# Sunitinib Vipharm

> Sunitynib · 25 mg · Kapsułki twarde

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Sunitinib Vipharm
- **Nazwa powszechna:** Sunitinibum
- **Substancja czynna:** [Sunitynib](https://apteka.online/odpowiedniki/sunitinibum)
- **Moc:** 25 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki twarde
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** L01EX01
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 27558
- **Podmiot odpowiedzialny:** Vipharm S.A.
- **Producent:** Vipharm S.A., Polska
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/sunitinib-vipharm-kaps-tw-25-mg-vipharm
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/sunitinib-vipharm-kaps-tw-25-mg-vipharm.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/45211/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/45211/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 kaps. | 5901812162779 | Rpz | bezpłatnie w placówce | Niedostępny (1/5) | — |

## Leki refundowane

### 30 kaps. — EAN 5901812162779

Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu).

> Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie.

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Sunitinib Vipharm i w jakim celu się go stosuje?
Lek Sunitinib Vipharm zawiera jako substancję czynną sunitynib, który jest inhibitorem kinazy
białkowej. Lek Sunitinib Vipharm jest stosowany w leczeniu nowotworów. Hamuje aktywność
specjalnej grupy białek, o których wiadomo, że uczestniczą we wzroście i rozsiewie komórek
nowotworowych.

Lek Sunitinib Vipharm jest stosowany w leczeniu następujących rodzajów nowotworów u osób
dorosłych:

- nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal
tumour), rodzaj nowotworów żołądka i jelit, w przypadku gdy imatynib (inny lek
przeciwnowotworowy) przestał działać lub pacjent nie może go przyjmować;
- rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma), rodzaj
nowotworu nerki z przerzutami do innych części ciała;
- nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours)
(nowotwory powstające z komórek wydzielających hormon w trzustce), które są w fazie
progresji i nie mogą być usunięte operacyjnie.

W razie jakichkolwiek pytań dotyczących sposobu działania leku Sunitinib Vipharm lub przyczyny
przepisania tego leku należy zwrócić się do lekarza.

### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Sunitinib Vipharm

Kiedy nie przyjmować leku Sunitinib Vipharm
- Jeśli pacjent ma uczulenie na sunitynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Sunitinib Vipharm należy omówić to z lekarzem:

- Jeśli u pacjenta występuje wysokie ciśnienie tętnicze krwi. Lek Sunitinib Vipharm może
zwiększyć ciśnienie krwi. Lekarz może przeprowadzać pomiary ciśnienia krwi podczas leczenia
lekiem Sunitinib Vipharm, a pacjent w razie konieczności może być leczony lekami
zmniejszającymi ciśnienie krwi.

- Jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości choroby krwi, krwawienia lub
siniaki. Leczenie lekiem Sunitinib Vipharm może prowadzić do zwiększonego ryzyka
krwawienia lub do zmiany liczby pewnych komórek krwi, co może powodować anemię lub
wpływać na zdolność krwi do krzepnięcia. Jeżeli pacjent przyjmuje warfarynę lub
acenokumarol, leki rozrzedzające krew stosowane w zapobieganiu tworzenia się zakrzepów, to
może istnieć większe ryzyko krwawienia. Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich
krwawieniach podczas stosowania leku Sunitinib Vipharm.

- Jeśli u pacjenta występują choroby serca. Lek Sunitinib Vipharm może powodować
choroby serca. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta występuje uczucie dużego
zmęczenia, zadyszka lub obrzęk stóp czy kostek.

- Jeśli u pacjenta występują zaburzenia rytmu serca. Lek Sunitinib Vipharm może
powodować nieprawidłowy rytm serca. Podczas leczenia lekiem Sunitinib Vipharm lekarz
może wykonać elektrokardiogram w celu oceny tych zaburzeń. Należy powiedzieć lekarzowi,
jeżeli u pacjenta występują zawroty głowy, omdlenia lub nieprawidłowy rytm serca podczas
stosowania leku Sunitinib Vipharm.

- Jeśli u pacjenta ostatnio występowały zakrzepy w żyłach i (lub) tętnicach (rodzaje naczyń
krwi), w tym udar, zawał mięśnia sercowego, zator lub zakrzepica. Należy natychmiast
skontaktować się z lekarzem, jeżeli podczas stosowania leku Sunitinib Vipharm u pacjenta
wystąpią objawy, takie jak ból lub ucisk w klatce piersiowej, ból ramion, pleców, szyi lub
szczęki, zadyszka, drętwienie lub osłabienie jednej strony ciała, utrudniona mowa, ból głowy
lub zawroty głowy.

- Jeśli pacjent ma lub w przeszłości miał tętniaka (powiększenie i osłabienie ściany naczynia
krwionośnego) lub rozdarcie ściany naczynia krwionośnego.

- Jeśli u pacjenta występuje lub występowało w przeszłości uszkodzenie najmniejszych
naczyń krwionośnych nazywane mikroangiopatią zakrzepową. Należy powiedzieć
lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpi gorączka, uczucie zmęczenia, znużenie, siniaki, krwawienie,
obrzęk, dezorientacja, utrata wzroku lub drgawki.

- Jeśli u pacjenta występują choroby tarczycy. Lek Sunitinib Vipharm może powodować
choroby tarczycy. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli pacjent łatwo się męczy, ogólnie jest mu
zimniej niż innym ludziom lub występuje obniżenie głosu podczas stosowania leku Sunitinib
Vipharm. Lekarz powinien sprawdzić czynność tarczycy przed rozpoczęciem stosowania leku
Sunitinib Vipharm i regularnie w trakcie jego przyjmowania. Jeżeli tarczyca nie wytwarza
wystarczającej ilości hormonu tarczycy, pacjent może być leczony zastępczym hormonem
tarczycy.

- Jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości zaburzenia czynności trzustki
lub choroby pęcherzyka żółciowego. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta wystąpi
którykolwiek z następujących objawów: ból w obrębie żołądka (górna część brzucha),
nudności, wymioty i gorączka. Mogą to być objawy zapalenia trzustki lub pęcherzyka
żółciowego.

- Jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości choroby wątroby. Należy
powiadomić lekarza, jeśli podczas stosowania leku Sunitinib Vipharm u pacjenta wystąpi
którykolwiek z następujących objawów zaburzenia czynności wątroby: świąd, żółte
zabarwienie oczu lub skóry, ciemne zabarwienie moczu oraz ból lub dyskomfort w prawej
części nadbrzusza. Lekarz powinien zlecać badania krwi w celu sprawdzenia czynności wątroby
przed rozpoczęciem stosowania leku Sunitinib Vipharm, w trakcie jego przyjmowania oraz
w razie wystąpienia wskazań klinicznych.

- Jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości choroby nerek. Lekarz będzie
kontrolował czynność nerek.

- Jeśli pacjent ma zostać poddany zabiegowi chirurgicznemu lub jeśli niedawno wykonano
u niego taki zabieg. Lek Sunitinib Vipharm może wpływać na gojenie się ran. Lek zazwyczaj
odstawia się u pacjentów przed zabiegiem chirurgicznym. Lekarz zdecyduje o ponownym
podaniu leku Sunitinib Vipharm.

- Pacjentowi zaleca się przegląd dentystyczny przed rozpoczęciem leczenia lekiem Sunitinib
Vipharm:
- jeśli występuje lub występował ból w jamie ustnej, ból zębów i (lub) szczęki, obrzęk
lub owrzodzenie jamy ustnej, drętwienie lub uczucie ciężkości szczęki, lub ruchomość
zęba, należy natychmiast poinformować lekarza onkologa i dentystę.
- jeśli pacjent wymaga inwazyjnego leczenia stomatologicznego lub poddania się
zabiegowi chirurgii stomatologicznej, to powinien poinformować dentystę o stosowaniu
leku Sunitinib Vipharm, zwłaszcza kiedy także przyjmuje lub przyjmował dożylnie
bisfosfoniany. Bisfosfoniany to leki stosowane w zapobieganiu problemom z kośćmi,
które mogą być przyjmowane z powodu innej choroby.

- Jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej. W trakcie przyjmowania tego leku może wystąpić piodermia zgorzelinowa
(bolesne owrzodzenie skóry) lub martwicze zapalenie powięzi (gwałtownie rozprzestrzeniające
się zakażenie skóry i (lub) tkanek miękkich, które może zagrażać życiu). Należy natychmiast
skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpią objawy zakażenia wokół uszkodzenia
skóry, w tym gorączka, ból, zaczerwienienie, obrzęk lub wypływ ropy lub krwi. Te zaburzenia
zazwyczaj ustępują po przerwaniu leczenia sunitynibem. Podczas stosowania tego leku
obserwowano ciężkie wysypki skórne (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksycznorozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy), które początkowo wyglądają jak
zaczerwienione plamki o kształcie podobnym do tarczy lub okrągłe plamy, często z centralnie
położonymi pęcherzami. Wysypka może przekształcić się w rozległe pęcherze lub złuszczanie
naskórka i może zagrażać życiu. Jeżeli u pacjenta wystąpi wysypka lub wyżej wymienione
objawy skórne, należy natychmiast zgłosić się do lekarza.

- Jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości drgawki. Należy powiadomić
lekarza tak szybko jak to jest możliwe, jeżeli u pacjenta wystąpi wysokie ciśnienie tętnicze
krwi, ból głowy lub utrata wzroku.

- Jeśli pacjent ma cukrzycę. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie
cukru we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku
przeciwcukrzycowego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia małego stężenia cukru we
krwi. Należy jak najszybciej poinformować lekarza, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy
związane z małym stężeniem cukru we krwi (zmęczenie, kołatanie serca, nadmierne pocenie
się, uczucie głodu i utrata przytomności).

Dzieci i młodzież
Lek Sunitinib Vipharm nie jest zalecany u osób w wieku poniżej 18 lat.

Lek Sunitinib Vipharm a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, również tych, które wydawane są bez recepty, a także o lekach, które pacjent
planuje stosować.

Niektóre leki mogą wpływać na stężenie leku Sunitinib Vipharm w organizmie. Należy powiadomić
lekarza, jeśli pacjent stosuje leki zawierające następujące substancje czynne:
- ketokonazol, itrakonazol – stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych,
- erytromycyna, klarytromycyna, ryfampicyna – stosowane w leczeniu zakażeń,
- rytonawir – stosowany w leczeniu zakażeń wirusem HIV,
- deksametazon – kortykosteroid stosowany w różnych chorobach (takich jak zaburzenia
alergiczne i (lub) zaburzenia oddychania albo choroby skóry),
- fenytoina, karbamazepina, fenobarbital – stosowane w leczeniu padaczki i innych stanów
neurologicznych,
- produkty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum) – stosowane w leczeniu depresji
i stanów lękowych.

Stosowanie leku Sunitinib Vipharm z jedzeniem i piciem
W trakcie stosowania leku Sunitinib Vipharm nie należy pić soku grejpfrutowego.

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

Pacjentki, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie
leczenia lekiem Sunitinib Vipharm.

Kobiety karmiące piersią powinny o tym poinformować lekarza. Nie należy karmić piersią podczas
przyjmowania leku Sunitinib Vipharm.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
W przypadku wystąpienia zawrotów głowy lub znacznego zmęczenia, należy zachować szczególną
ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek Sunitinib Vipharm zawiera sód
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.

### 3. Jak przyjmować lek Sunitinib Vipharm?
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
zwrócić się do lekarza.

