# Vesanoid

> Tretynoina · 10 mg · Kapsułki miękkie

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Vesanoid
- **Nazwa powszechna:** Tretinoinum
- **Substancja czynna:** [Tretynoina](https://apteka.online/odpowiedniki/tretinoinum)
- **Moc:** 10 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki miękkie
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** L01XX14
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 06683
- **Podmiot odpowiedzialny:** Cheplapharm Arzneimittel GmbH
- **Producent:** CENEXI SAS
Cheplapharm Arzneimittel GmbH, Francja
Niemcy
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/vesanoid-kaps-mk-10-mg-cheplapharm
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwnowotworowe/vesanoid-kaps-mk-10-mg-cheplapharm.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/7033/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/7033/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 100 kaps. | 5909990668311 | Rp | — | Trudno dostępny (2/5) | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Vesanoid i w jakim celu się go stosuje?
Lek Vesanoid zawiera tretynoinę, która należy do grupy leków nazywanych retynoidami, zbliżonych
pod względem budowy do witaminy A.

Lek Vesanoid przepisywany jest przez lekarzy w celu leczenia ostrej białaczki promielocytowej.
Tretynoina hamuje wzrost niektórych typów nieprawidłowych komórek krwi.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Vesanoid

Nie należy stosować leku Vesanoid jeśli pacjent ma uczulenie na:
• substancję czynną – tretynoinę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6)
• inne retynoidy, w tym izotretynoinę, acytretynę i tazaroten
• orzeszki ziemnie lub soję, ponieważ lek Vesanoid zawiera olej sojowy.

Kiedy nie stosować leku Vesanoid
• jeśli pacjentka jest w ciąży, planuje ciążę lub karmi piersią (patrz punkt 2, „Ciąża, karmienie
piersią i wpływ na płodność”)
• jeśli pacjent przyjmuje witaminę A, tetracykliny lub retynoidy.

Nie należy stosować leku Vesanoid jeśli jakiakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta.
W przypadku wątpliwości należy poradzić się lekarza lub farmacuty przed zastosowaniem leku.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Vesanoid należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą:
• Jeśli u pacjenta występują jeszcze inne choroby.

• Jeśli u pacjenta kiedykolwiek występowały problemy związane ze zdrowiem psychicznym, w
tym depresja, skłonność do agresji lub wahania nastroju. Ma to związek z faktem, iż lek
Vesanoid może wpływać na nastrój pacjenta.
• Jeśli pacjent ma alergie.
• Jeśli pacjent ma rozpoznaną nietolerancję niektórych cukrów, ponieważ Vesanoid zawiera
sorbitol.
Jeśli jedno z powyższych dotyczy pacjenta, należy to omówić z lekarzem lub farmaceutą przed
rozpoczęciem przyjmowania leku Vesanoid.

Problemy ze zdrowiem psychicznym
Pacjent może nie zauważyć pewnych zmian w swoim nastroju i zachowaniu, dlatego ważne jest, aby
powiedzieć przyjaciołom i członkom rodziny, że lek ten może powodować zmiany w zachowaniu i
nastroju. Osoby te mogą zauważyć takie zmiany i pomóc w zidentyfikowaniu problemów
wymagających omówienia z lekarzem.

Należy zwrócić szczególną uwagę na występowanie następujących działań niepożądanych
Vesanoid może spowodować wystąpienie działań niepożądanych, w tym:
• silny ból głowy lub nudności
• zaburzenia oddychania
• gorączka
• zawroty głowy
• ból w klatce piersiowej lub pleców
Na powyżej wymienione działania niepożądane należy zwrócić szczególną uwagę. Patrz punkt 4,
„Ważne działania niepożądane”. Lekarz może zmienić dawkę leku lub zalecić stosowanie
dodatkowego leku.

Dzieci
Dane na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku Vesanoid u dzieci są ograniczone.

Lek Vesanoid a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio , również tych, które wydawane są bez recepty, a także o lekach, które pacjent
planuje przyjmować.

Jest to niezwykle ważne, ponieważ stosowanie więcej niż jednego leku w tym samym czasie może
nasilać lub osłabiać ich działanie.
Dlatego leku Vesanoid nie należy przyjmować w połączeniu z jakimkolwiek innym lekiem bez
poinformowania lekarza prowadzącego i uzyskania jego zgody.

Podczas stosowania leku Vesanoid nie wolno przyjmować:
• tetracyklin (rodzaj antybiotyku)
• witaminy A
• preparatów antykoncepcyjnych zawierających progesteron w bardzo małych dawkach, tzw.
minipigułki. Lekarz zaleci stosowanie innych preparatwó antykoncepcyjnych.

Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli lek Vesanoid stosowany jest w połączeniu z
następującymi lekami:
• ryfampicyną lub erytromycyną (antybiotyki)
• glikokortykosteroidami (leki przeciwalergiczne i przeciwzapalne)
• fenobarbitalem (lek przeciwpadaczkowy)
• pentobarbitalem (lek nasenny)
• przeciwgrzybiczymi pochodnymi imidazolu i triazolu (stosowane w leczeniu zakażeń
grzybiczych, np. ketokonazol)
• cymetydyną (lek przeciwwrzodowy)
• werapamilem lub diltiazemem (stosowane w chorobach układu krążenia)
• cyklosporyną (stosowaną po przeszczepieniu narządów lub szpiku kostnego)

• kwasem traneksamowym, kwasem aminokapronowym i aprotyniną (leki
przeciwfibrynolityczne).

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza.

Przed zastosowaniem leku Vesanoid
należy natychmiast skontaktować się z lekarzem jeśli:
• pacjentka jest w ciąży
• pacjentka planuje ciążę
• pacjentka może zajść w ciążę

Nie należy stosować leku Vesanoid u kobiet, które są w ciąży lub mogących zajść w ciążę
podczas leczenia lub w ciągu miesiąca (czterech tygodni) od jego zakończenia. Jeśli pacjentka
zajdzie w ciążę podczas stosowania leku Vesanoid, istnieje duże prawdopodobieństwo
wystąpienia wad rozwojowych u dziecka.

