# Thiotepa MSN > Tiotepa · 15 mg · Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Thiotepa MSN - **Nazwa powszechna:** Thiotepum - **Substancja czynna:** [Tiotepa](https://apteka.online/odpowiedniki/thiotepum) - **Moc:** 15 mg - **Postać farmaceutyczna:** Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji - **Droga podania:** dożylna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** L01AC01 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 29245 - **Podmiot odpowiedzialny:** MSN Labs Europe Limited - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/thiotepa-msn-prosz-konc-inf-15-mg-msn - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/thiotepa-msn-prosz-konc-inf-15-mg-msn.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/49355/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/49355/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 15 mg proszku | 5909991582661 | Rpz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Thiotepa MSN i w jakim celu się go stosuje? Lek Thiotepa MSN zawiera substancję czynną tiotepa, która należy do grupy leków alkilujących. Lek Thiotepa MSN jest stosowany w celu przygotowania pacjenta do przeszczepu szpiku kostnego. Działanie leku polega na niszczeniu komórek szpiku kostnego. Umożliwia to przeszczepienie nowych komórek szpiku (komórek macierzystych układu krwiotwórczego), co z kolei umożliwia organizmowi wytworzenie zdrowych komórek krwi. Lek Thiotepa MSN może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Thiotepa MSN Kiedy nie stosować leku Thiotepa MSN - jeśli pacjent ma uczulenie na tiotepę, - jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza, że może być w ciąży, - jeśli pacjentka karmi piersią, - w okresie przyjmowania szczepionki przeciwko żółtej febrze, szczepionek zawierających żywe wirusy i bakterie. Ostrzeżenia i środki ostrożności Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent: - ma zaburzenia czynności wątroby lub nerek, - ma chorobę serca lub płuc, - ma drgawki (padaczkę) lub drgawki występowały w przeszłości (szczególnie, jeśli leczono je fenytoiną lub fosfenytoiną). Ponieważ lek Thiotepa MSN niszczy komórki szpiku kostnego odpowiedzialne za wytwarzanie komórek krwi, podczas leczenia będą przeprowadzane regularne badania krwi w celu kontroli liczby komórek krwi. W celu zapobiegania zakażeniom i do ich leczenia będą stosowane leki przeciwzakaźne. Lek Thiotepa MSN może wywołać w przyszłości innego rodzaju nowotwór. Lekarz udzieli informacji dotyczących tego ryzyka. Lek Thiotepa MSN a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Przed rozpoczęciem stosowania leku Thiotepa MSN należy powiedzieć lekarzowi o ciąży lub o podejrzeniu ciąży. Leku Thiotepa MSN nie należy stosować w okresie ciąży. Kobiety stosujące lek Thiotepa MSN muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni nie powinni spłodzić dzieci w okresie leczenia lekiem Thiotepa MSN i w ciągu roku po zakończeniu leczenia. Nie wiadomo, czy lek ten przenika do mleka ludzkiego. Jako środek ostrożności zaleca się, aby kobiety nie karmiły piersią w okresie leczenia lekiem Thiotepa MSN. Lek Thiotepa MSN może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o zachowanie nasienia. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jest prawdopodobne, że niektóre działania niepożądane tiotepy, takie jak zawroty głowy, bóle głowy i niewyraźne widzenie, mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W razie wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. ### 3. Jak stosować lek Thiotepa MSN? Lekarz ustali dawkę leku w zależności od powierzchni lub masy ciała oraz odpowiednio do choroby. Jak podawany jest lek Thiotepa MSN Lek Thiotepa MSN jest podawany przez wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia w postaci infuzji dożylnej (kroplówki do żyły) po rozcieńczeniu zawartości pojedynczej fiolki. Każda infuzja trwa 2-4 godziny. Częstość podawania Infuzje będą podawane co 12 godzin lub co 24 godziny. Czas trwania leczenia wynosi do 5 dni. Częstość podawania i czas trwania leczenia zależą od rodzaju choroby. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek Thiotepa MSN może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Najcięższe działania niepożądane związane ze stosowaniem leku Thiotepa MSN lub zabiegiem przeszczepu to: - zmniejszenie liczby krążących komórek krwi (zamierzone działanie leku w celu przygotowania do przeszczepu) - zakażenie - choroby wątroby włącznie z zablokowaniem żyły wątrobowej - zaatakowanie organizmu przez przeszczep (choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi) - powikłania ze strony układu oddechowego Lekarz będzie regularnie kontrolował liczbę krwinek i aktywność enzymów wątrobowych w celu wykrycia i leczenia tych działań niepożądanych. Działania niepożądane związane ze stosowaniem leku Thiotepa MSN mogą występować z określoną częstością, która jest zdefiniowana w następujący sposób: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób) - zwiększona podatność na zakażenia - ogólnoustrojowy stan zapalny (sepsa) - zmniejszenie liczby krwinek białych, płytek krwi i krwinek czerwonych (niedokrwistość) - zaatakowanie organizmu przez przeszczepione komórki (choroba zwana przeszczep przeciwko gospodarzowi) - zawroty głowy, ból głowy, niewyraźne widzenie - niekontrolowane drżenie ciała (drgawki) - uczucie mrowienia, kłucia lub drętwienia (zaburzenia czucia) - częściowa utrata zdolności poruszania - zatrzymanie akcji serca - nudności, wymioty, biegunka - zapalenie błony śluzowej jamy ustnej - podrażnienie żołądka, przełyku, jelit - zapalenie jelita grubego - jadłowstręt, zmniejszenie apetytu - zwiększenie stężenia glukozy we krwi - wysypka skórna, świąd, wykwity - zaburzenia kolorytu skóry (nie mylić z żółtaczką - patrz poniżej) - zaczerwienienie skóry (rumień) - wypadanie włosów - ból pleców i brzucha, ból - ból mięśni i stawów - zaburzenia aktywności elektrycznej serca (zaburzenia rytmu serca) - zapalenie tkanki płuc - powiększenie wątroby - zaburzenia czynności narządów - zablokowanie żyły wątrobowej (choroba zarostowa żył wątrobowych) - zażółcenie skóry i oczu (żółtaczka) - zaburzenia słuchu - niedrożność naczyń limfatycznych - nadciśnienie tętnicze - zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nerkowych i trawiennych - zaburzenia elektrolitowe - przyrost masy ciała - gorączka, ogólne osłabienie, dreszcze - krwawienie (krwotok) - krwawienie z nosa - obrzęki uogólnione z powodu zatrzymania płynów - ból lub stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia - zakażenie oka (zapalenie spojówek) - zmniejszenie liczby plemników - krwawienie z pochwy - brak krwawienia miesiączkowego - utrata pamięci - opóźnienie w przybieraniu masy ciała i zaburzenia wzrostu - zaburzenia czynności pęcherza moczowego - niedostateczne wytwarzanie testosteronu - niedostateczne wytwarzanie hormonu tarczycy - niedoczynność przysadki mózgowej - stan dezorientacji Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) - lęk, dezorientacja - nieprawidłowe rozdęcie jednej z tętnic mózgu (tętniak wewnątrzczaszkowy) - podwyższone stężenie kreatyniny - reakcje uczuleniowe - zatkanie naczyń krwionośnych (zator) - zaburzenia rytmu serca - niewydolność serca - niewydolność sercowo-naczyniowa - niedotlenienie - nagromadzenie płynu w płucach (obrzęk płuc) - krwawienie płucne - zatrzymanie oddychania - obecność krwi w moczu (krwiomocz) i umiarkowana niewydolność nerek - zapalenie pęcherza moczowego - dyskomfort w czasie oddawania moczu i zmniejszenie ilości wydalanego moczu (dyzuria i skąpomocz) - zwiększenie ilości składników azotowych we krwi (podwyższenie BUN) - zaćma - niewydolność wątroby - krwotok mózgowy - kaszel - zaparcie i rozstrój żołądka - niedrożność jelit - perforacja żołądka - zaburzenia napięcia mięśniowego - zaburzenia koordynacji ruchów mięśni dużego stopnia - zasinienia z powodu małej liczby płytek krwi - objawy menopauzy - nowotwór złośliwy (inny, nowy proces nowotworowy) - zaburzenia czynności mózgu - niepłodność u mężczyzn i kobiet Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) - zapalenie i złuszczanie skóry (erytrodermia łuszczycowa) - majaczenie, nerwowość, omamy, pobudzenie - owrzodzenie żołądka i jelit - zapalenie tkanki mięśniowej serca (zapalenie mięśnia sercowego) - nieprawidłowy stan serca (kardiomiopatia) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - podwyższone ciśnienie krwi w tętnicach (naczyniach krwionośnych) płuc (tętnicze nadciśnienie płucne) - ciężkie uszkodzenie skóry (np. ciężkie zmiany, pęcherze, itp.) mogące objąć całą powierzchnię ciała i nawet powodować zagrożenie dla życia - uszkodzenie części mózgu (tzw. istoty białej) mogące zagrażać życiu (leukoencefalopatia). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Thiotepa MSN? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na tekturowym pudełku i etykiecie fiolki po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C-8°C). Nie zamrażać. Po rekonstytucji, lek jest stabilny przez 8 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze 2°C-8°C. Po rozcieńczeniu, lek jest stabilny przez 24 godziny podczas przechowywania w temperaturze 2°C- 8°C i przez 4 godziny podczas przechowywania w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zużyć natychmiast. Wszelkie niewykorzystane resztki leku lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Thiotepa MSN Thiotepa MSN, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji - Substancją czynną leku jest tiotepa. Jedna fiolka zawiera 15 mg tiotepy. Po rekonstytucji każdy mL zawiera 10 mg tiotepy (10 mg/mL). Thiotepa MSN, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji - Substancją czynną leku jest tiotepa. Jedna fiolka zawiera 100 mg tiotepy. Po rekonstytucji każdy mL zawiera 10 mg tiotepy (10 mg/mL). - Lek Thiotepa MSN nie zawiera żadnych innych składników. Jak wygląda lek Thiotepa MSN i co zawiera opakowanie Thiotepa MSN, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Lek Thiotepa MSN to biały liofilizowany proszek dostarczany w szklanej fiolce zawierającej 15 mg tiotepy. Thiotepa MSN, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Lek Thiotepa MSN to biały liofilizowany proszek dostarczany w szklanej fiolce zawierającej 100 mg tiotepy. Każde tekturowe pudełko zawiera 1 fiolkę. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca/importer Podmiot odpowiedzialny: MSN Labs Europe Limited KW20A Corradino Park Paola, PLA 3000 Malta tel.: (+48) 699 711 147 {logo podmiotu odpowiedzialnego} Wytwórca/Importer: Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park Paola, PLA 3000 Malta MSN Labs Europe Limited KW20A Corradino Park Paola, PLA 3000 Malta Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Niemcy: Thiotepa Vivanta Generics 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ENR: 7012513 Thiotepa Vivanta Generics 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ENR: 7012514 Republika Czeska: Thiotepa MSN Polska: Thiotepa MSN Bułgaria: Thiotepa MSN 15 mg powder for concentrate for solution for infusion Thiotepa MSN 100 mg powder for concentrate for solution for infusion Chorwacja: Tiotepa MSN 15 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju Tiotepa MSN 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju Węgry: Thiotepa MSN 15 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Thiotepa MSN 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Litwa: Thiotepa MSN 15 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui Thiotepa MSN 100 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui Łotwa: Thiotepa MSN 15 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Thiotepa MSN 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Estonia: Thiotepa MSN Rumunia: Thiotepa MSN 15 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă Thiotepa MSN 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă Słowacja: Thiotepa MSN 15 mg Thiotepa MSN 100 mg Słowenia: Tiotepa MSN 15 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje Tiotepa MSN 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego. WYTYCZNE DOTYCZĄCE PRZYGOTOWANIA Thiotepa MSN, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Thiotepa MSN, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Thiotepum Należy zapoznać się z wytycznymi przed przygotowaniem i podaniem leku Thiotepa MSN. 1. PREZENTACJA Thiotepa MSN, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Lek Thiotepa MSN jest dostarczany w postaci 15 mg proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Thiotepa MSN, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Lek Thiotepa MSN jest dostarczany w postaci 100 mg proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Lek Thiotepa MSN musi zostać poddany rekonstytucji i rozcieńczony przed podaniem. 2. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA I PRZYGOTOWANIA LEKU DO STOSOWANIA Informacje ogólne Należy stosować się do procedur właściwego przygotowania i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wszelkie procedury przenoszenia wymagają dokładnego przestrzegania zasad aseptyki, szczególnie zalecane jest używanie boksu z laminarnym przepływem powietrza i wyciągiem. Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych należy zachować ostrożność podczas podawania i przygotowywania roztworu leku Thiotepa MSN, aby uniknąć przypadkowego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi. Przypadkowy kontakt z lekiem tiotepa może wywołać reakcje miejscowe. Podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się stosowanie rękawic ochronnych. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą i mydłem. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody. Ustalenie dawki leku Thiotepa MSN Lek Thiotepa MSN jest podawany w różnych dawkach w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi u pacjentów przed konwencjonalnym przeszczepem macierzystych komórek układu krwiotwórczego (ang. haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) w chorobach hematologicznych lub guzach litych. Dawkowanie leku Thiotepa MSN podano u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci w zależności od typu HPCT (autologiczny lub allogeniczny) i choroby. Dawkowanie u dorosłych AUTOLOGICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m2 pc. na dobę (3,38 mg/kg mc. na dobę) do 300 mg/m2 pc. na dobę (8,10 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m2 pc. (24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m2 pc. na dobę (3,38 mg/kg mc. na dobę) do 300 mg/m2 pc. na dobę (8,10 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m2 pc. (24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO (OUN) Zalecana dawka wynosi 185 mg/m2 pc. na dobę (5 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m2 pc. na dobę (4,05 mg/kg mc. na dobę) do 250 mg/m2 pc. na dobę (6,76 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Guzy lite Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 120 mg/m2 pc. na dobę (3,24 mg/kg mc. na dobę) do 250 mg/m2 pc. na dobę (6,76 mg/kg mc. na dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 2 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m2 pc. (21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. RAK SUTKA Zalecana dawka wynosi od 120 mg/m2 pc. na dobę (3,24 mg/kg mc. na dobę) do 250 mg/m2 pc. na dobę (6,76 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m2 pc. (21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m2 pc. na dobę (3,38 mg/kg mc. na dobę) do 250 mg/m2 pc. na dobę (6,76 mg/kg mc. na dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 3 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. RAK JAJNIKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m2 pc. na dobę (6,76 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 500 mg/m2 pc. (13,51 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY ZARODKOWE Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m2 pc. na dobę (4,05 mg/kg mc. na dobę) do 250 mg/m2 pc. na dobę (6,76 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 185 mg/m2 pc. na dobę (5 mg/kg mc. na dobę) do 481 mg/m2 pc. na dobę (13 mg/kg mc. na dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK Zalecana dawka w chłoniaku wynosi 370 mg/m2 pc. na dobę (10 mg/kg mc. na dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi 185 mg/m2 pc. na dobę (5 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji podanej przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 185 mg/m2 pc. (5 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi od 185 mg/m2 pc. na dobę (5 mg/kg mc. na dobę) do 481 mg/m2 pc. na dobę (13 mg/kg mc. na dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 2 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. TALASEMIA Zalecana dawka wynosi 370 mg/m2 pc. na dobę (10 mg/kg mc. na dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę, podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Dawkowanie u dzieci i młodzieży AUTOLOGICZNY HPCT Guzy lite Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 150 mg/m2 pc. na dobę (6 mg/kg mc. na dobę) do 350 mg/m2 pc. na dobę (14 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 do 3 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1050 mg/m2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 250 mg/m2 pc. na dobę (10 mg/kg mc. na dobę) do 350 mg/m2 pc. na dobę (14 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1050 mg/m2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m2 pc. na dobę (5 mg/kg mc. na dobę) do 250 mg/m2 pc. na dobę (10 mg/kg mc. na dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m2 pc. na dobę (10 mg/kg mc. na dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. TALASEMIA Zalecana dawka wynosi od 200 mg/m2 pc. na dobę (8 mg/kg mc. na dobę) do 250 mg/m2 pc. na dobę (10 mg/kg mc. na dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. OPORNA CYTOPENIA Dawka zalecana wynosi 125 mg/m2 pc. na dobę (5 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHOROBY GENETYCZNE Zalecana dawka wynosi 125 mg/m2 pc. na dobę (5 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. NIEDOKRWISTOŚĆ SIERPOWATOKRWINKOWA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m2 pc. na dobę (10 mg/kg mc. na dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podawanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Rekonstytucja Thiotepa MSN, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Lek Thiotepa MSN musi być poddany rekonstytucji w 1,5 mL jałowej wody do wstrzykiwań. Za pomocą strzykawki zaopatrzonej w igłę należy pobrać 1,5 mL jałowej wody do wstrzykiwań, z zachowaniem warunków aseptyki. Thiotepa MSN, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Lek Thiotepa MSN musi być poddany rekonstytucji w 10 mL jałowej wody do wstrzykiwań. Za pomocą strzykawki zaopatrzonej w igłę należy pobrać 10 mL jałowej wody do wstrzykiwań, z zachowaniem warunków aseptyki. Wstrzyknąć zawartość strzykawki do fiolki przez gumowy korek. Usunąć strzykawkę i igłę i wymieszać, wielokrotnie obracając. Odtworzone roztwory mogą czasami wykazywać opalescencję lub małe aglomerowane spolimeryzowane cząstki z powodu polimeryzacji tiotepy, która jest nieodłączną właściwością tego leku; takie roztwory mogą być nadal używane do dalszego rozcieńczania w worku infuzyjnym. Dalsze rozcieńczanie w worku do infuzji Przygotowany roztwór jest hipotoniczny i przed podaniem musi być dodatkowo rozcieńczony w 500 mL roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) do wstrzykiwań (1000 mL, jeśli dawka jest większa niż 500 mg) lub w odpowiedniej objętości roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) tak, aby otrzymać lek Thiotepa MSN o końcowym stężeniu między 0,5 a 1 mg/mL. Sposób podawania Przed podaniem należy obejrzeć roztwór do infuzji leku Thiotepa MSN, czy nie zawiera stałych cząstek. Intensywność opalescencji ulegnie drastycznemu zmniejszeniu i zniknie na dalszym etapie rozcieńczania w worku infuzyjnym, wskazując, że nie są to obce cząstki. W przypadku zaobserwowania jakichkolwiek cząstek w rozcieńczonym roztworze, rozcieńczony roztwór należy usunąć. Roztwór do infuzji musi być podawany pacjentom za pomocą zestawu do infuzji wyposażonego w filtr liniowy 0,2 μm. Filtrowanie nie ma wpływu na siłę działania roztworu. Lek Thiotepa MSN należy podawać w warunkach sterylnych w postaci infuzji trwającej 2-4 godziny w temperaturze pokojowej (około 25°C) i przy normalnym oświetleniu. Przed każdą infuzją i po zakończonej infuzji założony cewnik należy przepłukać około 5 mL 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/mL) do wstrzykiwań. Usuwanie Lek Thiotepa MSN jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki leku lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Thiotepa MSN, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Thiotepa MSN, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Thiotepa MSN, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka z proszkiem zawiera 15 mg tiotepy. Po rekonstytucji w 1,5 mL wody do wstrzykiwań każdy mL roztworu zawiera 10 mg tiotepy (10 mg/mL). Thiotepa MSN, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka z proszkiem zawiera 100 mg tiotepy. Po rekonstytucji w 10 mL wody do wstrzykiwań każdy mL roztworu zawiera 10 mg tiotepy (10 mg/mL). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały liofilizowany proszek. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Thiotepa MSN jest wskazany w leczeniu skojarzonym z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi: • z napromienianiem całego ciała (ang. total body irradiation, TBI) lub bez, jako leczenie kondycjonujące przed allogenicznym lub autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (ang. haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) w chorobach układu krwiotwórczego u dorosłych oraz dzieci i młodzieży. • w leczeniu guzów litych u dorosłych oraz dzieci i młodzieży, kiedy właściwym leczeniem jest chemioterapia wysokodawkowa z następowym HPCT. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu leczniczego Thiotepa MSN musi być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Dawkowanie Produkt leczniczy Thiotepa MSN jest stosowany w różnych dawkach, w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego lub guzami litymi przed HPCT. Dawkowanie produktu leczniczego Thiotepa MSN podano dla pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci w zależności od typu HPCT (autologiczny lub allogeniczny) i choroby. Dorośli AUTOLOGICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m2 pc. na dobę (3,38 mg/kg mc. na dobę) do 300 mg/m2 pc. na dobę (8,10 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m2 pc. (24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m2 pc. na dobę (3,38 mg/kg mc. na dobę) do 300 mg/m2 pc. na dobę (8,10 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m2 pc. (24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO (OUN) Zalecana dawka wynosi 185 mg/m2 pc. na dobę (5 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m2 pc. na dobę (4,05 mg/kg mc. na dobę) do 250 mg/m2 pc. na dobę (6,76 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Guzy lite Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 120 mg/m2 pc. na dobę (3,24 mg/kg mc. na dobę) do 250 mg/m2 pc. na dobę (6,76 mg/kg mc. na dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 2 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m2 pc. (21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. RAK SUTKA Zalecana dawka wynosi od 120 mg/m2 pc. na dobę (3,24 mg/kg mc. na dobę) do 250 mg/m2 pc. na dobę (6,76 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m2 pc. (21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m2 pc. na dobę (3,38 mg/kg mc. na dobę) do 250 mg/m2 pc. na dobę (6,76 mg/kg mc. na dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 3 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. RAK JAJNIKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m2 pc. na dobę (6,76 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 500 mg/m2 pc. (13,51 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY ZARODKOWE Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m2 pc. na dobę (4,05 mg/kg mc. na dobę) do 250 mg/m2 pc. na dobę (6,76 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 185 mg/m2 pc. na dobę (5 mg/kg mc. na dobę) do 481 mg/m2 pc. na dobę (13 mg/kg mc. na dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK Zalecana dawka w chłoniaku wynosi 370 mg/m2 pc. na dobę (10 mg/kg mc. na dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi 185 mg/m2 pc. na dobę (5 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 185 mg/m2 pc. (5 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi od 185 mg/m2 pc. na dobę (5 mg/kg mc. na dobę) do 481 mg/m2 pc. na dobę (13 mg/kg mc. na dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 2 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. TALASEMIA Zalecana dawka wynosi 370 mg/m2 pc. na dobę (10 mg/kg mc. na dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Dzieci i młodzież AUTOLOGICZNY HPCT Guzy lite Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 150 mg/m2 pc. na dobę (6 mg/kg mc. na dobę) do 350 mg/m2 pc. na dobę (14 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 do 3 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1050 mg/m2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 250 mg/m2 pc. na dobę (10 mg/kg mc. na dobę) do 350 mg/m2 pc. na dobę (14 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1050 mg/m2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m2 pc. na dobę (5 mg/kg mc. na dobę) do 250 mg/m2 pc. na dobę (10 mg/kg mc. na dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m2 pc. na dobę (10 mg/kg mc. na dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. TALASEMIA Zalecana dawka wynosi od 200 mg/m2 pc. na dobę (8 mg/kg mc. na dobę) do 250 mg/m2 pc. na dobę (10 mg/kg mc. na dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. OPORNA CYTOPENIA Zalecana dawka wynosi 125 mg/m2 pc. na dobę (5 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHOROBY GENETYCZNE Zalecana dawka wynosi 125 mg/m2 pc. na dobę (5 mg/kg mc. na dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. NIEDOKRWISTOŚĆ SIERPOWATOKRWINKOWA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m2 pc. na dobę (10 mg/kg mc. na dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań u osób z zaburzeniami czynności nerek. Tiotepa i jej metabolity są w niewielkim stopniu wydalane z moczem, dlatego u osób z niewydolnością nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie zaleca się modyfikacji dawki. Zaleca się jednak zachowanie ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny stosowania tiotepy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza u osób z ciężką niewydolnością wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku przemijających zmian parametrów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących oceny stosowania tiotepy u pacjentów w podeszłym wieku. Jednak w badaniach klinicznych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat stosowano takie same dawki łączne, jak u innych pacjentów. Nie było potrzeby modyfikacji dawki. Sposób podawania Produkt leczniczy Thiotepa MSN musi być podawany przez wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia w postaci infuzji dożylnej trwającej 2-4 godziny przy użyciu cewnika umieszczonego w żyle centralnej. Każdą fiolkę z produktem leczniczym należy zrekonstytuować w 1,5 mL (Thiotepa MSN 15 mg) lub 10 mL (Thiotepa MSN 100 mg) jałowej wody do wstrzykiwań. Całkowitą objętość zrekonstytuowanych fiolek, która ma być wstrzyknięta, należy przed podaniem dodatkowo rozcieńczyć w 500 mL roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) (1000 mL, jeśli dawka jest większa niż 500 mg). W przypadku dzieci, jeśli dawka jest mniejsza niż 250 mg, można użyć odpowiedniej objętości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%), tak aby otrzymać produkt leczniczy Thiotepa MSN o stężeniu końcowym między 0,5 a 1 mg/mL. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i dalszego rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Przypadkowy kontakt z tiotepą może wywołać reakcje miejscowe. Dlatego podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się zakładanie rękawic ochronnych. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą i mydłem. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody (patrz punkt 6.6). #### 4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną. - Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6). - Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze i szczepionkami zawierającymi żywe wirusy i bakterie (patrz punkt 4.5). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wskutek leczenia tiotepą w zalecanej dawce i zgodnie z zalecanym schematem dochodzi do głębokiej mielosupresji, która występuje u wszystkich pacjentów. Może rozwinąć się ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub którekolwiek z tych objawów łącznie. Podczas leczenia i aż do momentu wyzdrowienia należy wykonywać częste badania morfologii krwi z oceną liczby krwinek białych i płytek krwi. W zależności od wskazań klinicznych należy stosować przetoczenia płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF). Podczas leczenia tiotepą i przez okres co najmniej 30 dni po przeszczepie zaleca się codzienne oznaczanie liczby krwinek białych i płytek krwi. W okresie neutropenii należy rozważyć profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwko zakażeniom (bakteryjnym, grzybiczym, wirusowym) w profilaktyce i leczeniu zakażeń. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tiotepy u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza u osób z ciężką niewydolnością wątroby. Podczas leczenia takich pacjentów, po przeszczepie zaleca się regularne monitorowanie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny w surowicy w celu wczesnego wykrycia hepatotoksyczności. U pacjentów po przebytej radioterapii przewyższającej trzy cykle chemioterapii lub równoważnej bądź u osób po przeszczepie komórek macierzystych może wystąpić zwiększone ryzyko choroby zarostowej żył wątrobowych (patrz punkt 4.8). Ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie, a czynność serca należy regularni monitorować u pacjentów otrzymujących tiotepę. Ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami nerek w wywiadzie i należy rozważyć okresowe monitorowanie czynności nerek podczas leczenia tiotepą. Tiotepa może wywierać toksyczny wpływ na płuca, który może się nakładać na działania innych leków cytotoksycznych (busulfan, fludarabina, cyklofosfamid) (patrz punkt 4.8). Wcześniejsze napromienianie mózgu lub czaszki i rdzenia kręgowego może przyczyniać się do wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (np. encefalopatia). Należy poinformować pacjenta o zwiększonym ryzyku rozwoju nowotworów wtórnych wskutek stosowania tiotepy, która jest znanym czynnikiem rakotwórczym u ludzi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ze szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane drobnoustroje (z wyjątkiem szczepionek przeciwko żółtej febrze), fenytoiną i fosfenytoiną (patrz punkt 4.5). Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego. Produkt leczniczy Thiotepa MSN należy podać po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu (patrz punkt 4.5). Podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i inhibitorów CYP2B6 lub CYP3A4 należy dokładnie monitorować kliniczny stan pacjenta (patrz punkt 4.5). Podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia i nie powinni płodzić potomstwa w okresie leczenia i przez rok po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Specyficzne interakcje z tiotepą Nie wolno podawać żywych szczepionek bakteryjnych i wirusowych pacjentom leczonym chemioterapeutykami immunosupresyjnymi, a pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące Wydaje się, że tiotepa jest metabolizowana z udziałem CYP2B6 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie leku z inhibitorami CYP2B6 (na przykład klopidogrel i tyklopidyna) lub CYP3A4 (na przykład azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna i inhibitory proteazy) może prowadzić do zwiększenia stężenia tiotepy w osoczu i potencjalnego zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu TEPA. Jednoczesne podawanie induktorów cytochromu P450 (takich jak ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital) może prowadzić do zwiększenia metabolizmu tiotepy i w rezultacie do podwyższenia stężenia jej aktywnego metabolitu w osoczu. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Tiotepa jest słabym inhibitorem CYP2B6 i może przez to potencjalnie zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych z udziałem CYP2B6, takich jak ifosfamid, tamoksyfen, bupropion, efawirenz i cyklofosfamid. CYP2B6 katalizuje metaboliczną konwersję cyklofosfamidu do jego aktywnej postaci 4-hydroksycyklofosfamidu (4-OHCP), dlatego jednoczesne stosowanie tiotepy może prowadzić do zmniejszenia stężenia aktywnego 4-OHCP. Zatem podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy monitorować stan kliniczny pacjenta. Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania Szczepionka przeciwko żółtej febrze: ryzyko śmiertelnej ogólnoustrojowej choroby wywołanej szczepieniem. Ogólnie rzecz biorąc, szczepionek zawierających żywe wirusy i bakterie nie wolno podawać pacjentom otrzymującym immunosupresyjny lek chemioterapeutyczny i muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem. Niezalecane jednoczesne stosowanie Szczepionki zawierające żywe atenuowane drobnoustroje (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze): ryzyko ogólnoustrojowej, możliwie śmiertelnej choroby. Ryzyko zwiększa się u osób, u których z powodu choroby podstawowej doszło już do immunosupresji. Jeśli to możliwe, w zastępstwie należy zastosować inaktywowaną szczepionkę wirusową (poliomyelitis). Fenytoina: ryzyko nasilenia drgawek w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym przez cytotoksyczny produkt leczniczy lub ryzyko zwiększenia toksyczności i utraty skuteczności cytotoksycznego produktu leczniczego z powodu zwiększenia metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę. Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć Cyklosporyna, takrolimus: nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. Alkilujące środki chemioterapeutyczne, takie jak tiotepa, hamują aktywność pseudocholinoesterazy w osoczu o 35-70%. Działanie sukcynylocholiny może być wydłużone o 5 do 15 minut. Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego. Produkt leczniczy Thiotepa MSN należy podawać po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu. Jednoczesne stosowanie tiotepy z innymi lekami mielosupresyjnymi lub mielotoksycznymi (takimi jak cyklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabina, treosulfan) może zwiększać ryzyko niepożądanych działań hematologicznych z powodu nakładających się profilów toksyczności tych produktów leczniczych. Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych W chorobach nowotworowych, ze względu na podwyższone ryzyko zakrzepicy, często stosowane są leki przeciwzakrzepowe. Ze względu na wysoką zmienność osobniczą stanu koagulacji podczas choroby nowotworowej i możliwe interakcje pomiędzy doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i chemioterapeutykami przeciwnowotworowymi, w przypadku podjęcia decyzji o leczeniu pacjenta doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy zwiększyć częstość oznaczania wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio). #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia tiotepą. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy. Mężczyźni nie powinni dopuścić do spłodzenia dziecka w trakcie leczenia oraz przez rok po jego zakończeniu (patrz punkt 5.3). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tiotepy u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych wykazano, że podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa wywołuje obumieranie zarodka i płodu oraz powstawanie wad rozwojowych (patrz punkt 5.3). Dlatego tiotepa jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tiotepa przenika do mleka ludzkiego. Z powodu właściwości farmakologicznych i potencjalnej toksyczności dla noworodków/dzieci karmionych piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia tiotepą. Płodność Podobnie jak większość produktów alkilujących tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Thiotepa MSN wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe, że niektóre działania niepożądane tiotepy, takie jak zawroty głowy, bóle głowy i niewyraźne widzenie, mogą zaburzać te czynności. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania tiotepy zostało ocenione podczas przeglądu zdarzeń niepożądanych zgłoszonych w opublikowanych danych z badań klinicznych. W tych badaniach tiotepa była stosowana u łącznie 6 588 pacjentów dorosłych i 902 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Ciężkie działania toksyczne dotyczące układu hematologicznego, wątroby i układu oddechowego zostały uznane za spodziewane skutki leczenia kondycjonującego i procesu przeszczepu. Obejmują one zakażenia i chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus host disease, GvHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane z leczeniem, były głównymi przyczynami chorobowości i śmiertelności, zwłaszcza w przypadku allogenicznych HPCT. Najczęściej występujące działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania różnych schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę to: zakażenia, cytopenia, ostra GvHD, przewlekła GvHD, zaburzenia żołądka i jelit, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego i zapalenie błon śluzowych. Leukoencefalopatia U pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, którzy wcześniej byli wielokrotnie poddawani chemioterapii, w tym leczeniu metotreksatem i radioterapią, po leczeniu tiotepą stwierdzano przypadki leukoencefalopatii, w niektórych przypadkach zakończonej zgonem. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dorośli Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dorosłych pacjentów częściej niż w pojedynczych przypadkach. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zwiększona podatność na zakażenia Posocznica Zespół wstrząsu toksycznego Nowotwory, łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia Trombocytopenia Neutropenia z gorączka Niedokrwistość Pancytopenia Granulocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Nadwrażliwość Zaburzenia endokrynologiczne Niedoczynność przysadki mózgowej Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Jadłowstręt Zmniejszony apetyt Hiperglikemia Zaburzenia psychiczne Stan dezorientacji Zaburzenia stanu psychicznego Niepokój Majaczenie Nerwowość Omamy Pobudzenie Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Ból głowy Niewyraźne widzenie Encefalopatia Drgawki Zaburzenia czucia Tętniak wewnątrzczaszkowy Zaburzenia pozapiramidowe Zaburzenia funkcji poznawczych Krwotok mózgowy Leukoencefalopatia Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Zaćma Zaburzenia ucha i błędnika Osłabienie słuchu Ototoksyczność Szumy uszne Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca Tachykardia Niewydolność serca Kardiomiopatia Zapalenie mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Obrzęk limfatyczny Nadciśnienie tętnicze Krwotok Zator Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Idiopatyczne zapalenie płuc Krwawienia z nosa Obrzęk płuc Kaszel Zapalenie pęcherzyków płucnych Niedotlenienie Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Zapalenie przełyku Wymioty Biegunka Niestrawność Ból brzucha Zapalenie jelit Zapalenie jelita grubego Zaparcie Perforacja przewodu pokarmowego Niedrożność jelit Owrzodzenie przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Choroba zarostowa żył wątrobowych Powiększenie wątroby Żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Łysienie Rumień Zaburzenia pigmentacji Erytrodermia łuszczycowa Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu StevensaJohnsona i toksycznej martwicy naskórka Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Ból pleców Ból mięśni Ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Problemy z oddawaniem moczu Oliguria Niewydolność nerek Zapalenie pęcherza moczowego Krwiomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Brak plemników w ejakulacie Brak miesiączki Krwawienie z macicy Objawy menopauzalne Niepłodność u kobiet Niepłodność u mężczyzn Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Osłabienie Dreszcze Obrzęki uogólnione Stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia Ból w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błon śluzowych Niewydolność wielonarządowa Ból Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności amylazy we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Dzieci i młodzież Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dzieci i młodzieży częściej niż w pojedynczych przypadkach. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zwiększona podatność na zakażenia Posocznica Plamica małopłytkowa Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem Zaburzenia krwi i układu chłonnego Trombocytopenia Neutropenia z gorączką Niedokrwistość Pancytopenia Granulocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Zaburzenia endokrynologiczne Niedoczynność przysadki mózgowej Niedorozwój gonad Niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Hiperglikemia Zaburzenia psychiczne Zaburzenia stanu psychicznego Zaburzenia psychiczne wywołane ogólnym stanem zdrowia Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Encefalopatia Drgawki Krwotok mózgowy Zaburzenia pamięci Niedowład Ataksja Leukoencefalopatia Zaburzenia ucha i błędnika Osłabienie słuchu Zaburzenia serca Zatrzymanie akcji serca Niewydolność sercowo-naczyniowa Niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Krwotok Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zapalenie pęcherzyków płucnych Idiopatyczne zapalenie płuc Krwotok płucny Obrzęk płuc Krwawienia z nosa Niedotlenienie Zatrzymanie oddychania Tętnicze nadciśnienie płucne Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Wymioty Biegunka Ból brzucha Zapalenie jelit Niedrożność jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Choroba zarostowa żył wątrobowych Niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Rumień Łuszczenie się skóry Zaburzenia pigmentacji Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej martwicy naskórka Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zahamowanie wzrostu Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia pęcherza moczowego Niewydolność nerek Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Zapalenie błon śluzowych Ból Niewydolność wielonarządowa Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia elektrolitowe we krwi Wydłużenie czasu protrombinowego Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Nie ma doświadczenia związanego z przedawkowaniem tiotepy. Najważniejsze działania niepożądane spodziewane w przypadku przedawkowania to ablacja szpiku kostnego i pancytopenia. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie tiotepy. Należy uważnie monitorować stan hematologiczny i zastosować skuteczne środki podtrzymujące w zależności od wskazań leczniczych. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AC01 Mechanizm działania Tiotepa jest wieloczynnym środkiem cytotoksycznym związanym pod względem chemicznym i farmakologicznym z iperytem azotowym. Uważa się, że działanie radiomimetyczne tiotepy występuje poprzez uwolnienie rodników imin etylenowych, w wyniku czego, podobnie jak w przypadku radioterapii, dochodzi do rozerwania wiązań DNA np. poprzez alkilację guaniny w pozycji N-7, rozerwanie wiązania pomiędzy podstawą purynową i cukrem i uwolnienie alkilowanej guaniny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie kondycjonujące musi prowadzić do zmniejszenia liczby komórek nowotworowych i w idealnym przypadku do eradykacji choroby. Tiotepa doprowadza do ablacji szpiku, ponieważ jej toksyczność ograniczająca dawkę umożliwia istotne zwiększanie dawki podczas infuzji autologicznych komórek macierzystych układu krwiotwórczego. W allogenicznym HPCT leczenie kondycjonujące musi doprowadzić do immunosupresji i ablacji szpiku w stopniu wystarczającym do uniknięcia odrzucenia przeszczepu przez gospodarza. Z powodu silnych właściwości mieloablacyjnych tiotepa zwiększa immunosupresję i ablację szpiku kostnego biorcy i w ten sposób umacnia przeszczep; kompensuje to utratę efektu przeszczep przeciwko białaczce (GvL) związanego z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD). Jako środek alkilujący tiotepa wywołuje największe zahamowanie wzrostu komórek guza in vitro przy najmniejszym zwiększeniu stężenia produktu leczniczego. Z powodu braku toksyczności pozaszpikowej pomimo zwiększenia dawki powyżej dawki mielotoksycznej, tiotepę stosuje się od dziesięcioleci w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi przed autologicznym i allogenicznym HPCT. Podsumowano wyniki opublikowanych badań klinicznych, stanowiące poparcie skuteczności tiotepy: Autologiczny HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (ang. disease free survival, DFS): Wynosi 43% po pięciu latach, co potwierdza, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HTCP stanowią skuteczną strategię leczenia u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano 60% lub mniejszy odsetek nawrotów po ponad roku, co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności. W niektórych ocenionych schematach leczenia kondycjonującego obserwowano także mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po pięciu latach. Ogólne przeżycie (ang. overall survival, OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 29% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 22 do 63 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (ang. regimen related mortality, RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (ang. transplant related mortality, TRM): Wykazano wartości RRM w zakresie 2,5%- 29%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 21% po roku, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Guzy lite Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Odsetki zgłaszane w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z guzami litymi. Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę wykazano mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po ponad roku, co jest uznawane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności leku. W niektórych przypadkach wykazano 35% i 45% wskaźniki nawrotu, odpowiednio po 5 i 6 latach. Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie wyniosło od 30% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 11,7 do 87 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 2%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 7,4%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z guzami litymi. Allogeniczny HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego (92-100%) i uznano, że doszło do nich w spodziewanym czasie. Zatem można uznać, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę prowadzą do ablacji szpiku kostnego. GvHD (choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi): we wszystkich ocenionych schematach leczenia kondycjonującego odsetki występowania ostrej GvHD w stopniu III-IV były niskie (od 4% do 24%). Przeżycie wolne od choroby (DFS): Odsetki zgłaszane po okresie obserwacji dłuższym niż 1 rok i trwającym do 5 lat potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę wykazano niższy niż 40% odsetek nawrotów (co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności) W niektórych przypadkach wykazano niższe niż 40% wskaźniki nawrotu również po 5 i po 10 latach. Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie mieściło się w zakresie od 31% do 81% w okresie obserwacji trwającym od 7,3 do 120 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): wykazano niskie wartości, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w allogenicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Dzieci i młodzież Autologiczny HPCT Guzy lite Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): DFS mieściło się w zakresie od 46% do 70% w okresie obserwacji trwającym od 36 do 57 miesięcy. Biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu guzów litych wysokiego ryzyka, wyniki DFS potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z guzami litymi. Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 33% do 57% po 12-57 miesiącach. Biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu nawrotu choroby lub źle rokujących guzów litych, wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 17% do 84% w okresie obserwacji od 12,3 do 99,6 miesiąca. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 26,7%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 18%, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dzieci i młodzieży z guzami litymi. Allogeniczny HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich ocenianych schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę ze skutecznością sięgającą 96%-100%. Poprawa hematologiczna wystąpiła w oczekiwanym czasie. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wykazano 40%-75% DFS w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok. Wyniki DSF potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby: We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 15% do 44%. Wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę we wszystkich chorobach układu krwiotwórczego. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 50% do 100% w okresie obserwacji od 9,4 do 121 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 2,5%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 30%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w allogenicznych HPCT u dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie tiotepy z przewodu pokarmowego jest niepewne: niestała kwasowość wyklucza doustne podawanie tiotepy. Dystrybucja Tiotepa jest środkiem o wysokiej lipofilności. Po podaniu dożylnym stężenia substancji czynnej w osoczu odpowiadają modelowi dwukompartmentowemu z fazą szybkiej dystrybucji. Objętość dystrybucji tiotepy jest duża i wynosi od 40,8 L/m2 do 75 L/m2, co oznacza dystrybucję w całkowitej ilości wody w organizmie. Wydaje się, że objętość dystrybucji tiotepy jest niezależna od podanej dawki. Frakcja niezwiązana z białkami osocza wynosi 70-90%; wykryto nieistotne wiązanie tiotepy z gamaglobulinami i minimalne wiązanie z albuminami (10-30%). Po podaniu dożylnym ekspozycja OUN na produkt leczniczy jest prawie taka sama jak ta uzyskana w osoczu; średni stosunek wartości AUC w OUN do wartości AUC w osoczu dla tiotepy wynosi 0,93. Stężenia TEPA, pierwszego wykrytego aktywnego metabolitu tiotepy, w OUN i osoczu przewyższają stężenia składnika