# ValproLEK 300 > Kwas walproinowy · 300 mg · Tabletki o przedłużonym uwalnianiu ## Szczegóły leku - **Nazwa:** ValproLEK 300 - **Nazwa powszechna:** Natrii valproas - **Substancja czynna:** [Kwas walproinowy](https://apteka.online/odpowiedniki/natrii-valproas) - **Moc:** 300 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki o przedłużonym uwalnianiu - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** N03AG01 - **Liczba opakowań:** 2 - **Numer pozwolenia:** 12375 - **Podmiot odpowiedzialny:** Sandoz GmbH - **Producent:** HEXAL A/S Lek Pharmaceuticals d.d. LEK S.A. Salutas Pharma GmbH, Dania Słowenia Polska Niemcy - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwpadaczkowe/valprolek-300-tabl-pu-300-mg-sandoz - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwpadaczkowe/valprolek-300-tabl-pu-300-mg-sandoz.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/16354/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/16354/characteristic ## Dostępne opakowania (2) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 30 tabl. | 5909990619658 | Rp | — | Trudno dostępny (2/5) | — | | 50 tabl. | 5909990619665 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest ValproLEK 300 i w jakim celu się go stosuje? ValproLEK 300 jest lekiem stosowanym w leczeniu padaczki i manii. ValproLEK 300 jest stosowany w niektórych postaciach padaczki, takich jak: ◦ pewne postacie krótkotrwałej utraty świadomości na skutek zaburzeń czynności mózgu (petit mal), ◦ nagłe skurcze mięśni (mioklonie), ◦ rytmiczne napady drgawkowe połączone z napięciem mięśni (grand mal), ◦ mieszane postacie wyżej wymienionych zaburzeń, ◦ napady drgawkowe bez towarzyszącego napięcia mięśni (atoniczne). ValproLEK 300 może być również stosowany w przypadku padaczki, w której inne leki przeciwdrgawkowe nie działały wystarczająco skutecznie, takiej jak: ◦ padaczka, która przebiega bez drgawek lub napięcia mięśniowego, 2 NL/H/0736/001/IA/063 ◦ padaczka z objawami, które wpływają na percepcję oraz z objawami dotyczącymi ruchów zamierzonych. ValproLEK 300 może być stosowany jako jedyny lek lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. ValproLEK 300 jest stosowany w leczeniu manii – stanu, w którym pacjent czuje się bardzo podekscytowany, rozradowany, pobudzony, entuzjastyczny lub nadaktywny. Mania występuje w przebiegu choroby określanej jako zaburzenie afektywne dwubiegunowe. ValproLEK 300 może być stosowany wtedy, gdy nie można zastosować litu. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku ValproLEK 300 Kiedy nie stosować leku ValproLEK 300 ◦ jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na walproinian sodu i (lub) kwas walproinowy lub na którykolwiek z pozostałych składników leku (wymienionych w punkcie 6); ◦ jeśli u pacjenta stwierdzono zaburzenia czynności wątroby lub trzustki; ◦ jeśli u pacjenta stwierdzono zaburzenia metaboliczne (w tym przypadku zaburzenia cyklu mocznikowego); ◦ jeśli u pacjenta lub u któregoś z jego krewnych występowało w przeszłości ciężkie uszkodzenie wątroby, zwłaszcza związane ze stosowaniem leków; ◦ jeśli u pacjenta stwierdzono chorobę spowodowaną zaburzeniem tworzenia czerwonego barwnika krwi (porfiria); ◦ jeśli pacjent ma skłonność do krwawień; ◦ jeśli pacjent ma wadę genetyczną powodującą zaburzenia mitochondrialne (np. zespół AlpersaHuttenlochera). Choroba afektywna dwubiegunowa • W przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej nie należy stosować leku ValproLEK 300, jeśli pacjentka jest w ciąży. • W przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej, jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, nie wolno przyjmować leku ValproLEK 300, chyba że pacjentka stosuje skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję) przez cały okres leczenia lekiem ValproLEK 300. Nie należy przerywać stosowania leku ValproLEK 300 ani antykoncepcji, dopóki nie zostanie to omówione z lekarzem. Lekarz prowadzący udzieli dalszych wskazówek (patrz poniżej „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność – Ważna wskazówka dla kobiet”). Padaczka • W przypadku padaczki nie należy stosować leku ValproLEK 300, jeśli pacjentka jest w ciąży, chyba że żadna inna terapia nie jest skuteczna. • W przypadku padaczki, jeśli kobieta jest w wieku rozrodczym, nie należy przyjmować leku ValproLEK 300, chyba że pacjentka stosuje skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję) przez cały okres leczenia lekiem ValproLEK 300. Nie należy przerywać stosowania leku ValproLEK 300 ani antykoncepcji, dopóki pacjentka nie omówi tego z lekarzem. Lekarz prowadzący udzieli dalszych wskazówek (patrz poniżej „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność – Ważna wskazówka dla kobiet”). Ostrzeżenia i środki ostrożności NALEŻY NIEZWŁOCZNIE SKONTAKTOWAĆ SIĘ Z LEKARZEM W związku z leczeniem walproinianem notowano występowanie ciężkich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), rumień wielopostaciowy i obrzęk naczynioruchowy. Jeśli pacjent zauważy którykolwiek z objawów, związanych z tymi ciężkimi reakcjami skórnymi, opisanych w punkcie 4, powinien niezwłocznie zgłosić się do lekarza. 3 NL/H/0736/001/IA/063 Przed zastosowaniem leku ValproLEK 300 należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli: ◦ ValproLEK 300 jest stosowany u niemowląt lub dzieci w wieku poniżej 3 lat z ciężką postacią padaczki (zwłaszcza u dzieci z uszkodzeniem mózgu, upośledzeniem umysłowym, pewnymi chorobami o podłożu genetycznym i (lub) rozpoznanymi zaburzeniami metabolicznymi), gdyż istnieje zwiększone ryzyko toksycznego działania na wątrobę podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia, zwłaszcza u bardzo małych dzieci. Zagrożenie jest większe podczas leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. ◦ pacjent ma zaburzenia czynności nerek - lekarz może uznać za konieczne zmniejszenie dawki leku w celu zmniejszenia stężenia kwasu walproinowego we krwi; ◦ u pacjenta stwierdzono podobne do zapalnych choroby skóry i (lub) narządów wewnętrznych (układowy toczeń rumieniowaty), gdyż ValproLEK 300 może wywołać chorobę lub zaostrzyć jej przebieg; ◦ u pacjenta stwierdzono encefalopatię w wyniku niedoboru transferazy karnityno-palmitynowej (CPT) typu II, podczas stosowania leku ValproLEK 300 zwiększa się ryzyko rozpadu tkanki mięśniowej z kurczami mięśni, gorączką i czerwonobrązowym zabarwieniem moczu (rabdomioliza); ◦ u pacjenta w przeszłości występowało uszkodzenie szpiku kostnego; ◦ w rodzinie pacjenta występuje wada genetyczna powodująca zaburzenia mitochondrialne; ◦ jeśli u pacjenta po przyjęciu walproinianu kiedykolwiek wystąpiła ciężka wysypka skórna lub złuszczanie się skóry, powstawanie pęcherzy i (lub) owrzodzenia jamy ustnej. Należy skonsultować się z lekarzem, jeśli którekolwiek z powyższych ostrzeżeń dotyczy obecnie pacjenta lub dotyczy sytuacji występujących w przeszłości. Jeśli podczas stosowania leku ValproLEK 300 wystąpią u pacjenta takie objawy, jak osłabienie fizyczne lub umysłowe, utrata apetytu (jadłowstręt), apatia, senność, powtarzające się wymioty, ból brzucha, nawrót lub nasilenie napadów drgawkowych i (lub) wydłużenie czasu krwawienia, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Przyczyną tych objawów może być zapalenie wątroby lub trzustki albo zwiększone stężenie amoniaku we krwi. U pacjentów z podejrzeniem zaburzeń metabolicznych, zwłaszcza dotyczących enzymów cyklu mocznikowego, lekarz zleci wykonanie odpowiednich badań przed rozpoczęciem leczenia. Ze względu na możliwość dłuższego niż zwykle krwawienia z ran, należy powiedzieć lekarzowi lub dentyście o przyjmowaniu leku ValproLEK 300. Jeśli pacjent ma się poddać operacji lub zabiegowi stomatologicznemu, a także w przypadku samoistnie występujących siniaków lub krwawień (patrz „Możliwe działania niepożądane”), lekarz będzie kontrolował liczbę krwinek. Jeśli pacjent przyjmujący ValproLEK 300 ma mieć badanie moczu na obecność ciał ketonowych (substancji, które powstają gdy organizm spala tłuszcze zamiast cukru). Na skutek stosowania tego leku wyniki badania mogą być niemiarodajne. Jeśli masa ciała pacjenta wzrośnie, zwłaszcza na początku leczenia, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Może to stanowić czynnik ryzyka zespołu policystycznych jajników. Przyczyną zwiększenia masy ciała może być zwiększony apetyt (patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). Należy kontrolować masę ciała i starać się ograniczyć jej przyrost do minimum. U niewielkiej liczby osób przyjmujących leki przeciwpadaczkowe, takie jak ValproLEK 300, występowały myśli o wyrządzeniu sobie krzywdy lub samobójstwie. Jeśli kiedykolwiek u pacjenta pojawią się takie myśli, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Uwaga Szkielet tabletek ValproLEK 300 może być wydalany z kałem. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat: Leku ValproLEK 300 nie należy stosować w leczeniu manii u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 4 NL/H/0736/001/IA/063 18 lat. ValproLEK 300 a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, również tych, które wydawane są bez recepty. ValproLEK 300 oraz inne leki mogą wzajemnie wpływać na swoje działanie oraz na występowanie działań niepożądanych, dlatego niekiedy konieczne może być dostosowanie dawki leku. Dotyczy to, między innymi: • leków przeciwpsychotycznych, inhibitorów monoaminooksydazy (MAO), leków przeciwdepresyjnych i benzodiazepin (leków stosowanych w zaburzeniach psychicznych). ValproLEK 300 może nasilać działanie tych leków; • fenobarbitalu (leku przeciwpadaczkowego). Stężenie fenobarbitalu we krwi może się zwiększać (zwłaszcza u dzieci); • prymidonu (leku przeciwpadaczkowego). Możliwe jest zwiększenie zarówno stężenia prymidonu, jak i jego działań niepożądanych (takich jak otępienie). Działanie to przemija podczas długotrwałego leczenia; • fenytoiny (leku przeciwpadaczkowego). Możliwe jest zwiększenie stężenia fenytoiny (w postaci niezwiązanej) we krwi i wystąpienie objawów przedawkowania. Dotyczyć to może zwłaszcza jednoczesnego stosowania klonazepamu (leku przeciwpadaczkowego) i kwasu walproinowego u dzieci; • karbamazepiny (leku stosowanego w leczeniu padaczki i chorób psychicznych). Jednoczesne stosowanie leku ValproLEK 300 może nasilić toksyczne działanie karbamazepiny; • lamotryginy (leku przeciwpadaczkowego). Leczenie skojarzone zwiększa ryzyko reakcji skórnych (o ciężkim przebiegu), zwłaszcza u dzieci. Kwas walproinowy może osłabić metabolizm lamotryginy w organizmie; • topiramatu (leku przeciwpadaczkowego); • zydowudyny (leku stosowanego w zakażeniach HIV). Kwas walproinowy może zwiększać stężenie zydowudyny we krwi; • innych leków stosowanych w napadach drgawkowych (leków przeciwpadaczkowych, takich jak fenytoina, fenobarbital i karbamazepina). Mogą one zmniejszać stężenie kwasu walproinowego we krwi; • ryfampicyny (leku stosowanego w leczeniu zakażeń bakteryjnych). Może on zmniejszać stężenie kwasu walproinowego we krwi; • felbamatu (leku przeciwpadaczkowego). Jednoczesne stosowanie może spowodować zwiększenie stężenia kwasu walproinowego i felbamatu; • meflochiny (leku stosowanego w zapobieganiu i leczeniu malarii). Podczas jednoczesnego stosowania z lekiem ValproLEK 300 mogą wystąpić napady drgawkowe; • leków hamujących aktywność niektórych enzymów wątrobowych (takich jak cymetydyna lub erytromycyna). Leki te mogą zwiększać stężenie kwasu walproinowego we krwi; • antybiotyków karbapenemowych (stosowanych w leczeniu zakażeń bakteryjnych). Leki te mogą zmniejszać stężenie kwasu walproinowego we krwi; • leków zawierających substancję czynną kwetiapinę, gdyż jednoczesne stosowanie jej z lekiem ValproLEK 300 może zwiększyć ryzyko wystąpienia nieprawidłowej liczby krwinek; • kwasu acetylosalicylowego (leku stosowanego w celu rozrzedzenia krwi lub złagodzenia bólu). Kwas walproinowy może nasilić jego działanie. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania obu leków u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na ryzyko uszkodzenia wątroby; • walproinianu stosowanego z takimi lekami, jak kwas acetylosalicylowy, ze względu na możliwość zwiększenia stężenia walproinianu we krwi; • cholestyraminy (leku zmniejszającego stężenie cholesterolu), gdyż zmniejsza ona wchłanianie walproinianu; • preparatów zawierających estrogeny (w tym niektórych tabletek antykoncepcyjnych), gdyż możliwe jest zmniejszenie stężenia walproinianu we krwi;stosowanie leku ValproLEK 300 nie powinno wpływać na skuteczność antykoncepcji hormonalnej („tabletka”); • metamizolu (leku stosowanego w leczeniu bólu i gorączki); • klozapina (stosowana w leczeniu chorób psychicznych) 5 NL/H/0736/001/IA/063 Inne leki, które mogą wpływać na działanie leku ValproLEK 300 lub których działanie może być zmienione przez ValproLEK 300, to leki zawierające następujące substancje czynne: inhibitory proteazy, takie jak lopinawir i rytonawir (stosowane w leczeniu zakażenia HIV), nimodypina i propofol (stosowany w znieczuleniu). ValproLEK 300 z jedzeniem i piciem Pokarm Tabletki można przyjmować na 1 godzinę przed posiłkiem lub podczas posiłku (ale zawsze w ten sam sposób), popijając zwykłą wodą (nie należy stosować napojów gazowanych). Pokarm nie zmienia znacząco wchłaniania leku. Alkohol Nie zaleca się picia alkoholu podczas stosowania leku ValproLEK 300 ze względu na możliwość wywołania napadów drgawkowych i nasilenie działania alkoholu. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Ciąża Ważna wskazówka dla kobiet Choroba afektywna dwubiegunowa • W przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej nie należy stosować leku ValproLEK 300, jeśli pacjentka jest w ciąży. • W przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej, jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, nie wolno przyjmować leku ValproLEK 300, chyba że pacjentka stosuje skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję) przez cały okres leczenia lekiem ValproLEK 300. Nie należy przerywać stosowania leku ValproLEK 300 ani antykoncepcji, dopóki nie zostanie to omówione z lekarzem. Lekarz prowadzący udzieli dalszych wskazówek. Padaczka • W przypadku padaczki nie należy stosować leku ValproLEK 300, jeśli pacjentka jest w ciąży, chyba że żadna inna terapia nie jest skuteczna. • W przypadku padaczki, jeśli kobieta jest w wieku rozrodczym, nie należy przyjmować leku ValproLEK 300, chyba że pacjentka stosuje skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję) przez cały okres leczenia lekiem ValproLEK 300. Nie należy przerywać stosowania leku ValproLEK 300 ani antykoncepcji, dopóki pacjentka nie omówi tego z lekarzem. Lekarz prowadzący udzieli dalszych wskazówek. Ryzyko przyjmowania walproinianu w czasie ciąży (niezależnie od choroby, na którą walproinian jest stosowany) • Należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem prowadzącym, jeśli pacjentka planuje ciążę lub jest w ciąży. • Stosowanie walproinianu w czasie ciąży niesie ze sobą ryzyko. Im większa dawka, tym większe ryzyko, ale żadna dawka nie jest od niego wolna. • Walproinian może spowodować poważne wady wrodzone i wpływać na sposób, w jaki rozwija się dziecko. Do najczęściej zgłaszanych wad wrodzonych należą: rozszczep kręgosłupa (gdy kości kręgosłupa nie są prawidłowo rozwinięte); wady rozwojowe twarzy i czaszki; wady rozwojowe serca, nerek, dróg moczowych i narządów płciowych; wady kończyn i wiele powiązanych wad rozwojowych obejmujących kilka narządów i części ciała. Wady wrodzone mogą powodować niepełnosprawność, która może być znaczna. • U dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym zgłaszano zaburzenia słuchu lub głuchotę. • U dzieci narażonych w życiu płodowym na walproinian notowano występowanie wad rozwojowych oka razem z innymi wadami wrodzonymi. Wady rozwojowe oka mogą wpływać na widzenie. • U pacjentki przyjmującej walproinian podczas ciąży zwiększone jest ryzyko urodzenia dziecka 6 NL/H/0736/001/IA/063 z wadami wrodzonymi wymagającymi leczenia. Walproinian stosowany jest już przez wiele lat, stąd wiadomo, że w grupie dzieci matek przyjmujących walproinian około 10 dzieci na 100 będzie miało wady wrodzone. Dla porównania, wady takie stwierdza się u 2-3 dzieci na każde 100 urodzonych przez kobiety niemające padaczki. • Szacuje się, że do 30-40% dzieci w wieku przedszkolnym, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży, może wykazywać problemy wczesnorozwojowe. Dzieci dotknięte chorobą mogą później zaczynać chodzić i mówić, być mniej sprawne intelektualnie niż inne dzieci, mogą mieć problemy językowe i kłopoty z pamięcią. • U dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym częściej rozpoznaje się różne zaburzenia autystyczne, a niektóre dowody wskazują, że dzieci eksponowane na lek w okresie ciąży mogą być bardziej narażone na rozwój objawów deficytu uwagi/zespół nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD, ang. Attention Deficit Hyperactivity Disorder). • W wyjątkowych przypadkach dzieci matek leczonych walproinianiem sodu podczas ciąży mają zaburzenia krzepnięcia krwi. • Kobiecie zdolnej do zajścia w ciążę lekarz może przepisać walproinian tylko wówczas, gdy nic innego jej nie pomaga. • Przed przepisaniem tego leku, lekarz prowadzący wyjaśni pacjentce, co może zagrażać dziecku, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania walproinianu. Jeśli pacjentka stosująca ten lek zdecyduje, że chce mieć dziecko, nie powinna samodzielnie przerywać stosowania leku ani antykoncepcji, dopóki nie omówi tego z lekarzem prowadzącym. • Rodzice lub opiekunowie dziewczynek leczonych walproinianem powinni skontaktować się z lekarzem prowadzącym, gdy u ich dziecka wystąpi menstruacja. • Należy zapytać lekarza o przyjmowanie kwasu foliowego w okresie starań o dziecko. Kwas foliowy może obniżyć ogólne ryzyko rozszczepu kręgosłupa oraz wczesnego poronienia, które dotyczy wszystkich ciąż. Jest jednak mało prawdopodobne, by stosowanie kwasu foliowego zmniejszało ryzyko wad wrodzonych związanych z leczeniem walproinianem. Proszę wybrać z poniżej opisanych sytuacji tę, która odnosi się do pacjentki i zapoznać się z informacjami: • ROZPOCZĘCIE LECZENIA LEKIEM ValproLEK 300 • KONTYNUACJA LECZENIA LEKIEM ValproLEK 300 BEZ STARAŃ O DZIECKO • KONTYNUACJA LECZENIA LEKIEM ValproLEK 300 Z UWZGLĘDNIENIEM STARANIA SIĘ O DZIECKO • NIEPLANOWANA CIĄŻA PODCZAS KONTYNUACJI LECZENIA LEKIEM ValproLEK 300 ROZPOCZĘCIE LECZENIA LEKIEM ValproLEK 300 Jeśli ValproLEK 300 przepisywany jest po raz pierwszy, lekarz prowadzący wyjaśni zagrożenia dla nienarodzonego dziecka, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę. Pacjentka w wieku rozrodczym powinna upewnić się, że przez cały okres leczenia lekiem ValproLEK 300 nieprzerwanie stosuje skuteczną metodę antykoncepcji. Należy skonsultować się z lekarzem prowadzącym lub poradnią planowania rodziny, jeśli pacjentka potrzebuje porady na temat antykoncepcji. Istotne informacje: • Przez rozpoczęciem stosowania leku ValproLEK 300 należy wykluczyć ciążę za pomocą testu ciążowego, którego wynik zostanie potwierdzony przez lekarza prowadzącego. • Pacjentka powinna stosować skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję) przez cały okres leczenia lekiem ValproLEK 300. • Należy omówić z lekarzem prowadzącym właściwą metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję). Lekarz prowadzący udzieli pacjentce informacji na temat zapobiegania ciąży i może skierować ją do specjalisty w celu uzyskania porady na temat kontroli urodzeń. • Należy regularnie (przynajmniej raz w roku) odbywać wizytę u specjalisty doświadczonego w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej lub padaczki. Podczas tej wizyty lekarz prowadzący upewni się, że pacjentka została dobrze poinformowana i zrozumiała wszystkie zagrożenia i porady związane ze stosowaniem walproinianu podczas ciąży. • Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka planuje mieć dziecko. 7 NL/H/0736/001/IA/063 • Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży. KONTYNUACJA LECZENIA LEKIEM ValproLEK 300 BEZ STARAŃ O DZIECKO Jeśli pacjentka kontynuuje leczenie lekiem ValproLEK 300 i nie planuje ciąży, musi mieć pewność, że stosuje skuteczną metodę antykoncepcji bez przerwy przez cały okres leczenia lekiem ValproLEK 300. Należy skonsultować się z lekarzem lub poradnia planowania rodziny, jeśli pacjentka potrzebuje porady na temat antykoncepcji. Istotne informacje: • Pacjentka powinna stosować skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję) przez cały okres leczenia lekiem ValproLEK 300. • Należy omówić z lekarzem prowadzącym antykoncepcję (metodę kontroli urodzeń). Lekarz prowadzący udzieli informacji na temat zapobiegania ciąży i może skierować do specjalisty w celu uzyskania porady na temat kontroli urodzeń. • Należy regularnie (przynajmniej raz w roku) odbywać wizytę u specjalisty doświadczonego w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej lub padaczki. Podczas tej wizyty lekarz prowadzący upewni się, że pacjentka została dobrze poinformowana i zrozumiała wszystkie zagrożenia i porady związane ze stosowaniem walproinianu podczas ciąży. • Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka planuje mieć dziecko. • Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży. KONTYNUACJA LECZENIA LEKIEM ValproLEK 300 Z UWZGLĘDNIENIEM STARANIA SIĘ O DZIECKO Jeśli pacjentka planuje mieć dziecko, powinna najpierw umówić wizytę u lekarza prowadzącego. Nie wolno przerywać leczenia lekiem ValproLEK 300 ani stosowania antykoncepcji, dopóki nie zostanie to omówione z lekarzem prowadzącym. Lekarz prowadzący udzieli dalszych wskazówek. Dzieci urodzone przez matki, które przyjmowały walproinian, są poważnie zagrożone wadami wrodzonymi oraz problemami dotyczącymi rozwoju, które mogą znacząco upośledzać dziecko. Lekarz prowadzący skieruje pacjentkę do specjalisty doświadczonego w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej lub padaczki, aby można było odpowiednio wcześnie ocenić alternatywne możliwości leczenia. Specjalista może podjąć działania umożliwiające jak najlepszy przebieg ciąży i maksymalnie ograniczy ryzyko dla matki i nienarodzonego dziecka. Specjalista prowadzący może zdecydować o zmianie dawki leku ValproLEK 300 lub zamianie na inny lek, lub o przerwaniu leczenia lekiem ValproLEK 300 na długo przed zajściem w ciążę, aby upewnić się, że choroba jest stabilna. Należy zapytać lekarza o przyjmowanie kwasu foliowego w okresie starań o dziecko. Kwas foliowy może obniżyć ogólne ryzyko rozszczepu kręgosłupa oraz wczesnego poronienia, które dotyczy każdej ciąży. Jest jednak mało prawdopodobne, by stosowanie kwasu foliowego zmniejszyło ryzyko wad wrodzonych związanych z leczeniem walproinianem. Istotne informacje: • Nie przerywać leczenia lekiem ValproLEK 300, dopóki nie zdecyduje tak lekarz. • Nie należy przerywać stosowanych metod kontroli urodzeń (antykoncepcji) przed rozmową z lekarzem prowadzącym oraz wspólnym wypracowaniem planu postępowania, który zapewni kontrolę stanu pacjentki oraz zmniejszy zagrożenia dla dziecka. • W pierwszej kolejności należy umówić wizytę z lekarzem prowadzącym. Podczas tej wizyty lekarz prowadzący upewni się, że pacjentka została dobrze poinformowana i zrozumiała wszystkie zagrożenia i porady związane ze stosowaniem walproinianu podczas ciąży. • Lekarz prowadzący spróbuje zamiany na inny lek lub przerwie leczenie lekiem ValproLEK 300 na długo przed zajściem w ciążę. 8 NL/H/0736/001/IA/063 • Należy zaplanować pilną wizytę u lekarza prowadzącego, jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży. NIEPLANOWANA CIĄŻA PODCZAS KONTYNUACJI LECZENIA LEKIEM ValproLEK Nie wolno przerywać leczenia lekiem ValproLEK 300, dopóki nie zostanie to omówione z lekarzem prowadzącym, ponieważ stan zdrowia pacjentki może się pogorszyć. Należy umówić pilną wizytę u lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży. Lekarz prowadzący udzieli pacjentce dalszych wskazówek. Dzieci urodzone przez matki, które przyjmowały walproinian, są poważnie zagrożone wadami wrodzonymi oraz problemami dotyczącymi rozwoju, które mogą znacząco upośledzać dziecko. Pacjentka zostanie skierowana do specjalisty doświadczonego w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej lub padaczki, aby ocenić alternatywne możliwości leczenia. W wyjątkowych okolicznościach, kiedy ValproLEK 300 jest jedyną dostępną możliwością leczenia w czasie ciąży, pacjentka będzie bardzo dokładnie monitorowana, zarówno pod kątem leczenia choroby podstawowej, jak i rozwoju dziecka. Pacjentka i jej partner otrzymają poradę i wsparcie dotyczące ciąży narażonej na walproinian. Należy zapytać lekarza o przyjmowanie kwasu foliowego. Kwas foliowy może obniżyć ogólne ryzyko rozszczepu kręgosłupa oraz wczesnego poronienia, które dotyczy każdej ciąży. Jest jednak mało prawdopodobne, by stosowanie kwasu foliowego zmniejszyło ryzyko wad wrodzonych związanych z leczeniem walproinianem. Istotne informacje: • Należy zaplanować pilną wizytę u lekarza prowadzącego, jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży. • Nie wolno przerywać stosowania lekiem ValproLEK 300, chyba że tak zdecydował lekarz. • Pacjentka musi zostać skierowana do specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki, choroby afektywnej dwubiegunowej, aby ocenić potrzebę alternatywnych możliwości leczenia. • Pacjentka musi uzyskać poradę na temat ryzyka stosowania leku ValproLEK 300 podczas ciąży, w tym działania teratogennego i wpływu na rozwój dzieci. • Pacjentka musi zostać skierowana do specjalisty zajmującego się monitorowaniem prenatalnym w celu wykrycia możliwego pojawienia się wad rozwojowych. Należy zapoznać się z broszurą informacyjną dla pacjentki, otrzymaną od lekarza prowadzącego. Lekarz prowadzący omówi formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem i poprosi pacjentkę o jego podpisanie i zachowanie. Pacjentka otrzyma również Kartę Pacjentki od farmaceuty dla przypomnienia o ryzyku stosowania walproinianu w ciąży. Ważna wskazówka dla pacjentów płci męskiej Możliwe ryzyko związane z przyjmowaniem walproinianu w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem dziecka Przeprowadzone badanie sugeruje możliwe ryzyko zaburzeń ruchowych i zaburzeń rozwoju psychicznego (problemów z rozwojem we wczesnym dzieciństwie) u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w okresie 3 miesięcy przed poczęciem. W tym badaniu takie zaburzenia miało około 5 na 100 dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem, w porównaniu z około 3 na 100 dzieci mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem (innymi lekami, które mogą być stosowane w leczeniu choroby występującej u pacjenta). Ryzyko u dzieci, których ojcowie przerwali leczenie walproinianem co najmniej 3 miesiące (czas potrzebny do wytworzenia nowych plemników) przed poczęciem, nie jest znane. Badanie ma ograniczenia i dlatego nie jest jasne, czy sugerowane przez to badanie zwiększone ryzyko zaburzeń rozwoju ruchowego i psychicznego jest spowodowane przez walproinian. Badanie nie było wystarczająco duże, aby pokazać, jakiego konkretnego rodzaju zaburzeń ruchowych i zaburzeń rozwoju psychicznego u dzieci dotyczy to ryzyko. 