# Entecavir Zentiva

> Entekawir · 0,5 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Entecavir Zentiva
- **Nazwa powszechna:** Entecavirum
- **Substancja czynna:** [Entekawir](https://apteka.online/odpowiedniki/entecavirum)
- **Moc:** 0,5 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** J05AF10
- **Liczba opakowań:** 2
- **Numer pozwolenia:** 24667
- **Podmiot odpowiedzialny:** Zentiva, k.s.
- **Producent:** S.C. Laropharm S.R.L., Rumunia
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwwirusowe-do-stosowania-ogolnego/entecavir-zentiva-tabl-powl-0-5-mg-zentiva
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwwirusowe-do-stosowania-ogolnego/entecavir-zentiva-tabl-powl-0-5-mg-zentiva.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/37349/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/37349/characteristic

## Dostępne opakowania (2)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 tabl. | 5909991369576 | Rpz | bezpłatnie w placówce | Trudno dostępny (2/5) | — |
| 90 tabl. | 5909991369583 | Rpz | — | Niedostępny (1/5) | — |

## Leki refundowane

### 30 tabl. — EAN 5909991369576

Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu).

> Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie.

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Entecavir Zentiva i w jakim celu się go stosuje?
Entecavir Zentiva w postaci tabletek jest lekiem przeciwwirusowym, stosowanym u osób
dorosłych w leczeniu przewlekłego (długotrwałego) wirusowego zapalenia wątroby typu B
(HBV). Lek Entecavir Zentiva można stosować u pacjentów z uszkodzoną wątrobą, ale jeszcze
funkcjonującą we właściwy sposób (z wyrównaną czynnością wątroby) i u osób, u których wątroba
nie funkcjonuje we właściwy sposób (z niewyrównaną czynnością wątroby).

Entekawir, jako substancja czynna leku Entecavir Zentiva, jest również stosowany w leczeniu
przewlekłego (długotrwałego) zakażenia HBV u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat do mniej niż
18 lat. Leki zawierające entekawir można stosować u dzieci, których wątroba jest uszkodzona, lecz
nadal funkcjonuje właściwie (z wyrównaną czynnością wątroby).

Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B może prowadzić do uszkodzenia wątroby.
Entecavir Zentiva zmniejsza liczbę wirusów w organizmie i poprawia czynność wątroby.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Entecavir Zentiva

Kiedy nie stosować leku Entecavir Zentiva:
• Jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na entekawir lub którykolwiek z pozostałych
składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Entecavir Zentiva należy omówić to z lekarzem lub
farmaceutą.

• Jeśli pacjent przebył jakąkolwiek chorobę nerek, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Jest to
istotne, ponieważ lek Entecavir Zentiva jest wydalany z organizmu przez nerki i może być
konieczne zmniejszenie dawki leku lub zmiana schematu dawkowania.

• Nie należy przerywać stosowania leku Entecavir Zentiva bez skonsultowania się z lekarzem,
gdyż może to wpłynąć niekorzystnie na przebieg zapalenia wątroby. Po przerwaniu stosowania
leku Entecavir Zentiva lekarz przez kilka miesięcy kontroluje stan pacjenta i przeprowadza
badania krwi.

• Należy przedyskutować z lekarzem, czy wątroba funkcjonuje prawidłowo, a jeśli nie, jaki
może być ewentualny wpływ jej stanu na przebieg leczenia za pomocą leku Entecavir Zentiva.

• Jeśli pacjent jest również zakażony wirusem HIV (ludzki wirus niedoboru odporności) należy
powiedzieć o tym lekarzowi. Pacjent nie powinien przyjmować leku Entecavir Zentiva w celu
leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B, jeśli nie otrzymuje leków przeciw HIV,
ponieważ w przyszłości może być zmniejszona skuteczność leczenia HIV. Lek Entecavir Zentiva
nie leczy zakażenia HIV.

• Przyjmowanie leku Entecavir Zentiva nie zapobiega zakażaniu innych ludzi wirusem
zapalenia wątroby typu B (HBV) poprzez kontakt seksualny lub płyny fizjologiczne (w tym
zakażoną krew). Dlatego też ważne jest zachowanie odpowiednich środków ostrożności, aby
zapobiec zakażeniu HBV innych osób. Dostępna jest szczepionka chroniąca osoby zagrożone
zakażeniem HBV.

• Lek Entecavir Zentiva należy do grupy leków, które mogą powodować kwasicę mleczanową
(nadmiar kwasu mlekowego we krwi) oraz powiększenie wątroby. Objawy takie, jak nudności,
wymioty i ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. To rzadkie, lecz
poważne działanie niepożądane, czasami kończy się śmiercią. Kwasica mleczanowa występuje
częściej u kobiet, szczególnie ze znaczną nadwagą. Podczas zażywania leku Entecavir Zentiva
lekarz będzie regularnie kontrolować stan pacjenta.

• Jeśli pacjent był wcześniej leczony z powodu przewlekłego zapalenia wątroby typu B, należy
o tym powiedzieć lekarzowi prowadzącemu.

Dzieci i młodzież
Leków zawierających entekawir nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała
mniejszej niż 10 kg.

Lek Entecavir Zentiva a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Entecavir Zentiva z jedzeniem i piciem
W większości przypadków lek Entecavir Zentiva można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
Jeśli jednak pacjent wcześniej przyjmował leki zawierające lamiwudynę jako substancję czynną,
należy wziąć pod uwagę poniższe zalecenia. Jeśli leczenie zostało zmienione na lek Entecavir Zentiva
z powodu nieskuteczności leczenia lamiwudyną, należy zażywać lek Entecavir Zentiva jeden raz na
dobę, na pusty żołądek. Jeśli choroba wątroby jest bardzo zaawansowana, lekarz prowadzący również
zaleci stosowanie leku Entecavir Zentiva na pusty żołądek. Oznacza to przyjmowanie leku co najmniej
2 godziny po jedzeniu i co najmniej 2 godziny przed następnym posiłkiem.

Entecavir Zentiva 0,5 mg
Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 32,6 kg) mogą
przyjmować leki zawierające entekawir niezależnie od posiłków.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza. Do tej pory
nie wykazano, że stosowanie leku Entecavir Zentiva w czasie ciąży jest bezpieczne. Leku
Entecavir Zentiva nie należy stosować w okresie ciąży, o ile nie jest to specjalnie zalecone przez

lekarza. Ważne jest, aby kobiety w wieku rozrodczym stosujące lek Entecavir Zentiva, stosowały
skuteczną antykoncepcję w celu uniknięcia zajścia w ciążę.

W czasie stosowania leku Entecavir Zentiva nie należy karmić piersią. Jeśli pacjentka karmi piersią,
powinna poinformować o tym lekarza. Nie wiadomo czy entekawir, substancja czynna leku
Entecavir Zentiva, przenika do ludzkiego mleka.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Zawroty głowy, uczucie zmęczenia oraz senność, to często występujące objawy niepożądane, które
mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania urządzeń mechanicznych w
ruchu. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem.

Lek Entecavir Zentiva zawiera laktozę
Lek ten zawiera laktozę. Przed zażyciem tego produktu leczniczego należy skontaktować się z
lekarzem, jeśli wcześniej rozpoznana została nietolerancja niektórych cukrów.

### 3. Jak przyjmować lek Entecavir Zentiva?
Nie u każdego pacjenta konieczne jest zastosowanie takiej samej dawki leku Entecavir Zentiva.

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Zalecana dawka u dorosłych to 0,5 mg lub 1 mg jeden raz na dobę (doustnie).

Dawka leku zależy od:
• uprzedniego leczenia zakażenia HBV i stosowanych leków;
• występowania zaburzeń czynności nerek; w tym przypadku lekarz może przepisać mniejszą
dawkę leku lub zalecić stosowanie leku rzadziej niż raz na dobę;
• stanu wątroby pacjenta.

Stosowanie u dzieci i młodzieży
Entecavir Zentiva 0,5 mg
U dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do mniej niż 18 lat), lekarz określi właściwą dawkę na podstawie
masy ciała dziecka.
Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 32,6 kg mogą przyjmować tabletki 0,5 mg lub może być
dostępny roztwór doustny zawierający entekawir. Entekawir w postaci roztworu doustnego zalecany
jest u pacjentów o masie ciała od 10 kg do 32,5 kg. Wszystkie dawki przyjmuje się raz na dobę
(doustnie). Nie określono zaleceń dla entekawiru u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała
mniejszej niż 10 kg.

Entecavir Zentiva 1 mg
Dla dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do mniej niż 18 lat) lek Entecavir Zentiva jest dostępny w
postaci tabletek powlekanych 0,5 mg lub może być dostępny doustny roztwór zawierający entekawir.
Lekarz określi własciwą dawkę na podstawie masy ciała dziecka.

Lekarz zaleci pacjentowi przyjmowanie najbardziej odpowiedniej dla niego dawki. Zawsze należy
stosować dawkę zalecaną przez lekarza, aby zapewnić pełną skuteczność leku oraz aby ograniczyć
rozwój oporności na leczenie. Lek Entecavir Zentiva należy przyjmować tak długo, jak to zalecił
lekarz. O terminie zakończenia leczenia informuje lekarz.

Niektórzy pacjenci muszą przyjmować lek Entecavir Zentiva na pusty żołądek
(patrz Entecavir Zentiva z jedzeniem i piciem w punkcie 2).
Jeśli lekarz zaleci, że lek Entecavir Zentiva należy przyjmować na pusty żołądek, oznacza to co
najmniej 2 godziny po posiłku i co najmniej 2 godziny przed następnym posiłkiem.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Entecavir Zentiva
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Pominięcie przyjęcia leku Entecavir Zentiva
Ważne jest, aby nie pomijać żadnej dawki leku. Jeżeli pominięto dawkę leku Entecavir Zentiva,
należy zażyć ją tak szybko, jak to możliwe, a następnie zażyć kolejną dawkę o zwykłej porze. Jeżeli
zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki, nie należy zażywać dawki pominiętej. Należy odczekać i
przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia
pominiętej dawki.