Lekarz przepisze odpowiednią dawkę dla danego pacjenta, w zależności od rodzaju nowotworu.
W przypadku pacjentów leczonych z powodu:
- GIST lub MRCC, zazwyczaj stosowana dawka to 50 mg przyjmowana raz na dobę przez 28 dni
(4 tygodnie), po czym powinna nastąpić 14-dniowa (2-tygodniowa) przerwa (bez leku),
w 6tygodniowych cyklach leczenia.
- pNET, zazwyczaj stosowana dawka to 37,5 mg przyjmowana raz na dobę w sposób ciągły.

Lekarz określi odpowiednią dawkę dla danego pacjenta oraz czy i kiedy należy zakończyć leczenie
lekiem Sunitinib Vipharm.

Lek Sunitinib Vipharm może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Sunitinib Vipharm
W przypadku przyjęcia za dużej liczby kapsułek, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Może być konieczna pomoc medyczna.

Pominięcie przyjęcia leku Sunitinib Vipharm
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeżeli u pacjenta wystąpi którekolwiek z poniżej
wymienionych ciężkich działań niepożądanych (patrz również Informacje ważne przed przyjęciem
leku Sunitinib Vipharm):

Choroby serca. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli pacjent czuje się bardzo zmęczony, ma zadyszkę
lub obrzęk stóp i kostek. Mogą to być objawy problemów z sercem, które mogą obejmować
niewydolność serca i problemy z mięśniem sercowym (kardiomiopatia).

Choroby płuc lub trudności w oddychaniu. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta wystąpi
kaszel, ból w klatce piersiowej, nagłe wystąpienie zadyszki lub odkrztuszanie krwi. Mogą to być
objawy stanu zwanego zatorem tętnicy płucnej, który występuje, gdy zakrzepy krwi przemieszczają
się do płuc.

Zaburzenia czynności nerek. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta wystąpi zaburzona
częstość lub brak oddawania moczu, które mogą być objawem niewydolności nerek.

Krwawienia. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta występuje którykolwiek z następujących
objawów lub ciężkie krwawienie podczas leczenia lekiem Sunitinib Vipharm: ból i obrzęk żołądka
(brzucha); wymiotowanie krwią; czarne i lepkie stolce; krew w moczu; ból głowy lub zmiany
świadomości; odkrztuszanie krwi lub krwawej plwociny z płuc lub dróg oddechowych.

Rozpad guza prowadzący do przedziurawienia jelita. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli
u pacjenta występuje ciężki ból brzucha, gorączka, nudności, wymioty, krew w stolcu lub zmiany
czynności jelit.

Pozostałe działania niepożądane leku Sunitinib Vipharm mogą obejmować:

Bardzo często: mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób
- Zmniejszenie liczby płytek krwi, krwinek czerwonych i (lub) krwinek białych (np. neutrofili).
- Zadyszka.
- Nadciśnienie tętnicze.
- Skrajne zmęczenie, utrata sił.
- Obrzęk spowodowany przez płyn gromadzący się pod skórą i wokół oczu, wysypka alergiczna
głęboka.
- Ból i (lub) podrażnienie w obrębie jamy ustnej, bolesne owrzodzenie i (lub) stan zapalny, i (lub)
suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia smaku, zaburzenia żołądkowe, nudności,
wymioty, biegunka, zaparcia, bóle i (lub) obrzęk brzucha, utrata i (lub) zmniejszenie apetytu.
- Zmniejszona czynność tarczycy (niedoczynność tarczycy).
- Zawroty głowy.
- Ból głowy.
- Krwawienie z nosa.
- Ból pleców, ból stawów.
- Ból ramion i nóg.
- Zażółcenie skóry i (lub) przebarwienia skórne, nadmierna pigmentacja skóry, zmiana koloru
włosów, wysypka na dłoniach i podeszwach stóp, wysypka, suchość skóry.

- Kaszel.
- Gorączka.
- Trudności z zasypianiem.

Często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób
- Zakrzepy krwi w naczyniach krwionośnych.
- Niedostateczny dopływ krwi do mięśnia sercowego z powodu zatoru lub zwężenia tętnic
wieńcowych.
- Ból w klatce piersiowej.
- Zmniejszenie ilości krwi pompowanej przez serce.
- Zatrzymywanie płynów, w tym w okolicy płuc.
- Zakażenia.
- Powikłanie po przebyciu ciężkiego zakażenia (zakażenia krwi), które może prowadzić do
uszkodzenia tkanek, niewydolności narządów i śmierci.
- Zmniejszenie stężenia cukru we krwi (patrz punkt 2).
- Utrata białka z moczem, czasami powodująca obrzęki.
- Zespół rzekomogrypowy.
- Nieprawidłowe wyniki badań krwi, w tym enzymów trzustki i wątroby.
- Duże stężenie kwasu moczowego we krwi.
- Hemoroidy, ból odbytnicy, krwawienia z dziąseł, trudności w połykaniu lub utrata zdolności
połykania.
- Uczucie pieczenia lub ból języka, zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego,
nadmierna ilość gazów w żołądku lub jelitach.
- Utrata masy ciała.
- Ból mięśniowo-szkieletowy (ból mięśni i kości), osłabienie mięśni, zmęczenie mięśni, ból
mięśni, kurcze mięśni.
- Suchość błony śluzowej nosa, uczucie niedrożności nosa.
- Nadmierne łzawienie.
- Zaburzenia czucia w skórze, świąd, łuszczenie i zapalenie skóry, pęcherze, trądzik, odbarwienie
paznokci, utrata włosów.
- Zaburzenia czucia w kończynach.
- Zaburzenia związane ze zwiększeniem lub zmniejszeniem wrażliwości, zwłaszcza na dotyk.
- Zgaga.
- Odwodnienie.
- Uderzenia gorąca.
- Nieprawidłowe zabarwienie moczu.
- Depresja.
- Dreszcze.

Niezbyt często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób
- Zagrażające życiu zakażenie tkanek miękkich, w tym okolicy odbytu i narządów płciowych
(patrz punkt 2).
- Udar mózgu.
- Zawał mięśnia sercowego spowodowany przerwaniem lub zmniejszeniem dopływu krwi do
serca.
- Zmiany czynności elektrycznej lub zaburzenia rytmu serca.
- Obecność płynu wokół serca (wysięk osierdziowy).
- Niewydolność wątroby.
- Ból brzucha spowodowany zapaleniem trzustki.
- Rozpad guza prowadzący do przedziurawienia jelita (perforacji).
- Zapalenie (obrzęk i zaczerwienienie) pęcherzyka żółciowego z obecnością kamieni żółciowych
lub bez nich.
- Powstawanie nieprawidłowych połączeń pomiędzy jedną jamą ciała a inną lub ze skórą.
- Ból w jamie ustnej, ból zębów i (lub) szczęki, obrzęk lub owrzodzenie jamy ustnej, drętwienie
lub uczucie ciężkości szczęk, lub ruchomość zęba. Mogą to być objawy uszkodzenia kości
szczęki (martwicy kości), patrz punkt 2.

- Nadmierna produkcja hormonów tarczycy prowadząca do zwiększenia metabolizmu
spoczynkowego.
- Nieprawidłowe gojenie się ran po zabiegach chirurgicznych.
- Zwiększenie aktywności enzymu mięśniowego (fosfokinazy kreatynowej) we krwi.
- Nadmierna reakcja na alergeny, w tym gorączka sienna, wysypka skórna, swędzenie,
pokrzywka, obrzęk jakiejkolwiek części ciała, oraz trudności w oddychaniu.
- Stan zapalny jelita grubego (zapalenie jelita grubego, niedokrwienne zapalenie jelita grubego).

Rzadko: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób
- Ciężka reakcja dotycząca skóry i (lub) błony śluzowej (zespół Stevensa-Johnsona, martwica
toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy).
- Zespół ostrego rozpadu guza, na który składa się grupa metabolicznych powikłań, które mogą
wystąpić podczas leczenia raka. Powikłania te są spowodowane przez produkty rozpadu
obumierających komórek guza i mogą obejmować: nudności, zadyszkę, nieregularne bicie
serca, skurcze mięśni, drgawki, zmętnienie moczu i zmęczenie związane z nieprawidłowymi
wynikami testów laboratoryjnych (duże stężenie potasu, kwasu moczowego i fosforu oraz małe
stężenie wapnia we krwi), które mogą prowadzić do zmian w nerkach i ostrej niewydolności
nerek.
- Nieprawidłowy rozpad mięśni, który może powodować choroby nerek (rabdomioliza).
- Nieprawidłowe zmiany w mózgu, które mogą być przyczyną zespołu objawów obejmujących
ból głowy, dezorientację, drgawki i utratę wzroku (zespół odwracalnej tylnej
leukoencefalopatii).
- Bolesne owrzodzenie skóry (piodermia zgorzelinowa).
- Zapalenie wątroby.
- Zapalenie tarczycy.
- Uszkodzenie najmniejszych naczyń krwionośnych nazywane mikroangiopatią zakrzepową.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub przerwanie ściany naczynia
krwionośnego (tętniak i rozwarstwienie tętnicy).
- Brak energii, splątanie, senność, utrata przytomności lub śpiączka - objawy te mogą być oznaką
toksycznego wpływu wysokiego stężenia amoniaku we krwi na mózg (encefalopatii
hiperamonemicznej).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań
Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309, strona
internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Sunitinib Vipharm?
- Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
- Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i butelce po:
EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
- Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
- Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się, że opakowanie jest uszkodzone lub widoczne są
ślady wcześniejszych prób otwierania.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Sunitinib Vipharm
Sunitinib Vipharm 12,5 mg kapsułki twarde
Substancją czynną leku jest sunitynib. Każda kapsułka zawiera sunitynibu jabłczan w ilości
odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. Pozostałe składniki to:
- Zawartość kapsułki: mannitol (E421), kroskarmeloza sodowa, powidon (K-25) i magnezu
stearynian.
- Otoczka kapsułki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek
czerwony (E172) i żelaza tlenek czarny (E172).
- Tusz do nadruku: szelak, glikol propylenowy, sodu wodorotlenek, powidon i tytanu dwutlenek
(E171).

Sunitinib Vipharm 25 mg kapsułki twarde
Substancją czynną leku jest sunitynib. Każda kapsułka zawiera sunitynibu jabłczan w ilości
odpowiadającej 25 mg sunitynibu. Pozostałe składniki to:
- Zawartość kapsułki: mannitol, kroskarmeloza sodowa, powidon (K-25) i magnezu stearynian.
- Otoczka kapsułki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek
czerwony (E172), żelaza tlenek czarny (E172).
- Tusz do nadruku: szelak, glikol propylenowy, sodu wodorotlenek, powidon i tytanu dwutlenek
(E171).

Sunitinib Vipharm 50 mg kapsułki twarde
Substancją czynną leku jest sunitynib. Każda kapsułka zawiera sunitynibu jabłczan w ilości
odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pozostałe składniki to:
- Zawartość kapsułki: mannitol, kroskarmeloza sodowa, powidon (K-25) i magnezu stearynian.
- Otoczka kapsułki: żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek
czerwony (E172) i żelaza tlenek czarny (E172).
- Tusz do nadruku: szelak, glikol propylenowy, sodu wodorotlenek, powidon i tytanu dwutlenek
(E171).

