# Topotecanum Accord > Topotekan · 1 mg/ml · Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Topotecanum Accord - **Nazwa powszechna:** Topotecanum - **Substancja czynna:** [Topotekan](https://apteka.online/odpowiedniki/topotecanum) - **Moc:** 1 mg/ml - **Postać farmaceutyczna:** Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji - **Droga podania:** dożylna - **Kategoria dostępności:** Lz - **Kod ATC:** L01CE01 - **Liczba opakowań:** 4 - **Numer pozwolenia:** 20222 - **Podmiot odpowiedzialny:** Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/topotecanum-accord-konc-inf-1-mg-ml-accord - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/topotecanum-accord-konc-inf-1-mg-ml-accord.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/28118/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/28118/characteristic ## Dostępne opakowania (4) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 1 ml | 5909990984756 | Lz | bezpłatnie w placówce | Niedostępny (1/5) | — | | 1 fiol. 4 ml | 5909990984770 | Lz | bezpłatnie w placówce | Niedostępny (1/5) | — | | 5 fiol. 1 ml | 5909990984763 | Lz | — | Niedostępny (1/5) | — | | 5 fiol. 4 ml | 5909990984787 | Lz | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Leki refundowane ### 1 fiol. 1 ml — EAN 5909990984756 Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu). ### 1 fiol. 4 ml — EAN 5909990984770 Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest Topotecanum Accord i w jakim celu się go stosuje? Co to jest lek Topotecanum Accord: Lek Topotecanum Accord pomaga niszczyć komórki nowotworowe. Lek jest podawany w szpitalu przez lekarza lub pielęgniarkę, w postaci infuzji dożylnej W jakim celu stosuje się lek Topotecanum Accord Topotecanum Accord stosuje się w leczeniu: - raka jajnika oraz drobnokomórkowego raka płuca w przypadku wystąpienia nawrotu po chemioterapii - zaawansowanego raka szyjki macicy w przypadku, gdy nie jest możliwe leczenie chirurgiczne lub radioterapia. Podczas leczenia raka szyjki macicy, lek Topotecanum Accord stosuje się w połączeniu z innym lekiem, zwanym cisplatyną. Lekarz zdecyduje wraz z pacjentem czy lepiej zastosować terapię lekiem Topotecanum Accord czy też kontynuować chemioterapię stosowaną początkowo. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Topotecanum Accord Kiedy NIE stosować leku Topotecanum Accord - jeśli pacjent ma uczulenie na topotekan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6), - jeśli pacjentka karmi piersią, - jeśli liczba krwinek jest za mała. Lekarz udzieli informacji na ten temat w oparciu o wyniki ostatniego badania krwi. Należy poinformować lekarza, jeśli którakolwiek z tych okoliczności dotyczy pacjenta. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania Topotecanum Accord należy powiedzieć lekarzowi jeśli: - u pacjenta występują choroby nerek lub wątroby. Może zaistnieć potrzeba dostosowania dawki leku Topotecanum Accord, - jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę. Patrz punkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność” poniżej. - jeśli pacjent planuje zostać ojcem dziecka. Patrz punkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność” poniżej. Należy poinformować lekarza, jeśli którakolwiek z tych okoliczności dotyczy pacjenta. Topotecanum Accord a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym o preparatach ziołowych i lekach dostępnych bez recepty. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent planuje przyjmować inne leki w trakcie leczenia lekiem Topotecanum Accord. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Nie zaleca się podawania leku Topotecanum Accord kobietom w ciąży, gdyż może on uszkodzić dziecko poczęte przed, w trakcie lub niedługo po zakończeniu leczenia. Należy stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia lekiem Topotecanum Accord oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Należy zasięgnąć porady lekarza. Nie należy próbować zajść w ciążę dopóki lekarz nie stwierdzi, że jest to bezpieczne. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych oraz nie podejmowania prób spłodzenie dziecka podczas leczenia lekiem Topotecanum Accord oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Jeśli mężczyzna planuje zostać ojcem dziecka, powinien zasięgnąć porady lekarza w zakresie planowania rodziny lub sposobu leczenia. Jeśli podczas leczenia partnerka pacjenta zajdzie w ciążę, należy natychmiast powiadomić o tym lekarza. W czasie stosowania leku Topotecanum Accord nie wolno karmić piersią. Nie należy ponownie rozpoczynać karmienia piersią, dopóki lekarz nie stwierdzi, że jest to bezpieczne. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Topotecanum Accord może wywoływać zmęczenie. Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych, jeśli występuje uczucie zmęczenia lub osłabienia. Lek Topotecanum Accord zawiera sód Tenl lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Jeśli lekarz użyje roztworu soli fizjologicznej do rozcieńczenia leku Topotecanum Accord, otrzymana dawka sodu będzie większa. ### 3. Jak stosować lek Topotecanum Accord? Dawka leku Topotecanum Accord jest ustalana przez lekarza w zależności od: • wielkości ciała pacjenta (pola powierzchni mierzonego w metrach kwadratowych) oraz • wyników badań krwi przeprowadzonych przed rozpoczęciem leczenia oraz • leczonej choroby. Zazwyczaj stosowana dawka • Rak jajnika oraz drobnokomórkowy rak płuca: 1,5 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała na dobę. Lek podawany jest raz na dobę przez 5 dni. Taki schemat leczenia powtarzany jest zazwyczaj co 3 tygodnie. • Rak szyjki macicy: 0,75 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała na dobę. Lek podawany jest raz na dobę przez 3 dni. Taki schemat leczenia powtarzany jest zazwyczaj co 3 tygodnie Podczas leczenia raka szyjki macicy, lek Topotecanum Accord stosuje się w połączeniu z innym lekiem, zwanym cisplatyną. Lekarz zaleci odpowiednią dawkę cisplatyny. Jak podawany jest lek Topotecanum Accord Lekarz lub pielęgniarka podaje odpowiednią dawkę leku Topotecanum Accord w postaci infuzji do żyły kończyny górnej w czasie około 30 minut. Sposób leczenia może zostać zmieniony w zależności od wyników regularnie wykonywanych badań krwi. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Ciężkie działania niepożądane: należy powiadomić lekarza Bardzo często występujące działania niepożądane: występują częściej niż u 1 na 10 pacjentów leczonych Topotecanum Accord • Objawy zakażenia: Lek Topotecanum Accord może zmniejszać liczbę białych krwinek i zmniejszać odporność na zakażenia. Może to powodować zagrożenie dla życia. Objawy obejmują: - gorączkę - poważne pogorszenie ogólnego stanu zdrowia - objawy miejscowe, takie jak zapalenie gardła lub dolegliwości ze strony dróg moczowych (np. pieczenie podczas oddawania moczu, które może być objawem zakażenia dróg moczowych) • Sporadycznie silny ból brzucha, gorączka i ewentualnie biegunka (rzadko krwawa), które mogą być objawami zapalenia jelita (zapalenia okrężnicy). Rzadko występujące działania niepożądane: występują u 1 na 1000 pacjentów leczonych Topotecanum Accord • Ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne powodujące obrzęk warg, twarzy lub szyi, mogące powodować trudności w oddychaniu, wysypkę lub pokrzywkę, wstrząs anafilaktyczny (ciężkie obniżenie ciśnienia krwi, bladość, pobudzenie, słaby puls, zmniejszona świadomość). • Zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc): Największe ryzyko dotyczy pacjentów z istniejącą chorobą płuc, poddawanych w przeszłości naświetlaniu płuc promieniowaniem jonizującym lub leczonych lekami, które spowodowały uszkodzenie płuc. Objawy obejmują: - trudności w oddychaniu - kaszel - gorączkę. Należy natychmiast powiadomić lekarza w przypadku wystąpienia jakichkolwiek z powyższych objawów, gdyż może być konieczne leczenie szpitalne. Bardzo często występujące działania niepożądane: występują częściej niż u 1 na 10 pacjentów leczonych Topotecanum Accord • Ogólne zmęczenie i osłabienie (przemijająca niedokrwistość). W niektórych przypadkach może być konieczne przetoczenie krwi. • Niska liczba białych krwinek (neutropenia), której może towarzyszyć gorączka i objawy zakażenia (gorączka neutropeniczna) • Nietypowe siniaczenie lub krwawienie, spowodowane zmniejszeniem liczby komórek krwi odpowiedzialnych za krzepnięcie. Może to prowadzić do nasilonego krwawienia po stosunkowo niewielkich urazach, takich jak niewielkie skaleczenia. Rzadko może wystąpić bardziej nasilone krwawienie (krwotok). Należy poradzić się lekarza jak zminimalizować ryzyko krwawienia. • Zmniejszenie masy ciała i utrata apetytu (jadłowstręt), zmęczenie, osłabienie. • Nudności (mdłości), wymioty, biegunka, ból brzucha, zaparcia. • Stany zapalne i owrzodzenie jamy ustnej, języka lub dziąseł. • Podwyższenie temperatury ciała (gorączka). • Wypadanie włosów. Często występujące działania niepożądane: występują rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów leczonych Topotecanum Accord • Reakcje alergiczne lub nadwrażliwości (w tym wysypka). • Żółte zabarwienie skóry. • Swędzenie. • Złe samopoczucie. • Niedobór komórek krwi (krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi) (pancytopenia). Rzadko występujące działania niepożądane: występują częściej niż u 1 na 10 000 pacjentów leczonych Topotecanum Accord • Ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne. • Obrzęk spowodowany nagromadzeniem płynu (obrzęk naczynioruchowy) • Niewielki ból i zapalenie w miejscu podania • Swędząca wysypka (lub pokrzywka) Bardzo rzadkie działania niepożądane: występują u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów • Wylew krwi do tkanek (wynaczynienie) Częstość nieznana Częstość występowania niektórych działań niepożądanych jest nieznana (działania pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych oraz ich częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). • Ciężki ból brzucha, nudności, wymioty krwi, czarne lub krwawe stolce (możliwe objawy perforacji żołądka lub jelita) • Owrzodzenie ust • Trudności z połykaniem • Ból brzucha • Nudności • Wymioty • Biegunka, krwawe stolce (możliwe objawy zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, żołądka i / lub jelit) Podczas leczenia raka szyjki macicy, mogą wystąpić działania niepożądane ze strony innego leku (cisplatyny) stosowanego jednocześnie z lekiem Topotecanum Accord. Te działania niepożądane zostały opisane w ulotce dla pacjenta dotyczącej cisplatyny. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Topotecanum Accord? Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym lub po EXP na etykiecie fiolki. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Produkt przeznaczony do jednorazowego użytku. Po otwarciu należy niezwłocznie rozcieńczyć. Chemiczną i fizyczną stabilność użytkową wykazano dla okresu 30 dni w temperaturze 25°C w normalnych warunkach oświetlenia oraz w temperaturze 2-8°C w warunkach chronionych od światła. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie jest podany od razu, za czas oraz warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi osoba podająca lek. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że roztwór został rozcieńczony w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach jałowych. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Topotecanum Accord - Substancją czynną leku jest chlorowodorek topotekanu. - Pozostałe składniki to: kwas winowy, kwas solny stężony (dla dobrania odpowiedniego poziomu pH) lub sodu wodorotlenek (dla dobrania odpowiedniego poziomu pH) oraz woda do wstrzykiwań. Jak wygląda lek Topotecanum Accord i co zawiera opakowanie Lek Topotecanum Accord ma postać koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat jest klarownym roztworem barwy żółtej. Lek Topotecanum Accord jest pakowany w fiolki ze szkła oranżowego typu I, zamknięte korkiem z gumy pokrytej fluoropolimerem z uszczelnieniem typu flip-off. Każda fiolka o objętości 1 ml koncentratu zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka o objętości 4 ml koncentratu zawiera 4 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). Produkt dostępny jest w opakowaniach zawierających 1 lub 5 fiolek. Podmiot odpowiedzialny Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa Wytwórca i importer: Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice Polska Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens 32009 Lamia Grecja Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Kraj Członkowski Nazwa produktu leczniczego Wielka Brytania Topotecan Accord 1 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Austria Topotecan Accord 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Belgia Topotecan Accord Healthcare 1 mg/ml Solution à Diluer pour Perfusion / concentraat voor oplossing voor infusie / Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Bułgaria Topotecan Accord 1 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Cypr Topotecan Accord Healthcare 1 mg Concentrate for Solution for Infusion Republika Czeska Topotecan Accord 1 mg/ml Koncentrát pro Přípravu Infuzního Roztoku Niemcy Topotecan Accord 