Nie należy przerywać leczenia lekiem Entecavir Zentiva bez porady lekarskiej
Po przerwaniu przyjmowania leku Entecavir Zentiva u niektórych ludzi pojawiają się ciężkie objawy
zapalenia wątroby. Należy natychmiast poinformować lekarza o każdej zmianie dotyczącej objawów,
występującej po przerwaniu leczenia.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do
lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Pacjenci leczeni za pomocą leku Entecavir Zentiva zgłaszali występowanie następujących objawów
niepożądanych:

Dorośli
Często (mogą wystąpić do 1 na 10 pacjentów):
• bezsenność (niezdolność do snu)
• uczucie zmęczenia (bardzo silnego wyczerpania)
• ból głowy, zawroty głowy, senność
• wymioty, biegunka, nudności, dyspepsja (niestrawność)
• zwiększona aktywność enzymów wątrobowych we krwi

Niezbyt często (mogą wystąpić do 1 na 100 pacjentów):
• wysypka
• utrata włosów

Rzadko (mogą wystąpić do 1 na 1000 pacjentów):
• ciężkie reakcje alergiczne

Dzieci i młodzież
Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży są podobne do tych, które występują u
osób dorosłych i zostały opisane powyżej, z następującą różnicą:

Bardzo często (mogą wystapić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
• mała liczba granulocytów obojętnochłonnych (jeden z rodzajów białych krwinek ważny w
zwalczaniu zakażeń).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Entecavir Zentiva?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze lub pudełku po:
EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Entecavir Zentiva
•
Entecavir Zentiva 0,5 mg
• Substancją czynną leku jest entekawir. Jedna tabletka powlekana zawiera 0,5 mg entekawiru
(w postaci entekawiru jednowodnego).
• Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna PH 101, celuloza
mikrokrystaliczna PH 102, krospowidon (Typ B) i magnezu stearynian.
Otoczka tabletki: opadry white YS-1-7003 (zawiera tytanu dwutlenek (E 171),
hypromelozę 3 mPas, hypromelozę 6 mPas, makrogol 400, polisorbat 80).

Entecavir Zentiva 1 mg
• Substancją czynną leku jest entekawir. Jedna tabletka powlekana zawiera 1 mg entekawiru
(w postaci entekawiru jednowodnego).
• Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna PH 101, celuloza
mikrokrystaliczna PH 102, krospowidon (Typ B) i magnezu stearynian.
Otoczka tabletki: opadry white YS-1-7003 (zawiera tytanu dwutlenek (E 171),
hypromelozę 3 mPas, hypromelozę 6 mPas, makrogol 400, polisorbat 80).

Jak wygląda lek Entecavir Zentiva i co zawiera opakowanie
Entecavir Zentiva 0,5 mg
Tabletki powlekane są koloru białego do białawego o okrągłym i dwuwypukłym kształcie o średnicy
ok. 7 mm, gładkie po obu stronach.
Entecavir Zentiva 0,5 mg tabletki powlekane są dostępne w tekturowych pudełkach zawierających
30 lub 90 tabletek powlekanych w blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium.

Entecavir Zentiva 1 mg
Tabletki powlekane są koloru białego do białawego o okrągłym i dwuwypukłym kształcie o średnicy
ok. 8,9 mm, z linią podziału po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce nie
jest przeznaczona do przełamywania tabletki.
Entecavir Zentiva 1 mg tabletki powlekane są dostępne w tekturowych pudełkach zawierających 30
lub 90 tabletek powlekanych w blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
Zentiva k.s.
U kabelovny 130, Dolni Mĕcholupy
102 37 Praga 10
Republika Czeska

Wytwórca
S.C. Laropharm S.R.L.
Șos. Alexandriei nr. 145A
Oras Bragadiru
Jud. Ilfov 077025, Rumunia

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach
członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do przedstawiciela
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce:

Zentiva Polska Sp. z o.o.
ul. Bonifraterska 17
00-203 Warszawa
tel.: +48 22 375 92 00

Data ostatniej aktualizacji ulotki: marzec 2023

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Entecavir Zentiva, 0,5 mg, tabletki powlekane
Entecavir Zentiva, 1 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 0,5 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 71,8 mg laktozy
jednowodnej.

Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 143,5 mg laktozy
jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Entecavir Zentiva 0,5 mg
Tabletka ma kolor biały do białawego o okrągłym, dwuwypukłym kształcie, o średnicy ok. 7 mm,
gładka po obydwu stronach.

Entecavir Zentiva 1 mg
Tabletka ma kolor biały do białawego o okrągłym, dwuwypukłym kształcie, o średnicy ok. 8,9 mm,
z linią podziału po jednej stronie, gładka po drugiej stronie.
Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli:
Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) (patrz punkt 5.1) u osób
dorosłych z:
• wyrównaną czynnością wątroby i stwierdzoną czynną replikacją wirusa, trwale podwyższoną
aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) i histologicznie potwierdzonym czynnym
stanem zapalnym i (lub) zwłóknieniem wątroby.
• niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkt 4.4).

Zarówno w przypadku wyrównanej czynności wątroby, jak i niewyrównanej czynności wątroby,
wskazanie to opiera się na danych z badań klinicznych u pacjentów nieotrzymujących uprzednio
analogów nukleozydów z zakażeniem HBV i dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu
HBeAg. W przypadku pacjentów, u których leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B
lamiwudyną nie przyniosło efektów, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.

Dzieci i młodzież:
Leczenie przewlekłego zakażenia HBV u nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów dzieci i
młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z wyrównaną czynnością wątroby, u których stwierdzono czynną

replikację wirusa oraz trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy lub histologicznie
potwierdzony, umiarkowany do ciężkiego, stan zapalny i (lub) zwłóknienie wątroby. W zakresie
decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci i młodzieży, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza doświadczonego w leczeniu przewlekłego wirusowego
zapalenia wątroby typu B.

Dawkowanie

Wyrównana czynność wątroby

Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów
Zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 0,5 mg raz na dobę, podawana niezależnie od posiłków.

Pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną [tzn. ze stwierdzoną wiremią w czasie leczenia
lamiwudyną lub występowaniem mutacji warunkujących oporność na lamiwudynę (LVDr)] (patrz
punkty 4.4 i 5.1)
Zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad
2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2). Jeśli występują mutacje
LVDr, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który
nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w
monoterapii (patrz punkt 4.4).

Niewyrównana czynność wątroby
U dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby zalecana dawka wynosi 1 mg raz na dobę
i należy ją podawać na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz
punkt 5.2). Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, nie odpowiadający na leczenie
lamiwudyną, patrz punkty 4.4 i 5.1.

Czas trwania leczenia
Nie jest znany optymalny czas leczenia. Można rozważyć zaprzestanie terapii w następujących
przypadkach:
• U dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić
przynajmniej do 12 miesięcy po uzyskaniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i DNA HBV
oraz pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych
w odstępie przynajmniej 3 - 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs, lub do
stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia (patrz punkt 4.4),
• U dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić
przynajmniej do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia.
W przypadku leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ocenę mającą na celu
potwierdzenie, że wybrany sposób leczenia jest nadal odpowiedni dla danego pacjenta.

Nie zaleca się zaprzestania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością
wątroby.

Dzieci i młodzież

W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania u dzieci i młodzieży dostępny jest
Entecavir Zentiva w postaci tabletek powlekanych 0,5 mg, a dla dawki poniżej 0,5 mg może być
dostępny produkt leczniczy zawierający entekawir w postaci roztworu doustnego.

Decyzja o leczeniu dzieci i młodzieży powinna być oparta na dokładnym rozważeniu indywidualnych
potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży,
w tym informacji z początkowego badania histologicznego. Korzyści wynikające z długotrwałej
supresji wirusologicznej w przypadku kontynuowania leczenia należy rozważyć w zestawieniu z

zagrożeniami związanymi z przedłużonym leczeniem, w tym także pojawieniem się opornego wirusa
zapalenia wątroby typu B.

Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale podwyższona przez co najmniej 6 miesięcy przed
rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby w przebiegu
przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu
HBeAg, a przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z tą chorobą i ujemnym wynikiem oznaczenia
antygenu HBeAg.

Dzieciom i młodzieży o masie ciała co najmniej 32,6 kg należy podawać dobową dawkę w postaci
jednej tabletki 0,5 mg niezależnie od posiłków. Dla pacjentów o masie ciała poniżej 32,6 kg może być
dostępna postać roztworu doustnego. Produktów leczniczych zawierających entekawir nie należy
podawać dzieciom poniżej 2 lat oraz o masie ciała poniżej 10 kg, ponieważ skuteczność i
bezpieczeństwo stosowania nie zostały potwierdzona w tej populacji.

Czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży
Nie jest znany optymalny czas leczenia. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki u
dzieci i młodzieży zaprzestanie leczenia można rozważyć w następujących przypadkach:
• U dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przez
co najmniej 12 miesięcy po osiągnięciu niewykrywalnego stężenia DNA HBV oraz po
serokonwersji HBeAg (zanik HBeAg i pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych
próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 - 6 miesięcy) lub do uzyskania
serokonwersji HBs bądź do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia. Po zaprzestaniu leczenia
należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miano DNA HBV w surowicy (patrz
punkt 4.4).
• U dzieci i młodzieży z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić do
uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia.

Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku w zależności od wieku. Dawkę należy dostosować
do wydolności nerek pacjenta (patrz dawkowanie w przypadku niewydolności nerek punkt 5.2).

Płeć i rasa
Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci i rasy.

Niewydolność nerek
Klirens entekawiru zmniejsza się wraz ze zmniejszaniem się klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2).
Zaleca się modyfikację dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym u
pacjentów poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD).
Zaleca się zmniejszenie dawki dobowej entekawiru w postaci roztworu doustnego zgodnie z tabelą.
Zamiennie, w przypadku gdy roztwór doustny jest niedostępny, dawkę można dostosować
zwiększając odstępy pomiędzy kolejnymi podaniami, także patrz tabela. Propozycję zmian
dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i
skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź
wirusologiczną

Klirens kreatyniny
(ml/min)

Dawkowanie entekawiru*

Nieleczeni uprzednio analogami
nukleozydów

Brak odpowiedzi na
lamiwudynę lub niewyrównana
czynność wątroby

≥ 50 0,5 mg raz na dobę 1 mg raz na dobę

Klirens kreatyniny
(ml/min)

Dawkowanie entekawiru*

Nieleczeni uprzednio analogami
nukleozydów

Brak odpowiedzi na
lamiwudynę lub niewyrównana
czynność wątroby

30 - 49
0,25 mg raz na dobę*
LUB
0,5 mg co 48 godzin
0,5 mg raz na dobę

10 - 29
0,15 mg raz na dobę*
LUB
0,5 mg co 72 godziny

0,3 mg raz na dobę*
LUB
0,5 mg co 48 godzin

< 10
Hemodializa lub
CAPD**

0,05 mg raz na dobę*
LUB
0,5 mg co 5-7 dni

0,1 mg raz na dobę*
LUB
0,5 mg co 72 godziny
* w przypadku dawek entekawiru < 0,5 mg, zalecany jest entekawir w postaci roztworu doustnego
** w dniu hemodializy entekawir należy podawać po zabiegu hemodializy.

