# Thiotepa Fresenius Kabi > Tiotepa · 15 mg · Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Thiotepa Fresenius Kabi - **Nazwa powszechna:** Thiotepum - **Substancja czynna:** [Tiotepa](https://apteka.online/odpowiedniki/thiotepum) - **Moc:** 15 mg - **Postać farmaceutyczna:** Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji - **Droga podania:** dożylna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** L01AC01 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 27987 - **Podmiot odpowiedzialny:** Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/thiotepa-fresenius-kabi-prosz-konc-inf-15-mg-fresenius - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/thiotepa-fresenius-kabi-prosz-konc-inf-15-mg-fresenius.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44616/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44616/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 15 mg proszku | 5909991520779 | Rpz | — | Trudno dostępny (2/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest Thiotepa Fresenius Kabi i w jakim celu się go stosuje? Thiotepa Fresenius Kabi zawiera substancję czynną tiotepa, należącą do grupy leków alkilujących. Thiotepa Fresenius Kabi jest stosowany w celu przygotowania pacjenta do przeszczepu szpiku kostnego. Działanie leku polega na niszczeniu komórek szpiku kostnego. Umożliwia to przeszczepienie nowych komórek szpiku (komórek macierzystych układu krwiotwórczego), co z kolei umożliwia organizmowi wytworzenie zdrowych komórek krwi. Thiotepa Fresenius Kabi może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Thiotepa Fresenius Kabi Kiedy nie stosować leku Thiotepa Fresenius Kabi - jeśli pacjent ma uczulenie na tiotepę, - jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza, że może być w ciąży, - jeśli pacjentka karmi piersią, - w okresie przyjmowania szczepionki przeciwko żółtej febrze, szczepionek zawierających żywe wirusy i bakterie. Ostrzeżenia i środki ostrożności Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent: - ma zaburzenia czynności wątroby lub nerek, - ma chorobę serca lub płuc, - ma drgawki (padaczkę) lub drgawki występowały w przeszłości (szczególnie, jeśli leczono je fenytoiną lub fosfenytoiną). Ponieważ tiotepa niszczy komórki szpiku kostnego odpowiedzialne za wytwarzanie komórek krwi, podczas leczenia będą przeprowadzane regularne badania krwi w celu kontroli liczby komórek krwi. W celu zapobiegania zakażeniom i do ich leczenia będą stosowane leki przeciwzakaźne. DE/H/6942/001-002/IB/002 2 Tiotepa może wywołać w przyszłości innego rodzaju nowotwór. Lekarz udzieli informacji dotyczących tego ryzyka. Thiotepa Fresenius Kabi a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Przed rozpoczęciem stosowania leku Thiotepa Fresenius Kabi należy powiedzieć lekarzowi o ciąży lub o podejrzeniu ciąży. Leku Thiotepa Fresenius Kabi nie należy stosować w okresie ciąży. Zarówno kobiety, jak i mężczyźni stosujący tiotepę muszą podczas leczenia stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Po zakończeniu leczenia kobiety muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży przez co najmniej 6 miesięcy, a mężczyźni przez co najmniej 3 miesiące. Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka ludzkiego. Jako środek ostrożności zaleca się, aby kobiety nie karmiły piersią w czasie stosowania leku Thiotepa Fresenius Kabi. Thiotepa Fresenius Kabi może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o zachowanie nasienia. Jeżeli planowane jest posiadanie potomostwa po zakończeniu leczenia, zaleca się konsultację w poradni genetycznej. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jest prawdopodobne, że niektóre działania niepożądane tiotepy, takie jak zawroty głowy, bóle głowy i niewyraźne widzenie, mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W razie wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Thiotepa Fresenius Kabi zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować Thiotepa Fresenius Kabi? Lekarz ustali dawkę leku w zależności od powierzchni lub masy ciała oraz odpowiednio do schorzenia. Jak podawany jest Thiotepa Fresenius Kabi Lek podaje wykwalifikowany personel medyczny w postaci infuzji, po rozpuszczeniu zawartości fiolki. Infuzja trwa od 2 do 4 godzin. Częstość podawania Infuzję podaje się co 12 godzin lub co 24 godziny. Czas trwania leczenia wynosi do 5 dni. Częstość podawania i czas trwania leczenia zależą od rodzaju choroby. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Najcięższe działania niepożądane związane ze stosowaniem tiotepy lub zabiegiem przeszczepu to: - zmniejszenie liczby krążących komórek krwi (zamierzone działanie leku w celu przygotowania do przeszczepu), - zakażenie, - choroby wątroby włącznie z zablokowaniem żyły wątrobowej, - zaatakowanie organizmu przez przeszczep (choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi), DE/H/6942/001-002/IB/002 3 - powikłania ze strony układu oddechowego. Lekarz będzie regularnie kontrolował liczbę krwinek i aktywność enzymów wątrobowych w celu wykrycia i leczenia tych działań niepożądanych. Działania niepożądane związane ze stosowaniem tiotepy mogą występować z określoną częstością, która jest zdefiniowana w następujący sposób: Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów): - zwiększona podatność na zakażenia, - ogólnoustrojowy stan zapalny (sepsa), - zmniejszenie liczby krwinek białych, płytek krwi i krwinek czerwonych (niedokrwistość), - zaatakowanie organizmu przez przeszczepione komórki (choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi), - zawroty głowy, bóle głowy, niewyraźne widzenie, - niekontrolowane drżenie ciała (drgawki), - uczucie mrowienia, kłucia lub drętwienia (zaburzenia czucia), - częściowa utrata zdolności poruszania, - zatrzymanie akcji serca, - nudności, wymioty, biegunka, - zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, - podrażnienie żołądka, przełyku, jelit, - zapalenie jelita grubego, - jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, - zwiększenie stężenia glukozy we krwi, - wysypka skórna, świąd, wykwity, - zaburzenia kolorytu skóry (nie mylić z żółtaczką - patrz poniżej), - zaczerwienienie skóry (rumień), - wypadanie włosów, - ból pleców i brzucha, ból, - bóle mięśni i stawów, - zaburzenia czynności elektrycznej serca (zaburzenia rytmu serca), - zapalenie tkanki płuc, - powiększenie wątroby, - zaburzenia czynności narządów, - zablokowanie żyły wątrobowej (choroba zarostowa żył wątrobowych), - zażółcenie skóry i oczu (żółtaczka), - zaburzenia słuchu, - niedrożność naczyń limfatycznych, - nadciśnienie tętnicze, - zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nerkowych i trawiennych, - zaburzenia elektrolitowe, - przyrost masy ciała, - gorączka, ogólne osłabienie, dreszcze, - krwawienie (krwotok), - krwawienie z nosa, - obrzęki uogólnione z powodu zatrzymania płynów, - ból i stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, - zakażenie oka (zapalenie spojówek), - zmniejszenie liczby plemników, - krwawienie z pochwy - brak krwawienia miesiączkowego, - utrata pamięci, - opóźnienie w przybieraniu masy ciała i zaburzenia wzrostu, - zaburzenia czynności pęcherza moczowego, - niedostateczne wytwarzanie testosteronu, - niedostateczne wytwarzanie hormonu tarczycy, - niedoczynność przysadki mózgowej, DE/H/6942/001-002/IB/002 4 - stan splątania. Często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów): - lęk, dezorientacja, - nieprawidłowe rozdęcie jednej z tętnic mózgu (tętniak wewnątrzczaszkowy), - podwyższone stężenie kreatyniny, - reakcje alergiczne, - zatkanie naczyń krwionośnych (zator), - zaburzenia rytmu serca, - niewydolność serca, - niewydolność sercowo-naczyniowa, - niedotlenienie, - nagromadzenie płynu w płucach (obrzęk płuc), - krwawienie płucne, - zatrzymanie oddychania, - obecność krwi w moczu (krwiomocz) i umiarkowana niewydolność nerek, - zapalenie pęcherza moczowego, - dyskomfort w czasie oddawania moczu i zmniejszenie ilości wydalanego moczu (dyzuria i skąpomocz), - zwiększenie ilości składników azotowych we krwi (podwyższenie BUN, ang. blood urea nitrogen), - zaćma, - niewydolność wątroby, - krwotok mózgowy, - kaszel, - zaparcie i rozstrój żołądka, - niedrożność jelit, - perforacja żołądka, - zaburzenia napięcia mięśniowego, - zaburzenia koordynacji ruchów mięśni dużego stopnia, - zasinienia z powodu małej liczby płytek krwi, - objawy menopauzy, - nowotwór złośliwy (inny, nowy proces nowotworowy), - zaburzenia czynności mózgu, - niepłodność u mężczyzn i kobiet. Niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów): - zapalenie i złuszczanie skóry (erytrodermia łuszczycowa), - majaczenie, nerwowość, omamy, pobudzenie, - owrzodzenie żołądka i jelit, - zapalenie tkanki mięśniowej serca (zapalenie mięśnia sercowego), - nieprawidłowy stan serca (kardiomiopatia). Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - podwyższone ciśnienie krwi w tętnicach (naczyniach krwionośnych) płuc (tętnicze nadciśnienie płucne), - ciężkie uszkodzenie skóry (np. ciężkie zmiany, pęcherze, itp.), mogące objąć całą powierzchnię ciała i nawet powodować zagrożenie życia, - uszkodzenie części mózgu (tzw. istoty białej), mogące zagrażać życiu (leukoencefalopatia). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa DE/H/6942/001-002/IB/002 5 tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać Thiotepa Fresenius Kabi? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i fiolce po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Po rekonstytucji, lek jest stabilny przez 8 godzin podczas przechowywania w temperaturze 2°C-8°C. Po rozcieńczeniu, lek jest stabilny przez 24 godziny podczas przechowywania w temperaturze 2°C-8°C i przez 4 godziny podczas przechowywania w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zużyć natychmiast. Jeżeli lek nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2-8°C. Wszelkie niewykorzystane resztki leku lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera Thiotepa Fresenius Kabi - Substancją czynną leku jest tiotepa. Thiotepa Fresenius Kabi, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka zawiera 15 mg tiotepy. Thiotepa Fresenius Kabi, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka zawiera 100 mg tiotepy. Po rekonstytucji każdy mL roztworu zawiera 10 mg tiotepy (10 mg/mL). - Pozostały składnik leku to sodu węglan. Jak wygląda Thiotepa Fresenius Kabi i co zawiera opakowanie Thiotepa Fresenius Kabi, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Thiotepa Fresenius Kabi to biały proszek lub krążek w szklanej fiolce zawierającej 15 mg tiotepy. Thiotepa Fresenius Kabi, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Thiotepa Fresenius Kabi to biały proszek lub krążek w szklanej fiolce zawierającej 100 mg tiotepy. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. Podmiot odpowiedzialny Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa DE/H/6942/001-002/IB/002 6 Importer Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Niemcy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego: Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa tel.: +48 22 345 67 89 Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami: Nazwa Państwa Członkowskiego Nazwa leku Austria Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Belgia Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg Poudre pour solution à diluer pour perfusion Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg Poudre pour solution à diluer pour perfusion Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Chorwacja Tiotepa Fresenius Kabi 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju Czechy Thiotepa Fresenius Kabi Dania Thiotepa Fresenius Kabi Estonia Thiotepa Fresenius Kabi Finlandia Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg powder for concentrate for solution for infusion Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg powder for concentrate for solution for infusion Francja THIOTEPA FRESENIUS KABI 15 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion THIOTEPA FRESENIUS KABI 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion Niemcy Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Węgry Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Irlandia Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg powder for concentrate for solution for infusion Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg powder for concentrate for solution for infusion Włochy Tiotepa Fresenius Kabi Łotwa Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai DE/H/6942/001-002/IB/002 7 Litwa Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui Norwegia Thiotepa Fresenius Kabi Holandia Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Polska Thiotepa Fresenius Kabi Portugalia Thiotepa Fresenius Kabi Rumunia Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă Słowacja Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg Hiszpania Thiotepa Kabi 15 mg polvo para concentrado para solución para perfusión EFG Thiotepa Kabi 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión EFG Szwecja Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning Zjednoczone Królestwo (Irlandia Północna) Thiotepa Fresenius Kabi 15 mg powder for concentrate for solution for infusion Thiotepa Fresenius Kabi 100 mg powder for concentrate for solution for infusion Data ostatniej aktualizacji ulotki: 19.07.2024 r. -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: WYTYCZNE DOTYCZĄCE PRZYGOTOWANIA Thiotepa Fresenius Kabi, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Thiotepa Fresenius Kabi, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Thiotepum 1. PREZENTACJA Thiotepa Fresenius Kabi (15 mg i 100 mg) dostępny jest w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Thiotepa Fresenius Kabi należy poddać rekonstytucji i rozcieńczyć bezpośrednio przed podaniem. 2. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA I PRZYGOTOWANIA LEKU DO STOSOWANIA Informacje ogólne Należy stosować się do procedur właściwego przygotowania i usuwania leków przeciwnowotworowych. Wszelkie procedury przenoszenia wymagają ścisłego przestrzegania zasad aseptyki, szczególnie zalecane jest używanie boksu z laminarnym przepływem powietrza i wyciągiem. Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność podczas podawania i przygotowywania roztworu tiotepy, aby uniknąć przypadkowego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi. Przypadkowy kontakt z tiotepą może wywołać reakcje miejscowe. Podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się stosowanie rękawic ochronnych. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie obmyć skórę wodą DE/H/6942/001-002/IB/002 8 i mydłem. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody. Dawkowanie i sposób podawania u dzieci, młodzieży i dorosłych Patrz punkt 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego w celu obliczenia dawkowania i sposobu podania tiotepy u dzieci i młodzieży oraz dorosłych. Rekonstytucja Thiotepa Fresenius Kabi, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Thiotepa Fresenius Kabi należy rozpuścić w 1,5 mL jałowej wody do wstrzykiwań. Za pomocą strzykawki zaopatrzonej w igłę, należy pobrać 1,5 mL jałowej wody do wstrzykiwań z zachowaniem zasad aseptyki. Thiotepa Fresenius Kabi, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Thiotepa Fresenius Kabi należy rozpuścić w 10 mL jałowej wody do wstrzykiwań. Za pomocą strzykawki zaopatrzonej w igłę, należy pobrać 10 mL jałowej wody do wstrzykiwań z zachowaniem zasad aseptyki. Wstrzyknąć zawartość strzykawki do fiolki przez gumowy korek. Usunąć strzykawkę i igłę i wymieszać, wielokrotnie obracając. Stosować jedynie bezbarwne roztwory bez jakichkolwiek cząstek stałych. Rekonstytuowany roztwór może czasami wykazywać opalescencję; takie roztwory nadal mogą być podawane. Dalsze rozcieńczanie w worku do infuzji Przygotowany roztwór jest hipotoniczny i przed podaniem musi być dalej rozcieńczony w 500 mL roztworu do wstrzykiwań, zawierającego sodu chlorek o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) (1000 mL, jeśli dawka jest większa niż 500 mg) lub w odpowiedniej objętości roztworu sodu chlorku o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) tak, aby otrzymać roztwór tiotepy o końcowym stężeniu między 0,5 a 1 mg/mL. Sposób podawania Przed podaniem, roztwór do infuzji należy skontrolować wzrokowo pod kątem występowania cząstek stałych. Roztwory zawierające osad należy usunąć. Roztwór do infuzji musi być podawany pacjentom za pomocą zestawu do infuzji wyposażonego w filtr 0,2 μm. Filtrowanie nie ma wpływu na siłę działania roztworu. Przed każdą infuzją i po zakończonej infuzji założony cewnik należy przepłukać 5 mL 0,9% roztworu sodu chlorku (9 mg/mL) do wstrzykiwań. Usuwanie Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki leku lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Thiotepa Fresenius Kabi, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Thiotepa Fresenius Kabi, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Thiotepa Fresenius Kabi, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka z proszkiem zawiera 15 mg tiotepy. Po rekonstytucji w 1,5 mL wody do wstrzykiwań, każdy mililitr roztworu zawiera 10 mg tiotepy (10 mg/mL). Thiotepa Fresenius Kabi, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka z proszkiem zawiera 100 mg tiotepy. Po rekonstytucji w 10 mL wody do wstrzykiwań, każdy mililitr roztworu zawiera 10 mg tiotepy (10 mg/mL). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały proszek lub krążek. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Thiotepa Fresenius Kabi jest wskazany w leczeniu skojarzonym z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi: − z napromienianiem całego ciała lub bez, jako leczenie kondycjonujące przed allogenicznym lub autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT, ang. haematopoietic progenitor cell transplantation) w chorobach układu krwiotwórczego u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci; − w leczeniu guzów litych u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, kiedy właściwym leczeniem jest chemioterapia wysokodawkowa z następowym HPCT. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu leczniczego Thiotepa Fresenius Kabi musi być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Dawkowanie Tiotepę stosuje się w różnych dawkach, w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego lub guzami litymi przed HPCT. Dawkowanie tiotepy podano dla pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, w zależności od typu HPCT (autologiczny lub allogeniczny) i choroby. DE/H/6942/001-002/IB/004 2 Dorośli AUTOLOGICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 300 mg/m2 pc./dobę (8,10 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m2 pc. (24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 300 mg/m2 pc./dobę (8,10 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m2 pc. (24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO (OUN) Zalecana dawka wynosi 185 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m2 pc./dobę (4,05 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Guzy lite Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 120 mg/m2 pc./dobę (3,24 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę, podawanych przez 2 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m2 pc. (21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. RAK SUTKA Zalecana dawka wynosi od 120 mg/m2 pc./dobę (3,24 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 3 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m2 pc. (21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę, podawanych przez 3 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. DE/H/6942/001-002/IB/004 3 RAK JAJNIKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 500 mg/m2 pc. (13,51 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY ZARODKOWE Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m2 pc./dobę (4,05 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 185 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 481 mg/m2 pc./dobę (13 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę, podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK Zalecana dawka w chłoniaku wynosi 370 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi 185 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 185 mg/m2 pc. (5 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi od 185 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 481 mg/m2 pc./dobę (13 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę, podawanych przez 1 do 2 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. TALASEMIA