# Agregex > Klopidogrel · 75 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Agregex - **Nazwa powszechna:** Clopidogrelum - **Substancja czynna:** [Klopidogrel](https://apteka.online/odpowiedniki/clopidogrelum) - **Moc:** 75 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** B01AC04 - **Liczba opakowań:** 4 - **Numer pozwolenia:** 801/15 - **Podmiot odpowiedzialny:** Delfarma Sp. z o.o. - **Import równoległy:** Tak - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/agregex-tabl-powl-75-mg-delfarma - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/agregex-tabl-powl-75-mg-delfarma.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/35895/parallel-import-files/LEAFLET/public - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/22097/characteristic ## Dostępne opakowania (4) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 28 tabl. | 5909991251949 | Rp | 22,47 zł (dopłata od 6,74 zł) | Bardzo dobrze dostępny (5/5) | — | | 30 tabl. | 5909991251956 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 60 tabl. | 5909991251963 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 90 tabl. | 5909991251970 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Leki refundowane ### 28 tabl. — EAN 5909991251949 · cena jedn. 0,80 zł / tabl. | Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit | |---|---|---|---|---|---| | Miażdżyca objawowa naczyń wieńcowych leczona stentami metalowymi \(do 6 tygodni od implantacji stentu\) lub stentami antyrestenotycznymi uwalniającymi leki \(do 12 miesięcy od implantacji stentu\) w celu zapobiegania zakrzepom, Stan po zawale mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST do 12 miesięcy stosowania, Stan po zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST do 30 dni stosowania | 30% | 22,47 zł | 6,74 zł | 15,73 zł | 22,47 zł | **Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18). ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Agregex i w jakim celu się go stosuje? Lek Agregex zawiera klopidogrel (w postaci klopidogrelu wodorosiarczanu) i należy do grupy leków zwanych lekami przeciwpłytkowymi. Płytki krwi są bardzo małymi komórkami we krwi, które zlepiają się ze sobą podczas krzepnięcia krwi. Zapobiegając temu zlepianiu, leki przeciwpłytkowe zmniejszają możliwość tworzenia się zakrzepów krwi (procesu, który nazywa się zakrzepicą). Lek Agregex stosuje się u dorosłych pacjentów, aby zapobiec tworzeniu się zakrzepów (skrzeplin) w stwardniałych w wyniku miażdżycy naczyniach krwionośnych (tętnicach), które mogą prowadzić do wystąpienia incydentów w przebiegu objawowej miażdżycy tętnic (takich jak: udar mózgu, zawał serca lub zgon). Pacjentowi został przepisany lek Agregex, żeby zapobiec tworzeniu się zakrzepów krwi i zmniejszyć ryzyko wystąpienia tych ciężkich przypadków, ponieważ: - u pacjenta występuje stwardnienie tętnic (również znane jako miażdżyca) i - u pacjenta w przeszłości wystąpił zawał serca, udar mózgu lub występuje stan znany jako choroba tętnic obwodowych lub - u pacjenta wystąpił silny ból w klatce piersiowej znany jako „niestabilna dławica piersiowa” lub „zawał mięśnia sercowego” (atak serca). W celu leczenia tego schorzenia lekarz może umieścić stent w zamkniętej lub zwężonej tętnicy, celem przywrócenia skutecznego przepływu krwi. Lekarz prowadzący powinien także przepisać kwas acetylosalicylowy (substancja obecna w wielu lekach, stosowana zarówno w celu łagodzenia bólu i obniżenia gorączki, jak i w zapobieganiu krzepnięciu krwi) - u pacjenta wystąpiły objawy udaru ustępujące w krótkim czasie (tzw. przemijający napad niedokrwienny) lub udar o łagodnym nasileniu. Lekarz prowadzący może także przepisać kwas acetylosalicylowy w ciągu pierwszych 24 godzin - u pacjenta występuje nieregularne bicie serca, czyli tzw. „migotanie przedsionków” i pacjent nie może przyjmować leków nazywanych „doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi” (antagoniści witaminy K), które zapobiegają powstawaniu nowych i powiększaniu się istniejących zakrzepów krwi. Lekarz prowadzący powinien poinformować pacjenta, że doustne leki przeciwzakrzepowe są w takich przypadkach bardziej skuteczne niż kwas acetylosalicylowy albo jednoczesne stosowanie leku Agregex z kwasem acetylosalicylowym. Jeśli nie ma możliwości stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych i nie występuje zagrożenie silnym krwawieniem, lekarz powinien przepisać lek Agregex z kwasem acetylosalicylowym. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Agregex Kiedy nie stosować leku Agregex - jeśli pacjent ma uczulenie na klopidogrel, olej sojowy, olej arachidowy lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), - jeśli u pacjenta występuje stan chorobowy, który powoduje obecnie krwawienie, taki jak wrzód żołądka lub krwawienie w mózgu, - jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby. Jeśli pacjent uważa, że dotyczy go którykolwiek z powyższych problemów lub ma jakiekolwiek inne wątpliwości, powinien skonsultować się z lekarzem prowadzącym zanim zastosuje lek Agregex. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Agregex należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. - jeśli występuje ryzyko krwawienia, takie jak: - stan chorobowy, który powoduje ryzyko wewnętrznego krwawienia (np. wrzód żołądka), - zaburzenie krwi powodujące podatność na wystąpienie wewnętrznego krwawienia (krwawienie do tkanek, narządów lub do stawów ciała), - ostatnio doznany ciężki uraz, - ostatnio przebyty zabieg chirurgiczny (w tym stomatologiczny), - planowany w następnych siedmiu dniach zabieg chirurgiczny (w tym stomatologiczny). - jeśli u pacjenta stwierdzono zakrzep w tętnicy mózgu (udar niedokrwienny), który wystąpił w ciągu ostatnich siedmiu dni, - jeśli u pacjenta występuje choroba nerek lub wątroby, - jeśli u pacjenta wystąpiła alergia lub inna reakcja na leki stosowane podczas leczenia, - jeśli u pacjenta w przeszłości wystąpił nieurazowy krwotok mózgowy. Podczas stosowania leku Agregex: - Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta planowany jest zabieg chirurgiczny (w tym stomatologiczny). - Należy również niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi stan chorobowy (zwany zakrzepową plamicą małopłytkową), który obejmuje gorączkę i siniaki pod skórą, pojawiające się w postaci czerwonych, punktowych plamek występujących z lub bez niedającego się wyjaśnić uczucia skrajnego zmęczenia, dezorientacją, zażółceniem skóry lub oczu (żółtaczka) (patrz punkt 4). - W przypadku skaleczenia lub zranienia czas, jaki upłynie zanim krwawienie ustanie, może być nieco dłuższy niż zwykle. Jest to związane ze sposobem działania leku, ponieważ zapobiega on powstawaniu zakrzepów krwi. Nie sprawia to zwykle kłopotów po niewielkich skaleczeniach i zranieniach np. skaleczenia podczas golenia. Jednak, w przypadku wystąpienia krwawienia należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym (patrz punkt 4). - Lekarz prowadzący może zlecić przeprowadzenie badań krwi. Dzieci i młodzież Nie należy stosować tego leku u dzieci, ponieważ nie wykazuje on działania leczniczego w tej grupie pacjentów. Lek Agregex a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio. Niektóre inne leki mogą wpływać na działanie leku Agregex lub odwrotnie. W szczególności należy poinformować lekarza w przypadku stosowania takich leków jak: - leki mogące zwiększać ryzyko krwawienia, takie jak: - doustne leki przeciwzakrzepowe, leki stosowane w celu zmniejszenia krzepliwości krwi, - niesteroidowe leki przeciwzapalne zwykle stosowane w celu leczenia stanów bólowych i (lub) zapalnych mięśni lub stawów, - heparyna lub jakikolwiek inny lek podawany we wstrzyknięciach, stosowany w celu zmniejszenia krzepliwości krwi, - tyklopidyna i inne leki przeciwpłytkowe, - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (w tym, lecz nie tylko, fluoksetyna i fluwoksamina), leki stosowane zwykle w leczeniu depresji, - ryfampicyna (stosowana w leczeniu ciężkich zakażeń), - omeprazol lub ezomeprazol, leki stosowane w leczeniu dolegliwości żołądkowych, - flukonazol lub worykonazol, leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych, - efawirenz lub inne leki przeciwretrowirusowe (stosowane w zakażeniu HIV), - karbamazepina, lek stosowany w leczeniu niektórych rodzajów padaczki, - moklobemid, lek stosowany w leczeniu depresji, - repaglinid, lek stosowany w leczeniu cukrzycy, - paklitaksel, lek stosowany w leczeniu raka, - opioidy: jeśli pacjent jest leczony klopidogrelem powinien poinformować o tym lekarza zanim zostaną mu przepisane opioidy (stosowane w leczeniu ciężkiego bólu), - rozuwastatyna (stosowana w celu obniżenia poziomu cholesterolu). W przypadku pacjentów, u których wystąpiły silne bóle w klatce piersiowej (niestabilna dławica piersiowa lub zawał serca), przemijający napad niedokrwienny lub udar o łagodnym nasileniu lek Agregex może być przepisywany razem z kwasem acetylosalicylowym, substancją obecną w wielu lekach, stosowaną w celu łagodzenia bólu i obniżenia gorączki. Sporadyczne zastosowanie kwasu acetylosalicylowego (nie więcej niż 1000 mg w ciągu 24 godzin) nie powinno zazwyczaj powodować problemu, ale długotrwałe stosowanie w innych okolicznościach powinno być omówione z lekarzem prowadzącym. Lek Agregex z jedzeniem i piciem Lek Agregex może być stosowany z jedzeniem lub bez jedzenia. Ciąża i karmienie piersią Nie zaleca się stosowania tego leku podczas ciąży i karmienia piersią. Jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed przyjęciem tego leku. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania leku Agregex, powinna niezwłocznie skonsultować się z lekarzem prowadzącym, ponieważ nie zaleca się stosowania klopidogrelu podczas ciąży. Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania tego leku. Jeśli pacjentka karmi piersią lub planuje karmić piersią, powinna porozmawiać z lekarzem prowadzącym przed przyjęciem tego leku. Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jest mało prawdopodobne, by lek Agregex wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Lek Agregex zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Lek Agregex zawiera lecytynę sojową (olej sojowy) (E 322) Nie stosować tego leku jeśli pacjent jest uczulony na orzeszki ziemne albo soję. ### 3. Jak stosować lek Agregex? Należy zawsze stosować ten lek zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Zalecana dawka, włączając pacjentów z chorobą zwaną „migotanie przedsionków” (nieregularny rytm serca), to jedna tabletka Agregex, 75 mg, na dobę, stosowana doustnie z posiłkiem lub bez, każdego dnia o tej samej porze. Jeśli u pacjenta wystąpiły silne bóle w klatce piersiowej (niestabilna dławica piersiowa lub atak serca), lekarz prowadzący może przepisać jednorazowo na rozpoczęcie leczenia 300 mg lub 600 mg (4 lub 8 tabletek po 75 mg). Potem zalecaną dawką leku jest jedna tabletka 75 mg leku Agregex na dobę, stosowana w sposób opisany powyżej. Jeśli u pacjenta wystąpiły objawy udaru, które ustępują w krótkim czasie (nazywane również przemijającym napadem niedokrwiennym) lub udar o łagodnym nasileniu, lekarz może przepisać pojedynczą dawkę 300 mg leku Agregex (4 tabletki po 75 mg) na początku leczenia. Następnie zalecana dawka to jedna tabletka leku Agregex, 75 mg, na dobę, jak opisano powyżej, z kwasem acetylosalicylowym przez 3 tygodnie. Następnie lekarz może przepisać oddzielnie lek Agregex lub kwas acetylosalicylowy. Należy stosować lek Agregex tak długo, jak długo zaleca go lekarz. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Agregex Należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub oddziałem ratunkowym najbliższego szpitala z powodu wystąpienia zwiększonego ryzyka krwawienia. Pominięcie zastosowania leku Agregex Jeśli pacjent zapomni przyjąć dawkę leku Agregex, ale przypomni sobie o tym w ciągu 12 godzin, powinien niezwłocznie przyjąć tabletkę, a potem następną tabletkę przyjąć o zwykłej porze. Jeśli pacjent zapomni o tym na dłużej niż 12 godzin, powinien po prostu przyjąć następną pojedynczą dawkę o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Na opakowaniach po 28 tabletek pacjent może sprawdzić dzień, w którym ostatnio przyjął tabletkę leku Agregex, w kalendarzu wydrukowanym na blistrze. Patrz także punkt (na końcu ulotki): „Tłumaczenie skrótów dni tygodnia występujących na blistrze”. Przerwanie stosowania leku Agregex Nie należy przerywać leczenia, chyba że jest to zalecenie lekarza. Zanim przerwie się stosowanie leku, należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeśli u pacjenta wystąpi: - gorączka, objawy zakażenia lub uczucie skrajnego zmęczenia. Może to być spowodowane rzadko występującym zmniejszeniem liczby niektórych komórek krwi (krwinek) - objawy zaburzenia czynności wątroby, takie jak zażółcenie skóry i (lub) oczu (żółtaczka), związane lub nie z krwawieniem, które pojawia się pod skórą w postaci czerwonych punktowych plamek i (lub) dezorientacja (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”) - obrzęk ust lub zaburzenia skóry, takie jak wysypki i świąd, pęcherze skórne. Może to być objawem reakcji alergicznych. Najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym podczas stosowania leku Agregex jest krwawienie. Krwawienie może wystąpić jako krwawienie w żołądku lub jelitach, siniaki, krwiaki (nietypowe krwawienie lub zasinienie pod skórą), krwawienie z nosa, krew w moczu. Zgłaszano także małą liczbę przypadków krwawienia w oku, do wnętrza głowy, płuc lub stawów. Jeśli wystąpi przedłużone krwawienie podczas stosowania leku Agregex W przypadku skaleczenia lub zranienia czas, jaki upłynie zanim krwawienie ustanie, może być nieco dłuższy niż zwykle. Jest to związane ze sposobem działania leku, ponieważ zapobiega on powstawaniu zakrzepów krwi. Nie sprawia to zwykle kłopotów