Jak wygląda lek Sunitinib Vipharm i co zawiera opakowanie

Sunitinib Vipharm 12,5 mg jest dostępny w postaci twardych kapsułek żelatynowych z brązowym
wieczkiem i brązowym korpusem, z wykonanym białym tuszem napisem „12.5 mg” na wieczku,
zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

Sunitinib Vipharm 25 mg jest dostępny w postaci twardych kapsułek żelatynowych z
jasnobrązowym wieczkiem i brązowym korpusem, rozmiar 3, z wykonanym białym tuszem
napisem „25 mg” na wieczku, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

Sunitinib Vipharm 50 mg jest dostępny w postaci twardych kapsułek żelatynowych z jasnobrązowym
wieczkiem i jasnobrązowym korpusem, rozmiar 2, z wykonanym białym tuszem napisem „50 mg” na
wieczku, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

Butelka HDPE z zakrętką HDPE w tekturowym pudełku.
Opakowanie zawiera 30 kapsułek twardych.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Vipharm S. A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 9

05-850 Ożarów Mazowiecki
tel.: +48 22 679 51 35
fax: +48 22 678 92 87
e-mail: vipharm@vipharm.com.pl

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Węgry Sunitinib Vipharm 12.5 mg kemény kapszula
Sunitinib Vipharm 25 mg kemény kapszula
Sunitinib Vipharm 50 mg kemény kapszula
Czechy Sunitinib Vipharm
Polska Sunitinib Vipharm
Słowacja Sunitinib Vipharm 12.5 mg
Sunitinib Vipharm 25 mg
Sunitinib Vipharm 50 mg

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 21.08.2024

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Sunitinib Vipharm, 12,5 mg, kapsułki, twarde
Sunitinib Vipharm, 25 mg, kapsułki, twarde
Sunitinib Vipharm, 50 mg, kapsułki, twarde

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

12,5 mg kapsułki twarde
Każda kapsułka zawiera sunitynibu jabłczan w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu.

25 mg kapsułki twarde
Każda kapsułka zawiera sunitynibu jabłczan w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu.

50 mg kapsułki twarde
Każda kapsułka zawiera sunitynibu jabłczan w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Sunitinib Vipharm 12,5 mg kapsułki twarde
Kapsułki żelatynowe z brązowym wieczkiem i brązowym korpusem, rozmiar 4, z wykonanym białym
tuszem napisem „12.5 mg” na wieczku, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

Sunitinib Vipharm 25 mg kapsułki twarde
Kapsułki żelatynowe z jasnobrązowym wieczkiem i brązowym korpusem, rozmiar 3, z wykonanym
białym tuszem napisem „25 mg” na wieczku, zawierające granulki o barwie od żółtej do
pomarańczowej.

Sunitinib Vipharm 50 mg kapsułki twarde
Kapsułki żelatynowe z jasnobrązowym wieczkiem i jasnobrązowym korpusem, rozmiar 2,
z wykonanym białym tuszem napisem „50 mg” na wieczku, zawierające granulki o barwie od żółtej
do pomarańczowej.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST, ang. Gastrointestinal stromal tumour)
Produkt Sunitinib Vipharm jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu
pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia
imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję.

Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (MRCC, ang. Metastatic renal cell carcinoma)
Produkt Sunitinib Vipharm jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka
nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u
dorosłych.

Nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET, ang. Pancreatic neuroendocrine tumours)
Produkt Sunitinib Vipharm jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów
neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło
do progresji choroby.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Sunitinib Vipharm powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu
leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sunitinib Vipharm wynosi 50 mg raz na
dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa
(schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni.

W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sunitinib Vipharm wynosi 37,5 mg raz na dobę,
przyjmowana doustnie w sposób ciągły.

Dostosowanie dawki

Bezpieczeństwo i tolerancja
W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem
o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie
powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg.

W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg,
zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka maksymalna podawana
w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę.

W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie
przerw w podawaniu produktu.

Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4
Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak
ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie
dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub
62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak
ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność
zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg
na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego innego produktu o minimalnym działaniu
hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.

Szczególne populacje

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sunitynibu u pacjentów w wieku poniżej
18 lat.

Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących
dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku
Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku
65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub
skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według
klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego
dawkowania. Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie
u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom
z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), ani pacjentom ze schyłkową niewydolnością
nerek (ESRD, ang. End-Stage Renal Disease) poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje
dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów
(patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Produkt Sunitinib Vipharm jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez
posiłku.

W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien
przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to
powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to
powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może dojść do odbarwienia
włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub
pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp.

Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się
z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej,
której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem. Zgłaszano ciężkie reakcje
skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (EM, ang. erythema multiforme), przypadki
przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicę
toksyczno-rozpływną naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do
zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca
wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy
przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać
leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie

sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również
jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8).

Krwotoki i krwawienie z guza
Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach
klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu
obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu
(patrz punkt 4.8).

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie
fizykalne.

Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym,
obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania
krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu.

Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich
prowadziły do zgonu.

Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć
postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych
oraz po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych
sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Sunitinib
Vipharm nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.

Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol)
mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi
(z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub)
wskaźnik INR] oraz badaniu przedmiotowemu.

Zaburzenia żołądka i jelit
Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były
biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból
w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).

W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może
obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas
żołądkowy.

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie,
czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.

Nadciśnienie tętnicze
Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie
nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać
pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów
z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się
czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej
kontroli nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia hematologiczne
Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi powiązane ze stosowaniem
sunitynibu (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne
i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach
III fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu, zgłaszano
rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane
z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.

Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie
leczenia sunitynibem.

U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego
cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia serca
U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność
serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy,
zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego,
z czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa
ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych
czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego
produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których
takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.8).

Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu
12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie
jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep
pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca,
udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej. Nie wiadomo, czy
pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko
rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem.

Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu.
Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą
wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych
klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas
stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej
komory (LVEF, ang. left ventricular ejection fraction) na początku terapii i okresowo w trakcie
leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne czynniki ryzyka należy
rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się
przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności
serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie
sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę.

Wydłużenie odstępu QT
Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib.
Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych
zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT
w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować
wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub
zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi
inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz
punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe
U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib , zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby
zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8).
W ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy
płucnej zakończone zgonem.

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń
zakrzepowozatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar
naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka
związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową
i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa
w wywiadzie.

Tętniaki i rozwarstwienia tętnicy
Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF, ang. vascular
endothelial growth factor) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego
może sprzyjać tworzeniu tętniaków i (lub) rozwarstwień tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania
sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi
czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.

Mikroangiopatia zakrzepowa
W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów
neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć
możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej
i zespołu hemolityczno-mocznicowego, czasami prowadzących do niewydolności nerek lub zgonu.
U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię
sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano
ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności tarczycy
Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci
z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób
standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy
kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni
być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń
czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy
konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi
wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni
zgodnie z obowiązującymi standardami.

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki
niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8).

Zapalenie trzustki
U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie
aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie
towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8).

Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach
prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy
przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.

Hepatotoksyczność
U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki
niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów
z nowotworami litymi leczonych sunitynibem. Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby
(aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie
bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku
wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy
przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8).

Czynność nerek
Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej
niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8).

Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek
u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek,
cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze,
sepsa, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie
zostało odpowiednio zbadane.

Zgłaszano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się
przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku
wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać
stosowanie sunitynibu.

Przetoka
W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest
ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów
z przetokami (patrz punkt 4.8).

Nieprawidłowy proces gojenia się ran
Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran.

Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania
sunitynibu na gojenie się ran. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się,
jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone
doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych
interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania
sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną
ocenę przebiegu rekonwalescencji po zabiegu.

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy
Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ, ang. Osteonecrosis of the Jaw)
u pacjentów leczonych sunitynibem. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej
lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego
względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania
produktu Sunitinib Vipharm i dożylnie bisfosfonianów.

Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed
rozpoczęciem stosowania produktu Sunitinib Vipharm należy rozważyć przeprowadzenie badania
stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących
wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać
inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8).

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy
W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie
sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną
(patrz punkt 4.8).

Napady drgawkowe
W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano
występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i (lub)
przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS,
ang. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy,
zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować

występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli
nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz
prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8).

Zespół ostrego rozpadu guza
W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu u pacjentów
leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich
prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza,
przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze
i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia
wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki.

Zakażenia
Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem.
Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do
zgonu (patrz punkt 4.8).

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu
i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.

Hipoglikemia
Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych
przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności.
W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.
U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy
konieczne jest dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego, aby zminimalizować
ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8).

Encefalopatia hiperamonemiczna
Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8).
U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy
oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.

Substancje pomocnicze
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje
się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu

Wpływ inhibitorów CYP3A4
Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem,
powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego
głównego metabolitu (Cmax) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy stężenia
sunitynibu i jego głównego metabolitu we krwi od czasu (AUC0-∞) o 51%.

Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem,
erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia
sunitynibu.

Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub
należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego
o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.

Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sunitinib
Vipharm do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku
pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein)
Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc
nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami
BCRP (patrz punkt 5.2).

Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu

Wpływ induktorów CYP3A4
Jednoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną,
powodowało u zdrowych ochotników redukcję maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego
głównego metabolitu (Cmax) i AUC0-∞ odpowiednio o 23% i 46%.

Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną,
karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub produktami zawierającymi ziele dziurawca
Hypericum perforatum) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy
unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do
leczenia skojarzonego innego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4
lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego
zwiększania dawek produktu Sunitinib Vipharm, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę
w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnie
monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz
odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem Sunitinib Vipharm.

Ciąża
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na
zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, objawiający się m.in. wadami wrodzonymi
płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Sunitinib Vipharm nie należy stosować w czasie ciąży lub u
kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej z wyjątkiem przypadku, gdy potencjalne
korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli Sunitinib Vipharm
zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania
produktu Sunitinib Vipharm, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią
Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów. Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego
główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że substancje czynne
często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań
niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas
stosowania produktu Sunitinib Vipharm.

Płodność
Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na
płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Sunitynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia
sunitynibem.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najcięższe działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek,
niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np.
krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok
mózgowy); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych
o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST
i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia,
zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej,
niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa.
Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może
rozwinąć się niedoczynność tarczycy. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą
zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość).

Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub
w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały
niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy
otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET
w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, częstości występowania i stopnia ciężkości
(NCICTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po
dopuszczeniu produktu leczniczego zawierającego sunitynib do obrotu. W obrębie każdej grupy o
określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym
się nasileniem.