Niewydolność wątroby
Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Sposób podawania
Entecavir Zentiva należy stosować doustnie.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Niewydolność nerek
U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaleca się zmianę dawkowania (patrz punkt 4.2).
Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich
bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle
kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

Zaostrzenie zapalenia wątroby
Stosunkowo często w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B stwierdza się
spontaniczne zaostrzenia charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT
w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może wystąpić
w surowicy zwiększenie aktywności AlAT i zmniejszenie miana DNA HBV (patrz punkt 4.8). U osób
leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia występują średnio po 4 - 5 tygodniach.
U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby wraz z takim zwiększeniem aktywności AlAT
w surowicy z reguły nie zwiększa się stężenie bilirubiny w surowicy ani nie dochodzi do
dekompensacji czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością
wątroby ryzyko dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest
większe, dlatego należy ich ściśle obserwować w czasie leczenia.

Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B opisywano także u pacjentów, którzy przerwali
leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.2). Zaostrzenia po zakończeniu leczenia
wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samo
ograniczający się. Jednak opisywano ciężkie zaostrzenia, także kończące się zgonem.

Wśród pacjentów leczonych entekawirem, którzy nie byli leczeni wcześniej analogami nukleozydów,
średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23 - 24 tygodnie. W
większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg
(patrz punkt 4.8). Przez okres przynajmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia
wątroby typu B należy okresowo kontrolować czynność wątroby uwzględniając stan kliniczny
pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych. Jeśli konieczne, należy ponownie wprowadzić leczenie
przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B.

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby
U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), szczególnie u
pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg Child-Turcotte-Pugh (CTP), częściej obserwuje
się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną
czynnością wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby może także występować
zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej i szczególnych zdarzeń niepożądanych
dotyczących nerek, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Z tego powodu należy dokładnie
monitorować objawy kliniczne i wskaźniki laboratoryjne w tej grupie pacjentów (patrz również
punkty 4.8 i 5.1).

Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby
Podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem,
występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką
hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir jest analogiem nukleozydu, takiego
ryzyka nie można wykluczyć. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi
gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz, postępujące powiększenie wątroby lub kwasica
metaboliczna (mleczanowa) o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności,
wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich
przypadkach, czasami kończących się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, niewydolność
wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w
surowicy.
Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym
kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka
choroby wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować.

W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz, będącego wynikiem odpowiedzi na
leczenie, od ich podwyższenia mającego związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić
się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego
wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nie odpowiadających na leczenie
lamiwudyną
Mutacje polimerazy HBV, kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą
prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością
na entekawir (ETVr). U małego odsetka pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną,
substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały przed
rozpoczęciem leczenia. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę jest większe
prawdopodobieństwo rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów, u których
nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności
genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u pacjentów nie odpowiadających na
leczenie lamiwudyną wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nie
odpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną, a
także należy wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią
wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz
punkty 4.5 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia
szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z
innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i
entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii.

Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze
zwiększonym ryzykiem powstania oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania
choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może
spowodować poważne komplikacje podstawowej choroby wątroby. Z tego powodu u pacjentów z
niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby
typu B, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który
nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w
monoterapii.

Dzieci i młodzież
Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV < 50 j.m./ml) u dzieci i
młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥ 8,0 log10 j.m./ml (patrz punkt 5.1). Entekawir należy
stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko
dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne
długoterminowe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego
zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia.

Biorcy przeszczepów wątroby
U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, należy
uważnie monitorować czynność nerek przed leczeniem i w czasie leczenia entekawirem (patrz
punkt 5.2).

Jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D
Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem
zapalenia wątroby typu C lub D.

Pacjenci jednocześnie zakażeni ludzkim wirusem zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV)
i HBV, nieotrzymujący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego
Nie badano entekawiru u zakażonych HIV i HBV pacjentów, którzy nie otrzymywali skutecznego
leczenia przeciw HIV. Wystąpienie oporności na HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir
stosowano w celu leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B u pacjentów z zakażeniem HIV nie
poddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART) (patrz punkt 5.1). Z tego powodu
nie należy stosować leczenia entekawirem u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymują
HAART. Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym
wskazaniu.

Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV i HBV, otrzymujący jednocześne leczenie przeciwretrowirusowe
Entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV, u których stosowano schemat HAART
zawierający lamiwudynę (patrz punkt 5.1). Brak dostępnych danych dotyczących skuteczności
entekawiru u pacjentów bez HBeAg, z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ograniczone są dane
dotyczące tych pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV, u których odsetek komórek
CD4 jest niski (< 200 komórek/mm3).

Ogólnie
Należy pouczyć pacjentów, że nie zostało dowiedzione, iż leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko
przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać
odpowiednie środki ostrożności.

Laktoza
Każda 0,5 mg tabletka tego produktu leczniczego zawiera 71,8 mg laktozy, a każda 1 mg tabletka
zawiera 143,5 mg laktozy.
U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem
złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego produktu leczniczego.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ponieważ entekawir wydalany jest głównie przez nerki (patrz punkt 5.2), jednoczesne stosowanie
produktów leczniczych, które osłabiają czynność nerek lub konkurują w aktywnym wydzielaniu
kanalikowym, może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu każdego z tych produktów
leczniczych. Poza lamiwudyną, adefowirem dipiwoksylem i tenofowirem dizoproksylem fumaranem
nie badano efektów jednoczesnego podawania entekawiru z produktami leczniczymi wydalanymi
przez nerki lub wpływającymi na czynność nerek. Należy ściśle monitorować występowanie działań
niepożądanych w przypadku podawania entekawiru z tymi produktami leczniczymi.

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy entekawirem a lamiwudyną,
adefowirem lub tenofowirem.

Entekawir nie jest substratem, nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów zależnych od
cytochromu P450 (CYP450) (patrz punkt 5.2). Z tego względu mało prawdopodobne jest wystąpienie
interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP450.

Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym
Biorąc pod uwagę, iż potencjalne zagrożenia dla rozwoju płodów nie są znane, zaleca się, aby kobiety
w wieku rozrodczym stosowały skuteczne metody zapobiegania ciąży.

Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania entekawiru u kobiet w okresie ciąży. Badania
na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję produktu leczniczego stosowanego w
dużych dawkach (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie należy
entekawiru stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych
dotyczących wpływu entekawiru na przenoszenie zakażenia HBV z matki na noworodka. Dlatego też
należy przestrzegać zalecanych procedur mających na celu zapobiegnięcie zakażeniu noworodka
wirusem HBV.

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy entekawir przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych
toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie entekawiru do mleka (szczegóły,
patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Podczas leczenia produktem
Entecavir Zentiva należy przerwać karmienie piersią.

Płodność
Badania toksykologiczne u zwierząt otrzymujących entekawir nie wykazały zaburzenia płodności
(patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn. Zawroty głowy, zmęczenie oraz senność, to często występujące objawy
niepożądane, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, najczęściej stwierdzane,
niezależnie od ciężkości, działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem był co
najmniej możliwy, to: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%).

Obserwowano również zaostrzenia zapalenia wątroby w czasie i po zaprzestaniu leczenia entekawirem
(patrz punkt 4.4 i c. Opis wybranych działań niepożądanych).

b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Ocena działań niepożądanych opiera się na wynikach z obserwacji po wprowadzeniu produktu do
obrotu i czterech badań klinicznych, z zastosowaniem podwójnej ślepej próby, w których
1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością
wątroby otrzymywało entekawir (n = 862) lub lamiwudynę (n = 858) przez okres do 107 tygodni
(patrz punkt 5.1). Profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (679 wcześniej
nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów, z dodatnim lub ujemnym wynikiem HBeAg i
medianą leczenia wynoszącą 53 tygodnie), entekawiru w dawce 1 mg na dobę (183 nie
odpowiadających na leczenie lamiwudyną pacjentów i medianą leczenia wynoszącą 69 tygodni) i
lamiwudyny, obejmujące także wyniki badań laboratoryjnych, były porównywalne w tych badaniach.

Działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, zostały
wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania określono
jako bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko
(≥ 1/10 000 do < 1/1000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy
niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego rzadko reakcje anafilaktoidalne

Zaburzenia psychiczne często bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego często bóle głowy, zawroty głowy, senność

Zaburzenia żołądka i jelit często wymioty, biegunka, nudności,
dyspepsja

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często zwiększenie aktywności
aminotransferaz
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej niezbyt często wysypka, łysienie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu
podania często zmęczenie

Notowano przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby,
innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek (patrz punkt 4.4).

Leczenie trwające ponad 48 tygodni
Dalsze leczenie entekawirem przez okres, którego mediana wynosiła 96 tygodni, nie dostarczyła
nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych
W badaniach klinicznych u 5% pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami aktywność AlAT
ponad 3-krotnie przekraczała wartość początkową. U mniej niż 1% aktywność AlAT przekraczała
ponad 2-krotnie wartość początkową, a stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało ponad 2-krotnie
górną granicę normy (GGN) i ponad 2-krotnie wartość początkową. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl
stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów, aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość
początkową obserwowano u 2% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość
początkową u 11% pacjentów, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm3 u mniej niż 1% pacjentów.

W badaniach klinicznych u 4% pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną stwierdzono
zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową, a u mniej niż 1%
zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem
bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość

początkową. Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową
wystąpiło u 2% chorych, zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość
początkową stwierdzono u 18%, a zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm3 u mniej niż
1% pacjentów.