Zalecana dawka wynosi 370 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Dzieci i młodzież AUTOLOGICZNY HPCT Guzy lite Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 150 mg/m2 pc./dobę (6 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 2 do 3 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1050 mg/m2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. DE/H/6942/001-002/IB/004 4 GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 250 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1050 mg/m2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę, podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT, w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę, podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. TALASEMIA Zalecana dawka wynosi od 200 mg/m2 pc./dobę (8 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę, podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. OPORNA CYTOPENIA Zalecana dawka wynosi 125 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 3 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHOROBY GENETYCZNE Zalecana dawka wynosi 125 mg/m2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę, podawanej przez 2 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. NIEDOKRWISTOŚĆ SIERPOWATA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę, podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Tiotepa i jej metabolity są w niewielkim stopniu wydalane z moczem, dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Zaleca się jednak zachowanie ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tiotepy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności DE/H/6942/001-002/IB/004 5 wątroby, zwłaszcza u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku przemijających zmian parametrów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących stosowania tiotepy u pacjentów w podeszłym wieku. Jednak w badaniach klinicznych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat stosowano takie same dawki łączne, jak u innych pacjentów. Nie było potrzeby modyfikacji dawki. Sposób podawania Thiotepa Fresenius Kabi podaje wykwalifikowany personel medyczny w infuzji dożylnej, trwającej 2–4 godziny, przy użyciu cewnika umieszczonego w żyle centralnej. Thiotepa Fresenius Kabi, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę zawierającą 15 mg tiotepy należy poddać rekonstytucji w 1,5 mL jałowej wody do wstrzykiwań. Całkowitą objętość zrekonstytuowanych fiolek, która ma być wstrzyknięta, należy przed podaniem dodatkowo rozcieńczyć w 500 mL roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) (1000 mL, jeśli dawka jest większa niż 500 mg). W przypadku dzieci, jeśli dawka jest mniejsza niż 250 mg, można użyć odpowiedniej objętości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%), tak aby otrzymać roztwór tiotepy o stężeniu końcowym między 0,5 a 1 mg/mL. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i dalszego rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Thiotepa Fresenius Kabi, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę zawierającą 100 mg tiotepy należy poddać rekonstytucji w 10 mL jałowej wody do wstrzykiwań. Całkowitą objętość zrekonstytuowanych fiolek, która ma być wstrzyknięta, należy przed podaniem dodatkowo rozcieńczyć w 500 mL roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) (1000 mL, jeśli dawka jest większa niż 500 mg). W przypadku dzieci, jeśli dawka jest mniejsza niż 250 mg, można użyć odpowiedniej objętości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%), tak aby otrzymać roztwór tiotepy o stężeniu końcowym między 0,5 a 1 mg/mL. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i dalszego rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Przypadkowy kontakt z tiotepą może wywołać reakcje miejscowe. Dlatego podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się zakładanie rękawic ochronnych. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą i mydłem. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody (patrz punkt 6.6). #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze i szczepionkami zawierającymi żywe wirusy i bakterie (patrz punkt 4.5). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wskutek leczenia tiotepą w zalecanej dawce i zgodnie z zalecanym schematem dochodzi do głębokiej mielosupresji, która występuje u wszystkich pacjentów. Może rozwinąć się ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub którekolwiek z tych objawów łącznie. Podczas leczenia i do momentu wyzdrowienia należy wykonywać częste badania morfologii krwi z oceną liczby krwinek białych i płytek krwi. W zależności od wskazań klinicznych należy stosować przetoczenia płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Podczas leczenia tiotepą i przez okres co najmniej 30 dni po przeszczepie zaleca się codzienne oznaczanie liczby krwinek białych i płytek krwi. DE/H/6942/001-002/IB/004 6 W okresie neutropenii należy rozważyć profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwko zakażeniom (bakteryjnym, grzybiczym, wirusowym) w profilaktyce i leczeniu zakażeń. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tiotepy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza u osób z ciężką niewydolnością wątroby. Podczas leczenia takich pacjentów, po przeszczepie zaleca się regularne monitorowanie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny w surowicy w celu wczesnego wykrycia hepatotoksyczności. U pacjentów po przebytej radioterapii przewyższającej trzy cykle chemioterapii lub równoważnej, bądź u pacjentów po przeszczepie komórek macierzystych może wystąpić zwiększone ryzyko choroby zarostowej żył wątrobowych (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z rozpoznanymi chorobami serca, a podczas stosowania tiotepy należy regularnie monitorować czynność serca. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami nerek, a podczas leczenia tiotepą okresowo monitorować czynność nerek. Tiotepa może wywierać toksyczny wpływ na płuca, który może się nakładać na działania innych leków cytotoksycznych (busulfan, fludarabina, cyklofosfamid) (patrz punkt 4.8). Wcześniejsze napromienianie mózgu lub czaszki i rdzenia kręgowego może przyczyniać się do wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (np. encefalopatii). Należy poinformować pacjenta o zwiększonym ryzyku rozwoju nowotworów wtórnych wskutek stosowania tiotepy, która jest znanym czynnikiem rakotwórczym u ludzi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z żywymi atenuowanymi szczepionkami (z wyjątkiem szczepionek przeciwko żółtej febrze), fenytoiną i fosfenytoiną (patrz punkt 4.5). Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego. Tiotepę należy podać po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu (patrz punkt 4.5). Podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i inhibitorów CYP2B6 lub CYP3A4 należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta (patrz punkt 4.5). Podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia i nie powinni dopuścić do poczęcia potomstwa w okresie leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Kobietom w wieku rozrodczym nie zaleca się zachodzenia w ciążę w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.6). Pacjentkom planującym posiadanie potomstwa po zakończeniu leczenia tiotepą, zaleca się konsultację w poradni genetycznej. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Specyficzne interakcje z tiotepą Nie należy podawać żywych szczepionek bakteryjnych i wirusowych pacjentom leczonym chemioterapeutykami immunosupresyjnymi, a pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące. Wydaje się, że tiotepa jest metabolizowana z udziałem CYP2B6 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie tiotepy z inhibitorami CYP2B6 (na przykład klopidogrel i tyklopidyna) lub CYP3A4 (na przykład azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna i inhibitory proteazy) może prowadzić do zwiększenia stężenia tiotepy w osoczu i potencjalnego zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu TEPA. Jednoczesne podawanie induktorów cytochromu P450 (takich jak ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital) może prowadzić do zwiększenia metabolizmu tiotepy i w rezultacie do podwyższenia stężenia jej aktywnego metabolitu w osoczu. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Tiotepa jest słabym inhibitorem CYP2B6 i może przez to potencjalnie zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych z udziałem CYP2B6, takich jak ifosfamid, tamoksyfen, bupropion, efawirenz i cyklofosfamid. CYP2B6 katalizuje metaboliczną konwersję cyklofosfamidu do jego aktywnej postaci 4-hydroksycyklofosfamidu (4-OHCP), dlatego jednoczesne stosowanie tiotepy może prowadzić do zmniejszenia stężenia aktywnego 4-OHCP. Zatem podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy monitorować stan kliniczny pacjenta. Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami Szczepionka przeciwko żółtej febrze: ryzyko śmiertelnej ogólnoustrojowej choroby wywołanej szczepieniem. Żywych szczepionek wirusowych i bakteryjnych nie wolno podawać pacjentom otrzymującym immunosupresyjny lek chemioterapeutyczny i muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem. Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Żywe szczepionki atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze): ryzyko ogólnoustrojowej choroby, która może zakończyć się zgonem. Ryzyko zwiększa się u osób, u których z powodu choroby podstawowej doszło już do immunosupresji. Jeśli to możliwe, w zastępstwie należy zastosować inaktywowaną szczepionkę wirusową (poliomyelitis). Fenytoina: ryzyko nasilenia drgawek w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym przez lek cytotoksyczny lub ryzyko zwiększenia toksyczności i utraty skuteczności leku cytotoksycznego z powodu zwiększenia metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę. Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie należy rozważyć Cyklosporyna, takrolimus: nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. Alkilujące środki chemioterapeutyczne, takie jak tiotepa, hamują aktywność pseudocholinoesterazy w osoczu od 35% do 70%. Działanie sukcynylocholiny może być wydłużone o 5 do 15 minut. Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego. Tiotepę należy podawać po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu. Jednoczesne stosowanie tiotepy z innymi lekami mielosupresyjnymi lub mielotoksycznymi (takimi jak cyklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabina, treosulfan) może zwiększać ryzyko niepożądanych działań hematologicznych z powodu nakładających się profilów toksyczności tych produktów leczniczych. DE/H/6942/001-002/IB/004 8 Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych W chorobach nowotworowych, ze względu na podwyższone ryzyko zakrzepicy, często stosowane są leki przeciwzakrzepowe. Ze względu na wysoką zmienność osobniczą stanu koagulacji podczas choroby nowotworowej i możliwe interakcje pomiędzy doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i chemioterapeutykami przeciwnowotworowymi, w przypadku podjęcia decyzji o leczeniu pacjenta doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy zwiększyć częstość oznaczania wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio). #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez przynajmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy. Mężczyźni nie powinni dopuścić do poczęcia dziecka w trakcie leczenia oraz przez przynajmniej 3 miesiące po jego zakończeniu (patrz punkt 5.3). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tiotepy u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych wykazano, że podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa wywołuje obumieranie zarodka i płodu oraz powstawanie wad rozwojowych (patrz punkt 5.3). Dlatego tiotepa jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tiotepa przenika do mleka ludzkiego. Z powodu właściwości farmakologicznych i potencjalnej toksyczności dla noworodków/dzieci karmionych piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia tiotepą. Płodność Podobnie jak większość środków alkilujących tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Thiotepa Fresenius Kabi może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe, że niektóre działania niepożądane tiotepy, takie jak zawroty głowy, bóle głowy i niewyraźne widzenie, mogą zaburzać te czynności. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania tiotepy zostało ocenione podczas przeglądu zdarzeń niepożądanych zgłoszonych w opublikowanych danych z badań klinicznych. W tych badaniach tiotepa była stosowana u łącznie 6 588 pacjentów dorosłych i 902 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Ciężkie działania toksyczne dotyczące układu hematologicznego, wątroby i układu oddechowego zostały uznane za spodziewane skutki leczenia kondycjonującego i procesu przeszczepu. Obejmują one zakażenia i chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane z leczeniem, były głównymi przyczynami zachorowalności i śmiertelności, zwłaszcza w przypadku allogenicznych HPCT. Najczęściej występujące działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania różnych schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę to: zakażenia, cytopenia, ostra GVHD, przewlekła GVHD, zaburzenia żołądka i jelit, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego i zapalenie błon śluzowych. DE/H/6942/001-002/IB/004 9 Leukoencefalopatia U pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, którzy wcześniej byli wielokrotnie poddawani chemioterapii, w tym leczeniu metotreksatem i radioterapią, po leczeniu tiotepą stwierdzano przypadki leukoencefalopatii, w niektórych przypadkach zakończonej zgonem. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Dorośli Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dorosłych pacjentów częściej niż w pojedynczych przypadkach. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zwiększona podatność na zakażenia Sepsa Zespół wstrząsu toksycznego Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia Trombocytopenia Neutropenia z gorączką Niedokrwistość Pancytopenia Granulocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Nadwrażliwość Zaburzenia endokrynologiczne Niedoczynność przysadki mózgowej Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Jadłowstręt Zmniejszony apetyt Hiperglikemia Zaburzenia psychiczne Stan splątania Zaburzenia stanu psychicznego Niepokój Majaczenie Nerwowość Omamy Pobudzenie DE/H/6942/001-002/IB/004 10 Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Ból głowy Niewyraźne widzenie Encefalopatia Drgawki Zaburzenia czucia Tętniak wewnątrzczaszkowy Zaburzenia pozapiramidowe Zaburzenia funkcji poznawczych Krwotok mózgowy Leukoencefalopatia Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Zaćma Zaburzenia ucha i błędnika Osłabienie słuchu Ototoksyczność Szumy uszne Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca Tachykardia Niewydolność serca Kardiomiopatia Zapalenie mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Obrzęk limfatyczny Nadciśnienie tętnicze Krwotok Zator Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Idiopatyczne zapalenie płuc Krwawienie z nosa Obrzęk płuc Kaszel Zapalenie pęcherzyków płucnych Niedotlenienie Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Zapalenie przełyku Wymioty Biegunka Niestrawność Ból brzucha Zapalenie jelit Zapalenie jelita grubego Zaparcie Perforacja przewodu pokarmowego Niedrożność jelit Owrzodzenie przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Choroba zarostowa żył wątrobowych Powiększenie wątroby Żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Łysienie Rumień Zaburzenia pigmentacji Erytrodermia łuszczycowa Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej martwicy naskórka Zaburzenia mięśniowo - szkieletowe i tkanki łącznej Ból pleców Ból mięśni Ból stawów DE/H/6942/001-002/IB/004 11 Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Problemy z oddawaniem moczu Oliguria Niewydolność nerek Zapalenie pęcherza moczowego Krwiomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Brak plemników w ejakulacie Brak miesiączki Krwawienie z macicy Objawy menopauzalne Niepłodność u kobiet Niepłodność u mężczyzn Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Osłabienie Dreszcze Obrzęki uogólnione Stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia Ból w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błon śluzowych Niewydolność wielonarządowa Ból Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności amylazy we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Dzieci i młodzież Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dzieci i młodzieży częściej niż w pojedynczych przypadkach. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do<1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). DE/H/6942/001-002/IB/004 12 Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zwiększona podatność na zakażenia Sepsa Plamica małopłytkowa Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem Zaburzenia krwi i układu chłonnego Trombocytopenia Neutropenia z gorączką Niedokrwistość Pancytopenia Granulocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Zaburzenia endokrynologiczneNiedoczynność przysadki mózgowej Niedorozwój gonad Niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Jadłowstręt Hiperglikemia Zaburzenia psychiczne Zaburzenia stanu psychicznego Zaburzenia psychiczne wywołane ogólnym stanem zdrowia Zaburzenia układu nerwowegoBól głowy Encefalopatia Drgawki Krwotok mózgowy Zaburzenia pamięci Niedowład Ataksja Leukoencefalopatia Zaburzenia ucha i błędnika Osłabienie słuchu Zaburzenie serca Zatrzymanie akcji serca Niewydolność sercowonaczyniowa Niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Krwotok Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zapalenie pęcherzyków płucnych Idiopatyczne zapalenie płuc Krwotok płucny Obrzęk płuc Krwawienia z nosa Niedotlenienie Zatrzymanie oddychania Tętnicze nadciśnienie płucne Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Wymioty Biegunka Ból brzucha Zapalenie jelit Niedrożność jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Choroba zarostowa żył wątrobowych Niewydolność wątroby DE/H/6942/001-002/IB/004 13 Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Częstość nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Rumień Łuszczenie się skóry Zaburzenia pigmentacji Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu StevensaJohnsona i toksycznej martwicy naskórka Zaburzenie mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zahamowanie wzrostu Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia pęcherza moczowego Niewydolność nerek Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Zapalenie błon śluzowych Ból Niewydolność wielonarządowa Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia elektrolitowe we krwi Wydłużenie czasu protrombinowego Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 faks: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Nie ma doświadczenia związanego z przedawkowaniem tiotepy. Najważniejsze działania niepożądane spodziewane w przypadku przedawkowania to ablacja szpiku kostnego i pancytopenia. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie tiotepy. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny i zastosować skuteczne środki podtrzymujące w zależności od wskazań leczniczych. DE/H/6942/001-002/IB/004 14 ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AC01 Mechanizm działania Tiotepa jest wieloczynnym środkiem cytotoksycznym związanym pod względem chemicznym i farmakologicznym z iperytem azotowym. Uważa się, że działanie radiomimetyczne tiotepy występuje poprzez uwolnienie rodników imin etylenowych, w wyniku czego, podobnie jak w przypadku radioterapii, dochodzi do rozerwania wiązań DNA np. poprzez alkilację guaniny w pozycji N-7, rozerwanie wiązania pomiędzy podstawą purynową i cukrem i uwolnienie alkilowanej guaniny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie kondycjonujące musi prowadzić do zmniejszenia liczby komórek nowotworowych i w idealnym przypadku do eradykacji choroby. Tiotepa doprowadza do ablacji szpiku, ponieważ jej toksyczność ograniczająca dawkę umożliwia istotne zwiększanie dawki podczas infuzji autologicznych komórek macierzystych układu krwiotwórczego. W allogenicznym HPCT, leczenie kondycjonujące musi doprowadzić do immunosupresji i ablacji szpiku w stopniu wystarczającym do uniknięcia odrzucenia przeszczepu przez gospodarza. Z powodu silnych właściwości mieloablacyjnych, tiotepa zwiększa immunosupresję i ablację szpiku kostnego biorcy