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do
<1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko
(<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych
Klasyfikacja
układów i
narządów

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość
nieznana

Zakażenia i
zarażenia
pasożytnicze

Zakażenia
wirusowea
Zakażenia
układu
oddechowegob,*
Ropieńc,*
Zakażenia
grzybiczed
Zakażenia dróg
moczowych
Zakażenia skórye
Posocznicaf,*

Martwicze
zapalenie
powięzi*
Zakażenia
bakteryjneg

Klasyfikacja
układów i
narządów

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość
nieznana

Zaburzenia
krwi i układu
chłonnego

Neutropenia
Małopłytkowość
Niedokrwistość
Leukopenia

Limfopenia Pancytopenia Mikroangiopatia
zakrzepowah,*

Zaburzenia
układu
immunologiczn
ego

Nadwrażliwość Obrzęk
naczynioruchowy

Zaburzenia
endokrynologi
czne

Niedoczynność
tarczycy
Nadczynność
tarczycy
Zapalenie
tarczycy

Zaburzenia
metabolizmu i
odżywiania

Zmniejszenie
łaknieniai
Odwodnienie
Hipoglikemia
Zespół ostrego
rozpadu guza*

Zaburzenia
psychiczne
Bezsenność Depresja

Zaburzenia
układu
nerwowego

Zawroty głowy
Bóle głowy
Zaburzenia
smakuj

Neuropatia
obwodowa
Parestezje
Niedoczulica
Przeczulica

Krwotok
mózgowy*
Udar mózgu*
Przemijający
napad
niedokrwienny

Zespół
odwracalnej
tylnej
encefalopatii*

Encefalopatia
hiperamonemiczn
a

Zaburzenia oka Obrzęk
tkanek
oczodołu
Obrzęk
powiek
Zwiększone
łzawienie
Zaburzenia
serca
Niedokrwienie
mięśnia
sercowegok,*
Zmniejszenie
frakcji
wyrzutowejl

Zastoinowa
niewydolność
serca
Zawał mięśnia
sercowegom,*
Niewydolność
serca*
Kardiomiopatia
* Wysięk
osierdziowy
Wydłużenie
odstępu QT w
EKG

Niewydolność
lewokomorowa*
Zaburzenia rytmu
typu torsade de
pointes

Zaburzenia
naczyniowe
Nadciśnienie
tętnicze
Zakrzepica żył
głębokich
Uderzenia gorąca
Nagłe
zaczerwienienie
twarzy

Krwotok z guza* Tętniak i
rozwarstwienie
tętnicy*

Klasyfikacja
układów i
narządów

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość
nieznana

Zaburzenia
układu
oddechowego,
klatki piersiowej
i śródpiersia

Duszność
Krwotok z nosa
Kaszel

Zator tętnicy
płucnej*
Wysięk
opłucnowy*
Krwioplucie
Duszność
wysiłkowa
Ból jamy ustnej i
gardłan
Niedrożność nosa
Suchość błon
śluzowych nosa

Krwotok płucny*
Niewydolność
oddechowa*

Zaburzenia
żołądka i jelit
Zapalenie błony
śluzowej jamy
ustnejo
Ból brzuchap
Wymioty
Biegunka
Niestrawność
Nudności
Zaparcia

Choroba
refluksowa
przełyku
Dysfagia
Krwotok z
przewodu
pokarmowego*
Zapalenie
przełyku*
Wzdęcie
brzucha
Dyskomfort w
nadbrzuszu
Krwotok z
odbytu
Krwawienie z
dziąseł
Owrzodzenie
jamy
ustnej
Ból odbytu
Zapalenie warg
Guzki
krwawnicze
Ból języka
Ból w jamie
ustnej
Suchość w jamie
ustnej
Wzdęcia
Dyskomfort
w jamie
ustnej
Odbijanie się ze
zwracaniem
treści
żołądkowej lub
gazu

Perforacja
przewodu
pokarmowegoq,*
Zapalenie
trzustki
Przetoka odbytu
Zapalenie jelita
grubegor

Zaburzenia
wątroby i dróg
żółciowych

Niewydolność
wątroby*
Zapalenie
pęcherzyka
żółciowegos,*
Zaburzenia
czynności
wątroby

Zapalenie
wątroby

Klasyfikacja
układów i
narządów

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość
nieznana

Zaburzenia
skóry i tkanki
podskórnej

Przebarwienia
skóryt
Zespół
erytrodyzestezj i
dłoniowopodesz
wowej
Wysypkau
Zmiany koloru
włosów
Suchość skóry

Złuszczanie
skóry
Reakcje skórnev
Egzema
Pęcherze
Rumień
Łysienie
Trądzik
Świąd
Hiperpigmentacja
skóry
Zmiany skórne
Rogowacenie
skóry
Zapalenie skóry
Zaburzenia
dotyczące płytki
paznokciowejw

Rumień
wielopostaciowy*
Zespół StevensaJohnsona*
Piodermia
zgorzelinowa
Martwica
toksycznorozpływna
naskórka*

Zaburzenia
mięśniowoszkieletowe i
tkanki łącznej

Ból w
kończynach
Bóle stawowe
Ból pleców

Bóle
mięśniowoszkieletowe
Kurcze mięśni
Bóle mięśniowe
Osłabienie
mięśni

Martwica kości
szczęki i (lub)
żuchwy
Przetoka*

Rabdomioliza*
Miopatia

Zaburzenia
nerek i dróg
moczowych

Niewydolność
nerek*
Ostra
niewydolność
nerek*
Zmiana barwy
moczu
Białkomocz

Krwotok z dróg
moczowych
Zespół
nerczycowy

Zaburzenia
ogólne i
stany w
miejscu
podania

Zapalenie błon
śluzowych
Zmęczeniex
Obrzęky
Gorączka

Ból w klatce
piersiowej
Ból
Zespół
rzekomogrypowy
Dreszcze

Nieprawidłowy
proces gojenia się
ran

Klasyfikacja
układów i
narządów

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość
nieznana

Badania
diagnostyczne
Zmniejszenie
masy
ciała
Zmniejszenie
liczby białych
krwinek
Zwiększenie
aktywności
lipazy
Zmniejszenie
liczby płytek
krwi
Zmniejszenie
stężenia
hemoglobiny
Zwiększona
aktywność
amylazyz
Zwiększona
aktywność
aminotransferazy
asparaginiano
wej
Zwiększona
aktywność
aminotransferazy
alaninowej
Zwiększone
stężenie
kreatyniny
we krwi
Zwiększone
ciśnienie
tętnicze
Zwiększone
stężenie
kwasu
moczowego
we krwi

Zwiększenie
aktywności
fosfokinazy
kreatynowej we
krwi
Zwiększone
stężenie TSH
we krwi

* W tym przypadki zgonów
Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię:
a Zakażenie górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej
b Zapalenie oskrzeli, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie dróg
oddechowych
c Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsłowy, ropień wątroby, ropień trzustki,
ropień krocza, ropień okolic odbytu i odbytnicy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i ropień zęba
d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej
e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry
f Posocznica i wstrząs septyczny
g Ropień w jamie brzusznej, posocznica z punktem wyjścia w jamie brzusznej, zapalenie uchyłka
i zapalenie kości i szpiku
h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa oraz zespół hemolitycznomocznicowy
i Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt
j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku
k Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, dusznica niestabilna, zamknięcie tętnicy wieńcowej oraz
niedokrwienie mięśnia sercowego
l Zmniejszenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej

m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego oraz bezobjawowy zawał mięśnia
sercowego
n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani
o Zapalenie jamy ustnej i afty jamy ustnej
p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu
q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita
r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego
s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamiczne
t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji
u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka
pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka
grudkowa i swędząca wysypka
v Reakcje skórne i zaburzenia skórne
w Zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej
x Zmęczenie i astenia
y Obrzęk twarzy, obrzęk oraz obrzęk obwodowy
z Zwiększona aktywność amylazy

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki
prowadzące do zgonu. Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami
prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10%
i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy
i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia
ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2%
i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy
(patrz punkt 4.4).

W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów
otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów wcześniej
nieleczonych z powodu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) - krwawienia
występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon
alfa (IFN-α). Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących
sunitynib i 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib w
leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami krwawienia wystąpiły u 26%. W badaniu
klinicznym III fazy dotyczącym leczenia pNET krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa)
obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących
placebo (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów
z GIST.

Zaburzenia układu immunologicznego
Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz
punkt 4.4).

Zaburzenia hormonalne
W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC)
opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła
niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem
nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy
wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie
otrzymującej IFN-α.

Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na
leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (TSH, ang. thyroid-stimulating
hormone). Ogółem u 7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (ang. MRCC)
stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie
leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących
sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET
niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta
(1,2%) otrzymującego placebo.

Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek
z nowotworem piersi. Sunitynib nie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu nowotworów piersi.
W pierwszym ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek
otrzymujących sunitynib oraz u 3 (2,9%) pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia.
Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 1 (0,9%) pacjentki otrzymującej sunitynib,
a w grupie pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia nie wystąpiło u żadnej z nich.
Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, wystąpiła
natomiast u 1 (1,0%) pacjentki poddanej standardowemu schematowi leczenia. W drugim ze
wspomnianych badań niedoczynność tarczycy wystąpiła łącznie u 31 (13%) pacjentek otrzymujących
sunitynib oraz u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Podwyższone stężenie TSH we krwi
wystąpiło u 12 (5,0%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących
kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich.

Nadczynność tarczycy wystąpiła u 4 (1,7%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek
otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiła u żadnej z nich. Obniżone stężenie TSH we krwi wystąpiło
u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie
wystąpiło u żadnej z nich. Podwyższone stężenie T4 we krwi wystąpiło u 2 (0,8%) pacjentek
otrzymujących sunitynib oraz u 1 (0,4%) pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Podwyższone stężenie
T3 we krwi wystąpiło u 1 (0,8%) pacjentki otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie pacjentek
otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane
z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu
z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość zdarzeń niepożądanych obserwowanych w badaniach
klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu nerwowego
W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu
zgłoszono kilka przypadków (< 1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu
odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki
obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi
przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia serca
W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang. left ventricular
ejection fraction) o ≥ 20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST
leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC)
opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się,
aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę
kontynuowania leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem
nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej
granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy
otrzymywali IFN-α. U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą
niewydolność serca.

U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa
niewydolność serca” lub „lewokomorowa niewydolność serca” wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych
sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów
z GIST (N = 312) działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły
u 1% pacjentów w każdej z grup (tj. w grupach otrzymujących sunitynib i placebo). W badaniu II fazy
z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie
cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony
zgonem, natomiast wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC)
dotychczas nieleczonych w badaniu III fazy, zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia
zakończone zgonem wystąpiły u 0,6% pacjentów w grupie otrzymującej IFN- i u 0% pacjentów
w grupie otrzymującej sunitynib. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%)
otrzymującego sunitynib wystąpiła niewydolność serca zakończona zgonem związana z
zastosowanym leczeniem.

Zaburzenia naczyniowe

Nadciśnienie tętnicze
Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym zgłaszanym w badaniach
klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę
sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie
odstawiono jednak całkowicie. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub
ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie
tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas
nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących
IFN-α. Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów
otrzymujących sunitynib i u < 1% pacjentów otrzymujących IFN-α. W badaniu III fazy dotyczącym
pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 4,9%
pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów
z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo.

Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ)
Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy
otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC.

W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%)
pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie wystąpiły
u żadnego z pacjentów. U 5 z 7 pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia, a u 2
pacjentów – 1. lub 2. stopnia. U 4 z 7 pacjentów przerwano leczenie po wystąpieniu pierwszych
objawów zakrzepicy żył głębokich.

Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy
dotyczącym wcześniej nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 4 (2%)
pacjentów w 2 badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego
na leczenie cytokinami. U 9 z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna – u 1 pacjenta 2. stopnia,
a u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich: 1 przypadek
### 1. stopnia, 2 przypadki 2. stopnia, 4 przypadki 3. stopnia i 1 przypadek 4. stopnia. U 1 pacjenta
z zatorowością płucną w badaniu dotyczącym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC)
opornego na leczenie cytokinami podawanie leku przerwano.

W grupie dotychczas nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC),
którzy otrzymywali IFN-α, incydenty ŻChZZ wystąpiły u 6 (2%) pacjentów: u 1 (< 1%) pacjenta
wystąpiła zakrzepica żył głębokich 3. stopnia, a u 5 (1%) pacjentów — zatorowość płucna 4. stopnia.
W badaniu III fazy dotyczącym pNET incydenty ŻChZZ zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie
otrzymującej sunitynib i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U dwóch spośród
pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego 2. stopnia,
a u drugiego 3. stopnia.

W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnego przypadku
zgonu. Przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu
sunitynibu do obrotu.

Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów
z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) , którzy otrzymywali sunitynib w badaniach
III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono
żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast
w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu.