Podczas stosowania leku Vesanoid
• Pacjentka i jej partner zgadzają się przestrzegać wymaganych sposobów skutecznego
zapobiegania ciąży, czyli stosować skuteczne metody antykoncepcji w sposób
nieprzerwany podczas całego okresu leczenia tretynoiną i przez jeden miesiąc
(cztery tygodnie) po jego zakończeniu. Lekarz zaleci właściwy sposób antykoncepcji.
Jeśli pacjentka stosuje środki antykoncepcyjne zawierające progestagen w małych
dawkach, tzw. minipigułki, lekarz zaleci stosowanie innych środków antykoncepcyjnych.
• Testy ciążowe muszą być wykonywane w odstępach comiesięcznych przez cały okres
leczenia.
• Należy poinformować lekarza natychmiast o zajściu w ciążę podczas stosowania
leku Vesanoid. Lekarz omówi z pacjentką właściwy sposób leczenia ostrej białaczki
promielocytowej podczas ciąży.

Nie wolno karmić piersią podczas stosowania leku Vesanoid. Lek Vesanoid przenika do mleka
kobiecego i mógłby zaszkodzić dziecku karmionemu piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
W trakcie leczenia lekiem Vesanoid nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn,
szczególnie jeśli u pacjentów występują zawroty lub silne bóle głowy.

Ważne informacje o niektórych składnikach leku Vesanoid
Lek zawiera olej sojowy. Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo
soję.
Lek zawiera 1,93 – 2,94 mg sorbitolu w każdej kapsułce miękkiej.

### 3. Jak stosować lek Vesanoid?
Vesanoid należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się
do lekarza lub farmaceuty.

Lekarz prowadzący powinien przepisać odpowiednią dawkę leku Vesanoid w zależności od rodzaju
choroby, reakcji pacjenta, jego masy ciała i wzrostu. Nie można zmieniać zaleconego dawkowania.
W przypadku wrażenia, że zalecona dawka jest za duża lub za mała, należy powiedzieć o tym
lekarzowi lub farmaceucie.

Dorośli
Zalecana dawka dobowa leku to 45 mg/m2 powierzchni ciała, w dwóch równo podzielonych
dawkach (jest to średnio 8 kapsułek na dobę w przypadku dawki dla dorosłych).

Stosowanie u dzieci
Zalecana dawka dobowa leku to 45 mg/m2 powierzchni ciała, w dwóch równo podzielonych
dawkach. U dzieci z występującymi bólami głowy w trakcie leczenia, lekarz może zalecić mniejszą
dawkę dobową wynoszącą 25 mg/m2 powierzchni ciała.

Choroby nerek i wątroby u dorosłych
Zaleca się stosowanie dawki 25 mg/m2 powierzchni ciała, w dwóch równo podzielonych dawkach.

Leczenie należy kontynuować maksymalnie przez 90 dni. Podczas stosowania leku Vesanoid lub
natychmiast po jego zakończeniu, lekarz zastosuje inny rodzaj leczenia.

Przyjmowanie leku Vesanoid
Kapsułki należy połykać w całości popijając wodą. Kapsułek nie należy żuć. Zalecane jest
przyjmowanie kapsułek podczas posiłku lub wkrótce po nim.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Vesanoid
W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki leku, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza,
farmaceuty lub najbliższego szpitala.

Pominięcie zastosowania leku Vesanoid
W przypadku pominięcia dawki leku Vesanoid należy ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe oraz
niezwłocznie zwrócić się do lekarza. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia
pominiętej dawki.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Obok korzyści, jakie przynosi leczenie, wystąpią także prawie u każdego pacjenta działania
niepożądane, nawet podczas właściwego stosowania leku.

Ważne działania niepożądane
W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek z poniższych działań niepożądanych, należy
natychmiast skontaktować się z lekarzem:
• gorączka, zwłaszcza z trudnościami w oddychaniu, kaszel, zwroty głowy, ból w klatce
piersiowej, ból brzucha
• silny ból głowy z nudnościami, trudności w oddychaniu, gorączka, zawroty głowy, ból w klatce
piersiowej lub ból pleców. Lekarz może zalecić zmniejszenie dawki leku lub stosowanie
dodatkowych leków
• silny ból brzucha z promieniujący w kierunku pleców (możliwe objawy zapalenia trzustki)
• gorączka z pojawieniem się ciemnych plam na skórze, najczęściej twarzy i szyi (możliwe
objawy Zespołu Sweeta, łac. dermatosis neutrophilica febrilis)
• bolesny obrzęk kończyn dolnych, nagły ból w klatce piersiowej lub trudnościami w oddychaniu
(możliwe objawy zakrzepicy)
• ból w klatce piersiowej promieniujący do ramion i szyi (możliwe objawy zawału serca)
• podwójne widzenie i zawroty głowy, szczególnie z nudnościami, odczuciem dzwonienia
w uszach i w głowie (możliwe objawy zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego)
• niespodziewany ból głowy lub migrena, zaburzenia widzenia (możliwe objawy udaru)
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem jeśli wystąpią jakiekolwiek z powyższych działań
niepożądanych.

Inne działania niepożądane

Bardzo często (więcej niż u 1 pacjenta na 10):

• łysienie
• zaburzenia rytmu serca
• zaburzenia widzenia lub słuchu
• ból kości lub stawów, ból w klatce piersiowej ból brzucha
• rumień, wysypka, świąd, złuszczanie skóry i stan zapalny
• suchość skóry, w ustach, błony śluzowej nosa; obrzęk, suchość czerwieni wargowej
• zaburzenia oddychania takie jak, astma ulegająca pogorszeniu (niewydolność oddechowa)
• zaburzenia spojówki, które może powodować problem podczas stosowania szkieł kontaktowych
• zaburzenia snu
• nadmierna potliwość
• ból głowy, zawroty głowy
• uczucie zmęczenia, przeziębienie lub złe samopoczucie
• stan splątania, lęk, depresja
• parestezje (np. mrowienie, kłucie, drętwienie dłoni i stóp)
• zmniejszenie łaknienia, nudności, niestrawność, biegunka lub zaparcie, ból brzucha, zapalenie
trzustki, zapalenie warg, wymioty
• zmiany obrazu krwi, np. zwiększenie aktywności aminotransferaz, stężenia kreatyniny lub
trójglicerydów i cholesterolu we krwi.

Częstość występowania nie ustalona („częstość nieznana”):

• owrzodzenie narządów płciowych
• poważne zakażenia bakteryjne (martwicze zapalenie powięzi)
• choroby nerek (zawał nerki)
• obrzęki mięśni lub naczyniowe (zapalenie naczyń)
• czerwone, bolesne plamy podskórne, głównie kończyn dolnych (rumień guzowaty)
• zmniejszenie apetytu, nudności, wymioty, ból głowy, uczucie zmęczenia, senność (objawy
zwiększonego stężenia wapnia we krwi)
• nieprawidłowości w morfologii krwi, np. zwiększona liczba płytek krwi (trombocytoza),
zwiększona liczba jednego z typów białych krwinek (bazofilia) lub zwiększenie stężenia
histaminy
• zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie worka okołosercowego (osierdzia) objawiające się
dusznością, kołataniem serca lub bólem w klatce piersiowej.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań
Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i
Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Vesanoid?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie i pudełku
oznaczonej jako EXP. Data ważności oznacza ostatni dzień miesiąca.