macierzystego. Metabolizm Tiotepa ulega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, a jej metabolity wykryto w moczu w ciągu 1 godziny po infuzji. Te metabolity to czynne środki alkilujące, ale znaczenie, jakie odgrywają w aktywności przeciwnowotworowej tiotepy, jest nadal niewyjaśnione. Tiotepa ulega desulfuryzacji oksydacyjnej w układzie enzymatycznym cytochromu P450 CYP2B i CYP3A do głównego czynnego metabolitu - TEPA (trietylenofosforamid). Ogólna ilość wydalonej tiotepy i jej wykrytych metabolitów wynosi 54-100% całkowitej aktywności alkilującej, co świadczy o obecności innych metabolitów alkilujących. Podczas konwersji koniugatów GSH do koniugatów Nacetylocysteiny wytwarzane są GSH, cysteinyloglicyna i koniugaty cysteiny. Metabolity te nie są wykrywane w moczu i, jeśli są wytwarzane, są prawdopodobnie wydalane z żółcią lub jako metabolity pośrednie szybko przekształcane do kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy. Eliminacja Całkowity klirens tiotepy wynosi od 11,4 do 23,2 L/h/m2. Okres półtrwania wynosi od 1,5 do 4,1 godziny. Wszystkie wykryte metabolity: TEPA, monochlorotepa i tiotepa-kwas merkapturanowy są wydalane z moczem. Wydalanie tiotepy i TEPA z moczem jest niemal całkowicie zakończone odpowiednio po 6 i 8 godzinach. Średnie odzyskiwanie tiotepy i jej metabolitów z moczu wynosi 0,5% dla niezmienionego produktu leczniczego i monochlorotepa i 11% dla TEPA i kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy. Liniowość lub nieliniowość Nie potwierdzono jednoznacznie nasycenia mechanizmów klirensu metabolicznego w przypadku dużych dawek tiotepy. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Wydaje się, że farmakokinetyka dużych dawek tiotepy u dzieci w wieku od 2 do 12 lat nie różni się od farmakokinetyki u dzieci otrzymujących 75 mg/m2 lub u osób dorosłych otrzymujących podobne dawki leku. Zaburzenia czynności nerek Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności nerek na eliminację tiotepy. Zaburzenia czynności wątroby Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności wątroby na metabolizm i eliminację tiotepy. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono konwencjonalnych badań toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym. Wykazano genotoksyczość tiotepy in vitro i in vivo i działanie rakotwórcze u myszy i szczurów. Wykazano szkodliwy wpływ tiotepy na rozrodczość i spermatogenezę u samców myszy oraz na czynność jajników u samic myszy. Lek powodował powstawanie wad rozwojowych u myszy i szczurów i obumieranie płodów u królików. Działania te obserwowano w dawkach mniejszych niż stosowane u ludzi. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brak. #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy Thiotepa MSN jest niestabilny w środowisku kwaśnym. Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. #### 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata. Po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu po rekonstytucji przez 8 godzin przy przechowywaniu w temperaturze 2°C-8°C. Po rozcieńczeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu po rozcieńczeniu przez 24 godziny przy przechowywaniu w temperaturze 2°C-8°C i przez 4 godziny przy przechowywaniu w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda rozcieńczania nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania odpowiada użytkownik. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarta fiolka Przechowywać i transportować w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 15 mg: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 3 mL z korkiem z gumy bromobutylowej, zamknięta aluminiowym wieczkiem typu flip-off z czerwoną plastikową nakładką, zawierająca 15 mg tiotepy. 100 mg: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 mL z korkiem z gumy bromobutylowej, zamknięta aluminiowym wieczkiem typu flip-off, z pomarańczową plastikową nakładką, zawierająca 100 mg tiotepy. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego Thiotepa MSN Należy stosować się do procedur właściwego przygotowania i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wszelkie procedury przenoszenia wymagają dokładnego przestrzegania zasad aseptyki, szczególnie zalecane jest używanie boksu z laminarnym przepływem powietrza i wyciągiem. Podobnie jak w przypadku innych substancji cytotoksycznych należy zachować ostrożność podczas podawania i przygotowywania roztworu produktu leczniczego Thiotepa MSN, aby uniknąć przypadkowego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi. Przypadkowy kontakt z tiotepą może wywołać reakcje miejscowe. Podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się stosowanie rękawic ochronnych. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie obmyć skórę wodą i mydłem. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody. Rekonstytucja Produkt leczniczy Thiotepa MSN, 15 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji należy rozpuścić w 1,5 mL jałowej wody do wstrzykiwań. Za pomocą strzykawki zaopatrzonej w igłę należy pobrać 1,5 mL jałowej wody do wstrzykiwań z zachowaniem warunków aseptyki. Produkt leczniczy Thiotepa MSN, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji należy rozpuścić w 10 mL jałowej wody do wstrzykiwań. Za pomocą strzykawki zaopatrzonej w igłę należy pobrać 10 mL jałowej wody do wstrzykiwań z zachowaniem warunków aseptyki. Należy wstrzyknąć zawartość strzykawki do fiolki przez gumowy korek Należy usunąć strzykawkę i igłę, i wymieszać, wielokrotnie obracając. Rekonstytuowane roztwory mogą czasami wykazywać opalescencję lub małe aglomerowane spolimeryzowane cząstki z powodu polimeryzacji tiotepy, która jest nieodłączną właściwością tego produktu, takie roztwory mogą być nadal używane do dalszego rozcieńczania w worku infuzyjnym. Dalsze rozcieńczanie w worku do infuzji Przygotowany roztwór jest hipotoniczny i przed podaniem musi być ponownie rozcieńczony w 500 mL roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) do wstrzykiwań (1000 mL, jeśli dawka jest większa niż 500 mg) lub w odpowiedniej objętości roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) tak, aby otrzymać produkt leczniczy Thiotepa MSN o końcowym stężeniu między 0,5 a 1 mg/mL. Sposób podawania Roztwór do infuzji produktu leczniczego Thiotepa MSN należy obejrzeć przed podaniem, czy nie zawiera stałych cząstek. Intensywność opalescencji lub aglomeracji cząstek ulegnie drastycznemu zmniejszeniu i zniknie na dalszym etapie rozcieńczania w worku infuzyjnym, wskazując, że nie są to obce cząstki. W przypadku zaobserwowania jakichkolwiek cząstek w rozcieńczonym roztworze, rozcieńczony roztwór należy usunąć. Roztwór do infuzji musi być podawany pacjentom za pomocą zestawu do infuzji wyposażonego w filtr liniowy 0,2 μm. Filtrowanie nie ma wpływu na siłę działanie roztworu. Przed każdą infuzją i po zakończonej infuzji założony cewnik należy przepłukać około 5 mL 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/mL) do wstrzykiwań. Usuwanie Produkt leczniczy Thiotepa MSN jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU MSN Labs Europe Limited KW20A Corradino Park Paola, PLA 3000 Malta ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 15 mg - pozwolenie nr: 100 mg - pozwolenie nr: ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.