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Dania Topotecan Accord Estonia Topotecan Accord 1 mg/ml Grecja Τοποτεκάνη Accord 1 mg / ml Πυκνό Διάλυμα για έγχυση Hiszpania Topotecán Accord 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión Finlandia Topotecan Accord 1 mg/ml Infuusiokonsentraatti, Liuosta Varten/koncentrat till infusionsvätska, lösning Francja Topotecan Accord 1 mg/ml Solution à Diluer pour Perfusion Węgry Topotecan Accord 1 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Irlandia Topotecan Accord 1 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Włochy Topotecan Accord Łotwa Topotecan Accord 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Litwa Topotecan Accord 1mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui Malta Topotecan Accord 1 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Polska Topotecanum Accord Holandia Topotecan Accord 1 mg/ml Concentraat voor Oplossing voor Infusie Norwegia Topotecan Accord 1 mg/ml Konsentrat til infusjonsvæke Portugalia Topotecan Accord Rumunia Topotecan Accord 1 mg / ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Słowacja Topotecan Accord 1 mg/ml concentrate for solution for infusion Słowenia Topotekan Accord 1 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje Szwecja Topotecan Accord 1 mg/ml Koncentrat till Infusionsvätska, Lösning Data ostatniej aktualizacji ulotki: wrzesień 2025 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: Sporządzanie roztworu Koncentrat jest roztworem barwy żółtej i zawiera 1 mg topotekanu w 1 ml. Aby otrzymać oczekiwane stężenie pomiędzy 25-50 μg/ml koncentrat należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) lub 5% roztworem glukozy (50 mg/ml) przed podaniem pacjentowi. Przechowywanie przygotowanego roztworu Chemiczną i fizyczną stabilność użytkową wykazano dla okresu 30 dni w temperaturze 25°C w normalnych warunkach oświetlenia oraz w temperaturze 2-8°C w warunkach chronionych od światła. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie jest podany od razu, za czas oraz warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi osoba podająca lek. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że roztwór został rozcieńczony w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach jałowych. Postępowanie z lekiem i usuwanie jego pozostałości Należy zastosować odpowiednie procedury dotyczące właściwego postępowania z przeciwnowotworowymi lekami i usuwania ich pozostałości: - Personel powinien być przeszkolony w przygotowywaniu produktu leczniczego. - Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy z tym produktem leczniczym. - Personel pracujący z produktem leczniczym podczas jego rozcieńczania powinien być ubrany w odpowiednie ubranie ochronne, w tym maskę, okulary ochronne i rękawiczki. - Wszelkie materiały użyte podczas podawania lub czyszczenia, w tym rękawiczki, należy umieścić w torbach do śmieci wysokiego ryzyka, do spalania w wysokich temperaturach. - W razie przypadkowego kontaktu leku ze skórą lub oczami należy natychmiast zastosować płukanie obfitą ilością wody. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Topotecanum Accord, 1 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka o zawartości 1 ml koncentratu zawiera 1 ml topotekanu (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka o zawartości 4 ml koncentratu zawiera 4 ml topotekanu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny, żółty roztwór wolny od widzialnych cząstek o pH w zakresie 1,5 do 2,5 i osmolarności w przybliżonym zakresie od 100 do 40 mOsm/l. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Topotekan stosowany w monoterapii jest wskazany do leczenia: • pacjentek z rakiem jajnika z przerzutami, u których chemioterapia pierwszego lub kolejnego rzutu okazała się nieskuteczna, • pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca [SCLC], u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie (patrz punkt 5.1). Topotekan w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany do leczenia pacjentek z rakiem szyjki macicy, nawracającym po radioterapii oraz u pacjentek w stadium IVB zaawansowania choroby. U pacjentek, które wcześniej otrzymywały cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w przypadku długotrwałego okresu bez leczenia (patrz punkt 5.1). ### 4. 2 Dawkowanie i sposób podawania Topotekan należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną i należy podawać go wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie. Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić ≥1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥100 x 109/l, zaś stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca Dawka początkowa Zalecana dawka topotekanu to 1,5 mg/m2 powierzchni ciała na dobę, podawana w 30 minutowym wlewie dożylnym, codziennie, przez pięć kolejnych dni, co trzy tygodnie licząc od pierwszego dnia kursu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, można je kontynuować do czasu progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1). Kolejne dawki Nie należy ponownie podawać topotekanu do czasu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości ≥1 x 109/l, liczba płytek ≥100 x 109/l, a stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo podawanie dodatkowych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 109/l), trwającą 7 dni lub dłużej lub ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, dawkę należy zmniejszyć o 0,25 mg/m2 na dobę do 1,25 mg/m2 na dobę (lub jeśli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 1 mg/m2 na dobę). Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek spada poniżej 25 x 109/l. W badaniach klinicznych stosowanie topotekanu było przerywane w sytuacji, gdy zmniejszono dawkę do 1 mg/m2 pc., i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu występowania działań niepożądanych. Rak szyjki macicy Dawka początkowa Zalecana dawka topotekanu to 0,75 mg/m2 pc. na dobę, podawana w 30 minutowym wlewie dożylnym, w dniach 1., 2. i 3. Cisplatynę podaje się we wlewie dożylnym w dniu 1. w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę, po podaniu topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez 6 kursów lub do wystąpienia progresji choroby. Kolejne dawki Nie należy ponownie podawać topotekanu do czasu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek ≥ 100 x 109/l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeśli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo podawanie dodatkowych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych ≤0,5 x 109/l), trwającą 7 dni lub dłużej lub ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, dawkę należy zmniejszyć o 20% do 0,60 mg/m2 na dobę w kolejnych kursach leczenia (lub jeśli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m2 na dobę). Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek spada poniżej 25 x 109/l. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Monoterapia (rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca) Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min). Nie zaleca się stosowania topotekanu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu. Zalecana dawka topotekanu w monoterapii raka jajnika lub drobnokomórkowego raka płuca u pacjentów z klirensem kreatyniny między 20 a 39 ml/min wynosi 0,75 mg/m2 pc. na dobę przez 5 kolejnych dni. Terapia skojarzona (rak szyjki macicy) Podczas badań klinicznych, w których topotekan stosowano w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło mniej niż lub było równe 1,5 mg/dl. Jeżeli podczas leczenia topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do zmniejszenia dawki i (lub) kontynuacji leczenia. Po odstawieniu cisplatyny należy mieć na uwadze, że nie ma wystarczających danych dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W małej grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie w dawce 1,5 mg/m2 pc./dobę przez pięć dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątrobowy wołanymi marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10mg/dl) są niewystarczające. Topotekan nie jest zalecany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń odnośnie dawkowania. Sposób podawania Topotekan należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną i należy podawać go wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii (patrz punkt 6.6). Tooptekan należy rozcieńczyć przed użyciem (patrz punkt 6.6). #### 4.3 Przeciwwskazania − ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą − karmienie piersią (patrz punkt: 4.6) − ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu, manifestujące się wyjściową liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 109/l i (lub) liczbą płytek krwi 100 x 109/l. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hematologiczne objawy toksyczne są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi włącznie z liczbą płytek krwi (patrz punkt 4.2). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może być przyczyną ciężkiego zahamowania czynności szpiku. Rzadko u pacjentów leczonych topotekanem odnotowywano przypadki występowania zahamowania czynności szpiku kostnego prowadzącego do posocznicy i zgonu z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8). Neutropenia wywołana podawaniem topotekanu może powodować zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii. Podczas badań klinicznych dotyczących topotekanu zgłaszano zgony z powodu zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc ( ang. interstitial lung disease – ILD), niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka są: wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie substancji pneumotoksycznych i (lub) czynników wzrostu kolonii. Pacjentów należy monitorować w kierunku występowania objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na rozwój śródmiąższowej choroby płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie), a w przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem. Leczenie topotekanem w monoterapii lub topotekanem w skojarzeniu z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem klinicznie istotnej małopłytkowości. Należy to uwzględnić podczas przepisywania topotekanu, gdy rozważa się np. rozpoczęcie leczenia u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza. Zgodnie z przewidywaniami pacjenci w złym stanie ogólnym (PS > 1) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, zakażenie i posocznica (patrz punkt 4.8). W czasie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu oceny, czy nie pogorszył się on do wartości PS = 3. Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie bilirubiny w surowicy 10 mg/dl) są niewystarczające. Nie zaleca się stosowania topotekanu w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.2). W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl) stosowano dożylnie dawkę topotekanu 1,5 mg/m2 pc./dobę, podawaną przez pięć dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednakże brak jest wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.2). Topotecanum Accord zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. Jeśli jednak do rozcieńczenia produktu Topotecanum Accord przed podaniem zastosuje się roztwór soli fizjologicznej (0,9% roztwór chlorku sodu w stosunku wagowoobjętościowym), otrzymana dawka sodu będzie wyższa. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzano badań interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi. Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi (patrz punkt 5.2). W badaniu populacyjnym po podaniu dożylnym jednoczesne stosowanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub glikokortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej). Podczas skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego produktu leczniczego w celu poprawienia tolerancji leczenia. W trakcie leczenia skojarzonego z produktami zawierającymi platynę występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy produkt zawierający platynę jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeśli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1. stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania produktu zawierającego platynę w dniu 5. stosowania topotekanu. Podczas podawania topotekanu (0,75 mg/m2 pc./dobę przez 5 kolejnych dni) oraz cisplatyny (60 mg/m2 pc./dobę w dniu pierwszym) grupie 13 pacjentek z rakiem jajnika, w 5. dniu leczenia stwierdzono niewielkie zwiększenie wartości AUC (12%, n=9) i Cmax (23%, n=11). Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby zjawisko to miało istotne znaczenie kliniczne. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ Zapobieganie ciąży u mężczyzn i u kobiet W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem. Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych, pacjentom stosującym topotekan i ich partnerom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia topotekanem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Zaleca się, aby mężczyźni stosowali skuteczne metody antykoncepcji i nie podejmowali prób spłodzenia dziecka podczas otrzymywania topotekanu oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia topotekanem, powinno się w pełni poinformować pacjentkę o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Topotekan jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Chociaż nie wiadomo czy topotekan wydzielany jest do mleka ludzkiego, w przypadku rozpoczęcia leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic (patrz punkt 5.3). Jednakże, podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan wykazuje działanie genotoksyczne i nie można wykluczyć jego wpływu na płodność, również u mężczyzn. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wymagana jest jednak ostrożność w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli utrzymuje się osłabienie i zmęczenie. #### 4.8 Działania niepożądane W badaniach określających wielkość dawki przeprowadzonych z udziałem 523 pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika i 631 pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca stwierdzono, że toksycznością ograniczającą dawkę topotekanu stosowanego w monoterapii jest toksyczność hematologiczna. Toksyczność ta była przewidywalna i odwracalna. Nie zauważono objawów kumulowania się toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Profil działań niepożądanych topotekanu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną w badaniach klinicznych dotyczących leczenia raka szyjki macicy jest zgodny z profilem działań niepożądanych tego leku, stosowanego w monoterapii. Ogólna toksyczność hematologiczna u pacjentów leczonych topotekanem w skojarzeniu z cisplatyną jest mniejsza, niż podczas monoterapii topotekanem, lecz większa, niż podczas stosowania samej cisplatyny. Podczas stosowania topotekanu w skojarzeniu z cisplatyną stwierdzano dodatkowe działania niepożądane, które jednak obserwowano podczas monoterapii cisplatyną. Działania te nie wiążą się ze stosowaniem topotekanu. Pełna lista działań niepożądanych cisplatyny znajduje się w informacji o leku, z którą należy się zapoznać. Zebrane dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania topotekanu w monoterapii przedstawiono poniżej. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane w zależności od narządów i bezwzględnej częstości występowania (wszystkie zgłoszone zdarzenia). Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10,000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często zakażenia Często posocznica 2 Zaburzenia krwi i układu limfatycznego Bardzo często gorączka neutropeniczna, neutropenia (patrz Zaburzenia żołądka i jelit), małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia Często pancytopenia Częstość nieznana ciężkie krwawienia (związane z małopłytkowością) Zaburzenia układu immunologicznego Często reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka Rzadko reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często jadłowstręt (który może być ciężki) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko śródmiąższowa choroba płuc (w niektórych przypadkach zakończona zgonem) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty i biegunka (wszystkie mogą być ciężkie), zaparcie, bóle brzucha2 i zapalenie błon śluzowych Częstość nieznana Perforacja przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często łysienie Często świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często gorączka, osłabienie, zmęczenie Często złe samopoczucie Bardzo rzadko wynaczynienie 3 Częstość nieznana zapalenie błony śluzowej 1 U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.4) 2 Zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.4) 3 Wynaczynienie miało łagodny przebieg i nie wymagało zazwyczaj specyficznego leczenia. Działania niepożądane opisane powyżej mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym (patrz punkt 4.4). Częstość występowania hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych wymienionych poniżej określono na podstawie zgłoszeń o zdarzeniach niepożądanych, uznanych za związane i (lub) prawdopodobnie związane z leczeniem topotekanem. Hematologiczne Neutropenia: Ciężką neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 109/l) podczas pierwszego kursu obserwowano u 55 % pacjentów, a trwającą ≥7 dni u 20% pacjentów, ogółem u 77% pacjentów (39% kursów). Gorączka lub zakażenie towarzyszące ciężkiej neutropenii występowały u 16% pacjentów podczas pierwszego kursu, a ogólnie u 23% pacjentów (6% kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej neutropenii wyniósł 9 dni, a średni czas trwania 7 dni. Ciężką neutropenię trwającą powyżej 7 dni obserwowano w 11% wszystkich kursów. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w ramach badań klinicznych (uwzględniając te z ciężką neutropenią, jak i te, u których ona nie wystąpiła) u 11% (4% kursów) wystąpiła gorączka, a w 26% (9% kursów) wystąpiło zakażenie. Ponadto u 5% wszystkich pacjentów (1% kursów) wystąpiła sepsa (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość: Ciężką małopłytkowość (liczba płytek ≤ 25 x 109/l) stwierdzono u 25% pacjentów (8% kursów), umiarkowaną (liczba płytek między 25,0 a 50,0 x 109/l) stwierdzono u 25% pacjentów (15% kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej małopłytkowości wynosił 15 dni, a średni czas trwania 5 dni. Masa płytkowa podana była w 4% kursów. Zgłoszenia dotyczące znaczących następstw związanych z małopłytkowością, w tym zgonów z powodu krwawienia związanego z obecnością guza, były niezbyt częste. Niedokrwistość: Umiarkowaną niedokrwistość do ciężkiej (Hb ≤8,0 g/dl) obserwowano u 37% pacjentów (14% kursów). Masę erytrocytarną otrzymało 52% pacjentów (21% kursów). Niehematologiczne Częstymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności (52%), wymioty (32%), biegunka (18%), zaparcie (9%) i zapalenie śluzówek (14%). Częstość występowania ciężkich (3 lub 4 stopień) nudności, wymiotów, biegunki i zapalenia błon śluzowych wyniosła odpowiednio 4, 3, 2, i 1%. Niewielki ból brzucha odnotowano u 4% pacjentów. Zmęczenie obserwowano u około 25% pacjentów, zaś osłabienie u 16% pacjentów, którzy otrzymywali topotekan. Częstość występowania ciężkiego (3 lub 4 stopień) zmęczenia i osłabienia wyniosła 3% dla obydwu objawów. Całkowite lub wyraźne wyłysienie obserwowano u 30% pacjentów, a częściowe wyłysienie u 15% pacjentów. Inne ciężkie objawy niepożądane, opisywane jako związane lub prawdopodobnie związane z leczeniem topotekanem, to anoreksja (12%), złe samopoczucie (3%) i hiperbilirubinemia (1%). Reakcje nadwrażliwości obejmujące wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne opisywane były rzadko. W badaniach klinicznych wysypka była opisywana u 4% pacjentów, a świąd u 1,5% pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. #### 4.9 Przedawkowanie Zgłaszano przypadki przedawkowania u pacjentów leczonych topotekanem podawanym dożylnie (dawki do 10 razy większe od dawek zalecanych) oraz doustnie (dawki do 5 razy większe od dawki zalecanej). Objawy przedmiotowe i podmiotowe obserwowane po przedawkowaniu były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi związanymi z przyjmowaniem topotekanu (patrz punkt 4.8). Podstawowym przewidywanym powikłaniem przedawkowania jest zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych. Dodatkowo, w przypadku przedawkowania topotekanu podawanego dożylnie obserwowano podwyższony poziom enzymów wątrobowych. Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania topotekanu. Dalsze postepowanie powinno być uzależnione od wskazań klinicznych lub zgodne z zaleceniami krajowego centrum leczenia zatruć, jeśli takowe istnieją. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne produkty naturalne kod ATC: L01C E01 Mechanizm działania Przeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I – enzymu biorącego udział w replikacji DNA przez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I przez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy rak jajnika W badaniach klinicznych porównujących topotekan i paklitaksel przeprowadzonych u pacjentek leczonych wcześniej z powodu raka jajnika chemioterapią z zastosowaniem platyny (odpowiednio n = 112 i 114) odsetek reakcji na leczenie (95% CI) wyniósł 20,5% (13%, 28%) w porównaniu do 14% (8%, 20%), a średni czas do progresji wyniósł 19 tygodni w porównaniu do 15 tygodni (współczynnik ryzyka 0,7 [0,6, 1,0]) odpowiednio dla topotekanu i paklitakselu. Średni okres przeżycia wyniósł 62 tygodnie dla topotekanu i 53 tygodnie dla paklitakselu (współczynnik ryzyka 0,9 [0,6, 1,3]). Odsetek reakcji na leczenie w całym programie leczenia raka jajnika (n = 392, wszystkie pacjentki leczone wcześniej cisplatyną lub cisplatyną z paklitakselem) wyniósł 16%. Średni czas do wystąpienia reakcji w badaniach klinicznych wyniósł 7,6-11,6 tygodni. U pacjentek opornych na leczenie lub u których wystąpiła wznowa w ciągu 3 miesięcy po leczeniu cisplatyną (n = 186), odsetek odpowiedzi wyniósł 10%. Dane te należy oceniać w kontekście całościowego profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego, a przede wszystkim znaczącej toksyczności hematologicznej (patrz punkt 4.8). Dodatkową retrospektywną analizą objęto 523 pacjentki, u których wystąpiła wznowa raka jajnika. Ogółem obserwowano 87 całkowitych lub częściowych reakcji na leczenie, spośród których 13 wystąpiło podczas 5. i 6. kursu, a 3 wystąpiły później. Spośród pacjentek, które otrzymały więcej niż 6 kursów chemioterapii, 91% ukończyło badanie zgodnie z planem lub było leczonych do czasu progresji choroby tylko u 3% przerwano leczenie z powodu objawów niepożądanych. Nawrotowy rak drobnokomórkowy płuca W badaniu III fazy (badanie 478) oceniano skuteczność leczenia topotekanem podawanym doustnie i stosowanej jednocześnie najlepszej terapii wspomagającej [ang. Best Supportive Care BSC] [n=71] w porównaniu do stosowania jedynie BSC [n=70], u pacjentów z nawrotem choroby po leczeniu pierwszego rzutu [średni czas do nawrotu od leczenia pierwszego rzutu: 84 dni w grupie pacjentów otrzymujących doustnie topotekan + BSC, 90 dni w grupie BSC], u których ponowne leczenie chemioterapią stosowaną dożylnie (iv.) uznano za nieodpowiednie. W grupie pacjentów, u których stosowano topotekan doustnie + BSC stwierdzono statystycznie istotną poprawę w zakresie czasu przeżycia (ang. overall survival) w porównaniu do grupy BSC (test log-rank p=0,0104). Nieskorygowany współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących topotekan doustnie + BSC w porównaniu do grupy BSC wynosił 0,64 (95 % CI: 0,45; 0,90). Średni czas przeżycia w grupie pacjentów leczonych doustnym topotekanem + BSC wyniósł 25,9 tygodni [95% CI, 18,3 i 36,1], natomiast w grupie pacjentów, u których stosowano jedynie BSC - 13,9 tygodni [95% CI, 11,1, 18,6] [p=0,0104]. Samodzielne rejestrowanie objawów dokonywane przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, uwidoczniło zgodną tendencję w zakresie złagodzenia objawów u pacjentów otrzymujących topotekan doustnie + BSC. Przeprowadzono jedno badanie II fazy (badanie 065) i jedno badanie III fazy (badanie 396) oceniające skuteczność topotekanu podawanego doustnie w porównaniu do topotekanu podawanego dożylnie u pacjentów z nawrotem choroby ≥ 90 dni po zakończeniu jednego wcześniejszego schematu chemioterapii (patrz Tabela 1). Na podstawie samodzielnego rejestrowania objawów dokonywanego przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, w obydwu badaniach wykazano, że zarówno doustne jak i dożylne stosowanie topotekanu związane było z podobnym zmniejszeniem nasilenia objawów u pacjentów z wrażliwym na topotekan rakiem drobnokomórkowym płuca. Tabela 1. Podsumowanie danych dotyczących czasu przeżycia, odsetka odpowiedzi i czasu do progresji u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca leczonych topotekanem podawanym doustnie lub dożylnie. Badanie 065 Badanie 396 Topotekan podawany doustnie Topotekan podawany dożylnie Topotekan podawany doustnie Topotekan podawany dożylnie (N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151) Mediana czasu przeżycia (tygodnie) 32,3 25,1 33,0 35,0 (95% CI) (26,3; 40,9) (21,1; 33,0) (29,1; 42,4) (31,0; 37,1) Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11) Odsetek odpowiedzi (%) 23,1 14,8 18,3 21,9 (95% CI) (11,6; 34,5) (5,3; 24,3) (12,2; 24,4) (15,3; 28,5) Różnica w odsetku odpowiedzi (95% CI) 8,3 (6,6; 23,1) -3,6 (-12,6; 5,5) Mediana czasu do progresji (tygodnie) 14,9 13,1 11,9 14,6 (95% CI) (8,3; 21,3) (11,6; 18,3) (9,7; 14,1) (13,3; 18,9) Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,90 (0,60; 1,35) 1,21 (0,96; 1,53) N = całkowita liczba leczonych pacjentów CI = przedział ufności W kolejnym randomizowanym badaniu III fazy, porównującym skuteczność topotekanu podawanego dożylnie (iv.) z cyklofosfamidem, doksorubicyną i winkrystyną (CAV) u pacjentów z nawrotowym, wrażliwym na chemioterapię drobnokomórkowym rakiem płuca, całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 24,3% w grupie topotekanu w porównaniu do 18,3% w grupie CAV. Mediana czasu do progresji była podobna w obu grupach (odpowiednio 13,3 tygodnia i 12,3 tygodni). Mediana czasu przeżycia w obu grupach wyniosła odpowiednio 25 i 24,7 tygodni. Współczynnik ryzyka dla przeżycia