Zaostrzenia w czasie leczenia
W badaniach obejmujących pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów u 2%
leczonych entekawirem i 4% leczonych lamiwudyną w trakcie leczenia obserwowano zwiększenie
aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość
początkową. W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną u
2% leczonych entekawirem i 11% leczonych lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT
przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową.
U pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu wystapienia zwiększenia aktywności AlAT w
trakcie leczenia wynosiła 4 - 5 tygodni. U większości zwiększenie aktywności AlAT ustępowało
podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby
kopii ≥ 2 log10 /ml, które występowało w czasie zwiększenia się aktywności AlAT lub poprzedzało je.
W trakcie leczenia zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby.

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia
U pacjentów, którzy zakończyli leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym także
entekawirem, opisywano ostre nasilenie zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). W badaniach
obejmujących osoby uprzednio nieleczone analogami nukleozydów, u 6% chorych otrzymujących
entekawir i 10% otrzymujących lamiwudynę stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie
obserwacji po zakończeniu leczenia [przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad
2-krotnie wartość odniesienia (minimalna wartość początkowa lub ostatnia oznaczona w czasie
leczenia)]. U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, otrzymujących entekawir,
mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT to 23 - 24 tygodnie. W 86% (24/28)
przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg. W badaniach
obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT
po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir i u żadnego otrzymującego
lamiwudynę. Jednak obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby
pacjentów.

W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej
odpowiedź. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość
występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa.

d. Dzieci i młodzież
Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do
<18 lat opierają się na dwóch badaniach klinicznych z udziałem osób z przewlekłym zakażeniem
HBV; jednym badaniu fazy 2 oceniającym farmakokinetykę (badanie 028) i jednym badaniu fazy 3
(badanie 189). W badaniach tych uczestniczy 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia
HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, leczonych entekawirem przez
okres, którego mediana wynosi 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u dzieci i
młodzieży, które otrzymywały leczenie entekawirem, były zgodne z obserwowanymi w badaniach
klinicznych entekawiru u osób dorosłych (patrz a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa oraz
punkt 5.1) z następującym wyjątkiem u dzieci i młodzieży:
◦ bardzo częste działania niepożądane: neutropenia.

e. Inne szczególne grupy pacjentów
Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby: profil bezpieczeństwa entekawiru u
pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu
porównawczym, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n = 102) lub
dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg/dobę (n = 89) (badanie 048). Biorąc pod uwagę działania
niepożądane podane w punkcie b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych, u pacjentów leczonych
entekawirem przez 48 tygodni stwierdzono wystąpienie jednego, dodatkowego działania
niepożądanego [zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%)]. Skumulowany procent

zgonów w badaniu wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów, tak jak oczekiwano w tej populacji,
były głównie związane z chorobą wątroby. Skumulowany procent przypadków raka
wątrobowokomórkowego w badaniu wynosił 12% (12/102). Ciężkie zdarzenia niepożądane były
głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością w badaniu wynoszącą 69%.
Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika wg CTP na początku badania mieli większe ryzyko
wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.4).

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: w 48. tygodniu pacjenci z niewyrównaną czynnością
wątroby, leczeni entekawirem nie mieli zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku
do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. 1% pacjentów miał zwiększoną
aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie
bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości
początkowej. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u 30% pacjentów, aktywność lipazy
ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa u 10%, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm3 u 20%.

Doświadczenia z udziałem pacjentów jednocześnie zakażonych HIV
Profil bezpieczeństwa entekawiru określony na podstawie obserwacji ograniczonej liczby pacjentów
zakażonych HIV i HBV, otrzymujących HAART (ang. highly active antiretroviral therapy – wysoce
aktywne leczenie przeciwretrowirusowe) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu
bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV (patrz punkt 4.4).

Płeć i wiek
Nie stwierdza się istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (≈ 25%
kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (≈ 5% pacjentów powyżej 65 lat).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa,
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

#### 4.9 Przedawkowanie

Doświadczenie z przedawkowaniem entekawiru u pacjentów jest ograniczone. Nie obserwowano
niespodziewanych działań niepożądanych u zdrowych osób otrzymujących entekawir w dawce do
20 mg/dobę przez okres do 14 dni, ani u osób zdrowych, którzy otrzymali do 40 mg jednorazowo.
Jeśli dojdzie do przedawkowania, należy obserwować, czy u pacjenta występują objawy działania
toksycznego i w razie konieczności stosować właściwe leczenie wspomagające.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydowe
i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.
Kod ATC: J05AF10

Mechanizm działania
Entekawir, analog guanozyny, wykazujący aktywność hamującą polimerazę HBV, ulega fosforylacji
do aktywnej postaci trifosforanu (TP), której wewnątrzkomórkowy okres półtrwania wynosi
15 godzin. Przez konkurowanie z naturalnym substratem – trifosforanem deoksyguanozyny,
entekawir-TP hamuje 3 aktywności polimerazy wirusowej: (1) inicjacja polimerazy HBV,
(2) odwrotna transkrypcja ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA i (3) synteza dodatniej nici
DNA HBV. Stała Ki entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA HBV wynosi 0,0012 μM.
Entekawir-TP jest słabym inhibitorem komórkowej polimerazy DNA α, β i δ ze stałą Ki wynoszącą od
18 do 40 μM. Ponadto, ekspozycja na duże dawki entekawiru nie ma istotnego wpływu na polimerazę
γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (Ki > 160 μM).

Aktywność przeciwwirusowa
Entekawir hamuje syntezę DNA HBV (redukcja o 50%, EC50) w stężeniu 0,004 μM w ludzkich
komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV. Mediana EC50 entekawiru w odniesieniu do HBV
z mutacjami oporności na lamiwudynę (LVDr) (rtL180M i rtM204V) wynosi 0,026 μM (zakres
0,010 - 0,059 μM).
Wirusy rekombinowane, zawierające podstawienia rtN236T lub rtA181V warunkujące oporność na
adefowir, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir.
Analiza działania hamującego entekawiru na zestaw szczepów HIV-1, wyizolowanych z hodowli
laboratoryjnych i od hospitalizowanych pacjentów, z zastosowaniem różnych komórek i warunków
oznaczenia, wykazała, że wartości EC50 zmieniają się od 0,026 do > 10 μM.
Najmniejsze wartości EC50 obserwowano, kiedy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa.
W kulturach komórkowych entekawir w stężeniach mikromolowych, wybrany do substytucji M184I,
potwierdził działanie hamujące w dużych stężeniach. Szczep HIV zawierający podstawienie M184V
wykazał utratę wrażliwości na entekawir (patrz punkt 4.4).

W złożonych badaniach HBV przeprowadzonych w hodowlach komórkowych, abakawir, dydanozyna,
lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna, w szerokim zakresie stężeń nie wykazywały
działania antagonistycznego w stosunku do aktywności entekawiru przeciw HBV. W badaniach
działania przeciwko wirusowi HIV, entekawir w stężeniach mikromolowych nie wykazywał w
hodowlach komórkowych działania antagonistycznego w stosunku do tych sześciu produktów
leczniczych z grupy NRTI (nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy) lub emtrycytabiny.

Oporność w hodowlach komórkowych
Wirusy LVDr, zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w obrębie odwrotnej transkryptazy,
wykazują 8-krotnie mniejszą wrażliwość na entekawir w porównaniu do dzikiego typu wirusa.
Wprowadzenie dodatkowych zmian aminokwasów warunkujących rozwój ETVr w pozycjach rtT184,
rtS202 lub rtM250 zmniejsza wrażliwość na entekawir w hodowlach komórkowych. Substytucje
stwierdzone w wirusach wyizolowanych z materiału klinicznego [rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S,
rtS202 C, G lub I i (lub) rtM250I, L lub V] dodatkowo zmniejszają wrażliwość na entekawir od 16- do
741-krotnie w porównaniu do dzikiego typu wirusa. Szczepy oporne na lamiwudynę z rtL180M i
rtM204V w połączeniu z substytucją aminokwasową w pozycji rtA181C wykazują 16- do 122-krotne
zmniejszenie wrażliwości fenotypowej na entekawir. Substytucje warunkujące ETVr w pozostałych
pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 mają tylko niewielki wpływ na wrażliwość na entekawir. Nie
obserwowano ich w przypadku braku substytucji powodujących LVDr w więcej niż
1000 sekwencjonowanych próbek pobranych od pacjentów. Oporność jest powodowana przez
zmniejszenie wiązania inhibitora ze zmienioną odwrotną transkryptazą HBV, a oporny HBV wykazuje
zmniejszoną zdolność replikacji w hodowlach komórkowych.

Doświadczenia kliniczne
Korzyści wynikające z 48 tygodniowego leczenia wykazano w oparciu o analizę histologiczną,
wirusologiczną i serologiczną w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 1633 dorosłych z
przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, dowiedzioną replikacją wirusa i wyrównaną
czynnością wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność entekawiru oceniano także w aktywnie
kontrolowanym badaniu klinicznym u 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością
wątroby i w badaniu klinicznym u 68 pacjentów zakażonych jednocześnie HBV i HIV.

W badaniach u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby poprawę histologiczną definiowano jako
obniżenie wartości początkowej o dwa lub więcej punktów w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w
skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella. Odpowiedź na
leczenie pacjentów z wartością początkową w skali włóknienia Knodella równą 4 (marskość) była
porównywalna z ogólną odpowiedzią w zakresie wszystkich parametrów uwzględnianych w ocenie
skuteczność leczenia (pacjenci mieli wyrównaną czynność wątroby). Wysoka początkowa aktywność
procesu martwiczo zapalnego w skali Knodella (> 10) wiązała się z większą poprawą w ocenie
histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami. Początkowe aktywności AlAT były
≥ 2-krotnie od górnej granicy normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤ 9,0 log10 kopii/ml
były związane z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (48. tydzień -
miano DNA HBV < 400 kopii/ml) u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni nukleozydami, z
dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Niezależnie od początkowych parametrów u
większości pacjentów stwierdzono histologiczną oraz wirusologiczną odpowiedź na leczenie.