Pacjenci, u których stwierdzono zatorowość płucną, w okresie poprzedzających 12 miesięcy zostali
wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu.

W grupie pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zdarzenia
płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc) wystąpiły u około 17,8%
pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC)
i u 12% pacjentów z pNET.

W grupie pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib
w badaniach klinicznych, zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów.

Zaburzenia żołądka i jelit
U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących
sunitynib zgłaszano niezbyt częste (< 1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET
biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego
z zastosowanym leczeniem (patrz punkt 4.4).

Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów
otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów
czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu
(patrz również punkt 4.4).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością
nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami
postępowania (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano przypadki tworzenia sie przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub
regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych sunitynibem, przy
czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju
ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne
w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również
punkt 4.4).

Badania diagnostyczne
Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo), w których stosowano dawki większe niż zalecane
u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując
np. wydłużeniem odstępu QT).

Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości
wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu
powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne. Wykazano, że sunitynib w stężeniach
w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT
skorygowany wg wzoru Fridericia).

Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat
z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał
wpływ na odstęp QTc [określany jako średnia zmiana skorygowana o placebo > 10 ms z górną granicą
90% przedziału ufności (CI) wynoszącą > 15 ms] przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.)
z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu
większym od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu
początkowego. U żadnego pacjenta wartość QTc nie była > 500 ms. Pomimo zaobserwowanego
wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. w okresie 24 godzin po podaniu dawki (tj. przy oczekiwanym
terapeutycznym stężeniu w osoczu po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem
metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest
nieznane.

U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zaplanowanym
leczeniem (ITT, ang. intent-to-treat) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który zostałby uznany
za „ciężki” [tj. równy lub większy od stopnia 3. wg „Wspólnych kryteriów terminologicznych dla
zdarzeń niepożądanych” (CTCAE, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja
3.0)] na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych
odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna.

Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (odstęp QT
skorygowany wg wzoru Fridericia) od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms). Przy
około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF
w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu
moksyfloksacyny (400 mg) jako kontroli dodatniej wykazano, że maksymalna średnia zmiana
odstępu QTcF wynosi 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie
stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu ciężkości większym niż 2. (CTCAE, wersja 3.0)
(patrz punkt 4.4).

Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami
(MRCC)
Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym
z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia
pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których
807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat. U 807 pacjentów, którzy otrzymywali
sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem
wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość
występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu,
z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe
przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było
powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem.

Dzieci i młodzież
Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy z eskalacją dawki,
otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania I/II fazy oraz publikacji, jak opisano to poniżej.

Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono z udziałem
35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5
pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na
leczenie. U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. U wszystkich uczestników
badania wystąpiły działania niepożądane; większość działań niepożądanych miała przebieg ciężki

(stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były:
toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy
alaninowej (AlAT). Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się
być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której
zasięg obejmował serce w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii.
U tych pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży, którzy nie byli wcześniej leczeni
antracyklinami ani radioterapią, której zasięg obejmował serce, ustalono maksymalną tolerowaną
dawkę (MTD, ang. maximum tolerated dose) (patrz punkt 5.1).

Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji
dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku
18 do 19 lat) z nawrotowym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu
złośliwości (HGG, ang. high-grade glioma) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie wystąpiły
działania niepożądane stopnia 5. Najczęstszymi (≥10%) działaniami niepożądanymi związanymi
z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok
wewnątrzczaszkowy [u 3 (10,3%) pacjentów].

Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci
i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi
działaniami niepożądanymi, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia, były: biegunka, nudności,
zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy, przy czym każde z nich wystąpiło u 3
(50,0%) pacjentów. U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane
z leczeniem 3. lub 4. stopnia nasilenia (do zdarzeń o 3. stopniu nasilenia należały: hipofosfatemia,
neutropenia i małopłytkowość, przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia 4.
stopnia u 1 pacjenta. W badaniu tym nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych ani działań
niepożądanych związanych z leczeniem o stopniu nasilenia 5. Zarówno w badaniu klinicznym, jak
i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem
bezpieczeństwa u osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309,
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl .
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania produktem Sunitinib Vipharm powinno
polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można
uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie
żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań
niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej;
kod ATC: L01EX01.

Mechanizm działania

Sunitynib hamuje liczne receptory kinazy tyrozynowej (RTK, ang. receptor tyrosine kinase), które
biorą udział we wzroście nowotworów, w neoangiogenezie i w rozsiewie choroby nowotworowej
z przerzutami. Sunitynib został zidentyfikowany jako inhibitor receptorów płytkowego czynnika
wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ), receptorów VEGF (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptorów
czynnika komórek pnia (KIT), kinazy tyrozynowej podobnej do Fms-3 (FLT3), receptorów czynnika
stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) i receptorów glejopochodnego czynnika
neurotroficznego (RET). W testach biochemicznych i komórkowych podstawowy metabolit
sunitynibu wykazuje działanie podobne do sunitynibu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania sunitynibu badano podczas leczenia pacjentów
z GIST opornymi na imatynib (tj. pacjentów, u których doszło do progresji choroby w trakcie leczenia
imatynibem lub po nim) lub nietolerujących imatynibu (tj. pacjentów, u których wystąpiły istotne
objawy toksyczności w trakcie leczenia imatynibem, które uniemożliwiły dalsze leczenie), leczenia
pacjentów z MRCCi leczenia pacjentów z nieoperacyjnymi pNET.

Skuteczność leczenia ustalano na podstawie czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP, ang.
time to tumour progression) oraz wydłużenia czasu przeżycia u pacjentów z nowotworami
podścieliskowymi przewodu pokarmowego, na podstawie czasu przeżycia bez progresji choroby
(PFS, ang. progression free survival,) i wskaźników obiektywnych odpowiedzi (ORR, ang. objective
response rates) u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, którzy dotychczas nie byli
leczeni i po niepowodzeniu leczenia cytokinami oraz na podstawie wskaźnika przeżycia wolnego od
progresji choroby u pacjentów z pNET.

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego

Wstępne otwarte, badanie z eskalacją dawki zostało przeprowadzone u pacjentów z nowotworami
podścieliskowymi przewodu pokarmowego po niepowodzeniu stosowania imatynibu (mediana
maksymalnej dawki dobowej: 800 mg) ze względu na oporność lub nietolerancję leczenia. Do badania
zakwalifikowano dziewięćdziesięciu siedmiu pacjentów, otrzymujących dawki według różnych
schematów; 55 pacjentów otrzymywało dawkę 50 mg według zalecanego schematu leczenia: 4
tygodnie przyjmowania leku/2 tygodnie przerwy (schemat 4/2).

W niniejszym badaniu mediana TTP wynosiła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0).

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy III
sunitynibu, u pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego, którzy nie
tolerowali leczenia imatynibem, lub u których doszło do progresji choroby w trakcie leczenia
imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej 800 mg). W badaniu tym 312 pacjentów w sposób
randomizowany (w stosunku 2:1) przydzielono do grup otrzymujących odpowiednio sunitynib
w dawce 50 mg lub placebo doustnie, raz na dobę, według schematu 4/2, do momentu wystąpienia
progresji choroby lub wycofania z badania z innego powodu (207 pacjentów otrzymywało sunitynib,
a 105 pacjentów otrzymywało placebo). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności
w badaniu był TTP definiowany jako czas od randomizacji do pierwszego potwierdzenia obiektywnej
progresji guza. W chwili przeprowadzenia ustalonej z góry analizy okresowej, mediana TTP podczas
stosowania sunitynibu wynosiła 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3; 34,1) w ocenie badacza i 27,3 tygodnia
(95% CI: 16,0; 32,1) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej i była istotnie statystycznie dłuższa
niż TTP w przypadku stosowania placebo, w którym to wypadku wynosiła 5,1 tygodnia
(95% CI: 4,4; 10,1) w ocenie badacza i 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0) w ocenie niezależnej komisji
weryfikującej. Różnica wskaźnika przeżycia całkowitego (OS, ang. overall survival) była
statystycznie większa na korzyść sunitynibu [współczynnik ryzyka (HR): 0,491 (95% CI: 0,290;
0,831)]; ryzyko zgonu było 2 razy większe u pacjentów w grupie otrzymującej placebo w porównaniu
do grupy leczonej sunitynibem.

Zgodnie z zaleceniem Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB, ang. Data and Safety
Monitoring Board), po uzyskaniu pozytywnych wyników w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa
stosowania w analizie okresowej badanie zostało odślepione, i pacjentom z grupy placebo
zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania.

Ogółem, w fazie otwartej badania sunitynib otrzymało 255 pacjentów, w tym 99 pacjentów, którzy
pierwotnie otrzymywali placebo.

Analizy pierwszo- i drugorzędowych punktów końcowych w fazie otwartej badania potwierdziły
wyniki uzyskane w trakcie ustalonej z góry analizy okresowej, jak przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Podsumowanie punktów końcowych dotyczących skuteczności w leczeniu pacjentów
z GIST [populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ITT, ang. intent-to-treat)]

Punkt końcowy

Leczenie w warunkach podwójnie ślepej próbya Leczenie w
grupach
skrzyżowa
nych z
placebob

Mediana (95% CI) Współczynnik ryzyka

Sunitynib Placebo (95% CI) p

Pierwszorzędowy
TTP (tygodnie)
Analiza okresowa 27,3 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,329 (0,233; 0,466) < 0,001 -
Analiza ostateczna 26,6 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,339 (0,244; 0,472) < 0,001 10,4 (4,3; 22,0)
Drugorzędowy
PFS (tygodnie)c
Analiza okresowa 24,1 (11,1; 28,3) 6,0 (4,4; 9,9) 0,333 (0,238; 0,467) < 0,001 -
Analiza ostateczna 22,9 (10,9; 28,0) 6,0 (4,4; 9,7) 0,347 (0,253; 0,475) < 0,001 -
ORR (%)d
Analiza okresowa 6,8 (3,7; 11,1) 0 (-) NA 0,006 -
Analiza ostateczna 6,6 (3,8; 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0; 17,8)
OS (tygodnie)e
Analiza okresowa - - 0,491 (0,290; 0,831) 0,007 -
Analiza ostateczna 72,7 (61,3; 83,0) 64,9 (45,7; 96,0) 0,876 (0,679; 1,129) 0,306 -
Skróty: CI = przedział ufności (ang. confidence interval); ITT = populacja ITT (ang. intent-to-treat); NA = nie
dotyczy; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate); OS = czas przeżycia
całkowitego (ang. overall survival); PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. progression-free
survival); TTP = czas do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza (ang. time-to-tumour
progression)
a Wyniki dotyczące leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby dotyczą populacji ITT i oparte są na
wynikach centralnej oceny radiologicznej.
b Wyniki dotyczące skuteczności dla 99 pacjentów z grupy placebo, u których rozpoczęto leczenie
sunitynibem po odślepieniu badania. W momencie zmiany z placebo na sunitynib ponownie wyznaczano
wartości wyjściowe, a analizy skuteczności oparto na ocenie badaczy.
c Wartości PFS dla analizy okresowej uaktualniono po ponownym przeliczeniu danych oryginalnych.
d Wyniki dotyczące ORR podano jako odsetek pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią na leczenie z 95% CI.
e Mediana nieustalona z powodu braku wystarczającej ilości danych.

Mediana OS w populacji ITT wyniosła 72,7 tygodni u pacjentów otrzymujących sunitynib i 64,9
tygodni u pacjentów otrzymujących placebo (HR: 0,876; 95% CI: 0,679; 1,129, p = 0,306). W tej
analizie grupa placebo obejmowała pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, którzy
w późniejszym czasie otrzymywali sunitynib w ramach otwartej fazy badania.