przy niewielkich skaleczeniach i zranieniach np. skaleczenia w czasie golenia. Jednak w przypadku wystąpienia krwawienia należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Inne działania niepożądane to: Często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 pacjentów): Biegunka, ból brzucha, niestrawność lub zgaga. Niezbyt często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 pacjentów): Ból głowy, wrzód żołądka, wymioty, nudności, zaparcia, nadmiar gazów w żołądku lub jelitach, wysypki, świąd, zawroty głowy, uczucie mrowienia lub drętwienia. Rzadko (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 1 000 pacjentów): Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, powiększenie piersi u mężczyzn. Bardzo rzadko (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów): Żółtaczka, silny ból brzucha z lub bez bólu pleców, gorączka, trudności w oddychaniu, czasami połączone z kaszlem, uogólnione reakcje alergiczne (na przykład uczucie gorąca z nagłym ogólnym dyskomfortem aż do omdlenia), obrzęk ust, pęcherze skórne, alergia skórna, bolesność jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej), obniżenie ciśnienia krwi, dezorientacja, omamy, bóle stawów, bóle mięśniowe, zaburzenia w odczuwaniu smaku lub utrata odczuwania smaku. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): Reakcje nadwrażliwości z bólem w klatce piersiowej lub bólem brzucha, utrzymujące się objawy niskiego stężenia cukru we krwi. Ponadto lekarz prowadzący może wykryć zmiany w wynikach badań krwi lub moczu. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Agregex? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Agregex - Substancją czynną leku jest klopidogrel (w postaci klopidogrelu wodorosiarczanu). Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu. - Pozostałe składniki to: laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, krospowidon (typ A), glicerolu dibehenian, talk. Otoczka Opadry II 85G34669 Pink: alkohol poliwinylowy, talk, makrogol 3350, lecytyna sojowa (olej sojowy) (E 322), tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek czerwony (E 172). Jak wygląda lek Agregex i co zawiera opakowanie Różowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 9 mm, z wytłoczonym „I” na jednej stronie. Blistry Al//Al, zawierające 28, 30, 60 lub 90 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego lub importera równoległego. Podmiot odpowiedzialny na Węgrzech, w kraju eksportu: Actavis Group PTC ehf, Dalshraun 1, 220 Hafnarfjordur, Islandia Wytwórca: Actavis Ltd., BLB015-016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN 3000, Malta Actavis Group PTC ehf., Dalshraun 1, 220 Hafnarfjordur, Islandia Balkanpharma-Dupnitsa AD, 3 Samakovsko Shosse Str., Dupnitsa, 2600, Bułgaria Importer równoległy: Delfarma Sp. z o.o., ul. Św. Teresy od Dzieciątka Jezus 111, 91-222 Łódź Przepakowano w: Delfarma Sp. z o.o., ul. Św. Teresy od Dzieciątka Jezus 111, 91-222 Łódź Nr pozwolenia na Węgrzech, w kraju eksportu: OGYI-T-21097/01 OGYI-T-21097/03 OGYI-T-21097/05 OGYI-T-21097/09 Nr pozwolenia na import równoległy: 801/15 Tłumaczenie skrótów dni tygodnia występujących na blistrze: H - Poniedziałek K - Wtorek SZE - Środa CS - Czwartek P - Piątek SZO - Sobota V - Niedziela Data zatwierdzenia ulotki: 24.11.2025 [Informacja o zastrzeżonym znaku towarowym] ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) v/28 1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Agregex, 75 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 97,86 mg klopidogrelu wodorosiarczanu, co odpowiada 75 mg klopidogrelu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 78,14 mg laktozy i 0,29 mg lecytyny (zawiera olej sojowy) (E 322). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Różowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 9 mm, z wytłoczonym „I” na jednej stronie. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka wtórna powikłań zakrzepowych miażdżycy Klopidogrel jest wskazany u: • Dorosłych pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) lub z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych • Dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym: − bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent podczas zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. ASA) − z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA, u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (w tym pacjentów poddawanych implantacji stentu) lub leczonych zachowawczo, kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego. U pacjentów