Doświadczenia u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami, z wyrównaną czynnością wątroby
W tabeli przedstawiono wyniki badań przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z
randomizacją, porównujących po 48 tygodniach skuteczność leczenia entekawirem (ETV) i
lamiwudyną (LVD) u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (022) i ujemnym wynikiem
oznaczenia HBeAg (027).

Pacjenci uprzednio nieleczeni nukleozydami
Dodatni wynik oznaczenia
HBeAg (badanie 022)
Ujemny wynik oznaczenia
HBeAg (badanie 027)
ETV 0,5 mg
raz na dobę
LVD 100 mg
raz na dobę
ETV 0,5 mg
raz na dobę
LVD 100 mg
raz na dobę
n 314a 314a 296a 287a
Poprawa histologicznab 72%* 62% 70%* 61%
Poprawa w skali włóknienia wg Ishaka 39% 35% 36% 38%
Pogorszenie w skali włóknienia wg
Ishaka 8% 10% 12% 15%
n 354 355 325 313
Zmniejszenie liczby kopi
(log10 kopii/ml)c -6,86* -5,39 -5,04* -4,53
HBV DNA niewykrywalne
(< 300 kopii/ml metodą PCR)c 67%* 36% 90%* 72%
Normalizacja AlAT (w granicach normy) 68%* 60% 78%* 71%

Serokonwersja HBeAg 21% 18%
*wartość p w porównaniu z lamiwudyną < 0,05
a pacjenci, u których wykonano początkową ocenę histologiczną (początkowa ocena zmian martwiczo-zapalnych wg skali
Knodella ≥ 2)
b pierwszorzędowy punkt końcowy badania
c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopii/ml)

Doświadczenia u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, z wyrównaną czynnością
wątroby
W tabeli przedstawiono wyniki badań przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby,
z randomizacją, oceniających po 48 tygodniach wyniki leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem
oznaczenia HBeAg, nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną (026), wśród których 85% w
momencie rozpoczęcia leczenia wykazywało w genomie wirusa mutacje LVDr. Pacjenci otrzymywali
lamiwudynę na początku badania. Następnie, bez okresu wypłukania leku ani okresu jednoczesnego
stosowania obu leków, zmieniono leczenie na entekawir w dawce 1 mg raz na dobę (n = 141) lub
kontynuowano leczenie lamiwudyną w dawce 100 mg raz na dobę (n = 145).

Pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną

Dodatni wynik oznaczenia HBeAg (badanie 026)
ETV 1,0 mg
raz na dobę
LVD 100 mg
raz na dobę
n 124a 116a
Poprawa histologicznab 55%* 28%
Poprawa w skali włóknienia wg Ishaka 34%* 16%

Pogorszenie w skali włóknienia wg Ishaka 11% 26%

n 141 145
Zmniejszenie liczby kopii
(log10 kopii/ml)c -5,11* -0,48
HBV DNA niewykrywalne
(< 300 kopii/ml by PCR)c 19%* 1%
Normalizacja ALT (w granicach normy) 61%* 15%

Serokonwersja HBeAg 8% 3%
* wartość p w porównaniu z lamiwudyną < 0,05
a pacjenci, u których wykonano początkową ocenę histologiczną (początkowa ocena zmian martwiczo-zapalnych wg skali
Knodella ≥ 2)
b pierwszorzędowy punkt końcowy badania
c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopii/ml)

Wyniki leczenia dłuższego niż 48 tygodni
Leczenie zakończono w 48. tygodniu lub w drugim roku leczenia, po osiągnięciu określonych
wcześniej kryteriów odpowiedzi klinicznej. Kryteria odpowiedzi klinicznej to: supresja wiremii HBV
(DNA HBV < 0,7 MEq/ml w odniesieniu do bDNA) i utrata HBeAg (u pacjentów z dodatnim
wynikiem oznaczenia HBeAg) lub AlAT poniżej 1,25 górnej granicy normy (u pacjentów z ujemnym
wynikiem oznaczenia HBeAg). Chorych, u których osiągnięto odpowiedź kliniczną, obserwowano
jeszcze przez 24 tygodnie po zakończeniu leczenia. U pacjentów, którzy spełnili kryteria
wirusologiczne odpowiedzi klinicznej lecz nie spełnili kryteriów serologicznych lub biochemicznych,
kontynuowano leczenie w warunkach zaślepienia próby. Tym, którzy nie spełnili kryteriów
wirusologicznych odpowiedzi klinicznej proponowano leczenie alternatywne.

Pacjenci uprzednio nieleczeni analogami nukleozydów
Po przedłużeniu do 96 tygodni leczenia entekawirem pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia
HBeAg (badanie 022) (n = 354) uzyskano w sumie odpowiedź kliniczną: u 80% chorych obniżyło się
miano DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR, u 87% nastąpiła normalizacja AlAT,
u 31% nastąpiła serokonwersja HBeAg i u 2% serokonwersja HBsAg (5% zaniku HBsAg).
W przypadku lamiwudyny (n = 355) sumarycznie uzyskano następujące wyniki: miano DNA HBV
< 300 kopii/ml oceniane metodą PCR u 39%, normalizacja AlAT u 79%, serokonwersja HBeAg u
26% i serokonwersja HBsAg u 2% (utrata HBsAg u 3%).
W momencie zakończenia leczenia, wśród pacjentów, u których prowadzono leczenie dłużej niż
52 tygodnie (mediana 96 tygodni) u 81% z 243 leczonych entekawirem i u 39% ze 164 leczonych
lamiwudyną liczba kopii HBV DNA wynosiła < 300 kopii/ml oceniana metodą PCR, podczas gdy
normalizację AlAT (wartość w granicach normy) uzyskano u 79% leczonych entekawirem
i 68% leczonych lamiwudyną.

Wśród pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (badanie 027) leczonych do 96 tygodni
entekawirem (n = 325) lub lamiwudyną (n = 313) uzyskano następującą sumaryczną odpowiedź
kliniczną: obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR odpowiednio u 94%
i 77%, zaś normalizację AlAT u 89% i 84% badanych.

Spośród 26 chorych leczonych entekawirem i 28 leczonych lamiwudyną ponad 52 tygodnie (mediana
96 tygodni) w momencie zakończenia leczenia obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane
metodą PCR uzyskano odpowiednio u 96% i 64%, zaś normalizację AlAT (aktywność w granicach
normy) u 27% i 21% badanych.

Trwałą odpowiedź kliniczną (pacjenci spełniający określone protokołem kryteria odpowiedzi
klinicznej) ocenianą w czasie 24 tygodniowej obserwacji po leczeniu uzyskano w badaniu 022
u 75% (83/111) leczonych entekawirem i 73% (68/93) leczonych lamiwudyną, natomiast w badaniu
027 u 46% (131/286) leczonych entekawirem i 31% (79/253) leczonych lamiwudyną.
Po 48 tygodniach obserwacji od zakończenia leczenia u przeważającej części pacjentów z ujemnym
wynikiem oznaczenia HBeAg obserwowano zanik odpowiedzi na leczenie.

Wyniki biopsji wątroby: u 57 uprzednio nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów z badań
podstawowych 022 (dodatni wynik oznaczenia HBeAg) oraz 027 (ujemny wynik oznaczenia HBeAg),
biorących udział długoterminowym badaniu z powtórnym udziałem badanych, oceniono
histologicznie wątrobę po długotrwałym leczeniu. Dobowa dawka entekawiru wynosiła 0,5 mg w
badaniach podstawowych (średni czas podawania 85 tygodni) i 1 mg w badaniu z powtórnym
udziałem badanych (średni czas podawania 177 tygodni); 51 pacjentów uczestniczących w badaniu z
powtórnym udziałem badanych otrzymywało początkowo również lamiwudynę (mediana czasu
podawania 29 tygodni). Wśród tych pacjentów u 55 spośród 57 (96%) stwierdzono, wcześniej
zdefiniowaną (patrz tekst powyżej), poprawę w badaniu histologicznym, a 50 spośród 57 (87%) miało
≥ 1-punktowe zmniejszenie włóknienia wg skali Ishaka. Wśród pacjentów z początkowym
wskaźnikiem włóknienia ≥ 2 wg Ishaka, 25 na 43 (58%) miało ≥ 2-punktowe zmniejszenie. Wszyscy
pacjenci (10 na10) z zaawansowanym włóknieniem lub marskością wątroby na początku leczenia
(4,5 lub 6 w skali włóknienia wg Ishaka) miało ≥ 1-punktowe zmniejszenie (mediana zmniejszenia od
wartości początkowej wynosiła 1,5 punktu). W momencie biopsji po długotrwałym leczeniu, wszyscy
pacjenci mieli HBV DNA < 300 kopii/ml, a u 49 na 57 (86%) aktywność AlAT w surowicy była
≤ GGN. U wszystkich 57 pacjentów dodatni pozostał wynik HBsAg.

Brak odpowiedzi na lamiwudynę
Wśród pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (badanie 026), leczonych entekawirem
przez okres do 96 tygodni (n = 141), skumulowana odpowiedź na leczenie wystąpiła u 30% pacjentów
dla kryterium miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR, u 85% oceniając normalizację
AlAT i u 17% oceniając serokonwersję HBeAg.
Spośród 77 pacjentów leczonych entekawirem ponad 52 tygodnie (mediana 96 tygodni) w momencie
zakończenia leczenia obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR uzyskano u
40%, a normalizację AlAT (wartość w granicach normy) u 81% chorych.

Wiek i płeć
Nie stwierdzono różnic w skuteczności entekawiru w zależności od płci (≈ 25% kobiet w badaniach
klinicznych) lub wieku (≈ 5% pacjentów > 65 roku życia).

