# Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed > Emtrycytabina + Tenofowir disoproksyl · 200 mg + 245 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed - **Nazwa powszechna:** Emtricitabinum + Tenofovirum disoproxilum - **Substancja czynna:** [Emtrycytabina + Tenofowir disoproksyl](https://apteka.online/odpowiedniki/emtricitabinum) - **Moc:** 200 mg + 245 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** J05AR03 - **Liczba opakowań:** 3 - **Numer pozwolenia:** 28596 - **Podmiot odpowiedzialny:** Tillomed Pharma GmbH - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwwirusowe-do-stosowania-ogolnego/emtricitabine-tenofovir-disoproxil-tillomed-tabl-powl-200-mg-245-mg-tillomed - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwwirusowe-do-stosowania-ogolnego/emtricitabine-tenofovir-disoproxil-tillomed-tabl-powl-200-mg-245-mg-tillomed.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/40960/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/40960/characteristic ## Dostępne opakowania (3) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 30 tabl. | 4251672300370 | Rpz | — | Brak danych | — | | 30 tabl. \(30 x 1 tabl.\) | 4251672300356 | Rpz | — | Trudno dostępny (2/5) | — | | 90 tabl. \(90 x 1 tabl.\) | 4251672300363 | Rpz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed i w jakim celu się go stosuje? Lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed zawiera dwie substancje czynne: emtrycytabinę oraz tenofowiru dizoproksyl. Obie te substancje czynne są lekami przeciwretrowirusowymi stosowanymi w leczeniu zakażeń HIV. Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, a tenofowir jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, jednakże obydwie substancje są na ogół określane jako NRTI i działają poprzez zakłócanie normalnego działania enzymu (odwrotnej transkryptazy), mającego kluczowe znaczenie w procesie namnażania się wirusa. • Lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed jest stosowany w leczeniu osób dorosłych zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) • Jest także stosowany do leczenia HIV u młodzieży w wieku od 12 do poniżej 18 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg, u których stosowano już inne leki przeciwko HIV, które aktualnie nie są już skuteczne albo powodowały działania niepożądane. − W leczeniu zakażenia HIV lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed należy zawsze stosować w skojarzeniu z innymi lekami. − Lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed można podawać zamiast emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu przyjmowanych oddzielnie w tych samych dawkach. Osoby, które są HIV-dodatnie, mogą nadal przenosić HIV podczas stosowania tego leku, ale ryzyko jest mniejsze dzięki zastosowaniu skutecznej terapii przeciwretrowirusowej. Pacjent powinien omówić z lekarzem środki ostrożności konieczne w celu uniknięcia zakażenia innych osób. Ten lek nie wyleczy z zakażenia HIV. Podczas przyjmowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed wciąż mogą rozwijać się zakażenia lub inne choroby mające związek z zakażeniem HIV. • Lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed jest także stosowany w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 do poniżej 18 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg, jeżeli jest przyjmowany codziennie razem ze stosowaniem zasad bezpiecznego seksu. Patrz punkt 2 zawierający listę środków ostrożności, które należy podjąć, aby chronić się przed zakażeniem HIV. ### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed Nie należy przyjmować leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed w leczeniu zakażenia HIV lub zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV jeśli pacjent ma uczulenie na emtrycytabinę, tenofowir, tenofowiru dizoproksyl lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Pacjent, którego to dotyczy, powinien natychmiast powiadomić o tym lekarza. Przed przyjęciem leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV: Lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed może jedynie pomóc pacjentowi zmniejszyć ryzyko zakażenia HIV, zanim pacjent zostanie zakażony. • Przed rozpoczęciem stosowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed pacjent musi być HIV-ujemny, aby zmniejszyć ryzyko zakażenia HIV. Pacjent musi wykonać badania, aby potwierdzić, że nie został już zakażony HIV. Nie należy przyjmować leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV, jeżeli nie potwierdzono, że pacjent jest HIV-ujemny. Osoby zakażone HIV muszą przyjmować lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed w skojarzeniu z innymi lekami. • Wiele testów na HIV może nie wykrywać niedawnego zakażenia. Jeśli u pacjenta występują objawy grypopodobne, mogą one świadczyć o niedawnym zakażeniu HIV. Możliwe objawy zakażenia HIV: • uczucie zmęczenia, • gorączka, • bóle stawów lub mięśni, • ból głowy, • wymioty lub biegunka, • wysypka, • nocne poty, • powiększone węzły chłonne szyjne lub pachwinowe. Należy powiadomić lekarza o każdej chorobie grypopodobnej - albo w miesiącu przed rozpoczęciem przyjmowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed lub w dowolnym momencie w trakcie przyjmowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed. Ostrzeżenia i środki ostrożności W czasie przyjmowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV: • Lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed należy przyjmować codziennie, aby zmniejszyć ryzyko, a nie tylko wtedy, gdy pacjent uważa, że był narażony na zakażenie HIV. Nie należy pomijać żadnej dawki leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed ani przerywać jego przyjmowania. W przypadku pominięcia dawki ryzyko zakażenia HIV może być większe. • Należy regularnie wykonywać testy w kierunku zakażenia HIV. • Jeżeli pacjent uważa, że został zakażony HIV, powinien natychmiast poinformować lekarza. Lekarz może zlecić wykonanie dalszych badań w celu wykluczenia zakażenia HIV. • Przyjmowanie leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed może nie zapobiec zakażeniu HIV. o Należy zawsze przestrzegać zasad bezpiecznego seksu. Należy stosować prezerwatywy, aby ograniczyć kontakt z nasieniem, wydzieliną z pochwy czy krwią. o Nie należy używać wspólnie rzeczy osobistych, na których może znajdować się krew lub płyny fizjologiczne, takich jak szczoteczki do zębów czy ostrza do maszynek. o Nie należy używać wspólnie ani nie używać ponownie igieł ani innego sprzętu do wstrzykiwania lub podawania leków. o Należy regularnie wykonywać testy na obecność zakażeń przenoszonych drogą płciową, takich jak kiła i rzeżączka. Takie zakażenia ułatwiają zakażenie HIV. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku dalszych pytań dotyczących metod zapobiegania zakażeniu HIV lub przenoszenia zakażenia HIV na inne osoby. Przyjmowanie leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed w celu leczenia zakażenia HIV lub zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV: • Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed może szkodliwie oddziaływać na nerki. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia lekarz, aby ocenić czynność nerek, może zlecić przeprowadzenie badań krwi. Należy powiadomić lekarza o przebytej chorobie nerek lub gdy badania świadczą o chorobie nerek. Leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed nie należy podawać młodzieży w przypadku występowania choroby nerek. W przypadku choroby nerek lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed lub, jeżeli pacjent jest zakażony HIV, rzadsze przyjmowanie leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed. Nie zaleca się stosowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed, jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba nerek lub jest on poddawany dializie. • Schorzenia kości (objawiające się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości, a czasami prowadzące do złamań) mogą również wystąpić z powodu uszkodzenia komórek kanalików nerkowych (patrz punkt 4, Możliwe działania niepożądane). Jeśli u pacjenta wystąpi ból kości lub złamania, należy o tym powiedzieć lekarzowi. Tenofowiru dizoproksyl może również powodować zmniejszenie masy kostnej. Najbardziej znaczący ubytek kości obserwowano w badaniach klinicznych, w których pacjentów leczono tenofowiru dizoproksylem w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy. Ogólnie, długoterminowy wpływ tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości oraz ryzyko złamania w przyszłości u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży, nie są jasne. Jeśli pacjent choruje na osteoporozę, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Pacjenci z osteoporozą są bardziej narażeni na złamania. • Pacjenci, u których w przeszłości występowała choroba wątroby, w tym zapalenie wątroby, powinni skonsultować się z lekarzem. Pacjenci zakażeni HIV, u których występuje także choroba wątroby (w tym przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), przyjmujący leki przeciwretrowirusowe, są narażeni na podwyższone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się śmiercią działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku pacjentów chorych na zapalenie wątroby typu B lub C lekarz ustali najbardziej odpowiedni schemat leczenia. • Należy znać status zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) przed rozpoczęciem przyjmowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed. Jeżeli u pacjenta występuje HBV, istnieje duże ryzyko wystąpienia choroby wątroby po przerwaniu stosowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed, niezależnie od tego, czy pacjent jest zakażony HIV. Ważne jest, aby nie przerywać stosowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed bez konsultacji z lekarzem: patrz punkt 3, Nie należy przerywać przyjmowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed. • Pacjenci w wieku powyżej 65 lat powinni skonsultować się z lekarzem. Nie przeprowadzano badań dotyczących stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dzieci i młodzież Lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed a inne leki Nie należy przyjmować leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed, jeśli już przyjmuje się inne leki zawierające składniki leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed (emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl) lub jakiekolwiek inne leki przeciwwirusowe zawierające tenofowiru alafenamid, lamiwudynę lub adefowiru dipiwoksyl. Przyjmowanie leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed z innymi lekami, które mogą uszkadzać nerki: jest szczególnie ważne, aby poinformować lekarza w przypadku przyjmowania leków, takich jak: • aminoglikozydy (w leczeniu zakażeń bakteryjnych), • amfoterycyna B (w leczeniu zakażeń grzybiczych), • foskarnet (w leczeniu zakażeń wirusowych), • gancyklowir (w leczeniu zakażeń wirusowych), • pentamidyna (w leczeniu zakażeń), • wankomycyna (w leczeniu zakażeń bakteryjnych), • interleukina-2 (w leczeniu raka), • cydofowir (w leczeniu zakażeń wirusowych), • niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, do zmniejszenia bólu kości lub mięśni). W przypadku przyjmowania innego leku przeciwwirusowego o nazwie inhibitor proteazy stosowanego w leczeniu HIV lekarz może zlecić wykonanie badań krwi, aby ściśle monitorować czynność nerek. Należy także poinformować lekarza o przyjmowaniu ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/ welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru stosowanych w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Przyjmowanie leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed z innymi lekami zawierającymi dydanozynę (stosowanymi w leczeniu zakażenia HIV): jednoczesne przyjmowanie leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed i innych leków przeciwwirusowych, które zawierają dydanozynę, może zwiększyć stężenie dydanozyny we krwi, może również zmniejszać liczbę komórek CD4. Podczas jednoczesnego stosowania leków zawierających tenofowiru dizoproksyl i dydanozynę rzadko obserwowano zapalenie trzustki i kwasicę mleczanową (nadmierna ilość kwasu mlekowego we krwi), czasami powodujące śmierć. Lekarz prowadzący uważnie rozważy czy można zastosować u pacjenta tenofowir razem z dydanozyną. Należy poinformować lekarza w przypadku przyjmowania któregokolwiek z tych leków. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Stosowanie leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed z jedzeniem i piciem • O ile to możliwe, lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed należy przyjmować z jedzeniem. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Jeśli pacjentka przyjmowała lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed w czasie ciąży, lekarz może zlecić regularne badania krwi oraz inne badania diagnostyczne w celu obserwacji rozwoju dziecka. U dzieci, których matki przyjmowały w okresie ciąży NRTI, korzyść ze zmniejszenia możliwości zakażenia HIV przewyższa ryzyko związane z wystąpieniem działań niepożądanych. • Podczas przyjmowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed nie należy karmić piersią, ponieważ substancje czynne tego leku przenikają do mleka ludzkiego. • Zaleca się, aby kobiety zakażone HIV nie karmiły piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa z mlekiem na dziecko. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed może wywoływać zawroty głowy. Jeżeli stosując lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed odczuwa się zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów, nie należy posługiwać się żadnymi narzędziami ani nie obsługiwać żadnych maszyn. Lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed zawiera lecytynę sojową Nie stosować tego leku w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję. Lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed zawiera sód Lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak przyjmować lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed? • Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Zalecana dawka leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed w celu leczenia zakażenia HIV to: • Dorośli: jedna tabletka raz na dobę o ile to możliwe z jedzeniem. • Młodzież w wieku od 12 do poniżej 18 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka raz na dobę, o ile to możliwe z jedzeniem. Zalecana dawka leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV to: • Dorośli: jedna tabletka raz na dobę o ile to możliwe z jedzeniem. • Młodzież w wieku od 12 do poniżej 18 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka raz na dobę, o ile to możliwe z jedzeniem. W przypadku trudności z połykaniem, tabletkę można rozkruszyć czubkiem łyżki. Następnie proszek wymieszać z około 100 ml (pół szklanki) wody, soku pomarańczowego lub winogronowego i natychmiast wypić. • Należy zawsze przyjmować dawkę zaleconą przez lekarza. Ma to na celu zapewnienie pełnej skuteczności leku oraz ograniczenie powstawania oporności na lek. Nie należy zmieniać dawki leku dopóki nie zaleci tego lekarz. • W przypadku leczenia zakażenia HIV lekarz przepisze lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed do stosowania z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Należy zapoznać się z ulotkami dla pacjenta odpowiednich leków przeciwretrowirusowych, aby poznać zasady ich stosowania. • W przypadku przyjmowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV, lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed należy przyjmować codziennie, a nie tylko wtedy, gdy pacjent uważa, że był narażony na zakażenie HIV. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku dalszych pytań dotyczących metod zapobiegania zakażeniu HIV lub zapobiegania przenoszeniu zakażenia HIV na inne osoby. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed W przypadku pomyłkowego przyjęcia dawki leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed większej niż zalecana, należy skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalnym oddziałem ratunkowym, aby uzyskać poradę. Należy zabrać ze sobą opakowanie z tabletkami, aby móc pokazać przyjęty lek. Pominięcie dawki Ważne jest, aby nie pomijać żadnej dawki leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed. • Jeżeli pacjent zorientował się w ciągu 12 godzin od normalnej pory przyjmowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed, należy przyjąć tabletkę tak szybko jak to możliwe, najlepiej z jedzeniem. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. • Jeżeli pacjent zorientował się po upływie co najmniej 12 godzin od normalnej pory przyjmowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Należy odczekać i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze, najlepiej z jedzeniem. Jeżeli przed upływem 1 godziny od przyjęcia leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed wystąpią wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę. Nie trzeba przyjmować kolejnej tabletki, jeśli wymioty wystąpiły później niż po upływie 1 godziny od przyjęcia leku. Nie należy przerywać przyjmowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed • W przypadku stosowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed w leczeniu zakażenia HIV przerwanie przyjmowania tabletek może zmniejszyć skuteczność leczenia zakażenia HIV zalecanego przez lekarza. • W przypadku stosowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV nie należy przerywać stosowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed ani pomijać którejkolwiek dawki. Przerwanie stosowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed lub pominięcie dawki może zwiększyć ryzyko zakażenia HIV. → Nie należy przerywać przyjmowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed bez konsultacji z lekarzem. • Jest szczególnie ważne, aby pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B nie przerywali przyjmowania leku Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed bez uprzedniego skonsultowania się z lekarzem. Przez kilka miesięcy od zaprzestania przyjmowania leku może być niezbędne przeprowadzanie badania krwi. U niektórych pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerwania przyjmowania leku, ponieważ może to prowadzić do zaostrzenia wirusowego zapalenia wątroby, co może zagrażać życiu. → Należy natychmiast powiadomić lekarza o wszelkich nowych lub niezwykłych objawach zauważonych po przerwaniu leczenia, a zwłaszcza tych, które zazwyczaj łączą się z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Możliwe ciężkie działania niepożądane: • Kwasica mleczanowa (nadmiar kwasu mlekowego we krwi) jest rzadkim, ale potencjalnie zagrażającym życiu działaniem niepożądanym. Kwasica mleczanowa występuje częściej u kobiet, zwłaszcza z nadwagą oraz u osób z chorobami wątroby. Objawy, które mogą być objawami kwasicy mleczanowej, to: • pogłębiony, szybki oddech, • senność, • nudności, wymioty, • ból brzucha. Jeśli pacjent sądzi, że wystąpiła u niego kwasica mleczanowa, powinien natychmiast uzyskać pomoc medyczną. • Którykolwiek objaw zapalenia lub zakażenia. U niektórych pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (AIDS) oraz obecnością w wywiadzie zakażeń oportunistycznych (zakażeń występujących u osób z osłabionym układem odpornościowym) objawy i oznaki stanu zapalnego związanego z wcześniejszymi zakażeniami mogą wystąpić tuż po rozpoczęciu leczenia zakażenia HIV. Uważa się, że te objawy są związane z poprawą odpowiedzi odpornościowej organizmu, umożliwiającą zwalczanie zakażeń, które mogą być obecne i nie powodować widocznych objawów. • Zaburzenia autoimmunologiczne polegające na tym, że układ odpornościowy atakuje zdrowe tkanki organizmu, mogą również wystąpić po rozpoczęciu przyjmowania leków stosowanych w leczeniu zakażenia HIV. Zaburzenia autoimmunologiczne mogą występować wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Pacjent powinien obserwować swój stan w kierunku wszelkich objawów zakażenia albo innych objawów, takich jak: • osłabienie mięśni, • osłabienie rozpoczynające się od rąk i stóp, następnie przesuwające się w górę ciała, • kołatanie serca, drżenie lub nadmierna aktywność. W przypadku zaobserwowania tych lub innych objawów stanu zapalnego lub zakażenia należy natychmiast uzyskać pomoc medyczną. Możliwe działania niepożądane: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) • biegunka, wymioty, nudności, • zawroty głowy, ból głowy, • wysypka, • uczucie osłabienia. Badania mogą również wykazać: • zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, • zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) • ból, ból żołądka, • trudności z zasypianiem, niezwykłe sny, • problemy z trawieniem prowadzące do złego samopoczucia po posiłkach, uczucie rozdęcia brzucha, wzdęcia, • wysypki (w tym czerwone kropki lub plamki, czasem z powstawaniem pęcherzyków i obrzmieniem skóry), które mogą być reakcjami uczuleniowymi, świąd, zmiany w zabarwieniu skóry, w tym ciemne plamy na skórze, • inne reakcje uczuleniowe, takie jak świszczący oddech, obrzęk lub uczucie pustki w głowie. Badania mogą również wykazać: • zmniejszoną liczbę białych krwinek (zmniejszenie liczby białych krwinek może być przyczyną zwiększonej podatności na zakażenia), • zwiększone stężenie triglicerydów (kwasów tłuszczowych), bilirubiny lub cukru we krwi, • zaburzenia czynności wątroby i trzustki. Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób) • ból brzucha spowodowany zapaleniem trzustki, • obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła, • niedokrwistość (zmniejszenie liczby czerwonych krwinek), • rozpad komórek mięśni, bóle mięśni lub osłabienie mięśni, które mogą występować z powodu uszkodzenia komórek kanalików nerkowych. Badania mogą również wykazać: • zmniejszenie stężenia potasu we krwi, • zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, • zmiany w wynikach badań moczu. Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 osób) • kwasica mleczanowa (patrz Możliwe ciężkie działania niepożądane), • stłuszczenie wątroby, • zażółcenie skóry lub oczu, świąd lub ból brzucha spowodowany zapaleniem wątroby, • zapalenie nerek, wydalanie dużych ilości moczu oraz uczucie pragnienia, niewydolność nerek, uszkodzenie komórek kanalików nerkowych, • rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i czasami prowadzące do złamań), • ból pleców spowodowany zaburzeniem czynności nerek. Uszkodzenie komórek kanalików nerkowych może powodować rozpad komórek mięśni, rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i czasami prowadzące do złamań), bóle mięśni, osłabienie mięśni i zmniejszenie stężenia potasu lub fosforanów we krwi. Jeśli wystąpi którekolwiek z działań niepożądanych wymienionych powyżej albo dowolne z tych działań nasili się, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Częstość następujących działań niepożądanych jest nieznana • Schorzenia kości. U niektórych pacjentów przyjmujących złożone leki przeciwretrowirusowe, takie jak emtrycytabina z tenofowiru dizoproksylem, może rozwinąć się choroba kości zwana martwicą kości (śmierć tkanki kostnej spowodowana brakiem dopływu krwi do kości). Przyjmowanie tego rodzaju leków przez długi czas, przyjmowanie kortykosteroidów, picie alkoholu, osłabienie układu odpornościowego oraz nadwaga mogą być jednymi z wielu czynników ryzyka wystąpienia tej choroby. Objawami martwicy kości są: • sztywność stawów, • ból stawów (zwłaszcza biodra, kolana i barku), • trudności w poruszaniu się. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku zaobserwowania któregokolwiek z tych objawów. W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia i ze stylem życia oraz niekiedy, w przypadku stężenia lipidów we krwi, z działaniem leków do leczenia zakażenia HIV. Lekarz zleci badania w celu wykrycia tych zmian. Inne działania u dzieci • U dzieci otrzymujących emtrycytabinę bardzo często występowały zmiany zabarwienia skóry, w tym ciemniejsze plamy na skórze. • U dzieci często występowała mała liczba krwinek czerwonych (niedokrwistość). Może to powodować zmęczenie lub zadyszkę u dziecka. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku zaobserwowania któregokolwiek z tych objawów. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na tekturowym pudełku i blistrze. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji lub domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których są już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed • Substancjami czynnymi leku są emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl. Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg tenofowiru dizoproksylu (co odpowiada 300 mg tenofowiru dizoproksylu fumaranu lub 136 mg tenofowiru). Pozostałe składniki to: kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia żelowana, kukurydziana, lecytyna sojowa (E 322), alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany (E 1203), tytanu dwutlenek (E 171), talk, guma ksantan (E 415). Jak wygląda lek Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed i co zawiera opakowanie Tabletki powlekane o barwie białej do białawej, w zmodyfikowanym kształcie kapsułek, z wytłoczonym oznakowaniem „EM” po jednej stronie oraz „144” po drugiej stronie tabletki. Wymiary tabletki wynoszą około 19,20 mm x 9,70 mm. Blister: Tabletki powlekane w blistrze perforowanym jednodawkowym, z folii Aluminium/Aluminium, w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 30 x 1 i 90 x 1 tabletek powlekanych. Butelka: 30 tabletek powlekanych w butelce z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i importer Podmiot odpowiedzialny Tillomed Pharma GmbH Mittelstrasse 5/5a 12529 Schönefeld Niemcy Tel: +48 509 368 531 E-mail: kontakt@mercapharm.com.pl Importer MIAS Pharma Limited Suite 2, Stafford House, Strand Road Portmarnock, Co. Dublin Irlandia Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Austria Emtricitabin Tenofovirdisoproxil Tillomed 200 mg/245 mg Filmtabletten Dania Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Tillomed Finlandia Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Tillomed 200 mg/245 mg kalvopäällysteiset tabletit Irlandia Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tillomed 200 mg/245 mg filmcoated tablets Holandia Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Tillomed 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten Norwegia Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Tillomed Polska Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed Portugalia Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Tillomed 200 mg/245 mg comprimidos revestidos por película Rumunia Emtricitabină/tenofovir disoproxil Tillomed 200 mg/245 mg comprimate filmate Hiszpania Emtricitabina/tenofovir disoproxil Tillomed 200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película EFG Szwecja Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Tillomed ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed, 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg tenofowiru dizoproksyl (co odpowiada 300 mg tenofowiru dizoproksylu fumaranu lub 136 mg tenofowiru). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 0,76 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Białe lub białawe tabletki powlekane w zmodyfikowanym kształcie kapsułek, z wytłoczonym oznakowaniem „EM” po jednej stronie oraz „144” po drugiej stronie tabletki. Wymiary tabletki wynoszą około 19,20 mm x 9,70 mm. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie zakażenia HIV-1: Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed jest wskazany do skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej dorosłych zakażonych HIV-1 (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed jest także wskazany w leczeniu młodzieży zakażonej HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Profilaktyka przedekspozycyjna Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed jest wskazany w połączeniu z zasadami bezpiecznego seksu w profilaktyce przedekspozycyjnej (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) u dorosłych i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka, w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Leczenie zakażenia HIV u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka, jeden raz na dobę. Zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka, jeden raz na dobę. Jeżeli będzie konieczne przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed, dostępne są produkty lecznicze zawierające samą emtrycytabinę lub sam tenofowiru dizoproksyl do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Jeżeli pominięto dawkę produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed należy przyjąć jak najszybciej i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pominięto dawkę produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i należy powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed wystąpiły wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed, nie należy przyjmować drugiej dawki. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Dostosowanie dawki produktu leczniczego nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Emtrycytabina i tenofowir wydalane są przez nerki i u osób z zaburzeniami czynności nerek zwiększa się narażenie na emtrycytabinę i tenofowir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dorośli z zaburzeniami czynności nerek: Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed należy stosować tylko u osób z klirensem kreatyniny <80 mL/min wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz Tabela 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania u osób dorosłych z zaburzeniem czynności nerek Leczenie zakażenia HIV-1 Profilaktyka przedekspozycyjna Łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 50–80 mL/min) Ograniczone dane pochodzące z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę (patrz punkt 4.4). Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny 60- 80 mL/min. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny < 60 ml/min, ponieważ produkt leczniczy nie był badany w tej populacji (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież z zaburzeniem czynności nerek: Nie zaleca się stosowania u osób w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności wątroby: nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2.). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u dzieci w wieku poniżej 12 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed z pokarmem. Tabletkę powlekaną można rozkruszyć i zawiesić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast wypić. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na orzeszki ziemne lub soję albo na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim wynikiem na obecność wirusa HIV-1. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przenoszenie HIV Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia przeniesienia zakażenia HIV przez osoby zarażone, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawierającymi mutacje Nie należy stosować produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed u uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R (patrz punkt 5.1). Leczenie zakażenia HIV-1 Profilaktyka przedekspozycyjna Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30–49 mL/min) Podawanie co 48 godzin jest zalecane na podstawie danych farmakokinetycznych wzorowanych na dawce pojedynczej dla emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów niezakażonych HIV, z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się stosowania w tej populacji. Ciężkie zaburzenie nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min) i pacjenci poddawani hemodializie Nie zaleca się, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletek złożonych. Nie zaleca się stosowania w tej populacji. Podstawowa strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1 Emtrycytabina z tenofowiru dizoproksylem nie zawsze skutecznie zapobiega zakażeniu HIV-1. Czas do pojawienia się ochrony po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed nie jest znany. Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed należy stosować wyłącznie w profilaktyce przedekspozycyjnej jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1, obejmującej stosowanie innych środków zapobiegających zakażeniu HIV-1 (takich jak: stałe i prawidłowe stosowanie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne badanie w celu wykrycia innych zakażeń przenoszonych drogą płciową). Ryzyko oporności w przypadku niewykrytego zakażenia HIV-1: Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób z potwierdzonym ujemnym wynikiem na obecność wirusa HIV (patrz punkt 4.3). Należy często i regularnie (np. co najmniej raz na 3 miesiące) powtarzać badania wykluczające zakażenie HIV metodą jednoczesnego oznaczania antygenów i przeciwciał w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed w profilaktyce przedekspozycyjnej. Sam produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed nie stanowi pełnego schematu leczenia HIV-1, a u osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1 przyjmujących tylko produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed zaobserwowano rozwój opornych mutacji HIV-1. Jeżeli występują objawy kliniczne, wskazujące na ostre zakażenie wirusowe i w ostatnim okresie (<1 miesiąca) podejrzewa się narażenie na HIV-1, należy opóźnić podanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed o co najmniej jeden miesiąc, a przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed w profilaktyce przedekspozycyjnej wykluczyć zakażenie HIV-1. Znaczenie przestrzegania zaleceń stosowania: Skuteczność produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 ściśle wiąże się z przestrzeganiem zaleceń, co wykazano na podstawie mierzalnego stężenia leku we krwi (patrz punkt 5.1). Należy w regularnych odstępach czasu informować osoby niezakażone HIV-1, aby ściśle przestrzegały zalecanego dobowego schematu dawkowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed. Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci zakażeni HIV-1 z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni przeciwretrowirusowo są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniego leczenia zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem w profilaktyce przedekspozycyjnej u pacjentów zakażonych HBV lub HCV. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Patrz także Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem lub sofosbuwirem i welpataswirem poniżej. Tenofowiru dizoproksylu jest wskazany do leczenia HBV, a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV. Nie określono jednak bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Przerwanie stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych HBV, którzy przerwali stosowanie emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Choroba wątroby Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i nie jest u nich wymagana modyfikacja dawki. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby. Biorąc pod uwagę minimalny stopień metabolizmu produktu leczniczego przez wątrobę oraz drogę eliminacji emtrycytabiny przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z niewydolnością wątroby konieczne było dostosowanie dawki produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów zakażonych HIV-1 z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Wpływ na nerki i kości u osób dorosłych Wpływ na nerki Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego) (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek U wszystkich osób przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed zakażenia HIV-1 lub zastosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny. U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek (klirensu kreatyniny i stężenia fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy. U osób z czynnikami ryzyka choroby nerek zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek. Patrz także punkt Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej. Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek u pacjentów zakażonych HIV-1 Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed, stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 mL/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli u pacjenta klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 mL/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do <1,0 mg/dL (0,32 mmol/L), należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed. Przerwanie leczenia produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów zakażonych HIV-1 z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80 mL/min). U pacjentów zakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny 30–49 mL/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 mL/min i 60 mL/min, otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, występowało 2-4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogorszenie czynności nerek (patrz punkt 5.2). Z tego powodu, w przypadku stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed u pacjentów z klirensem kreatyniny <60 mL/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka oraz ściśle obserwować czynność nerek. Dodatkowo należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed z wydłużonymi przerwami pomiędzy kolejnymi dawkami. Stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) oraz u pacjentów wymagających hemodializy, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek w profilaktyce przedekspozycyjnej Skojarzenia emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem nie badano u osób niezakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny <60 ml/min i dlatego nie jest ono zalecane do stosowania w tej populacji. Jeżeli u którejkolwiek osoby otrzymującej skojarzenie emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem w profilaktyce przedekspozycyjnej stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszy się do <60 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli klirens kreatyniny zmniejszy się do <60 mL/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszy się do <1,0 mg/dL (0,32 mmol/L), należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed. Przerwanie stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, objawiające się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz niekiedy przyczyniające się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki, wywołanymi przez tenofowiru dizoproksyl (patrz punkt 4.8). Tenofowiru dizoproksyl może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD). W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Leczenie zakażenia HIV-1 U pacjentów zakażonych HIV, podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego (GS-00-903) z udziałem dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano tenofowiru dizoproksyl ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych, w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco wyższe w grupie przyjmującej tenofowiru dizoproksyl. W tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie BMD biodra było znacząco większe. Jednakże w tym badaniu po 144 tygodniach nie wystąpiło podwyższone ryzyko złamań, nie było też dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości, związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, u pacjentów z osteoporozą, narażonych na wysokie ryzyko złamań należy rozważyć alternatywne schematy leczenia. Profilaktyka przedekspozycyjna W badaniach klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD. W badaniu z udziałem 498 mężczyzn średnia zmiana BMD od wartości początkowych do 24. tygodnia mieściła się w zakresie od -0,4% do -1,0% dla kości biodra, kręgosłupa, szyjki kości udowej i krętarza u mężczyzn, którzy przyjmowali emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem codziennie w ramach profilaktyki (n=247) w porównaniu z placebo (n=251). Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży Nie ma pewności odnośnie długoterminowego wpływu tenofowiru dizoproksylu na kości i nerki u dzieci i młodzieży w związku z leczeniem zakażenia HIV-1. Nie ma danych dotyczących długoterminowego wpływu na nerki i kości produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed stosowanego w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej u niezakażonej młodzieży (patrz punkt 5.1). Ponadto, po odstawieniu tenofowiru dizoproksylu stosowanego w leczeniu HIV-1 lub emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem stosowanych w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, nie można całkowicie potwierdzić odwracalności toksycznego wpływu na nerki. Zaleca się podejście wielodyscyplinarne, aby w każdym indywidualnym przypadku rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzję o zaprzestaniu leczenia) oraz rozważyć potrzebę suplementacji w każdym przypadku indywidualnie. Stan osób, u których stosowana jest emtrycytabina z tenofowiru dizoproksylem w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, powinien być ponownie oceniany na każdej wizycie w celu ustalenia, czy pozostają one w grupie wysokiego ryzyka zakażenia HIV-1. W przypadku długotrwałego stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem należy rozważyć ryzyko zakażenia HIV-1 w porównaniu z potencjalnym wpływem leku na nerki i kości. Wpływ na nerki Działania niepożądane dotyczące nerek, obejmujące zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, obserwowano u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat zakażonych HIV-1 w badaniu klinicznym GS-US-104-0352 (patrz punkt 4.8 i 5.1). Monitorowanie czynności nerek Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed w leczeniu HIV-1 lub w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej oraz należy monitorować w czasie jego stosowania, podobnie jak u osób dorosłych zakażonych HIV-1 (patrz wyżej). Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed, stężenie fosforanów w surowicy zostanie potwierdzone jako wynoszące <3,0 mg/dL (0,96 mmol/L), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości ze strony nerek, należy skonsultować się z lekarzem nefrologiem, aby rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed. Przerwanie stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych i ryzyko wpływu toksycznego na nerki Obowiązują te same zalecenia, co u osób dorosłych (patrz punkt Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed u osób w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek, a stosowanie należy przerwać u tych pacjentów, u których w czasie stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed rozwiną się zaburzenia czynności nerek. Wpływ na kości Tenofowiru dizoproksyl może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ związanych z tenofowiru dizoproksylem zmian BMD na długotrwały stan zdrowotny kości i przyszłe ryzyko złamań jest niejasny (patrz punkt 5.1). W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości dotyczących kości u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży w trakcie stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed należy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie aktywności lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów zakażonych HIV-1 przyjmujących produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych Należy unikać podawania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed jednocześnie z lekami o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z lekami o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień kontrolować czynność nerek. Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u zakażonych HIV-1 pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed podaje się jednocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. U pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano występowanie większego ryzyka zaburzeń czynności nerek. U tych pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy. Produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed nie należy przyjmować jednocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl, tenofowiru alafenamid lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed nie należy przyjmować jednocześnie z adefowiru dipiwoksylem. Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem, sofosbuwirem i welpataswirem lub sofosbuwirem, welpataswirem i woksylaprewirem Wykazano, że jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowiru dizoproksyl i produkt leczniczy wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas jednoczesnego podawania ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru i produktu leczniczego wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir, sofosbuwir/welpataswir lub sofosbuwir/ welpataswir/woksylaprewir jednocześnie z tenofowiru dizoproksylem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z tenofowiru dizoproksylem. Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny Jednoczesne podawanie nie jest zalecane, ponieważ powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razem z tenofowiru dizoproksylem wiązało się z dużym odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej w kilku badanych skojarzeniach. Leczenie obejmujące trzy nukleozydy Podczas stosowania schematu leczenia, w którym podaje się raz na dobę tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu bądź z lamiwudyną i abakawirem, bądź z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV-1. Lamiwudyna i emtrycytabina mają bardzo podobną budowę, a farmakokinetyka i farmakodynamika tych substancji również wykazują podobieństwa. Dlatego też takie same problemy mogą być obserwowane podczas podawania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed z trzecim analogiem nukleozydu. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w wieku powyżej 65 lat istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed u osób w podeszłym wieku. Lecytyna sojowa Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed zawiera lecytynę sojową. Jeśli u pacjenta występuje nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję, nie wolno stosować produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed. Sód Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed zawiera emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru, dlatego każda z interakcji zidentyfikowanych dla tych substancji może dotyczyć produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Podczas jednoczesnego podawania emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru ich farmakokinetyka w stanie stacjonarnym nie jest zaburzona w porównaniu do dawkowania każdego z tych produktów leczniczych oddzielnie. Wyniki doświadczeń in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi lekami za pośrednictwem CYP450 jest mała. Nie zaleca się kojarzenia z następującymi lekami Produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed nie należy przyjmować jednocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl, tenofowiru alafenamid lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4). Produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed nie należy przyjmować jednocześnie z adefowiru dipiwoksylem. Dydanozyna: Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i Tabela 2). Produkty lecznicze wydalane przez nerki: Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, jednoczesne podawanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed z lekami osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o aktywne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) jednocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Inne interakcje Poniżej, w tabeli 2 wymieniono interakcje zachodzące między produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami, a innymi lekami (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.” i raz na dobę jako „1 × d.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności. Tabela 2: Interakcje pomiędzy emtrycytabiną z tenofowiru dizoproksylem albo poszczególnymi składnikami i innymi lekami Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed (200 mg emtrycytabiny + 245 mg tenofowiru dizoproksyl) LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwretrowirusowe Inhibitory proteazy Atazanawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl (300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.) Atazanawir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 do ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10) Tenofowir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Atazanawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Darunawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl (300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.) Darunawir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Darunawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Lopinawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl (400 mg 2 × d., 100 mg 2 × d., 245 mg 1 × d.) Lopinawir, rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66) Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Lopinawir, rytonawir, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed (200 mg emtrycytabiny + 245 mg tenofowiru dizoproksyl) Dydanozyna, tenofowiru dizoproksyl Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed i dydanozyny (patrz punkt 4.4). Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanych z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem. Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześnie z tenofowiru dizoproksylem wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma skojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1. Dydanozyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Lamiwudyna z tenofowiru dizoproksylem Lamiwudyna: AUC: ↓ 3% (↓ 8 do ↑ 15) Cmax: ↓ 24% (↓ 44 do ↓ 12) Cmin: NO Produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed nie należy podawać jednocześnie z lamiwudyną (patrz punkt 4.4). Tenofowir: AUC: ↓ 4% (↓ 15 do ↑ 8) Cmax: ↑ 102% (↓ 96 do ↑ 108) Cmin: NO Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed (200 mg emtrycytabiny + 245 mg tenofowiru dizoproksyl) Efawirenz z tenofowiru dizoproksylem Efawirenz: AUC: ↓ 4% (↓ 7 do ↓ 1) Cmax: ↓ 4% (↓ 9 do ↑ 2) Cmin: NO Tenofowir: AUC: ↓ 1% (↓ 8 do ↑ 6) Cmax: ↑ 7% (↓ 6 do ↑ 22) Cmin: NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki efawirenzu. LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV) Adefowiru dipiwoksyl z tenofowiru dizoproksylem Adefowiru dipiwoksyl: AUC: ↓ 11% (↓ 14 do ↓ 7) Cmax: ↓ 7% (↓ 13 do ↓ 0) Cmin: NO Produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed nie należy podawać jednocześnie z adefowiru dipiwoksylem (patrz punkt 4.4). Tenofowir: AUC: ↓ 2% (↓ 5 do ↑ 0) Cmax: ↓ 1% (↓ 7 do ↑ 6) Cmin: NO Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) + atazanawir, rytonawir (300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.)1 Ledipaswir: AUC: ↑ 96% (↑ 74 do ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 do ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 do ↑ 150) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 do ↑ 49) Atazanawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 do ↑ 84) Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 do ↑ 64) Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i ledipaswiru/sofosbuwiru, oraz atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem/sofosbuwirem i produktem leczniczym wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed (200 mg emtrycytabiny + 245 mg tenofowiru dizoproksyl) Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 do ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 do ↑ 57) ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) + darunawir, rytonawir (800 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.)1 Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuwir: AUC: ↓ 27% (↓ 35 do ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48 do ↓ 25) Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i ledipaswiru/sofosbuwiru oraz darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem/sofosbuwirem i produktem leczniczym wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 do ↑ 63) Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 do ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 do ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 do ↑ 70) Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) + efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 × d., 200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.) Ledipaswir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 do ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 do ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 do ↑ 24) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed (200 mg emtrycytabiny + 245 mg tenofowiru dizoproksyl) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 do ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 do ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 do ↑ 197) Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) + emtrycytabina, rylpiwiryna, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 × d., 25 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.) Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 40% (↑ 31 do ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (↑ 74 do ↑ 110) Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed (200 mg emtrycytabiny + 245 mg tenofowiru dizoproksyl) Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) + dolutegrawir (50 mg 1 × d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegrawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 65% (↑ 59 do ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 do ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 do ↑ 126) Nie jest wymagana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + atazanawir, rytonawir (300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 37 do ↑ 49) Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru i atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i produktem leczniczym wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne Welpataswir: AUC: ↑ 142% (↑ 123 do ↑ 164) Cmax: ↑ 55% (↑ 41 do ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (↑ 257 do ↑ 350) Atazanawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (↑ 20 do ↑ 61) Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed (200 mg emtrycytabiny + 245 mg tenofowiru dizoproksyl) Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 do ↑ 44) (np. rytonawirem lub kobicystatem). Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 do ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 do ↑ 48) Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + darunawir, rytonawir (800 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↓ 28% (↓ 34 do ↓ 20) Cmax: ↓ 38% (↓ 46 do ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i produktem leczniczym wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 35 do ↓ 11) Cmin: ↔ Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 39% (↑ 33 do ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 do ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 do ↑ 59) Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed (200 mg emtrycytabiny + 245 mg tenofowiru dizoproksyl) Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + lopinawir, rytonawir (800 mg 1 × d., 200 mg 1 × d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↓ 29% (↓ 36 do ↓ 22) Cmax: ↓ 41% (↓ 51 do ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru i lopinawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i produktem leczniczym wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 41 do ↓ 17) Cmin: ↑ 63% (↑ 43 do ↑ 85) Lopinawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% (↑ 27 do ↑ 57) Cmin: ↔ Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + raltegrawir (400 mg 2 × d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegrawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 do ↑ 48) Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed (200 mg emtrycytabiny + 245 mg tenofowiru dizoproksyl) Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 do ↑ 45) Cmax: ↑ 46% (↑ 39 do ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (↑ 61 do ↑ 79) Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 × d., 200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 do ↑ 67) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Welpataswir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 do ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 do ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 do ↓ 48) Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Jednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru oraz efawirenzu może prowadzić do zmniejszenia stężenia welpataswiru w osoczu. Jednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru ze schematem leczenia zawierającym efawirenz nie jest zalecane. Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 do ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 do ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 do ↑ 143) Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + emtrycytabina, rylpiwiryna, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 × d., 25 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed (200 mg emtrycytabiny + 245 mg tenofowiru dizoproksyl) Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 do ↑ 46) Cmax: ↑ 44% (↑ 33 do ↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 do ↑ 92) Sofosbuwir, welpataswir, woksylaprewir (400 mg/100 mg/100 mg +100 mg 1 x d.)3 + darunawir (800 mg 1 x d.) + rytonawir (100 mg 1 x d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: ND GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: ND Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Woksylaprewir: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Rytonawir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu w wyniku jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem/ woksylaprewirem i produktem leczniczym wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed (200 mg emtrycytabiny + 245 mg tenofowiru dizoproksyl) Tenofowir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% Sofosbuwir (400 mg 1 × d.) + efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 × d., 200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 do ↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 do ↑ 16) Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 do ↑ 45) Cmin: ↔ Nie jest wymagana modyfikacja dawki. Rybawiryna z tenofowiru dizoproksylem Rybawiryna: AUC: ↑ 26% (↑ 20 do ↑ 32) Cmax: ↓ 5% (↓ 11 do ↑ 1) Cmin: NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki rybawiryny. Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi opryszczki Famcyklowir z emtrycytabiną Famcyklowir: AUC: ↓ 9% (↓ 16 do ↓ 1) Cmax: ↓ 7% (↓ 22 do ↑ 11) Cmin: NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki famcyklowiru. Emtrycytabina: AUC: ↓ 7% (↓ 13 do ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 20 do ↑ 1) Cmin: NO Leki przeciwprątkowe Ryfampicyna z tenofowiru dizoproksylem Tenofowir: Nie jest wymagana modyfikacja dawki. AUC: ↓ 12% (↓ 16 do ↓ 8) Cmax: ↓ 16% (↓ 22 do ↓ 10) Cmin: ↓ 15% (↓ 12 do ↓ 9) DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE Norgestymat + Etynyloestradiol z tenofowiru dizoproksylem Norgestymat: AUC: ↓ 4% (↓ 32 do ↑ 34) Cmax: ↓ 5% (↓ 27 do ↑ 24) Cmin: NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki norgestymatu + etynyloestradiolu. Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed (200 mg emtrycytabiny + 245 mg tenofowiru dizoproksyl) Etynyloestradiol: AUC: ↓ 4% (↓ 9 do ↑ 0) Cmax: ↓ 6% (↓ 13 do ↑ 0) Cmin: ↓ 2% (↓ 9 do ↑ 6) LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Takrolimus z tenofowiru dizoproksylem + emtrycytabina Takrolimus: AUC: ↑ 4% (↓ 3 to ↑ 11) Cmax: ↑ 3% (↓ 3 do ↑ 9) Cmin: NO Emtrycytabina: AUC: ↓ 5% (↓ 9 do ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 17 do ↓ 5) Cmin: NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki takrolimusu. Tenofowir: AUC: ↑ 6% (↓ 1 do ↑ 13) Cmax: ↑13% (↑ 1 do ↑ 27) Cmin: NO OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE Metadon z tenofowiru dizoproksylem Metadon: Nie jest wymagana modyfikacja AUC: ↑ 5% (↓ 2 to ↑ 13) dawki metadonu. Cmax: ↑ 5% (↓ 3 to ↑ 14) Cmin: NO NO = nie obliczono. ND = nie dotyczy. 1 Dane uzyskane podczas jednoczesnego stosowania z ledipaswirem + sofosbuwirem. Podczas podawania naprzemiennego (w odstępie 12 godzin) uzyskano podobne wyniki. 2 Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. 3 Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem HCV. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Duża liczba danych (ponad 1000 kobiet w ciąży) dotycząca zastosowań emtrycytabiny z tenofowiru dizoprksylu w okresie ciąży nie wskazuje, że emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód i noworodka. Badania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Z tego powodu można rozważyć stosowanie emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Karmienie piersią Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego emtrycytabina z tenofowiru dizoproksylem nie powinna być stosowana w okresie karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym razie nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny ani tenofowiru dizoproksylu na płodność. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować osoby stosujące produkt leczniczy, że podczas leczenia zarówno emtrycytabiną, jak i tenofowiru dizoproksylem zgłaszano przypadki zawrotów głowy. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zakażenie HIV-1: W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem osób dorosłych (GS-01-934, patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z emtrycytabiną i (lub) tenofowiru dizoproksylem, były nudności (12%) i biegunka (7%). W tym badaniu profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi produktami leczniczymi, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Profilaktyka przedekspozycyjna: W dwóch randomizowanych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo (iPrEx, Partners PrEP), w których 2830 osób dorosłych niezakażonych HIV-1 otrzymywało emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem raz na dobę w profilaktyce przedekspozycyjnej, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem. Mediana obserwacji pacjentów wynosiła odpowiednio, 71 i 87 tygodni. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym zgłaszanym w grupie otrzymującej emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem w badaniu iPrEx był ból głowy (1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy) z zastosowaniem połączenia emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów zakażonych HIV-1, zostały wymienione poniżej w tabeli 3, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) lub rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). Tabela 3: Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu Częstość Emtrycytabina Tenofowir dizoproksyl Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: neutropenia Niezbyt często: niedokrwistość Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcja alergiczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hipofosfatemia1 Często: hiperglikemia, hipertrójglicerydemia Niezbyt często: hipokaliemia1 Rzadko: kwasica mleczanowa Zaburzenia psychiczne Często: bezsenność, niezwykłe sny Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy zawroty głowy Często: zawroty głowy ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: biegunka, nudności, biegunka, wymioty, nudności Często: zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja bóle brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia Niezbyt często: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy, hiperbilirubinemia zwiększona aktywność aminotransferaz Rzadko: stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka Często: wysypka pęcherzykowopęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)2 Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy3 Rzadko: obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej Niezbyt często: rabdomioliza1, osłabienie mięśni1 Rzadko: rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań)1,3, miopatia1 Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki w tym zespół Fanconi’ego Rzadko: niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)3, moczówka prosta pochodzenia nerkowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: astenia Często: ból, astenia 1 To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z tenofowiru dizoproksylem. 2 Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja). 3 To działanie niepożądane zostało odnotowane podczas nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dorosłych ani w badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, ani w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu do tenofowiru dizoproksylu. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1563) lub tenofowiru dizoproksyl w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7319). Interakcje z dydanozyną: Nie zaleca się jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny, ponieważ powoduje to zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Kwasica mleczanowa: Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia tenofowiru dizoproksylem, w tym zgon. Parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości: Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną opiera się na doświadczeniu z trzech badań z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169), podczas których pacjentów w wieku od 4 miesięcy do 18 lat, zakażonych HIV, nieotrzymujących wcześniej leczenia (n = 123) i otrzymujących wcześniej leczenie (n = 46), leczono emtrycytabiną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dodatkowo do działań niepożądanych, które obserwowano u osób dorosłych, stwierdzono, że niedokrwistość (9,5%) i zaburzenia zabarwienia skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych (patrz punkt 4.8, Tabela z podsumowaniem działań niepożądanych). Ocena działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu opiera się na dwóch badaniach randomizowanych (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 pacjentów zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do <18 lat), którzy otrzymywali tenofowiru dizoproksyl (n = 93) albo placebo lub czynny komparator (n = 91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tygodni (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci i młodzieży leczonych tenofowiru dizoproksylem były spójne z zaobserwowanymi w badaniach klinicznych dotyczących tenofowiru dizoproksylu z udziałem osób dorosłych (patrz punkt 4.8 Tabela z podsumowaniem działań niepożądanych i 5.1). U dzieci i młodzieży zaobserwowano spadek BMD. U młodzieży zakażonej HIV-1 (w wieku od 12 do <18 lat) wyniki Z-score BMD, zaobserwowane u uczestników otrzymujących tenofowiru dizoproksyl, były niższe niż u osób otrzymujących placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 15 lat) wyniki Z-score BMD, zaobserwowane u uczestników, którzy zmienili leczenie na tenofowiru dizoproksyl, były niższe niż u osób, które nadal otrzymywały schemat zawierający stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniu GS-US-104-0352, 89 pacjentów zakażonych HIV-1 z grupy dzieci i młodzieży z medianą wieku 7 lat (zakres od 2 do 15 lat) otrzymywało tenofowiru dizoproksyl przez medianę 331 tygodni. Ośmiu z 89 pacjentów (9,0%) przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru. U siedmiu pacjentów wartości szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR) wynosiły od 70 do 90 mL/min/1,73 m2. Wśród tych pacjentów, u 3 stwierdzono klinicznie istotne zmniejszenie szacowanej wartości GFR w czasie leczenia, który poprawił się po odstawieniu tenofowiru dizoproksylu. Inne szczególne populacje Osoby z zaburzeniem czynności nerek: Ponieważ tenofowiru dizoproksyl może wykazywać działanie nefrotoksyczne, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich pacjentów dorosłych z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed u osób w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV/HBV lub HCV: Profil działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV, u których występowało jednoczesne zakażenie HBV (n = 13) lub HCV (n = 26), w badaniu GS-01-934 był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez jednoczesnego zakażenia. Jednakże, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia: U pacjentów zakażonych HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania, należy obserwować stan pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażenia HIV. kod ATC: J05AR03 Mechanizm działania Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Tenofowiru dizoproksyl w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru - analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) - monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio, emtrycytabiny trójfosforan i tenofowiru dwufosforan. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się jednocześnie w komórkach. Emtrycytabiny trójfosforan oraz tenofowiru dwufosforan hamują kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno emtrycytabiny trójfosforan, jak i tenofowiru dwufosforan są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria. Działanie przeciwwirusowe in vitro W warunkach in vitro obserwowano synergiczne działanie skojarzenia emtrycytabiny i tenofowiru. W badaniach nad skojarzeniem tych substancji z inhibitorami proteazy oraz z nukleozydowymi i nienukleozydowymi analogami inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV obserwowano działanie addytywne do synergicznego. Oporność In vitro: W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę ze względu na rozwój mutacji M184V/I lub na tenofowir w przypadku mutacji K65R. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną obniżonej wrażliwości na te produkty lecznicze oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. HIV-1 wykazujący 3 lub więcej mutacji związanych z analogami tymidyny (ang. thymidine-analogue associated mutations, TAM), w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazał zmniejszoną wrażliwość na tenofowiru dizoproksyl. In vivo - leczenie HIV-1: W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, genotypowanie przeprowadzono na szczepach HIV-1 wyizolowanych z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV >400 kopii/mL w 48., 96. lub 144. tygodniu lub przy wcześniejszym zaprzestaniu leczenia badanym produktem leczniczym. Od 144. tygodnia: • Mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem i efawirenz oraz u 10 z 29 (34,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej lamiwudynę z zydowudyną i efawirenz (wartość p < 0,05, test dokładności Fishera porównujący grupę leczoną emtrycytabiną z tenofowiru dizoproksylem z grupą leczoną lamiwudyną z zydowudyną spośród wszystkich pacjentów). • Żaden z analizowanych wirusów nie wykazywał mutacji K65R lub K70E. • Oporność genotypowa na efawirenz, zwłaszcza mutacja K103N, rozwinęła się w wirusie u 13 z 19 (68%) pacjentów w grupie leczonej emtrycytabiną z tenofowiru dizoproksylem i efawiranzem oraz w wirusie u 21 z 29 (72%) pacjentów w grupie porównawczej. In vivo - profilaktyka przedekspozycyjna: Próbki osocza z 2 badań klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1, iPrEx i Partners PrEP, analizowano pod kątem 4 wariantów HIV-1 z ekspresją substytucji aminokwasów (tj. K65R, K70E, M184V i M184I), które potencjalnie powodują oporność na tenofowir lub emtrycytabinę. W badaniu klinicznym iPrEx nie wykryto wariantów HIV-1 z ekspresją K65R, K70E, M184V lub M184I w czasie serokonwersji wśród osób, które zostały zakażone HIV-1 po włączeniu do badania. U 3 z 10 uczestników z ostrym zakażeniem HIV w czasie włączenia do badania wykryto mutacje M184I i M184V w genie HIV u 2 z 2 uczestników w grupie otrzymującej emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem i u 1 z 8 uczestników w grupie otrzymującej placebo. W badaniu klinicznym Partners PrEP nie wykryto wariantów HIV-1 z ekspresją K65R, K70E, M184V lub M184I w czasie serokonwersji wśród osób, które zostały zakażone HIV-1 w czasie badania. U 2 z 14 uczestników z ostrym zakażeniem HIV w czasie włączenia do badania wykryto mutację K65R w genie HIV u 1 z 5 uczestników w grupie otrzymującej tenofowiru dizoproksyl w dawce 245 mg oraz mutację M184V (związaną z opornością na emtrycytabinę) w genie HIV u 1 z 3 uczestników w grupie otrzymującej emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem. Dane kliniczne Leczenie zakażenia HIV-1: W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo pacjenci dorośli zakażeni HIV-1 otrzymywali raz na dobę emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl i efawirenz (n = 255) lub skojarzenie ustalonej dawki lamiwudyny i zydowudyny podawane dwa razy na dobę i efawirenz raz na dobę (n = 254). Pacjentom w grupie leczonej emtrycytabyną i tenofowiru dizoproksylem podawano emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem i efawirenz od 96. tygodnia do 144. tygodnia. Zrandomizowane grupy wykazywały w momencie początkowym podobną medianę stężenia RNA HIV-1 w osoczu (5,02 i 5,00 log10 kopii/mL) i liczby komórek CD4 (233 i 241 komórek/mm3). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności dla niniejszego badania było osiągnięcie i utrzymanie potwierdzonych stężeń RNA HIV-1 <400 kopii/mL przez 48 tygodni. Drugorzędowe analizy skuteczności przez 144 tygodnie obejmowały stosunek pacjentów ze stężeniami RNA HIV-1 <400 lub <50 kopii/mL oraz zmianę liczby komórek CD4 w porównaniu do wartości początkowych. Dane dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego po 48 tygodniach pokazały, że skojarzenie emtrycytabiny, tenofowiru dizoproksylu i efawirenzu miało przewagę skuteczności działania przeciwwirusowego w porównaniu ze skojarzeniem ustalonej dawki lamiwudyny i zydowudyny z efawirenzem, jak pokazano w tabeli 4. Dane drugorzędowego punktu końcowego po 144 tygodniach są również przedstawione w tabeli 4. Tabela 4: Dane dotyczące skuteczności po 48 i 144 tygodniach na podstawie badania GS-01-934, w którym dotychczas nieleczonym przeciwretrowirusowo pacjentom zakażonym HIV-1 podawano emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl i efawirenz GS-01-934 Leczenie przez 48 tygodni GS-01-934 Leczenie przez 144 tygodnie Emtrycytabina + tenofowir dizoproksyl + efawirenz Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz Emtrycytabina + tenofowir dizoproksyl + efawirenz* Lamiwudyna+ zydowudyna + efawirenz HIV-1 RNA <400 kopii/mL (TLOVR) 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229) Wartość p 0,002** 0,004** % różnicy (95% CI) 11% (4% do 19%) 13% (4% do 22%) HIV-1 RNA <50 kopii/mL (TLOVR) 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231) Wartość p 0,021** 0,082** % różnicy (95% CI) 9% (2% do 17%) 8% (-1% do 17%) Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej (komórek/mm3) +190 +158 +312 +271 Wartość p 0,002a 0,089a Różnica (95% CI) 32 (9 do 55) 41 (4 do 79) * Pacjentom leczonym emtrycytabiną, tenofowiru dizoproksylem i efawirenzem podawano emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem i efawirenz od 96. do 144. tygodnia. ** Wartość p oparta na teście Cochrana-Mantela-Haenszela stratyfikowanym dla wartości początkowej liczby komórek CD4 TLOVR (ang. Time to Loss of Virologic Response)=czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej a: test Van Elterena W zrandomizowanym badaniu klinicznym (M02-418) 190 dorosłym, dotychczas nieleczonym przeciwretrowirusowo, podawano raz na dobę emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem, podawanymi raz lub dwa razy na dobę. W 48. tygodniu miano RNA HIV-1 <50 kopii/mL wykazano u 70% pacjentów, poddanych schematowi leczenia obejmującemu lopinawir i rytonawir podawane raz na dobę i u 64% pacjentów, u których schemat leczenia obejmował lopinawir i rytonawir podawane dwa razy na dobę. Średnie zmiany liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowych wyniosły odpowiednio, +185 komórek/mm3 i +196 komórek/mm3. Ograniczone doświadczenie kliniczne uzyskane z udziałem pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i HBV sugeruje, że leczenie emtrycytabiną lub tenofowiru dizoproksylem w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, aby opanować zakażenie HIV, powoduje zmniejszenie miana DNA HBV (odpowiednio, zmniejszenie o 3 log10 lub o 4 do 5 log10) (patrz punkt 4.4). Profilaktyka przedekspozycyjna: W badaniu iPrEx (CO-US-104-0288) oceniano emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem lub placebo u 2499 mężczyzn niezakażonych HIV (lub kobiet transpłciowych) mających kontakty seksualne z mężczyznami i należących do grupy wysokiego ryzyka zakażenia HIV. Czas trwania dalszej obserwacji uczestników wyniósł 4237 osobo-lat. Charakterystykę początkową przedstawiono w tabeli 5. Tabela 5: Populacja badana w badaniu CO-US-104-0288 (iPrEx) Placebo (n = 1248) Emtrycytabina + Tenofowir dizoproksyl (n = 1251) Wiek (lata), średnia (SD) 27 (8,5) 27 (8,6) Rasa, n (%) Czarna/Afroamerykanie 97 (8) 117 (9) Biała 208 (17) 223 (18) Mieszana/inna 878 (70) 849 (68) Azjatycka 65 (5) 62 (5) Pochodzenie hiszpańskie/latynoskie, n (%) 906 (73) 900 (72) Seksualne czynniki ryzyka w okresie przesiewowym Liczba partnerów w ciągu ostatnich 12 tygodni, średnia (SD) 18 (43) 18 (35) URAI w ciągu ostatnich 12 tygodni, n (%) 753 (60) 732 (59) URAI ze statusem HIV+ (lub nieznanym statusem) u partnera w ciągu ostatnich 6 miesięcy, n (%) 1009 (81) 992 (79) Udział w seksie transakcyjnym w ciągu ostatnich 6 miesięcy, n (%) 510 (41) 517 (41) Potwierdzony status HIV+ u partnera w ciągu ostatnich 6 miesięcy, n (%) 32 (3) 23 (2) Seroreaktywność w kierunku kiły, N (%) 162/1239 (13) 164/1240 (13) Zakażenie wirusem opryszczki zwykłej typu 2 w surowicy, n (%) 430/1243 (35) 458/1241 (37) Wynik dodatni na obecność esterazy leukocytów W moczu, n (%) 22 (2) 23 (2) URAI (ang. unprotected receptive anal intercourse) = bierny partner uprawiający seks analny bez zabezpieczenia W tabeli 6 przedstawiono częstości występowania serokonwersji HIV ogółem oraz w podgrupie, która zgłaszała uprawianie seksu analnego bez zabezpieczenia. Skuteczność była ściśle związana z przestrzeganiem zaleceń, na podstawie oceny stężenia leku w osoczu lub wewnątrzkomórkowego w badaniu kliniczno-kontrolnym (tabela 7). Tabela 6: Skuteczność w badaniu CO-US-104-0288 (iPrEx) Placebo Emtrycytabina + Tenofowir dizoproksyl Wartość pa,b Analiza mITT Serokonwersje/n 83 / 1217 48 / 1224 0,002 Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)b 42% (18%, 60%) URAI w ciągu 12 tygodni przed okresem przesiewowym, analiza mITT Serokonwersje/n 72 / 753 34 / 732 0,0349 Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)b 52% (28%, 68%) a Wartości p na podstawie testu logrank. Wartości p dla URAI odnoszą się do hipotezy zerowej, że pomiędzy podgrupami (URAI, brak URAI) nie ma różnicy w skuteczności. b Zmniejszenie ryzyka względnego obliczone dla mITT na podstawie incydentalnej serokonwersji, czyli występującej po okresie początkowym do czasu pierwszej wizyty po leczeniu (około 1 miesiąc po ostatnim wydaniu badanego leku). Tabela 7: Skuteczność i przestrzeganie zaleceń w badaniu CO-US-104-0288 (iPrEx, analiza sparowanego badania kliniczno-kohortowego) Kohorta Wykrycie leku Brak wykrycia leku Zmniejszenie ryzyka względnego (dwustronny 95% CI)a Uczestnicy HIV-dodatni 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%, 99%) Dobrane kontrolne osoby HIV-ujemne 63 (44%) 81 (56%) — a Zmniejszenie ryzyka względnego obliczone na podstawie incydentalnej (po okresie początkowym) serokonwersji w okresie leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby i w trakcie 8-tygodniowej dalszej obserwacji. Jedynie próbki od uczestników przydzielonych losowo do grupy otrzymującej emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem oceniano w kierunku wykrywalnego stężenia tenofowiru dizoproksylu- DP w osoczu lub wewnątrzkomórkowego. W badaniu klinicznym Partners PrEP (CO-US-104-0380) oceniano emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem, tenofowiru dizoproksyl w dawce 245 mg lub placebo u 4758 osób niezakażonych HIV na terenie Kenii lub Ugandy w parach heteroseksualnych o niezgodnym statusie serologicznym. Czas trwania dalszej obserwacji uczestników wyniósł 7 830 osobo-lat. Charakterystykę początkową przedstawiono w tabeli 8. Tabela 8: Populacja badana w badaniu CO-US-104-0380 (Partners PrEP) Placebo (n = 1584) Tenofowir dizoproksyl 245 mg (n = 1584) Emtrycytabina + Tenofowir dizoproksyl (n = 1579) Wiek (lata), mediana (Q1, Q3) 34 (28, 40) 33 (28, 39) 33 (28, 40) Płeć, n (%) Mężczyźni 963 (61) 986 (62) 1013 (64) Kobiety 621 (39) 598 (38) 566 (36) Kluczowa charakterystyka pary, n (%) lub mediana (Q1, Q3) Małżeństwo z partnerem uczestniczącym w badaniu 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98) Lata zamieszkiwania z partnerem uczestniczącym w badaniu 7,1 (3,0; 14,0) 7,0 (3,0; 13,5) 7,1 (3,0; 14,0) Lata znajomości niezgodnego statusu 0,4 (0,1; 2,0) 0,5 (0,1; 2,0) 0,4 (0,1; 2,0) W tabeli 9 przedstawiono częstość występowania serokonwersji HIV. Wskaźnik serokonwersji HIV-1 u mężczyzn wyniósł 0,24/100 osobo-lat ekspozycji na emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem, a wskaźnik serokonwersji HIV-1 u kobiet wyniósł 0,95/100 osobo-lat ekspozycji na emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem. Skuteczność była ściśle związana z przestrzeganiem zaleceń, na podstawie oceny stężenia leku w osoczu lub wewnątrzkomórkowego i była większa u uczestników w podgrupie otrzymującej aktywne porady dotyczące przestrzegania zaleceń, co przedstawiono w tabeli 10. Tabela 9: Skuteczność w badaniu CO-US-104-0380 (Partners PrEP) Placebo Tenofowir dizoproksyl 245 mg Emtrycytabina + Tenofowir dizoproksyl Serokonwersje/na 52 / 1578 17 / 1579 13 / 1576 Częstość występowania na 100 osobo-lat (95% CI) 1,99 (1,49; 2,62) 0,65 (0,38; 1,05) 0,50 (0,27; 0,85) Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI) — 67% (44%; 81%) 75% (55%; 87%) a Zmniejszenie ryzyka względnego obliczone dla kohorty mITT na podstawie incydentalnej (po okresie początkowym) serokonwersji. Porównania grup badania otrzymujących czynny lek przeprowadzono w odniesieniu do placebo. Tabela 10: Skuteczność i przestrzeganie zaleceń w badaniu CO-US-104-0380 (Partners PrEP) Obliczenie stężenia badanego leku Liczba z próbek z wykrytym tenofowirem / całkowita liczba próbek (%) Oszacowanie ryzyka dla ochrony HIV-1: Wykrycie tenofowiru względem braku wykrycia Przypadek Kohorta Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI) Wartość p Grupa FTC/tenofowiru dizoproksylua 3/12 (25%) 375/465 (81%) 90% (56%, 98%) 0,002 Grupa tenofowiru dizoproksyla 6/17 (35%) 363/437 (83%) 86% (67%, 95%) <0,001 Podbadanie dotyczące przestrzegania zaleceń Uczestnicy w podgrupie dotyczącej przestrzegania zaleceńb Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI) Wartość p Placebo Tenofowiru dizoproksyl 245 mg + emtrycytabina z tenofowiru dizoproksylem Serokonwersje/nb 14/404 (3,5%) 0/745 (0%) 100% (87%, 100%) <0,001 a „Przypadek” = osoba po serokonwersji HIV; „Kohorta” = 100 losowo wybranych uczestników z każdej grupy: otrzymującej tenofowiru dizoproksyl w dawce 245 mg lub emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem. Oceniano jedynie próbki pobrane z grupy przypadków lub kohorty od uczestników poddanych randomizacji do grupy otrzymującej tenofowiru dizoproksyl w dawce 245 mg lub emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem w kierunku wykrywalnego stężenia tenofowiru w osoczu. b Uczestnicy w podgrupie byli aktywnie monitorowani w kierunku przestrzegania zaleceń, czyli odbywano nieplanowane wizyty domowe i zliczano tabletki oraz zapewniano konsultacje w celu poprawy przestrzegania zaleceń stosowania badanego leku. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Leczenie zakażenia HIV-1 u dzieci i młodzieży Nie przeprowadzono badań klinicznych z emtrycytabina z tenofowiru dizoproksylem z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1. Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem oceniono na podstawie badań przeprowadzonych z emtrycytabina i tenofowiru dizoproksylem podawanymi jako pojedyncze składniki. Badania z emtrycytabiną U niemowląt i dzieci w wieku powyżej 4 miesięcy, u większości pacjentów przyjmujących emtrycytabinę stwierdzono uzyskanie lub utrzymanie całkowitej supresji RNA HIV-1 w osoczu w trakcie 48 tygodni (u 89% uzyskano ≤400 kopii/ml, a u 77% uzyskano ≤50 kopii/ml). Badania z tenofowiru dizoproksylem W badaniu GS-US-104-0321, 87 pacjentów zakażonych HIV-1 w wieku od 12 do <18 lat, którzy stosowali wcześniej leczenie, otrzymywało tenofowiru dizoproksyl (n = 45) lub placebo (n = 42) w skojarzeniu z optymalnym schematem podstawowym (ang. optimised background regimen, OBR) przez 48 tygodni. Ze względu na ograniczenia badania, korzyść ze stosowania tenofowiru dizoproksylu względem placebo nie została wykazana na podstawie wartości RNA HIV-1 w osoczu w 24. tygodniu. Niemniej jednak, oczekuje się wystąpienia korzyści w populacji młodzieży na podstawie ekstrapolacji danych dla osób dorosłych oraz danych porównawczych z zakresu farmakokinetyki (patrz punkt 5.2). U pacjentów otrzymujących leczenie tenofowiru dizoproksylem albo placebo, średni wynik Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego wyniósł odpowiednio, -1,004 i -0,809, a średni wynik Z-score BMD dla całego ciała wyniósł odpowiednio, -0,866 i -0,584, względem wartości początkowych. Średnie zmiany w 48. tygodniu (koniec fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby) wyniosły -0,215 i -0,165 dla wyniku Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,254 i -0,179 dla wyniku Z-score BMD dla całego ciała, odpowiednio, dla grupy tenofowiru dizoproksylu i placebo. Średni odsetek poprawy BMD był mniejszy w grupie tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z grupą placebo. W 48. tygodniu u sześciorga nastolatków w grupie tenofowiru dizoproksylu oraz u jednego nastolatka w grupie placebo stwierdzono znaczną utratę BMD dla kręgosłupa lędźwiowego (zdefiniowaną jako utratę wynoszącą >4%) Wśród 28 pacjentów otrzymujących przez 96 tygodni leczenie tenofowiru dizoproksylem wyniki Z-score BMD zmniejszyły się o -0,341 dla kręgosłupa lędźwiowego i -0,458 dla całego ciała. W badaniu GS-US-104-0352, 97 pacjentów w wieku od 2 do <12 lat otrzymujących wcześniej leczenie, ze stabilną supresją wirusologiczną, w czasie podawania schematu zawierającego stawudynę lub zydowudynę, poddano randomizacji, aby w jednej grupie zastąpić stawudynę lub zydowudynę tenofowiru dizoproksylem (n = 48), a w drugiej kontynuować pierwotny schemat (n = 49) przez 48 tygodni. W 48. tygodniu, u 83% pacjentów w grupie terapeutycznej tenofowiru dizoproksylu oraz u 92% pacjentów w grupie terapeutycznej stawudyny lub zydowudyny stwierdzono stężenie RNA HIV- 1 wynoszące <400 kopii/mL. Na różnicę odsetka pacjentów z wartością <400 kopii/mL w 48. tygodniu wpłynęła przede wszystkim wyższa liczba przypadków przerwania badania w grupie terapeutycznej otrzymującej tenofowiru dizoproksyl. Po wykluczeniu brakujących danych w 48. tygodniu u 91% pacjentów w grupie terapeutycznej tenofowiru dizoproksylu oraz u 94% pacjentów w grupie terapeutycznej stawudyny lub zydowudyny stwierdzono stężenie RNA HIV-1 wynoszące <400 kopii/mL. U dzieci i młodzieży zaobserwowano spadek BMD. U pacjentów otrzymujących leczenie tenofowiru dizoproksylem albo stawudyną lub zydowudyną średni wynik Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego wyniósł odpowiednio, -1,034 i -0,498, a średni wynik Z-score BMD