# Darunavir Aurovitas > Darunawir · 600 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Darunavir Aurovitas - **Nazwa powszechna:** Darunavirum - **Substancja czynna:** [Darunawir](https://apteka.online/odpowiedniki/darunavirum) - **Moc:** 600 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** J05AE10 - **Liczba opakowań:** 7 - **Numer pozwolenia:** 26745 - **Podmiot odpowiedzialny:** Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o. - **Producent:** APL Swift Services \(Malta\) Ltd. Arrow Generiques Generis Farmacêutica, S.A.,, Malta Francja Portugalia - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwwirusowe-do-stosowania-ogolnego/darunavir-aurovitas-tabl-powl-600-mg-aurovitas - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwwirusowe-do-stosowania-ogolnego/darunavir-aurovitas-tabl-powl-600-mg-aurovitas.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/40402/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/40402/characteristic ## Dostępne opakowania (7) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 30 tabl. | 5909991470579 | Rpz | — | Brak danych | — | | 50 tabl. | 5909991470562 | Rpz | — | Brak danych | — | | 60 tabl. | 5909991470548 | Rpz | — | Brak danych | — | | 60 tabl. | 5909991470555 | Rpz | — | Brak danych | — | | 90 tabl. | 5909991470524 | Rpz | — | Brak danych | — | | 100 tabl. | 5909991470531 | Rpz | — | Brak danych | — | | 120 tabl. | 5909991470517 | Rpz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Darunavir Aurovitas i w jakim celu się go stosuje? Co to jest lek Darunavir Aurovitas Lek Darunavir Aurovitas zawiera substancję czynną darunawir. Lek Darunavir Aurovitas to lek przeciwretrowirusowy, stosowany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Lek należący do grupy inhibitorów proteazy. Działanie leku Darunavir Aurovitas polega na zmniejszeniu liczebności wirusa HIV w organizmie. Wspomaga to układ odpornościowy i zmniejsza ryzyko zapadania na choroby związane z zakażeniem wirusem HIV. W jakim celu się go stosuje Lek Darunavir Aurovitas, stosowany jest w leczeniu osób dorosłych i dzieci (w wieku od 3 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg), zakażonych wirusem HIV oraz które były wcześniej leczone innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Lek Darunavir Aurovitas należy przyjmować w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru i innych leków przeciw wirusowi HIV. Najkorzystniejszą dla pacjenta kombinację leków ustala lekarz. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Darunavir Aurovitas Kiedy nie stosować leku Darunavir Aurovitas • jeśli pacjent ma uczulenie na darunawir, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) lub na rytonawir; • jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności wątroby. W przypadku wątpliwości dotyczących dolegliwości wątrobowych i ich charakteru, należy poradzić się lekarza. Może być konieczne wykonanie pewnych dodatkowych badań. Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych lekach, w tym o lekach przyjmowanych doustnie, wziewnie, we wstrzyknięciach lub stosowanych na skórę. Nie stosować leku Darunavir Aurovitas z poniżej wymienionymi lekami W przypadku przyjmowania któregokolwiek z niżej wymienionych leków należy skonsultować się z lekarzem w kwestii zamiany sposobu leczenia. Nazwa leku Zastosowanie leku awanafil leczenie zaburzeń erekcji astemizol lub terfenadyna leczenie objawów uczuleniowych triazolam oraz doustna postać midazolamu działanie nasenne i (lub) znoszące stany lękowe cyzapryd leczenie niektórych dolegliwości żołądkowych kolchicyna (w zaburzeniach nerek i (lub) wątroby) leczenie dny moczanowej lub rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej lurazydon, pimozyd, kwetiapina lub sertindol leczenie zaburzeń psychicznych alkaloidy sporyszu takie jak ergotamina, dihydroergotamina, ergometryna oraz metylergonowina leczenie migrenowych bólów głowy amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna leczenie niektórych chorób serca np.: zaburzeń rytmu serca lowastatyna, symwastatyna i lomitapid leczenie mające na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu we krwi ryfampicyna leczenie niektórych typów zakażeń np.: gruźlicy lek skojarzony lopinawir/rytonawir lek stosowany w zakażeniu wirusem HIV, należący do tej samej klasy co darunawir elbaswir/grazoprewir leczenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C alfuzosyna leczenie powiększenia gruczołu krokowego syldenafil leczenie wysokiego ciśnienia krwi w krążeniu płucnym tikagrelor zapobieganie agregacji płytek krwi u pacjentów po wcześniejszym zawale serca naloksegol w leczeniu zaparć wywołanych opioidami dapoksetyna w leczeniu przedwczesnego wytrysku domperydon w leczeniu nudności i wymiotów Podczas terapii lekiem Darunavir Aurovitas nie wolno stosować preparatów zawierających dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Darunavir Aurovitas należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. Lek Darunavir Aurovitas nie jest lekiem na zakażenie wirusem HIV. Osoby przyjmujące lek Darunavir Aurovitas nadal są zagrożone rozwojem zakażeń bądź innych chorób związanych z obecnością wirusa HIV, dlatego należy utrzymywać stały kontakt z lekarzem. U pacjentów przyjmujących lek Darunavir Aurovitas może pojawić się wysypka skórna. Rzadko może ona przybrać ciężką lub potencjalnie zagrażającą życiu postać. W przypadku wystąpienia wysypki należy skontaktować się z lekarzem. Wysypka (zwykle łagodna lub umiarkowanie nasilona) może występować częściej u pacjentów stosujących (w leczeniu zakażenia HIV) lek Darunavir Aurovitas i raltegrawir, niż u pacjentów stosujących oddzielnie którykolwiek z leków. Kiedy poinformować lekarza o stanie zdrowia PRZED i W TRAKCIE leczenia Po zapoznaniu się z poniższymi punktami pacjent powinien poinformować lekarza, jeśli którykolwiek z nich odnosi się do pacjenta. - Należy poinformować lekarza, jeśli w przeszłości pacjent miał chorą wątrobę, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Lekarz oceni, jak ciężka była to choroba, zanim zdecyduje, czy możliwe jest przyjmowanie leku Darunavir Aurovitas. - Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występuje cukrzyca. Lek Darunavir Aurovitas może zwiększać stężenie cukru we krwi. - Należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli pacjent zauważy objawy zakażenia (np. powiększenie węzłów chłonnych, gorączka). U niektórych pacjentów z zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV i zakażeniem oportunistycznym w wywiadzie, objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia związane z przebytymi zakażeniami mogą się pojawiać natychmiast po rozpoczęciu leczenia anty-HIV. Uważa się, że pojawienie się takich objawów związane jest ze wzmocnieniem odpowiedzi immunologicznej organizmu, co umożliwia organizmowi podjęcie walki z obecnymi wcześniej zakażeniami bezobjawowymi. - Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków w ramach leczenia zakażenia wirusem HIV mogą także wystąpić choroby autoimmunologiczne (choroby pojawiające się, kiedy układ immunologiczny atakuje zdrowe tkanki organizmu). Choroby autoimmunologiczne mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W przypadku zaobserwowania objawów zakażenia lub innych objawów, takich jak osłabienie mięśni, osłabienie rozpoczynające się od dłoni i stóp i postępujące w kierunku tułowia, kołatanie serca, drżenie lub nadpobudliwość, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem, w celu rozpoczęcia koniecznego leczenia. - Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występuje hemofilia. Lek Darunavir Aurovitas może zwiększać ryzyko krwawień. - Należy poinformować lekarza o uczuleniu na sulfonamidy (np. stosowane w leczeniu niektórych zakażeń). - Należy poinformować lekarza o zaburzeniach mięśniowo-szkieletowych. U niektórych pacjentów stosujących złożoną terapię przeciwretrowirusową może dojść do rozwoju choroby kości zwanej osteonekrozą (martwica kości spowodowana niedokrwieniem tkanki kostnej). Do czynników ryzyka rozwoju choroby należą: długość stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej, przyjmowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, zwiększony wskaźnik masy ciała i inne. Do objawów osteonekrozy należą: ból i sztywność stawów (szczególnie bioder, kolan lub ramion) oraz trudności w poruszaniu się. Należy poinformować lekarza w razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów. Osoby w podeszłym wieku Lek Darunavir Aurovitas stosowany był jedynie u niewielkiej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Jeśli pacjent należy do tej grupy wiekowej, powinien poradzić się lekarza, czy może stosować lek Darunavir Aurovitas. Dzieci i młodzież Nie należy stosować leku Darunavir Aurovitas u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kilogramów. Lek Darunavir Aurovitas a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Niektórych leków nie wolno kojarzyć z lekiem Darunavir Aurovitas. Wykaz tych substancji umieszczono w punkcie pt. „Nie stosować leku Darunavir Aurovitas z poniżej wymienionymi lekami”. W większości przypadków lek Darunavir Aurovitas można kojarzyć z lekami przeciw zakażeniu HIV należącymi do innej grupy [np.: NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), antagoniści CCR5 i IF (inhibitory fuzji)]. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania leku Darunavir Aurovitas i rytonawiru ze wszystkimi PI (inhibitory proteazy) i nie można go stosować w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy. W niektórych przypadkach może zajść konieczność zmiany dawkowania innych leków. Dlatego w każdym przypadku należy poinformować lekarza o stosowaniu innych leków przeciwko zakażeniu HIV i ściśle przestrzegać zaleceń lekarza w kwestii jednoczesnego przyjmowania innych leków. Skuteczność leku Darunavir Aurovitas może być zmniejszona w przypadku jednoczesnego przyjmowania jednego z poniższych produktów. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu: - fenobarbitalu, fenytoiny (leków przeciwdrgawkowych); - deksametazonu (kortykosteroid); - efawirenzu (stosowanego w leczeniu zakażenia HIV); - ryfapentyny, ryfabutyny (leków stosowanych w leczeniu niektórych zakażeń, takich jak gruźlica); - sakwinawiru (stosowanego w leczeniu zakażenia HIV). Przyjmowanie leku Darunavir Aurovitas może mieć wpływ na skuteczność innych leków i lekarz może zlecić wykonanie dodatkowych badań krwi. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu: - amlodypiny, diltiazemu, dyzopiramidu, karwedilolu, felodypiny, flekainidu, lidokainy, metoprololu, meksyletyny, nifedypiny, nikardypiny, propafenonu, tymololu, werapamilu (leków stosowanych w leczeniu chorób serca) ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych tych leków; - apiksabanu, eteksylanu dabigatranu, edoksabanu, rywaroksabanu, warfaryny, klopidogrelu (leków przeciwzakrzepowych), ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych tych leków; - zawierających estrogeny hormonalnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej; Lek Darunavir Aurovitas może zmniejszać ich skuteczność; gdy są stosowane w celu zapobiegania zajścia w ciążę, zalecane jest zastosowanie innych niehormonalnych metod antykoncepcji; - etynyloestradiolu/drospirenonu. Lek Darunavir Aurovitas może zwiększać ryzyko podwyższenia stężenia potasu spowodowanego przez drospirenon. - atorwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny (leków zmniejszających stężenie cholesterolu); istnieje możliwość zwiększonego ryzyka uszkodzenia mięśni - lekarz oceni, który z leków zmniejszających stężenie cholesterolu będzie odpowiedni w danej sytuacji; - klarytromycyny (antybiotyk); - cyklosporyny, ewerolimusu, takrolimusu, syrolimusu (leków osłabiających działanie układu odpornościowego) ze względu na możliwość nasilenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych tych leków - lekarz może zalecić dodatkowe badania; - kortykosteroidów, w tym betametazonu, budezonidu, flutykazonu, mometazonu, prednizonu, triamcynolonu. Są to leki stosowane w leczeniu alergii, astmy, nieswoistego zapalenia jelit, stanów zapalnych skóry, oczu, stawów i mięśni oraz innych stanów zapalnych. Leki te są zazwyczaj przyjmowane doustnie, wziewnie, wstrzykiwane lub nakładane na skórę. Jeśli nie można zastosować innego leczenia, stosowanie tych leków jest możliwe jedynie po konsultacji z lekarzem i pod ścisłą kontrolą działań niepożądanych kortykosteroidów przez lekarza; - buprenorfiny/naloksonu (leki stosowane w leczeniu uzależnienia od opioidów); - salmeterolu (leku stosowanego w leczeniu astmy); - artemeteru/lumefantryny (leku złożonego stosowanego w leczeniu malarii); - dazatynibu, ewerolimusu, irynotekanu, nilotynibu, winblastyny, winkrystyny (leki stosowane w leczeniu raka); - syldenafilu, tadalafilu, wardenafilu (w zaburzeniach erekcji lub w leczeniu zaburzeń serca i płuc, tzw. tętnicze nadciśnienie płucne); - glekaprewiru/pibrentaswiru (lek stosowany w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C); - fentanylu, oksykodonu, tramadolu (w leczeniu bólu); - fezoterodyny, solifenacyny (w leczeniu zaburzeń urologicznych). Skojarzone podawanie innych leków z lekiem Darunavir Aurovitas może wpływać na ich działanie terapeutyczne oraz na ich działania niepożądane. Dlatego lekarz może zlecić wykonanie dodatkowych badań krwi, a dawkowanie innych leków może wymagać zmiany. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu: - eteksylanu dabigatranu, edoksabanu, warfaryny (leki zmniejszające krzepliwość krwi); - alfentanylu (do iniekcji, silny i o krótkim działaniu, lek przeciwbólowy, który jest stosowany w procedurach chirurgicznych); - digoksyny (lek stosowany w terapii określonych chorób serca); - klarytromycyny (antybiotyk); - itrakonazolu, izawukonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrymazolu (leków przeciwgrzybiczych). Worykonazol można stosować wyłącznie po konsultacji z lekarzem; - ryfabutyny (lek przeciw zakażeniom bakteryjnym); - syldenafilu, wardenafilu, tadalafilu (leków przeciw zaburzeniom erekcji lub wysokiemu ciśnieniu w krążeniu płucnym); - amitryptyliny, dezypraminy, imipraminy, nortryptyliny, paroksetyny, sertraliny, trazodonu (leków przeciwdepresyjnych i przeciwlękowych); - marawiroku (lek stosowany w leczeniu zakażenia HIV); - metadonu (lek stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów); - karbamazepiny, klonazepamu (leków zapobiegających drgawkom lub stosowanych w leczeniu pewnych rodzajów nerwobólu); - kolchicyny (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej lub rodzinnej gorączce śródziemnomorskiej); - bozentanu (lek stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym); - buspironu, klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu stosowanego we wstrzyknięciach, zolpidemu (leki uspokajające i nasenne); - perfenazyny, risperydonu, tiorydazyny (leki stosowane w leczeniu chorób psychicznych). Nie jest to pełna lista leków. Należy powiadomić lekarza o wszystkich lekach, które pacjent przyjmuje. Stosowanie leku Darunavir Aurovitas z jedzeniem i piciem Patrz punkt 3 „Jak stosować lek Darunavir Aurovitas”. Ciąża i karmienie piersią O ciąży, planowaniu zajścia w ciążę należy niezwłocznie poinformować lekarza. Kobiety w ciąży nie powinny przyjmować leku Darunavir Aurovitas z rytonawirem bez specjalnego zalecenia lekarza. Kobiety w ciąży nie powinny przyjmować leku Darunavir Aurovitas z kobicystatem. Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania leku Darunavir Aurovitas. Nie zaleca się karmienia piersią przez kobiety zakażone wirusem HIV, ponieważ wirusa HIV można przekazać dziecku z mlekiem matki. Jeśli pacjentka karmi piersią lub rozważa karmienie piersią, powinna jak najszybciej skonsultować się z lekarzem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy prowadzić pojazdów ani nie obsługiwać maszyn, jeżeli przyjmowanie leku Darunavir Aurovitas wywołuje zawroty głowy. Lek Darunavir Aurovitas zawiera glikol propylenowy Ten lek zawiera 83,34 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej. Przed podaniem leku dziecku w wieku poniżej 4 tygodni należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą, zwłaszcza gdy dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol. ### 3. Jak stosować lek Darunavir Aurovitas? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Lekarz poinformuje, ile leku Darunavir Aurovitas należy przyjąć. W przypadku wystąpienia zauważalnej poprawy nie wolno zaprzestać przyjmowania leku Darunavir Aurovitas wraz z rytonawirem bez konsultacji z lekarzem. Po rozpoczęciu leczenia nie wolno zmieniać dawki, postaci leku ani przerywać leczenia bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Dawka dla dorosłych, którzy wcześniej nie przyjmowali leków przeciwretrowirusowych (lekarz to ustali) Pacjent wymaga innej dawki leku Darunavir Aurovitas, której nie można podać z użyciem tych tabletek, zawierających 600 mg leku. Dostępna jest inna moc leku Darunavir Aurovitas. Dawka dla dorosłych, którzy wcześniej przyjmowali leki przeciwretrowirusowe (lekarz to ustali) Dawka wynosi: - 600 mg leku Darunavir Aurovitas wraz ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. LUB - 800 mg leku Darunavir Aurovitas (1 tabletka zawierająca 800 mg leku Darunavir Aurovitas) wraz ze 100 mg rytonawiru raz na dobę. Lek Darunavir Aurovitas 800 mg należy stosować wyłącznie w celu stworzenia schematu przyjmowania 800 mg raz na dobę. Należy omówić z lekarzem, która dawka jest odpowiednia dla pacjenta. Instrukcje dla dorosłych - Przyjmować lek Darunavir Aurovitas zawsze jednocześnie z rytonawirem. Lek Darunavir Aurovitas nie działa właściwie bez rytonawiru. - Przyjmować 600 mg leku Darunavir Aurovitas rano jednocześnie ze 100 mg rytonawiru. - Przyjmować 600 mg leku Darunavir Aurovitas wieczorem jednocześnie ze 100 mg rytonawiru. - Przyjmować lek Darunavir Aurovitas z pokarmami. Lek Darunavir Aurovitas nie działa właściwie przyjmowany bez pokarmów. Rodzaj pokarmu nie jest ważny. - Tabletki należy połknąć popijając wodą lub mlekiem. Dawka dla dzieci w wieku 3 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 15 kilogramów, które wcześniej nie przyjmowały leków przeciwretrowirusowych (lekarz dziecka to ustali) Lekarz dokona wyboru odpowiedniej dawki leku stosowanej raz na dobę na podstawie masy ciała dziecka (patrz tabela poniżej). Dawka ta nie może być większa niż dawka zalecana dla pacjentów dorosłych, która wynosi 800 mg darunawiru i 100 mg rytonawiru raz na dobę. Lekarz poinformuje o tym, ile tabletek darunawiru oraz rytonawiru (kapsułki, tabletki lub roztwór) musi przyjmować dziecko. Dostępne są tabletki o innych mocach do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania. Masa ciała Jedna dawka darunawiru to: Jedna dawka rytonawirua to: Od 15 do 30 kilogramów 600 mg 100 mg Od 30 do 40 kilogramów 675 mg 100 mg Od 40 kilogramów 800 mg 100 mg a z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 miligramów/mililitr Dawka dla dzieci w wieku 3 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 15 kg, które wcześniej przyjmowały leki przeciwretrowirusowe (lekarz dziecka to ustali) Lekarz dokona wyboru odpowiedniej dawki leku na podstawie masy ciała dziecka (patrz tabela poniżej). Lekarz oceni czy dawkowanie raz na dobę czy dwa razy na dobę będzie odpowiednie dla dziecka. Dawka ta nie może być większa niż dawka zalecana dla pacjentów dorosłych, która wynosi 600 mg dla leku Darunavir Aurovitas i 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę, lub 800 mg dla leku Darunavir Aurovitas i 100 mg rytonawiru raz na dobę. Lekarz poinformuje o tym, ile tabletek darunawiru oraz rytonawiru (kapsułki, tabletki lub roztwór) musi przyjmować dziecko. Dostępne są tabletki o niższych mocach do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania. Lekarz ustali, czy tabletki leku Darunavir Aurovitas są odpowiednie dla dziecka. Dawkowanie dwa razy na dobę Masa ciała: Jedna dawka wynosi: Od 15 do 30 kilogramów 375 mg leku Darunavir Aurovitas + 50 mg rytonawiru dwa razy na dobę Od 30 do 40 kilogramów 450 mg leku Darunavir Aurovitas + 60 mg rytonawiru dwa razy na dobę Od 40 kilogramów* 600 mg leku Darunavir Aurovitas + 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę * Dla młodzieży w wieku powyżej 12 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg lekarz ustali czy można zastosować lek Darunavir Aurovitas 800 mg raz na dobę. Tej dawki nie można podać za pomocą tabletek zawierających 600 mg. Dostępna jest inna moc leku Darunavir Aurovitas. Dawkowanie raz na dobę Masa ciała Jedna dawka darunawiru to: Jedna dawka rytonawirua to: Od 15 do 30 kilogramów 600 mg 100 mg Od 30 do 40 kilogramów 675 mg 100 mg Od 40 kilogramów 800 mg 100 mg a z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 miligramów/mililitr Wskazówki dotyczące stosowania leku Darunavir Aurovitas u dzieci: - Dziecko musi przyjmować lek Darunavir Aurovitas zawsze w skojarzeniu z rytonawirem. Lek Darunavir Aurovitas nie działa w sposób właściwy bez rytonawiru. - Dziecko musi przyjmować odpowiednią dawkę leku Darunavir Aurovitas i rytonawiru dwa razy na dobę lub raz na dobę. Jeśli zalecono przyjmowanie leku Darunavir Aurovitas dwa razy na dobę dziecko musi przyjmować jedną dawkę rano, a drugą wieczorem. Lekarz określi właściwy schemat dawkowania dla dziecka. - Dziecko musi przyjmować lek Darunavir Aurovitas w trakcie posiłku. Lek Darunavir Aurovitas nie działa właściwie przyjmowany bez pokarmów. Rodzaj pokarmu nie jest ważny. - Dziecko musi połknąć tabletki popijając je wodą lub mlekiem. Zdjęcie zakrętki zabezpieczającej przed dostępem dzieci Plastikowa butelka jest dostarczana z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci i należy ją otworzyć w następujący sposób: - Naciśnij plastikową zakrętkę w dół, obracając ją w lewo. - Zdejmij odkręconą nakrętkę. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Darunavir Aurovitas Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. Pominięcie zastosowania dawki leku Darunavir Aurovitas Jeśli pominięcie dawki zostanie zauważone w ciągu 6 godzin, należy niezwłocznie przyjąć zapomniane tabletki. Każdą dawkę leku należy przyjmować wraz z rytonawirem oraz posiłkiem. Jeśli pominięcie dawki zostanie zauważone po 6 godzinach, należy opuścić zapomnianą dawkę i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej godzinie. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Wystąpienie wymiotów po przyjęciu leku Darunavir Aurovitas i rytonawiru. W przypadku wymiotów w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę leku Darunavir Aurovitas i rytonawiru razem z jedzeniem. W przypadku wymiotów po więcej niż 4 godzinach od przyjęcia leku, nie należy przyjmować kolejnej dawki leku Darunavir Aurovitas i rytonawiru do następnego zwykłego zaplanowanego terminu. W przypadku braku pewności co do sposobu postępowania w razie pominięcia dawki lub wymiotów, należy skontaktować się z lekarzem. Nie przerywać stosowania leku Darunavir Aurovitas bez konsultacji z lekarzem Leki przeciw HIV mogą poprawiać samopoczucie, jednakże nawet gdy nastąpi poprawa, nie należy przerywać przyjmowania leku Darunavir Aurovitas bez uprzedniej konsultacji z lekarzem. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. ### 4. Możliwe działania niepożądane W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia, a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków do leczenia zakażenia HIV. Lekarz zleci badanie tych zmian. Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy poinformować lekarza, jeśli wystąpią którekolwiek z poniższych działań niepożądanych. Stwierdzano powikłania wątrobowe, które wyjątkowo przybierały ciężką postać. Lekarz przeprowadzi badania krwi przed rozpoczęciem podawania leku Darunavir Aurovitas. Jeśli pacjent ma przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, lekarz powinien częściej zlecać badania krwi, gdyż istnieje zwiększone ryzyko powikłań wątrobowych. Należy porozmawiać z lekarzem o objawach zaburzeń czynności wątroby. Mogą one obejmować: zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz (barwy herbaty), odbarwione stolce (kał), nudności, wymioty, utratę apetytu, lub ból i dyskomfort poniżej żeber po prawej stronie. Wysypka skórna (występująca częściej podczas równoczesnego stosowania raltegrawiru), świąd. Wysypka przeważnie o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Wysypka skórna może być również objawem rzadko występującej ciężkiej choroby. Dlatego należy porozmawiać z lekarzem w przypadku pojawienia się wysypki. Lekarz zaleci odpowiednie leczenie objawów lub podejmie decyzję o przerwaniu stosowania leku Darunavir Aurovitas. Innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: cukrzyca (często) i zapalenie trzustki (niezbyt często). Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) - biegunka. Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób) - wymioty, nudności, bóle lub wzdęcia brzucha, niestrawność, wzdęcia; - bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy, ospałość, drętwienie, mrowienie lub ból rąk lub stóp, utrata sił, trudności w zasypianiu. Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób) - ból w klatce piersiowej, zmiany w zapisie EKG, szybki rytm serca; - zaburzenia lub osłabienie czucia skórnego, mrowienia, zaburzenia koncentracji, utrata pamięci, zaburzenia równowagi; - trudności z oddychaniem, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła; - stan zapalny żołądka lub jamy ustnej, zgaga, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość jamy ustnej, nieprzyjemne odczucia w jamie brzusznej, zaparcia, odbijanie; - niewydolność nerek, kamica nerkowa, trudności z oddawaniem moczu, zbyt częste lub zbyt obfite oddawanie moczu, czasami w nocy; - pokrzywka, ciężki obrzęk skóry i innych tkanek (najczęściej ust lub oczu), wyprysk, nadmierne pocenie się, poty nocne, wypadanie włosów, trądzik, łuskowata skóra, odkładanie się pigmentu w paznokciach; - bóle mięśni, kurcze mięśni lub obniżenie siły mięśni, bóle kończyn, osteoporoza; - spowolnienie aktywności tarczycy, co można stwierdzić na podstawie wyników badania krwi; - nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy; - zaczerwienienie lub suchość gałek ocznych; - gorączka, obrzęk kończyn dolnych spowodowany zatrzymaniem płynów, uczucie choroby, drażliwość, dolegliwości bólowe; - objawy infekcji, opryszczka; - zaburzenia erekcji, powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyzn; - zaburzenia snu, senność, depresja, niepokój, dziwne sny, osłabienie popędu płciowego. Rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1 000 osób) - zespół DRESS [ciężka wysypka, której mogą towarzyszyć gorączka, zmęczenie, obrzęk twarzy lub węzłów chłonnych, zwiększona liczba eozynofilii (rodzaj białych krwinek), objawy wątrobowe, nerkowe lub płucne]; - atak serca, wolny rytm serca, palpitacje; - zaburzenia widzenia; - dreszcze, złe samopoczucie; - uczucie zagubienia lub dezorientacji, zmiany nastroju, niepokój ruchowy; - omdlenia, napady padaczki, zmiany lub utrata smaku; - ból w jamie ustnej, krwawe wymioty, stan zapalny warg, suchość warg, język obłożony; - katar; - chorobowe zmiany skórne, sucha skóra; - sztywność mięśni lub stawów, bóle stawów ze stanem zapalnym lub bez; - zaburzenia składu komórkowego krwi i wyników biochemicznych. Zmiany mogą być obserwowane w wynikach badań krwi lub moczu. Lekarz udzieli szczegółowych wyjaśnień na ten temat. Przykładowe zaburzenia to: zwiększenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek; - kryształy darunawiru w nerkach powodujące chorobę nerek. Działania niepożądane typowe dla leków przeciw wirusowi HIV należących do tej samej rodziny co lek Darunavir Aurovitas obejmują: - bóle mięśniowe, bolesność lub osłabienie. W nielicznych przypadkach zaburzenia tego rodzaju okazały się ciężkie. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. ### 5. Jak przechowywać lek Darunavir Aurovitas? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze, etykiecie, pudełku tekturowym lub butelce po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Nie należy stosować tego leku, jeśli zauważy się jakiekolwiek zmiany w wyglądzie tabletek. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Darunavir Aurovitas - Substancją czynną leku jest darunawir (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Darunavir Aurovitas, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). - Pozostałe składniki to: Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (Typ-101), hydroksypropyloceluloza, krospowidon (Typ-B), krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. Otoczka tabletki: Gotowy do użycia materiał powlekający (kolor biały): Alkohol poliwinylowy, makrogol 3350, tytanu dwutlenek (E 171) i talk. Jak wygląda lek Darunavir Aurovitas i co zawiera opakowanie Darunavir Aurovitas, 600 mg, tabletki powlekane Białe lub prawie białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem „D” po jednej stronie i „600” po drugiej stronie tabletki. Darunavir Aurovitas jest dostępny w blistrach i butelkach z HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci. Wielkość opakowań: Blistry: 30, 50, 60, 90, 100 lub 120 tabletek powlekanych. Butelka HDPE: 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o. ul. Sokratesa 13D lokal 27 01-909 Warszawa e-mail: medicalinformation@aurovitas.pl Wytwórca/Importer: APL Swift Services (Malta) Ltd. HF26, Hal Far Industrial Estate, Hal Far Birzebbugia, BBG 3000 Malta Generics Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus 19, Venda Nova 2700-487 Amadora Portugalia Arrow Génériques 26 Avenue Tony Garnier 69007 Lyon Francja Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami : Francja: Darunavir Arrow 600 mg comprimé pelliculé Niemcy: Darunavir PUREN 600 mg Filmtabletten Holandia: Darunavir Aurobindo 600 mg filmomhulde tabletten Polska: Darunavir Aurovitas Portugalia: Darunavir Generis Rumunia: Darunavir Aurobindo 600 mg comprimate filmate Hiszpania: Darunavir Aurovitas 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG Data ostatniej aktualizacji ulotki: 09/2023 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Aurovitas, 600 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Aurovitas, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 83,34 mg glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Darunavir Aurovitas, 600 mg, tabletki powlekane [rozmiar: 17,2 mm x 8,5 mm] Białe lub prawie białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem „D” po jednej stronie i „600” po drugiej stronie tabletki. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas, 600 mg, tabletki powlekane może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): - w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, włączając w to leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi; - w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u młodzieży i dzieci w wieku od 3 lat oraz o masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków. Wytycznych do zastosowania darunawiru powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Darunavir Aurovitas nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Dawkowanie Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne darunawiru, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Darunavir Aurovitas należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Tabletki darunawiru 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Stosowanie tabletek o mocy 75 mg i 150 mg w celu osiągnięcia zalecanej dawki, jest właściwe w przypadku prawdopodobnej nadwrażliwości na określone substancje barwiące, lub trudności w połykaniu tabletek o mocy 600 mg. Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Informacje dotyczące zaleceń dawkowania u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu leczniczego Darunavir Aurovitas w postaci tabletek o mocy 800 mg. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży. Zalecana dawka darunawiru tabletki i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusoweja Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z jedzeniem) ≥ 15 kg do < 30 kg 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ≥ 30 kg do < 40 kg 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ≥ 40 kg 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę a rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml Stosowanie darunawiru u młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów) u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu leczniczego Darunavir Aurovitas dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem. Schemat przyjmowania darunawiru raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 106/L. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka produktu leczniczego Darunavir Aurovitas z małą dawką rytonawiru nie powinna być większa niż zalecana dawka dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru tabletki i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiia Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z jedzeniem) Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) ≥ 15 kg–< 30 kg 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę 375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru dwa razy na dobę ≥ 30 kg–< 40 kg 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę 450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru dwa razy na dobę ≥ 40 kg 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a rytonawir, roztwór doustny: 80 mg/ml W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu darunawir/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu darunawir/rytonawir dwa razy na dobę. Pominięcie dawki W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki darunawiru i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki darunawiru i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę darunawiru z rytonawirem razem z jedzeniem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma konieczności przyjmowania kolejnej dawki darunawiru z rytonawirem do następnej pory przyjęcia leku według ustalonego, zwykłego schematu dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego darunawir należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży darunawir/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podawania Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali produkt leczniczy Darunavir Aurovitas z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). #### 4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Stosowanie silnych induktorów CYP3A, takich jak ryfampicyna razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5). Stosowanie darunawiru jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych. Do tych substancji czynnych zalicza się np.: - alfuzosynę; - amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradynę, chinidynę, ranolazynę; - astemizol, terfenadynę; - kolchicynę, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); - pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); - elbaswir/grazoprewir; - cyzapryd; - dapoksetyna; - domperydon; - naloksegol; - lurazydon, pimozyd, kwetiapinę, sertindol (patrz punkt 4.5); - triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); - syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; - symwastatynę, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); - tikagrelor (patrz punkt 4.5). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności. Darunawir należy stosować zawsze doustnie z małą dawką rytonawiru, w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych, oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru nie jest zalecane, a także nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5). Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Nie należy stosować schematu darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥ 100 000 kopii/ml, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 106/L (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3). Ciąża W czasie ciąży darunawir/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężkie reakcje skórne W trakcie programu badań klinicznych dotyczących darunawiru z rytonawirem, obejmujących grupę 3 063 badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (< 0,1%), a po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię. Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej już poddawanych terapii, otrzymujących schematy leczenia zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8). Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produkty leczniczego Darunavir Aurovitas u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. Hepatotoksyczność Podczas stosowania darunawiru raportowano o przypadkach zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np.: ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych dotyczących darunawiru z rytonawirem, obejmujących grupę 3 063 badanych u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem/rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów podczas leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania poziomu AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu paru pierwszych miesięcy leczenia darunawire/rytonawirem, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem. W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir/rytonawir, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Pacjenci z chorobami współistniejącymi Zaburzenia czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z hemofilią Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy, zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI ). Pacjentów należy poinformować o konieczności porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Przykłady takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8). Interakcje z produktami leczniczymi Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi lekami, patrz punkt 4.5. Skojarzenie efawirenzu ze wzmocnionym darunawirem może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem, należy zastosować schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5). Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiną-P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5). Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas, 600 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas, 600 mg, tabletki powlekane zawiera 83,34 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej. Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane. Jednoczesne podawanie darunawiru/rytonawiru z produktami leczniczymi, które mają aktywny(-e) metabolit(-y) powstały(-e) przez CYP3A może powodować zmniejszenie stężenia tych aktywnych metabolitów(-ów) w osoczu, co może prowadzić do utraty ich działania leczniczego (patrz tabela interakcji poniżej). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny (patrz punkt 4.3). Po podaniu rytonawiru łączny wzrost parametrów farmakokinetycznych darunawiru przejawiał się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jako lekiem, który zwiększa jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2). Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru/rytonawiru, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak: flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak: warfaryna) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne. Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne. Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę P, OATP1B1 oraz OATP1B3, tak więc jednoczesne podawanie z substratami tych białek może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylan dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej). Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir/rytonawir Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np.:. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir). Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np. indynawir, azolowe środki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol). Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli poniżej. Tabela interakcji Interakcje między darunawirem/rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80- 125% (ND – nie badano). Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych w poniższej tabeli#) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa. W poniższej tabeli lista wymienionych interakcji pomiędzy lekami nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z darunawirem w celu uzyskania informacji dotyczących drogi metabolizmu, ścieżek interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania. INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECENE DAWKI Przykłady produktów leczniczych według grup terapeutycznych Interakcja Średnia geometryczna zmiany (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE PRZECIW WIRUSOWI HIV Inhibitory transferu łańcucha integrazy Dolutegrawir dolutegrawir AUC ↓ 22% dolutegrawir C24h ↓ 38% dolutegrawir Cmax ↓ 11% darunawir ↔* *Z zastosowaniem krzyżowych porównań badań z wcześniejszymi danymi farmakokinetycznymi Skojarzone podawanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i dolutegrawirem nie wymaga dostosowania dawki. Raltegrawir Wyniki niektórych badań wskazują że raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu. Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się być klinicznie istotny. Darunawir z małą dawką rytonawiru w skojarzeniu z raltegrawirem można stosować bez modyfikacji dawki. NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Dydanozyna 400 mg raz na dobę dydanozyna AUC ↓ 9% dydanozyna Cmin ND dydanozyna Cmax ↓ 16% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↔ darunawir Cmax ↔ Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i dydanozyną nie wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę podaje się na pusty żołądek, dlatego powinna być przyjmowana 1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu darunawiru/rytonawiru, które przyjmuje się podczas posiłku. Tenofowir dizoproksyl 245 mg raz na dobę‡ tenofowir AUC ↑ 22% tenofowir Cmin ↑ 37% tenofowir Cmax ↑ 24% #darunawir AUC ↑ 21% #darunawir Cmin ↑ 24% #darunawir Cmax ↑ 16% (↑ tenofowiru na skutek transportu MDR- 1 do kanalików nerkowych) Jeśli darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru podaje się łącznie z tenofowirem, dizoproksylem, może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą ogólnoustrojową lub chorobą nerek, lub jeśli pacjenci przyjmują leki uszkadzające nerki. Emtrycytabina/tenofowir alafenamid tenofowiru alafenamidu ↔ tenofowiru ↑ Zalecana dawka emtrycytabiny/tenofoviru w skojarzeniu z alafenamidem tenofowiru wynosi 200/10 mg raz na dobę w przypadku stosowania łącznie ze małą dawką rytonawiru. Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna Nie badano. Biorąc pod uwagę różne drogi wydalania innych leków z grupy NRTI, jak zydowudyna, emtrycytabina, stawudyna, lamiwudyna, które głównie podlegają wydalaniu drogą nerek, oraz abakawir, w którego metabolizmie nie bierze udział CYP450, nie oczekuje się interakcji pomiędzy darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru a innymi lekami z grupy NRTI. Darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez dostosowania dawki. NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Efawirenz 600 mg raz na dobę efawirenz AUC ↑ 21% efawirenz Cmin ↑ 17% efawirenz Cmax ↑ 15% #darunawir AUC ↓ 13% #darunawir Cmin ↓ 31% #darunawir Cmax ↓ 15% (↑ efawirenz na skutek hamowania CYP3A) (↓ darunawir na skutek hamowania CYP3A) Może być wskazane monitorowanie centralnego układu nerwowego odnośnie toksycznego wpływu efawirenzu, które związane jest ze zwiększoną ekspozycją na działanie efawirenzu przy skojarzonym podawaniu darunawiru z małymi dawkami rytonawiru. Skojarzenie efawirenzu ze schematem darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem, należy zastosować schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). Etrawiryna 100 mg dwa razy na dobę etrawiryna AUC ↓ 37% etrawiryna Cmin ↓ 49% etrawiryna Cmax ↓ 32% darunawir AUC ↑ 15% darunawir Cmin ↔ darunawir Cmax ↔ Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i etrawiryną w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie wymaga dostosowania dawki. Newirapina 200 mg dwa razy na dobę newirapina AUC ↑ 27% newirapina Cmin ↑ 47% newirapina Cmax ↑ 18% #stężenia darunawiru były zgodne z dawniejszymi danymi (↑ newirapiny na skutek hamowania CYP3A) Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i newirapiną nie wymaga dostosowania dawki. Rylpiwiryna 150 mg raz na dobę rylpiwiryna AUC ↑ 130% rylpiwiryna Cmin ↑ 178% rylpiwiryna Cmax ↑ 79% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 11% darunawir Cmax ↔ Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i rylpiwiryną nie wymaga dostosowania dawki. Inhibitory proteazy HIV (PI) – bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru)† Atazanawir 300 mg raz na dobę atazanawir AUC ↔ atazanawir Cmin ↑ 52% atazanawir Cmax ↓ 11% #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↔ #darunawir Cmax ↔ Atazanawir: porównanie atazanawiru/rytonawiru 300/100 mg raz na dobę z atazanawirem 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie darunawiru/rytonawiru 400/100 mg dwa razy na dobę z darunawirem/rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem 300 mg raz na dobę. Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i atazanawirem nie wymaga dostosowania dawki. Indynawir 800 mg dwa razy na dobę indynawir AUC ↑ 23% indynawir Cmin ↑ 125% indynawir Cmax ↔ #darunawir AUC ↑ 24% #darunawir Cmin ↑ 44% #darunawir Cmax ↑ 11% Indynawir: porównanie indynawiru/rytonawiru 800/100 mg dwa razy na dobę z indynawirem/darunawirem/rytonawirem 800/400/100 mg dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie darunawiru/rytonawiru 400/100 mg dwa razy na dobę z darunawirem/rytonawirem 400/100 mg w skojarzeniu z indynawirem 800 mg dwa razy na dobę. Jeśli darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru podaje się jednocześnie z indynawirem, w przypadku pojawienia się objawów nietolerancji może być konieczna zmiana dawki dla indynawiru z 800 mg dwa razy na dobę na 600 mg dwa razy na dobę. Sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę #darunawir AUC ↓ 26% #darunawir Cmin ↓ 42% #darunawir Cmax ↓ 17% Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i sakwinawir AUC ↓ 6% sakwinawir Cmin ↓ 18% sakwinawir Cmax ↓ 6% Sakwinawir: porównanie sakwinawiru/rytonawiru 1000/100 mg dwa razy na dobę z sakwinawirem/darunawirem/rytonawirem 1000/400/100 mg dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie darunawiru/rytonawiru 400/100 mg dwa razy na dobę z darunawirem/rytonawirem 400/100 mg w skojarzeniu z sakwinawirem 1000 mg dwa razy na dobę. sakwinawirem. Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru†0 Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę Lopinawir/rytonawir 533/133,3 mg dwa razy na dobę lopinawir AUC ↑ 9% lopinawir Cmin ↑ 23% lopinawir Cmax ↓ 2% darunawir AUC ↓ 38%‡ darunawir Cmin ↓ 51%‡ darunawir Cmax ↓ 21%‡ lopinawir AUC ↔ lopinawir Cmin ↑ 13% lopinawir Cmax ↑ 11% darunawir AUC ↓ 41% darunawir Cmin ↓ 55% darunawir Cmax ↓ 21% ‡w oparciu o wartości nieujednolicone względem dawek Na skutek spadku ekspozycji na darunawir o 40% (AUC), ustalenie odpowiedniej dawki dla tego skojarzenia było niemożliwe. Dlatego skojarzenie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i lopinawirem/rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI CCR5 Marawirok 150 mg dwa razy na dobę marawirok AUC ↑ 305% marawirok Cmin ND marawirok Cmax ↑ 129% Stężenia darunawiru, rytonawiru były zgodne z historycznymi wynikami. Dawka marawiroku powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę podczas podawania z darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru. ANTAGONISTA RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH Alfuzosyna Na podstawie rozważań teoretycznych należy się spodziewać, że darunawir powoduje zwiększenie stężenia alfuzosyny w osoczu. (hamowanie CYP3A) Jednoczesne stosowanie darunawiru z mała dawką rytonawiru i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). LEKI ZNIECZULAJĄCE Alfentanyl Nie badano. Alfentanyl jest metabolizowany przy udziale CYP3A, i dlatego może być hamowany przez darunawir stosowany z rytonawirem w małej dawce. Jednoczesne stosowanie z darunawirem i z rytonawirem w małej dawce może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylu i obserwacji pod kątem ryzyka wystąpienia przedłużającej się lub opóźnionej depresji oddechowej. LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE Dyzopiramid Flekainid Lidokaina (podawana ogólnie) Meksyletyna Propafenon Nie badano. Oczekuje się, że produkt darunawir będzie zwiększał stężenia leków przeciwarytmicznych. (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) Należy zachować ostrożność, w razie możliwości oceniać stężenie terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych, gdy są podawane w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z rytonawirem w małej dawce. Amiodaron Beprydyl Dronedaron Chinidyna Ranolazyna Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, chinidyny lub ranolazyny i darunawiru stosowanego z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Digoksyna 0,4 mg dawka pojedyncza digoksyna AUC ↑ 61% digoksyna Cmin ND digoksyna Cmax ↑ 29% (↑ digoksyny prawdopodobnie na skutek hamowania aktywności glikoproteiny-P) Digoksyna ma wąski indeks terapeutyczny i dlatego zaleca się, aby w początkowym okresie digoksynę przepisywać w możliwie najmniejszej dawce w przypadku pacjentów stosujących terapię darunawir/rytonawir. Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, przy jednoczesnej ocenie ogólnego stanu klinicznego pacjenta. ANTYBIOTYK Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę klarytromycyna AUC ↑ 57% klarytromycyna Cmin ↑ 174% klarytromycyna Cmax ↑ 26% #darunawir AUC ↓ 13% #darunawir Cmin ↑ 1% #darunawir Cmax ↓ 17% Stężenia 14-OH-klarytromycyny były niewykrywalne, gdy była stosowana w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem. (↑ klarytromycyny na skutek hamowania CYP3A i prawdopodobnie glikoproteinyP) Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynę z darunawirem w skojarzeniu małą dawką rytonawiru. W przypadku pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla klarytromycyny w celu ustalenia zalecanej dawki. LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK KRWI Apiksaban Rywaroksaban Eteksylan dabigatranu Edoksaban Nie badano. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać stężenia leków przeciwzakrzepowych [hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny-P]. eteksylan dabigatranu (150 mg): darunawir/rytonawir 800/100 mg w dawce pojedynczej: dabigatran AUC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64% darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę: dabigatran AUC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22% Nie zaleca się stosowania wzmocnionego darunawiru z bezpośrednim doustnym lekiem przeciwzakrzepowym (DOAC), który jest metabolizowany przez CYP3A4 i transportowany przez glikoproteinę P, ponieważ może to prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Darunawir/rytonawir: Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub) zmniejszenie dawki DOAC, jeśli DOAC transportowany przez glikoproteinę P, ale nie metabolizowany przez CYP3A4, w tym eteksylan dabigatranu i edoksaban, jest podawany jednocześnie z darunawirem/rytonawirem Tikagrelor Na podstawie rozważań teoretycznych, Jednoczesne podawanie Klopidogrel jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z tikagrelorem może skutkować zwiększeniem stężenia tikagreloru (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P). Nie badano. Przewiduje się, że jednoczesne podawanie klopidogrelu ze wzmocnionym darunawirem może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może zmniejszyć aktywność przeciwpłytkową klopidogrelu. wzmocnionego darunawiru z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie klopidogrelu ze wzmocnionym darunawirem nie jest zalecane. Zaleca się stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych, na które nie ma wpływu hamowanie lub indukowanie CYP (np. prasugrel). Warfaryna Nie badano. Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru może wpływać na stężenie warfaryny. Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas skojarzonego przyjmowania warfaryny z darunawirem z małymi dawkami rytonawiru. LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital Fenytoina Nie badano. Oczekuje się, że fenobarbital i fenytoina zmniejszają stężenie darunawiru i jego wzmacniacza farmakokinetyki. (Indukcja enzymów CYP450). Darunawiru z małymi dawkami rytonawiru nie należy stosować jednocześnie z tymi lekami. Karbamazepina 200 mg dwa razy na dobę karbamazepina AUC ↑ 45% karbamazepina Cmin ↑ 54% karbamazepina Cmax ↑ 43% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 15% darunawir Cmax ↔ Nie zaleca się zmiany dawki dla darunawiru/rytonawiru. Jeśli istnieje konieczność skojarzonego przyjmowania darunawiru/rytonawiru z karbamazepiną, pacjentów należy monitorować celem wykrycia możliwych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem karbamazepiny. Należy monitorować stężenie karbamazepiny i dostosować jej dawki do uzyskania zamierzonego efektu. Na podstawie badań ustalono, że dawka dla karbamazepiny może zmniejszyć się o 25% do 50% przy skojarzonym stosowaniu z darunawirem/rytonawirem. Klonazepam Nie badano. Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru z klonazepamem może zwiększać stężenie klonazepamu. (Hamowanie CYP3A) Zaleca się obserwację kliniczną, podczas skojarzonego stosowania wzmocnionego darunawiru z klonazepamem. LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Paroksetyna 20 mg raz na dobę Sertralina 50 mg raz na dobę paroksetyna AUC ↓ 39% paroksetyna Cmin ↓ 37% paroksetyna Cmax ↓ 36% #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↔ #darunawir Cmax ↔ sertralina AUC ↓ 49% Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje się w skojarzeniu z darunawirem z rytonawirem w małej dawce, zaleca się dobierane dawki leku przeciwdepresyjnego w oparciu o kliniczną ocenę działania Amitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↓ 6% #darunawir Cmax ↔ Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i tych leków przeciwdepresyjnych może zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych. (Hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A) przeciwdepresyjnego. Ponadto, pacjentów przyjmujących stałą dawkę tych leków przeciwdepresyjnych, którzy rozpoczynają leczenie darunawirem z rytonawirem w małej dawce należy monitorować klinicznie pod względem odpowiedzi przeciwdepresyjnej. W razie stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w skojarzeniu z darunawirem i z rytonawirem w małej dawce zaleca się obserwację kliniczną i może być konieczna zmiana dawkowania leku przeciwdepresyjnego. LEKI PRZECIWWYMIOTNE Domperydon Nie badano. Jednoczesne podawanie domperidonu z darunawirem jest przeciwwskazane. LEKI PRZECIWGRZYBICZE Worykonazol Nie badano. Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. (Indukcja enzymów CYP450 przez rytonawir) Worykonazolu nie należy stosować w skojarzeniu z darunawirem z małymi dawkami rytonawiru, chyba, że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Flukonazol Izawukonazol Itrakonazol Pozakonazol Klotrymazol Nie badano. Wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu, a pozakonazol, izawukonazol, itrakonazol lub flukonazol mogą zwiększać stężenie darunawiru. (Hamowanie CYP3A i (lub) P-gp) Nie badano. Skojarzone stosowanie klotrymazolu podawanego układowo i wzmocnionego darunwiru może spowodować zwiększenie stężenia darunawiru i (lub) klotrymazolu w osoczu. Darunawir AUC24h ↑ 33% (na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej) Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, nie należy przekraczać dawki itrakonazolu 200 mg na dobę. LEKI STOSOWANE W LECZNIU DNY MOCZANOWEJ Kolchicyna Nie badano. Skojarzone podawanie kolchicyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru może zwiększyć narażenie na kolchicynę. (Hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P-gp). Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru. Pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie należy podawać kolchicyny w skojarzeniu z darunawirem z małymi dawkami rytonawiru (patrz punkty 4.3 i 4.4). LEKI PRZECIWMALARYCZNE Artemeter/Lumefantryna 80/480 mg, 6 dawek w godzinie: 0, 8, 24, 36, 48 i 60 artemeter AUC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihydroartemizynina AUC ↓ 18% dihydroartemizynina Cmin ↔ dihydroartemizynina Cmax ↓ 18% lumefantryna AUC ↑ 175% lumefantryna Cmin ↑ 126% lumefantryna Cmax ↑ 65% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 13% darunawir Cmax ↔ Skojarzone podawanie darunawiru i artemeteru/lumefantryny nie, wymaga dostosowania dawki; jednakże z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę; należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. LEKI PRZECIWGRUŹLICZE Ryfampicyna Ryfapentyna Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że powodują znaczny spadek stężenia inhibitorów proteazy, co może skutkować powstaniem oporności oraz brakiem skuteczności prowadzonego leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). W czasie prób zniwelowania obniżonej ekspozycji, poprzez zwiększenie dawki inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, obserwowano wysoką częstość występowania reakcji ze strony wątroby przy stosowaniu ryfampicyny. Nie zaleca się skojarzonego stosowania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i ryfapentyny. Skojarzone podawanie ryfampicyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ryfabutyna 150 mg jeden raz co drugą dobę ryfabutyna AUC** ↑ 55% ryfabutyna Cmin** ↑ ND ryfabutyna Cmax** ↔ darunawir AUC ↑ 53% darunawir Cmin ↑ 68% darunawir Cmax ↑ 39% **suma aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + 25-O-deacetylometabolit) Badanie dotyczące interakcji przedstawiło porównanie dziennej ogólnej ekspozycji na działanie ryfabutyny w leczeniu z zastosowaniem samej ryfabutyny w dawce 300 mg jeden raz na dobę i w dawce 150 mg jeden raz co drugą dobę, przyjmowanej w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę), gdzie wykazano 10-krotną zwiększoną ekspozycją na działanie aktywnego metabolitu 25-O-deacetyloryfabutyny. Co więcej, AUC dla sumy aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + 25-O-deacetylo-metabolit) wzrosło 1,6-krotnie, podczas gdy Cmax było porównywalne. Wyniki w odniesieniu do dawki 150 mg jeden raz na dobę wskazują na brak dawki referencyjnej. Zmniejszenie dawkowania ryfabutyny o 75% w odniesieniu do zwykle stosowanej dawki 300 mg na dobę (tj. ryfabutyny 150 mg jeden raz co drugą dobę) i nasilenie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny są zasadne u pacjentów przyjmujących to skojarzenie. W przypadkach dotyczących bezpieczeństwa, należy rozważyć dalsze wydłużenie przerw w dawkowaniu ryfabutyny i (lub) monitorowanie stężenia ryfabutyny. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia odnośnie leczenia gruźlicy u nosicieli wirusa HIV. Na podstawie profilu bezpieczeństwa dla darunawiru/rytonawiru, wzrost ekspozycji na działanie darunawiru w obecności ryfabutyny nie wymaga dostosowania dawkowania dla skojarzenia darunawir/rytonawir. Opierając się na danych pochodzących z (Ryfabutyna jest induktorem oraz substratem dla CYP3A.) Wzrost ekspozycji ogólnej na działanie darunawiru został zaobserwowany przy skojarzonym przyjmowaniu darunawiru stosowanego z 100 mg rytonawiru i ryfabutyny (150 mg jeden raz co drugą dobę). modeli farmakokinetycznych, zmniejszenie dawki o 75% ma zastosowanie również u pacjentów otrzymujących ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg na dobę. LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE Dasatynib Nilotynib Winblastyna Winkrystyna Ewerolimus Irynotekan Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu. (Hamowanie CYP3A). Stężenia tych produktów leczniczych mogą zwiększać się gdy są podawane w skojarzeniu z darunawirem z małą dawką rytonawiru , co może skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle towarzyszących tym produktom leczniczym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu jednego z tych leków przeciwnowotworowych z darunawirem z małą dawką rytonawiru. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu i darunawiru z małą dawką rytonawiru. LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYCZNE Kwetiapina Oczekuje się zwiększenia stężeń leków przeciwpsychotycznych /neuroleptyków z powodu hamowania CYP3A przez darunawir. Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny. Zwiększenie stężeń kwetiapiny może prowadzić do śpiączki. Perfenazyna Rysperydon Tiorydazyna Lurazydon Pimozyd Sertindol Nie badano. Oczekuje się, że darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. (Hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub) P-gp) Może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowania z darunawirem z małą dawką rytonawiru Jednoczesne podawanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i lurazydonu, pimozydu lub sertindolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH Karwedilol Metoprolol Tymolol Nie badano. Oczekuje się, że darunawir będzie zwiększać stężenia tych antagonistów receptorów betaadrenergicznych w osoczu. (Hamowanie CYP2D6) Zaleca się obserwację kliniczną, gdy darunawir jest stosowany jednocześnie z antagonistami receptorów betaadrenergicznych, i zaleca się rozważenie zmniejszenia ich dawki. ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH Amlodypina Nie badano. Oczekuje się, że Zaleca się monitorowanie Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru może zwiększać stężenie antagonistów kanałów wapniowych w osoczu. (Hamowanie CYP3A i (lub CYP2D6)) kliniczne terapeutycznych działań niepożądanych w przypadku, gdy leki te przyjmowane są jednocześnie z darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru. KORTYKOSTEROIDY Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon) Flutykazon: W badaniu klinicznym, gdzie podawano kapsułki rytonawiru 100 mg dwa razy na dobę z donosowym propionianem flutikazonu 50 μg (cztery razy na dobę) przez 7 dni osobom zdrowym wykazano, że stężenie propionianu flutikazonu w osoczu wzrosło znacznie, podczas gdy stężenie naturalnego kortyzolu spadło o około 86% (90% CI 82-89%). Oczekuje się, że flutikazon podany wziewnie zadziała jeszcze silniej. Zaobserwowano, że kortykosteroidy stosowane ogólnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie rytonawir oraz flutikazon donosowo lub wziewnie, wywołują zespół Cushinga i działają hamująco na nadnercza. Nieznany jest wpływ wysokiej ekspozycji ogólnej flutikazonu na stężenie rytonawiru w osoczu. Inne kortykosteroidy: Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W trakcie jednoczesnego stosowania ze wzmocnionym darunawirem i małą dawką rytonawiru może wzrosnąć stężenie tych produktów leczniczych w osoczu, przez co może się zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy. Jednoczesne przyjmowanie wzmocnionego darunawiru z małą dawką rytonawiru i kortykosteroidów (wszystkie drogi podania) metabolizowanych za pośrednictwem CYP3A może zwiększać ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga oraz hamowania czynności nadnerczy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z kortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A, chyba że potencjalna korzyść z tak prowadzonego leczenia przewyższa ryzyko. W takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu, szczególnie w przypadku długotrwałego przyjmowania. Deksametazon (ogólnie) Nie badano. Oczekuje się, że deksametazon zmniejszy stężenie darunawiru w osoczu. (Indukcja CYP3A). Podczas skojarzonego stosowania deksametazonu ogólnie z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach, zaleca się zachowanie ostrożności. ANTAGONIŚCI RECEPTORA ENDOTELINY Bozentan Nie badano. Skojarzone podawanie bozentanu i darunawiru stosowanego z rytonawirem w małych dawkach może spowodować zwiększenie stężenia bozentanu. Należy się spodziewać, że bozentan powoduje zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru i (lub) leku wzmacniającego jego właściwości farmakokinetyczne. (Indukcja CYP3A) Należy monitorować tolerancję pacjenta na bozentan podawany w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z rytonawirem w małych dawkach. LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE BEZPOŚREDNIO NA WIRUSA ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C (HCV) Inhibitory proteazy NS3-4A Elbaswir/grazoprewir Darunawir z rytonawirem w małych dawkach może powodować zwiększenie ekspozycji na grazoprewir. (Hamowanie CYP3A oraz OATP1B) Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Glekaprewir/pibrentaswir Na podstawie rozważań teoretycznych zwiększenie dawki darunawiru może zwiększyć ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir. [Hamowanie P-gp, BCRP I (lub) OATP1B1/3] Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru wzmocnionego z glekaprewirem/pibrentaswirem. ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie badano. Oczekuje się, że ziele dziurawca zmniejszy stężenie darunawiru i rytonawiru w osoczu. (Indukcja CYP450) Nie wolno przyjmować Darunawiru stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach, z produktami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy przerwać jego stosowanie i w razie możliwości sprawdzić poziom wirusów. Ekspozycja na darunawir (jak również na rytonawir) może zwiększyć się podczas odstawiania dziurawca. Indukujący wpływ dziurawca może utrzymywać się przez okres co najmniej 2 tygodni od jego odstawienia. INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A Lowastatyna Symwastatyna Nie badano. Oczekuje się, że stężenia lowastatyny i symwastatyny są znacznie podwyższone, jeśli będą one podawane w skojarzeniu z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach. (Hamowanie CYP3A) Podwyższone stężenie lowastatyny i symwastatyny w osoczu może uszkadzać mięśnie, prowadząc do rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Z tego powodu, skojarzone stosowanie darunawiru przyjmowanego z rytonawirem w małych dawkach z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna 10 mg raz na dobę atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie atorwastatyna Cmin ↑ ≈5,5-10 krotnie atorwastatyna Cmax ↑ ≈2 krotnie ## darunawir z rytonawirem Jeśli skojarzone stosowanie atorwastatyny z darunawirem przyjmowanym z rytonawirem w małych dawkach jest konieczne, zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 10 mg jeden raz na dobę dla atorwastatyny. Stopniowe zwiększanie dawki może być dostosowane do odpowiedzi klinicznej. Prawastatyna 40 mg dawka pojedyncza prawastatyna AUC ↑ 81%¶ prawastatyna Cmin ND prawastatyna Cmax ↑ 63% Gdy wymagane jest skojarzone podawanie prawastatyny i darunawiru z małymi ¶ aż 5-krotny wzrost obserwowany był w ograniczonej grupie uczestników badania. dawkami rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki prawastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa. Rozuwastatyna 10 mg raz na dobę rozuwastatyna AUC ↑ 48%║ rozuwastatyna Cmax ↑ 144%║ ║ na podstawie opublikowanych danych z darunawirem/rytonawirem Gdy wymagane jest skojarzone podawanie rozuwastatyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki rozuwastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa. INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY Lomitapid Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany wzmocniony darunawir będzie zwiększać stopień narażenia na lomitapid. (Hamowanie CYP3A) Skojarzone podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2 Ranitydyna 150 mg dwa razy na dobę #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↔ #darunawir Cmax ↔ Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i antagonistami receptora H2 nie wymaga dostosowania dawki. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus Ewerolimus Nie badano. Narażenie na te immunosupresanty zwiększy się podczas jednoczesnego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawir. (Hamowanie CYP3A). Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie leków immunosupresyjnych, gdy, stosuje się je jednocześnie. Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małą dawką rytonawiru i ewerolimusu. AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE Salmeterol Nie badano. Skojarzone podawanie salmeterolu i darunawiru stosowanego z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu. Nie zaleca się podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru w skojarzeniu z salmeterolem. To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowonaczyniowych zdarzeń niepożądanych salmeterolu, w tym wydłużeniem odstępu QT, kołataniem serca i tachykardią zatokową. NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW Metadon dawkowanie indywidualne w zakresie od 55 mg do 150 mg jeden raz na dobę R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmax ↓ 24% Skojarzone podawanie darunawiru/rytonawiru z metadonem nie wymaga dostosowania dawki metadonu. Jednakże, w przypadku długotrwałego podawania może być konieczne zwiększenie dawki metadonu, ponieważ rytonawir nasila metabolizm metadonu. W związku z tym, zaleca się stosowanie monitorowania klinicznego, aby w razie konieczności dostosować prowadzoną terapię do stanu zdrowia pacjenta. Buprenorfina/nalokson 8/2 mg-16/4 mg jeden raz na dobę buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% nalokson AUC ↔ nalokson Cmin ND nalokson Cmax ↔ Nie określono klinicznego znaczenia podwyższonych parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny. Dostosowanie dawki buprenorfiny może nie być konieczne podczas skojarzonego podawania z darunawirem/rytonawirem, lecz zaleca się staranne monitorowanie celem wykrycia objawów zatrucia opioidami. Fentanyl Oksykodon Tramadol Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwbólowych w osoczu. [Hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A] Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony darunawir jest stosowany jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi. ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY Drospirenon Etynyloestradiol (3 mg/0,02 mg raz na dobę) Etynyloestradiol Noretyndron 35 μg/1 mg jeden raz na dobę Nie badano z darunawirem/rytonawirem etynyloestradiol AUC ↓ 44%β etynyloestradiol Cmin ↓ 62%β etynyloestradiol Cmax ↓ 32%β noretyndron AUC ↓ 14%β noretyndron Cmin ↓ 30%β noretyndron Cmax ↔β βz darunawirem/rytonawirem Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Darunavir Aurovitas z produktem zawierającym drospirenon zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii. Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen w skojarzeniu z darunawirem przyjmowanym z małymi dawkami rytonawiru. Pacjentki stosujące hormonalną terapię zastępczą należy monitorować klinicznie w poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów. ATAGONIŚCI OPIOIDÓW Naloksegol Nie badano. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i naloksegolu jest przeciwwskazane. INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5) Leczenie zaburzeń erekcji Awanafil W badaniu dotyczącym interakcji#, zaobserwowano, że ogólne narażenie na Skojarzone leczenie awanafilem i darunawirem z małą dawką Syldenafil Tadalafil Wardenafil działanie syldenafilu było porównywalne, zarówno w przypadku przyjmowania pojedynczej dawki 100 mg samego syldenafilu, jak i 25 mg syldenafilu podawanego w skojarzeniu z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru. rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania innych inhibitorów PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji, z darunawirem przyjmowanym z małymi dawkami rytonawiru. Jeśli wskazane jest, aby produkt darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru stosować jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin, wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny. Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego Syldenafil Tadalafil Nie badano. Skojarzone podawanie syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego i darunawiru stosowanego z małymi dawkami rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia syldenafilu lub tadalafilu. (Hamowanie CYP3A). Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w skojarzeniu z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z syldenafilem (m.in. zaburzenia widzenia, niedociśnienie, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzone podawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z darunwirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się skojarzonego podawania tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z darunawirem stosowanym z małymi dawkami rytonawiru. INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ Omeprazol 20 mg raz na dobę #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↔ #darunawir Cmax ↔ Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i inhibitorów pompy protonowej nie wymaga dostosowania dawki. LEKI SEDATYWNE/NASENNE Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (pozajelitowo) Zolpidem Nie badano. Leki sedatywne/nasenne są intensywnie metabolizowane przy udziale CYP3A. Jednoczesne podawanie z darunawirem/ rytonawirem może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych leków. Zaleca się obserwację kliniczną, gdy darunawir jest jednocześnie podawany z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi, i rozważyć mniejsze ich dawki. Stosowanie darunawiru z mała dawką rytonawiru i triazolamem Midazolam (doustnie) Triazolam Jeśli postać parenteralna midazolamu jest podawana z darunawirem w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, może to skutkować znacznym zwiększeniem stężenia tej benzodiazepiny. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania parenteralnej postaci midazolamu z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu. jest przeciwwskazane. Jeśli darunawir z małą dawką rytonawiru jest przyjmowany z midazolamem podawanym pozajelitowo, powinno to odbywać się tylko na oddziałach intensywnej terapii bądź w podobnych miejscach, które zapewniają monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w przypadku zatrzymania oddychania i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie w przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu. Stosowanie darunawiru z traizolamem lub midazolamem podawanym doustnie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). LEKI PRZECIW PRZEDWCZESNEMU WYTRYSKOWI Dapoksetyna Nie badano. Jednoczesne stosowanie darunawiru z dapoksetyną jest przeciwwskazane. LEKI UROLOGICZNE Fezoterodyna Solifenacyna Nie badano. Stosować ostrożnie. Monitorować działania niepożądane fezoterodyny lub solifenacyny, konieczne może być zmniejszenie dawki fezoterodyny lub solifenacyny. ## Przeprowadzono badania z zastosowaniem darunawiru w dawce mniejszej niż zalecana albo w różnych schematach dawkowania (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie”). † Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami z grupy HIV PI (np.: (fos) amprenawir i typranawir) nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie jest zalecana. ‡ Przeprowadzono badanie z zastosowaniem tenofowiru dizoproksylu fumaranu podawanym w dawce 300 mg raz na dobę. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu na przebieg ciąży z użyciem darunawiru u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Darunawir w skojarzeniu rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Karmienie piersią Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią dzieci, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas w skojarzeniu z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych (obejmujących grupę 2 613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem/rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę), u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia darunawir/rytonawir w dawkach 800/100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawir/rytonawir w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Było to spowodowane nudnościami o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane po wprowadzeniu do obrotu. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze wirus opryszczki Zaburzenia krwi i układu chłonnego małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia zwiększenie liczby eozynofili we krwi Zaburzenia układu immunologicznego zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) Zaburzenia endokrynologiczne niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia dna, brak apetytu, zmniejszenie apetytu, spadek masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości, zwiększone łaknienie, nadmierne pragnienie, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi Zaburzenia psychiczne bezsenność depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny patologiczne, koszmary nocne, osłabiony popęd płciowy, stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu aktywności dobowej Zaburzenia oka przekrwienie spojówek, suchość oka zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika zawroty głowy Zaburzenia serca zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, palpitacje Zaburzenia naczyniowe nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła wyciek wodnisty z nosa Zaburzenia żołądka i jelit biegunka wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawnośćwzdęcia i oddawanie wiatrów zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowoprzełykowy, aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy we krwi, odbijanie, upośledzenie czucia w jamie ustnej zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni warg, suchość warg, język obłożony Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, odkładanie się pigmentu w paznokciach zespół DRESS, zespół StevensaJohnsona, rumień wielopostacioy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata martwica toksycznorozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej bóle mięśni, martwica kości, kurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi sztywność mięśniowoszkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny, nefropatia kryształowa§ Zaburzenia układu rozrodczego i piersi zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania astenia, zmęczenie gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, uczucia gorąca, drażliwość, ból dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry § działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”. Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W programie klinicznym rozwoju raltegrawiru u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, występowanie wysypki niezależnie od przyczyny było stwierdzane częściej przy stosowaniu schematów zawierających darunawir/rytonawir + raltegrawir w porównaniu do schematów z darunawirem/rytonawirem bez raltegrawiru lub z raltegrawirem bez darunawiru/rytonawiru. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długoterminową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci i młodzieży wykonana została na podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1): - 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którym podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi; - 21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg (16 uczestników z masą od 15 do < 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi; - 12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir raz na dobę w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1). Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U 236 spośród leczonych uprzednio 1 968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż ci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Darunavir Aurovitas. Postępowanie w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Darunavir Aurovitas polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializoterapia mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy Kod ATC: J05AE10 Mechanizm działania: Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 (KD = 4,5 x 10-12 M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa. Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC50 w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC50 w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM. Wartości EC50 plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego 87 μM do > 100 μM. Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (> 3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawianiem tych mutacji. Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że wirologiczna odpowiedź na darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji wiążących się z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations - RAMs) na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) występowało w momencie rozpoczynania badania lub rozwinęło się podczas terapii. Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (ang. Fold Change, FC) EC50 darunawiru wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤ 10 są wrażliwe; izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych). Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę doświadczających niepowodzenia wirologicznego z odbicia, które były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir. Najrzadziej, rozwój opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, leczonych po raz pierwszy darunawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS, ODIN i TITAN. ARTEMIS 192 tydzień ODIN 48 tydzień TITAN 48 tydzień darunawir/ rytonawir 800/100 mg raz na dobę N=343 darunawir/ rytonawir 800/100 mg raz na dobę N=294 darunawir/ rytonawir 600/100 mg raz na dobę N=296 darunawir/ rytonawir 600/100 mg raz na dobę N=298 Całkowita liczba niepowodzeń wirologicznycha, n (%) Nawroty Nieosiągnięta supresja 55 (16,0%) 39 (11,4%) 16 (4,7%) 65 (22,1%) 11 (3,7%) 54 (18,4%) 54 (18,2%) 11 (3,7%) 43 (14,5%) 31 (10,4%) 16 (5,4%) 15 (5,0%) Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym i odpowiednie wyjściowe/końcowe genotypy, rozwijające się mutacjeb w punkcie końcowym badania, n/N Pierwotne (główne) mutacje PI 0/43 4/43 1/60 7/60 0/42 4/42 6/28 10/28 Mutacje RAM dla PI Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym i odpowiednie wyjściowe/końcowe fenotypy, wykazująca utratę wrażliwości na PI w punkcie końcowym badania w porównaniu do punktu wyjścia, n/N PI darunawir amprenawir atazanawir indynawir lopinawir sakwinawir typranawir 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58 0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41 3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25 a zgodnie z algorytmem TLOVR non-VF censored (czas do utraty odpowiedzi wirologicznej z wyłączeniem niepowodzeń niewirologicznych) w oparciu o HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, z wyjątkiem badania TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopii/ml) b listy IAS-USA Oporność krzyżowa FC darunawiru był mniejszy niż 10 dla 90% z 3 309 izolatów wykazujących oporność kliniczną na amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i (lub) typranawir, co wskazuje, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy pozostają wrażliwe na darunawir. Wśród wirologicznych niepowodzeń badania ARTEMIS nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy. Wyniki badań klinicznych Pacjenci dorośli Z wynikami badań dotyczących dorosłych pacjentów, którzy nie byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, można zapoznać się w Charakterystyce Produktu Leczniczego darunawiru 800 mg, tabletki. Skuteczność darunawiru 600 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Dowody skuteczności leczenia darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej są oparte na analizie 96 tygodni badania III fazy TITAN w leczeniu pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, ale nieotrzymujących lopinawiru, na analizie 48 tygodni badania III fazy ODIN w leczeniu pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej bez mutacji DRV-RAM i na analizach danych z 96 tygodni badań fazy IIb POWER 1 i 2 u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z wysoką opornością na PI (inhibitory proteazy). TITAN jest randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniem III fazy porównującym darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) versus lopinawir/rytonawir (400/100 mg dwa razy na dobę) u dorosłych, poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, nieotrzymujących dotychczas lopinawiru pacjentów zarażonych HIV-1. W obydwu ramionach badania użyto zoptymalizowanego leczenia podstawowego (Optimised Background Regimen, OBR) składającego się z co najmniej 2 leków przeciwwirusowych (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy NRTI z lub bez nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy NNRTI). Tabela poniżej pokazuje dane dotyczące skuteczności z 48 tygodniowej analizy z badania TITAN Badanie TITAN Wyniki darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę + OBR N=298 lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę + OBR N=297 różnica pomiędzy kuracjami (95% CI, przedział ufności dla różnicy) HIV-1 RNA < 50 kopii/mla 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18,1)b mediana zmiany liczby komórek CD4+ w porównaniu do początku badania (x 106/L)c 88 81 a Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej) b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % c NC=F Skuteczność nie gorszą od komparatora (non inferiority) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawirem/rytonawirem zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 400 i < 50 kopii/ml wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) w 48 tygodniu zarówno dla populacji ITT oraz OP. Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu TITAN u 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir z poziomem HIV-1 RNA < 50 kopii/ml w 96 tygodniu w porównaniu do 55,2% w ramieniu lopinawir/rytonawir [różnica: 5,2%, 95% CI (-2,8; 13,1)]. Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem III fazy porównującym schematy darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę, versus darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę u poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów z infekcją HIV-1 z przesiewowym badaniem genotypowania oporności niewykazującym mutacji RAM dla darunawiru (np. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz przesiewową wiremią HIV-1 RNA > 1000 kopii/ml. Analiza skuteczności opiera się na 48 tygodniach leczenia (patrz poniższa tabela). Oba ramiona badania stosowały OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI. Badanie ODIN Wyniki darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę + OBR N=294 darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę + OBR N=296 różnica pomiędzy kuracjami (95% CI przedział ufności różnicy) HIV-1 RNA < 50 kopii/mla Z wyjściową wiremią HIV-1 RNA (kopii/ml) < 100 000 ≥ 100 000 Z wyjściową liczbą komórek CD4+ (x 106/L) ≥ 100 < 100 Z kladem HIV-1 typu B typu AE typu C innec 72,1% (212) 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 70,9% (210) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 1,2% (-6,1; 8,5)b 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 2,6% (-5,1; 10,3) -3.4% (-24,5; 17,8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do początku badania (x 106/L)e 108 112 -5d (-25; 16) a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % c Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX d Różnica średnich e Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, po zastosowaniu leczenia darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę okazała się nie gorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority) od schematu darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP. Nie należy stosować terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/ml, czy liczbą komórek CD4+ cell count < 100 x 106/L (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B. Badania POWER 1 i POWER 2 są randomizowanymi badaniami kontrolowanymi, które porównują darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza schemat zawierający inhibitor(y) proteazy u chorych zarażonych HIV-1, u których nie powiodła się więcej niż 1 terapia zawierająca inhibitor proteazy. W obu badaniach zastosowano OBR zawierające co najmniej dwa leki z grupy NRTI z lub bez enfuwirtydu (ENF). W przedstawionej poniżej tabeli zamieszczono dane dotyczące skuteczności darunawir po obserwacji 48-tygodniowej i 96-tygodniowej w badaniach POWER 1 i POWER 2 łącznie. Łączne dane z badań POWER 1 i POWER 2 Wyniki po 48 tygodniach Wyniki po 96 tygodniach Wyniki darunawir/ ritonawir 600/100 mg dwa razy na dobę n=131 Grupa kontrolna n=124 Różnice w leczeniu darunawir/ ritonawir 600/100 mg dwa razy na dobę n=131 Grupa kontrolna n=124 Różnice w leczeniu HIV RNA < 50 kopii/mla 45,0% (59) 11,3% (14) 33,7% (23,4%; 44,1%)c 38,9% (51) 8,9% (11) 30,1% (20,1; 40,0)c Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do początku badania (x 106/L)b 103 17 86 (57; 114)c 133 15 118 (83,9;153,4)c a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR b Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) c 95% przedziały ufności. Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (< 50 kopii/ml) w tygodniu 48, 47 pacjentów (80% respondentów w 48 tygodniu) nadal korzystnie reagowało na leczenie w 96 tygodniu. Genotyp i fenotyp wyjściowy a wyniki wirusologiczne Wyjściowy genotyp i FC darunawiru (przesunięcie w zakresie podatności względem odnośnika) okazał się rokowniczym czynnikiem wyników wirologicznych. Odsetek (%) pacjentów z odpowiedzią (HIV-1 RNA < 50 kopii/ml w 24 tygodniu) na leczenie darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) według wyjściowego genotypua i wyjściowego FC darunawiru oraz stosowania enfuwirtydu (ENF). Według analizy danych z badań POWER i DUET. Liczba mutacji na początku badaniaa Wyjściowe FC darunawirub Odpowiedź (HIV-1 RNA < 50 kopii/ml w tygodniu 24) %, n/N Wszystkie zakresy 0-2 3 ≥ 4 Wszystkie zakresy ≤ 10 10-40 > 40 Wszyscy pacjenci 45% 455/1014 54% 359/660 39% 67/172 12% 20/171 45% 455/1014 55% 364/659 29% 59/203 8% 9/118 Pacjenci niestosujący wcześniej lub stosujący nie po raz pierwszy ENFc 39% 290/741 50% 238/477 29% 35/120 7% 10/135 39% 290/741 51% 244/477 17% 25/147 5% 5/94 Pacjenci stosujący po raz pierwszy ENFd 60% 165/273 66% 121/183 62% 32/52 28% 10/36 60% 165/273 66% 120/182 61% 34/56 17% 4/24 a Liczba mutacji z listy mutacji związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na darunawir/rytonawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V lub L89V) b parametr krotności zmian (krotnie change) EC50 c „Pacjenci bez/nie stosujący ENF” są to pacjenci, którzy nie stosowali ENF lub którzy stosowali ENF, ale nie po raz pierwszy d „Pacjenci stosujący po raz pierwszy ENF” (ang. with naïve use), to są pacjenci, u których ENF stosowano po raz pierwszy Dzieci i młodzież Wyniki badań klinicznych u młodzieży niepoddawanej wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej w wieku od 12 do 17 lat patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego darunawir 800 mg, tabletki. Dzieci i młodzież od 6 do < 18 roku życia i masie ciała co najmniej 20 kg, które były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej DELPHI jest otwartym badaniem II fazy mającym na celu ocenę profilu farmakokinetycznego, bezpieczeństwa, tolerancji oraz skuteczności darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, w grupie 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Badani pacjenci otrzymywali darunawir/rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (zalecane dawkowania w przeliczeniu na masę ciała, patrz punkt 4.2). Odpowiedź wirusologiczna została zdefiniowana jako spadek ilości wirusowego HIV-1 RNA w osoczu, który wynosił co najmniej 1,0 log10 w stosunku do wartości wyjściowej. Pacjentom, u których istniało ryzyko przerwania terapii ze względu na nietolerancję doustnego roztworu rytonawiru (np. smak nie do zaakceptowania), umożliwiono przyjmowanie produktu w formie kapsułek. Spośród 44 pacjentów przyjmujących doustny roztwór rytonawiru, 27 zmieniło roztwór rytonawiru na kapsułki w dawce 100 mg, przekraczając zalecaną dawkę rytonawiru w odniesieniu do masy ciała, bez obserwowalnych zmian w zakresie profilu bezpieczeństwa. Badanie DELPHI Wyniki w 48 tygodniu darunawir/rytonawir N=80 HIV-1 RNA < 50 kopii/mla 47,5% (38) Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejb a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR. b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0. Zgodnie z restrykcyjnym algorytmem niepowodzeń pochodzenia nie-wirusowego TLOVR, u 24 (30,0%) pacjentów odnotowano niepowodzenie w terapii z przyczyn wirusologicznych, w tym u 17 (21,3%) pacjentów nastąpił nawrót choroby, a 7 (8,8%) pacjentów nie zareagowało na leczenie. Dzieci w wieku od 3 do < 6 lat, które były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność terapii darunawirem/rytonawirem dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 10 kg do < 20 kg oceniano w otwartym badaniu Fazy II, ARIEL. Pacjenci otrzymywali dostosowany do masy ciała schemat leczenia, pacjenci o masie ciała od 10 kg do < 15 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg dwa razy na dobę a pacjenci o masie ciała od 15 kg do < 20 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 375/50 mg dwa razy na dobę. U otrzymujących darunawir/rytonawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi 16 pacjentów o masie ciała 15 kg do < 20 kg oraz 5 pacjentów o masie ciała od 10 kg do < 15 kg, oceniano w tygodniu 48 odpowiedź wirusologiczną określaną jako odsetek pacjentów z potwierdzoną wiremią < 50 kopii/ml HIV-1 RNA (zalecenia dawkowania w zależności od masy ciała patrz punkt 4.2). Badanie ARIEL Wyniki w 48 tygodniu Darunawir/rytonawir 10 kg to < 15 kg N=5 15 kg to < 20 kg N=16 HIV-1 RNA < 50 kopii/mla 80,0% (4) 81,3% (13) Procentowa zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejb 4 4 Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejb 16 241 a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR. b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania produktu u dzieci z masą ciała poniżej 15 kg ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności. Ciąża i połóg Darunawir/rytonawir (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i po porodzie. Odpowiedź wirusologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach. Nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu. Nie stwierdzono żadnych nowych istotnych klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i chorych zakażonych HIV-1. Biodostępność darunawiru była większa u chorych zakażonych wirusem HIV niż u osób zdrowych. Zwiększoną ekspozycję na darunawir u pacjentów zakażonych HIV-1 w porównaniu z osobami zdrowymi można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (ang. alpha-1-acid glycoprotein, AAG) u chorych zakażonych wirusem HIV-1, powodującym większe wiązanie z AAG osocza i przez to większe stężenie w osoczu. Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir hamuje CYP3A, zwiększając przez to istotnie stężenie darunawiru w osoczu. Wchłanianie Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest z reguły osiągane w ciągu 2,5 do 4,0 godzin. Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i wzrasta do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego dwa razy na dobę. Całkowity potęgujący wpływ rytonawiru wywołuje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności małych dawek rytonawiru jest o 30% niższa w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Zatem tabletki darunawiru powinny być przyjmowane z rytonawirem i pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir. Dystrybucja Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Podanie zdrowym ochotnikom znakowanego izotopem 14C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem po podaniu jednorazowej dawki (400/100 mg) wykazało, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV. Eliminacja Po podaniu wynoszącej 400/100 mg dawki znakowanego izotopem 14C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem, w moczu i w kale wykrywa się odpowiednio około 79,5% i 13,9% podanej dawki 14C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w moczu i w kale odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania darunawiru w fazie końcowej wynosi około 15 godzin, przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 74 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru/rytonawiru obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru/rytonawiru obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazała, że podawanie schematu darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę skutkuje ekspozycjami na darunawir porównywalnymi do uzyskiwanych u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 106/L (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 10 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że ekspozycja na darunawir była porównywalna z uzyskiwaną u dorosłych osób otrzymujących darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Ponadto model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir takie, jak stwierdzone w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie schematów dawkowania darunawiru/rytonawiru raz na dobę dla dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg, nie poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub wcześniej poddawanych terapii przeciwretrowirusowej lecz nie mających mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosiła ≥ 100 x 106/L (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V Pacjenci w podeszłym wieku Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek ≥ 65 lat) (patrz punkt 4.4). Dostępna jest jednak tylko ograniczona ilość danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia. Płeć Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego. Zaburzenia czynności nerek Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego 14C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, n=20) (patrz punkty #### 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 600/100 mg dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Ciąża i połóg Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę i darunawiru/rytonawiru w dawce 800/100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednakże dla niezwiązanego (t.j. czynnego) darunawiru, parametry farmakokinetyczne zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, z powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży, w porównaniu z połogiem. Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru (średnia ± SD) Drugi trymestr ciąży (n=12)a Trzeci trymestr ciąży (n=12) Połóg (6-12 tygodni) (n=12) Cmax, ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364 AUC12h, ng.h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340 Cmin, ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 a n=11 for AUC12h Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru w dawce 800/100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Parametry farmakokinetyczne Drugi trymestr ciąży (n=17) Trzeci trymestr ciąży (n=15) Połóg (6-12 tygodni) (n=16) całkowitego darunawiru (mean ± SD) Cmax, ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704 AUC24h, ng.h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241 Cmin, ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141 U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 28%, 26% i 26% mniejsze, w porównaniu do połogu; podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 18%, 16% mniejsze i 2% większe w porównaniu do połogu. U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 800/100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze, w porównaniu do połogu: podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze, w porównaniu do połogu. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej: z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów. W badaniach toksyczności przy kilkukrotnym podaniu u myszy, szczurów i psów stwierdzone efekty leczenia darunawirem były ograniczone. U gryzoni, jako narządy docelowe działania leku wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych ciałek krwi oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. Obserwowano zmiany w wątrobie (przerost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (przerost pęcherzyków tarczycy). U szczurów stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów), w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach. W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1000 mg/kg na dobę i przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek zalecanych u ludzi. Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano działania teratogennego podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików oraz podczas stosowania z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam i w skojarzeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem powodowało, iż w 15. dniu karmienia u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec akustyczny, obserwowano także ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Wpływ ten może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki. Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru samego lub w skojarzeniu z rytonawirem. U młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23-26 dni życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami u niektórych zwierząt. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5. a 11. dniem życia były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Po 23. dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów przy podawaniu darunawiru w dawkach 1000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26. dniu życia ani 500 mg/kg (powtarzalne dawki) od 23. do 50. dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły odpowiednio: 150, 450 i 1000 mg/kg u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg u szczurów. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia występowalności jakichkolwiek nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów. Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowo-komórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie w przypadku ludzi. Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir (w oparciu o wielkość pola powierzchni pod krzywą - AUC) wynosiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) w porównaniu z ekspozycjami zaobserwowanymi u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej. Podawanie darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca). Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy. ### 6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (Typ-101) Hydroksypropyloceluloza Krospowidon (Typ-B) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Gotowy do użycia materiał powlekający (kolor biały): Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 2 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas jest dostępny w blistrach z folii PVC/PVDC/Aluminium i białej nieprzezroczystej butelce z HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: Blistry: 30, 50, 60, 90, 100 i 120 tabletek powlekanych. Butelki HDPE: 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o. ul. Sokratesa 13D lokal 27 01-909 Warszawa ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr: 26745 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2021-12-01 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2023-09-15 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.