Długoterminowe badanie obserwacyjne
Badanie 080 było randomizowanym, otwartym badaniem obserwacyjnym fazy 4. oceniającym
długoterminowe ryzyko leczenia entekawirem (ETV, n = 6216) lub inną standardową terapią
nukleozydową stosowaną w leczeniu HBV (nie-ETV) (n = 6162) przez okres do 10 lat, u pacjentów
z przewlekłym zakażeniem HBV. Głównymi klinicznymi punktami końcowymi ocenianymi w
badaniu była ogólna liczba nowotworów złośliwych (zdarzenie obejmujące HCC i złośliwe
nowotwory inne niż HCC), progresja choroby wątroby związana z HBV, złośliwe nowotwory inne
niż HCC, HCC oraz zgony, w tym zgony związane z chorobą wątroby. W badaniu tym ETV nie był
związany ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych w porównaniu ze
stosowaniem schematów leczenia bez ETV (nie-ETV), co oceniono na podstawie złożonego punktu
końcowego obejmującego wszystkie nowotwory złośliwe (ETV n = 331, nie-ETV n = 337; HR =
0,93 [0,8–1,1]) lub indywidualnego punktu końcowego dla nowotworów złośliwych innych niż
HCC (ETV n = 95, nie- ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82–1,5]). Zgłoszona liczba zdarzeń związanych z
progresją choroby wątroby spowodowaną zakażeniem HBV i liczba przypadków HCC były

porównywalne w grupie otrzymującej ETV i grupie nie-ETV. Najczęściej zgłaszanym nowotworem
złośliwym w grupie ETV i nie-ETV był HCC, a następnymi nowotwory przewodu pokarmowego.

Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby
W badaniu 048, 191 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV, z dodatnim lub ujemnym HBeAg i
objawami niewyrównanej czynności wątroby, definiowanej jako wartość wskaźnika CTP 7 lub więcej,
otrzymywało entekawir w dawce 1 mg na dobę lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg raz na dobę.
Pacjenci albo nie byli wcześniej leczeni albo byli leczeni (wykluczając wcześniejsze leczenie
entekawirem, dipiwoksylem adefowiru lub fumaranem dizoproksylu tenofowiru). Na początku
leczenia średnia wartość wskaźnika CTP wynosiła 8,59, a 26% pacjentów miało kategorię C wg CTP.
Średnia wartość wskaźnika MELD (ang. Model for End Stage Liver Disease - model dla schyłkowej
choroby wątroby) na początku leczenia wynosiła 16,23. Na początku leczenia średnia wartość HBV
DNA w surowicy oznaczona metodą PCR wynosiła 7,83 log10 kopii/ml, średnia aktywność AlAT w
surowicy 100 jednostek/l; 54% pacjentów było HBeAg dodatnich, a 35% pacjentów miało substytucję
LVDr. Entekawir miał przewagę nad dipiwoksylem adefowiru w odniesieniu do pierwszorzędowego
punktu końcowego, którym była średnia zmiana wartości HBV DNA w surowicy, badanego metodą
PCR, w 24 tygodniu w stosunku do wartości początkowej. Wyniki wybranych punktów końcowych
badania w 24. i 48. tygodniu zebrano w tabeli.

Tydzień 24. Tydzień 48.

ETV 1 mg
raz na dobę

Dipiwoksyl
adefowiru
10 mg
raz na dobę

ETV 1 mg
raz na dobę

Dipiwoksyl
adefowiru
10 mg
raz na dobę
n 100 91 100 91
HBV DNAa

Odsetek pacjentów z wartością HBV DNA
nieoznaczalną (<300 kopii/ml)b 49%* 16% 57%* 20%

Średnia zmiana HBV DNA w stosunku do
wartości początkowej
(log10 kopii/ml)c
-4,48* -3,40 -4,66 -3,90

CTP – wskaźnik bez mian lub
polepszenieb,d 66% 71% 61% 67%
MELD
Średnia zmiana w stosunku do wartości
początkowejc,e
-2,0 -0,9 -2,6 -1,7

Utrata HBsAgb 1% 0 5% 0
Normalizacja:f

AlAT (≤1 X GGN)b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)

Albuminy (≥1 X DGN)b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
Bilirubina (≤1 X GGN)b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)

Czas protrombinowy (≤1 X GGN)b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
a Test Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 kopii/ml).
b NC=F (pacjent, który nie zakończył badania=niepowodzenie), oznacza przerwanie leczenia przed tygodniem, w którym
wykonywano badania kontrolne, w tym przyczyny przerwania, takie jak zgon, brak skuteczności, zdarzenia niepożądane,
nieprzestrzeganie zaleceń lub utrata z obserwacji, są traktowane jako niepowodzenia (np. HBV DNA ≥ 300 kopii/ml).
c NC=M (pacjent, który nie zakończył badania=utrata z obserwacji)
dDefiniowane jako obniżenie lub brak zmiany kategorii w stosunku do początkowej wg CTP.
e Średnia wartość początkowa MELD wynosiła 17,1 dla ETV i 15,3 dla dipiwoksylu adefowiru.
f W mianowniku - liczba pacjentów z wartościami początkowymi poza granicą normy.

* p<0,05
GGL=górna granica normy, DGN=dolna granica normy.

Czas wystąpienia HCC lub zgonu (którekolwiek wystąpiło wcześniej) był porównywalny w obu
grupach badanych: skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił odpowiednio 23% (23/102)
i 33% (29/89) u pacjentów leczonych entekawirem i dipiwoksylem adefowiru, a skumulowany procent
HCC w badaniu wynosił odpowiednio 12% (12/102) i 20% (18/89) u pacjentów leczonych
entekawirem i dipiwoksylem adefowiru.
U pacjentów z substytucją LVDr na początku leczenia, odsetek pacjentów z wartością HBV
DNA<300 kopii/ml wynosił 44% w grupie entekawiru i 20% w grupie adefowiru w 24. tygodniu
i 50% w grupie entekawiru i 17% w grupie adefowiru w 48. tygodniu.

Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV, otrzymujący jednocześnie HAART
Badanie 038 objęło 67 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg oraz 1 pacjenta z
ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z jednoczesnym zakażeniem HIV. Uczestniczyli w nim
pacjenci ze stabilnym i kontrolowanym przebiegiem zakażenia HIV (HIV RNA < 400 kopii/ml),
u których doszło do nawrotu wiremii HBV w trakcie leczenia HAART zawierającego lamiwudynę.
Schemat HAART nie zawierał emtrycytabiny ani tenofowiru dizoproksylu fumaranu. W chwili
rozpoczęcia badania w grupie leczonej entekawirem mediana okresu wcześniejszego leczenia
lamiwudyną wynosiła 4,8 roku, a mediana liczby komórek CD4 494 komórek/mm3 (tylko u 5 osób
liczba CD4 wynosiła <200 komórek/mm3). U chorych kontynuowano leczenie lamiwudyną,
dodatkowo otrzymywali oni entekawir w dawce 1 mg raz na dobę (n = 51) lub placebo (n = 17) przez
24 tygodnie, a następnie w ciągu kolejnych 24 tygodni wszyscy otrzymywali entekawir.
W 24. tygodniu zmniejszenie liczby kopii HBV było znamiennie większe wśród pacjentów
otrzymujących entekawir (-3,65 vs wzrost o 0,11 log10 kopii/ml). U pacjentów leczonych entekawirem
w 48. tygodniu badania obniżenie miana DNA HBV wynosiło -4,20 log10 kopii/ml, normalizację AlAT
uzyskano u 37% chorych, którzy początkowo mieli nieprawidłową aktywność tego enzymu, a u
żadnego z chorych nie uzyskano serokonwersji HBeAg.

Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV, nieotrzymujący jednocześnie HAART
Nie badano entekawiru u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego
leczenia przeciw HIV. U pacjentów otrzymujących entekawir w monoterapii bez HAART,
zakażonych HIV i HBV, stwierdzono zmniejszenie ilości HIV RNA. W pewnych przypadkach doszło
do selekcji szczepu M184V HIV, co może mieć wpływ na wybór schematu HAART, który pacjent
otrzyma w przyszłości. Ze względu na możliwy rozwój oporności HIV, nie należy stosować
entekawiru w takim przypadku (patrz punkt 4.4).

Biorcy przeszczepów wątroby
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność entekawiru stosowanego w dawce 1 mg raz na dobę
oceniano w badaniu bez grupy kontrolnej u 65 pacjentów po przeszczepieniu wątroby z powodu
powikłań przewlekłego zakażenia HBV, u których wartość HBV DNA w momencie przeszczepienia
wynosiła <172 IU/ml (około 1000 kopii/ml). Populacja badana w 82% składała się z mężczyzn,
w 39% z rasy kaukaskiej i 37% z rasy azjatyckiej, a średni wiek wynosił 49 lat; u 89% pacjentów
wynik HBeAg był ujemny w momencie przeszczepienia. Z 61 pacjentów, u których możliwa była
ocena skuteczności (otrzymywali entekawir przez co najmniej 1 miesiąc), 60 otrzymywało także
immunoglobulinę przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBIg) w ramach schematu
profilaktyki po przeszczepieniu. Z tych 60 pacjentów 49 otrzymywało terapię HBIg przez ponad
6 miesięcy. W 72. tygodniu po przeszczepieniu, w żadnym z 55 obserwowanych przypadków nie
zanotowano nawrotu wirusologicznego HBV [zdefiniowany jako wartość HBV DNA ≥50 IU/ml
(około 300 kopii/ml)], nie zgłoszono również nawrotu wirusologicznego u pozostałych 6 pacjentów,
u których dokonano oceny w tym czasie. U wszystkich 61 pacjentów po przeszczepieniu nastąpił
zanik HBsAg, a 2 z nich uzyskało później dodatni wynik HBsAg pomimo utrzymywania
niewykrywalnego poziomu HBV DNA (<6 IU/ml). Częstość i charakter zdarzeń niepożądanych w
tym badaniu były zgodne z przewidywanymi u pacjentów po przeszczepieniu wątroby oraz ze znanym
profilem bezpieczeństwa entekawiru.

Dzieci i młodzież
Badanie 189 ma na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania entekawiru u 180 dzieci i
młodzieży w wieku od 2 do <18 lat, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, z
dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu
B, wyrównaną czynnością wątroby oraz zwiększoną aktywnością AlAT. Pacjentom losowo
przydzielano (2:1) zaślepione leczenie entekawirem w dawce 0,015 mg/kg mc do 0,5 mg/dobę (N =
120) lub placebo (N = 60). Randomizacja była stratyfikowana według grupy wiekowej (2 do 6 lat; >6
do 12 lat oraz >12 do <18 lat). Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby HBV były
porównywalne pomiędzy 2 ramionami leczenia oraz pomiędzy grupami wiekowymi. Średnia wartość
miana DNA HBV w chwili rozpoczęcia badania wynosiła 8,1 log10 j.m./ml, a średnia aktywność AlAT
103 jednostek/l w badanej populacji. Wyniki głównych punktów końcowych oceny skuteczności w 48.
i 96. tygodniu przedstawiono w tabeli poniżej.