Przechowywać w temperaturze poniżej 30ºC, w opakowaniu oryginalnym w celu ochrony przed
światłem.
Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce w celu ochrony przed wilgocią.
Butelkę należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Vesanoid

• Substancją czynną leku jest tretynoina. Każda miękka kapsułka zawiera 10 mg tretynoiny.
• Pozostałe składniki leku to: wosk pszczeli żółty, uwodorniony olej sojowy, częściowo
uwodorniony olej sojowy, olej sojowy (patrz punkt 2).
• Pozostałe składniki w osłonce miękkiej kapsułki to: żelatyna, glicerol (E 422), sorbitol (E 420),
mannitol (E 421), skrobia (kukurydziana), tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty
(E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172).

Jak wygląda lek Vesanoid i co zawiera opakowanie

Kapsułki leku Vesanoid składają się z dwóch części: żółtopomarańczowej i czerwonobrązowej.
Kapsułki pakowane są po 100 sztuk do szklanych butelek z oranżowego szkła umieszczanych
w tekturowym pudełku.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Niemcy

Wytwórca
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 23-24
17489 Greifswald
Niemcy

CENEXI S.A.S.
52 rue Marcel et Jacques Gaucher
94120 Fontenay sous Bois
Francja

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do:
Komtur Polska Sp. z o.o.
phv@komtur.com

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Vesanoid, 10 mg, kapsułki miękkie

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Substancja czynna:
1 kapsułka miękką zawiera 10 mg tretynoiny (kwas all-trans-retinowy ang. all-trans retinoic acid,
ATRA)

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
1 kapsułka miękka zawiera 107,92 mg oleju sojowego oraz 1,93 mg - 2,94 mg sorbitolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułki miękkie
Owalne kapsułki składające się z dwóch części: żółtopomarańczowej i czerwonobrązowej.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Vesanoid (tretynoina) w połączeniu z arsenu trójtlenkiem lub chemioterapią jest
wskazany w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznaną, nawrotową lub oporną na chemioterapię ostrą
białaczką promielocytową (ang. acute promyelocytic leukemia, APL) (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Schematy leczenia
Skojarzenie tretynoiny z chemioterapią lub arsenu trójtlenkiem ma rozpoznaną skuteczność i prowadzi
do bardzo wysokich współczynników remisji hematologicznych u pacjentów z potwierdzoną
badaniami genetycznymi ostrą białaczką promielocytową, tj. pacjentów, których komórki blastyczne
zawierają translokację t(15;17) potwierdzoną przez kariotypowanie lub fluorescencyjną hybrydyzację
in situ (ang. fluorescent in situ hybridization, FISH); lub gen fuzyjny PML/RARa (gen białaczki
promielocytowej, ang. promyelocytic leukaemia gene oraz gen dla receptora kwasu retinowego alfa,
ang. retinoic acid receptor alpha) oznaczony metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (ang.
polymerase chain reaction, PCR). Potwierdzenie metodami badań genetycznych jest wymagane.
Leczenie w połączeniu z arsenu trójtlenkiem wykazało skuteczność u pacjentów z nowo rozpoznaną
białaczką promielocytową z grupy o niskim lub pośrednim ryzyku. Z uwagi na to, że w ostrej
białaczce promielocytowej występuje wysokie ryzyko zgonów z powodu krwotoków, zgodnie z
obecnie obowiązującymi wytycznymi, leczenie tretynoiną należy rozpocząć tak szybko jak to możliwe
już w przypadku podejrzenia choroby na podstawie morfologii.

W celu wyboru schematu leczenia należy rozważyć ryzyko wystąpienia nawrotu choroby, na co
wskazuje, badana przed rozpoczęciem leczenia, liczba leukocytów (ang. white blood cell, WBC)
i liczba płytek krwi czyli kryteria stratyfikacyjne grup ryzyka (ang. Sanz score): wysokie ryzyko
(WBC > 10x109/L), pośrednie ryzyko (WBC ≤ 10x109/L, płytki krwi ≤ 40x109/L), niskie ryzyko
(WBC ≤ 10x109/L, płytki krwi > 40x109/L).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

We wszystkich fazach leczenia, zalecana całkowita dawka dobowa wynosi 45 mg/m2 powierzchni
ciała, w dwóch równo podzielonych dawkach, przyjmowanych doustnie u dorosłych i pacjentów
w wieku podeszłym, tj. średnio pacjent przyjmuje 8 kapsułek na dobę (jedna kapsułka zawiera 10 mg
tretynoiny).

Dzieci i młodzież
Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tretynoiny u dzieci i młodzieży.
U dzieci i młodzieży stosuje się taki sam schemat leczenia jak u dorosłych. Nie została jeszcze
określona optymalna dawka tretynoiny dla dzieci i młodzieży. W celu zredukowania toksyczności
związanej z tretynoiną, dawka dobowa stosowana u dzieci i młodzieży może być zmniejszona
do 25 mg/m2 powierzchni ciała. Zmniejszenie dawki powinno być rozważone szczególnie u dzieci
i młodzieży z objawami toksyczności, takimi jak bóle głowy niereagujące na leczenie.

Grupa wysokiego ryzyka
Dla pacjentów, u których występuje wysokie ryzyko nawrotu choroby zgodnie z kryteriami
stratyfikacyjnymi grup ryzyka (patrz punkt. 4.1) zaleca się skojarzone stosowanie tretynoiny, arsenu
trójtlenku i chemioterapii (antracyklina) w leczeniu indukującym, a następnie w leczeniu
konsolidującym tretynoinę z arsenu trójtlenkiem.

Pacjenci z hiperleukocytozą
Pacjenci z hiperleukocytozą (patrz punkt. 4.4) mogą otrzymać dodatkową chemioterapię w chwili
rozpoczęcia leczenia indukcyjnego.

Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek
Z uwagi na ograniczoną liczbę danych dotyczących pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek,
w celu zachowania ostrożności należy zmniejszyć tym pacjentom dawkę dobową
do 25 mg/m2 powierzchni ciała.