i w ten sposób umacnia przeszczep; kompensuje to utratę efektu przeszczep przeciwko białaczce (GvL) związanego z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Jako środek alkilujący tiotepa wywołuje największe zahamowanie wzrostu komórek guza in vitro przy najmniejszym zwiększeniu stężenia produktu leczniczego. Z powodu braku toksyczności pozaszpikowej pomimo zwiększenia dawki powyżej dawki mielotoksycznej, tiotepę stosuje się od dziesięcioleci w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi przed autologicznym i allogenicznym HPCT. Podsumowano wyniki opublikowanych badań klinicznych, potwierdzające skuteczność tiotepy: AUTOLOGICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wynosi 43% po pięciu latach, co potwierdza, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HPCT stanowią skuteczną strategię leczenia u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano 60% lub mniejszy odsetek nawrotów po ponad roku, co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności. W niektórych ocenionych schematach leczenia kondycjonującego obserwowano także mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po pięciu latach. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 29% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 22 do 63 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wykazano wartości RRM w zakresie 2,5%–29%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 21% po roku, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Guzy lite Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Odsetki zgłaszane w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z guzami litymi. DE/H/6942/001-002/IB/004 15 Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę, wykazano mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po ponad roku, co jest uznawane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności leku. W niektórych przypadkach wykazano 35% i 45% wskaźniki nawrotu, odpowiednio po 5 i 6 latach. Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie wyniosło od 30% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 11,7 do 87 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 2%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 7,4%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z guzami litymi. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego (92–100%) i uznano, że doszło do nich w spodziewanym czasie. Zatem można uznać, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę prowadzą do ablacji szpiku kostnego. GVHD (choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi): we wszystkich ocenionych schematach leczenia kondycjonującego odsetki występowania ostrej GVHD w stopniu III-IV były niskie (od 4% do 24%). Przeżycie wolne od choroby (DFS): Odsetki zgłaszane po okresie obserwacji dłuższym niż 1 rok i trwającym do 5 lat potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę wykazano niższy niż 40% odsetek nawrotów (co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności). W niektórych przypadkach wykazano niższe niż 40% wskaźniki nawrotu również po 5 i po 10 latach. Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie mieściło się w zakresie od 31% do 81% w okresie obserwacji trwającym od 7,3 do 120 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wykazano niskie wartości, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w allogenicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Dzieci i młodzież AUTOLOGICZNY HPCT Guzy lite Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): DFS mieściło się w zakresie od 46% do 70% w okresie obserwacji trwającym od 36 do 57 miesięcy. Biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu guzów litych wysokiego ryzyka, wyniki DFS potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z guzami litymi. Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 33% do 57% po 12–57 miesiącach. Biorąc pod uwagę, DE/H/6942/001-002/IB/004 16 że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu nawrotu choroby lub źle rokujących guzów litych, wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 17% do 84% w okresie obserwacji od 12,3 do 99,6 miesiąca. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 26,7%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 18%, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dzieci i młodzieży z guzami litymi. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich ocenianych schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę ze skutecznością sięgającą 96%–100%. Poprawa hematologiczna wystąpiła w oczekiwanym czasie. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wykazano 40%–75% DFS w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok. Wyniki DSF potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 15% do 44%. Wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę we wszystkich chorobach układu krwiotwórczego. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 50% do 100% w okresie obserwacji od 9,4 do 121 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 2,5%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 30%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w allogenicznych HPCT u dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie tiotepy z przewodu pokarmowego jest niepewne: niestała kwasowość wyklucza doustne podawanie tiotepy. Dystrybucja Tiotepa jest substancją o wysokiej lipofilności. Po podaniu dożylnym, stężenia substancji czynnej w osoczu odpowiadają modelowi dwukompartmentowemu z fazą szybkiej dystrybucji. Objętość dystrybucji tiotepy jest duża i wynosi od 40,8 L/m2 do 75 L/m2, co oznacza dystrybucję w całkowitej ilości wody w organizmie. Wydaje się, że objętość dystrybucji tiotepy jest niezależna od podanej dawki. Frakcja niezwiązana z białkami osocza wynosi 70–90%; wykryto nieistotne wiązanie tiotepy z gamaglobulinami i minimalne wiązanie z albuminami (10–30%). Po podaniu dożylnym, ekspozycja OUN na produkt leczniczy jest prawie taka sama jak ta uzyskana w osoczu; średni stosunek wartości AUC w OUN do wartości AUC w osoczu dla tiotepy wynosi 0,93. Stężenia TEPA, pierwszego wykrytego aktywnego metabolitu tiotepy, w OUN i osoczu przewyższają stężenia składnika macierzystego. DE/H/6942/001-002/IB/004 17 Metabolizm Tiotepa ulega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, a jej metabolity wykryto w moczu w ciągu 1 godziny po infuzji. Te metabolity to czynne środki alkilujące, ale znaczenie, jakie odgrywają w aktywności przeciwnowotworowej tiotepy, jest nadal niewyjaśnione. Tiotepa ulega desulfuryzacji oksydacyjnej w układzie enzymatycznym cytochromu P450 CYP2B i CYP3A do głównego czynnego metabolitu – TEPA (trietylenofosforamid). Ogólna ilość wydalonej tiotepy i jej wykrytych metabolitów wynosi 54–100% całkowitej aktywności alkilującej, co świadczy o obecności innych metabolitów alkilujących. Podczas konwersji koniugatów GSH do koniugatów Nacetylocysteiny wytwarzane są GSH, cysteinyloglicyna i koniugaty cysteiny. Metabolity te nie są wykrywane w moczu i, jeśli są wytwarzane, są prawdopodobnie wydalane z żółcią lub jako metabolity pośrednie szybko przekształcane do kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy. Eliminacja Całkowity klirens tiotepy wynosi od 11,4 do 23,2 L/h/m2. Okres półtrwania wynosi od 1,5 do 4,1 godziny. Wszystkie wykryte metabolity: TEPA, monochlorotepa i tiotepa-kwas merkapturanowy są wydalane z moczem. Wydalanie tiotepy i TEPA z moczem jest niemal całkowicie zakończone odpowiednio po 6 i 8 godzinach. Średnie odzyskiwanie tiotepy i jej metabolitów z moczu wynosi 0,5% dla niezmienionego produktu leczniczego i monochlorotepa i 11% dla TEPA i kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy. Liniowość lub nieliniowość Nie potwierdzono jednoznacznie nasycenia mechanizmów klirensu metabolicznego w przypadku dużych dawek tiotepy. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Wydaje się, że farmakokinetyka dużych dawek tiotepy u dzieci w wieku od 2 do 12 lat nie różni się od farmakokinetyki u dzieci otrzymujących 75 mg/m2 pc. lub u dorosłych otrzymujących podobne dawki leku. Zaburzenia czynności nerek Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności nerek na eliminację tiotepy. Zaburzenia czynności wątroby Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności wątroby na metabolizm i eliminację tiotepy. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono konwencjonalnych badań toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym. Wykazano genotoksyczość tiotepy in vitro i in vivo i działanie rakotwórcze u myszy i szczurów. Wykazano szkodliwy wpływ tiotepy na rozrodczość i spermatogenezę u samców myszy oraz na czynność jajników u samic myszy. Tiotepa powodowała powstawanie wad rozwojowych u myszy i szczurów i obumieranie płodów u królików. Działania te obserwowano w dawkach mniejszych niż stosowane u ludzi. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu węglan #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Tiotepa jest niestabilna w środowisku kwaśnym. DE/H/6942/001-002/IB/004 18 Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. #### 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka Thiotepa Fresenius Kabi, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 15 miesięcy Thiotepa Fresenius Kabi, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 24 miesiące Po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego przez 8 godzin po rekonstytucji podczas przechowywania w temperaturze 2°C–8°C. Po rozcieńczeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego przez 24 godziny po rozcieńczeniu podczas przechowywania w temperaturze 2°C–8°C i przez 4 godziny podczas przechowywania w 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2-8°C. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarta fiolka Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C–8°C). Nie zamrażać. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3 #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Thiotepa Fresenius Kabi, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka z bezbarwnego szkła o pojemności 6 ml z korkiem z gumy chlorobutylowej z zielonym aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off”. Thiotepa Fresenius Kabi, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka z bezbarwnego szkła o pojemności 10 ml z korkiem z gumy chlorobutylowej z niebieskim aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off”. Każda fiolka 15 mg i 100 mg jest pakowana w folię zabezpieczającą (bez tacki) lub umieszczona na tacce z pokrywką, a następnie pakowana w tekturowe pudełko. DE/H/6942/001-002/IB/004 19 #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego Thiotepa Fresenius Kabi Należy stosować się do procedur właściwego przygotowania i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wszelkie procedury przenoszenia wymagają ścisłego przestrzegania zasad aseptyki, szczególnie zalecane jest używanie boksu z laminarnym przepływem powietrza i wyciągiem. Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność podczas podawania i przygotowywania roztworu tiotepy, aby uniknąć przypadkowego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi. Przypadkowy kontakt z tiotepą może wywołać reakcje miejscowe. Podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się stosowanie rękawic ochronnych. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie obmyć skórę wodą i mydłem. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody. Rekonstytucja Thiotepa Fresenius Kabi, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Thiotepa Fresenius Kabi należy rozpuścić w 1,5 mL jałowej wody do wstrzykiwań. Za pomocą strzykawki zaopatrzonej w igłę, należy pobrać 1,5 mL jałowej wody do wstrzykiwań z zachowaniem zasad aseptyki. Thiotepa Fresenius Kabi, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Thiotepa Fresenius Kabi należy rozpuścić w 10 mL jałowej wody do wstrzykiwań. Za pomocą strzykawki zaopatrzonej w igłę, należy pobrać 10 mL jałowej wody do wstrzykiwań z zachowaniem zasad aseptyki. Wstrzyknąć zawartość strzykawki do fiolki przez gumowy korek. Usunąć strzykawkę i igłę i wymieszać, wielokrotnie obracając. Stosować jedynie bezbarwne roztwory bez jakichkolwiek cząstek stałych. Rekonstytuowany roztwór może czasami wykazywać opalescencję; takie roztwory nadal mogą być podawane. Dalsze rozcieńczanie w worku do infuzji Przygotowany roztwór jest hipotoniczny i przed podaniem musi być dalej rozcieńczony w 500 mL roztworu do wstrzykiwań, zawierającego sodu chlorek o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) (1000 mL, jeśli dawka jest większa niż 500 mg) lub w odpowiedniej objętości roztworu sodu chlorku o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) tak, aby otrzymać roztwór tiotepy o końcowym stężeniu między 0,5 a 1 mg/mL. Sposób podawania Przed podaniem, roztwór do infuzji należy skontrolować wzrokowo pod kątem występowania cząstek stałych. Roztwory zawierające osad należy usunąć. Przed każdą infuzją i po zakończonej infuzji założony cewnik należy przepłukać 5 mL 0,9% roztworu sodu chlorku (9 mg/mL) do wstrzykiwań. Roztwór do infuzji musi być podawany pacjentom za pomocą zestawu do infuzji wyposażonego w filtr 0,2 μm. Filtrowanie nie ma wpływu na siłę działania roztworu. Usuwanie Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 DE/H/6942/001-002/IB/004 20 02-305 Warszawa ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Thiotepa Fresenius Kabi, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Pozwolenie nr 27987 Thiotepa Fresenius Kabi, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Pozwolenie nr 27988 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04.09.2023 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 06.10.2025 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.