Entekawir Placebo*
Tydzień 48. Tydzień 96. Tydzień 48.
n 120 120 60
HBV DNA < 50 j.m./ml i
serokonwersja HBeAga 24,2% 35,8% 3,3%
HBV DNA < 50 j.m./mla 49,2% 64,2% 3,3.%
Serokonwersja HBeAga 24,2% 36,7% 10,0%
Normalizacja aktywności
AlATa 67,5% 81,7% 23,3%

HBV DNA < 50 j.m./mla

Początkowe miano HBV
DNA < 8 log10 j.m./ml
Początkowe miano HBV
DNA ≥ 8 log10 j.m./ml

82,6% (38/46)

28,4% (21/74)

82,6% (38/46)

52,7% (39/74)

6,5% (2/31)

0% (0/29)

aNC=F (pacjent, który nie zakończył badania=niepowodzenie)
* Pacjentów przydzielonych losowo do placebo, u których nie wystąpiła serokonwersja HBe przed 48. tygodniem, na drugi
rok badania, przeniesiono do otwartego ramienia entekawiru: z tego względu porównanie danych z doboru losowego
dostępne jest tylko z okresu 48 tygodni.

Oceny oporności u dzieci i młodzieży dokonano na podstawie danych uzyskanych od pacjentów z
grupy dzieci i młodzieży nieleczonych wcześniej nukleozydami, z przewlekłym zakażeniem HBV i
dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, biorących udział w dwóch badaniach klinicznych
(028 i 189). Dwa badania kliniczne dostarczają danych dotyczących oporności u 183 pacjentów
leczonych i monitorowanych w 1. roku i u 180 pacjentów leczonych i monitorowanych w 2. roku.
Oceny genotypowe wykonywano u wszystkich pacjentów z dostępnymi próbkami, u których wystąpił
przełom wirusologiczny w ciągu 96 tygodni lub z mianem DNA HBV ≥ 50 j.m./ml w 48. lub 96.
tygodniu. W czasie 2. roku oporność genotypową na ETV wykryto u 2 pacjentów (skumulowane
prawdopodobieństwo oporności 1,1% w czasie 2. roku).

Oporność kliniczna u dorosłych
Monitorowano rozwój oporności u biorących udział w badaniach klinicznych pacjentów, leczonych
początkowo entekawirem w dawce 0,5 mg (pacjenci wcześniej nieleczeni nukleozydami) lub 1,0 mg
(pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną) z oznaczaniem DNA HBV metodą PCR w
### 24. wlub po 24. tygodniu leczenia.
W czasie 240 tygodni w badaniu u pacjentów wcześniej nieleczonych nukleozydami genotypowe
dowody na substytucje ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 i (lub) rtM250 stwierdzono u 3 pacjentów
leczonych entekawirem, u 2 z nich doszło do przełomu wirusologicznego (patrz tabela). Substytucje te
stwierdzono tylko w przypadku występowania substytucji LVDr (rtM204V i rtL180M).

Występowanie genotypowej oporności na entekawir w ciągu 5 lat w badaniach u pacjentów
wcześniej nieleczonych nukleozydami
Rok 1. Rok 2. Rok 3.a Rok 4.a Rok 5.a
Pacjenci leczeni z monitorowaniem
rozwoju opornościb 663 278 149 121 108
Liczba pacjentów w kolejnych
latach z:
- występowaniem genotypowej
ETVrc 1 1 1 0 0

- genotypową ETVrc z
przełomem wirusologicznymd 1 0 1 0 0

Skumulowane prawdopodobieństwo:

- wystąpienia genotypowej ETVrc 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%

- genotypowej ETVrc z
przełomem wirusologicznymd 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%

a Wyniki odzwierciedlają stosowanie entekawiru w dawce 1 mg u 147 ze 149 pacjentów w 3. roku leczenia i u wszystkich
pacjentów w 4. i 5. roku oraz stosowanie leczenia skojarzonego entekawirem z lamiwudyną przez okres o medianie
wynoszącej 20 tygodni (w następstwie długotrwałego leczenia entekawirem) u 130 ze 149 pacjentów w 3. roku i przez
1 tydzień u 1 ze 121 pacjentów w 4. roku w badaniu „rollover”.
b Obejmuje pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar DNA HBV metodą PCR w 24. tygodniu badania lub
pomiędzy 24. i 58. tygodniem (1. rok badania), pomiędzy 58. i 102. tygodniem (2. rok badania), pomiędzy 102. i
### 156. tygodniem (3. rok badania), pomiędzy 156. i 204. tygodniem (4. rok badania) lub pomiędzy 204. i 252. tygodniem
(5. rok badania).
c Pacjenci, u których wystąpiły również substytucje LVDr.
d Zwiększenie ≥1 log10 powyżej najniższej wartości DNA HBV, oznaczonej metodą PCR, potwierdzone w kolejnym
oznaczeniu lub w końcowym punkcie obserwacji.

Na początku leczenia stwierdzono substytucje ETVr (poza substytucjami LVDr w pozycjach
rtM204V/I ± rtL180M) w wirusach wyizolowanych od 10 ze 187 (5%) pacjentów nie
odpowiadających na leczenie lamiwudyną, leczonych entekawirem i u których monitorowano rozwój
oporności. Wskazuje to, że wcześniejsze leczenie lamiwudyną może selekcjonować substytucje
warunkujące oporność i że mogą one występować z niewielką częstością przed rozpoczęciem leczenia
entekawirem. Do 240. tygodnia u 3 z 10 pacjentów stwierdzono przełom wirusologiczny
(≥1 log10 zwiększenie powyżej najniższej wartości). Występowanie oporności na entekawir w
badaniach u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną do 240. tygodnia zebrano w
tabeli.

Genotypowa oporność na entekawir w ciągu 5 lat w badaniach u pacjentów nie odpowiadających na
leczenie lamiwudyną

Rok 1. Rok 2. Rok 3.a Rok 4.a Rok 5.a
Pacjenci leczeni z monitorowaniem
rozwoju opornościb 187 146 80 52 33
Liczba pacjentów w kolejnych
latach z:
- występowaniem genotypowej
ETVrc 11 12 16 6 2
- genotypową ETVrc z przełomem
wirusologicznymd 2e 14e 13e 9e 1e

Skumulowane prawdopodobieństwo:

- wystąpienia genotypowej ETVrc 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
- genotypowej ETVrc z przełomem
wirusologicznymd 1,1%e 10,7%e 27%e 41,3%e 43,6%e
a Wyniki odzwierciedlają stosowanie entekawiru w skojarzeniu z lamiwudyną (po którym następowała długotrwała terapia
entekawirem) przez 13 tygodni (mediana) u 48 z 80 pacjentów w 3. roku leczenia, przez 38 tygodni (mediana) u 10 z 52
pacjentów w 4. roku leczenia i przez 16 tygodni u jednego 33 pacjentów w 5. roku leczenia w badaniu „rollover”.
b Obejmuje pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar DNA HBV metodą PCR w 24. tygodniu badania lub
pomiędzy 24. i 58. tygodniem (1. rok badania), pomiędzy 58. i 102. tygodniem (2. rok badania), pomiędzy 102. i
### 156. tygodniem (3. rok badania), pomiędzy 156. i 204. tygodniem (4. rok badania) lub pomiędzy 204. i 252. tygodniem
(5. rok badania).
c Pacjenci u których wystąpiły również substytucje LVDr.
d Zwiększenie ≥1 log10 powyżej najniższej wartości DNA HBV, oznaczonej metodą PCR, potwierdzone w kolejnym
oznaczeniu lub w końcowym punkcie obserwacji.
e pojawienie się ETVr jakimkolwiek roku; przełom wirusologiczny w określonym roku.

Spośród pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną z początkową wartością HBV DNA
<107 log10 kopii/ml, 64% (9/14) uzyskało w 48. tygodniu wartość HBV DNA <300 kopii/ml. U tych
14 pacjentów współczynnik oporności genotypowej na entekawir był niższy (skumulowane
prawdopodobieństwo 18,8% w okresie 5 lat obserwacji) niż w całkowitej populacji w badaniu (patrz
tabela). Także u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, którzy w 24 tygodniu
uzyskali wartość HBV DNA <104 log10 kopii/ml, oznaczoną metodą PCR, współczynnik oporności był
niższy niż u tych, którzy nie osiągnęli tej wartości [5-letnie skumulowane prawdopodobieństwo
odpowiednio 17,6% (n=50) wobec 60,5% (n=135)].

Zintegrowana analiza badań klinicznych fazy 2. i 3.:
Po zatwierdzeniu w zintegrowanej analizie danych dotyczących oporności na entekawir pochodzących
z 17 badań klinicznych fazy 2. i 3. stwierdzono, że pojawiająca się oporność na entekawir związana
z substytucją w pozycji rtA181C została wykryta u 5 z 1461 pacjentów podczas leczenia entekawirem.
Substytucję tę wykryto tylko w obecności substytucji w pozycjach rtL180M i rtM204V związanych
z opornością na lamiwudynę.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Entekawir wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) 0,5-1,5 godziny od
podania. Do tej pory nie określono całkowitej biodostępności leku. W oparciu o ocenę ilości leku
wydalanego w postaci niezmienionej z moczem, biodostępność oszacowano na nie mniej niż 70%.
W szerokim zakresie dawkowania podczas podawania dawek wielokrotnych od 0,1 do 1 mg
obserwuje się proporcjonalny wzrost Cmax i pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC).
Stan równowagi uzyskuje się w ciągu 6-10 dni dawkowania 1 raz na dobę z około 2-krotną kumulacją
Cmax i Cmin w stanie równowagi wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/ml w przypadku dawki 0,5 mg oraz
8,2 i 0,5 ng/ml w przypadku dawki 1 mg. U zdrowych ochotników wykazano biorównoważność
tabletek oraz roztworu doustnego, tak więc obie postaci farmaceutyczne można stosować zamiennie.