Opóźnienie, modyfikacja i ponowienie dawkowania
W przypadku wystąpienie zespołu różnicowania o ciężkim nasileniu (DS, patrz punkt. 4.4) należy
rozważyć okresowe przerwanie leczenia tretynoiną. Leczenie tretynoiną może wymagać wstrzymania
w początkowym okresie zespołu ostrych objawów, ale może zostać wznowione, gdy objawy ustąpią.
Jeśli wystąpi nadciśnienie śródczaszkowe lub guz rzekomy mózgu (patrz punkt. 4.4) zaleca się
zmniejszenie dawki tretynoiny.

Sposób podawania

Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy żuć. Zalecane jest
przyjmowanie kapsułek podczas posiłku lub wkrótce po nim.

Leczenie należy kontynuować do momentu uzyskania całkowitej remisji lub maksymalnie przez
90 dni.

Po osiągnięciu indukcji remisji, należy rozpocząć leczenie konsolidujące z zastosowaniem
w skojarzeniu tretynoiny i arsenu trójtlenku lub tretynoiny z chemioterapią antracykliną. Tak jak
w leczeniu indukującym, w leczeniu konsolidującym stosuje się całkowitą dawkę dobową tretynoiny
45 mg/m2 powierzchni ciała, w dwóch równo podzielonych dawkach, przyjmowanych doustnie.
Należy zastosować kilka cykli leczenia konsolidującego. Obecnie wytyczne zalecają stosowanie
okresów przerw w podawaniu tretynoiny po uzyskaniu remisji choroby oraz w fazie cykli leczenia
konsolidującego.

W leczeniu podtrzymującym tretynoinę należy stosować w takich samych dawkach jak w leczeniu
indukującym i konsolidującym. Tak jak w leczeniu konsolidacyjnym, w przypadku leczenia tretynoiną
w terapii podtrzymującej, zaleca się stosowanie okresów przerw w podawaniu produktu leczniczego.

Należy rozważyć wytyczne (protokoły) praktyk krajowych lub lokalnych ponieważ praktyka kliniczna
może różnić się w poszczególnych krajach Unii Europejskiej lub krajowych ośrodkach.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na tretynoinę, inne retynoidy, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek substancję
pomocniczą wymienioną w punkcie. 6.1.
Tretynoina wykazuje działanie teratogenne i jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią (patrz
punkt 4.6).
Stosowanie tretynoiny w skojarzeniu z witaminą A, tetracyklinami, retynoidami (patrz punkt 4.5).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Tretynoinę należy podawać pacjentom z ostrą białaczką promielocytową wyłącznie pod ścisłym
nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych lub onkologicznych.

Leczenie wspomagające u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową (na przykład zapobieganie
krwawieniom i wczesne leczenie zakażeń) powinno być kontynuowane podczas leczenia tretynoiną.
Należy prowadzić częstą kontrolę profilu hematologicznego, układu krzepnięcia, badań
czynnościowych wątroby oraz stężenia cholesterolu i trójglicerydów.

Pomocniczo, aby zapobiegać zaburzeniom krzepnięcia krwi związanym z przebiegiem ostrej białaczki
promielocytowej stosuje się świeżo mrożone osocze lub fibrynogen oraz transfuzje płytek krwi, aby
utrzymać stężenie płytek na poziomie > 30 – 50 x109/L, fibrynogenu > 100 - 150 mg/dL. Należy
oznaczać te wartości codziennie i stosować postępowanie zapobiegające podczas całej fazy
indukującej aż do usunięcia objawów klinicznych i wyników badań laboratoryjnych świadczących
o zaburzeniach krzepnięcia krwi.

Zespół różnicowania (poprzednio stosowana nazwa: zespół kwasu retinowego)

W badaniach klinicznych często obserwowano hiperleukocytozę, niekiedy związaną z zespołem
różnicowania (ang. differentiation syndrome, DS). Zespół DS był opisywany u wielu pacjentów z ostrą
białaczką promielocytową leczonych tretynoiną (około 26% w niektórych badaniach klinicznych) lub
w połączeniu z arsenu trójtlenkiem i może prowadzić do zgonu.

Zespół DS charakteryzuje się gorączką, dusznością, ostrą niewydolnością oddechową, naciekami
w płucach, niedociśnieniem, wysiękami w jamie opłucnej i osierdzia, obrzękami obwodowymi,
zwiększeniem masy ciała i może doprowadzić do niewydolności oddechowej, wątroby, nerek
i niewydolności wielonarządowej. Pełnoobjawowy zespół DS to choroba zagrażającą życiu. Bardzo
ważne jest jego wczesne rozpoznanie i leczenie. Zespół DS często jest związany z hiperleukocytozą
(patrz „Hiperleukocytoza”).

Zwiększony współczynnik BMI został zidentyfikowany jako czynnik prognostyczny zespołu DS.
Dlatego pacjenci ze zwiększonym współczynnikiem BMI powinni być starannie monitorowani
podczas leczenia, szczególnie parametry dotyczące czynności układu oddechowego, diurezy i stężenia
kreatyniny.

Jeżeli u pacjenta występują wczesne objawy przedmiotowe związane z tym zespołem, należy
natychmiast zastosować leczenie deksametazonem (10 mg dożylnie co 12 godzin co najmniej przez
3 dni lub do momentu ustąpienia objawów).

W przypadku zespołu DS o ciężkim nasileniu należy rozważyć okresowe przerwanie leczenia
tretynoiną.

Hiperleukocytoza
W przypadku pacjentów z hiperleukocytozą należy zastosować leczenie chemioterapią opartą
na antracyklinie w pełnej dawce. Zaleca się zastosowanie natychmiastowego leczenia pacjentów
z liczbą leukocytów (WBC) ≥ 5 x 109/L zarówno podczas diagnozowania jak i na jakimkolwiek etapie
leczenia.

W przypadku skojarzonego leczenia z arsenu trójtlenkiem, należy rozważyć zastosowanie
hydroksymocznika w leczeniu leukocytozy, aby utrzymać WBC < 10 000/μL.