Rak nerkowokomórkowy z przerzutami u pacjentów, którzy dotychczas nie byli leczeni

Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie III fazy oceniające
skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sunitynibu w porównaniu z IFN-α u pacjentów z rakiem
nerkowokomórkowym z przerzutami, którzy dotychczas nie byli leczeni. 750 pacjentów w sposób
randomizowany w stosunku 1:1 przydzielono do dwóch grup terapeutycznych otrzymujących
odpowiednio sunitynib w cyklach sześciotygodniowych obejmujących codzienne podawanie leku
doustnie przez 4 tygodnie w dawce 50 mg, po czym następowały 2 tygodnie przerwy (schemat 4/2),
albo IFN-α podawany w postaci wstrzyknięć podskórnych w dawce 3 miliony jednostek (MU)
w pierwszym tygodniu, 6 MU w drugim tygodniu i 9 MU w trzecim tygodniu oraz w następnych
tygodniach, w 3 dawkach podawanych co drugi dzień.

Mediana okresu leczenia wynosiła 11,1 miesiąca (zakres: 0,4–46,1) w przypadku leczenia sunitynibem
i 4,1 miesiąca (zakres: 0,1–45,6) w przypadku leczenia IFN-α. Ciężkie zdarzenia niepożądane
związane z leczeniem odnotowano u 23,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i 6,9% pacjentów
otrzymujących IFN-α. Odsetek pacjentów, którzy zakończyli leczenie z powodu zdarzeń
niepożądanych wyniósł 20% w przypadku sunitynibu i 23% w przypadku IFN-α. Przerwy w leczeniu
nastąpiły u 202 pacjentów (54%) przyjmujących sunitynib i 141 pacjentów (39%) przyjmujących IFNα. Dawkowanie zmniejszono u 194 pacjentów (52%) leczonych sunitynibem i u 98 pacjentów (27%)
leczonych IFN-α. Pacjenci byli leczeni do momentu stwierdzenia progresji choroby lub wycofania
z badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był PFS. W planowanej
analizie okresowej z przebiegu badania stwierdzono istotną statystycznie przewagę sunitynibu nad
IFN-α, w omawianym badaniu mediana PFS w grupie leczonej sunitynibem wyniosła 47,3 tygodnia
w porównaniu do 22,0 tygodnia w grupie leczonej IFN-α. HR wyniósł natomiast 0,415 (95% CI:
0,320; 0,539, p < 0,001). Inne punkty końcowe obejmowały ORR, OS i bezpieczeństwo. Podstawową
ocenę radiologiczną przerwano po osiągnięciu podstawowego punktu końcowego. W ostatecznej
analizie ORR w ocenie badaczy wynosił 46% (95% CI: 41%; 51%) w grupie pacjentów stosujących
sunitynib i 12,0% (95% CI: 9%; 16%) w grupie pacjentów stosujących IFN-α (p < 0,001).

Leczenie sunitynibem wiązało się z dłuższym przeżyciem całkowitym w porównaniu do leczenia IFNα. Mediana OS wynosiła 114,6 tygodnia w grupie pacjentów stosujących sunitynib (95% CI: 100,1;
142,9) i 94,9 tygodnia w grupie pacjentów stosujących IFN-α (95% CI: 77,7; 117,0) z HR
wynoszącym 0,821 (95% CI: 0,673; 1,001; p = 0,0510) według niestratyfikowanego testu
logarytmicznego rang.

Ogólne wartości PFS i OS, stwierdzone w populacji ITT na podstawie oceny dokonanej przez
centralną pracownię radiologiczną, podano w tabeli 3.

Tabela 3. Podsumowanie punktów końcowych dotyczących skuteczności leczenia dotychczas
nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) (populacja
zgodna z zaplanowanym leczeniem - ITT)
Podsumowanie danych dotyczących przeżycia
wolnego od progresji choroby
Sunitynib
(N = 375)
IFN-α
(N = 375)
Liczba pacjentów, u których nie doszło do progresji
choroby ani zgonu [n (%)]
161 (42,9) 176 (46,9)

Liczba pacjentów, u których stwierdzono progresję
choroby lub zgon [n (%)]
214 (57,1) 199 (53,1)

PFS (tygodnie)
Kwartyl (95% CI)
25% 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3)
50% 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0)
75% 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1)
Analiza bez stratyfikacji

Współczynnik ryzyka (sunitynib w porównaniu z IFN-α) 0,5268
95% CI dla współczynnika ryzyka (0,4316; 0,6430)
Wartość pa < 0,0001
Podsumowanie danych dotyczących przeżycia
całkowitego
Liczba pacjentów, o których brak informacji o
wystąpieniu zgonu [n (%)]
185 (49,3) 175 (46,7)

Liczba pacjentów, u których nastąpił zgon
[n (%)]
190 (50,7) 200 (53,3)

OS (tygodnie)
Kwartyl (95% CI)
25% 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6)
50% 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0)
75% NA (NA, NA) NA (NA, NA)
Analiza bez stratyfikacji
Współczynnik ryzyka (sunitynib w porównaniu z IFN-α) 0,8209
95% CI dla współczynnika ryzyka (0,6730; 1,0013)
Wartość pa 0,0510
Skróty: CI = przedział ufności (ang. confidence interval); INF-α = interferon alfa; ITT = populacja ITT (ang.
intent-to-treat); N = liczba pacjentów; NA = nie dotyczy; OS = czas przeżycia całkowitego (ang.
overall survival); PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. progression-free survival);
a Dla dwustronnego testu log- rank

Rak nerkowokomórkowy z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytokinami
Badanie II fazy sunitynibu przeprowadzono u pacjentów opornych na wcześniejsze leczenie
cytokinami, tzn. interleukiną-2 lub IFN-α. Sześćdziesięciu trzech pacjentów otrzymało dawkę
początkową 50 mg sunitynibu doustnie, raz na dobę przez 4 kolejne tygodnie, po czym następował
dwutygodniowy okres przerwy, który kończył pełny cykl 6 tygodni (schemat 4/2). Podstawowym
punktem końcowym oceny skuteczności był ORR ustalany na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi
u pacjentów z guzami litymi (RECIST, ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).

W omawianym badaniu wskaźnik obiektywnych odpowiedzi wynosił 36,5% (95% CI: 24,7–49,6%),
a mediana TTP wynosiła 37,7 tygodnia (95% CI: 24,0; 46,4).

Przeprowadzono potwierdzające, otwarte, obejmujące jedną grupę pacjentów, wieloośrodkowe
badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem
nerkowokomórkowym z przerzutami, którzy byli oporni na uprzednio stosowane leczenie cytokinami.
Stu sześciu (106) pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę 50 mg sunitynibu według schematu
4/2.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności tego badania był ORR. Drugorzędowe
punkty końcowe obejmowały TTP, okres utrzymywania się odpowiedzi (DR) i OS.

W niniejszym badaniu wskaźnik ORR wynosił 35,8% (95% CI: 26,8%; 47,5%). Mediany DR i OS nie
zostały jeszcze osiągnięte.

Nowotwory neuroendokrynne trzustki
W dodatkowym wieloośrodkowym badaniu otwartym II fazy oceniano skuteczność i bezpieczeństwo
stosowania sunitynibu w dawce 50 mg na dobę w monoterapii w schemacie 4/2 u pacjentów
z nieoperacyjnymi pNET. W kohorcie 66 pacjentów z wyspiakiem trzustki, odsetek odpowiedzi na
leczenie (pierwszorzędowy punkt końcowy badania) wyniósł 17%.

U pacjentów z nieoperacyjnymi pNET przeprowadzono główne, wieloośrodkowe, międzynarodowe,
randomizowane, kontrolowane placebo badanie III fazy z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,
w którym oceniano stosowanie sunitynibu w monoterapii.

Pacjentów z udokumentowaną w ostatnich 12 miesiącach progresją choroby ocenianą wg kryteriów
RECIST zrandomizowano (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej sunitynib w dawce 37,5 mg raz na
dobę w schemacie ciągłym (N = 86) lub do grupy placebo (N = 85).

Głównym celem badania było porównanie PFS u pacjentów otrzymujących sunitynib i pacjentów
otrzymujących placebo. Inne punkty końcowe obejmowały OS, ORR, PRO oraz parametry
bezpieczeństwa.

Grupa otrzymująca sunitynib i grupa placebo były porównywalne pod względem charakterystyki
demograficznej. Ponadto u 49% pacjentów otrzymujących sunitynib (wobec 52% pacjentów z grupy
placebo) występowały nowotwory nieczynne hormonalnie, a u 92% pacjentów w obu badanych
grupach stwierdzano przerzuty do wątroby.

W badaniu dozwolone było stosowanie analogów somatostatyny.

Uprzedniemu leczeniu układowemu poddawanych było łącznie 66% pacjentów otrzymujących
sunitynib i 72% pacjentów otrzymujących placebo. Ponadto 24% pacjentów otrzymujących sunitynib
i 22% pacjentów z grupy placebo otrzymywało w przeszłości analogi somatostatyny.

Stwierdzono klinicznie istotne wydłużenie ocenianego przez badacza PFS w przypadku sunitynibu
w porównaniu z placebo. Mediana PFS wyniosła 11,4 miesiąca w grupie otrzymującej sunitynib i 5,5
miesiąca w grupie placebo [HR: 0,418 (95% CI: 0,263–0,662), p = 0,0001]; podobne wyniki
uzyskano, kiedy w celu ustalenia progresji choroby zastosowano pochodne oceny odpowiedzi na
leczenie oparte na zastosowaniu kryteriów RECIST w pomiarach wielkości nowotworów
wykonywanych przez badaczy, co ilustruje Tabela 5. We wszystkich podgrupach wyróżnionych ze
względu na oceniane parametry wyjściowe, w tym liczbę rzutów uprzedniego leczenia układowego,
stwierdzono HR na korzyść sunitynibu. Łącznie 29 pacjentów z grupy otrzymującej sunitynib i 24
z grupy placebo niepoddawanych było uprzednio żadnemu leczeniu układowemu; wśród tych
pacjentów HR dla PFS wyniósł 0,365 (95% CI: 0,156–0,857), p = 0,0156. Podobnie wśród 57
pacjentów z grupy otrzymującej sunitynib (w tym 28 pacjentów z jednym rzutem leczenia układowego
w przeszłości i 29 z dwoma lub większą liczbą rzutów leczenia układowego w przeszłości) oraz wśród
61 pacjentów z grupy placebo (w tym 25 pacjentów z jednym rzutem leczenia układowego w
przeszłości i 36 z dwoma lub większą liczbą rzutów leczenia układowego w przeszłości) HR dla PFS
wyniósł 0,456 (95% CI: 0,264–0,787), p = 0,0036.

Przeprowadzono analizę wrażliwości PFS w przypadkach, w których progresja choroby stwierdzana
była na podstawie zgłaszanych przez badacza wyników pomiaru wielkości nowotworu, i w których
dane wszystkich pacjentów ucinane z powodów innych niż przerwanie udziału w badaniu były
traktowane jako zdarzenia PFS. Analiza umożliwiła konserwatywną ocenę działania leczniczego
sunitynibu i dodatkowo wzmocniła analizę pierwotną, wykazując HR wynoszący 0,507 (95% CI:
0,350–0,733), p = 0,000193. Główne badanie dotyczące pNET przerwano zgodnie z zaleceniem
niezależnej komisji ds. monitorowania leków, a ocenę pierwszorzędowego punktu końcowego oparto
na ocenie badaczy - oba czynniki mogły wpłynąć na ocenę działania leczniczego.

