# Darunavir Sandoz > Darunawir · 600 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Darunavir Sandoz - **Nazwa powszechna:** Darunavirum - **Substancja czynna:** [Darunawir](https://apteka.online/odpowiedniki/darunavirum) - **Moc:** 600 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** J05AE10 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 23938 - **Podmiot odpowiedzialny:** Sandoz GmbH - **Producent:** LEK Pharmaceuticals d.d. Remedica Ltd Salutas Pharma, Słowenia Cypr Niemcy - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwwirusowe-do-stosowania-ogolnego/darunavir-sandoz-tabl-powl-600-mg-sandoz - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwwirusowe-do-stosowania-ogolnego/darunavir-sandoz-tabl-powl-600-mg-sandoz.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/36410/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/36410/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 60 tabl. | 5907626707847 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Darunavir Sandoz i w jakim celu się go stosuje? Co to jest lek Darunavir Sandoz Lek Darunavir Sandoz zawiera substancję czynną darunawir. Darunavir Sandoz to lek przeciwretrowirusowy stosowany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Należy do grupy leków o nazwie inhibitory proteazy. Mechanizm jego działania polega na zmniejszeniu liczebności wirusa HIV w organizmie. Wspomaga to układ odpornościowy i zmniejsza ryzyko rozwoju choroby związanej z zakażeniem HIV. W jakim celu się go stosuje? Lek Darunavir Sandoz stosuje się w leczeniu zakażonych HIV dorosłych i dzieci w wieku powyżej 3 lat, o masie ciała powyżej 15 kg, którzy już otrzymywali inne leki przeciwretrowirusowe. Lek Darunavir Sandoz trzeba przyjmować razem z małą dawką rytonawiru i innymi lekami przeciw zakażeniu HIV. Najkorzystniejszą dla pacjenta kombinację leków ustala lekarz prowadzący. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Darunavir Sandoz Kiedy nie stosować leku Darunavir Sandoz • jeśli pacjent ma uczulenie na darunawir, na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) lub na rytonawir. • Jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności wątroby. W razie wątpliwości, czy występujące u pacjenta zaburzenia czynności wątroby są ciężkie, należy skonsultować się z lekarzem. Może być konieczne wykonanie dodatkowych badań. Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych lekach, w tym o lekach przyjmowanych doustnie, wziewnie, we wstrzyknięciach lub stosowanych na skórę. Nie stosować leku Darunavir Sandoz z żadnym z wymienionych niżej leków. Jeśli pacjent przyjmuje już któryś z nich, należy skonsultować się z lekarzem w sprawie zamiany na inny lek. 2 NL/H/3651/005/IB/013 Lek Cel stosowania Awanafil Lek stosowany w leczeniu zaburzeń wzwodu Astemizol lub terfenadyna Lek stosowany w leczeniu objawów alergii Triazolam i midazolam (doustny) Leki ułatwiające zasypianie i (lub) łagodzące lęk Cyzapryd Lek stosowany w leczeniu chorób żołądka Kolchicyna (u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby) Lek stosowany w leczeniu dny moczanowej lub rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej Lurazydon, pimozyd, kwetiapina lub sertyndol Leki stosowane w leczeniu chorób psychicznych Alkaloidy sporyszu, jak ergotamina, dihydroergotamina, ergometryna lub metyloergonowina Leki stosowane w leczeniu migrenowych bólów głowy Amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna Leki stosowane w leczeniu pewnych zaburzeń czynności serca, np. nieprawidłowego bicia serca Lowastatyna, symwastatyna i lomitapid Leki stosowane w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu Ryfampicyna Lek stosowany w leczeniu niektórych zakażeń, tj. gruźlica Połączenie lopinawiru z rytonawirem Lek stosowany w leczeniu zakażenia HIV, należący do tej samej grupy, co lek Darunavir Sandoz Elbaswir z grazoprewirem Leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C Alfuzosyna Lek stosowany w leczeniu rozrostu gruczołu krokowego Syldenafil Lek stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym Tikagrelor Lek pomagający zahamować zlepianie się płytek krwi w leczeniu pacjentów po przebytym zawale serca Naloksegol Lek stosowany w leczeniu zaparcia wywołanego przez leki opioidowe Dapoksetyna Lek stosowany w leczeniu przedwczesnego wytrysku Domperydon Lek stosowany w leczeniu nudności i wymiotów Nie należy jednocześnie stosować leku Darunavir Sandoz z lekami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Darunavir Sandoz należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. Lek Darunavir Sandoz nie leczy zakażenia HIV. U osób przyjmujących lek Darunavir Sandoz istnieje nadal możliwość rozwoju zakażeń lub innych chorób związanych z zakażeniem HIV. Z tego względu należy utrzymywać stały kontakt z lekarzem. U osób przyjmujących lek Darunavir Sandoz może wystąpić wysypka skórna. Rzadko może ona przybrać ciężką lub potencjalnie zagrażającą życiu postać. W razie pojawienia się wysypki należy skontaktować się z lekarzem. Wysypka (zwykle lekka lub umiarkowana) może występować częściej u pacjentów przyjmujących lek Darunavir Sandoz i raltegrawir (w leczeniu zakażenia HIV) niż u pacjentów przyjmujących każdy z tych leków osobno. Poinformowanie lekarza o stanie zdrowia PRZED i W TRAKCIE leczenia Należy zapoznać się z poniższymi informacjami i jeśli któraś z nich dotyczy pacjenta, należy poinformować o tym lekarza. 3 NL/H/3651/005/IB/013 - Należy poinformować lekarza, jeśli w przeszłości pacjent miał chorobę wątroby, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Lekarz może ocenić jej ciężkość przed podjęciem decyzji, czy pacjent może przyjmować lek Darunavir Sandoz. - Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent choruje na cukrzycę. Lek Darunavir Sandoz może zwiększać stężenie cukru we krwi. - Należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli pacjent zauważy objawy zakażenia (np. powiększenie węzłów chłonnych i gorączkę). U niektórych pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i przebytym zakażeniem oportunistycznym objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia związane z przebytymi zakażeniami mogą wystąpić natychmiast po rozpoczęciu leczenia anty-HIV. Uważa się, że objawy te są związane ze wzmocnieniem odpowiedzi odpornościowej organizmu, co umożliwia mu zwalczanie możliwych zakażeń przebiegających bez widocznych objawów. - Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków stosowanych w leczeniu zakażenia HIV mogą także wystąpić choroby autoimmunologiczne (choroby, w których układ odpornościowy atakuje zdrowe tkanki organizmu). Choroby autoimmunologiczne mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W razie zaobserwowania objawów zakażenia lub innych objawów, takich jak osłabienie mięśni, osłabienie rozpoczynające się od dłoni i stóp, postępujące w kierunku tułowia, kołatanie serca, drżenie lub nadpobudliwość, należy niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną. - Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent choruje na hemofilię. Lek Darunavir Sandoz może zwiększyć ryzyko krwawień. - Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent jest uczulony na sulfonamidy (np. stosowane w leczeniu niektórych zakażeń). - Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. U niektórych pacjentów przyjmujących złożone leczenie przeciwretrowirusowe może rozwinąć się choroba kości, tzw. martwica kości (choroba spowodowana niedostatecznym dopływem krwi do tkanki kostnej). Do czynników ryzyka rozwoju choroby należą m.in. długi czas stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej, przyjmowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, znaczne zahamowanie czynności układu odpornościowego, zwiększony wskaźnik masy ciała i inne. Objawami martwicy kości są: sztywność i bóle stawów (szczególnie bioder, kolan i ramion) oraz trudności w poruszaniu się. Jeśli u pacjentów wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy poinformować o tym lekarza. Osoby w podeszłym wieku Lek Darunavir Sandoz stosowano jedynie u niewielkiej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Jeśli pacjent należy do tej grupy wiekowej, powinien zwrócić się do lekarza w celu omówienia możliwości przyjmowania tego leku. Dzieci Lek Darunavir Sandoz nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg. Darunavir Sandoz a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio. Niektórych leków nie wolno łączyć z lekiem Darunavir Sandoz. Wymieniono je w punkcie pt. „Nie stosować leku Darunavir Sandoz z którymkolwiek z niżej wymienionych leków”. W większości przypadków lek Darunavir Sandoz można stosować razem z lekami przeciw zakażeniu HIV należącymi do innej grupy [tj. NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), antagoniści CCR5 i IF (inhibitory fuzji)]. Nie badano jednoczesnego stosowania darunawiru z rytonawirem ze wszystkimi PI (inhibitory proteazy) i nie wolno go stosować razem z innymi inhibitorami proteazy HIV. W niektórych przypadkach może być konieczna zmiana dawkowania innych leków. Dlatego zawsze należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu innych leków przeciwko zakażeniu HIV i ściśle przestrzegać zaleceń lekarza 4 NL/H/3651/005/IB/013 dotyczących jednoczesnego przyjmowania innych leków. Działanie leku Darunavir Sandoz może być osłabione, jeśli pacjent przyjmuje jednocześnie którykolwiek z poniższych leków. Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu następujących leków: - fenobarbital, fenytoina (leki przeciwdrgawkowe); - deksametazon (kortykosteroid); - efawirenz (lek stosowany w leczeniu zakażenia HIV); - ryfapentyna, ryfabutyna (leki stosowane w leczeniu niektórych zakażeń, tj. gruźlica); - sakwinawir (lek stosowany w leczeniu zakażenia HIV). Lek Darunavir Sandoz może wpływać na działanie innych leków i lekarz prowadzący może zlecić wykonanie dodatkowych badań krwi. Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu następujących leków: - amlodypina, diltiazem, dyzopiramid, karwedilol, felodypina, flekainid, lidokaina, metoprolol, meksyletyna, nifedypina, nikardypina, propafenon, tymolol, werapamil (leki stosowane w leczeniu chorób serca) ze względu na ryzyko nasilenia działania leczniczego i działań niepożądanych tych leków; - apiksaban, eteksylan dabigatranu, edoksaban, rywaroksaban, warfaryna, klopidogrel (leki przeciwzakrzepowe), gdyż istnieje ryzyko zmiany ich działania leczniczego i działań niepożądanych; - zawierające estrogeny hormonalne środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza. Lek Darunavir Sandoz może osłabiać ich skuteczność. W celu uniknięcia zajścia w ciążę należy stosować inne niehormonalne metody antykoncepcji; - etynyloestradiol z drospirenonem, gdyż Darunavir Sandoz może zwiększyć ryzyko zwiększenia stężenia potasu związanego z drospirenonem; - atorwastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna (leki zmniejszające stężenie cholesterolu). Istnieje zwiększone ryzyko uszkodzenia mięśni. Lekarz oceni, który z leków zmniejszających stężenie cholesterolu będzie odpowiedni dla pacjenta w tej sytuacji; - klarytromycyna (antybiotyk); - cyklosporyna, ewerolimus, takrolimus, syrolimus (leki hamujące układ odpornościowy), ze względu na możliwość nasilenia działania leczniczego i działań niepożądanych tych leków; - kortykosteroidy, w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon i triamcinolon. Te leki stosuje się w leczeniu alergii, astmy, chorób zapalnych jelit, stanów zapalnych skóry, oczu, stawów i mięśni oraz innych stanów zapalnych. Leki te są zazwyczaj przyjmowane doustnie, wziewnie, wstrzykiwane lub podawane na skórę. Jeśli nie ma zamiennych leków, ich stosowanie jest możliwe jedynie po konsultacji z lekarzem i pod ścisłą kontrolą działań niepożądanych kortykosteroidów; - buprenorfina/nalokson (leki stosowane w leczeniu uzależnienia od opioidów); - salmeterol (lek stosowany w leczeniu astmy); - artemeter/lumefantryna (lek złożony stosowany w leczeniu malarii); - dazatynib, ewerolimus, irynotekan, nilotynib, winblastyna, winkrystyna (leki stosowane w leczeniu raka); - syldenafil, tadalafil, wardenafil (leki stosowane w leczeniu zaburzeń wzwodu lub w leczeniu zaburzeń serca i płuc, tzw. tętniczego nadciśnienia płucnego); - glekaprewir z pibrentaswirem, (leki stosowane w leczeniu zapalenia wątroby typu C); - fentanyl, oksykodon, tramadol (leki przeciwbólowe); - fezoterodyna, solifenacyna (leki stosowane w leczeniu chorób układu moczowego). Skojarzone podawanie innych leków z lekiem Darunavir Sandoz może wpłynąć na ich działanie terapeutyczne oraz na ich działania niepożądane. Dlatego lekarz prowadzący może zlecić wykonanie dodatkowych badań krwi oraz może być konieczna zmiana ich dawkowania. Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu następujących leków: - eteksylan dabigatranu, edoksaban, warfaryna (leki zmniejszające krzepliwość krwi); - alfentanyl (podawany we wstrzyknięciu, silny i krótko działający lek przeciwbólowy, który jest stosowany w procedurach chirurgicznych); - digoksyna (lek stosowany w leczeniu pewnych chorób serca); 5 NL/H/3651/005/IB/013 - klarytromycyna (antybiotyk); - itrakonazol, izawukonazol, flukonazol, pozakonazol, klotrymazol (leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych). Worykonazol można stosować wyłącznie po konsultacji z lekarzem; - ryfabutyna (lek stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych); - syldenafil, wardenafil, tadalafil (leki stosowane w leczeniu zaburzeń wzwodu lub wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym); - amitryptylina, dezypramina, imipramina, nortryptylina, paroksetyna, sertralina, trazodon (leki stosowane w leczeniu depresji i lęku); - marawirok (lek stosowany w leczeniu zakażenia HIV); - metadon (lek stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów); - karbamazepina, klonazepam (leki zapobiegające wystąpieniu drgawek lub stosowany w leczeniu pewnych rodzajów nerwobólu); - kolchicyna (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej lub rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej); - bozentan (lek stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym); - buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam (podawany we wstrzyknięciu), zolpidem (leki uspokajające); - perfenazyna, rysperydon, tiorydazyna (leki stosowane w leczeniu chorób psychicznych). Nie jest to pełna lista leków. Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach, które pacjent przyjmuje. Darunavir Sandoz z jedzeniem i piciem Patrz punkt 3 „Jak stosować lek Darunavir Sandoz”. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje ciążę powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza. Kobiety w ciąży nie powinny przyjmować leku Darunavir Sandoz z rytonawirem bez specjalnego zalecenia lekarza. Kobiety w ciąży nie powinny przyjmować leku Darunavir Sandoz z kobicystatem. Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu leczniczego Darunavir Sandoz. Nie zaleca się karmienia piersią przez kobiety zakażone wirusem HIV, ponieważ wirusa HIV można przekazać dziecku z mlekiem matki. Jeśli pacjentka karmi piersią lub rozważa karmienie piersią, powinna jak najszybciej skonsultować się z lekarzem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jeśli po przyjęciu leku Darunavir Sandoz pacjent odczuwa zawroty głowy, nie powinien obsługiwać maszyn ani prowadzić pojazdów. Darunavir Sandoz zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110), która może spowodować reakcje alergiczne. ### 3. Jak stosować lek Darunavir Sandoz? Ten lek należy zawsze stosować tak, jak opisano to w tej ulotce lub zgodnie z zaleceniami lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Nawet jeśli pacjent czuje się lepiej, nie wolno przerywać przyjmowania leku Darunavir Sandoz ani rytonawiru bez konsultacji z lekarzem. Po rozpoczęciu leczenia nie wolno zmieniać dawki ani postaci leku lub przerywać leczenia bez zalecenia lekarza. 