grup pacjentów po podaniu dożylnym topotekanu względem CAV wyniósł 1,04 (95% CI: 0,78, 1,40). Łączny odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem w badaniach u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, wrażliwym na chemioterapię pierwszego rzutu [n=480] wyniósł 20,2%. Mediana czasu przeżycia wyniosła 30,3 tygodnia (95% CI, 27,6 i 33,4). W populacji pacjentów z opornym na leczenie rakiem drobnokomórkowym płuca (tych, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu), odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem wynosił 4,0 %. Rak szyjki macicy Podczas randomizowanego badania porównawczego III fazy, prowadzonego przez Gynecological Oncology Group (GOG 0179), porównywano wyniki leczenia topotekanem w skojarzeniu z cisplatyną (n=147) z samą cisplatyną (n=146) u pacjentek z histologicznie potwierdzonym przetrwałym, nawrotowym, lub będącym w stadium zaawansowania IVB raku szyjki macicy, którego leczenie chirurgiczne i (lub) radioterapią uznano za nieodpowiednie. Po korekcie analiz dokonanych w trakcie badania okazało się, że leczenie topotekanem z cisplatyną w sposób istotny statystycznie poprawia ogólne przeżycie, w porównaniu z monoterapią cisplatyną (test log-rank, p=0,033). Tabela 2: Wyniki badania GOG-0179 Populacja pacjentek zakwalifikowanych do leczenia (ang. Intent to treat - ITT) Cisplatyna 50 mg/m2 w dniu 1 co 21 dni Cisplatyna 50 mg/m2 w dniu 1 + Topotekan 0,75 mg/m2 w dniach1-3 co 21 dni Przeżycie (miesiące) (n= 146) (n = 147) Mediana (95% CI) 6,5 (5,8, 8,8) 9,4 (7,9, 11,9) Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,76 (0,59-0,98) Log rank test; wartość p 0,033 Pacjentki nie leczone wcześniej cisplatyną i chemioradioterapią Cisplatyna Topotekan/Cisplatyna Przeżycie (miesiące) (n= 46) (n = 44) Mediana (95% CI) 8,8 (6,4; 11,5) 15,7 (11,9; 17,7) Współczynnik ryzyka (95% CI) 51 (0,31-0,82) Pacjentki leczone wcześniej cisplatyną i chemioradioterapią Cisplatyna Topotekan/Cisplatyna Przeżycie (miesiące) (n= 72) (n = 69) Mediana (95% CI) 5,9 (4,7, 8,8) 7,9 (5,5, 10,9) Współczynnik ryzyka (95% CI) 85 (0,59-1,21) U pacjentek z nawrotem w okresie do 180 dni (n=39) po chemioterapii z cisplatyną, mediana przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 4,6 miesiąca (95% CI: 2,6; 6,1), zaś w grupie cisplatyny wynosiła 4,5 miesiąca (95% CI: 2,9; 9,6) z współczynnikiem ryzyka 1,15 (0,59; 2,23). U pacjentek z nawrotem po upływie 180 dni (n=102) mediana przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 9,9 miesiąca (95% CI: 7; 12,6), zaś w grupie cisplatyny wynosiła 6,3 miesiąca (95% CI: 4,9; 9,5) z współczynnikiem ryzyka 0,75 (0,49; 1,16). Dzieci i młodzież Topotekan oceniano również w populacji pediatrycznej, jednak istnieją jedynie ograniczone dane, dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów. Podczas prowadzonego na zasadzie otwartej badania u dzieci (n = 108, zakres wiekowy: od niemowlęctwa do 16 lat) z nawrotowymi lub postępującymi nowotworami o charakterze litych guzów, podawano topotekan w dawce początkowej 2,0 mg/m2 pc. w 30-minutowym wlewie przez 5 dni, powtarzając taki schemat co 3 tygodnie przez okres do jednego roku, w zależności od stwierdzanej reakcji na leczenie. Do leczonych w ten sposób nowotworów zaliczono mięsaka Ewinga/ prymitywny guz neurektodermalny (PNET), nerwiaka płodowego (neurobastoma), kostniaka zarodkowego (osteoblastoma) i mięsaka mięśni poprzecznie prążkowanych (rhabdomyosarcoma). Działanie przeciwnowotworowe leku wykazano głównie u pacjentów z nerwiakiem płodowym. Toksyczności topotekanu u pacjentów pediatrycznych z nawrotowymi i opornymi na leczenie guzami litymi były podobne do tych, które wcześniej stwierdzano u osób dorosłych. W omawianym badaniu 46 pacjentów (43%) otrzymywało G-CSF w czasie 192 kursów terapii (42,1%), u 65 pacjentów (60%) przetaczano masę erytrocytarną w czasie 139 kursów terapii (30,5%), zaś u 50 pacjentów (46%) przetaczano koncentrat płytkowy w czasie 159 kursów terapii (34,9%). Na podstawie danych dotyczących zahamowania czynności szpiku, będącego działaniem toksycznym ograniczającym wielkość możliwej do zastosowania dawki, ocenianej podczas badania farmakokinetycznego u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi ustalono, że maksymalna tolerowana dawka leku (MTD) wynosi 2,0 mg/m2 pc. na dobę podczas stosowania G-CSF i 1,4 mg/m2 pc./dobę bez stosowania G-CFS (patrz punkt 5.2). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po dożylnym podaniu topotekanu w dawkach 0,5 do 1,5 mg/m2 pc. w 30 minutowym wlewie, codziennie przez 5 dni, topotekan wykazywał wysoki klirens osoczowy 62 l/h (SD 22) odpowiadający w przybliżeniu 2/3 przepływu wątrobowego. Topotekan wykazywał również dużą objętość dystrybucji, około 132 l (SD 57) i stosunkowo krótki okres półtrwania 2-3 godziny. Porównanie parametrów farmakokinetycznych nie wykazało żadnych zmian w farmakokinetyce podczas podawania topotekanu przez 5 dni. Pole pod krzywą zwiększało się w przybliżeniu proporcjonalnie do zwiększania się dawki. Po podaniu wielokrotnym dawek dobowych kumulacja topotekanu jest niewielka lub nie następuje. Nie stwierdzono również zmiany farmakokinetyki topotekanu po podaniu wielokrotnym. W badaniach przedklinicznych wykazano, że wiązanie topotekanu z białkami osocza jest małe (35%), a dystrybucja między komórkami krwi i osoczem jest prawie jednorodna. Metabolizm Eliminację topotekanu u ludzi badano tylko częściowo. Głównym mechanizmem eliminacji topotekanu jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu. Metabolizm stanowi < 10% eliminacji topotekanu. Obecność N-demetylowej pochodnej, której aktywność wykazana w badaniach na komórkach jest podobna lub mniejsza od związku macierzystego, stwierdzana była w moczu, osoczu i kale. Stosunek wielkości pola powierzchni pod krzywą metabolit: związek macierzysty był ≤10% zarówno dla całkowitego topotekanu jak i laktonu. Zarówno metabolit O-glukuronidacji topotekanu jak i N-demetylową pochodną topotekanu wykryto w moczu. Eliminacja Całkowity odzysk pochodnego materiału topotekanu po podaniu pięciu dobowych dawek topotekanu wynosił 71 do 76% dawki podanej dożylnie. Około 51% było wydalane w moczu jako całkowity topotekan a 3% jako N-demetylowa pochodna topotekanu. Wydalanie całkowitego topotekanu z kałem wynosiło 18%, natomiast 1,7% stanowiła pochodna N-demetylowa topotekanu. Ogólnie, Ndemetylowa pochodna topotekanu stanowiła średnio mniej niż 7% (zakres 4-9%) całkowitego materiału pochodnego topotekanu wykrywanego w moczu i kale. O-glukuronid topotekanu i Ndemetyl-O-glukuronid topotekanu