9 NL/H/0736/001/IA/063 W ramach środków ostrożności lekarz omówi z pacjentem: • możliwe ryzyko u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem; • konieczność rozważenia stosowania skutecznej kontroli urodzeń (antykoncepcji) przez pacjenta i jego partnerkę w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu; • konieczność konsultacji z lekarzem podczas planowania poczęcia dziecka oraz przed odstawieniem antykoncepcji; • możliwość zastosowania innych metod leczenia choroby, w zależności od indywidualnej sytuacji. Nie należy oddawać nasienia podczas przyjmowania walproinianu i przez 3 miesiące po jego odstawieniu. W razie planowania potomstwa należy omówić to z lekarzem. Jeśli partnerka pacjenta zajdzie w ciążę podczas stosowania przez pacjenta walproinianu w okresie 3 miesięcy przed poczęciem i pacjent będzie miał związane z tym pytania, powinien skontaktować się z lekarzem. Nie należy przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem. Jeśli pacjent przerwie leczenie, objawy mogą się nasilić. Pacjent powinien regularnie odbywać wizyty u lekarza przepisującego lek. Podczas takiej wizyty lekarz omówi z pacjentem środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu oraz możliwość zastosowania innych metod leczenia jego choroby, w zależności od indywidualnej sytuacji pacjenta. Należy zapoznać się z poradnikiem dla pacjenta otrzymanym od lekarza prowadzącego. Pacjent otrzyma również kartę pacjenta od farmaceuty dla przypomnienia o możliwym ryzyku związanym ze stosowaniem walproinianu. Karmienie piersią Walproinian sodu częściowo przenika do mleka kobiecego. Jeśli pacjentka chce karmić piersią, lekarz rozważy korzyść z karmienia wobec ryzyka działań niepożądanych u dziecka. Można karmić piersią, jeśli dziecko będzie poddane uważnej obserwacji, czy nie występują u niego działania niepożądane (takie jak senność, trudności w jedzeniu, wymioty, wybroczyny na skórze). Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn ValproLEK 300 może powodować działania niepożądane (takie jak zawroty głowy, ospałość i senność), które zaburzają reaktywność. Należy to brać pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Sama padaczka również wymaga zachowania ostrożności podczas wykonywania tych czynności, zwłaszcza u pacjentów, u których od dłuższego czasu nie występowały okresy wolne od napadów drgawkowych. Należy wcześniej skonsultować się z lekarzem. Stosowanie wielu leków przeciwpadaczkowych lub leków o działaniu uspokajającym, nasennym i (lub) rozluźniającym mięśnie (benzodiazepiny) może wzmocnić te działania. Ważne informacje o niektórych składnikach leku ValproLEK 300 Ten lek zawiera 29,7 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej tabletce. Odpowiada to 1,5% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą, jeśli pacjent musi przyjmować 14 lub więcej tabletek w ciągu doby przez długi czas, zwłaszcza jeśli ma zalecenie stosowania diety z małą ilością soli (sodu). 10 NL/H/0736/001/IA/063 ### 3. Jak stosować ValproLEK 300? Dziewczęta i kobiety w wieku rozrodczym Terapię lekiem ValproLEK 300 powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalizujący się w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Pacjenci płci męskiej Zaleca się, aby stosowanie leku było rozpoczynane i nadzorowane przez specjalistę z doświadczeniem w leczeniu padaczki, choroby afektywnej dwubiegunowej – patrz punkt 2 Ważna wskazówka dla pacjentów płci męskiej. ValproLEK 300 należy zawsze stosować ściśle według zaleceń lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Tabletki (lub ich połówki) należy połykać bez rozgryzania, popijając wodą (nie napojem gazowanym, takim jak napoje orzeźwiające). Jeśli na początku lub w trakcie leczenia wystąpi podrażnienie przewodu pokarmowego, tabletki należy przyjmować podczas lub po posiłku. Tabletki ValproLEK 300 można podzielić na równe dawki. Lekarz ustala dawkę leku dla każdego pacjenta. Leczenie rozpoczyna się zwykle od małej dawki leku ValproLEK 300 i powoli zwiększa ją aż do uzyskania dawki odpowiedniej dla pacjenta. Zazwyczaj stosuje się dawkowanie: Padaczka Dorośli i dzieci Dawka początkowa walproinianu sodu: 10 do 20 mg/kg mc. na dobę. Tę dawkę należy przyjmować w dwóch lub więcej dawkach podzielonych, najlepiej podczas posiłków. (Przykładowo: pacjentowi, który waży 75 kg, przepisano lek w dawce 10 mg/kg mc. (miligramów na kilogram masy ciała) na dobę, tzn. 2½ tabletki o przedłużonym uwalnianiu ValproLEK 300 na dobę). W razie konieczności lekarz może zwiększać dawkę co tydzień o 5 do 10 mg/kg mc. na dobę, aż do uzyskania pożądanego działania leku. Dawka podtrzymująca walproinianu sodu: zwykle 20 do 30 mg/kg mc. na dobę. Dorośli: 9 do 35 mg/kg mc. na dobę. Dzieci: 15 do 60 mg/kg mc. na dobę. Optymalną podtrzymującą dawkę dobową przyjmuje się zwykle podczas posiłków, w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki walproinianu sodu, wynoszącej 60 mg/kg mc. na dobę. Dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg W tej grupie pacjentów należy stosować walproinian sodu w innej postaci farmaceutycznej ze względu na konieczność dostosowywania dawki leku. Mania Dawkę dobową powinien ustalić i kontrolować lekarz prowadzący. Dawka początkowa Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 750 mg. Średnia dawka dobowa Zalecane dawki dobowe wynoszą zazwyczaj od 1000 mg do 2000 mg. 11 NL/H/0736/001/IA/063 W przypadku wrażenia, że działanie leku ValproLEK 300 jest za mocne lub za słabe, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Pacjenci w podeszłym wieku Lekarz może zadecydować o modyfikacji dawki. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Lekarz może zadecydować o modyfikacji dawki. Czas trwania leczenia Lekarz poinformuje pacjenta, jak długo musi przyjmować ValproLEK 300. Nie wolno przedwcześnie przerywać leczenia, gdyż objawy choroby mogą nawrócić. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku ValproLEK 300 W razie przyjęcia większej dawki leku ValproLEK 300 niż zalecana, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Objawami przedawkowania mogą być: śpiączka z osłabionym napięciem mięśniowym, osłabienie odruchów, zwężenie źrenic, niskie ciśnienie tętnicze, senność, kwasica metaboliczna, zwiększone stężenie sodu we krwi i osłabiona czynność oddechowa lub serca. Ponadto u dorosłych i u dzieci duże dawki powodują zaburzenia neurologiczne, takie jak zwiększona skłonność do napadów drgawkowych i zmiany zachowania. Pominięcie przyjęcia leku ValproLEK 300 Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeżeli pacjent zapomniał przyjąć lek, powinien to zrobić jak najszybciej, chyba że zbliża się pora przyjęcia kolejnej dawki. W takim przypadku należy przyjąć lek zgodnie z ustalonym wcześniej schematem. Przerwanie stosowania leku ValproLEK 300 Nie należy przerywać stosowania leku bez zalecenia lekarza. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W razie wystapienia któregokolwiek z nastepujących ciężkich działań niepożądanych należy natychmiast zwrócić się do lekarza – może być konieczne pilne leczenie: Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób) • Uszkodzenie wątroby. Może być bardzo poważne, zwłaszcza u dzieci i występuje zwykle w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Ważne jest jego wczesne rozpoznanie. Czasami objawy występują razem z sennością i dużym stężeniem amoniaku we krwi (które można rozpoznać po amoniakalnym zapachu moczu). Więcej informacji - patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”. • Samoistne powstawanie siniaków lub krwawienia na skutek zmniejszenia liczby płytek krwi (małopłytkowość). Występuje częściej u kobiet i osób w podeszłym wieku. • Zaburzenia pozapiramidowe, które mogą być nieodwracalne (zaburzenia poruszania się, takie jak sztywność, drżenie lub nieprawidłowe, mimowolne ruchy ust i języka). • Letarg i unieruchomienie z osłabioną reakcją na bodźce (osłupienie), znaczna ospałość oraz senność, po której pacjent ma chwilowe zaburzenia świadomości. Czasami występują też wzmożone napady drgawkowe. Wymienione objawy występują zazwyczaj po nagłym przyjęciu większej dawki lub jeśli pacjent przyjmuje w tym samym czasie wiele leków przeciwpadaczkowych (zwłaszcza fenobarbital lub topiramid). 12 NL/H/0736/001/IA/063 Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób) • Zapalenie trzustki, które może być ciężkie i przebiegać z nudnościami, wymiotami oraz silnym promieniującym do pleców bólem w nadbrzuszu. • Ciężka reakcja alergiczna, powodująca obrzęk twarzy lub gardła (obrzęk naczynioruchowy). • Zmniejszenie liczby krwinek białych ze zwiększoną podatnością na zakażenia (leukopenia). • Zbyt duże gromadzenie płynu w organizmie na skutek nadmiernego wydzielania hormonu antydiuretycznego. Powoduje to zmniejszenie stężenia sodu we krwi; może wystąpić splątanie. • Niewydolność nerek. • Nasilenie napadów padaczkowych. • Trudności w oddychaniu, ból lub uczucie ucisku w klatce piersiowej (zwłaszcza podczas wdechu), duszności i suchy kaszel z powodu gromadzenia się płynu wokół płuc (wysięk opłucnowy) Rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób) • Ciężka reakcja nadwrażliwości z (wysoką) gorączką, czerwonymi plamami na skórze, pęcherzami na skórze i złuszczaniem się skóry, bólem stawów i (lub) zapaleniem oczu (zespół StevensaJohnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) • Polekowa reakcja nadwrażliwości, tzw. zespół DRESS, z wysypką skórną, gorączką, powiększeniem węzłów chłonnych i możliwymi zaburzeniami dotyczącymi innych narządów. • Zahamowanie czynności szpiku, mogące prowadzić do poważnych zmian w liczbie krwinek, takich jak aplazja czerwonokrwinkowa i niedobór krwinek białych z nagłą wysoką gorączką, silnym bólem gardła i krostami w jamie ustnej (agranulocytoza). • Niedoczynność tarczycy (zmniejszona czynność tarczycy, co może być przyczyną zmęczenia lub zwiększenia masy ciała). • Choroba autoimmunologiczna z wysypką skórną i zapaleniem stawów (układowy toczeń rumieniowaty). • Nietypowy rozpad mięśni, mogący prowadzić do uszkodzenia nerek (rabdomioliza). Należy zwrócić się do lekarza, jeśli którykolwiek z następujących działań niepożądanych nasili się lub utrzymuje się dłużej niż kilka dni: Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) • Niekontrolowane drżenie • Nudności (występują często na początku leczenia i ustępują zwykle w ciągu kilku dni) Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób): • Niedokrwistość • Małe stężenie sodu we krwi • Nadwrażliwość (reakcja alergiczna) • Splątanie • Zachowanie agresywne, pobudzenie, zaburzenia uwagi (te działania niepożądane występują głównie u dzieci) • Widzenie lub słyszenie nieistniejących rzeczy (omamy) • Zawroty głowy • Napady drgawkowe • Ból głowy • Senność • Zaburzenia pamięci • Niekontrolowane szybkie ruchy oczu (oczopląs) • Utrata słuchu (chwilowa lub trwała) • Krwawienie • Ból w nadbrzuszu, biegunka, wymioty • Obrzęk lub zapalenie dziąseł, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej • Utrata włosów • Zaburzenia dotyczące paznokci i łożyska paznokci • Nieregularne miesiączkowanie, bolesne miesiączki • Zwiększenie masy ciała (patrz także punkt “Jak stosować ValproLEK 300”), zmniejszenie masy ciała 13 NL/H/0736/001/IA/063 • Nietrzymanie moczu Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób) • Zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów komórek krwi (pancytopenia) • Zwiększone stężenie hormonów męskich, co prowadzi do nadmiernego wzrostu owłosienia na ciele i twarzy (hirsutyzm), męski wygląd u kobiet (wirylizm), trądzik, wypadanie włosów • Zmęczenie, brak energii • Śpiączka • Choroba mózgu, która charakteryzuje się napadami drgawkowymi i utratą przytomności (encefalopatia) • Czasowe objawy choroby Parkinsona (drżenie mięśni, zaburzenia poruszania się, tzw. maskowata twarz itd.) • Zaburzenia koordynacji (ataksja), np. chwiejny chód • Mrowienie lub drętwienie (parestezje) • Zapalenie naczyń krwionośnych skóry • Zaburzenia dotyczące włosów (w tym nieprawidłowa struktura włosów, zmiany koloru włosów, nieprawidłowy wzrost włosów) • Wysypka skórna • Brak miesiączki • Gromadzenie się płynu w rękach i nogach (obrzęki obwodowe) • Niska temperatura ciała Rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób) • Niedobór VIII czynnika krzepnięcia we krwi • Choroba spowodowana przez zaburzenia wytwarzania czerwonego barwnika krwi (porfiria) • Zwiększone stężenie amoniaku we krwi (hiperamonemia) • Otyłość • Nieprawidłowe zachowanie, niepokój ruchowy/nadmierna aktywność, zaburzenia uczenia się (te działania niepożądane występują głównie u dzieci) • Czasowe zaburzenia umysłowe związane z chwilowym obkurczeniem się mózgu, zaburzenia poznawcze • Podwójne widzenie • Wysypka skórna z czerwonymi (wilgotnymi), nieregularnymi plamami (rumień wielopostaciowy) • Moczenie nocne • Zespół Fanconiego • Zapalenie nerek • Zespół policystycznych jajników • Niepłodność mężczyzn Bardzo rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 osób) • Powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • Zbyt duża liczba krwinek białych we krwi (limfocytoza) • Wydłużony czas krwawienia na skutek zaburzeń powstawania skrzeplin krwi i (lub) choroby dotyczącej płytek krwi (niedobór czynnika VIII/czynnika von Willebranda) • Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (zwykle przemijające, występują na początku leczenia) • Zaparcie • Zwiększony lub zmniejszony apetyt • Apatia (w przypadku skojarzonego leczenia z innymi lekami przeciwpadaczkowymi) • Uspokojenie • Wady wrodzone i zaburzenia rozwoju u dzieci matek, które przyjmowały ten lek w czasie ciąży. Więcej informacji znajduje się w punkcie 2 “Ciąża, karmienie piersią i płodność”. • Ciemniejsze obszary skóry i błon śluzowych (hiperpigmentacja) Istnieją doniesienia o występowaniu zaburzeń kości, w tym ścienienie kości (osteopenia, osteoporoza) i złamań kości. Należy skonsultować się z lekarzem, jeśli pacjent przyjmuje przez długi czas lek 14 NL/H/0736/001/IA/063 przeciwpadaczkowy, miał w przeszłości osteoporozę lub przyjmuje steroidy. Jeśli którekolwiek z działań niepożądanych nasila się lub jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Dodatkowe działania niepożądane u dzieci Niektóre działania niepożądane walproinianu występują częściej u dzieci lub są cięższe niż u dorosłych. Obejmują one uszkodzenie wątroby, zapalenie trzustki, agresję, pobudzenie, zaburzenia uwagi, nietypowe zachowanie, nadpobudliwość i zaburzenia uczenia się. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać ValproLEK 300? ◦ Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. ◦ Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. ◦ Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. ◦ Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera ValproLEK 300 Substancjami czynnymi leku są walproinian sodu i kwas walproinowy. Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 200 mg walproinianu sodu i 87 mg kwasu walproinowego, co odpowiada łącznie 300 mg walproinianu sodu. Pozostałe składniki to: krzemionka koloidalna bezwodna, krzemionka koloidalna uwodniona, etyloceluloza, hypromeloza, sacharyna sodowa (E954), makrogol 6000, kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30%, talk, tytanu dwutlenek (E171). Jak wygląda ValproLEK 300 i co zawiera opakowanie Tabletki o przedłużonym uwalnianiu ValproLEK 300 są białe, w kształcie fasoli, z ułatwiającą przełamanie linią podziału po obu stronach. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu pakowane są w blistry z folii Aluminium/Aluminium i umieszczone w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 30, 50 tabletek o przedłużonym uwalnianiu Podmiot odpowiedzialny Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 15 NL/H/0736/001/IA/063 6250 Kundl, Austria Wytwórca Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 39179 Barleben, Niemcy Lek S.A. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 1526 Ljubljana, Słowenia Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Belgia: Valproate Sandoz 300 mg tabletten met verlengde afgifte Czechy: Valproat Chrono Sandoz Niemcy: Valproat - 1 A Pharma 300 mg Retardtabletten Finlandia: Valproat Sandoz 300 mg depottabletti Holandia: Natriumvalproaat Sandoz Chrono 300, tabletten met verlengde afgifte 300 mg Polska: VALPROLEK 300, 300 MG, TABLETKI O PRZEDŁUŻONYM UWALNIANIU W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji o leku należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00 Data ostatniej aktualizacji ulotki: 12/2024 Logo Sandoz ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) 1 NL/H/0736/001/IA/063 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8. ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ValproLEK 300, 300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 200 mg walproinianu sodu i 87 mg kwasu walproinowego, co odpowiada 300 mg walproinianu sodu (Natrii valproas). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 1,29 mmol (29,7 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Białe tabletki o przedłużonym uwalnianiu w kształcie fasoli, z linią podziału po obu stronach ułatwiającą przełamanie. Tabletki można podzielić na równe dawki. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Napady padaczkowe pierwotnie uogólnione: - typowe i atypowe napady nieświadomości (petit mal), - napady miokloniczne, - napady toniczno-kloniczne (grand mal), - postaci mieszane napadów toniczno-klonicznych i napadów nieświadomości, - napady atoniczne. Ponadto lek może być stosowany w innych rodzajach padaczki, które nie reagują na inne leki przeciwdrgawkowe, takich jak: - napady częściowe, zarówno proste (o początku ogniskowym), jak i złożone (psychomotoryczne), - napady wtórnie uogólnione, zwłaszcza napady akinetyczne i atoniczne. W przypadku napadów pierwotnie uogólnionych lek często można stosować w monoterapii. W napadach częściowych częściej konieczne jest leczenie skojarzone, podobnie jak w napadach wtórnie uogólnionych oraz w postaciach mieszanych, obejmujących napady pierwotnie uogólnione i częściowe. Leczenie epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej, w przypadku, gdy lit jest przeciwwskazany lub źle tolerowany. Kontynuację leczenia walproinianem można rozważać u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną na leczenie walproinianem sodu ostrej fazy 2 NL/H/0736/001/IA/063 manii. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Padaczka Zarówno wielkość dawki skutecznej, jak i czas długotrwałego leczenia trzeba ustalać indywidualnie w celu uzyskania stanu bez napadów drgawkowych z zastosowaniem dawki minimalnej, zwłaszcza w okresie ciąży. W okresie dostosowywania dawki należy kontrolować stan pacjenta. Wprawdzie nie wykazano dużej korelacji między dawką dobową, stężeniem w osoczu i działaniem terapeutycznym produktu, ale na ogół dąży się do uzyskania stężenia walproinianu sodu w osoczu w granicach od 60 do 100 mikrogramów na mL (400-700 mikromol/l). Nie można jednak wykluczyć korzystnych wyników leczenia przy mniejszych lub większych stężeniach produktu w osoczu, zwłaszcza u dzieci. Podczas stosowania dawek dobowych walproinianu sodu 35 mg/kg mc. lub większych zaleca się kontrolowanie stężenia leku w osoczu. W niektórych przypadkach pełną odpowiedź na leczenie uzyskuje się po upływie 4 do 6 tygodni, dlatego nie należy zbyt wcześnie zwiększać dawek dobowych ponad średnie wartości. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki walproinianu sodu 60 mg/kg mc. na dobę. Podczas zmiany wstępnej terapii lekiem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu na tabletki o przedłużonym uwalnianiu ValproLEK 300 należy zapewnić utrzymanie odpowiedniego stężenia w surowicy. Ogólnie można zastosować następujący schemat dawkowania: Monoterapia Dawka początkowa Dorośli i dzieci Początkowo 10 do 20 mg/kg mc. na dobę walproinianu sodu w dwóch dawkach podzielonych, podczas posiłków. Dawkę należy zwiększać stopniowo w odstępach tygodniowych o 5 do 10 mg/kg mc. na dobę, aż do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego. Dawka podtrzymująca Średnio 20 do 30 mg/kg mc. na dobę walproinianu sodu z następującym zakresem dawkowania: Dorośli: 9 do 35 mg/kg mc. walproinianu sodu na dobę. Dzieci i młodzież: 15 do 60 mg/kg mc. walproinianu sodu na dobę. Dokładne wyliczenie dawki w mg/kg mc. nie jest bezwzględnie konieczne. U niektórych pacjentów otrzymujących mniejsze dawki produkt leczniczy można podawać nawet w pojedynczej dawce dobowej pod warunkiem, że pacjent dobrze toleruje ten sposób dawkowania. Optymalną podtrzymującą dawkę dobową stosuje się zwykle w 1 lub 2 dawkach podzielonych, podczas posiłków. Produkt ValproLEK 300 można podawać dzieciom pod warunkiem, że są one w stanie połknąć tabletki. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu ValproLEK 300 są podzielne, więc możliwe jest dokładne dostosowanie dawki. 3 NL/H/0736/001/IA/063 Zaleca się następujące średnie dawki dobowe walproinianu sodu (tabela ma charakter orientacyjny): Wiek Masa ciała (kg) Średnia dawka (mg na dobę) 3 - 6 miesięcy ≈ 5,5 - 7,5 150 6 - 12 miesięcy ≈ 7,5 - 10 150 - 300 1 - 3 lata ≈ 10 - 15 300 - 450 3 - 6 lat ≈ 15 - 20 450 - 600 7 - 11 lat ≈ 20 - 40 600 - 1200 12 - 17 lat ≈ 40 - 60 1000 - 1500 Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku ≥60 1200 - 2100 Leczenie skojarzone Jeśli ValproLEK 300 stosuje się w skojarzeniu z wcześniej stosowanymi produktami lub zastępuje się nim poprzednio stosowane produkty lecznicze, należy rozważyć zmniejszenie dawki wcześniej podawanego produktu (zwłaszcza fenobarbitalu) w celu uniknięcia działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Jeśli stosowany dotychczas produkt ma być odstawiony, odstawienie musi następować stopniowo. Ponieważ indukcja enzymów przez inne leki przeciwpadaczkowe (takie jak fenobarbital, fenytoina, prymidon i karbamazepina) jest przemijająca, po upływie około 4 do 6 tygodni po ostatnim przyjęciu któregoś z wymienionych leków należy oznaczyć stężenie kwasu walproinowego w surowicy i w razie konieczności zmniejszyć jego dawkę dobową. Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej Dorośli Dawkę dobową powinien ustalić i sprawdzać indywidualnie lekarz prowadzący. Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 750 mg. Ponadto w badaniach klinicznych uzyskano zadowalający profil bezpieczeństwa walproinianu po zastosowaniu dawki początkowej wynoszącej 20 mg/kg masy ciała. Postacie leku o przedłużonym uwalnianiu można podawać raz lub dwa razy dziennie. Dawkę należy zwiększać tak szybko, jak to możliwe, do uzyskania najmniejszej dawki leczniczej zapewniającej pożądany efekt kliniczny. Aby ustalić najmniejszą skuteczną dawkę dla danego pacjenta, dawkę dobową należy dostosować do odpowiedzi klinicznej. Średnia dawka dobowa walproinianu wynosi zazwyczaj od 1000 do 2000 mg. Pacjenci otrzymujący dawki dobowe przekraczające 45 mg/kg masy ciała powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją. Kontynuację leczenia epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej należy dostosowywać indywidualnie, stosując najmniejszą skuteczną dawkę. Dzieci i młodzież Nie ustalono skuteczności produktu ValproLEK 300 w leczeniu epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Informacja dotycząca bezpieczeństwa stosowania u dzieci, patrz punkt 4.8. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku farmakokinetyka walproinianu może być zmieniona. Dawkę należy ustalić na podstawie kontroli napadów drgawkowych (patrz punkt 5.2). Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczne zmniejszenie dawki leku, a u pacjentów poddawanych hemodializie - zwiększenie dawki. Walproinian podlega hemodializie (patrz punkt 4.9). Dawkowanie należy zmodyfikować na podstawie obserwacji klinicznej pacjenta (patrz punkt 4.4). 4 NL/H/0736/001/IA/063 Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Patrz punkty 4.3 i 4.4. Dzieci i młodzież płci żeńskiej oraz kobiety w wieku rozrodczym Leczenie walproinianem musi być wprowadzane i nadzorowane przez lekarza specjalizującego się w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Walproinianu nie należy stosować u dzieci płci żeńskiej i kobiet w wieku rozrodczym, chyba że inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie są tolerowane. Należy każdorazowo starannie rozważyć korzyści i ryzyko prowadzonej terapii podczas regularnych kontroli lekarskich. Walproinian jest przepisywany i wydawany zgodnie z programem zapobiegania ciąży podczas stosowania walproinianu (punkty 4.3 oraz 4.4). Walproinian najlepiej przepisywać w monoterapii oraz w najniższej skutecznej dawce, jeśli to możliwe, w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Dawkę dobową należy podzielić na co najmniej dwie dawki pojedyncze (patrz punkt 4.6). Mężczyźni Zaleca się, aby stosowanie produktu leczniczego ValproLEK 300 było rozpoczynane i nadzorowane przez specjalistę doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkty 4.4 i 4.6). Sposób podawania Tabletki (lub w razie potrzeby ich połowy) należy popijać szklanką zwykłej wody (nie należy stosować napojów gazowanych) i połykać bez rozgryzania. Jeśli na początku lub w trakcie leczenia wystąpią objawy podrażnienia przewodu pokarmowego, tabletki należy przyjmować podczas lub po posiłku. #### 4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy ValproLEK 300 jest przeciwwskazany w następujących przypadkach: Leczenie padaczki • w okresie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia (patrz punkty 4.4 oraz 4.6), • u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 oraz 4.6). Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej • w okresie ciąży (patrz punkty 4.4 oraz 4.6). • u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 oraz 4.6). - nadwrażliwość na walproinian sodu, kwas walproinowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, - zaburzenia czynności wątroby i (lub) trzustki, - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (zwłaszcza związane ze stosowaniem leków) w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym, - porfiria wątrobowa, - skaza krwotoczna, - u pacjentów z zaburzeniami mitochondrialnymi wywołanymi mutacjami genu jądrowego kodującego enzym mitochondrialny - polimerazę γ (POLG), np. z zespołem AlpersaHuttenlochera, oraz u dzieci w wieku poniżej dwóch lat z podejrzeniem zaburzeń związanych z POLG (patrz punkt 4.4), - u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami cyklu mocznikowego (patrz punkt 4.4). 5 NL/H/0736/001/IA/063 #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież płci żeńskiej, kobiety w wieku rozrodczym oraz kobiety w ciąży Program zapobiegania ciąży Walproinian wykazuje wysoki potencjał teratogenny, a u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym istnieje duże ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych i zaburzeń neurorozwojowych (patrz punkt 4.6). ValproLEK 300 jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach: Leczenie padaczki • w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia (patrz punkty 4.3 oraz 4.6). • u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6). Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej • w ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6). • u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6). Warunki programu zapobiegania ciąży: Lekarz przepisujący musi zapewnić, że • w każdym przypadku oceniono indywidualne okoliczności, przedyskutowano je z pacjentką, aby zagwarantować jej zaangażowanie, omówiono możliwości terapeutyczne i upewniono się, że pacjentka zrozumiała ryzyko oraz poznała środki potrzebne do minimalizacji tego ryzyka; • u każdej pacjentki oceniono możliwość zajścia w ciążę; • pacjentka zrozumiała i potwierdziła znajomość ryzyka wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym skalę tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym; • pacjentka rozumie potrzebę przeprowadzenia testów ciążowych przed rozpoczęciem leczenia oraz, jeśli istnieje taka potrzeba, również podczas leczenia; • pacjentka została poinstruowana odnośnie antykoncepcji, a także jest w stanie przestrzegać stosowania skutecznej antykoncepcji (aby uzyskać dalsze szczegóły należy odnieść się do podpunktu o zapobieganiu ciąży znajdującego się w tej ramce ostrzegawczej) bez jej przerywania przez cały czas trwania leczenia walproinianem; • pacjentka rozumie potrzebę regularnej (przynajmniej raz w roku) kontroli leczenia u specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej • pacjentka rozumie potrzebę konsultacji z lekarzem prowadzącym, gdy tylko poweźmie zamiar zajścia w ciążę, aby w odpowiednim czasie przedyskutować zmianę na alternatywne leczenie przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji; • pacjentka rozumie potrzebę niezwłocznej konsultacji z lekarzem prowadzącym w przypadku ciąży; • pacjentka otrzymała poradnik dla pacjentki; • pacjentka potwierdziła, że zrozumiała zagrożenia oraz poznała niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu (formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem). Warunki te dotyczą również kobiet, które obecnie nie są aktywne seksualnie, chyba że lekarz przepisujący uzna, że istnieją istotne powody wskazujące, że nie ma ryzyka ciąży. Dzieci i młodzież płci żeńskiej • Lekarze przepisujący muszą zapewnić, aby rodzice/opiekunowie dziewczynek zrozumieli potrzebę kontaktu ze specjalistą, gdy u dziewczynki stosującej walproinian wystąpi menstruacja. • Lekarz przepisujący musi zapewnić, aby rodzice/opiekunowie dziewczynek, u których wystąpiła menstruacja, uzyskali wyczerpujące informacje o ryzyku wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeniach neurorozwojowych, w tym o skali tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym. 6 NL/H/0736/001/IA/063 • U pacjentek, u których wystąpiła menstruacja, lekarz przepisujący musi ponownie corocznie oceniać potrzebę terapii walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Jeśli walproinian jest jedyną odpowiednią terapią, należy omówić potrzebę stosowania skutecznej antykoncepcji oraz wszystkie inne warunki programu zapobiegania ciąży. Specjalista powinien dołożyć wszelkich starań, aby u dziewczynek przed osiągnięciem dojrzałości zamienić leczenie na alternatywne. Test ciążowy Przed rozpoczęciem leczenia walproinianem należy wykluczyć u pacjentki ciążę. Leczenia walproinianem nie wolno rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym bez uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego (osoczowy test ciążowy), potwierdzonego przez pracownika służby zdrowia, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie w czasie ciąży. Zapobieganie ciąży Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano walproinian, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji bez przerwy przez cały okres leczenia walproinianem. Pacjentki te muszą otrzymać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży i, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji, powinny otrzymać poradę antykoncepcyjną. Należy zastosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (najlepiej w formie niezależnej od użytkownika, takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna lub implant) lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji, w tym metodę barierową. Wybierając metodę antykoncepcji, w każdym przypadku należy przedyskutować z pacjentką indywidualne okoliczności, aby zagwarantować jej zaangażowanie i stosowanie się do wybranych metod. Nawet jeśli pacjentka nie miesiączkuje, musi przestrzegać wszystkich porad dotyczących skutecznej antykoncepcji. Coroczne kontrole leczenia wykonywane przez specjalistę Specjalista powinien przynajmniej raz w roku ocenić, czy walproinian jest najbardziej odpowiednim leczeniem dla pacjentki. Specjalista powinien omówić formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem podczas rozpoczynania leczenia i podczas corocznej kontroli oraz zapewnić, by pacjentka zrozumiała jego treść. Planowanie ciąży W przypadku wskazania: padaczka, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby zamienić leczenie na inne odpowiednie leczenie przed poczęciem i przed przerwaniem antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby wspierać ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny. W przypadku wskazania: choroba afektywna dwubiegunowa, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, a leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba - zmienione na alternatywne przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji. W razie ciąży Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi natychmiast udać się do specjalisty, aby ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości. Pacjentki w ciąży narażone na walproinian, oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii po ocenę i poradę dotyczącą narażonej ciąży (patrz punkt 4.6). Farmaceuta musi upewnić się, że: • przy każdym wydaniu walproinianu pacjentka otrzymuje kartę pacjentki, której zawartość rozumie; • pacjentki zostały pouczone o nieprzerywaniu leczenia walproinianem oraz o niezwłocznym kontakcie z lekarzem w razie planowanej lub podejrzewanej ciąży. 7 NL/H/0736/001/IA/063 Materiały edukacyjne Aby pomóc pracownikom służby zdrowia i pacjentkom w unikaniu narażenia na walproinian podczas ciąży, Podmiot Odpowiedzialny dostarczył materiały edukacyjne podkreślające ostrzeżenia i dostarczające wskazówki dotyczące stosowania walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym oraz szczegóły programu zapobiegania ciąży. Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym stosującym walproinian należy zapewnić poradnik dla pacjentki oraz kartę pacjentki. Formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem należy wypełnić w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas każdej corocznej kontroli leczenia walproinianem przez specjalistę. Stosowanie u pacjentów płci męskiej Retrospektywne badanie obserwacyjne wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD, ang. neurodevelopmental disorders) u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem (patrz punkt 4.6). W ramach środków ostrożności lekarze przepisujący produkt leczniczy powinni poinformować leczonych mężczyzn o tym możliwym ryzyku (patrz punkt 4.6) i omówić potrzebę rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez co najmniej 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia. Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien regularnie kontrolować mężczyzn leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian pozostaje najodpowiedniejszą metodą leczenia dla danego pacjenta. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić z pacjentem odpowiednie alternatywne możliwości leczenia. Należy ocenić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Zaleca się, aby w razie konieczności zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Dostępne są materiały edukacyjne dla fachowych pracowników opieki zdrowotnej i pacjentów płci męskiej. Pacjentom płci męskiej stosującym walproinian należy przekazać poradnik dla pacjenta. Produkty zawierające estrogeny Produkty zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, mogą zmniejszyć skuteczność jednocześnie stosowanego walproinianu (patrz punkt 4.5). Lekarz przepisujący walproinian powinien sprawdzać odpowiedź kliniczną (kontrolę napadów padaczkowych lub nastroju) na początku stosowania lub po odstawieniu produktu zawierającego estrogen. Walproinian nie zmniejsza skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Hematologia Stosowanie walproinianu wiąże się z występowaniem małopłytkowości, niedokrwistości aplastycznej, agranulocytozy i pancytopenii, niekiedy o ciężkim przebiegu (patrz punkt 4.8). Zaleca się kontrolę liczby krwinek, w tym płytek krwi, czasu krwawienia i parametrów krzepnięcia przed rozpoczęciem leczenia, przed zabiegiem chirurgicznym lub stomatologicznym oraz w przypadku wystąpienia samoistnych krwiaków lub krwawień. Jednoczesne stosowanie walproinianu i kwetiapiny zwiększa częstość leukopenii. Uszkodzenie szpiku kostnego Pacjentów z występującym wcześniej uszkodzeniem szpiku należy ściśle monitorować. Zaburzenia czynności wątroby W związku z zastosowaniem walproinianu sodu opisywano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, czasami kończące się zgonem. Największe ryzyko hepatotoksyczności, zwłaszcza podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia, występuje u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 3 lat z padaczką o ciężkim przebiegu, zwłaszcza w połączeniu z uszkodzeniem mózgu, upośledzeniem umysłowym, chorobami zwyrodnieniowymi 8 NL/H/0736/001/IA/063 o podłożu genetycznym i (lub) rozpoznanymi zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak niedobór karnityny, niedobór enzymów cyklu mocznikowego i (lub) zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. U dzieci w wieku powyżej 3 lat ryzyko uszkodzenia wątroby zmniejsza się wraz z wiekiem. Zagrożenie jest większe podczas leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, zwłaszcza u bardzo małych dzieci. U dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zaleca się jednoczesnego stosowania salicylanów ze względu na możliwość uszkodzenia wątroby. U dzieci w wieku poniżej 3 lat zaleca się stosowanie walproinianu sodu w monoterapii, jeśli jego zastosowanie jest rozważane. Jednak przed rozpoczęciem leczenia pacjentów tej grupy należy ocenić możliwe korzyści z terapii wobec ryzyka uszkodzenia wątroby i zapalenia trzustki. Objawy kliniczne Objawy kliniczne mają zasadnicze znaczenie dla wczesnego rozpoznania. Należy zwłaszcza zwrócić uwagę na następujące zaburzenia, które mogą poprzedzać wystąpienie żółtaczki: • nieswoiste objawy, takie jak osłabienie, jadłowstręt, apatia, senność, czasami z powtarzającymi się wymiotami i bólami brzucha, • nawrót lub zaostrzenie napadów drgawkowych, • wydłużenie czasu krwawienia. Należy także ostrzec pacjenta lub rodziców leczonego dziecka o możliwości wystąpienia takich objawów oraz zalecić niezwłoczne powiadomienie o nich lekarza prowadzącego. Monitorowanie czynności wątroby w celu wykrycia działania toksycznego Czynność wątroby należy zbadać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie kontrolować okresowo w ciągu pierwszych 6 miesięcy. Szczególnie ważny jest nieprawidłowo długi czas protrombinowy, świadczący o zaburzeniu syntezy białek. Jeśli wyniki badań czynności wątroby (aktywność aminotransferaz i (lub) stężenie bilirubiny, i (lub) fibrynogenu lub innych czynników krzepnięcia) są znacząco zmienione, leczenie należy przerwać. Dla ostrożności należy również odstawić salicylany (jeśli były stosowane), gdyż uszkodzenie wątroby wywołane kwasem walproinowym może być bardzo zbliżone do zespołu Reye’a. Podobnie jak w przypadku większości leków przeciwpadaczkowych, na początku leczenia może wystąpić izolowane, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz bez objawów klinicznych. Jeśli wystąpią takie zmiany, wskazane jest rozszerzenie zakresu badań (włącznie z oznaczeniem PTT); można rozważyć zmianę dawki, a badania należy powtórzyć w razie konieczności. Zapalenie trzustki Opisywano bardzo rzadkie przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, które może zakończyć się zgonem. Szczególnie narażone są małe dzieci, a ryzyko maleje wraz z wiekiem. Czynnikami ryzyka mogą być napady padaczkowe o ciężkim przebiegu i zaburzenia neurologiczne w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Niewydolność wątroby w połączeniu z zapaleniem trzustki zwiększa niebezpieczeństwo zejścia śmiertelnego. Pacjentów z ostrym bólem brzucha podczas leczenia kwasem walproinowym należy niezwłocznie zbadać, a w przypadku stwierdzenia zapalenia trzustki przerwać leczenie kwasem walproinowym. Jeśli wystąpi którykolwiek z następujących objawów należy również rozważyć niezwłoczne przerwanie leczenia: pogorszenie stanu ogólnego z niewyjaśnionej przyczyny, kliniczne objawy uszkodzenia wątroby i (lub) trzustki, zaburzenia krzepnięcia, zwiększenie ponad 2-3 razy aktywności AspAT lub AlAT, nawet bez objawów klinicznych (należy wziąć pod uwagę indukcję enzymów wątrobowych przez jednocześnie stosowane leki), umiarkowane zwiększenie (do 1,5 raza) aktywności AspAT lub AlAT, któremu towarzyszy ostre zakażenie z gorączką, znaczne zmiany parametrów krzepnięcia, wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki. 9 NL/H/0736/001/IA/063 Hiperamonemia z objawami neurologicznymi Jeśli podejrzewane są zaburzenia enzymatyczne w cyklu mocznikowym, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania metaboliczne ze względu na ryzyko hiperamonemii wywołanej działaniem kwasu walproinowego (patrz punkt 4.3). U pacjentów leczonych kwasem walproinowym, u których wystąpi hiperamonemia, należy również zbadać możliwość zaburzeń cyklu mocznikowego. Jeśli nagłe przerwanie leczenia kwasem walproinowym jest konieczne ze względu na objawy działania toksycznego (takie jak nasilona apatia, senność, wymioty, niedociśnienie tętnicze, zwiększenie częstości napadów drgawkowych), podczas odstawiania należy podawać odpowiednią dawkę innego leku przeciwpadaczkowego. Pacjenci z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby mitochondrialnej Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywołanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG. W szczególności częściej zgłaszano wywołaną stosowaniem walproinianu ostrą niewydolność wątroby i zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby u pacjentów z dziedzicznym zespołem neurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera. Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym m.in. niewyjaśnioną encefalopatię, lekooporną padaczkę (ogniskowa, miokloniczna), stan padaczkowy, opóźnienia w rozwoju, regresję psychoruchową, neuropatię aksonalną czucioworuchową, miopatię, ataksję móżdżkową, oftalmoplegię lub powikłaną migrenę z aurą w okolicy potylicznej. Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z obowiązującą obecnie praktyką kliniczną dotyczącą oceny diagnostycznej tego typu zaburzeń (patrz punkt 4.3). Nasilone napady drgawkowe Rozpoczęcie stosowania leku przeciwpadaczkowego może w rzadkich przypadkach prowadzić do nasilenia napadów drgawkowych lub pojawienia się nowych rodzajów napadów drgawkowych. Należy poinformować pacjentów, że w razie nasilenia się napadów drgawkowych powinni niezwłocznie skonsultować się z lekarzem (patrz punkt 4.8). Wywołanie napadów drgawkowych Walproinian nie wywołuje napadów drgawek toniczno-klonicznych ani częściowych złożonych, co jest istotne u pacjentów z napadami nieświadomości. Rzadko mogą występować napady astatyczno-miokloniczne. Interakcja z karbapenemami Nie zaleca się jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego/walproinianu sodu z antybiotykami z grupy karbapenemów (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Zastosowanie walproinianu może prowadzić do fałszywie dodatnich wyników oznaczenia związków ketonowych w moczu standardową metodą z nitroprusydkiem. Zwiększenie masy ciała Pacjentów należy ostrzec o możliwości zwiększenia masy ciała na początku leczenia i konieczności podjęcia środków w celu zminimalizowania tego działania (patrz punkt 4.8). Ponieważ jest to czynnik ryzyka dla zespołu policystycznych jajników, przyrost masy ciała należy starannie kontrolować. Pacjenci z układowym toczniem rumieniowatym Kwas walproinowy może, choć rzadko, indukować wystąpienie układowego tocznia rumieniowatego oraz powodować nawrót istniejącej choroby. Dlatego u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym należy rozważyć stosunek korzyści ze stosowania produktu ValproLEK 300 do możliwego ryzyka. 10 NL/H/0736/001/IA/063 Ryzyko myśli i zachowań samobójczych U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, notowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego zagrożenia podczas stosowania kwasu walproinowego. W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza. Inne Skojarzone stosowanie lamotryginy i kwasu walproinowego zwiększa ryzyko reakcji skórnych (ciężkich), zwłaszcza u dzieci. Ciężkie skórne działania niepożądane i obrzęk naczynioruchowy W związku z leczeniem walproinianem notowano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), takich jak zespół StevensaJohnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), rumień wielopostaciowy i obrzęk naczynioruchowy. Pacjentów należy poinformować o objawach podmiotowych i przedmiotowych ciężkich objawów skórnych i uważnie ich kontrolować. W razie zaobserwowania objawów SCAR lub obrzęku naczynioruchowego konieczna jest natychmiastowa ocena stanu pacjenta, a jeśli potwierdzi się rozpoznanie SCAR lub obrzęk naczynioruchowy, leczenie należy koniecznie przerwać. Niedobór palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II Pacjentów z rozpoznanym niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II należy poinformować o zwiększonym ryzyku rabdomiolizy podczas leczenia walproinianem. Alkohol Nie zaleca się picia alkoholu w trakcie leczenia walproinianem. ValproLEK 300 zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera 29,7 mg sodu na tabletkę, co odpowiada około 1,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Maksymalna dobowa dawka walproinianu 60 mg/kg mc. odpowiada 22% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u pacjentów o masie ciała 75 kg. Zawartość sodu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu ValproLEK 300 jest uznana za dużą. Należy to uwzględnić szczególnie u pacjentów stosujących dietę z ograniczoną ilością sodu. Uwaga: Szkielet tabletek ValproLEK 300 wydalany jest z kałem. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ walproinianu na inne produkty lecznicze Neuroleptyki, inhibitory MAO, leki przeciwdepresyjne i benzodiazepiny Kwas walproinowy może nasilać działanie innych leków psychotropowych, takich jak neuroleptyki, inhibitory MAO, leki przeciwdepresyjne i benzodiazepiny. Zaleca się kontrolę stanu klinicznego pacjenta, a w razie konieczności dostosowanie dawki tych produktów leczniczych. Fenobarbital Kwas walproinowy zwiększa stężenia fenobarbitalu w osoczu (na skutek hamowania katabolizmu w wątrobie), w wyniku czego może występować działanie uspokajające, zwłaszcza u dzieci. Dlatego 11 NL/H/0736/001/IA/063 zaleca się kontrolę stanu klinicznego pacjenta przez pierwszych 15 dni leczenia skojarzonego. Jeśli wystąpi sedacja, dawkę fenobarbitalu należy niezwłocznie zmniejszyć. W razie konieczności należy oznaczyć stężenie fenobarbitalu w osoczu. Prymidon Kwas walproinowy zwiększa stężenie prymidonu w osoczu, nasilając jego działania niepożądane (takie jak sedacja). Reakcje te ustępują w trakcie dłuższego leczenia. Zaleca się kontrolę kliniczną, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego. W razie konieczności należy dostosować dawkę. Fenytoina Kwas walproinowy zmniejsza całkowite stężenie fenytoiny w osoczu. Ponadto zwiększa stężenie wolnej fenytoiny, co może spowodować objawy przedawkowania (kwas walproinowy wypiera fenytoinę z połączeń z białkami i zmniejsza jej katabolizm w wątrobie). Dlatego zaleca się kontrolę stanu klinicznego pacjenta. Podczas oznaczania stężenia fenytoiny w osoczu należy również ocenić stężenie frakcji wolnej. Karbamazepina Opisywano kliniczne objawy działania toksycznego po jednoczesnym zastosowaniu walproinianu i karbamazepiny. Kwas walproinowy może nasilać działanie toksyczne karbamazepiny. Zaleca się kontrolę kliniczną, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego. W razie konieczności należy dostosować dawkę. Lamotrygina Walproinian zmniejsza metabolizm lamotryginy i wydłuża prawie dwukrotnie jej średni okres półtrwania. Ta interakcja może nasilać działanie toksyczne lamotryginy, zwłaszcza spowodować wystąpienie ciężkich wysypek skórnych. Z tego względu zalecane jest monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki (zmniejszenie dawki lamotryginy), jeśli to wskazane. Felbamat Kwas walproinowy może zmniejszyć o 16% - 21% średni klirens felbamatu. Zydowudyna Kwas walproinowy może zwiększać stężenie zydowudyny w osoczu, powodując wystąpienie jej działań toksycznych. Może być konieczne zmniejszenie dawki zydowudyny. Lit W badaniu interakcji in vivo nie odnotowano znaczącego oddziaływania litu z kwasem walproinowym. Kwetiapina (substrat CYP2C9) W badaniu in vivo nie odnotowano znaczącej interakcji farmakokinetycznej między kwetiapiną a kwasem walproinowym. Bupropion (substrat 2B6) Badanie u 5 pacjentów wykazało, że jednoczesne podanie walproinianu i bupropionu niemal podwaja wartość AUC czynnego metabolitu bupropionu. U jednego pacjenta obserwowano zwiększenie prawie o 30% stężenia walproinianu. Olanzapina W retrospektywnym badaniu u dzieci, które otrzymywały kwas walproinowy, olanzapinę lub obie te substancje czynne jednocześnie, połączenie leków powodowało zwiększenie hepatotoksyczności (patrz punkt 4.4). Walproinian zmniejszał stężenie olanzapiny u dorosłych (o około 50%), co mogło wiązać się z nawrotem psychozy. Mechanizm tej interakcji pozostaje niewyjaśniony. Rufinamid Kwas walproinowy może spowodować zwiększenie stężenia rufinamidu w osoczu, a wzrost ten zależy od stężenia kwasu walproinowego. Należy zachować ostrożność, zwłaszcza u dzieci, gdyż zakres tego 12 NL/H/0736/001/IA/063 zjawiska jest większy w tej populacji. Propofol Kwas walproinowy może zwiększyć stężenie propofolu w osoczu. W badaniach klinicznych zapotrzebowanie na propofol do znieczulenia ogólnego u pacjentów leczonych kwasem walproinowym było mniejsze o około 25-35% niż u pacjentów nieotrzymujących kwasu walproinowego. Podczas jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego należy rozważyć zmniejszenie dawki propofolu. Nimodypina U pacjentów otrzymujących jednocześnie nimodypinę i kwas walproinowy możliwe jest zwiększenie o 50% ekspozycji na nimodypinę. W razie niedociśnienia należy odpowiednio zmniejszyć dawkę nimodypiny. Wpływ innych produktów leczniczych na kwas walproinowy Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (w tym fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) zmniejszają stężenie kwasu walproinowego w surowicy. Podczas leczenia skojarzonego dawki należy dostosować do stężenia leku we krwi. Jednak połączenie felbamatu i walproinianu powoduje zmniejszenie klirensu kwasu walproinowego o 22% - 50%, prowadząc w konsekwencji do zwiększenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu. Należy kontrolować dawkę kwasu walproinowego. Fenytoina lub fenobarbital mogą zwiększyć stężenie metabolitów jednocześnie stosowanego kwasu walproinowego. Dlatego u pacjentów leczonych tymi dwoma produktami leczniczymi należy uważnie kontrolować, czy nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy hiperamonemii. Meflochina Meflochina zwiększa metabolizm kwasu walproinowego i ma działanie drgawkotwórcze. Na skutek tego podczas leczenia skojarzonego mogą wystąpić napady padaczkowe. Inhibitory enzymów wątrobowych Stężenie kwasu walproinowego w surowicy może się zwiększać w wyniku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych hamujących układy enzymatyczne wątroby, takich jak cymetydyna lub erytromycyna. Antybiotyki z grupy karbapenemów Jednoczesne stosowanie antybiotyków z grupy karbapenemów (tj. meropenem, panipenem i imipenem) powodowało zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego we krwi o 60-100% w ciągu około 2 dni. Ze względu na szybkość i zasięg interakcji skuteczne leczenie skojarzone karbapenemami pacjentów, których stan ustabilizowano kwasem walproinowym, jest niemożliwe i nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Ryfampicyna Ryfampicyna może zmniejszyć stężenie kwasu walproinowego we krwi, osłabiając w ten sposób jego działanie. W przypadku jednoczesnego stosowania obu leków może być konieczne dostosowanie dawki kwasu walproinowego. Inhibitory proteazy Inhibitory proteazy, takie jak lopinawir i rytonawir, zmniejszają stężenie w osoczu podawanego jednocześnie walproinianu. Cholestyramina Cholestyramina może zmniejszać stężenie w osoczu podawanego jednocześnie walproinianu. Produkty zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny 13 NL/H/0736/001/IA/063 Estrogeny indukują aktywność UDP-glukuronylotransferazy uczestniczącej w glukuronidacji walproinianu. Skutkiem tego możliwe jest zwiększenie klirensu walproinianu, zmniejszenie jego stężenia w surowicy i zmniejszenie skuteczności (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć kontrolowanie stężenia walproinianu w surowicy. W przeciwieństwie do powyższego działania, walproinian nie indukuje aktywności enzymów. Dlatego nie powinna zmniejszać się skuteczność produktów estrogenowo-progestagenowych u kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną. Inne interakcje Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego i topiramatu lub acetazolamidu wiązało się z wystąpieniem encefalopatii i (lub) hiperamonemii (również z encefalopatią). U pacjentów otrzymujących oba produkty lecznicze konieczne jest uważne kontrolowanie, czy nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy encefalopatii hiperamonemicznej. Antagoniści witaminy K Podczas jednoczesnego stosowania z antagonistą witaminy K należy ściśle kontrolować czas protrombinowy (zwiększenie wartości). Kwas walproinowy może zwiększyć działanie kwasu acetylosalicylowego. Leki silnie związane z białkami Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego i leków silnie związanych z białkami (takich jak kwas acetylosalicylowy) może powodować zwiększenie stężenia frakcji kwasu walproinowego niezwiązanej z białkami. Metamizol Metamizol podczas jednoczesnego podawania z walproinianem może zmniejszyć jego stężenie w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Należy monitorować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów lub kontrola nastroju) i w razie potrzeby rozważyć konieczność monitorowania stężenia walproinianu w surowicy. Klozapina Jednoczesne leczenie walproinianem i klozapiną może zwiększać ryzyko neutropenii i zapalenia mięśnia sercowego wywołanego przez klozapinę. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie walproinianu i klozapiny, niezbędne jest uważne kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje któreś z tych zdarzeń. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża i kobiety w wieku rozrodczym Leczenie padaczki • Walproinian jest przeciwwskazany w czasie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia. • Walproinian jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej • Walproinian jest przeciwwskazany w czasie ciąży. • Walproinian jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.4) Teratogenność i wpływ na rozwój po narażeniu w życiu płodowym Ryzyko narażenia w ciąży związane z walproinianem U pacjentek, zarówno monoterapia, jak i politerapia walproinianem podczas ciąży są często związane z nieprawidłowościami występującymi u dziecka. Dostępne dane sugerują, że terapia wielolekowa 14 NL/H/0736/001/IA/063 zawierająca walproinian jest związana z większym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia walproinianiem. Wykazano, że walproinian przenika przez barierę łożyska zarówno u zwierząt, jak i u ludzi (patrz punkt 5.2). Wady wrodzone po narażeniu w życiu płodowym Dane uzyskane z metaanalizy (włączając rejestry i badania kohortowe) wykazały wrodzone wady rozwojowe u 10,73% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży (95% przedział ufności: 8,16 -13,29) - oznacza to większe ryzyko ciężkich wad rozwojowych niż dla populacji ogólnej, w której ryzyko to wynosi około 2-3%. Ryzyko jest zależne od dawki, ale nie udało się ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje. Dostępne dane wskazują na zwiększoną częstość łagodnych i ciężkich wad rozwojowych. Do najczęstszych ich rodzajów należą wady cewy nerwowej, dysmorfizm twarzy, rozszczep wargi i podniebienia, kraniostenoza, wady serca, nerek i układu moczowo-płciowego, wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej) i wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu. Ekspozycja na walproinian w życiu płodowym może również spowodować zaburzenia słuchu lub głuchotę ze względu na wrodzone wady ucha i (lub) nosa (efekt wtórny) oraz (lub) w wyniku bezpośredniego działania toksycznego na funkcje słuchowe. Opisano przypadki zarówno jednostronnej, jak i obustronnej głuchoty lub zaburzeń słuchu. Nie ma doniesień na temat wyników wszystkich przypadków, ale tam, gdzie one istnieją, w większości zaburzenia nie ustąpiły. Narażenie w życiu płodowym na działanie walproinianu może powodować wady rozwojowe oka [w tym szczelina oka (colobomy), małoocze], występujące razem z innymi wadami wrodzonymi. Wymienione wady rozwojowe oka mogą wpływać na widzenie. Zaburzenia neurorozwojowe po narażeniu w życiu płodowym Dane wykazały, że narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć niepożądane działanie na rozwój psychiczny i fizyczny dziecka. Ryzyko wydaje się zależne od dawki, ale na podstawie dostępnych danych nie można ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje. Niepewny jest także dokładny ciążowy okres zagrożenia tymi skutkami i nie można wykluczyć ryzyka przez cały okres ciąży. Badania dzieci w wieku przedszkolnym, które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian, wykazały u maksymalnie 30-40% z nich opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju, takie jak późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia, mniejsze zdolności intelektualne, słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie) oraz problemy z pamięcią. Iloraz inteligencji (IQ, ang intelligence quotient) mierzony u dzieci w wieku szkolnym (6 lat), które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian, był średnio 7-10 punktów mniejszy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Chociaż nie można wykluczyć roli czynników wikłających, istnieją dowody, że u dzieci narażonych na walproinian ryzyko upośledzenia intelektualnego może być niezależne od IQ matki. Dane dotyczące długoterminowych wyników są ograniczone. Dostępne dane wskazują, że u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym istnieje zwiększone w stosunku do badanej populacji nienarażonej ryzyko zaburzeń autystycznych (około trzykrotne) oraz autyzmu dziecięcego (około pięciokrotne). Ograniczone dane wskazują, że dzieci narażone na walproinian w życiu płodowym mogą być około 1,5-krotnie bardziej narażone na rozwój objawów deficytu uwagi/zespół nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD, ang. attention deficit/hyperactivity disorder) niż nienarażone dzieci uczestniczące w badaniu. Dzieci i młodzież płci żeńskiej oraz kobiety w wieku rozrodczym Produkty zawierające estrogeny Produkty zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, 15 NL/H/0736/001/IA/063 mogą zwiększyć klirens walproinianu. Może to spowodować zmniejszenie jego stężenia w surowicy i zmniejszenie skuteczności (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli kobieta planuje ciążę W przypadku wskazania: padaczka, jeśli kobieta planuje ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie (patrz punkt 4.4). Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby wspierać ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny. W przypadku wskazania: choroba afektywna dwubiegunowa, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, a leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba - zamienione na alternatywne, przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji. Kobiety ciężarne Walproinian w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej jest przeciwwskazany w ciąży. Walproinian w leczeniu padaczki jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi zostać natychmiast skierowana do specjalisty, aby rozważyć alternatywne możliwości leczenia. W czasie ciąży napady tonicznokloniczne i stany padaczkowe z niedotlenieniem występujące u matki mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci dla matki i nienarodzonego dziecka. Jeśli, pomimo znanych zagrożeń wynikających ze stosowania walproinianu w ciąży i po dokładnym rozważeniu alternatywnego leczenia, w wyjątkowych okolicznościach kobieta w ciąży musi otrzymać walproinian w leczeniu epilepsji, zaleca się aby: • stosować najniższą skuteczną dawkę, a dawkę dobową walproinianu podzielić na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia. Korzystniejsze może być zastosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu, gdyż pozwalają uniknąć wystąpienia wysokich stężeń w osoczu (patrz punkt 4.2). Wszystkie pacjentki w ciąży stosujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii, aby ocenić i uzyskać poradę dotyczącą narażonej ciąży. Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny, w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych wad. Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Jednakże dostępne dowody nie wskazują, by zapobiegało to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian. Ryzyko u noworodka - Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Zespół krwotoczny jest związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i (lub) ze zmniejszeniem wartości innych czynników krzepnięcia. Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Jednak zespół ten trzeba odróżnić od zmniejszenia czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz induktorami enzymatycznymi. Z tych względów należy oznaczyć u noworodków liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu, wykonać testy krzepnięcia i oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi. - Zgłaszano przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży. - Zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. - Objawy odstawienia (w szczególności takie jak, pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżenie, 16 NL/H/0736/001/IA/063 hiperkinezja, zaburzenia napięcia mięśniowego, drżenia, drgawki oraz zaburzenia odżywiania) mogą wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży. Mężczyźni i możliwe ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem Retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w 3 krajach skandynawskich wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD, ang. neurodevelopmental disorders) u dzieci (w wieku od 0 do 11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem w monoterapii, ze zbiorczym skorygowanym współczynnikiem ryzyka (HR, ang. hazard ratio) wynoszącym 1,50 (95% CI: 1,09-2,07). Skorygowane skumulowane ryzyko NDD wahało się od 4,0% do 5,6% w grupie otrzymującej walproinian w porównaniu z 2,3% do 3,2% w złożonej grupie otrzymującej lamotryginę z lewetyracetamem. Badanie nie było wystarczająco duże, aby ocenić powiązania z określonymi podtypami NDD, i ograniczenia badania obejmowały potencjalnie zakłócający wpływ wskazań i różnic w czasie obserwacji między narażonymi grupami. Średni czas obserwacji dzieci w grupie walproinianu wynosił od 5,0 do 9,2 lat w porównaniu do 4,8 do 6,6 lat w grupie lamotryginy z lewetyracetamem. Ogólnie możliwe jest zwiększone ryzyko NDD u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w okresie 3 miesięcy przed poczęciem, jednak przyczynowa rola walproinianu nie została potwierdzona. Ponadto w badaniu nie oceniano ryzyka NDD u dzieci mężczyzn, którzy przerwali leczenie walproinianem na ponad 3 miesiące przed poczęciem (tj. była możliwa nowa spermatogeneza bez narażenia na walproinian). W ramach środków ostrożności lekarze przepisujący produkt leczniczy powinni poinformować leczonych mężczyzn o tym możliwym ryzyku i omówić z nimi konieczność rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Lekarz przepisujący lek powinien regularnie kontrolować pacjentów płci męskiej leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian jest najodpowiedniejszą metodą leczenia danego pacjenta. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić z pacjentem odpowiednie alternatywne możliwości leczenia. Należy ocenić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Zaleca się, aby w razie potrzeby zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Karmienie piersią Walproinian przenika do mleka ludzkiego w zakresie od 1 do 10% stężenia w surowicy. U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez leczące się matki wykazano zaburzenia hematologiczne (patrz punkt 4.8). Należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia produktem ValproLEK 300, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki. Płodność U kobiet stosujących walproinian zgłaszano brak miesiączki, policystyczne jajniki i podwyższone stężenie testosteronu (patrz punkt 4.8). Przyjmowanie walproinianu może również zaburzać płodność u mężczyzn (patrz punkt 4.8). Zaburzenia płodności w niektórych przypadkach są odwracalne po co najmniej 3 miesiącach od zaprzestania leczenia. Ograniczona liczba opisanych przypadków wskazuje, że znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność. Jednakże w niektórych innych przypadkach odwracalność niepłodności męskiej była nieznana. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ValproLEK 300 wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na profil działań niepożądanych (zawroty głowy, senność i somnolencja) należy wziąć 17 NL/H/0736/001/IA/063 pod uwagę możliwość ich wystąpienia podczas podczas uczestniczenia w ruchu drogowym oraz obsługi maszyn. Sama padaczka jest również powodem do zachowania ostrożności przy wykonywaniu tych czynności, zwłaszcza gdy u pacjenta przez dłuższy czas nie było okresu wolnego od napadów. Leczenie skojarzone, w tym stosowanie benzodiazepin, może zwiększyć niekorzystne działanie walproinianu (patrz punkt 4.5). #### 4.8 Działania niepożądane Na początku leczenia często występują zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, ból żołądka, biegunka), ale zazwyczaj ustępują po kilku dniach bez konieczności przerywania leczenia. Objawów tych można na ogół uniknąć, przyjmując ValproLEK 300 podczas lub po posiłku. Działania niepożądane zostały uszeregowane według częstości, którą określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko: zespół mielodysplastyczny Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: niedokrwistość, małopłytkowość (zależna od dawki i względnie częstsza u kobiet oraz osób w podeszłym wieku) Niezbyt często: leukopenia, pancytopenia Rzadko: niedobór czynnika VIII, niewydolność szpiku, w tym aplazja czystoczerwonokrwinkowa i agranulocytoza, niedokrwistość makrocytowa, makrocytoza Częstość nieznana: limfocytoza, wydłużony czas krwawienia* * na skutek zaburzonej agregacji płytek i (lub) trombocytopatii w wyniku niedoboru czynnika VIII/von Willebranda Zaburzenia układu immunologicznego Często: nadwrażliwość Rzadko:układowy toczeń rumieniowaty Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często: zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH), hiperandrogenizm (hirsutyzm, wirylizm, trądzik, łysienie typu męskiego i (lub) zwiększone stężenie androgenów) Rzadko: niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiponatremia Rzadko: hiperamonemia (patrz punkt 4.4)*, otyłość * Hiperamonemia bez objawów zaburzeń czynności wątroby, dlatego nie jest konieczne przerwanie leczenia. Zgłaszano także hiperamonemię z objawami neurologicznymi. W takim przypadku należy rozważyć dalsze badania. Zaburzenia psychiczne Często: stan splątania, agresja*, pobudzenie*, zaburzenia uwagi*, omamy Rzadko: nieprawidłowe zachowanie*, nadmierna aktywność psychoruchowa*, zaburzenia uczenia się* 18 NL/H/0736/001/IA/063 * Zwłaszcza u dzieci Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: drżenie Często: zawroty głowy, zaburzenia pozapiramidowe (mogą być nieodwracalne), drgawki (patrz punkt 4.4), senność, osłupienie*, zaburzenia pamięci, ból głowy, oczopląs Niezbyt często: letarg*, śpiączka*, encefalopatia*, nasilenie drgawek (patrz punkt 4.4), przemijające objawy parkinsonizmu, ataksja, parestezje Rzadko: przemijające otępienie związane z odwracalną atrofią mózgu, zaburzenia poznawcze Częstość nieznana: apatia (w przypadku skojarzonego leczenia z innymi lekami przeciwpadaczkowymi), uspokojenie, podwójne widzenie * Niezbyt często prowadzące do chwilowej śpiączki (encefalopatia). Dotyczy to kilku pojedynczych przypadków lub przypadków związanych ze zwiększeniem częstości napadów drgawkowych w trakcie leczenia. Objawy ustępowały po przerwaniu leczenia lub po zmniejszeniu dawki. Większość opisywanych przypadków występowała w trakcie leczenia skojarzonego (zwłaszcza z fenobarbitalem lub topiramatem) lub po nagłym zwiększeniu dawki produktu. Zaburzenia ucha i błędnika Często: utrata słuchu (przemijająca i trwała) Zaburzenia naczyniowe Często: krwotok Niezbyt często: zapalenie naczyń skórnych Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: wysięk opłucnowy (eozynofilowy) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności* Często: ból w nadbrzuszu, biegunka, wymioty*, choroba dziąseł (głównie* rozrost dziąseł), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często: zapalenie trzustki (czasami zakończone zgonem, patrz punkt 4.4), nadmierne wydzielanie śliny Częstość nieznana: zaburzenia żołądkowo-jelitowe*, zaparcie, zwiększenie lub zmniejszenie apetytu * Zwykle przemijające; występują na początku leczenia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.4) Rzadko: porfiria Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: łysienie, zaburzenia w obrębie paznokci i łożyska paznokci Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy, wysypka, zaburzenia dotyczące włosów (w tym nieprawidłowa struktura włosów, zmiana ich koloru, nieprawidłowy wzrost włosów) Rzadko: polekowy odczyn z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS), rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Częstość nieznana: hiperpigmentacja Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Istnieją doniesienia o występowaniu zmniejszonej gęstości mineralnej kości, osteopenii, osteoporozy i złamań u pacjentów długotrwale leczonych walproinianem sodu. Mechanizm wpływu walproinianu sodu na metabolizm kości nie jest znany. Rzadko: rabdomioliza (patrz punkt 4.4) 19 NL/H/0736/001/IA/063 Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: nietrzymanie moczu Niezbyt często: niewydolność nerek Rzadko: nietrzymanie moczu u dzieci, zespół Fanconiego, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: bóle miesiączkowe, nieregularne miesiączkowanie Niezbyt często: brak miesiączki Rzadko: niepłodność mężczyzn, torbielowatość jajników Bardzo rzadko: ginekomastia Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Wrodzone wady rozwojowe i zaburzenia rozwojowe (patrz punkt 4.4 oraz punkt 4.6). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: obrzęki obwodowe, hipotermia Badania diagnostyczne Często: zwiększenie* lub zmniejszenie masy ciała* Rzadko: zmniejszenie stężenia czynników krzepnięcia (co najmniej jednego), nieprawidłowe wyniki badań krzepnięcia (takich jak czas protrombinowy [patrz punkt 4.4], wydłużony czas częściowej tromboplastyny, wydłużony czas trombinowy, zwiększona wartość INR [patrz punkt 4.4]) * Należy uważnie kontrolować zwiększenie masy ciała ze względu na ryzyko zespołu policystycznych jajników (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania walproinianu u dzieci i młodzieży jest porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych, ale niektóre działania niepożądane są cięższe lub są obserwowane głównie u dzieci i młodzieży. Istnieje szczególne ryzyko poważnego uszkodzenia wątroby u niemowląt i małych dzieci, zwłaszcza w wieku poniżej 3 lat. Małe dzieci są również szczególnie narażone na zapalenie trzustki. Ryzyka te zmniejszają się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Zaburzenia psychiczne, takie jak agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe zachowanie, nadpobudliwość psychoruchowa i zaburzenia uczenia się są głównie obserwowane u dzieci i młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy Klinicznymi objawami ostrego, znacznego przedawkowania (tzn. stężenie w osoczu 10 do 20 razy większe niż maksymalne stężenia terapeutyczne) są zwykle: śpiączka z osłabieniem napięcia mięśniowego i odruchów, zaburzenia oddechowe, kwasica metaboliczna, niedociśnienie tętnicze oraz zapaść krążeniowa/wstrząs. Mogą jednak występować różne objawy, np. opisywano występowanie napadów drgawkowych w przypadku bardzo dużych stężeń leku w osoczu. W niektórych przypadkach znaczne przedawkowanie może prowadzić do zgonu. Sód zawarty w produkcie leczniczym może w przypadku przedawkowania być przyczyną 20 NL/H/0736/001/IA/063 hipernatremii. Zarówno u dorosłych, jak i u dzieci duże stężenia w surowicy powodowały zaburzenia neurologiczne, takie jak zwiększona skłonność do napadów drgawkowych i zaburzenia zachowania. Leczenie Leczenie zatrucia polega na zastosowaniu ogólnej terapii podtrzymującej. Należy zapewnić odpowiednią diurezę. Ponieważ wchłanianie po przedawkowaniu jest na ogół wolniejsze, korzystne może być płukanie żołądka, nawet po upływie dłuższego czasu od przyjęcia leku (6 do 12 godzin). Należy zwrócić uwagę na zapobieganie zachłyśnięciu; w niektórych przypadkach konieczna może być intubacja i oczyszczenie dróg oddechowych przez odsysanie wydzieliny z oskrzeli. W ciężkich przypadkach można zastosować hemodializę lub hemoperfuzję. W niektórych przypadkach z powodzeniem stosowano nalokson. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwdrgawkowe. Kod ATC: N03AG01 Kwas walproinowy, tak jak jego sól, walproinian sodu, jest lekiem przeciwpadaczkowym. Mechanizm działania nie został dotychczas w pełni poznany. Na podstawie badań na zwierzętach uważa się powszechnie, że działanie leku może być częściowo związane ze zwiększeniem stężenia neuroprzekaźnika GABA (kwasu gamma-aminomasłowego) w mózgu i móżdżku na skutek zahamowania jego metabolizmu. Możliwy jest również wpływ na receptor GABA. Działanie terapeutyczne pojawia się po upływie od kilku dni do ponad tygodnia od rozpoczęcia leczenia. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Kwas walproinowy dobrze wchłania się z jelita. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%. Maksymalne stężenie we krwi po podaniu doustnym uzyskuje się po 12 godzinach (zakres od 3 do 24 godzin). Po podaniu doustnym stężenie w osoczu osiąga stan stacjonarny w ciągu 3 do 4 dni. Okres półtrwania w osoczu u dorosłych wynosi 10 do 15 godzin i jest znacznie krótszy u dzieci (6 do 10 godzin). Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza wynosi 80-95%. Gdy stężenia w osoczu są większe niż 100 mg/L, zwiększa się stężenie frakcji wolnej. Stężenia w osoczu dla określonej dawki wykazują dużą zmienność międzyosobniczą. Również znaczne są dobowe wahania wewnątrzosobnicze. Objętość dystrybucji ogranicza się do krwi, z szybką wymianą pozakomórkową. Stężenie kwasu walproinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym jest praktycznie takie samo, jak stężenie frakcji wolnej w osoczu. Przenikanie przez łożysko (patrz punkt 4.6). Walproinian przenika przez barierę łożyska u zwierząt i u ludzi. - Zakres przenikania walproinianu przez łożysko u zwierząt i u ludzi jest podobny. - W odniesieniu do ludzi, w kilku publikacjach oceniano stężenie walproinianu we krwi pępowinowej noworodków w chwili urodzenia. Stężenie walproinianu w surowicy krwi pępowinowej, odzwierciedlające stężenie leku u płodu, było zbliżone lub niewiele większe od 21 NL/H/0736/001/IA/063 stężenia u matki. Bardzo niewielkie ilości przenikają do mleka ludzkiego (1-10% całkowitego stężenia w osoczu). Metabolizm Główną drogą eliminacji walproinianu jest metabolizm (mniej niż 5% wydalane jest w postaci niezmienionej), głównie proces sprzęgania z kwasem glukuronowym (około 50%) i w proces betaoksydacji (30-40%). W około 10% przekształcany jest do różnych pochodnych przez utlenienie z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYPA6 układu cytochromu P450. Głównym procesem metabolicznym, któremu podlega walproinian, jest glukuronidacja (około 50%), przede wszystkim z udziałem UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Walproinian jest substratem szeregu transferaz urydylodifosforoglukuronowych (UDPGT), w tym UGT1A3 i UGT2B7. Walproinian jest inhibitorem enzymów wątrobowych, takich jak CYP2C9 i, w mniejszym stopniu, CYP2C19, CYP3A4 (słaby inhibitor), hydrolazy epoksydowej i różnych izoenzymów UGT. Kwas walproinowy może w stopniu umiarkowanym pobudzać aktywność P-gp. Wydalanie Metabolity kwasu walproinowego powstałe w procesie glukuronidacji i beta-transformacji są wydalane głównie w moczu. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku powyżej 10 lat klirens walproinianu jest podobny do klirensu zgłaszanego u dorosłych. U dzieci w wieku poniżej 10 lat klirens ogólnoustrojowy walproinianu zmienia się wraz z wiekiem. U noworodków i niemowląt do 2 miesiąca życia klirens walproinianu jest zmniejszony w porównaniu z klirensem u dorosłych i jest najmniejszy bezpośrednio po urodzeniu. W przeglądzie literatury naukowej okres półtrwania walproinianu u niemowląt w wieku poniżej dwóch miesięcy wykazał znaczną zmienność w zakresie od 1 do 67 godzin. U dzieci w wieku od 2 do 10 lat klirens walproinianu jest o 50% większy niż u dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku po podaniu zarówno dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych stężenie wolnej frakcji kwasu walproinowego jest większe, a jej klirens mniejszy niż u młodych dorosłych. Różnica w całkowitym stężeniu kwasu walproinowego była mniejsza. Porównywano farmakokinetykę kwasu walproinowego u zdrowych osób w podeszłym wieku (68-89 lat) i młodych dorosłych (24-26 lat) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 800 mg. Wolna frakcja kwasu walproinowego była znacząco większa u osób w podeszłym wieku niż u osób młodych: 9,5 ± 0,6% versus 6,6 ± 0,5%. Klirens wolnego kwasu walproinowego zmniejszył się ze 127,0 do 77,7 mL h-1 kg-1. Wydaje się, że okres półtrwania i objętość dystrybucji są nieznacznie większe u osób w podeszłym wieku, ale różnica nie była istotna statystycznie. Również klirens nie różnił się znacząco. Farmakokinetyka walproinianu w stanie stacjonarnym (250 mg dwa razy na dobę) była porównywalna. Badanie farmakokinetyki kwasu walproinowego w szerokim zakresie dawek (500, 1000 i 1500 mg na dobę) u 6 zdrowych osób w podeszłym wieku (65-76 lat) wykazało, że 3 frakcje (10,0%, 13,0%, 17,4%) oraz klirens całkowity (4,8, 6,0, 6,7 mL h-1 kg-1) zwiększały się wraz z większą dawką i całkowitym stężeniem leku w surowicy. Klirens wolnego kwasu walproinowego zmniejszał się (odpowiednio 49,4, 45,8, 39,4 mL h-1 kg-1). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek farmakokinetyka kwasu walproinowego może być zmieniona ze względu na zmniejszone wiązanie z białkami, powodujące zwiększenie stężenia wolnej frakcji leku. 22 NL/H/0736/001/IA/063 Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby oraz u pacjentów odzyskujących zdrowie po ostrym zapaleniu wątroby okresy półtrwania w fazie eliminacji były znacznie wydłużone w porównaniu z pacjentami grupy kontrolnej, co wskazuje na zmniejszony klirens u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Szczególne właściwości produktu ValproLEK 300 W porównaniu z walproinianem sodu w postaci opornej na działanie soku żołądkowego, produkt o przedłużonym uwalnianiu w tej samej dawce ma następujące właściwości: - brak opóźnienia w działaniu po podaniu leku; - opóźnione wchłanianie; - porównywalna biodostępność; - mniejsze maksymalne stężenie całkowite oraz stężenie frakcji wolnej w osoczu (Cmax mniejsze o około 25%, ale stosunkowo trwale utrzymujące się plateau w ciągu 4 do 14 godzin po podaniu). W wyniku spłaszczenia stężeń maksymalnych, stężenia kwasu walproinowego są bardziej wyrównane i wykazują bardziej jednolity rozkład w ciągu doby; - bardziej liniowa zależność między dawkami i stężeniami w osoczu (całkowitymi i frakcji wolnej). #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach wykazano teratogenne własności kwasu walproinowego. Badania na zwierzętach wykazały, że ekspozycja na walproinian w życiu płodowym powoduje morfologiczne i funkcjonalne zmiany w układzie słuchowym u szczurów i myszy. Walproinian nie wykazywał działania mutagennego ani u bakterii, ani w teście in vitro na komórkach chłoniaka myszy i nie indukował naprawy DNA w pierwotnych hodowlach hepatocytów szczura. In vivo uzyskano jednak sprzeczne wyniki dla dawek teratogennych w zależności od drogi podania. Po podaniu doustnym, głównej drodze podania u ludzi, walproinian nie indukował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani dominujących cech letalnych u myszy. Dootrzewnowe wstrzyknięcie walproinianu zwiększało pękanie nici DNA i uszkodzenie chromosomów u gryzoni. Ponadto w opublikowanych badaniach odnotowano zwiększoną wymianę chromatyd siostrzanych u pacjentów z padaczką narażonych na walproinian w porównaniu z nieleczonymi zdrowymi osobami. Niemniej jednak uzyskano sprzeczne wyniki, porównując dane pacjentów z padaczką leczonych walproinianem, z danymi nieleczonych pacjentów z padaczką. Znaczenie kliniczne tych wyników badań DNA/chromosomów nie jest znane. Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań dotyczących działania rakotwórczego, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Szkodliwy wpływ na rozrodczość Walproinian miał działanie teratogenne (wady rozwojowe wielu narządów) u myszy, szczurów i królików. Po narażeniu w życiu płodowym, u myszy i szczurów odnotowano przypadki zaburzeń zachowania u potomstwa w pierwszym pokoleniu. Pewne zmiany behawioralne zaobserwowano również w drugim pokoleniu oraz mniej wyraźne w trzecim pokoleniu u myszy, po ostrym narażeniu pierwszego pokolenia na teratogenne dawki walproinianu w życiu płodowym. Mechanizmy leżące u podstaw tych zjawisk i znaczenie kliniczne tych wyników badań nie są znane. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów i psów po podaniu doustnym dawek wynoszących odpowiednio 1250 mg/kg mc./dobę i 150 mg/kg mc./dobę notowano zwyrodnienia lub zanik jąder lub nieprawidłowości w spermatogenezie oraz zmniejszenie masy jąder. U młodych szczurów obserwowano zmniejszenie masy jąder jedynie po dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (od 240 mg/kg mc./dobę dootrzewnowo lub dożylnie) i bez związanych z tym zmian histopatologicznych. Po podaniu w dawkach tolerowanych (do 90 mg/kg mc./dobę) nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze samców. Na podstawie tych danych młode zwierzęta nie zostały uznane za bardziej podatne na zmiany w jądrach niż osobniki dorosłe. Znaczenie wyników badań dotyczących jąder w populacji dzieci i młodzieży jest nieznane. 23 NL/H/0736/001/IA/063 W badaniu płodności u szczurów walproinian w dawkach do 350 mg/kg mc./dobę nie wywierał wpływu na płodność samców. Jednakże niepłodność męska została rozpoznana jako działanie niepożądane u ludzi (patrz punkty 4.6 i 4.8). ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Krzemionka koloidalna bezwodna Krzemionka koloidalna uwodniona Etyloceluloza Hypromeloza Sacharyna sodowa (E 954) Makrogol 6000 Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% Talk Tytanu dwutlenek (E171) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy #### 6.3 Okres ważności 3 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki o przedłużonym uwalnianiu są pakowane w blistry z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 20, 30, 50, 60, 90, 100 i 200 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 24 NL/H/0736/001/IA/063 Pozwolenie nr 12375 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 8.09.2006 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11.03.2011 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 24.12.2024 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.