Podanie 0,5 mg entekawiru ze standardowym wysokotłuszczowym posiłkiem (945 kcal,
54,6 g tłuszczu) lub lekkim posiłkiem (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) powoduje nieznaczne opóźnienie
wchłaniania (1-1,5 godz. po posiłku wobec 0,75 godz. na czczo), zmniejszenie Cmax o 44-46% i
zmniejszenie AUC o 18-20%. Zmniejszenie Cmax i AUC uważa się za nieistotne klinicznie u pacjentów
uprzednio nieotrzymujących analogów nukleozydów, ale u chorych nie odpowiadających na leczenie
lamiwudyną może to wpływać na skuteczność leku (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja
Oszacowana objętość dystrybucji entekawiru przekracza całkowitą objętość wody w organizmie.
W badaniach in vitro stwierdzono, że około 13% leku wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm
Entekawir nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem układu enzymu CYP450. Po podaniu
entekawiru znakowanego C14 nie stwierdzono sprzężonych metabolitów utlenionych lub
acetylowanych, jedynie niewielkie ilości metabolitów II fazy, glukuronidów i siarczanów.

Eliminacja
Entekawir jest wydalany głównie przez nerki. W stanie stacjonarnym zwrotne wchłanianie leku z
moczu wyniosło około 75% podanej dawki. Klirens nerkowy nie zależy od dawki i mieści się w
granicach 360-471 ml/min, co sugeruje, że entekawir przenika do moczu zarówno podczas
przesączania kłębuszkowego, jak i w procesie wydzielania kanalikowego. Po osiągnięciu Cmax stężenie
entekawiru w osoczu obniża się w sposób dwuwykładniczy z końcowym kresem półtrwania w fazie
wydalania wynoszącym około 128-149 godzin. Stwierdzony wskaźnik kumulacji leku w trakcie
dawkowania raz na dobę wynosi około 2, co sugeruje, że okres półtrwania podczas efektywnej
kumulacji wynosi około 24 godziny.

Niewydolność wątroby
Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby były
zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością tego narządu.

Niewydolność nerek
Klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny. W czasie 4-godzinnej hemodializy
usuwane jest około 13% podanej dawki, w trakcie ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej
(CAPD) 0,3%. Parametry farmakokinetyczne entekawiru po podaniu jednorazowej dawki 1 mg u osób
bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B przedstawiono w poniższej tabeli.

Zmniejszenie początkowego klirensu kreatyniny
(ml/min)
Brak
> 80
Małe
> 50;
≤ 80

Umiarkowane
30-50
Ciężkie
20-< 30
Ciężkie,
leczenie
hemodializą

Ciężkie,
leczenie
CAPD

(n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4)
Cmax (ng/ml) 8,1 10,4 10,5 15,3 15,4 16,6
(CV%) (30,7) (37,2) (22,7) (33,8) (56,4) (29,7)

AUC(0-T) 27,9 51,5 69,5 145,7 233,9 221,8
(ng*h /ml)
(CV) (25,6) (22,8) (22,7) (31,5) (28,4) (11,6)

CLR (ml/min) 383,2 197,9 135,6 40,3 NA NA
(SD) (101,8) (78,1) (31,6) (10,1)

CLT/F (ml/min) 588,1 309,2 226,3 100,6 50,6 35,7
(SD) (153,7) (62,6) (60,1) (29,1) (16,5) (19,6)

Po przeszczepieniu wątroby
Narażenie na entekawir u pacjentów zakażonych HBV po przebytym przeszczepieniu wątroby,
otrzymujących cyklosporynę A lub takrolimus (n = 9) w ustalonych dawkach, było około dwukrotnie
wyższe niż u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek. U tych pacjentów do wyższego
narażenia na entekawir przyczyniały się zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Płeć
AUC było o 14% wyższe u kobiet niż u mężczyzn, co wynikało z różnic w czynności nerek i masie
ciała. Po dostosowaniu według klirensu kreatyniny i masy ciała, nie stwierdzano istotnych różnic w
stopniu narażenia pomiędzy mężczyznami i kobietami.

Pacjenci w podeszłym wieku
Wpływ wieku na farmakokinetykę entekawiru oceniano porównując osoby w podeszłym wieku od
65 do 83 lat (średni wiek kobiet 69 lat, mężczyzn 74 lata) i młode w wieku od 20 do 40 lat (średni
wiek kobiet 29 lat, mężczyzn 25 lat). AUC było o 29% wyższe u osób w podeszłym wieku, co
wynikało głównie z różnic klirensu kreatyniny i masy ciała. Po ich uwzględnieniu AUC u osób w
podeszłym wieku było o 12,5% wyższe niż u młodych. Badanie w populacji osób w wieku od 16 do
75 lat wykazało, że sam wiek nie jest istotnym czynnikiem wpływającym na parametry
farmakokinetyczne entekawiru.

Rasa
Badanie farmakokinetyki w różnych populacjach nie wykazało, że rasa jest istotnym czynnikiem
wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Jednak wniosek ten można odnosić
jedynie do osób rasy białej i żółtej, z uwagi na zbyt małą liczbę przedstawicieli innych ras.

Dzieci i młodzież
Farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano (badanie 028) u 24 pacjentów z grupy
dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 18 lat z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i z wyrównaną
czynnością wątroby, nieotrzymujących wcześniej analogów nukleozydów. Ekspozycja na entekawir
wśród pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, przyjmujących
entekawir raz na dobę w dawkach 0,015 mg/kg mc. do dawki maksymalnej 0,5 mg, była zbliżona do
ekspozycji osiągniętej u osób dorosłych otrzymujących dawki 0,5 mg raz na dobę. Wartości Cmax,
AUC(0-24) i Cmin u tych pacjentów wynosiły odpowiednio 6,31 ng/ml, 18,33 ng∙h/ml i 0,28 ng/ml.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksykologicznych na psach po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano
przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Dawki niewywołujące
tego działania odpowiadały narażeniu 19- i 10-krotnie przekraczającemu narażenie występujące u
ludzi (odpowiednio 0,5 i 1 mg). Zaburzeń tych nie obserwowano po podaniu dawek wielokrotnych w
badaniach na innych gatunkach zwierząt, w tym na małpach, którym podawano entekawir codziennie
przez rok, uzyskując narażenie ponad 100-krotnie lub więcej przekraczające narażenie występujące u
ludzi.

W badaniach toksykologicznych, dotyczących rozrodczości, w których podawano szczurom entekawir
przez okres do 4 tygodni, nie stwierdzano obniżonej płodności u samców ani u samic przy wysokim
stopniu narażenia na działanie leku. W badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką,
przeprowadzonych u gryzoni oraz u psów, stwierdzano zmiany w obrębie jąder (degenerację
nasieniowodów), jeśli narażenie przekraczało ≥ 26-krotnie narażenie występujące u ludzi. W badaniu
na małpach przez okres 1 roku nie wykazano żadnych zmian w jądrach.

Gdy entekawir podawano ciężarnym samicom szczurów i królików, w dawce przekraczającej
21-krotnie narażenie wyatępujące u ludzi, nie obserwowano objawów embriotoksyczności ani
działania toksycznego na przebieg ciąży. U szczurów, gdy narażenie było większe, obserwowano
objawy toksyczności u ciężarnych samic, toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja),
zmniejszenie masy ciała, wady ogona i kręgów, zaburzenie kostnienia (kręgi, segmenty mostka
płodowego, paliczki) oraz dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra. U królików, gdy narażenie było
większe, opisywano objawy toksycznego działania na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszone
kostnienie (kość gnykowa) i zwiększoną częstość występowania 13. żebra. W badaniu około- i
pourodzeniowym u szczurów nie obserwowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa.
W innym badaniu, gdy entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce
10 mg/kg, wykazano, że wystepuje zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i wydzielanie
entekawiru z mlekiem. U młodych szczurów, które otrzymywały entekawir od 4. do 80. dnia po

urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po
leczeniu (od dnia 110 do 114 po urodzeniu), lecz nie podczas podawania leku przy wartościach
AUC ≥ 92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci
i młodzieży. Biorąc pod uwagę margines ekspozycji, obserwacja ta nie wydaje się mieć znaczenia
klinicznego.

Nie stwierdzano genotoksyczności w testach mikrobiologicznych mutagenności Ames'a, w testach
mutacji genetycznych na komórkach ssaków i w testach transformacji na komórkach zarodkowych
chomika syryjskiego. Wyniki badań mikrojądrowych i naprawy DNA u szczurów także były
negatywne. W stężeniu znacznie przekraczającym stężenie osiągane klinicznie entekawir powodował
zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów.

Dwuletnie badania rakotwórczości: u samców myszy obserwowano zwiększoną częstość nowotworów
płuc, gdy narażenie ponad 4- i 2-krotnie przewyższało narażenie występujące u ludzi (dawki
odpowiednio 0,5 mg i 1 mg). Rozwój nowotworu poprzedzała proliferacja pneumocytów. Nie
stwierdzono tego u szczurów, psów ani małp, co wskazuje, że kluczowe zjawisko w powstaniu
nowotworu płuc u myszy jest gatunkowo specyficzne. Zwiększoną częstość innych nowotworów, w
tym glejaków mózgu u samic i samców szczurów, raka wątroby u samców myszy, łagodnych guzów
naczyniowych u samic myszy i gruczolaków oraz raków wątroby u samic szczurów obserwowano
jedynie wtedy, gdy narażenie na lek było duże przez całe życie zwierzęcia. Jednak nie określono
precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian. Nie jest znane znaczenie tych obserwacji dla ludzi.
Dane kliniczne, patrz punkt 5.1.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna
Celuloza mikrokrystaliczna PH 101
Celuloza mikrokrystaliczna PH 102
Krospowidon (Typ B)
Magnezu stearynian

Otoczka tabletki
Opadry white YS-1-7003
Tytanu dwutlenek (E 171)
Hypromeloza 3mPas
Hypromeloza 6mPas
Makrogol 400
Polisorbat 80

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

2 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Każde tekturowe pudełko zawiera:
30 powlekanych tabletek w blistrach z folii OPA/Aluminium/PCV/Aluminium lub
90 powlekanych tabletek w blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zentiva k.s.
U kabelovny 130, Dolni Mĕcholupy
102 37 Praga 10
Republika Czeska

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Entecavir Zentiva, 0,5 mg: 24667
Entecavir Zentiva, 1 mg: 24668

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZYCH POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLEŃ

Data wydania pierwszych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu: 6 kwietnia 2018
Data ostatniego przedłużenia pozwoleń: 6 maja 2022

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

03/2023

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.