Guz rzekomy mózgu
Tretynoina może powodować wystąpienie nadciśnienia śródczaszkowego/guza rzekomego mózgu.
Guz rzekomy mózgu to samoistne nadciśnienie śródczaszkowe z obrzękiem mózgu bez obecności
guza, klinicznie objawiający się bólem głowy, występowaniem tarczy zastoinowej, podwójnym
widzeniem i możliwymi przemijających stanami utraty przytomności.
Stosowanie w skojarzeniu innych produktów leczniczych takich jak tetracykliny może zwiększyć
ryzyko występowania nadciśnienia śródczaszkowego/guza rzekomego mózgu (patrz punkt 4.5).
W przypadku wystąpienia nadciśnienia śródczaszkowego/guza rzekomego mózgu zalecane jest
zmniejszenie dawki tretynoiny i podanie diuretyków (acetazolamid), kortykosteroidów i (lub)
analgetyków.

Dzieci i młodzież
Guz rzekomy mózgu (patrz punkt. 4.8) występuje częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Dane
z badań klinicznych wskazują na zmniejszone występowanie guza rzekomego mózgu podczas
zastosowania mniejszej dawki tretynoiny, bez pogorszenia wyników. Dlatego należy rozważyć
zmniejszenie dawki do 25 mg/m2 powierzchni ciała u dzieci z objawami toksyczności, takimi jak bóle
głowy niereagujące na leczenie (patrz punkt. 4.2).

Wydłużenie odstępu QTc
W przypadku skojarzonego leczenia tretynoiną i arsenu trójtlenkiem, zaobserwowano wydłużenie
odstępu QTc. To może prowadzić do zagrażającej życiu arytmii typu Torsade de pointes.
W celu kontroli wydłużenia odstępu QTc zaleca się monitorowanie EKG przed i w trakcie leczenia,
zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka.

Hepatotoksyczność
Hepatotoksyczność jest zwiększona podczas skojarzonego leczenia tretynoiną i arsenu trójtlenkiem.
Toksyczność wpływ na wątrobę występował głównie w pierwszej fazie leczenia (leczenie indukcyjne)
i charakteryzuje się przede wszystkim zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Obserwowane
uszkodzenie wątroby jest odwracalne w momencie przerwania stosowania arsenu trójtlenkiem i (lub)
tretynoiny.

Zaburzenia psychiczne
U pacjentów leczonych retynoidami o działaniu ogólnym, w tym tretynoiną, zgłaszane były: depresja,
nasilenie się depresji, lęk i wahania nastroju. Szczególna ostrożność konieczna jest u pacjentów z
depresją w wywiadzie. Pacjenci powinni być monitorowani pod względem objawów depresji i w razie
konieczności, kierowani na odpowiednie leczenie. Czujność rodziny lub przyjaciół może być pomocna
w rozpoznaniu pogorszenia się stanu zdrowia psychicznego pacjenta.

Inne

W przypadku zespołu Sweeta lub ostrego neutrofilowego zapalenia skóry z gorączką, odnotowano
zdecydowaną poprawę po leczeniu kortykosteroidami.

W pierwszym miesiącu leczenia istnieje ryzyko zakrzepów (zarówno żylnych, jak i tętniczych), które
mogą dotyczyć każdego układu narządów wewnętrznych (patrz punkt 4.8). Dlatego należy zachować
ostrożność podczas leczenia tretynoiną w skojarzeniu z lekami przeciwfibrynolitycznymi, takimi jak
kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy i aprotynina (patrz punkt 4.5).

Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy z uwagi na możliwość wystąpienia hiperkalcemii.

Kobiety w wieku rozrodczym (patrz punkt. 4.6)
Tretynoina jest retynoidem. Zaobserwowano działanie teratogenne u osób stosujących leki
retynoidowe. W związku z tym, leczenie tretynoiną u pacjentki w wieku rozrodczym można rozpocząć
tylko wtedy, gdy została ona poinformowana o zagrożeniach wynikających z zajścia w ciążę podczas
leczenia tretynoiną. Pacjentka powinna stosować skuteczne metody antykoncepcji a testy ciążowe
muszą być wykonane przed rozpoczęciem leczenia i w odstępach comiesięcznych przez cały okres
leczenia.

Produkty antykoncepcyjne zawierające progestagen w bardzo małych dawkach („minipigułki”)
są nieodpowiednią metodą zapobiegania ciąży podczas leczenia tretynoiną (patrz punkt 4.6).

Produkt leczniczy zawiera 1,93 - 2,94 mg sorbitolu w każdej kapsułce miękkiej.
Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających
fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol).
Sorbitol zawarty w produkcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych, podawanych
równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwwskazane skojarzenie z (patrz też punkt 4.3):
- Innymi retynoidami: ryzyko wystąpienia objawów sugerujących hiperwitaminozę A.
- Witaminą A: ryzyko wystąpienia objawów sugerujących hiperwitaminozę A dla dobowych dawek
większych niż 10 000 UI.
- Tetracyklinami: ryzyko wystąpienia nadciśnienia śródczaszkowego (guza rzekomego mózgu).

Wpływ pożywienia na biodostępność tretynoiny nie został ustalony. Ponieważ wiadomo, że
biodostępność retynoidów jako grupy zwiększa się, jeśli przyjmowane są z pokarmem, zaleca się
podawanie produktu Vesanoid podczas posiłku lub wkrótce po jego spożyciu.

Ponieważ tretynoina jest metabolizowana w wątrobie przez układ cytochromu P450, istnieje
możliwość zmiany parametrów farmakokinetycznych u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne
leki, które pobudzają lub hamują ten układ enzymatyczny. Leki, które na ogół pobudzają aktywność
enzymów wątrobowych należących do układu cytochromu P450, to m.in. ryfampicyna,
glikokortykoidy, fenobarbital i pentobarbital. Leki, które zazwyczaj hamują aktywność enzymów
wątrobowych należących do układu cytochromu P450, to ketokonazol, cymetydyna, erytromycyna,
werapamil, diltiazem i cyklosporyna. Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do
obrotu wykazały, że jednoczesne podawanie, w szczególności doustnych leków przeciwgrzybiczych
typu imidazolu i triazolu, może zwiększać toksyczność tretynoiny. Zaleca się szczególną ostrożność
podczas jednoczesnego stosowania tych leków z doustnie podawaną tretynoiną.

Przypadki powikłań zakrzepowych prowadzących do zgonu były rzadko opisywane u pacjentów
leczonych jednocześnie tretynoiną i lekami przeciwfibrynolitycznymi, takimi jak kwas traneksamowy,
kwas aminokapronowy i aprotynina (patrz punkt 4.4). Dlatego, w przypadku stosowania
jednoczesnego tretynoiny z tymi lekami należy zachować ostrożność.