W celu wykluczenia błędu systematycznego w dokonywanej przez badaczy ocenie PFS,
przeprowadzono ocenę BICR wyników badań obrazowych, która potwierdziła oceny przeprowadzone
przez badaczy, co ilustruje Tabela 4.

Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia pNET w badaniu III fazy
Parametr skuteczności Sunitynib
(N = 86)
Placebo
(N = 85)
Współczynnik
ryzyka (95% CI)
Wartość p

Przeżycie wolne od progresji choroby
[mediana, miesiące (95% CI)] na
podstawie oceny badacza
11,4 (7,4,
19,8)
5,5 (3,6,
7,4)
0,418 (0,263,
0,662) 0,0001a

Przeżycie wolne od progresji choroby
[mediana, miesiące (95% CI)] na
podstawie pochodnej oceny odpowiedzi
na leczenie opartej na zastosowaniu
kryteriów RECIST w pomiarach
wielkości nowotworów wykonywanych
przez badaczy

12,6
(7,4, 16,9)
5,4
(3,5, 6,0)
0,401 (0,252,
0,640) 0,000066a

Przeżycie wolne od progresji choroby
[mediana, miesiące (95% CI)] na
podstawie zaślepionej niezależnej
centralnej oceny nowotworu

12,6 (11,1,
20,6)
5,8 (3,8,
7,2)
0,315 (0,181,
0,546) 0,000015a

Przeżycie całkowite [5 lat kontroli]
[mediana, miesiące (95% CI)]
38,6 (25,6,
56,4)
29,1 (16,4,
36,8)
0,730 (0,504,
1,057) 0,0940a
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
[%, (95% CI)]
9,3
(3,2, 15,4) 0 NA 0,0066b
Skróty: CI = przedział ufności (ang. confidence interval); N = liczba pacjentów; NA = nie dotyczy ; pNET =
nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pancreatic neuroendocrine tumours); RECIST = kryteria oceny
odpowiedzi u pacjentów z guzami litymi (ang. response evaluation criteria in solid tumours)
a Dwustronny test log- rank bez stratyfikacji
b Dokładny test Fishera

Rycina 1. Wykres Kaplana-Meiera dla PFS w badaniu III fazy dotyczącym pNET

Skróty: CI = przedział ufności; N = liczba pacjentów; PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; pNET =
nowotwory neuroendokrynne trzustki

Dane na temat OS nie były wystarczająco dojrzałe w momencie zamknięcia badania {20,6 miesiąca
(95% CI: 20,6, NR [nie osiągnięto wartości]) w przypadku grupy sunitynibu, w porównaniu do NR
(95% CI: 15,5, NR) dla grupy placebo, HR: 0,409 (95% CI: 0,187, 0,894), wartość p = 0,0204}.
Odnotowano 9 zgonów w grupie leczonej sunitynibem i 21 w grupie placebo.

W momencie stwierdzenia progresji choroby dane pacjentów odkodowano i pacjentom, którzy
otrzymywali placebo zaproponowano dostęp do sunitynibu w odrębnym, otwartym badaniu będącym
przedłużeniem poprzedniego badania. W wyniku przedwczesnego przerwania badania dane
pozostałych pacjentów odkodowano, a pacjentom tym zaproponowano dostęp do sunitynibu
w odrębnym, otwartym badaniu będącym przedłużeniem poprzedniego badania. Łącznie 59 spośród
85 pacjentów (69,4%) z grupy placebo przeszło do otwartego badania sunitynibu po wystąpieniu
progresji choroby lub odkodowaniu podczas zamknięcia badania. OS obserwowane po 5 latach
w przedłużonym badaniu wykazało HR wynoszący 0,730 (95% CI: 0,504, 1,057).

Ocena za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and
Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire) wykazała, że ogólna globalna jakość życia
związana ze stanem zdrowia oraz 5 domen funkcjonowania (fizyczna, ról społecznych, poznawcza,
emocjonalna i społeczna) były utrzymane u pacjentów leczonych sunitynibem w porównaniu z grupą
pacjentów otrzymujących placebo przy ograniczonych, objawowych działaniach niepożądanych.

Przeprowadzono międzynarodowe, wieloośrodkowe, jednoramienne badanie otwarte IV fazy,
w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z postępującą,
zaawansowaną i (lub) przerzutową, wysoko zróżnicowaną i nieoperacyjną postacią pNET.

Sunitynib podawano doustnie w dawce 37,5 mg raz na dobę w sposób ciągły 106 pacjentom (61
pacjentom w kohorcie wcześniej nieleczonej i 45 pacjentom w kohorcie otrzymującej sunitynib
jako leczenie kolejnego rzutu).

Mediana PFS oceniana przez badacza wynosiła 13,2 miesiąca zarówno w populacji ogólnej (95% CI:
10,9; 16,7) jak i w kohorcie wcześniej nieleczonej (95% CI: 7,4; 16,8).

Dzieci i młodzież
Dane dotyczące stosowania sunitynibu w populacji dzieci i mlodzieży są ograniczone (patrz punkt
4.2).

Przeprowadzono badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie z udziałem
35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5
pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na
leczenie. U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. Kardiotoksyczność
ograniczającą wielkość dawki zaobserwowano na pierwszym etapie badania, co wpłynęło na zmianę
schematu badania w celu wykluczenia pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na terapie potencjalnie
kardiotoksyczne (w tym stosowanie antracyklin) lub radioterapię, której zasięg obejmował serce. Na
drugim etapie badania, w którym uwzględniono pacjentów wcześniej poddawanych leczeniu
przeciwnowotworowemu, jednakże bez czynników ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności, sunitynib
był ogólnie tolerowany przez pacjentów i możliwy do kontrolowania klinicznie w dawce 15 mg/m2 pc.
dobowo (MTD) według schematu 4/2. U żadnego z pacjentów nie osiągnięto całkowitej ani
częściowej odpowiedzi. Stabilizację choroby zaobserwowano u 6 pacjentów (17%). W przypadku
jednego pacjenta z nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego przyjmującego dawkę 15
mg/m2 pc. nie odnotowano korzyści z leczenia. Zaobserwowane działania niepożądane były na ogół
podobne do działań niepożądanych występujących u dorosłych pacjentów (patrz punkt 4.8).

Przeprowadzono też otwarte badanie II fazy z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji
dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku
18 do 19 lat) z HGG lub wyściółczakiem. Badanie to zostało zakończone w momencie planowanej

analizy okresowej z powodu niemożności kontrolowania choroby. Mediana PFS w grupie pacjentów
z HGG wyniosła 2,3 miesiąca, a w grupie pacjentów z wyściółczakiem 2,7 miesiąca. Mediana OS
w grupie pacjentów z HGG wyniosła 5,1 miesiąca, natomiast w grupie pacjentów z wyściółczakiem
12,3 miesiąca. Najczęstszymi (≥10%) zgłoszonymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi
z leczeniem u pacjentów w obu grupach łącznie były: obniżona liczba neutrofili [u 6 pacjentów
(20,7%)] oraz krwotok śródczaszkowy [u 3 pacjentów (10,3%)] (patrz punkt 4.8).

Dane pochodzące z badania I/II fazy dotyczącego doustnego stosowania sunitynibu u 6 pacjentów
z populacji dzieci i młodzieży z GIST w wieku od 13 do 16 lat, którzy otrzymywali sunitynib
w schemacie 4/2 w dawkach od 15 mg/m2 pc. na dobę do 30 mg/m2 pc. na dobę, oraz dostępne
opublikowane dane (pochodzące od 20 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży lub młodych osób
dorosłych z GIST) wykazały, że leczenie sunitynibem spowodowało stabilizację choroby u 18 z 26
(69,2%) pacjentów, u których stwierdzono niepowodzenie leczenia imatynibem lub jego nietolerancję
(16 pacjentów z chorobą stabilną z 21) albo pacjentów de novo lub po zabiegu operacyjnym (2
pacjentów z chorobą stabilną z 5). W badaniu fazy 1/2 obserwowano stabilizację choroby u 3 z 6
pacjentów oraz progresję choroby również u 3 z 6 pacjentów (1 pacjent otrzymał leczenie
neoadiuwantowe oraz 1 pacjent otrzymał leczenie uzupełniające [adiuwantowe] imatinibem).
W omawianym badaniu I/II fazy u 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane 3. lub 4.
stopnia nasilenia (zdarzenia o 3. stopniu nasilenia: hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość,
przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia o 4. stopniu nasilenia – u 1 pacjenta.
Ponadto w publikacjach zgłaszano następujące działania niepożądane 3. stopnia nasilenia związane z
lekiem, które wystąpiły u 5 pacjentów: zmęczenie (2), zaburzenia żołądkowo-jelitowe łącznie
z biegunką (2), zaburzenia hematologiczne łącznie z anemią (2), zapalenie pęcherzyka żółciowego
(1), nadczynność tarczycy (1), zapalenie błony śluzowej (1).

Przeprowadzono analizę farmakokinetyczną populacji (PK) oraz analizę
farmakokinetycznofarmakodynamiczną (PK/PD) w zakresie ekstrapolacji farmakokinetyki oraz
pierwszorzędowych punktów końcowych wymaganych do oceny bezpieczeństwa i skuteczności
stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży z GIST (w wieku od 6 do 17 lat). Analiza została oparta na
danych zebranych od dorosłych pacjentów z GIST lub guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z
guzami litymi. Na podstawie analiz modelowania nie wydaje się, aby młody wiek pacjentów oraz
drobniejsza budowa ciała wpływały negatywnie na reakcje organizmu w zakresie skuteczności i
bezpieczeństwa ekspozycji na sunitynib w osoczu. Nie stwierdzono, aby na stosunek korzyści do
ryzyka sunitynibu negatywnie wpływały młody wiek lub drobniejsza budowa ciała pacjentów. Na ten
stosunek głównie wpływa ekspozycja na ten lek w osoczu.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań sunitynibu we
wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerkowokomórkowego lub raka
miedniczki nerkowej (z wyłączeniem nerczaka płodowego, nefroblastomatozy, mięsaka
jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i nowotworu
rabdoidalnego nerki) (patrz punkt 4.2).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań sunitynibu we wszystkich
podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów neuroendokrynnych żołądka, jelit i
trzustki (z wyłączeniem nerwiaka płodowego, neuroganglioblastoma i guza chromochłonnego
nadnerczy) (patrz punkt 4.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu oceniono w badaniach obejmujących 135 zdrowych
ochotników i 266 pacjentów z guzami litymi. Właściwości farmakokinetyczne były podobne we
wszystkich badanych populacjach pacjentów z guzami litymi i u zdrowych ochotników.

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od
czasu (AUC) i Cmax zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Podczas wielokrotnego podania w ciągu
doby sunitynib ulega kumulacji, przy czym jego stężenie zwiększa się 3–4-krotnie, a stężenie jego

podstawowego czynnego metabolitu zwiększa się 7–10-krotnie. Stężenie sunitynibu i jego
podstawowego czynnego metabolitu w stanie równowagi zostaje osiągnięte w ciągu od 10 do 14 dni.

Do 14. dnia łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu wynosi
62,9–101 ng/ml, co jest docelowym stężeniem przewidywanym na podstawie danych z badań
przedklinicznych jako stężenie hamujące fosforylację receptorów in vitro, prowadzącym do
zatrzymania i (lub) zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Podstawowy czynny metabolit odpowiada za
23% do 37% całkowitej ekspozycji na lek. Nie obserwuje się istotnych zmian farmakokinetyki
sunitynibu lub jego podstawowego czynnego metabolitu podczas kilkakrotnego podawania leku
w ciągu doby, lub w trakcie powtarzanych cyklów badanych schematów dawkowania.