z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem przemijającego niedokrwienia mózgu (ang. TIA - Transient Ischemic Attack) lub niewielkim udarem niedokrwiennym (ang. IS - Ischemic Stroke) Klopidogrel w skojarzeniu z ASA wskazany jest u: − dorosłych pacjentów z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA (wynik ABCD21 ≥4) lub niewielkiego IS (NIHSS2 ≤3) w ciągu 24 godzin od wystąpienia TIA lub IS. Profilaktyka powikłań zakrzepowych miażdżycy i zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z migotaniem przedsionków U dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych, u których leczenie antagonistami witaminy K nie może być zastosowane, a ryzyko krwawienia jest niewielkie, klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym stosuje się v/28 2 w celu profilaktyki powikłań zakrzepowych miażdżycy i powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru. 1 Wiek, Ciśnienie tętnicze, Objawy kliniczne, Czas trwania objawów, Cukrzyca 2 Skala Udarów Narodowego Instytutu Zdrowia (ang. NIHSS - National Institutes of Health Stroke Scale) W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku Klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce 75 mg na dobę. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym: − bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg. U pacjentów w wieku < 75 lat, u których planowana jest przezskórna interwencja wieńcowa można rozważyć podanie dawki nasycającej wynoszącej 600 mg (parz punkt 4.4). Leczenie klopidogrelem można kontynuować dawką 75 mg raz na dobę (z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce od 75 mg do 325 mg na dobę). Ponieważ większe dawki ASA były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się, żeby dawka ASA nie była większa niż 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został wyraźnie ustalony. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalny, korzystny efekt obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1) − z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: • w przypadku pacjentów leczonych zachowawczo, kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego/fibrynolitycznego, leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów leczonych zachowawczo w wieku powyżej 75. roku życia leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tygodni w tym modelu leczenia (patrz punkt 5.1). • Gdy planowana jest przezskórna interwencja wieńcowa (PCI): − Leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki wysycającej 600 mg u pacjentów poddawanych pierwotnej PCI oraz u pacjentów poddawanych PCI dłużej niż 24 godziny po leczeniu fibrynolitycznym. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat należy zachować ostrożność stosując LD w dawce 600 mg (patrz punkt 4.4). − Klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg należy podać pacjentom poddawanym PCI w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia fibrynolitycznego. Leczenie klopidogrelem należy kontynuować w dawce 75 mg raz na dobę z ASA 75 mg – 100 mg na dobę. Terapię skojarzoną należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować do 12 miesięcy (patrz punkt 5.1). Dorośli pacjenci z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA lub niewielkim IS: Dorośli pacjenci z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA (wynik ABCD2 ≥4) lub niewielkim IS (NHSS ≤3) powinni otrzymać dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg, a następnie 75 mg klopidogrelu raz na dobę oraz ASA (75 mg - 100 mg raz na dobę). Leczenie klopidogrelem i ASA należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zdarzenia i kontynuować przez 21 dni, a następnie zastosować pojedynczą terapię przeciwpłytkową. U pacjentów z migotaniem przedsionków, klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce dobowej 75 mg. Równocześnie należy rozpocząć i kontynuować stosowanie kwasu acetylosalicylowego (75- 100 mg na dobę) (patrz punkt 5.1). v/28 3 W przypadku pominięcia dawki: - Przed upływem 12 godzin od wyznaczonej pory przyjęcia dawki: pacjent powinien niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę zgodnie ze schematem dawkowania o zwykłej porze. - Po upływie 12 godzin: pacjent powinien przyjąć następną dawkę zgodnie z ustalonym schematem dawkowania i nie przyjmować podwójnej dawki. Populacje specjalne • Osoby starsze Ostry zespół wieńcowy bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamania Q): − Dawkę nasycającą 600 mg można rozważyć u pacjentów w wieku <75 lat, u których planowana jest przezskórna interwencja wieńcowa (patrz punkt 4.4). Ostry zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: − W przypadku pacjentów leczonych zachowawczo, kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego/fibrynolitycznego: u pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez dawki nasycającej. U pacjentów poddawanych pierwotnej PCI oraz u pacjentów poddawanych PCI przez ponad 24 godziny od otrzymania leczenia fibrynolitycznego: − U pacjentów w wieku ≥ 75 lat należy zachować ostrożność podczas podawania dawki 600 mg LD (patrz punkt 4.4). • Dzieci i młodzież Klopidogrelu nie należy stosować u dzieci, ponieważ nie określono jego skuteczności (patrz punkt 5.1). • Zaburzenie czynności nerek Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.4). • Zaburzenie czynności wątroby Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, które mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Do podawania doustnego. Produkt leczniczy może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub bez posiłku. #### 4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną, olej sojowy, olej arachidowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. • Czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwawienia i zaburzenia hematologiczne Z powodu ryzyka krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie rozważyć przeprowadzenie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania, kiedy tylko objawy kliniczne sugerujące wystąpienie krwawienia pojawią się podczas przebiegu leczenia (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy zachować ostrożność, stosując klopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych oraz v/28 4 u pacjentów otrzymujących ASA, heparynę, inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym inhibitory COX-2 oraz selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI - Selective Serotonin Reuptake Inhibitors), silne induktory cytochromu CYP2C19 lub inne produkty lecznicze związane z ryzykiem wystąpienia krwawienia takie jak pentoksyfilina (patrz punkt 4.5). Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku, nie zaleca się stosowania potrójnej terapii przeciwpłytkowej (klopidogrel + kwas acetylosalicylowy + dipirydamol) w profilaktyce wtórnej udaru mózgu u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym nie spowodowanym zatorowością sercowopochodną lub TIA (patrz punkt 4.5 oraz 4.8). Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe jest tymczasowo niepożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym. Pacjenci powinni informować lekarzy i stomatologów o przyjmowaniu klopidogrelu przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego produktu leczniczego. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych). Pacjenci powinni zostać poinformowani, że zahamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj, jeśli przyjmują klopidogrel (sam lub w skojarzeniu z ASA) i że powinni informować lekarza o każdym nietypowym krwawieniu (miejsce oraz czas trwania). Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej klopidogrelu wynoszącej 600 mg u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST oraz w wieku ≥75 lat ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w tej populacji. Ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat po STEMI PCI oraz zwiększone ryzyko krwawienia, zastosowanie dawki wysycającej 600 mg klopidogrelu należy rozważyć wyłącznie po indywidualnej ocenie przez lekarza ryzyka krwawienia u pacjenta. Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) Bardzo rzadko donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. TTP - Thrombotic Thrombocytopenic Purpura) po leczeniu klopidogrelem, czasami po krótkiej ekspozycji. Charakteryzuje się ona wystąpieniem trombocytopenii i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, skojarzonej albo ze zmianami neurologicznymi, albo z zaburzeniami czynności nerek, lub też z gorączką. TTP jest potencjalnie śmiertelnym stanem wymagającym natychmiastowego leczenia, z plazmaferezą włącznie. Hemofilia nabyta (ang. acquired haemophilia – AH) Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem. W przypadku potwierdzenia izolowanego przedłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT ang. activated partial thromboplastin time) z krwawieniem lub bez krwawienia należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać. Świeży udar niedokrwienny • Rozpoczęcie leczenia o U pacjentów z ostrym, niewielkim IS lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA należy rozpocząć podwójne leczenie przeciwpłytkowe (klopidogrel i ASA) nie później niż 24 godziny po wystąpieniu objawów. o Nie ma danych dotyczących