Brak danych dotyczących możliwych interakcji farmakokinetycznych między tretynoiną
a daunorubicyną, idarubicyną i cytarabiną.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Każda z uwag wymienionych poniżej powinna być rozpatrywana po uwzględnieniu stopnia nasilenia
choroby i konieczności pilnego leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym i Antykoncepcja u kobiet
U kobiet w wieku rozrodczym leczenie tretynoiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy spełnione
są następujące warunki:
▪ Pacjentka została poinformowana przez lekarza prowadzącego o zagrożeniach wynikających
z zajścia w ciążę podczas leczenia tretynoiną lub w ciągu miesiąca od jego zakończenia.
▪ Pacjentka zgadza się przestrzegać wymaganych sposobów skutecznego zapobiegania ciąży.
Niezwykle istotne jest, aby pacjentki w wieku rozrodczym, które leczone są tretynoiną, stosowały
skuteczne metody antykoncepcji w sposób nieprzerwany podczas całego okresu leczenia i przez
jeden miesiąc po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4).
▪ Testy ciążowe muszą być wykonywane w odstępach comiesięcznych przez cały okres leczenia.

Ciąża
Tretynoina ma działanie teratogenne (patrz punkty 4.3 i 5.3). Tretynoina jest retynoidem, a działanie
teratogenne zaobserwowano u osób stosujących leki retynoidowe.
Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tretynoiny u kobiet w okresie ciąży, ale istnieje
wysokie ryzyko ciężkiego uszkodzenia płodu, zwłaszcza w przypadku podawania tretynoiny
w pierwszym trymestrze ciąży.
Vesanoid jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży, w szczególności podczas pierwszego
trymestru oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Wyjątkiem jest sytuacja,
gdy stan kliniczny kobiety (ciężki stan pacjenta, natychmiastowa potrzeba leczenia), wymaga
stosowania tretynoiny.
Jeśli Vesanoid jest podawany we wczesnym okresie ciąży, pacjentka musi zostać ostrzeżona o ryzyku
działania teratogennego Vesanoidu i ryzyku wystąpienia ciężkich wad rozwojowych płodu.

Karmienie piersią
W przypadku rozpoczęcia leczenia tretynoiną należy przerwać karmienie piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność
Brak danych dotyczących stosowania u ludzi.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Vesanoid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn, szczególnie jeśli u pacjentów występują zawroty lub silne bóle głowy.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie bezpieczeństwa
U pacjentów otrzymujących zalecane dawki dobowe tretynoiny, najczęściej występujące działania
niepożądane odpowiadają objawom przedmiotowym i podmiotowym hiperwitaminozy A (podobnie
jak w przypadku innych retynoidów).

Lista działań niepożądanych
Działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli zgłoszono w kluczowych badaniach
klinicznych i w okresie po wprowadzeniu do obrotu.
Działania niepożądane są przedstawione zgodnie z klasyfikacją MedDRA i częstością występowania
[bardzo często (≥1/10)]. Działania niepożądane zgłaszane w okresie po wprowadzeniu do obrotu są
również zawarte w tabeli w kategorii częstości występowania „nieznana” (nie można jej oszacować na
podstawie dostępnych danych).

Decyzja o przerwaniu lub kontynuacji leczenia powinna być podejmowana w oparciu o ocenę
korzyści wynikających z leczenia w stosunku do stopnia nasilenia działań niepożądanych.

Opis wybranych działań niepożądanych
Zespół różnicowania (poprzednio stosowana nazwa: zespół kwasu retinowego) może prowadzić
do zgonu i charakteryzuje się gorączką, dusznością, ostrą niewydolnością oddechową, naciekami

Klasyfikacja układów i
narządów wg MedDRA
Częstość
wystepowania
Działanie niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nieznana Martwicze zapalenie powięzi
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieznana Trombocytoza, leukocytoza, bazofilia
(z lub bez objawów hiperhistaminemii)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu
Nieznana Hiperkalcemia
Zaburzenia psychiczne Bardzo często Stan splątania, lęk, depresja, bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy, zwiększone ciśnienie
śródczaszkowe, rzekomy guz mózgu,
zawroty głowy, parestezje
Nieznana Incydent naczyniowo-mózgowy
Zaburzenia oka Bardzo często Zaburzenia widzenia, zaburzenia
spojówki
Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo często Osłabienie słuchu
Zaburzenia serca Bardzo często Zaburzenia rytmu serca
Nieznana Zawał mięśnia sercowego, zapalenie
mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Nagłe zaczerwienienie skóry twarzy
Nieznana Zakrzepica (zarówno żył jak i tętnic) w
wielu miejscach (np. incydent
naczyniowo-mózgowy, zawał mięśnia
sercowego, zawał nerki), zapalenie
naczyń
Zaburzenia układu oddechowego,
klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często Niewydolność oddechowa, suchość błony
śluzowej nosa, astma
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Suchość w ustach, nudności, wymioty, ból
brzucha, biegunka, zaparcie, zapalenie
trzustki, zapalenie czerwieni wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Rumień, wysypka, świąd, łysienie,
nadmierna potliwość
Nieznana Rumień guzowaty, ostre neutrofilowe
zapalenie skóry z gorączką (zespół
Sweeta)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i
tkanki łącznej
Bardzo często Ból kości
Nieznana Zapalenie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieznana Zawał nerki
Zaburzenia układu rozrodczego
i piersi
Nieznana Owrzodzenie narządów płciowych

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu
podania
Bardzo często Ból w klatce piersiowej, dreszcze, złe
samopoczucie,
Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie stężenia trójglicerydów we
krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we
krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu
we krwi, zwiększenie aktywności
aminotransferaz
Nieznana Zwiększenie stężenia histaminy we krwi

w płucach, wysiękami w jamie opłucnej i osierdzia, niedociśnieniem, obrzękami obwodowymi,
zwiększeniem masy ciała, niewydolnością wątroby, nerek i niewydolnością wielonarządową. Zespół
różnicowania jest często związany z hiperleukocytozą. Zapobieganie i leczenie zespołu różnicowania
patrz punkt. 4.4.

Leukocytoza czy hiperleukocytoza to częste działania niepożądane związane z leczeniem APL
tretynoiną i może im towarzyszyć zespół różnicowania. Jednak większość przypadków leukocytozy
czy hiperleukocytozy nie jest związana z zespołem różnicowania.