dla całego ciała wyniósł odpowiednio, -0,471 i -0,386 względem wartości początkowych. Średnie zmiany w 48. tygodniu (koniec fazy randomizowanej) wyniosły 0,032 i 0,087 dla wyniku Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,184 i -0,027 dla wyniku Z-score BMD dla całego ciała, odpowiednio, dla grupy tenofowiru dizoproksylu i stawudyny lub zydowudyny. Średni odsetek poprawy dla kości kręgosłupa lędźwiowego w 48. tygodniu był podobny w grupie terapeutycznej tenofowiru dizoproksylu oraz w grupie terapeutycznej stawudyny lub zydowudyny. Całkowity przyrost masy kostnej był mniejszy w grupie terapeutycznej tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z grupą terapeutyczną stawudyny lub zydowudyny. U jednego uczestnika otrzymującego tenofowiru dizoproksyl zaobserwowano znaczną (>4%) utratę BMD w kręgosłupie lędźwiowym w 48. tygodniu, natomiast nie stwierdzono tego u żadnego uczestnika otrzymującego stawudynę lub zydowudynę. Wyniki Z-score BMD zmniejszyły się o -0,012 dla kręgosłupa lędźwiowego oraz o -0,338 dla całego ciała u 64 uczestników, którzy otrzymywali tenofowiru dizoproksyl przez 96 tygodni. Wyniki Z-score BMD nie były korygowane w odniesieniu do wzrostu i masy ciała. W badaniu GS-US-104-0352, 8 z 89 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (9,0%) otrzymujących tenofowiru dizoproksyl przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru (mediana ekspozycji na tenofowiru dizoproksyl wyniosła 331 tygodni). Profilaktyka przedekspozycyjna u dzieci i młodzieży Oczekuje się, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej u młodzieży przestrzegającej zaleceń dotyczących dobowego dawkowania, będą podobne do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u dorosłych, którzy tak samo przestrzegali zaleceń. Nie jest znany potencjalny wpływ długotrwałego stosowania emtrycytabiny z tenofowirem na nerki i kości u młodzieży w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej (patrz punkt 4.4). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biorównoważność jednej tabletki powlekanej zawierającej emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem z jedną kapsułką twardą emtrycytabiny 200 mg i jedną tabletką powlekaną tenofowiru dizoproksylu 245 mg ustalono po podaniu zdrowym osobom na czczo pojedynczej dawki. Po podaniu doustnym emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem osobom zdrowym, emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl zostają szybko wchłonięte, zaś tenofowiru dizoproksyl ulega przemianie do tenofowiru. Maksymalne stężenia emtrycytabiny i tenofowiru w surowicy obserwowano w ciągu 0,5 do 3 godzin po podaniu na czczo. Podanie emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem z posiłkiem powodowało opóźnienie wystąpienia maksymalnych stężeń tenofowiru o około trzy kwadranse i zwiększenie wartości AUC i Cmax tenofowiru o odpowiednio, około 35% i 15%, gdy produkt leczniczy podawano z bogatym w tłuszcz lub lekkim posiłkiem, w porównaniu z podaniem na czczo. Aby zoptymalizować wchłanianie tenofowiru zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Tillomed najlepiej z posiłkiem. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny i tenofowiru w oszacowano odpowiednio, na około 1,4 L/kg i 800 mL/kg. Po doustnym podaniu emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu, emtrycytabina i tenofowir ulegają rozmieszczeniu w całym organizmie. W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił <4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02-200 μg/mL. Stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro wynosił mniej niż odpowiednio, 0,7 i 7,2%, w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 μg/mL. Metabolizm Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz glukuronidację prowadzącą do powstania 2'-O-glukuronidu (około 4% dawki). W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani tenofowiru dizoproksyl, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir w warunkach in vitro nie hamowały metabolizmu produktów leczniczych zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w biotransformacji produktów leczniczych. Ponadto emtrycytabina nie hamuje transferazy urydyno-5'-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronidację. Eliminacja Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 mL/min. Po podaniu doustnym okres połowicznej eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak i system aktywnego transportu kanalikowego, przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w stanie niezmienionym z moczem. Pozorny klirens tenofowiru wynosił średnio około 307 mL/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 mL/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, iż czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Po podaniu doustnym końcowy okres połowicznej eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki emtrycytabiny ani tenofowiru (podawanego w postaci tenofowiru dizoproksylu) u osób w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat). Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru jest podobna u mężczyzn i u kobiet. Pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic związanych ze stosowaniem emtrycytabiny w farmakokinetyce ze względu na pochodzenie etniczne. Nie przeprowadzano swoistych badań farmakokinetyki tenofowiru (podawanego w postaci tenofowiru dizoproksylu) w różnych grupach etnicznych. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniano u 8 starszych dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 12 do <18 lat) z masą ciała ≥35 kg oraz u 23 dzieci zakażonych HIV-1 w wieku od 2 do <12 lat. Narażenie na tenofowir obserwowane u tych dzieci i młodzieży, otrzymujących doustnie tenofowiru dizoproksyl w dawce 245 mg na dobę lub tenofowiru dizoproksyl w dawce 6,5 mg/kg mc. na dobę do czasu uzyskania dawki maksymalnej 245 mg, było podobne jak narażenie obserwowane u dorosłych otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w dawce 245 mg raz na dobę. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) jest na ogół podobna do obserwowanej u dorosłych. W oparciu o podobne narażenie na emtrycytabinę i tenofowir u młodzieży i dorosłych zakażonych HIV-1 oraz podobne narażenie na emtrycytabinę i tenofowir u dorosłych zakażonych i niezakażonych HIV-1 oczekuje się, że farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru (podawanego w postaci tenofowiru dizoproksylu) będzie podobna u młodzieży zakażonej i niezakażonej HIV-1. Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dla emtrycytabiny i tenofowiru po jednoczesnym podaniu ich w postaci osobnych produktów leczniczych lub w postaci złożonego produktu leczniczego, zawierającego emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem u pacjentów z niewydolnością nerek. Parametry farmakokinetyczne zostały określone głównie po podaniu dawek pojedynczych 200 mg emtrycytabiny lub 245 mg tenofowiru dizoproksylu osobom nie zakażonym HIV, z różnym stopniem niewydolności nerek. Stopień niewydolności nerek określono w oparciu o początkową wartość klirensu kreatyniny (CrCl) (prawidłowa czynność nerek, - CrCl > 80 mL/min; lekka niewydolność nerek - CrCl = 50-79 mL/min; umiarkowana niewydolność nerek - CrCl = 30- 49 mL/min oraz ciężka niewydolność czynności - CrCl = 10-29 mL/min). W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na emtrycytabinę (%CV) zwiększyło się z 12 (25%) μg•h/mL do 20 (6%) μg•h/mL, 25 (23%) μg•h/mL i 34 (6%) μg•h/mL u osób odpowiednio, z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na tenofowir (%CV) zwiększyło się z 2 185 (12%) ng•h/ml do 3064 (30%) ng•h/mL, 6009 (42%) ng•h/mL i 15 985 (45%) ng•h/mL u osób odpowiednio, z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. Należy spodziewać się, że wydłużenie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u pacjentów zakażonych HIV-1 z umiarkowaną niewydolnością nerek spowoduje wystąpienie wyższych stężeń maksymalnych w osoczu oraz niższych wartości Cmin w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U osób w końcowym stadium niewydolności nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD), wymagających hemodializy, narażenie na lek pomiędzy zabiegami hemodializy znacznie wzrastała w ciągu 72 godzin do 53 (19%) μg•h/mL dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 (29%) ng•h/mL dla tenofowiru. Przeprowadzono małe badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, działania przeciwwirusowego i farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z emtrycytabiną u pacjentów zakażonych HIV i z niewydolnością nerek. W podgrupie pacjentów z początkową wartością klirensu kreatyniny pomiędzy 50 i 60 mL/min, otrzymujących dawkę raz na dobę, występowało 2-4-krotnie zwiększone narażenie na tenofowir i pogarszającą się czynność nerek. Nie badano właściwości farmakokinetycznych emtrycytabiny i tenofowiru (podawanego w postaci tenofowiru dizoproksylu) u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. Nie są dostępne dane, aby przedstawić zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u osób z niewydolnością wątroby. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób niezakażonych HBV o zróżnicowanym stopniu niewydolności wątroby. Farmakokinetyka emtrycytabiny u osób zakażonych HBV była na ogół podobna do występującej u osób zdrowych i pacjentów zakażonych HIV. Osobom niezakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności wątroby, określonym według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT), podano pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu. U osób z niewydolnością wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa zasadniczym zmianom, sugerując, że w ich przypadku nie jest konieczne dostosowanie dawki. Średnie wartości (%CV) Cmax oraz AUC0-∞ tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio, 223 (34,8%) ng/mL i 2050 (50,8%) ng•h/mL w porównaniu z 289 (46,0%) ng/mL i 2310 (43,5%) ng•h/mL u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz z 305 (24,8%) ng/mL i 2740 (44,0%) ng•h/mL u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Emtrycytabina: Dotyczące emtrycytabiny dane niekliniczne, wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Tenofowiru dizoproksyl: Niekliniczne badania farmakologiczne, dotyczące bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kościec oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (ang. bone mineral density, BMD) (szczury i psy). Toksyczne oddziaływanie na kościec u młodych dorosłych szczurów i psów występowało jeśli narażenie było co najmniej 5-krotnie większe od narażenia u dzieci i młodzieży lub dorosłych pacjentów; toksyczne oddziaływanie na kościec występowało u młodocianych zakażonych małp, u których narażenie było bardzo duże po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większe od narażenia u pacjentów). Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z produktem leczniczym zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim i możliwość wtórnego zmniejszenia się BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a oraz słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis, UDS) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny. Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie wysokiej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak tenofowiru dizoproksyl zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności okołoi poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Skojarzenie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu: Badania dotyczące genotoksyczności i podania wielokrotnego, trwające miesiąc lub krócej, z zastosowaniem skojarzenia tych dwóch substancji czynnych, nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana, kukurydziana Otoczka Opadry AMB white 80W68912: Lecytyna sojowa (E 322) Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Guma ksantan (E 415) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 30 dni. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Tabletki powlekane w blistrze perforowanym jednodawkowym z folii Aluminium/Aluminium, w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 30 x 1 i 90 x 1 tabletek powlekanych. Butelka 30 tabletek powlekanych w butelce z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, z zamknięciem PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Tillomed Pharma GmbH Mittelstrasse 5/5a 12529 Schönefeld Niemcy ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr: ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY I TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.