Wchłanianie
Po podaniu doustnym sunitynibu Cmax stwierdza się na ogół po upływie 6–12 godzin (tmax - czas od
podania do osiągnięcia stężenia maksymalnego).

Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną sunitynibu.

Dystrybucja
W badaniach in vitro stopień wiązania się sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu
z ludzkimi białkami osocza wynosił odpowiednio 95% i 90% niezależnie od stężenia. Pozorna
objętość dystrybucji (Vd) w przypadku sunitynibu była znaczna – 2230 l, co wskazuje na penetrację
leku do tkanek.

Interakcje metaboliczne
Obliczone in vitro wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP)
(CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5
i CYP4A9/11) wskazują na to, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie
przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu substancji czynnych metabolizowanych
przez te enzymy.

Metabolizm
Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, izoformę CYP, która katalizuje
reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu dezetylosunitynibu podlegającego dalszemu
metabolizmowi katalizowanemu przez ten sam izoenzym.

Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami lub inhibitorami
CYP3A4, ponieważ stężenie sunitynibu w osoczu może ulec zmianie (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Eliminacja
Substancja czynna jest wydalana głównie z kałem (61%), natomiast przez nerki ulega wydaleniu 16%
podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit
były głównymi związkami wykrywanymi w osoczu, moczu i kale, odpowiadając odpowiednio za
91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity zostały
zidentyfikowane w moczu i w kale, jednak na ogół nie były wykrywane w osoczu. Całkowity klirens
leku po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 34–62 l/h. Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom
okres półtrwania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego wynosił
odpowiednio około 40–60 godzin i 80–110 godzin.

Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami BCRP
W warunkach in vitro sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), zaliczanego do
transporterów czynnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu A6181038 równoczesne
podawanie z gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP, nie wpływało w sposób klinicznie istotny na
wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu (patrz punkt 4.5). Było to
badanie wieloośrodkowe, otwarte, I/II fazy, mające na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji,
ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu
w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z MRCC. Jako drugorzędowy punkt końcowy badania
oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (podawanego w dawce dobowej 250 mg)

i sunitynibu [podawanego w dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 (n = 4) i 50 mg w kohorcie nr 2
(n = 7) w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy] w okresach jednoczesnego podawania.
Zmiany wartości parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne ani nie
wskazywały na występowanie jakichkolwiek interakcji międzylekowych, jednak ze względu na
stosunkowo małą liczbę uczestników badania (N = 7 + 4) i umiarkowaną do dużej zmienność
osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych uzyskane w tym badaniu wyniki dotyczące
farmakokinetycznych interakcji międzylekowych należy interpretować z ostrożnością.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności wątroby
Sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę. Całkowity
wpływ na organizm sunitynibu podanego w pojedynczej dawce był podobny u pacjentów z łagodnymi
lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh)
w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań
z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C
według klasyfikacji Childa-Pugh).

Z badań u pacjentów z nowotworami wykluczono pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT
przekraczającą o ponad 2,5 x górną granicę normy, lub o ponad 5,0 x górną granicę normy, gdy
zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.

Zaburzenia czynności nerek
Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest
uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja
ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności nerek (CLcr < 30 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80
ml/min). Mimo, iż sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę
u pacjentów z ESRD, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu
i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

Masa ciała, sprawność fizyczna
Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że nie ma
konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała i sprawności fizycznej
ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Płeć
Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F)
sunitynibu w porównaniu do mężczyzn: różnica ta nie wymaga jednak dostosowywania dawki
początkowej.

Dzieci i młodzież
Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone (patrz punkt 4.2). Analizy
farmakokinetyki populacji zbiorczych danych zebranych od dorosłych pacjentów z GIST i guzami
litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi zostały zakończone. Przeprowadzono analizy
krokowego modelowania zmiennych kowariancji (ang. stepwise covariate modelling analyses) w celu
oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również
innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne dla sunitynibu oraz jego
czynnego metabolitu. Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała,
wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu (zależność: im młodszy wiek pacjenta
należącego do populacji dzieci i mlodzieży, tym mniejszy pozorny klirens). W podobny sposób
powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu (zależność: im
mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens).

Ponadto na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych
uzyskanych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do
11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania kliniczne przeprowadzone z udziałem dzieci i młodzieży z guzami

litymi i 1 badanie kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży z GIST) wyjściowe pole powierzchni ciała
(BSA, ang. body surface area) stanowiło istotną współzmienną, która wpływała na pozorny klirens
sunitynibu i jego czynnego metabolitu. Opierając się na niniejszej analizie, przewiduje się, że po
podaniu dawki około 20 mg/m2 pc. na dobę (zakres BSA: 1,10–1,87 m2) u dzieci i młodzieży uzyska
się porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych
pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).
W badaniach pediatrycznych, dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m2 pc. (bazując na MTD
ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki, patrz punkt 5.1), która u pacjentów z populacji dzieci
i młodzieży z GIST została zwiększona do 22 mg/m2 pc., a następnie do 30 mg/m2 pc. (tak aby nie
przekroczyć dawki całkowitej wynoszącej 50 mg/dobę) bazując na indywidualnym
bezpieczeństwie/tolerancji pacjenta. Co więcej, zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi
u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z GIST, obliczona dawka początkowa, która mieściła się
w zakresie od 16,6 mg/m2 pc. do 36 mg/m2 pc., uległa zwiększeniu do 40,4 mg/m2 pc. (nie
przekraczając dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę).

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwających do 9 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp
stwierdzono, że podstawowymi narządami, na które wpływa lek, są: przewód pokarmowy (nudności
i biegunki u małp), nadnercza (przekrwienie kory i (lub) krwotoki u szczurów i małp, z martwicą
i następującym po niej włóknieniem u szczurów), układ limfatyczny i krwiotwórczy (zmniejszenie
liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych),
zewnątrzwydzielnicza część trzustki (degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą
pojedynczych komórek), ślinianki (przerost gronek), stawy (zgrubienie płytki wzrostu), macica (zanik)
i jajniki (zmniejszony wzrost pęcherzyków). Wszystkie wyniki uzyskano przy istotnych klinicznie
poziomach stężenia osoczowego sunitynibu. Dodatkowe działania produktu obserwowane w innych
badaniach obejmowały: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie LVEF, zanik kanalików jądrowych,
rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej,
i przerost komórek płata przedniego przysadki. Uważa się, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony
śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są związane
z działaniem farmakologicznym sunitynibu. Większość z tych zmian była odwracalna po upływie od 2
do 6 tygodni od zakończenia leczenia.

Genotoksyczność
Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu oceniano zarówno in vitro, jak i in vivo. Sunitynib nie
wykazywał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji
metabolicznej przez wątrobę szczura. Sunitynib nie indukował strukturalnych aberracji
chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro. Obserwowano poliploidię
(liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno
w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej. Sunitynib nie wykazywał działania
klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo. Nie oceniano jego podstawowego czynnego
metabolitu pod kątem potencjalnej genotoksyczności.

Działanie rakotwórcze
W trwającym 1 miesiąc badaniu określającym zakres wielkości dawek podawanych doustnie (0, 10,
25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę) w sposób ciągły u myszy transgenicznych rasH2, rak i rozrost
gruczołów Brunner’a w dwunastnicy obserwowano przy największej badanej dawce (200 mg/kg
mc. na dobę).

Trwające 6 miesięcy badanie rakotwórczości, po codziennym podaniu doustnym (0, 8, 25, 75
[zmniejszone do 50] mg/kg mc. na dobę), przeprowadzono na myszach transgenicznych rasH2.
Podczas stosowania dawek ≥ 25 mg/kg mc. na dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia
(ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
obserwowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego
śródbłoniaka krwionośnego w tle i (lub) hiperplazji błony śluzowej żołądka.

W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów (0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę),
podawanie sunitynibu w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa,
powodowało zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców
szczurów po podaniu 3 mg/kg mc. na dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u
pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy
wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u
samców szczurów, a rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po
dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥ 0,9, 7, 8 i 7,8 razy
większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową. Nie ustalono
znaczenia dla ludzi obserwowanych u mysz transgenicznych rasH2 i szczurów nowotworów w
badaniach nad rakotwórczością sunitynibu.

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa
W badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono wpływu produktu na płodność
samców lub samic. Jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na
szczurach i małpach obserwowano oddziaływanie leku na płodność samic w postaci atrezji
pęcherzyków, zwyrodnienia ciałek żółtych, zmian błony śluzowej macicy oraz zmniejszenia masy
macicy i jajników przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej. U szczurów
obserwowano wpływ leku na płodność samców w postaci zaniku kanalików jąder, zmniejszenia liczby
plemników w najądrzach i zmniejszenia ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków
nasiennych przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe
u ludzi.

U szczurów śmiertelność zarodków i płodów przejawiała się istotnym zmniejszeniem liczby żywych
płodów, zwiększoną liczbą resorpcji, wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka i całkowitą
utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych
niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi. U królików redukcja masy macicy samic ciężarnych i liczby
żywych płodów była związana ze zwiększeniem liczby resorpcji, wzrostem liczby utrat ciąży po
zagnieżdżeniu zarodka i całkowitą utratą miotów u 4 z 6 samic ciężarnych przy poziomach stężenia
leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi. Stosowanie sunitynibu
u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę prowadziło do zmian
rozwojowych, polegających na zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu
płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i (lub)
lędźwiowych i obserwowanych przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż
narażenie ogólnoustrojowe u ludzi. U królików wpływ leku na rozwój polegał na zwiększeniu
częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu
odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi oraz rozszczepu wargi
i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie
ogólnoustrojowe u ludzi.

Sunitynib (0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę) był oceniany w prenatalnym i postnatalnym badaniu
rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów. Przyrost masy ciała matki był zmniejszony podczas ciąży
i laktacji po dawce > 1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do
dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów
otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano w okresie
przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę. Nie
obserwowano toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (przybliżona ekspozycja
≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

12,5 mg kapsułki twarde
Zawartość kapsułki
Mannitol (E421)

Kroskarmeloza sodowa
Powidon (K-25)
Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki
Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E171)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Żelaza tlenek czarny (E172)

Tusz do nadruku
Szelak
Glikol propylenowy
Sodu wodorotlenek
Powidon
Tytanu dwutlenek (E171)

25 mg kapsułki twarde
Zawartość kapsułki
Mannitol (E421)
Kroskarmeloza sodowa
Powidon (K-25)
Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki
Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E171)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Żelaza tlenek czarny (E172)

Tusz do nadruku
Szelak
Glikol propylenowy
Sodu wodorotlenek
Powidon
Tytanu dwutlenek (E171)

50 mg kapsułki twarde
Zawartość kapsułki
Mannitol (E421)
Kroskarmeloza sodowa
Powidon (K-25)
Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki
Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E171)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Żelaza tlenek czarny (E172)

Tusz do nadruku
Szelak
Glikol propylenowy
Sodu wodorotlenek

Powidon
Tytanu dwutlenek (E171)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pudełko tekturowe z butelką z białego polietylenu o dużej gęstości (HDPE), z zakrętką z białego
polietylenu o dużej gęstości (HDPE ), zabezpieczającą przed dostępem dzieci, z wyściółką do
zgrzewania indukcyjnego, zawierającą 30 kapsułek twardych.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Vipharm S. A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 9
05-850 Ożarów Mazowiecki
tel: +48 22 679-51-35
fax: +48 22 678-92-87
e-mail: vipharm@vipharm.com.pl

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

12,5 mg: 27557
25 mg: 27558
50 mg: 27559

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20.12.2022

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

21.08.2024

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.