W badaniach klinicznych zaobserwowano, że leczenie tretynoiną w skojarzeniu z arsenu trójtlenkiem
zwiększyło częstość występowania hiperleukocytozy, wydłużenia odstępu QTc i hepatotoksyczności
w porównaniu do skojarzonego leczenia tretynoiny z chemioterapią. Toksyczny wpływ na wątrobę
występował głównie w pierwszej fazie leczenia (leczenie indukcyjne) i charakteryzuje się przede
wszystkim zwiększeniem aktywności aminotransferaz.
Charakterystyka, zapobieganie i leczenie hiperleukocytozy, wydłużenia odstępu QTc i objawów
hepatotoksyczności patrz punkt 4.4

Działanie teratogenne: patrz punkt 4.6.

Dzieci i młodzież
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tretynoiny u dzieci są ograniczone. Istnieje kilka
doniesień dotyczących zwiększonej toksyczności u dzieci leczonych tretynoiną, zwłaszcza w postaci
rzekomego guza mózgu. (patrz punkt. 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

W razie przedawkowania tretynoiny mogą wystąpić odwracalne objawy hiperwitaminozy A (bóle
głowy, nudności, wymioty, objawy śluzówkowo-skórne).

Zalecana dawka w ostrej białaczce promielocytowej wynosi jedną czwartą maksymalnej dawki
tolerowanej u pacjentów z guzami litymi (maksymalna dawka: 195 mg/m2 powierzchni ciała na dobę)
i jest mniejsza niż maksymalna dawka tolerowana u dzieci (60 mg/m2 powierzchni ciała na dobę).

Brak swoistego sposobu leczenia w przypadku przedawkowania, ważne jest jednak, aby pacjent był
leczony na specjalistycznym oddziale hematologicznym.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Lek cytostatyczny - wpływający na różnicowanie komórek
kod ATC: L01XX14

Tretynoina jest naturalnym metabolitem retinolu i należy do grupy retynoidów, w skład której
wchodzą naturalne i syntetyczne analogi retinolu.

Mechanizm działania
Według klasyfikacji chorób hematologicznych FAB (francusko-amerykańsko-brytyjskiej), ostra
białaczka promielocytowa morfologicznie odpowiada podtypowi M3 i M3v ostrej białaczki szpikowej
(ang. acute myeloid leukaemia, AML).

Mechanizm działania tretynoiny w APL nie jest do końca poznany, może być związany z określonym
wiązaniem tretynoiny z jądrowym receptorem kwasu retinowego (ang. nuclear retinoid acid receptor,
RAR), ponieważ jądrowy receptor alfa kwasu retinowego (RARa) ulega modyfikacji u pacjentów
z ostrą białaczką promielocytową pod wpływem fuzji z białkiem o nazwie PML. Farmakologiczne
dawki tretynoiny wywołują proteolityczną degradację białek chimerycznych PML/RARa, których
występowanie jest cechą charakterystyczną APL. Analizy transktryptomu sugerują, że tretynoina
może wyczyścić PML/RARa z aktywatorów, przywracając w ten sposób funkcje dzikiego typu RARa
i zwalniając blokady różnicowania.

Efekty farmakodynamiczne
W badaniach tretynoiny in vitro wykazano indukcję zróżnicowania i hamowanie proliferacji komórek
w transformowanych liniach komórkowych układu krwiotwórczego, w tym również w liniach
komórkowych ludzkiej białaczki szpikowej.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo
U pacjentów z ostrą białaczką promielocytową (APL), tretynoina w połączeniu z chemioterapią
cytotoksyczną lub arsenu trójtlenkiem hamuje proliferację i indukuje zróżnicowanie
promielocytowych komórek blastycznych. Dzięki takiej skojarzonej terapii można osiągnąć wysokie
wskaźniki całkowitej remisji i niskie wskaźniki nawrotów.

Tretynoina w skojarzeniu z chemioterapią cytotoksyczną
Skokjarzone leczenie tretynoiny i chemioterapeutykami antracykliny badano w różnych badaniach
klinicznych z udziałem dzieci, dorosłych i osób starszych z APL. Jednym z ustalonych
i zaakceptowanych międzynarodowo schematów leczenia jest protokół AIDA2000. W tym schemacie
nowo zdiagnozowani pacjenci byli leczeni indukująco stosując 45 mg/m2 powierzchni ciała na dobę
tretynoiny do całkowitej remisji, przez maksymalnie 45 dni. Później następowały 3 cykle 15 dniowe
leczenia konsolidującego, z taką samą dawką w każdym cyklu. Podczas leczenia podtrzymującego
podawano tretynoinę raz na 3 miesiące przez 15 dni przez 2 lata. Pacjenci otrzymywali różne
schematy chemioterapii, zgodne z ryzykiem nawrotu choroby. Korzystając z tej metody leczenia
osiągnięto 6-letnie całkowite przeżycie na poziomie 87,4% i 6-letnie przeżycie bez choroby na
poziomie 85,6%. Dane te są zgodne z innymi, większymi badaniami klinicznymi (LPA99 i LPA2005,
APL2000, AMLCG2009) ze stopą całkowitej remisji ≥ 90%, całkowitego przeżycia między 82 a
94% i czasem przeżycia bez objawów choroby od 82 do 90%.

Tretynoina w skojarzeniu z arsenu trójtlenkiem
Skojarzone leczenie tretynoiną z trójtlenkiem arsenu badano w badaniu klinicznym APL0406. W tym
prospektywnym, randomizowanym, wieloośrodkowym, badaniu otwartym III fazy, 276 pacjentów
(dorosłych w wieku od 18 lat do 71 lat) z nowo rozpoznaną APL bez grupy o wysokim ryzyku
było losowo przydzielonych do grupy otrzymującej tretynoinę z arsenu trójtlenek ATO) lub tretynoinę
z chemioterapią. Całkowitą remisję uzyskano odpowiednio u 100% w grupie stosującej tretynoinę
z arsenu trójtlenek i u 97% w grupie stosującej tretynoinę z chemioterapią. Po obserwacji wynoszącej
średnio 40,6 miesiąca, czas przeżycia bez objawów choroby, skumulowana częstość nawrotów
i przeżycia ogółem na 50 miesięcy na pacjenta w leczeniu tretynoiną z arsenu trójtlenkiem w stosunku
do leczenia tretynoiną z chemioterapią wynosiły odpowiednio 97,3% i 80%, 1,9% i 13,9%, 99,2%
i 92,6% (odpowiednio P<0,001, p=0,0013, P=0,0073). Biorąc pod uwagę bezpieczeństwo schematów
leczenia, dla pacjentów otrzymujących tretynoinę z arsenu trójtlenek, działania niepożądane to
głównie często występujące zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, wydłużenia odstępu
QTc i hiperleukocytozy. U prawie wszystkich pacjentów ta toksyczność była odwracalna i możliwa

do opanowania poprzez czasowe przerwanie stosowania leku i dopasowanie dawek zgodnie
z zaleceniami, łącznie z dodaniem hydroksymocznika.