6 NL/H/3651/005/IB/013 Dawka dla dzieci w wieku 3 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 15 kilogramów, które nie otrzymywały wcześniej leków przeciwretrowirusowych (lekarz prowadzący to ustali) Lekarz określi odpowiednią dawkę leku podawaną raz na dobę na podstawie masy ciała dziecka (patrz poniższa tabela). Dawka ta nie może przekraczać dawki zalecanej dla dorosłych, która wynosi 800 miligramów dla leku Darunavir Sandoz i 100 miligramów rytonawiru raz na dobę. Lekarz powie, ile tabletek darunawiru i ile rytonawiru (kapsułki, tabletki lub roztwór) musi przyjmować dziecko. Masa ciała Jedna dawka darunawiru Jedna dawka rytonawirua 15 – 30 kg 600 miligramów 100 miligramów 30 – 40 kg 675 miligramów 100 miligramów >40 kg 800 miligramów 100 miligramów a rytonawir w roztworze doustnym o mocy 80 miligramów na mililitr Dawka dla dzieci w wieku 3 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 15 kg, które otrzymywały wcześniej leki przeciwretrowirusowe (lekarz prowadzący to ustali) Lekarz określi odpowiednią dawkę leku na podstawie masy ciała dziecka (patrz poniższa tabela) i oceni, czy dla dziecka odpowiednie będzie dawkowanie raz, czy dwa razy na dobę. Dawka ta nie może przekraczać dawki zalecanej dla pacjentów dorosłych, która wynosi 600 miligramów dla leku Darunavir Sandoz i 100 miligramów rytonawiru dwa razy na dobę lub 800 miligramów dla leku Darunavir Sandoz i 100 miligramów rytonawiru raz na dobę. Lekarz powie, ile tabletek leku Darunavir Sandoz i ile rytonawiru (kapsułki, tabletki lub roztwór) musi przyjmować dziecko. Dostępne są również tabletki darunawiruo innej mocy, więc lekarz może przepisać kombinację tabletek w celu podania dziecku określonej dawki. Dawkowanie dwa razy na dobę Masa ciała Jedna dawka wynosi 15 – 30 kg 375 miligramów darunawiru z 50 miligramami rytonawiru dwa razy na dobę 30-40 kg 450 miligramów darunawiru z 60 miligramami rytonawiru dwa razy na dobę >40 kg* 600 miligramów darunawiru ze 100 miligramami rytonawiru dwa razy na dobę * Lekarz prowadzący ustali, czy u dzieci w wieku co najmniej 12 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, można zastosować lek Darunavir Sandoz w dawce 800 miligramów raz na dobę. Dawki takiej nie można podać stosując tabletki o mocy 600 miligramów. Dawkowanie raz na dobę Masa ciała Jedna dawka darunawiru Jedna dawka rytonawirua 15 – 30 kg 600 miligramów 100 miligramów 30-40 kg 675 miligramów 100 miligramów >40 kg 800 miligramów 100 miligramów a rytonawir w roztworze doustnym o mocy 80 miligramów na mililitr Wskazówki dotyczące stosowania u dzieci - Dziecko musi otrzymywać lek Darunavir Sandoz zawsze razem z rytonawirem. Bez rytonawiru lek Darunavir Sandoz nie działa w sposób właściwy. - Dziecko musi przyjmować odpowiednie dawki leku Darunavir Sandoz i rytonawiru dwa razy na dobę lub raz na dobę. Jeśli lekarz zalecił podawanie leku Darunavir Sandoz dwa razy na dobę, dziecko musi przyjmować jedną dawkę rano, a drugą wieczorem. Lekarz prowadzący ustali odpowiedni schemat dawkowania dla dziecka. - Lek Darunavir Sandoz należy podawać dziecku w trakcie posiłku. Lek Darunavir Sandoz przyjmowany bez pokarmu nie działa właściwie. Rodzaj pokarmu nie jest ważny. - Dziecko powinno połykać tabletki popijając płynem, np. wodą lub mlekiem. 7 NL/H/3651/005/IB/013 Dawka dla osób dorosłych, które nie przyjmowały wcześniej leków przeciwretrowirusowych (lekarz prowadzący to ustali) Zalecanej dawki nie można podać stosując lek Darunavir Sandoz w tabletkach o mocy 600 miligramów. Darunawir dostępny jest również w innej mocy. Dawka dla osób dorosłych, które przyjmowały wcześniej leki przeciwretrowirusowe (lekarz prowadzący to ustali) Dawka wynosi: - 600 miligramów leku Darunavir Sandoz (1 tabletka zawierająca 600 miligramów darunawiru) razem ze 100 miligramami rytonawiru dwa razy na dobę. LUB - 800 miligramów leku Darunavir Sandoz (1 tabletka zawierająca 800 miligramów mg darunawiru) razem ze 100 miligramami rytonawiru raz na dobę. W celu zastosowania schematu 800 miligramów raz na dobę należy posłużyć się tylko tabletkami leku o mocy 800 miligramów. Należy omówić z lekarzem, która dawka jest odpowiednia dla pacjenta. Zalecenia dla osób dorosłych - Lek Darunavir Sandoz należy zawsze przyjmować razem z rytonawirem. Bez rytonawiru lek Darunavir Sandoz nie działa właściwie. - Rano przyjąć 600 miligramów leku Darunavir Sandoz razem ze 100 miligramami rytonawiru. - Wieczorem przyjąć 600 miligramów leku Darunavir Sandoz razem ze 100 miligramami rytonawiru. - Lek Darunavir Sandoz należy przyjmować z posiłkiem. Lek Darunavir Sandoz przyjmowany bez pokarmu nie działa właściwie. Rodzaj pokarmu nie jest ważny. - Tabletki należy połykać popijając płynem, np. wodą lub mlekiem. - Darunawir o mocy 75 miligramów i 150 miligramów przeznaczony jest do stosowania u dzieci, ale w niektórych przypadkach może być również stosowany u osób dorosłych. Zdejmowanie zakrętki zabezpieczającej przed dostępem dzieci Plastikowa butelka jest zamknięta zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci. Otwiera się ją w następujący sposób: 1. nacisnąć dłonią plastikową zakrętkę, obracając ją jednocześnie w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara; 2. zdjąć odkręconą zakrętkę Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Darunavir Sandoz Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. Pominięcie zastosowania leku Darunavir Sandoz Jeśli pacjent zorientował się w ciągu 6 godzin, że pominął dawkę leku, powinien niezwłocznie przyjąć zapomniane tabletki. Każdą dawkę należy przyjąć z rytonawirem i posiłkiem. Jeśli od pominięcia dawki upłynęło więcej niż 6 godzin, należy opuścić zapomnianą dawkę i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej godzinie. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Wystąpienie wymiotów po przyjęciu leku Darunavir Sandoz i rytonawiru W przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę leku Darunavir Sandoz i rytonawiru razem z jedzeniem. W przypadku wystąpienia wymiotów po upływie ponad 4 godzin od przyjęcia leku należy przyjąć kolejną dawkę leku Darunavir Sandoz i rytonawiru o zwykłej porze. 8 NL/H/3651/005/IB/013 W razie braku pewności co do sposobu postępowania w razie pominięcia dawki lub wystąpienia wymiotów należy skontaktować się z lekarzem. Nie należy przerywać stosowania leku Darunavir Sandoz bez konsultacji z lekarzem. Leki przeciw HIV mogą spowodować lepsze samopoczucie, ale nawet jeśli pacjent czuje się lepiej, nie powinien przerywać przyjmowania leku bez omówienia tego z lekarzem. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane W trakcie leczenia zakażenia HIV u pacjenta może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia, a w przypadku lipidów niekiedy z samym stosowaniem leków przeciw HIV. Lekarz zleci badanie tych zmian. Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z wymienionych działań niepożądanych, należy powiadomić o tym lekarza. Opisywano zaburzenia czynności wątroby, które sporadycznie miały ciężki przebieg. Przed rozpoczęciem stosowania leku Darunavir Sandoz lekarz przeprowadzi badania krwi. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C lekarz powinien częściej zlecać badania krwi ze względu na zwiększone ryzyko powikłań wątrobowych. Należy omówić z lekarzem objawy zaburzeń czynności wątroby. Mogą to być: zażółcenie skóry lub oczu, ciemne zabarwienie moczu (w kolorze herbaty), odbarwione stolce, nudności, wymioty, utrata apetytu lub ból albo ból i odczucie dyskomfortu w okolicy poniżej żeber po prawej stronie. Wysypka skórna (występująca częściej podczas jednoczesnego stosowania raltegrawiru), świąd. Wysypka jest przeważnie lekka lub umiarkowana i może być również objawem rzadko występującej ciężkiej choroby. Ważne, aby wystąpienie wysypki zgłosić lekarzowi. Lekarz zaleci odpowiednie postępowanie lub podejmie decyzję o przerwaniu stosowania leku Darunavir Sandoz. Innymi poważnymi działaniami niepożądanymi były: cukrzyca (często) i zapalenie trzustki (niezbyt często). Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób): → biegunka Częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób): → wymioty, nudności, ból lub uczucie rozdęcia brzucha, niestrawność, wzdęcia → ból głowy, uczucie zmęczenia, zawroty głowy, senność, drętwienie, mrowienie lub ból rąk lub stóp, utrata siły, trudności w zasypianiu Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób): → ból w klatce piersiowej, zmiany w zapisie elektrokardiograficznym (EKG), szybka czynność serca → zmniejszona lub nietypowa wrażliwość skóry, mrowienie, zaburzenia uwagi, utrata pamięci, zaburzenia równowagi → trudności w oddychaniu, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła → zapalenie błony śluzowej żołądka lub jamy ustnej, zgaga, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość w jamie ustnej, odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, odbijanie → niewydolność nerek, kamica nerkowa, trudności w oddawaniu moczu, częste lub zbyt obfite oddawanie moczu, czasami w nocy → pokrzywka, ciężki obrzęk skóry i innych tkanek (najczęściej warg lub oczu), wyprysk, nadmierne 9 NL/H/3651/005/IB/013 pocenie się, poty nocne, wypadanie włosów, trądzik, łuszczenie się skóry, odkładanie się pigmentu w paznokciach → ból mięśni, kurcze mięśni lub osłabienie siły mięśni, bóle kończyn, osteoporoza → zmniejszenie czynności tarczycy, stwierdzane na podstawie wyników badania krwi → wysokie ciśnienie krwi, nagłe zaczerwienienie twarzy → zaczerwienienie lub suchość oczu → gorączka, obrzęk nóg na skutek zatrzymania płynów, złe samopoczucie, drażliwość, bóle → objawy zakażenia, opryszczka → zaburzenia wzwodu, powiększenie piersi u mężczyzn → zaburzenia snu, senność, depresja, niepokój, nietypowe sny, osłabienie popędu płciowego Rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób): → zespół DRESS [ciężka wysypka, której mogą towarzyszyć gorączka, zmęczenie, obrzęk twarzy lub węzłów chłonnych, zwiększenie liczby eozynofilów (rodzaj krwinek białych), objawy działania na wątrobę, nerki lub płuca] → zawał serca, powolne bicie serca, kołatanie serca → zaburzenia widzenia → dreszcze, nietypowe samopoczucie → uczucie zagubienia lub dezorientacji, zmiany nastroju, niepokój (głównie ruchowy) → omdlenie, napady padaczkowe, zmiany lub utrata smaku → owrzodzenie jamy ustnej, krwawe wymioty, stan zapalny warg, suchość warg, obłożony język → katar → chorobowe zmiany skórne, suchość skóry → sztywność mięśni lub stawów, ból stawów ze stanem zapalnym lub bez zapalenia → zmiany liczby niektórych komórek krwi lub wyników biochemicznych. Zmiany można stwierdzić w wynikach badań krwi i (lub) moczu. Lekarz udzieli szczegółowych wyjaśnień na ten temat. Przykładowe zaburzenia to zwiększenie liczby pewnego rodzaju krwinek białych → kryształy darunawiru w nerkach powodujące chorobę nerek. Niektóre działania niepożądane są typowe dla leków przeciw HIV należących do tej samej grupy, co Darunavir Sandoz. Są to: → bóle, tkliwość lub osłabienie mięśni. Rzadko zaburzenia tego rodzaju okazały się ciężkie. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Darunavir Sandoz? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym, blistrze i butelce po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Numer serii na opakowaniu oznakowany jest „Lot”. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. 10 NL/H/3651/005/IB/013 Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu butelki: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Termin ważności po pierwszym otwarciu butelki: 6 miesięcy Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera Darunavir Sandoz Substancją czynną jest darunawir. Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru. Pozostałe składniki to: celuloza mikrokrystaliczna (typ 102), krospowidon (typ A), krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. Otoczka tabletki Opadry II Orange 85F530078 o składzie: alkohol poliwinylowy, makrogol 3350, tytanu dwutlenek (E 171), talk, żółcień pomarańczowa (E 110). Jak wygląda lek Darunavir Sandoz i co zawiera opakowanie Pomarańczowe, owalne tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem ‘600’ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Wymiary: około 20,1 mm x 10,1 mm Tabletki pakowane są w butelki z HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 60 tabletek powlekanych Podmiot odpowiedzialny Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria Wytwórca Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 1526 Ljubljana, Słowenia Salutas Pharma GmbH Otto -von-Guericke-Allee 1 39179 Barleben, Niemcy Remedica Ltd Aharnon Street, Limassol Industrial Estate 3056 Limassol, Cypr W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00 Data ostatniej aktualizacji ulotki: 05/2023 Logo Sandoz ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) 1 NL/H/3651/005/IB/0013 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Sandoz, 600 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (Darunavirum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,592 mg żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Pomarańczowe, owalne tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem ‘600’ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Wymiary: około 20,1 mm x 10,1 mm ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Sandoz stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1), patrz punkt 4.2. Tabletki produktu leczniczego Darunavir Sandoz można stosować w celu zapewnienia odpowiedniego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2): → w leczeniu zakażenia HIV-1 u dorosłych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral treatment, ART), w tym u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych; → w leczeniu zakażenia HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Sandoz w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz rodzaje mutacji związane ze stosowaniem różnych leków. Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Sandoz powinny dostarczyć wyniki badań genotypu lub fenotypu (jeśli są dostępne) oraz przebieg dotychczasowego leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, że po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Sandoz nie wolno zmieniać dawkowania, sposobu podawania ani przerywać leczenia bez omówienia tego z lekarzem prowadzącym. 2 NL/H/3651/005/IB/0013 Dawkowanie Produkt Darunavir Sandoz należy zawsze podawać doustnie razem z rytonawirem w małej dawce (który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku) oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Darunavir Sandoz należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego rytonawiru. Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (ART) Zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, przyjmowana z jedzeniem. W celu podania dawki 600 mg dwa razy na dobę można zastosować tabletki produktu Darunavir Sandoz o mocy 600 mg. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecane dawkowanie u pacjentów niepoddawanych uprzednio ART, patrz ChPL Darunavir Sandoz o mocy 800 mg. Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę produktu Darunavir Sandoz i rytonawiru u dzieci i młodzieży. Zalecana dawka darunawiru z rytonawirema w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z jedzeniem) ≥15 kg do <30 kg 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę ≥30 kg do <40 kg 675 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę ≥40 kg 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę a rytonawir w roztworze doustnym 80 mg/ml Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Sandoz dwa razy na dobę razem z rytonawirem i jedzeniem. Schemat przyjmowania produktu Darunavir Sandoz raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, ale bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ ≥ 00 x 106/l. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę produktu Darunavir Sandoz i rytonawiru u dzieci i młodzieży. Zalecana dawka produktu Darunavir Sandoz z małą dawką rytonawiru nie powinna być większa niż zalecana dawka dla dorosłych (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg ze 100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru z rytonawirema w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową Masa ciała (kg) Dawka (raz na dobę z jedzeniem) Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) ≥15 kg do <30 kg 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę 375 mg darunawiru z 50 mg rytonawiru dwa razy na dobę ≥30 kg do <40 kg 675 mg darunawiru ze 100 mg 450 mg darunawiru z 60 mg 3 NL/H/3651/005/IB/0013 rytonawiru raz na dobę rytonawiru dwa razy na dobę ≥40 kg 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a rytonawir w roztworze doustnym 80 mg/ml W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jeśli oceny takiej nie można przeprowadzić, u dzieci i młodzieży nieleczonej wcześniej inhibitorem proteazy HIV zaleca się stosowanie schematu Darunavir Sandoz z rytonawirem raz na dobę, a u dzieci i młodzieży otrzymującej wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się dawkowanie produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem dwa razy na dobę. Stosowanie tabletek darunawiru o mocy 75 mg i 150 mg w celu uzyskania zalecanej dawki jest właściwe, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na szczególne barwniki zawarte w produkcie leczniczym Darunavir Sandoz o mocy 600 mg. Pominięcie dawki Pacjentów należy poinstruować, że jeśli od pominięcia dawki produktu Darunavir Sandoz i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, przepisaną dawkę produktu Darunavir Sandoz i rytonawiru należy przyjąć wraz z posiłkiem tak szybko, jak to możliwe. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Podstawą powyższych zaleceń jest 15-godzinny okres półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i zalecany odstęp między kolejnymi dawkami wynoszący około 12 godzin. Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem razem z jedzeniem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem do następnej zaplanowanej pory przyjęcia dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Ze względu na ograniczone dane dla tej populacji pacjentów, produkt leczniczy Darunavir Sandoz należy stosować u nich z ostrożnością (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir jest metabolizowany przez wątrobę. U pacjentów z lekkimi (klasa A wg skali ChildaPugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne, ale podczas stosowania u nich produktu leczniczego Darunavir Sandoz należy zachować ostrożność. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego względu produktu Darunavir Sandoz nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkty #### 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Darunavir Sandoz z rytonawirem nie należy stosować u dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów tej grupy (patrz punkt 5.1). Produktu leczniczego Darunavir Sandoz z rytonawirem nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względów bezpieczeństwa (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). 4 NL/H/3651/005/IB/0013 Schemat dawkowania produktu leczniczego Darunavir Sandoz i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg Modyfikacja dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu nie jest konieczna. Produkt leczniczy Darunavir Sandoz z rytonawirem należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podawania Pacjentom należy zalecić przyjmowanie produktu Darunavir Sandoz z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów izoenzymu CYP3A, takich jak ryfampicyna z produktem Darunavir Sandoz podawanym z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie ze złożonym produktem leczniczym zawierającym lopinawir z rytonawirem (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z roślinnymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum), patrz punkt 4.5. Jednoczesne stosowanie produktu Darunavir Sandoz podawanego z małą dawką rytonawiru z substancjami czynnymi, których klirens zależy w dużym stopniu od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia. Do tych substancji czynnych należą między innymi: - alfuzosyna - amiodaron, bepridyl, dronedaron, chinidyna, iwabradyna, ranolazyna, działająca ogólnie lidokaina - astemizol, terfenadyna - kolchicyna stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5) - pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina) - elbaswir z grazoprewirem - cyzapryd - dapoksetyna - domperydon - naloksegol - lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertyndol (patrz punkt 4.5) - triazolam, midazolam podawane doustnie (środki ostrożności dla midazolamu podawanego pozajelitowo, patrz punkt 4.5) - syldenafil (stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego), awanafil - symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5) - tikagrelor (patrz punkt 4.5). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaleca się regularną ocenę odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności. 5 NL/H/3651/005/IB/0013 Produkt leczniczy Darunavir Sandoz należy stosować zawsze doustnie razem z małą dawką rytonawiru, jako leku poprawiającego właściwości farmakokinetyczne oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego rytonawir. Zwiększenie wskazanej w punkcie 4.2 dawki rytonawiru nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych silnie związanych z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5). Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Nie należy stosować produktu Darunavir Sandoz w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) związanych z opornością na darunawir lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/ml albo liczba komórek CD4+ jest mniejsza niż 100 x 106/l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych połączeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z podtypami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Darunavir Sandoz u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.2 i 5.3). Ciąża W czasie ciąży produkt Darunavir Sandoz w skojarzeniu z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty #### 4.5 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na ograniczone dostępne informacje dotyczące stosowania produktu Darunavir Sandoz u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Sandoz pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje osłabiona czynność wątroby, choroby współistniejące lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężkie reakcje skórne W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem, u 0,4% spośród 3063 pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz. Rzadko (<0,1%) zgłaszano wystąpienie wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespołu StevensaJohnsona, a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka i ostrej uogólnionej osutki krostkowej. W razie wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów ciężkich reakcji skórnych, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Darunavir Sandoz. Reakcje te mogą obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, powstawanie pęcherzy, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię. U leczonych wcześniej pacjentów, otrzymujących schematy zawierające darunawir z rytonawirem i raltegrawir wysypka występowała częściej niż u pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8). Darunawir zawiera część sulfonamidową. Produkt leczniczy Darunavir Sandoz należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonym uczuleniem na sulfonamidy. 6 NL/H/3651/005/IB/0013 Działanie hepatotoksyczne Podczas stosowania darunawiru zgłaszano przypadki wywołanego leczeniem zapalenia wątroby (tj. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem zapalenie wątroby wystąpiło u 0,5% spośród 3063 pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem w ramach przeciwretrowirusowej terapii skojarzonej. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujących ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane dotyczące wątroby. Jeśli u pacjenta stosuje się jednocześnie leki przeciwwirusowe z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Sandoz z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz kontrolować stan pacjentów w trakcie leczenia. U pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz przed leczeniem należy rozważyć częstsze kontrolowanie aktywności AspAT/AlAT, zwłaszcza w kilku pierwszych miesiącach stosowania produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem. W razie wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) takich objawów, jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość uciskowa wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów otrzymujących produkt Darunavir Sandoz z rytonawirem, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Pacjenci z chorobami współistniejącymi Zaburzenia czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności darunawiru u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby, dlatego podawanie produktu Darunavir Sandoz pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane. Ze względu na zwiększenie stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu produkt Darunavir Sandoz należy stosować ostrożnie u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są konieczne specjalne środki ostrożności ani modyfikacja dawki darunawiru z rytonawirem. Ponieważ darunawir i rytonawir są w znacznym stopniu związane z białkami osocza, mało prawdopodobne jest usunięcie ich znacznych ilości metodą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są konieczne specjalne środki ostrożności ani modyfikacja dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z hemofilią Istnieją doniesienia o zwiększonej częstości krwawień, w tym powstawaniu samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków stosowanie leków z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy uprzedzić o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może nastąpić zwiększenie masy ciała i zwiększenie stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą częściowo być związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach dowiedziono, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na związek z konkretnym leczeniem. W kontrolowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia 7 NL/H/3651/005/IB/0013 gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długotrwale narażonych na działanie leków stosowanych w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), chociaż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (w tym leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, znaczne zahamowanie układu odpornościowego, podwyższony wskaźnik BMI). Pacjentom należy zalecić zwrócenie się do lekarza w razie wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV i ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w pierwszych tygodniach lub miesiącach po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Przykładami takiej reakcji są: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i zastosować w razie konieczności odpowiednie leczenie. Ponadto obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem w małej dawce. Odnotowano też przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8). Interakcje z produktami leczniczymi Kilka badań interakcji przeprowadzono stosując darunawir w mniejszej niż zalecana dawce. Z tego względu wpływ na jednocześnie stosowane produkty lecznicze może być niedoszacowany i wskazane może być kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa terapii. Pełna informacja na temat interakcji z innymi produktami leczniczymi znajduje się w punkcie 4.5. Efawirenz w połączeniu ze wzmocnionym darunawirem raz na dobę może spowodować mniejszą od optymalnej wartość Cmin darunawiru. Jeśli konieczne jest jednoczesne zastosowanie efawirenzu z darunawirem, darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg należy podawać dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5). Tabletki powlekane Darunavir Sandoz 600 mg zawierają żółcień pomarańczową FCF (E110). Może to wywoływać reakcje alergiczne. Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i zakończonych zgonem interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną z silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiną-P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5). #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6 lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze i działania niepożądane. Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w skojarzeniu z lekami, których czynne metabolity są wytwarzane z udziałem izoenzymu CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych 8 NL/H/3651/005/IB/0013 czynnych metabolitów w osoczu, co może prowadzić do utraty ich skuteczności terapeutycznej (patrz niżej Tabela interakcji). Produktu leczniczego Darunavir Sandoz z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których klirens jest w dużym stopniu zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny), patrz punkt 4.3. Po doustnym podaniu darunawiru w pojedynczej dawce 600 mg razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę rytonawir wzmocnił ogólne działanie farmakokinetyczne polegające na około 14-krotnym zwiększeniu ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir. Dlatego produkt leczniczy Darunavir Sandoz należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z mała dawką rytonawiru, zwiększającego działanie farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2). Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez izoenzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 oraz zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Jednoczesne podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak flekainid, propafenon, metoprolol) może spowodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu i zwiększenie oraz przedłużenie ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (np. warfaryna) i CYP2C19 (np. metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze i osłabienie lub skrócenie ich działania terapeutycznego. Wprawdzie wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, ale jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (tj. paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze i osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne. Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, a jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz niżej tabela interakcji). Produkty lecznicze, które wpływają na ekspozycję na darunawir z rytonawirem Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy spodziewać się, że produkty lecznicze pobudzające aktywność CYP3A (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir) spowodują zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, zmniejszając stężenie darunawiru i rytonawiru w osoczu. Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A (tj. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol), może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, i zwiększyć stężenie darunawiru i rytonawiru w osoczu. Wymienione interakcje opisano w poniższej tabeli. Tabela interakcji W poniższej tabeli przedstawiono interakcje między darunawirem z rytonawirem a produktami leczniczymi przeciwretrowirusowymi i innymi niż przeciwretrowirusowe. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego wynika ze stosunku średnich geometrycznych w 90% przedziale ufności, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125% (ND – nie badano). Kilka badań interakcji (oznaczone # w poniższej tabeli) przeprowadzono z zastosowaniem darunawiru w dawkach mniejszych niż zalecane lub w innym schemacie dawkowania (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie”). Dlatego wpływ na jednocześnie podawane produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazane kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa. Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się 9 NL/H/3651/005/IB/0013 z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z darunawirem w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć w przypadku jednoczesnego podawania. INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECONE DAWKOWANIE Przykłady produktów leczniczych wg grup terapeutycznych Interakcja Zmiana średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE PRZECIW HIV Inhibitory transferu łańcucha integrazy Dolutegrawir dolutegrawir AUC ↓ 22% dolutegrawir C24h 38% dolutegrawir Cmax ↓ 11% darunawir ↔* * z zastosowaniem krzyżowych porównań badań z wcześniejszymi danymi farmakokinetycznymi Produkt leczniczy Darunavir Sandoz wzmocniony małą dawką rytonawiru można stosować jednocześnie z dolutegrawirem bez modyfikacji dawki. Raltegrawir Niektóre badania kliniczne wskazują, że raltegrawir może spowodować niewielkie zmniejszenie stężenia darunawiru w osoczu. Obecnie nie wydaje się, aby wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu miało znaczenie kliniczne. Produkt leczniczy Darunavir Sandoz wzmocniony małą dawką rytonawiru można stosować jednocześnie z raltegrawirem bez modyfikacji dawki. NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Dydanozyna 400 mg raz na dobę dydanozyna AUC ↓ 9% dydanozyna Cmin ND dydanozyna Cmax ↓ 16% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↔ darunawir Cmax ↔ Produkt leczniczy Darunavir Sandoz wzmocniony małą dawką rytonawiru można stosować jednocześnie z dydanozyną bez modyfikacji dawki. Dydanozynę należy podawać na pusty żołądek, tzn. na 1 godzinę przed lub 2 godziny po podaniu produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem, które przyjmuje się z posiłkiem. Tenofowir dizoproksyl 245 mg raz na dobę tenofowir AUC ↑ 22% tenofowir Cmin ↑ 37% tenofowir Cmax ↑ 24% #darunawir AUC ↑ 21% #darunawir Cmin↑ 24% #darunawir Cmax ↑ 16% (↑ tenofowiru wynika z transportu MDR- 1 w kanalikach nerkowych) Jeśli produkt leczniczy Darunavir Sandoz wzmocniony małą dawką rytonawiru stosowany jest jednocześnie z tenofowirem dizoproksylem (zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą układową lub chorobą nerek, lub 10 NL/H/3651/005/IB/0013 pacjentów przyjmujących leki o działaniu nefrotoksycznym), wskazane jest kontrolowanie czynności nerek. Emtrycytabina / alfenamid tenofowiru alfenamid tenofowiru ↔ tenofowir ↑ Zalecana dawka emtrycytabiny z alafenamidem tenofowiru to 200/10 mg raz na dobę podczas stosowania z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym małą dawką rytonawiru. Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna Nie badano. Na podstawie różnych szlaków eliminacji innych leków z grupy NRTI, tj. zydowudyna, emtrycytabina, stawudyna, lamiwudyna (które są wydalane głównie przez nerki) oraz abakawir (w którego metabolizmie nie uczestniczy CYP450), nie oczekuje się interakcji między tymi lekami a produktem leczniczym Darunavir Sandoz skojarzonym z małą dawką rytonawiru. Produkt leczniczy Darunavir Sandoz wzmocniony małą dawką rytonawiru można stosować jednocześnie z tymi lekami z grupy NRTI bez modyfikacji dawki. NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) Efawirenz 600 mg raz na dobę efawirenz AUC ↑ 21% efawirenz Cmin ↑ 17% efawirenz Cmax ↑ 15% #darunawir AUC ↓ 13% #darunawir Cmin ↓ 31% #darunawir Cmax ↓ 15% (↑ efawirenzu wynika z hamowania CYP3A) (↓ darunawiru wynika z pobudzenia CYP3A) Podczas podawania produktu leczniczego Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru jednocześnie z efawirenzem może być wskazane kliniczne monitorowanie toksycznego działania na ośrodkowy układ nerwowy, związanego ze zwiększoną ekspozycją na efawirenz. Stosowanie efawirenzu razem z produktem Darunavir Sandoz z rytonawirem (800 mg ze 100 mg raz na dobę) może spowodować uzyskanie suboptymalnego stężenia Cmin darunawiru. Jeśli podawanie efawirenzu razem z produktem Darunavir Sandoz z rytonawirem jest konieczne, należy zastosować schemat dawkowania produktu Darunavir Sandoz 11 NL/H/3651/005/IB/0013 z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). Etrawiryna 100 mg dwa razy na dobę etrawiryna AUC ↓ 37% etrawiryna Cmin ↓ 49% etrawiryna Cmax ↓ 32% darunawir AUC ↑ 15% darunawir Cmin ↔ darunawir Cmax ↔ Produkt leczniczy Darunavir Sandoz wzmocniony małą dawką rytonawiru i etrawiryną w dawce 200 mg dwa razy na dobę można stosować bez modyfikacji dawki. Newirapina 200 mg dwa razy na dobę newirapina AUC ↑ 27% newirapina Cmin ↑ 47% newirapina Cmax ↑ 18% #darunawir: stężenia były zgodne z uzyskanymi wcześniej danymi (↑ newirapiny wynika z hamowania CYP3A) Produkt leczniczy Darunavir Sandoz wzmocniony małą dawką rytonawiru można stosować jednocześnie z newirapiną bez modyfikacji dawki. Rylpiwiryna 150 mg raz na dobę rylpiwiryna AUC ↑ 130% rylpiwiryna Cmin ↑ 178% rylpiwiryna Cmax ↑ 79% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 11% darunawir Cmax ↔ Produkt leczniczy Darunavir Sandoz wzmocniony małą dawką rytonawiru można stosować jednocześnie z rylpiwiryną bez modyfikacji dawki. Inhibitory proteazy HIV (PI) – bez dodatku małej dawki rytonawiru† Atazanawir 300 mg raz na dobę atazanawir AUC ↔ atazanawir Cmin ↑ 52% atazanawir Cmax ↓ 11% #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↔ #darunawir Cmax ↔ Atazanawir: porównanie 300 mg atazanawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę vs. atazanawir 300 mg raz na dobę w połączeniu z 400 mg darunawiru i ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę w połączeniu z atazanawirem 300 mg raz na dobę. Produkt leczniczy Darunavir Sandoz wzmocniony małą dawką rytonawiru można stosować jednocześnie z atazanawirem bez modyfikacji dawki. Indynawir 800 mg dwa razy na dobę indynawir AUC ↑ 23% indynawir Cmin ↑ 125% indynawir Cmax ↔ #darunawir AUC ↑ 24% #darunawir Cmin ↑ 44% #darunawir Cmax ↑ 11% Indynawir: porównanie 800 mg indynawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 800 mg indynawiru z 400 mg darunawiru i ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunavir: porównanie 400 mg darunawiru ze Jeśli podczas stosowania indynawiru w połączeniu z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym małą dawką rytonawiru wystąpią objawy nietolerancji, konieczne może być zmniejszenie dawki indynawiru z 800 mg dwa razy na dobę na 600 mg dwa razy na dobę. 12 NL/H/3651/005/IB/0013 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru w połączeniu z indynawirem 800 mg dwa razy na dobę. Sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę #darunawir AUC ↓ 26% #darunawir Cmin ↓ 42% #darunawir Cmax ↓ 17% sakwinawir AUC ↓ 6% sakwinawir Cmin ↓ 18% sakwinawir Cmax ↓ 6% Sakwinawir: porównanie 1000 mg sakwinawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 1000 mg sakwinawiru z 400 mg darunawiru i 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru w połączeniu z sakwinawirem 1000 mg dwa razy na dobę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania sakwinawiru i produktu leczniczego Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru. Inhibitory proteazy HIV (PI) – z dodatkiem małej dawki rytonawiru† Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę Lopinawir/rytonawir 533/133,3 mg dwa razy na dobę lopinawir AUC ↑ 9% lopinawir Cmin ↑ 23% lopinawir Cmax ↓ 2% darunawir AUC ↓ 38%‡ darunawir Cmin ↓ 51%‡ darunawir Cmax ↓ 21%‡ lopinawir AUC ↔ lopinawir Cmin ↑ 13% lopinawir Cmax ↑ 11% darunawir AUC ↓ 41% darunawir Cmin ↓ 55% darunawir Cmax ↓ 21% ‡ wg wartości nieujednoliconych względem dawki Nie ustalono odpowiednich dawek połączenia ze względu na zmniejszenie ekspozycji (AUC) darunawiru o 40%. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru w połączeniu z lopinawirem z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI CCR5 Marawirok 150 mg dwa razy na dobę marawirok AUC ↑ 305% marawirok Cmin ND marawirok Cmax ↑ 129% darunawir, rytonawir: stężenia były zgodne z uzyskanymi wcześniej danymi Dawka marawiroku stosowanego jednocześnie z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym małą dawką rytonawiru powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę. ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO Alfuzosyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt Darunavir Sandoz będzie zwiększał stężenie alfuzosyny w osoczu. (hamowanie CYP3A) Jednoczesne stosowanie produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem w małej dawce i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). LEKI ZNIECZULAJĄCE Alfentanyl Nie badano. W metabolizmie alfentanylu Jednoczesne stosowanie 13 NL/H/3651/005/IB/0013 uczestniczy CYP3A, dlatego może być hamowany przez produkt Darunavir Sandoz stosowany z rytonawirem w małej dawce. z produktem Darunavir Sandoz stosowanym z rytonawirem w małej dawce może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylu i kontrolowania, czy u pacjenta nie występuje ryzyko przedłużającej się lub opóźnionej depresji oddechowej. LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE Dyzopiramid Flekainid Lidokaina (podawana ogólnie) Meksyletyna Propafenon Amiodaron Beprydyl Dronedaron Iwabradyna Chinidyna Ranolazyna Nie badano. Oczekuje się, że produkt Darunavir Sandoz będzie zwiększał stężenia leków przeciwarytmicznych. (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) Podczas jednoczesnego stosowania produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego rytonawirem w małej dawce i wymienionych leków przeciwarytmicznych należy zachować ostrożność i, jeśli to możliwe, kontrolować stężenia leczniczego tych leków. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego rytonawirem w małej dawce i amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, iwabradyny, chinidyny lub ranolazyny (patrz punkt 4.3). Digoksyna 0,4 mg w dawce pojedynczej digoksyna AUC ↑ 61% digoksyna Cmin ND digoksyna Cmax ↑ 29% (↑ digoksyny wynika z możliwego hamowania P-gp) Ze względu na wąski indeks terapeutyczny digoksyny, w początkowym okresie należy przepisywać ją w możliwie najmniejszej dawce, jeśli pacjent otrzymuje darunawir z rytonawirem. Dawkowanie digoksyny należy zwiększać ostrożnie w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, przy jednoczesnej ocenie ogólnego stanu klinicznego pacjenta. ANTYBIOTYK Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę klarytromycyna AUC ↑ 57% klarytromycyna Cmin ↑ 174% klarytromycyna Cmax ↑ 26% Należy zachować ostrożność podając klarytromycynę 14 NL/H/3651/005/IB/0013 #darunawir AUC ↓ 13% #darunawir Cmin ↑ 1% ## darunawir Cmax ↓ 17% Podczas jednoczesnego stosowania z produktem Darunavir Sandoz z rytonawirem stężenie 14-OHklarytromycyny było niewykrywalne. (↑ klarytromycyny na skutek hamowania CYP3A i prawdopodobnie P-gp) jednocześnie z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym rytonawirem w małej dawce. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z ChPL zawierającego klarytromycynę w celu ustalenia dawki. LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK Apiksaban Rywaroksaban Nie badano. Jednoczesne podawanie wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać stężenia leków przeciwzakrzepowych (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz i doustnych bezpośrednich inhibitorów krzepnięcia (DOAC, ang. DirectActing Oral Anticoagulants), które są metabolizowanie przez CYP3A4 i transportowane przez P-gp (glikoproteinę P), ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Eteksylan dabigatranu Edoksaban Eteksylan dabigatranu (150 mg): darunawir/ritonawir 800/100 mg w dawce pojedynczej: dabigatran AUC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64% darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę: dabigatran AUC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22% Darunawir/rytonawir: Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub) zmniejszenie dawki DOAC, jeśli DOAC transportowany przez glikoproteinę P, ale nie metabolizowany przez CYP3A4, w tym eteksylan dabigatranu i edoksaban, jest podawany jednocześnie z produktem leczniczym Darunavir Sandoz/rytonawirem. Tikagrelor Na podstawie rozważań teoretycznych, jednoczesne podawanie wzmocnionego produktu leczniczego Darunavir Sandoz z tikagrelorem może skutkować zwiększeniem stężenia tikagreloru (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P). Jednoczesne podawanie wzmocnionego produktu leczniczego Darunavir Sandoz z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Klopidogrel Nie badano. Można oczekiwać, że jednoczesne podawanie klopidogrelu ze wzmocnionym produktem leczniczym Darunavir Sandoz spowoduje zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu Nie zaleca się jednoczesnego podawania klopidogrelu ze wzmocnionym produktem leczniczym Darunavir 15 NL/H/3651/005/IB/0013 klopidogrelu w osoczu, co może zmniejszyć działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu. Sandoz. Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie lub indukcja CYP (np. prasugrel). Warfaryna Nie badano. Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru może wpływać na stężenie warfaryny. Zaleca się kontrolowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i produktu Darunavir Sandoz z małymi dawkami rytonawiru. LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital Fenytoina Nie badano. Oczekuje się zmniejszenia przez fenobarbital i fenytoinę stężenia darunawiru i jego wzmacniacza farmakokinetycznego w osoczu (indukcja enzymów układu CYP450) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru i tych leków. Karbamazepina karbamazepina AUC ↑ 45% karbamazepina Cmin ↑ 54% karbamazepina Cmax ↑ 43% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 15% darunawir Cmax ↔ Nie zaleca się dostosowania dawki produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego rytonawirem. Jeśli połączenie produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego rytonawirem i karbamazepiny jest konieczne, należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane związane z karbamazepiną. Należy kontrolować stężenie karbamazepiny i dostosowywać jej dawkę w celu uzyskania odpowiedniej reakcji na leczenie. Na podstawie uzyskanych wyników może być konieczne zmniejszenie o 25% do 50% dawki karbamazepiny stosowanej jednocześnie z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym rytonawirem. Klonazepam Nie badano. Skojarzone podawanie wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz z klonazepamem może zwiększać stężenie klonazepamu (hamowanie CYP3A). Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony produkt Darunavir Sandoz stosuje się jednocześnie z klonazepamem. 16 NL/H/3651/005/IB/0013 LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Paroksetyna 20 mg raz na dobę Sertralina 50 mg raz na dobę Amitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon paroksetyna AUC ↓ 39% paroksetyna Cmin ↓ 37% paroksetyna Cmax ↓ 36% #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↔ #darunawir Cmax ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% #darunawir AUC ↔ #darunawir Cmin ↓ 6% #darunawir Cmax ↔ Jednoczesne podawanie produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego mała dawką rytonawiru i tych leków przeciwdepresyjnych może spowodować zwiększenie stężenia leków przeciwdepresyjnych (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A) Jeśli leki przeciwdepresyjne podawane są jednocześnie z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym małą dawką rytonawiru, zalecanym postępowaniem jest dostosowanie dawki leku przeciwdepresyjnego na podstawie oceny klinicznej odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne. Ponadto u pacjentów otrzymujących stałą dawkę tych leków przeciwdepresyjnych, którzy rozpoczynają leczenie produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym małą dawką rytonawiru, należy obserwować reakcję na leczenie przeciwdepresyjne. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjenta podczas jednoczesnego stosowania produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru i wymienionych leków przeciwdepresyjnych. Może być konieczne dostosowanie ich dawki. LEKI PRZECIWWYMIOTNE Domperydon Nie badano Jednoczesne podawanie domperydonu i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane. LEKI PRZECIWGRZYBICZE Worykonazol Nie badano. Rytonawir może zmniejszyć stężenie worykonazolu w osoczu (indukcja enzymów układu CYP450) Worykonazolu nie należy podawać jednocześnie z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym małą dawką rytonawiru, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia takie leczenie. Flukonazol Izawukonazol Itrakonazol Nie badano. Wzmocniony produkt Darunavir Sandoz może zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne. 17 NL/H/3651/005/IB/0013 Pozakonazol Klotrymazol osoczu, a pozakonazol, izawukonazol, itrakonazol lub flukonazol mogą zwiększać stężenie darunawiru (hamowanie CYP3A i (lub) P-gp) Nie badano. Jednoczesne podawanie ogólnie działającego klotrymazolu oraz darunawiru wzmocnionego małą dawką rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia darunawiru i (lub) klotrymazolu w osoczu. darunawir AUC24h ↑ 33% (na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego) Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, dawka dobowa itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg. LEKI STOSOWANE W LECZENIU DNY MOCZANOWEJ Kolchicyna Nie badano. Jednoczesne stosowanie kolchicyny i darunawiru wzmocnionego małą dawką rytonawiru może spowodować zwiększenie ekspozycję na kolchicynę. (hamowanie CYP3A i (lub) P-gp) Zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie jej stosowania zaleca się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie produktu Darunavir Sandoz z małą dawką rytonawiru. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek podawanie kolchicyny w skojarzeniu z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym małą dawką rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). LEKI PRZECIWMALARYCZNE Artemeter/lumefantryna 80/480 mg, 6 dawek w godzinach: 0, 8, 24, 36, 48 i 60 artemeter AUC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihydroartemizynina AUC ↓ 18% dihydroartemizynina Cmin ↔ dihydroartemizynina Cmax ↓ 18% lumefantryna AUC ↑ 175% lumefantryna Cmin ↑ 126% lumefantryna Cmax ↑ 65% darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 13% darunawir Cmax ↔ Jednoczesne podawanie produktu Darunavir Sandoz i artemeteru/lumefantryny nie wymaga dostosowania dawki, jednak ze względu na zwiększenie ekspozycji na lumefantrynę leczenie skojarzone wymaga ostrożności. LEKI PRZECIWGRUŹLICZE Ryfampicyna Ryfapentyna Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że powodują znaczące zmniejszenie stężenia inhibitorów proteazy, co może prowadzić do rozwoju oporności i braku skuteczności leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). Podczas prób przełamania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki innych Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfapentyny i produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru. Skojarzone podawanie ryfampicyny i produktu 18 NL/H/3651/005/IB/0013 inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru obserwowano dużą częstość reakcji ze strony wątroby po zastosowaniu ryfampicyny. Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ryfabutyna 150 mg raz na dobę co drugi dzień ryfabutyna AUC** ↑ 55% ryfabutyna Cmin** ↑ ND ryfabutyna Cmax** ↔ darunawir AUC ↑ 53% darunawir Cmin ↑ 68% darunawir Cmax ↑ 39% ** suma czynnych cząstek ryfabutyny (lek macierzysty + metabolit 25-Odeacetylowy) Badanie interakcji wykazało porównywalną dobową ekspozycję ogólnoustrojową na działanie ryfabutyny podczas stosowania jej w dawce 300 mg raz na dobę w monoterapii i w dawce 150 mg raz na dobę co drugi dzień w skojarzeniu z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę), z około 10-krotnym zwiększeniem ekspozycji na czynny metabolit 25-Odeacetyloryfabutynę. Ponadto wartość AUC dla sumy aktywnych cząstek ryfabutyny (lek macierzysty + metabolit 25-O-deacetylowy) zwiększyło się 1,6- krotnie, zaś wartości Cmax były porównywalne. Brak danych dotyczących porównania z referencyjną dawką 150 mg raz na dobę. (Ryfabutyna jest induktorem i substratem dla CYP3A.) Zwiększenie ekspozycji ogólnej na działanie darunawiru obserwowano podczas stosowania ryfabutyny (150 mg raz na dobę co drugi dzień) i produktu Darunavir Sandoz razem ze 100 mg rytonawiru. Zmniejszenie dawki ryfabutyny o 75% w odniesieniu do zwykle stosowanej dawki 300 mg na dobę (tzn. 150 mg raz na dobę co drugi dzień) i wzmożenie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny są zasadne u pacjentów przyjmujących leczenie skojarzone z produktem Darunavir Sandoz z rytonawirem. W przypadkach dotyczących bezpieczeństwa należy rozważyć dalsze wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami ryfabutyny i (lub) kontrolowanie stężenia ryfabutyny. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące leczenia gruźlicy u osób z zakażeniem HIV. Na podstawie profilu bezpieczeństwa produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem, zwiększenie ekspozycji na darunawir w obecności ryfabutyny nie wymaga dostosowania dawki produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem. Ocena modeli farmakokinetycznych wskazuje, że zmniejszenie dawki o 75% ma również zastosowanie u pacjentów otrzymujących ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg na dobę. LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE Dasatynib Nilotynib Winblastyna Winkrystyna Nie badano. Można oczekiwać, że produkt Darunavir Sandoz zwiększy stężenie tych leków przeciwnowotworowych w osoczu. (hamowanie CYP3A) Jednoczesne stosowanie produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru z wymienionymi lekami może spowodować zwiększenie ich stężenia 19 NL/H/3651/005/IB/0013 Ewerolimus Irynotekan i możliwością nasilenia związanych z nimi działań niepożądanych. Podczas takiego leczenia skojarzonego należy zachować ostrożność. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irynotekanu i produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru. LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI Kwetiapina Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie przez produkt Darunavir Sandoz stężenia tego leku przeciwpsychotycznego w osoczu. (hamowanie CYP3A) Jednoczesne stosowanie produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może nasilić toksyczne działanie kwetiapiny. Zwiększone stężenie kwetiapiny może prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3). Perfenazyna Rysperydon Tiorydazyna Lurazydon Pimozyd Sertyndol Nie badano. Można oczekiwać, że produkt Darunavir Sandoz zwiększy stężenie tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. (hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub) P-gp) Może być konieczne zmniejszenie dawki wymienionych leków podczas jednoczesnego stosowania z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym małą dawką rytonawiru. Jednoczesne stosowanie produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru i lurazydonu, pimozydu lub sertyndolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE Karwedilol Metoprolol Tymolol Nie badano. Można oczekiwać, że produkt Darunavir Sandoz zwiększy stężenie tych beta-adrenolityków w osoczu. (hamowanie CYP2D6) Zaleca się kliniczne monitorowanie skojarzonego leczenia produktem Darunavir Sandoz i betaadrenolitykami. Należy rozważyć zmniejszenie dawki leku betaadrenolitycznego. ANTAGONIŚCI WAPNIA Amlodypina Diltiazem Nie badano. Można oczekiwać, że produkt Darunavir Sandoz wzmocniony małą Podczas jednoczesnego stosowania tych leków 20 NL/H/3651/005/IB/0013 Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil dawką rytonawiru zwiększy stężenie antagonistów wapnia w osoczu. (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) i produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru zaleca się kliniczne monitorowanie działania leczniczego i niepożądanego. KORTYKOSTEROIDY Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcinolon) Flutykazon: w badaniu klinicznym, w którym kapsułki z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę razem z donosowym propionianem flutykazonu w dawce 50 μg (4 razy na dobę) podawano przez 7 dni zdrowym osobom wykazano, że stężenie propionianu flutykazonu w osoczu zwiększyło się znacząco, podczas gdy stężenie naturalnego kortyzolu zmniejszyło się o około 86% (90% CI 82-89%). Można spodziewać się silniejszego działania przy zastosowaniu flutykazonu podawanego wziewnie. U pacjentów otrzymujących rytonawir razem z podawanym wziewnie lub donosowo flutykazonem zaobserwowano układowe działania kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i zahamowanie czynności nadnerczy. Nieznany jest wpływ dużej ekspozycji ogólnej flutykazonu na stężenie rytonawiru w osoczu. Inne kortykosteroidy: nie badano interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może się zwiększyć przy jednoczesnym podawaniu ze wzmocnionym produktem Darunavir Sandoz, co może zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy. Jednoczesne stosowanie produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem w małych dawkach i kortykosteroidów (wszystkie drogi podania) metabolizowanych przez CYP3A może zwiększać ryzyko układowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Jednoczesne podawanie z kortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A jest niezalecane chyba że możliwe korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent będzie obserwowany, czy nie występują u niego objawy ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów mniej zależnych od metabolizmu z udziałem CYP3A, np. beklometazonu, szczególnie przy długotrwałej terapii. Deksametazon (o działaniu ogólnym) Nie badano. Deksametazon może zmniejszyć stężenie darunawiru w osoczu. (indukcja CYP3A). Deksametazon o działaniu ogólnym należy stosować ostrożnie z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym małą dawką rytonawiru. ANTAGONIŚCI RECEPTORA ENDOTELINY Bozentan Nie badano. Jednoczesne stosowanie bozentanu i darunawiru wzmocnionego małą dawką rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia bozentanu w osoczu. Spodziewane jest zmniejszenie przez bozentan stężenia w osoczu darunawiru i (lub) leku wzmacniającego jego właściwości farmakokinetyczne. (indukcja CYP3A) Podczas jednoczesnego stosowania z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym małą dawką rytonawiru należy kontrolować tolerancję pacjenta na bozentan. 21 NL/H/3651/005/IB/0013 LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE BEZPOŚREDNIO NA WIRUSA ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C (HCV) Inhibitory proteazy NS3-4A Elbaswir z grazoprewirem Darunavir Sandoz z rytonawirem w małych dawkach może zwiększać ekspozycję na grazoprevir (hamowanie CYP3A i OATP1B) Jednoczesne stosowanie produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru i elbaswiru z grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Glekaprewir z pibrentaswirem Na podstawie teoretycznych rozważań wzmocniony produkt leczniczy Darunavir Sandoz może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir (hamowanie P-gp, BCRP i (lub) OATP1B1/3) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wzmocnionego produktu Darunavir Sandoz i glekaprewiru z pibrentaswirem. LEKI ROŚLINNE Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie badano. Oczekuje się znacznego zmniejszenia przez ziele dziurawca stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu (indukcja CYP3A) Produktu leczniczego Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru nie wolno stosować z preparatami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum), patrz punkt #### 4.3. Jeśli pacjent przyjmuje już preparat z zielem dziurawca, należy go odstawić i, jeśli to możliwe, sprawdzić miano wirusa. Odstawienie ziela dziurawca może spowodować zwiększenie ekspozycji na darunawir (i rytonawir). Takie indukujące działanie może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po odstawieniu dziurawca. INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A Lowastatyna Symwastatyna Nie badano. Oczekuje się znacznego zwiększenia stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu podczas jednoczesnego stosowania z darunawirem wzmocnionym małą dawką rytonawiru (hamowanie CYP3A) Zwiększone stężenie lowastatyny lub symwastatyny w osoczu może być przyczyną miopatii, w tym rabdomiolizy. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna 10 mg raz na dobę atorwastatyna AUC ↑ 3-4 razy atorwastatyna Cmin ↑ ≈5,5-10 razy Jeśli jednoczesne podawanie atorwastatyny i 22 NL/H/3651/005/IB/0013 atorwastatyna Cmax ↑ ≈2 razy ## darunawir z rytonawirem produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru jest konieczne, zaleca się rozpoczęcie leczenia atorwastatyną od dawki 10 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększać stopniowo w zależności od odpowiedzi klinicznej. Prawastatyna 40 mg w dawce pojedynczej prawastatyna AUC ↑ 81%¶ prawastatyna Cmin ND prawastatyna Cmax ↑ 63% ¶ zwiększenie do 5 razy obserwowano u ograniczonej liczby uczestników badania Jeśli jednoczesne podawanie prawastatyny i produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru jest konieczne, zaleca się rozpoczęcie leczenia od najmniejszej możliwej dawki prawastatyny. Dawkę należy zwiększać aż do uzyskania żądanego działania klinicznego, kontrolując bezpieczeństwo stosowania. Rozuwastatyna 10 mg raz na dobę rozuwastyna AUC ↑ 48%║ rozuwastyna Cmax ↑ 144%║ ║na podstawie opublikowanych danych dotyczących darunawiru z rytonawirem Jeśli jednoczesne podawanie rozuwastatyny i produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru jest konieczne, zaleca się rozpoczęcie leczenia od najmniejszej możliwej dawki rozuwastatyny. Dawkę należy zwiększać aż do uzyskania żądanego działania klinicznego, kontrolując bezpieczeństwo stosowania. INNE LEKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY Lomitapid Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany wzmocniony produkt Darunavir Sandoz będzie zwiększać ekspozycję na lomitapid. (hamowanie CYP3A) Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2 Ranitydyna 150 mg dwa razy na dobę ## darunawir AUC ↔ ## darunawir Cmin ↔ ## darunawir Cmax ↔ Produkt leczniczy Darunavir Sandoz wzmocniony małą dawką rytonawiru można stosować jednocześnie z antagonistami receptora H2 bez modyfikacji dawki. IMMUNOSUPRESANTY Cyklosporyna Syrolimus Nie badano. Jednoczesne podawanie z produktem Darunavir Sandoz Podczas jednoczesnego stosowania konieczne jest 23 NL/H/3651/005/IB/0013 Takrolimus Ewerolimus wzmocnionym małą dawką rytonawiru może spowodować zwiększenie ekspozycji na te leki immunosupresyjne (zahamowanie CYP3A). kontrolowanie leczniczego stężenia leku immunosupresyjnego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu i produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru. WZIEWNE LEKI BETA-AGONISTYCZNE Salmeterol Nie badano. Jednoczesne podawanie salmeterolu i darunawiru wzmocnionego małą dawką rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru z salmeterolem. Takie połączenie może spowodować zwiększenie ryzyka sercowonaczyniowych działań niepożądanych salmeterolu, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania serca i tachykardii zatokowej. NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW Metadon Indywidualne dawki od 55 mg do 150 mg raz na dobę R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmax ↓ 24% Na początku skojarzonego stosowania produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego rytonawirem i metadonu nie dostosowanie dawki metadonu nie jest konieczne. Jednak zwiększenie dawki metadonu może być konieczne podczas dłuższego leczenia skojarzonego ze względu na indukcję jego metabolizmu przez rytonawir. Zaleca się obserwację kliniczną, gdyż u niektórych pacjentów dawka podtrzymująca może wymagać dostosowania. Buprenorfina z naloksonem 8/2 mg – 16/4 mg raz na dobę buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% Nie ustalono znaczenia klinicznego zwiększenia parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny. Dostosowanie dawki 24 NL/H/3651/005/IB/0013 nalokson AUC ↔ nalokson Cmin ND nalokson Cmax ↔ buprenorfiny podczas jednoczesnego podawania z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym rytonawirem może nie być konieczne, ale zaleca się uważne kontrolowanie, czy nie występują objawy zatrucia opioidami. Fentanyl Oksykodon Tramadol Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany wzmocniony produkt Darunavir Sandoz może zwiększać stężenie tych leków przeciwbólowych w osoczu. (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A) Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony produkt Darunavir Sandoz jest stosowany jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi. ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY Drospirenon Etynyloestradiol (3 mg/0,02 mg raz na dobę) Etynyloestradiol Noretyndron 35 μg/1 mg raz na dobę Nie badano z darunawirem z rytonawirem etynyloestradiol AUC ↓ 44% β etynyloestradiol Cmin ↓ 62% β etynyloestradiol Cmax ↓ 32% β noretyndron AUC ↓ 14% β noretyndron Cmin ↓ 30% β noretyndron Cmax ↔ β β z darunawirem z rytonawirem Jeśli produkt Darunavir Sandoz stosowany jest z produktem leczniczym zawierającym drospirenon, zaleca się obserwację kliniczną ze względu na możliwość wystąpienia hiperkaliemii. Jeśli pacjentka stosuje środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny razem z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym małą dawką rytonawiru, zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych metod antykoncepcji. U pacjentek stosujących estrogeny w ramach hormonalnej terapii zastępczej należy kontrolować, czy nie występują objawy niedoboru estrogenów. ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO Naloksegol Nie badano. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru i naloksegolu jest przeciwwskazane. INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5) W leczeniu zaburzeń wzwodu: Awanafil Syldenafil Tadalafil Wardenafil W badaniu interakcji# obserwowano porównywalną ekspozycję ogólnoustrojową po podaniu pojedynczej dawki 100 mg samego syldenafilu i 25 mg syldenafilu podawanego w skojarzeniu z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym małą dawką rytonawiru. Jednoczesne stosowanie awanafilu i produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podczas skojarzonego stosowania 25 NL/H/3651/005/IB/0013 innych inhibitorów PDE-5 w leczeniu zaburzeń wzwodu z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym małą dawką rytonawiru należy zachować ostrożność. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru i syldenafilu, wardenafilu lub tadalafilu, zaleca się, aby pojedyncza dawka syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin, wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny. W leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego: Syldenafil Tadalafil Nie badano. Jednoczesne stosowanie syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z darunawirem wzmocnionym małą dawką rytonawiru może spowodować zwiększenie stężenia syldenafilu lub tadalafilu w osoczu. (hamowanie CYP3A) Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w skojarzeniu z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym małą dawką rytonawiru. Istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych syldenafilu (w tym zaburzeń widzenia, niedociśnienia tętniczego, przedłużonego wzwodu i omdlenia). Dlatego jednoczesne podawanie produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru i syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tadalafilu i produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. INHIITORY POMPY PROTONOWEJ Omeprazol 20 mg raz na dobę ## darunawir AUC ↔ ## darunawir Cmin ↔ ## darunawir Cmax ↔ Produkt leczniczy Darunavir Sandoz wzmocniony małą dawką 26 NL/H/3651/005/IB/0013 rytonawiru można stosować jednocześnie z inhibitorami pompy protonowej bez modyfikacji dawki. LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Triazolam Midazolam (pozajelitowo) Zoldipem Midazolam (doustnie) Nie badano. Leki uspokajające i nasenne są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A. Jednocześnie podawany produkt Darunavir Sandoz z rytonawirem może spowodować znaczne zwiększenie stężenia tych leków. Jednoczesne podawanie midazolamu drogą pozajelitową z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym małą dawką rytonawiru może spowodować znaczne zwiększenie stężenia tej benzodiazepiny. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania midazolamu w postaci pozajelitowej z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4-krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania produktu Darunavir Sandoz z tymi lekami uspokajającymi lub nasennymi zaleca się obserwację kliniczną i rozważenie mniejszej ich dawki. Jednoczesne podawanie midazolamu drogą pozajelitową z produktem Darunavir Sandoz wzmocnionym małą dawką rytonawiru powinno odbywać się tylko na oddziałach intensywnej opieki medycznej lub w podobnych miejscach, które zapewniają ścisłe monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w razie niewydolności oddechowej i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, zwłaszcza jeśli podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu Darunavir Sandoz wzmocnionego małą dawką rytonawiru z triazolamem lub doustnie podawanym midazolamem (patrz punkt 4.3) LEKI PRZECIW PRZEDWCZESNEMU WYTRYSKOWI Dapoksetyna Nie badano. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru i dapoksetyny jest przeciwwskazane. LEKI UROLOGICZNE Fezoterodyna Solifenacyna Nie badano. Stosować z ostrożnością. Obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych fezoterodyny lub 27 NL/H/3651/005/IB/0013 solifenacyny. Może być konieczna redukcja dawki fezoterodyny lub solifenacyny. ## Badania przeprowadzono z zastosowaniem mniejszych niż zalecane dawek darunawiru lub z innym schematem dawkowania (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie”). † Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem w dawce 100 mg razem z jakimkolwiek innym lekiem z grupy inhibitorów proteazy HIV (tj. (fos)amprenawir, i typranawir) u pacjentów z zakażeniem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, zasadniczo nie zaleca się terapii podwójnej z zastosowaniem inhibitorów proteazy. ‡ Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu tenofowiru dizoproksylu w dawce 300 mg raz na dobę. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach, a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań z zastosowaniem darunawiru u kobiet w ciąży dotyczących wpływu na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Darunavir Sandoz razem z rytonawirem w małej dawce należy stosować podczas ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają możliwe ryzyko. Karmienie piersią Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka kobiecego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic, a w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, kobiety należy poinformować, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu leczniczego Darunavir Sandoz. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. U szczurów darunawir nie wpływał na krycie ani płodność (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Darunawir z rytonawirem nie ma lub wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak u niektórych pacjentów otrzymujących schematy leczenia obejmujące darunawir z małą dawką rytonawiru występowały zawroty głowy, o czym należy pamiętać podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych (2613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli 28 NL/H/3651/005/IB/0013 leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania leczenia u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodnia. Najczęściej notowanymi w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszanymi spontanicznie działaniami niepożądanymi są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie danych z 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u uprzednio leczonych osób otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych i które miały lekkie nasilenie. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) i częstością. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane darunawiru z rytonawirem odnotowane w trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu. Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenie wirusem opryszczki (Herpes simplex) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia Rzadko Zwiększona liczba eozynofilów Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często Niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH) we krwi Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia Niezbyt często Dna, jadłowstręt, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, oporność na insulinę, zmniejszenie stężenia HDL, zwiększone łaknienie, polidypsja, zwiększona aktywność LDH we krwi Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Niezbyt często Depresja, dezorientacja, lęk, zaburzenia snu, nieprawidłowe sny, koszmary senne, zmniejszony popęd płciowy Rzadko Stan splątania, zmiany nastroju, niepokój, głównie ruchowy Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, neuropatia obwodowa, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Niezbyt często Letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia uwagi, osłabienie pamięci, senność Rzadko Omdlenie, drgawki, brak odczuwania smaku, zaburzenia rytmu faz snu Zaburzenia oka Niezbyt często Przekrwienie spojówek, suchość oka 29 NL/H/3651/005/IB/0013 Rzadko Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia serca Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w EKG, tachykardia Rzadko Ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła Rzadko Wodnisty wyciek z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Często Wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, rozdęcie brzucha, wzdęcia z oddawaniem gazów Niezbyt często Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowoprzełykowy, aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, odruchy wymiotne, suchość w jamie ustnej, odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, zwiększona aktywność lipazy, odbijanie się, zaburzenia czucia w jamie ustnej Rzadko Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, krwawe wymioty, zapalenie czerwieni wargowej, suchość warg, obłożony język Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) Niezbyt często Zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy (GGT) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy, uogólniona wysypka, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, wyprysk, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, pigmentacja paznokci Rzadko Zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata Częstość nieznana Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Bol mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej (CK) Rzadko Sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, bilirubinuria, dyzuria, oddawanie moczu w nocy, częstomocz Rzadko Zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny Nefropatia krystaliczna§ Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Zaburzenia wzwodu, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Osłabienie, zmęczenie Niezbyt często Gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, odczucie gorąca, drażliwość, bóle 30 NL/H/3651/005/IB/0013 Rzadko Dreszcze, nietypowe samopoczucie, suchość skóry § działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”. Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych wysypka była przeważnie lekka lub umiarkowana, często występowała w pierwszych czterech tygodniach leczenia i ustępowała podczas dalszego leczenia. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W klinicznym programie rozwoju raltegrawiru u leczonych wcześniej pacjentów występowanie wysypki niezależnie od przyczyny obserwowano częściej po zastosowaniu schematów leczenia zawierających darunawir z rytonawirem i raltegrawir niż po podaniu darunawiru z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawiru bez darunawiru z rytonawirem. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem, występowała z podobną częstością. Częstości wysypki dostosowane do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki obserwowane podczas badań klinicznych były lekkie lub umiarkowane i nie prowadziły do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe Podczas stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), bóle mięśni, zapalenie mięśni i rzadko rabdomiolizę. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Częstość nie jest znana (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów z zakażeniem HIV i stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może rozwinąć się reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia u pacjentów z hemofilią Istnieją zgłoszenia przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów z hemofilią otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena profilu bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży opiera się na analizie danych z 48 tygodni, uzyskanych w trzech badaniach II fazy. Oceniano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1): → 80 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat o masie ciała co najmniej 20 kg, którym podawano dwa razy na dobę darunawir w tabletkach z małą dawką rytonawiru razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi; → 21 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, zakażonych HIV-1dzieci w wieku od 3 do <6 lat o masie ciała od 10 kg do <20 kg (16 uczestników z masą ciała od 15 do <20 kg), które otrzymywały darunawir w zawiesinie doustnej z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę razem 31 NL/H/3651/005/IB/0013 z innymi lekami przeciwretrowirusowymi; → 12 nieleczonych wcześniej pacjentów w wieku od 12 do 17 lat o masie ciała co najmniej 40 kg, które otrzymywały darunawir raz na dobę w tabletkach z małą dawką rytonawiru razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1). Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C Wśród 1968 leczonych uprzednio pacjentów otrzymujących darunawir razem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, u 236 osób stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Prawdopodobieństwo zwiększenia aktywności wątrobowych aminotransferaz przed leczeniem i w wyniku leczenia było większe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru z małą dawką rytonawiru u ludzi jest ograniczone. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczych dawek do 3200 mg samego darunawiru w roztworze doustnym i do 1600 mg darunawiru w tabletkach w skojarzeniu z rytonawirem nie obserwowano występowania objawów niepożądanych. Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania produktu Darunavir Sandoz. Postępowanie w razie przedawkowania polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania czynności życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy. Kod ATC: J05AE10 Mechanizm działania Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 (KD=4,5 x 10-12 M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa. Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach 32 NL/H/3651/005/IB/0013 z medianą wartości EC50 w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro wobec szerokiego zestawu izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC50 w zakresie od <0,1 do 4,3 nM. Wartości EC50 znajdują się znacznie poniżej 50% zakresu komórkowego stężenia toksycznego 87 μM do >100 μM. Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (>3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na darunawir (23-50-krotnie) zawierały od 2 do 4 podstawionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir, pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji, nie da się wyjaśnić powstawaniem tych mutacji proteazy. Dane z badania klinicznego u pacjentów otrzymujących wcześniej leki przeciwretrowirusowe (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że wirologiczna odpowiedź na darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji związanych z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations, RAM) na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) występowało w momencie rozpoczynania badania lub rozwinęło się podczas terapii. Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (ang. Fold Change, FC) wartości EC50 darunawiru wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤10 są wrażliwe; izolaty z FC od >10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC >40 są oporne (patrz „Wyniki badań klinicznych”). Wirusy wyizolowane od pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, u których stwierdzono niepowodzenie wirologiczne z odbicia i które były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir. Najmniejszy współczynnik rozwoju opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, otrzymujących po raz pierwszy darunawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS, ODIN i TITAN. ARTEMIS Tydzień 192. ODIN Tydzień 48. TITAN Tydzień 48. 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę N=343 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę N=294 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę N=296 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę N=298 Całkowita liczba niepowodzeń wirologicznycha, n (%) Nawroty Nieosiągnięta supresja 55 (16,0%) 39 (11,4%) 16 (4,7%) 65 (22,1%) 11 (3,7%) 54 (18,4%) 54 (18,2%) 11 (3,7%) 43 (14,5%) 31 (10,4%) 16 (5,4%) 15 (5,0%) Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym i odpowiednie wyjściowe/końcowe genotypy, rozwijające się mutacjeb w końcowym punkcie badania, n/N Pierwotne (główne) 0/43 1/60 0/42 6/28 33 NL/H/3651/005/IB/0013 mutacje PI Mutacje RAM dla PI 4/43 7/60 4/42 10/28 Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym i odpowiednie wyjściowe/końcowe fenotypy, wykazująca utratę wrażliwości na PI w punkcie końcowym badania w porównaniu do punktu wyjścia, n/N PI darunawir amprenawir atazanawir indynawir lopinawir sakwinawir typranawir 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58 0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41 3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25 a zgodnie z algorytmem TLOVR non-VF censored (czas do utraty odpowiedzi wirologicznej z wyłączeniem niepowodzeń niewirologicznych) w oparciu o HIV-1 RNA <50 kopii/ml, z wyjątkiem badania TITAN (HIV-1 RNA <400 kopii/ml) b listy IAS-USA Oporność krzyżowa FC darunawiru był mniejszy niż 10 dla 90% z 3309 izolatów opornych na amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i (lub) typranawir, co wskazuje, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy pozostają wrażliwe na darunawir. Wśród wirologicznych niepowodzeń badania ARTEMIS nie obserwowano oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy. Wyniki badań klinicznych Pacjenci dorośli Wynikami badania klinicznego u niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu pacjentów znajdują się w Charakterystykach produktów leczniczych zawierających darunawir w postaci tabletek o mocy 400 mg i 800 mg lub zawiesiny doustnej o mocy 100 mg/ml. Skuteczność darunawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów otrzymuących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe Dowody skuteczności darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) u pacjentów poddawanych wcześniejszemu leczeniu przeciwretrowirusowemu są oparte na analizie 96 tygodni badania III fazy TITAN w leczeniu pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, ale nieotrzymujących lopinawiru, na analizie 48 tygodni badania III fazy ODIN w leczeniu pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej bez mutacji DRV-RAM i na analizach danych z 96 tygodni badań fazy IIb POWER 1 i 2 u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z wysoką opornością na inhibitory proteazy. TITAN to randomizowane, kontrolowane, otwarte badanie III fazy porównujące darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) z lopinawirem podawanym z rytonawirem (400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) u dorosłych pacjentów zarażonych HIV-1, poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej bez lopinawiru. W obu ramionach badania zastosowano zoptymalizowane leczenie podstawowe (Optimised Background Regimen, OBR) składające się z co najmniej 2 leków przeciwwirusowych (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy NRTI z lub bez nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy NNRTI). Poniższa tabela pokazuje dane dotyczące skuteczności z 48-tygodniowej analizy z badania TITAN. TITAN 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę 400 mg lopinawiru ze 100 mg rytonawiru Różnica między kuracjami (95% CI różnicy) 34 NL/H/3651/005/IB/0013 + OBR N=298 dwa razy na dobę + OBR N=297 HIV-1 RNA <50 kopii /mla 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18,1)b mediana zmiany liczby komórek CD4+ w porównaniu z początkiem badania (x 106/l)c 88 81 a Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (czas do utraty odpowiedzi wirologicznej) b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % c NC=F Odpowiedź wirologiczną na leczenie darunawirem z rytonawirem nie gorszą od komparatora (non inferiority), zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu <400 i <50 kopii/ml wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) w 48. tygodniu zarówno dla populacji ITT, jak i OP. Te wyniki potwierdzono w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu TITAN u 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir z poziomem HIV-1 RNA <50 kopii/ml w 96. tygodniu w porównaniu z 55,2% w ramieniu lopinawir/rytonawir [różnica: 5,2%, 95% CI (-2,8–13,1)]. Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem III fazy porównującym darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę oraz darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę u poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów z zakażeniem HIV-1 z przesiewowym badaniem genotypowania oporności niewykazującym mutacji RAM dla darunawiru (np. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz przesiewową wiremią HIV-1 RNA >1000 kopii/ml. Analiza skuteczności opiera się na 48-tygodniowym leczeniu (patrz tabela niżej). Oba ramiona badania stosowały OBR składający się z ≥2 leków NRTI. ODIN Wyniki 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę + OBR N=294 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę + OBR N=296 Różnica między kuracjami (95% CI różnicy) HIV-1 RNA <50 kopii/mla Z wyjściową wiremią HIV-1 RNA (kopiii/ml) <100 000 ≥100 000 Z wyjściową liczbą komórek CD4+ (x 106/l) ≥100 <100 Z kladem HIV-1 typu B typu AE typu C innec 72,1% (212) 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 70,9% (210) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 1,2% (-6,1; 8,5)b 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17.8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) Średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu wyjścia (x 106/l)e 108 112 -5d (-25; 16) 35 NL/H/3651/005/IB/0013 a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % c Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX d Różnica średnich e Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA <50 kopii/ml po zastosowaniu darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę okazała się niegorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority) od schematu darunawir/rytonawir w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP. Nie należy stosować produktu leczniczego Darunavir Sandoz z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥100 000 kopii/ml albo liczbą komórek CD4+ <100 x 106/l (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B. POWER 1 i POWER 2 są randomizowanymi, kontrolowanymi badaniami porównującymi darunawir w skojarzeniu z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza schemat zawierający inhibitor(y) proteazy u chorych zarażonych HIV-1, u których nie powiodła się więcej niż 1 terapia zawierająca inhibitor proteazy. W obu badaniach zastosowano OBR zawierające co najmniej 2 leki z grupy NRTI z lub bez enfuwirtydu (ENF). Poniższa tabela przedstawia dane dotyczące skuteczności na podstawie analizy 48-tygodniowych i 96-tygodniowych łącznych wyników badań POWER 1 i POWER 2. Łączne dane z badań POWER 1 i POWER 2 Tydzień 48. Tydzień 96. Wyniki 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę N=131 Kontrola N=124 Różnica w leczeniu 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę N=131 Kontrola N=124 Różnica w leczeniu HIV RNA <50 kopii/mla 45,0% (59) 11,3% (14) 33,7% (23,4%; 44,1%)c 38,9% (51) 8,9% (11) 30,1% (20,1; 40,0)c Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do początku badania (x 106/l)b 103 17 86 (57; 114)c 133 15 118 (83,9; 153,4)c a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR b Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) c 95% przedziały ufności. Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w ramach badań POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (<50 kopii/ml) w 48. tygodniu, 47 pacjentów (80% respondentów w 48. tygodniu) nadal korzystnie reagowało na leczenie w 96. tygodniu. 36 NL/H/3651/005/IB/0013 Wyjściowy genotyp lub fenotyp a wyniki wirologiczne Wykazano, że wyjściowy genotyp i FC darunawiru (przesunięcie w zakresie podatności względem odnośnika) jest rokowniczym czynnikiem wyników wirologicznych. Odsetek (%) pacjentów z odpowiedzią (HIV-1 RNA <50 kopii/ml w 24. tygodniu) na leczenie darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) wg wyjściowego genotypua i wyjściowego FC darunawiru oraz stosowania enfuwirtydu (ENF). Według analizy danych z badań POWER i DUET. Wyjściowa liczba mutacjia Wyjściowe FC darunawirub Odpowiedź (HIV-1 RNA <50 kopii/ml w 24. tygodniu) %, n/N Wszystkie zakresy 0-2 3 ≥4 Wszystkie zakresy <10 10-40 >40 Wszyscy pacjenci 45% 455/1014 54% 359/660 39% 67/172 12% 20/171 45% 455/1014 55% 364/659 29% 59/203 8% 9/118 Pacjenci niestosujący wcześniej lub stosujący nie po raz pierwszy ENF 39% 290/741 50% 238/477 29% 35/120 7% 10/135 39% 290/741 51% 244/477 17% 25/147 5% 5/94 Pacjenci stosujący po raz pierwszy ENF 60% 165/273 66% 121/183 62% 32/52 28% 10/36 60% 165/273 66% 120/182 61% 34/56 17% 4/24 a Liczba mutacji z listy mutacji związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na darunawir z rytonawirem (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V lub L89V) b krotność zmian (fold change) EC50 Dzieci i młodzież Wyniki badania klinicznego u niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu pacjentów w wieku od 12 do 17 lat znajdują się w Charakterystyce produktu leczniczego zawierającego darunawir w postaci tabletek o mocy 400 mg i 800 mg lub w postaci zawiesiny doustnej o mocy 100 mg/ml. Dzieci i młodzież w wieku od 6 do <18 lat, o masie ciała ≥20 kg, które poddawane były wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej DELPHI jest otwartym badaniem II fazy oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność darunawiru stosowanego z małą dawką rytonawiru u 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 20 kg zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Badani pacjenci otrzymywali darunawir z rytonawirem dwa razy na dobę razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (zalecane dawkowania w przeliczeniu na masę ciała, patrz punkt 4.2). Odpowiedź wirusologiczną zdefiniowano, jako zmniejszenie ilości wirusowego HIV-1 RNA w osoczu, który wynosił co najmniej 1,0 log10 w stosunku do wartości wyjściowej. Pacjentom, u których istniało ryzyko przerwania leczenia ze względu na nietolerancję rytonawiru w roztworze doustnym (np. smaku nie do zaakceptowania), umożliwiono zmianę na produkt leczniczy 37 NL/H/3651/005/IB/0013 w postaci kapsułek. Z 44 pacjentów przyjmujących rytonawir w roztworze doustnym, 27 zmieniło roztwór na kapsułki o mocy 100 mg, przekraczając zalecaną dawkę rytonawiru w przeliczeniu na masę ciała, bez zauważalnych zmian profilu bezpieczeństwa. DELPHI Wyniki w 48 tygodniu darunawir/rytonawir N=80 HIV-1 RNA <50 kopii/mla 47,5% (38) Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejb 147 a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR. b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie, przypisana jest zmiana równa 0. Zgodnie z restrykcyjnym algorytmem niepowodzeń pochodzenia nie-wirusowego TLOVR, u 24 (30,0%) pacjentów odnotowano niepowodzenie leczenia z przyczyn wirusologicznych: u 17 (21,3%) pacjentów nastąpił nawrót choroby, a u 7 (8,8%) pacjentów nie uzyskano reakcji na leczenie. Dzieci w wieku od 3 do <6 lat, które były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej W otwartym badaniu II fazy (ARIEL) oceniano farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność darunawiru z rytonawirem podawanych dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała od 10 kg do <20 kg, otrzymujących wcześniej leki przeciwretrowirusowe. Pacjentom podawano produkty lecznicze w dawkach dostosowanych do masy ciała: pacjenci o masie ciała od 10 kg do <15 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg mc. dwa razy na dobę, a pacjenci o masie ciała od 15 kg do <20 kg w dawce 375/50 mg dwa razy na dobę. W 48. tygodniu oceniano odpowiedź wirusologiczną (określaną jako odsetek pacjentów z potwierdzoną wiremią <50 kopii/ml HIV-1 RNA) u otrzymujących darunawir/rytonawir razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi 16 pacjentów o masie ciała 15 kg do <20 kg oraz 5 pacjentów o masie ciała od 10 kg do <15 kg (zalecenia dawkowania w zależności od masy ciała patrz punkt 4.2). ARIEL Wyniki w 48. tygodniu darunawir/rytonawir 10 kg do <15 kg N=5 15 kg do <20 kg N=16 HIV-1 RNA <50 kopii/mla 80,0% (4) 81,3% (13) Procentowa zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejb 4 4 Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejb 16 241 a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR. b NC=F Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania produktu u dzieci z masą ciała poniżej 15 kg ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności. Ciąża i połóg Darunawir z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg ze 100 mg raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) podczas II i III trymestru ciąży oraz po porodzie. W obu grupach odpowiedź wirusologiczna utrzymywała się w całym okresie badania. U 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko. Nie odnotowano żadnych nowych istotnych klinicznie danych dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem u osób z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne 38 NL/H/3651/005/IB/0013 Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów z zakażeniem HIV-1. Ekspozycja na darunawir u pacjentów z zakażeniem HIV-1 była większa niż u osób zdrowych. Można to wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej α1 glikoproteiny (ang. alpha-1-acid glycoprotein, AAG) u pacjentów z zakażeniem HIV-1, powodującym większe wiązanie darunawiru z AAG osocza i przez to większe jego stężenie w osoczu. Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir hamuje aktywność CYP3A, zwiększając przez to znacząco stężenie darunawiru w osoczu. Wchłanianie Po podaniu doustnym darunawir był szybko wchłaniany. Darunawir w obecności małych dawek rytonawiru osiąga maksymalne stężenie w osoczu zazwyczaj w ciągu 2,5 do 4,0 godzin. Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i zwiększa się do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru podawanego dwa razy na dobę. Rytonawir w dawce 100 mg dwa razy na dobę dodany do darunawiru podanego doustnie w jednorazowej dawce 600 mg powodował około 14-krotne zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na darunawir (patrz punkt 4.4). Względna biodostępność podanego bez posiłku darunawiru w obecności małej dawki rytonawiru jest mniejsza o około 30% w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Dlatego produkt Darunavir Sandoz należy przyjmować z rytonawirem i posiłkiem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir. Dystrybucja Darunawir wiąże się w około 95% z białkami osocza, głównie z kwaśną α1 glikoproteiną. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS) i w obecności rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększała się do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS). Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby (HLM) wskazują, że darunawir metabolizowany jest głównie w procesie oksydacji. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP, a prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Po jednorazowym podaniu zdrowym ochotnikom darunawiru znakowanego 14C w skojarzeniu z rytonawirem (400 mg ze 100 mg) większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. U ludzi wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV. Wydalanie Po podaniu darunawiru znakowanego 14C w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg około 79,5% i 13,9% podanej dawki znakowanego darunawiru wykrywa się w moczu i w kale. Niezmieniony darunawir stanowi około 41,2% i 7,7% podanej dawki wykrywanej w kale i w moczu. Końcowy okres półtrwania darunawiru wynosi około 15 godzin po podaniu razem z rytonawirem. Klirens po podaniu dożylnym samego darunawiru (150 mg) i podaniu razem z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne darunawiru stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę u leczonych wcześniej 74 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg wskazują, że podane dawki darunawiru z rytonawirem obliczonej na podstawie masy ciała pacjenta powoduje uzyskanie ekspozycji na darunawir porównywalnej z ekspozycją obserwowaną u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę 39 NL/H/3651/005/IB/0013 (patrz punkt 4.2). Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do <20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru z rytonawirem obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Ocena farmakokinetyki darunawiru podawanego w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę nieotrzymującym wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego 12 pacjentom w wieku od 12 do <18 lat z masą ciała co najmniej 40 kg wykazała, że po podawaniu darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę ekspozycja na darunawir jest porównywalna do uzyskiwanej u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę można stosować u leczonej wcześniej młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i z masą ciała co najmniej 40 kg bez oporności na darunawir związanej z mutacją (DRV-RAM)* i u której wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥100 x 106/l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę u 10 dzieci w wieku od 3 do <6 lat i z masą ciała od 14 kg do <20 kg, poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że ekspozycja na darunawir była porównywalna z ekspozycją uzyskiwaną u dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Ponadto model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <18 lat potwierdziły takie ekspozycje na darunawir, jak stwierdzone w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥15 kg, niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosiła ≥100 x 106/l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V Osoby w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki u osób z zakażeniem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w grupie wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek ≥65 lat), patrz punkt 4.4. Dostępne są jednak tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów powyżej 65 lat. Płeć Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) u kobiet zakażonych HIV niż u mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego. Zaburzenia czynności nerek Wyniki badania bilansu masowego z zastosowaniem darunawiru znakowanego 14C w skojarzeniu z rytonawirem wykazały, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Wprawdzie nie oceniano działania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ale populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, n=20), patrz punkty 4.2 i 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Darunawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. W badaniu z zastosowaniem dawek wielokrotnych darunawiru z rytonawirem (600 mg ze 100 mg) dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z lekkimi (klasa A wg skali Childa-Pugha, n=8) 40 NL/H/3651/005/IB/0013 i umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednak stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Childa-Pugha) oraz 100% (klasa B wg skali Childa-Pugha). Znaczenie kliniczne tego zwiększenia nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie został jeszcze zbadany (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Ciąża i połóg Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir po podaniu darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę i darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę, jako części schematu przeciwretrowirusowego, była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednak parametry farmakokinetyczne darunawiru niezwiązanego (tj. czynnego) zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu niż w połogu ze względu na zwiększenie wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym. Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas II i III trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± OS) II trymestr ciąży (n=12)a III trymestr ciąży (n=12) Połóg (6-12 tygodni) (n=12) Cmax, ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364 AUC12h, ng→h/ml 39 370 ± 9597 45 880 ± 17 360 56 890 ± 26 340 Cmin, ng/mlb 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 a n=11 dla AUC12h Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas II i III trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± OS) II trymestr ciąży (n=17) III trymestr ciąży (n=15) Połóg (6-12 tygodni) (n=16) Cmax, ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704 AUC12h, ng→h/ml 62 289 ± 16 234 61 112 ± 13 790 92 116 ± 29 241 Cmin, ng/mla 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141 U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę w II trymestrze ciąży średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio 28%, 26% i 26% mniejsze niż w okresie połogu: podczas III trymestru ciąży wartości Cmax, AUC12h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio 18% i 16% mniejsze oraz 2% większe w porównaniu z połogiem. U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę podczas II trymestru ciąży średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze w porównaniu z połogiem: podczas III trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze w porównaniu z połogiem. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 41 NL/H/3651/005/IB/0013 Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej: z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym odnotowano tylko ograniczone wyniki leczenia u myszy, szczurów i psów. U gryzoni rozpoznano narządami docelowymi dla działania darunawiru są: układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i tarczycę. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. Obserwowano zmiany w wątrobie (rozrost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (rozrost pęcherzyków). U szczurów darunawir podawany razem z rytonawirem powodował w porównaniu z samym darunawirem nieznaczne zwiększenie wpływu na parametry czerwonokrwinkowe, wskaźniki wątroby i tarczycy oraz zwiększył częstość włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów). U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych ani nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach. W badaniach na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach darunawir w dawkach do 1000 mg/kg mc. na dobę i przy ekspozycji mniejszej (AUC 0,5-krotnie) dawek zalecanych u ludzi nie wpływał na łączenie się w pary lub płodność. Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano teratogennego działania samego darunawiru u szczurów i królików ani darunawiru z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była mniejsza niż po zastosowaniu zalecanych dawek w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów darunawir sam i podawany w skojarzeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem powodował zmniejszenie liczby potomstwa, u którego w 15. dniu karmienia obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec akustyczny oraz zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Działanie to może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) z działania toksycznego na organizm matki. Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru z rytonawirem lub bez rytonawiru. U młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23-26 dni życia obserwowano zwiększenie śmiertelności, z drgawkami u niektórych zwierząt. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5. a 11. dniem życia były znacząco większe niż u dorosłych szczurów po podaniu porównywalnych dawek w przeliczeniu na mg/kg mc. Po 23. dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie (przynajmniej częściowo) z niedojrzałości układu enzymatycznego uczestniczącego w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu darunawiru w dawkach 1000 mg/kg mc. (dawka pojedyncza) na śmiertelność młodych szczurów w 26. dniu życia ani 500 mg/kg (dawki powtarzalne) od 23. do 50. dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne z obserwowanymi u dorosłych szczurów. Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, produktu leczniczego Darunavir Sandoz w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Działanie rakotwórcze darunawiru oceniano podając lek doustnie przez zgłębnik myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni. Myszy otrzymywały dawki dobowe 150, 450 i 1000 mg/kg mc., zaś szczury 50, 150 i 500 mg/kg mc. U samców i samic obu gatunków zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego. U samców szczura odnotowano występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało u myszy i szczurów statystycznie istotnego zwiększenia częstości jakichkolwiek nowotworów łagodnych lub złośliwych. Uważa się, że zaobserwowane u gryzoni nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy mają niewielkie znaczenie w odniesieniu do ludzi. U szczurów wielokrotne podawanie darunawiru powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie 42 NL/H/3651/005/IB/0013 hormonu tarczycy, co jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek ekspozycja ogólnoustrojową na darunawir (na podstawie AUC) stanowiły 0,4-0,7-krotność (myszy) i 0,7-1-krotność (szczury) ekspozycji zaobserwowanych u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej. Podawanie darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub mniejszej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca). W serii badań in vivo i in vitro obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Krospowidon (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Opadry II Orange 85F530078 o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żółcień pomarańczowa (E 110) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności Blister: 18 miesięcy Butelka: 30 miesięcy Termin ważnościpo pierwszym otwarciu butelki: 6 miesięcy. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Butelka: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu butelki: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane sa pakowane w butelki z HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, blistry z folli Aluminium/PVC/PE/PVDClub w blistry jednodawkowe z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC. Wielkości opakowań: Butelki 60, 120 (2x60), 180 (3x60), 240 (4x60) tabletek powlekanych 43 NL/H/3651/005/IB/0013 Blistry 10, 30, 60, 90, 120 tabletek powlekanych Blistry jednodawkowe 60x1 tabletek powlekanych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych zaleceń. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi zaleceniami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr 23938 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26.04.2017 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 30.05.2023 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.