w moczu stanowiły mniej niż 2,0%. Badania prowadzone in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały powstawanie niewielkiej ilości pochodnej N-demetylowej topotekanu. In vitro topotekan nie hamuje ani ludzkich izoenzymów cytochromu P-450 takich, jak: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A lub CYP4A, ani ludzkich enzymów cytoplazmatycznych takich jak dihydropirymidyna czy oksydaza ksantynowa. Podczas stosowania w skojarzeniu z cisplatyną (cisplatyna w dniu 1., topotekan w dniach od 1. do 5.), klirens topotekanu w dniu 5., w porównaniu z dniem 1. był zmniejszony (19,1 l/h/m2 w porównaniu do 21,3 l/h/m2 [n=9]) (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wartości klirensu osoczowego u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenia bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10,0 mg/dl) były zmniejszone do około 67% wartości w porównaniu do grupy kontrolnej. Okres półtrwania topotekanu był zwiększony o około 30%, ale nie obserwowano zmian w objętości dystrybucji. Osoczowy klirens całkowitego topotekanu (aktywnej i nieaktywnej postaci) u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby był zmniejszony tylko o około 10% w porównaniu do kontrolnej grupy pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Wartość klirensu osoczowego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) zmniejszała się do około 67% w porównaniu do grupy kontrolnej. Objętość dystrybucji była nieznacznie zmniejszona, a okres półtrwania zwiększał się o 14%. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek osoczowy klirens topotekanu był zmniejszony do 34% wartości w grupie kontrolnej. Średni okres półtrwania zwiększał się z 1,9 do 4,9 godzin. Wiek/masa ciała W badaniu populacyjnym, czynniki takie jak wiek, masa ciała i wodobrzusze nie były istotnym czynnikiem wpływającym na klirens całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej). Dzieci i młodzież Podczas dwóch badań oceniano właściwości farmakokinetyczne topotekanu podawanego w 30- minutowym wlewie przez 5 dni. W jednym z tych badań stosowano dawki od 1,4 mg/m2 pc. do 2,4 mg/m2 pc. u dzieci (w wieku od 2 do 12 lat; n = 18), młodzieży (w wieku od 12 do 16 lat; n = 9) oraz u młodych osób dorosłych (w wieku od 16 do 21 lat; n = 9) z opornymi na leczenie guzami litymi. W drugim badaniu stosowano dawki od 2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2 pc. u dzieci (n = 8), młodzieży (n = 3) oraz u młodych osób dorosłych (n = 3) z białaczką. W żadnym z tych badań nie stwierdzono widocznych różnic w farmakokinetyce topotekanu u dzieci, młodzieży i młodych osób dorosłych z guzami litymi lub białaczką, tym niemniej dane te są zbyt ograniczone, aby na ich podstawie formułować jednoznaczne wnioski. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W wyniku swojego mechanizmu działania, topotekan jest genotoksyczny w stosunku do komórek ssaków (komórki chłoniaka mysiego i ludzkie limfocyty) in vitro i mysich komórek szpiku kostnego in vivo. Topotekan wykazywał działanie letalne na zarodki i płody, kiedy był podawany szczurom i królikom. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej topotekanu u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic. Jednakże u samic obserwowano jajeczkowanie mnogie i niewielkie zwiększenie strat przedimplantacyjnych. Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego topotekanu. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas winowy Kwas solny stężony (dla dobrania odpowiedniego pH) Sodu wodorotlenek (dla dobrania odpowiedniego pH) Woda do wstrzykiwań #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. #### 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 36 miesięcy Rozcieńczony roztwór Chemiczną i fizyczną stabilność użytkową wykazano dla okresu 30 dni w temperaturze 25°C w normalnych warunkach oświetlenia oraz w temperaturze 2-8°C w warunkach chronionych od światła. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie jest podany od razu, za czas oraz warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi osoba podająca produkt leczniczy. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że roztwór został rozcieńczony w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach jałowych. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Topotecanum Accord o zawartości 1 ml koncentratu jest pakowany w fiolki o pojemności 2 ml ze szkła oranżowego typu I, zamknięte korkiem z gumy pokrytej fluoropolimerem z uszczelnieniem typu Flip-off, w tekturowym pudełku. Produkt Topotecanum Accord o zawartości 4 ml koncentratu jest pakowany w fiolki pojemności 5 ml ze szkła oranżowego typu I, zamknięte korkiem z gumy pokrytej fluoropolimerem z uszczelnieniem typu Flip-off, w tekturowym pudełku. Produkt dostępny jest w opakowaniach zawierających 1 lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Topotekanum Accord to sterylny koncentrat zawierający 1 mg topotekanu w 1 ml koncentratu oraz 4 mg topotekanu w 4 ml koncentratu. Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy poddać wizualnej ocenie na obecność cząstek stałych oraz odbarwień przed podaniem. Ten produkt leczniczy to klarowny, żółty roztwór. W przypadku zaobserwowania cząstek stałych w roztworze produktu nie należy podawać. Aby otrzymać oczekiwane stężenie pomiędzy 25-50 μg/ml koncentrat należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) lub 5% roztworem glukozy (50 mg/ml) przed podaniem pacjentowi. Należy zastosować odpowiednie procedury dotyczące właściwego użytkowania przeciwnowotworowych produktów leczniczych, mianowicie: Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. − Personel powinien być przeszkolony w przygotowywaniu produktu leczniczego. − Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy z tym produktem leczniczym. − Personel pracujący z produktem leczniczym podczas jego rozpuszczania powinien być ubrany w odpowiednie ubranie ochronne, w tym maskę, okulary ochronne i rękawiczki. − Wszelkie materiały użyte podczas podawania lub czyszczenia, w tym rękawiczki, należy umieścić w torbach do śmieci wysokiego ryzyka, do spalania w wysokich temperaturach. − W razie przypadkowego kontaktu produktu ze skórą lub oczami należy natychmiast zastosować płukanie obfitą ilością wody. Jeśli objawy podrażnienia utrzymują się, należy skontaktować się z lekarzem. − Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.06.2012 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22.08.2018 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 18.09.2025 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.