Dzieci i młodzież
U dzieci i młodzieży leczenie tretynoiną w skojarzeniu z chemioterapią daje porównywalne wyniki jak
u dorosłych. Na przykład, w porównaniu do danych u dorosłych w badaniu APL93, 576 pacjentów
i 31 nowo zdiagnozowanych dzieci (5%) było badanych i nie zaobserwowano różnicy między dziećmi
a dorosłymi dla odsetka całkowitej remisji, 5-letniej częstości nawrotów, przeżycia wolnego od
incydentów i przeżycia ogółem, jednak zaobserwowano znacznie lepsze wartości przeżycia u dzieci
po dostosowaniu do liczby leukocytów i występnowania mikrogranular M3 variantu APL.
Pod względem toksyczności, w porównaniu do dorosłych, zaobserwowano u dzieci i młodzieży
większą częstość występowania guza rzekomego mózgu. Częstość zmniejsza się wraz z
zastosowaniem mniejszej dawki tretynoiny.

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tretynoiny w skojarzeniu z arsenu trójtlenkiem
u dzieci i młodzieży.

Pacjenci w wieku podeszłym
APL jest rzadziej diagnozowane u osób w wieku podeszłym (pacjenci w wieku powyżej 60 lat).
Osoby starsze reagują na leczenie co najmniej tak samo dobrze jak młodsi pacjenci, ale wskaźniki
odpowiedzi na leczenie i przeżycia są niższe w tym wieku, ze względu na większą częstość
występowania wczesnych zgonów i zgonów w remisji, gdy stosowane jest konwencjonalne leczenie
tretynoiny z chemioterapią. Wyższy odsetek przedwczesnych zgonów w tej grupie wiekowej w
porównaniu z młodszymi pacjentami, jest spowodowany większą liczbą chorób współistniejących.

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tretynoiny w skojarzeniu z trójtlenkiem arsenu
u osób w wieku podeszłym.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Tretynoina jest endogennym metabolitem witaminy A i w normalnych warunkach występuje w
osoczu.

Wchłanianie
Po podaniu doustnym tretynoina wchłania się w przewodzie pokarmowym, a maksymalne stężenia
w osoczu u zdrowych ochotników uzyskiwane są po 3 godzinach.

Stężenia tretynoiny w osoczu charakteryzuje duża zmienność międzyosobnicza i wewnątrzosobnicza.

Dystrybucja
Tretynoina jest w znacznym stopniu związana z białkami osocza. Po osiągnięciu stężenia
maksymalnego, stężenia w osoczu zmniejszają się przy średnim okresie półtrwania fazy eliminacji
wynoszącym 0,7 godziny. Stężenia w osoczu wracają do poziomu endogennego po upływie od 7
do 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki 40 mg. Nie obserwuje się kumulacji po zastosowaniu
wielokrotnych dawek. Tretynoina nie jest zatrzymywana w tkankach ustroju.

Metabolizm
Podczas ciągłego podawania leku może dochodzić do zmniejszenia jego stężenia w osoczu,
prawdopodobnie w wyniku indukcji enzymów układu cytochromu P450, co prowadzi do zwiększenia
klirensu i zmniejszenia biodostępności po podaniu dawek doustnych.

Eliminacja
Metabolity są głównie wydalane w moczu (60%), powstają w wyniku reakcji utlenienia i sprzęgania
z kwasem glukuronowym, podczas gdy 30% jest wydalane z kałem. Tretynoina (kwas all-transretinowy) ulega izomeryzacji do kwasu 13-cis retinowego i utleniany do 4-oksy-metabolitów.
Metabolity mają dłuższe okresy półtrwania niż tretynoina i mogą ulegać akumulacji.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Konieczność zmiany dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie została
zbadana. W celu zachowania ostrożności należy zmniejszyć dawkę do 25 mg/m2 powierzchni ciała
na dobę (patrz punkt 4.2).

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane uzyskane po doustnym podaniu tretynoiny u zwierząt wskazują, że związek ten charakteryzuje
się bardzo niską toksycznością ostrą u wszystkich badanych gatunków.

W badaniach doświadczalnych przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że toksyczność ostra
tretynoiny po podaniu doustnym była mała u wszystkich badanych gatunków. Po dłuższym czasie
stosowania leku szczury wykazywały zależny od dawki i czasu rozpad substancji międzykomórkowej
kości, zmniejszenie liczby erytrocytów i toksyczne zmiany w nerkach i jądrach.

U psów występowały głównie zaburzenia spermatogenezy i rozrost szpiku kostnego.

Główne metabolity tretynoiny (4-okso-tretynoina, izotretynoina i 4-okso-izotretynoina) są mniej
skuteczne niż tretynoina pod względem indukcji różnicowania ludzkich komórek białaczkowych
(HL-60).

Badania toksyczności podostrej i przewlekłej u szczurów wskazują, że dawka doustna, przy której nie
obserwuje się szkodliwych zmian, jest równa lub mniejsza niż 1 mg/kg mc. na dobę; u psów dawka
30 mg/kg mc. na dobę wywoływała efekty toksyczne, w tym zmniejszenie masy ciała oraz zmiany
w obrębie skóry i jąder.

Badania toksyczności reprodukcyjnej u zwierząt wykazały działanie teratogenne tretynoiny.

Nie stwierdzono działania mutagennego.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:
Wosk pszczeli żółty
Uwodorniony olej sojowy
Częściowo uwodorniony olej sojowy
Olej sojowy

Osłonka kapsułki:
Żelatyna
Glicerol (E 422)
Karion 83: sorbitol (E 420), mannitol (E 421), skrobia (kukurydziana)
Tytanu dwutlenek (E 171)
Żelaza tlenek żółty (E 172)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata.

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30º C, w opakowaniu oryginalnym w celu ochrony przed
światłem.
Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce w celu ochrony przed wilgocią.
Butelkę przechowywać w opakowaniu oryginalnym w celu ochrony przed światłem.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła oranżowego, zawierająca 100 kapsułek.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego
do stosowania

Przygotowanie do stosowania: Bez specjalnych wymagań.
Usuwanie pozostałości: Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady
należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE
NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Niemcy

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

R/6683

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 maja 1996
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29 sierpnia 2013

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.