stosunku korzyści do ryzyka krótkotrwałego podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym niewielkim IS lub z umiarkowanym do v/28 5 wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA, u których w wywiadzie stwierdzono (nie wywołujący urazów) krwotok wewnątrzczaszkowy. o U pacjentów ze znacznym IS monoterapię klopidogrelem należy rozpocząć dopiero po pierwszych 7 dniach od wystąpienia objawów. • Pacjenci ze znacznym IS (NIHSS >4) Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania podwójnego leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkt 4.1). • Pacjenci ze świeżym, niewielkim IS lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA, u których wskazany lub planowany jest zabieg Nie ma danych przemawiających za stosowaniem podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów, u których wskazana jest endarterektomia tętnic szyjnych lub trombektomią wewnątrznaczyniowa, a także u pacjentów u których planowane jest leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe. Podwójne leczenie przeciwpłytkowe nie jest zalecane w takich sytuacjach. Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19) Farmakogenetyka: U pacjentów ze słabym metabolizmem z udziałem CYP2C19 klopidogrel podawany w zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie na czynność płytek. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta. Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany częściowo przez izoenzym CYP2C19 do aktywnych metabolitów, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących jego aktywność może zmniejszać stężenie aktywnych metabolitów klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (wykaz inhibitorów hamujących działanie CYP2C19 patrz punkt 4.4, patrz także punkt 5.2). Stosowanie produktów leczniczych, które indukują aktywność CYP2C19 może spowodować zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu, co może nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19 (patrz punkt 4.5). Substraty CYP2C8 Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i produktami leczniczymi będącymi substratami CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Reakcje krzyżowe wśród tienopirydyn Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na tienopirydyny (takie jak: klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), gdyż zgłaszano występowanie reakcji krzyżowych wśród tienopirydyn (patrz punkt 4.8). Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcje alergiczne, takie jak: wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe, takie jak trombocytopenia lub neutropenia. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła reakcja alergiczna i (lub) reakcja hematologiczna na jedną z tienopirydyn mogą mieć podwyższone ryzyko wystąpienia takich samych lub innych reakcji na pozostałe tienopirydyny. Zaleca się obserwację w kierunku wystąpienia objawów nadwrażliwości u pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny. Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie terapeutyczne dotyczące stosowania klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Doświadczenie u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonność do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze: Laktaza v/28 6 Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Lecytyna Agregex zawiera lecytynę (olej sojowy). Nie stosować tego produktu leczniczego u pacjentów z nadwrażliwością na orzeszki arachidowe lub soję. Pojemnik do tabletek zawiera środek pochłaniający wilgoć, którego nie należy połykać. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze związane z ryzykiem krwawienia: ryzyko krwawienia zwiększa się z powodu potencjalnego efektu addycyjnego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych związanych z ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.4). Doustne leki przeciwzakrzepowe: jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.4). Chociaż podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę nie wpłynęło na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość Międzynarodowego Znormalizowanego Wskaźnika Protrombinowego (ang. INR – International Normalised Ratio) u pacjentów leczonych długotrwale warfaryną, jednoczesne podawanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi na niezależne wpływy na hemostazę. Inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa: należy zachować ostrożność, stosując klopidogrel u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa (patrz punkt 4.4). Kwas acetylosalicylowy (ASA): ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego decyzję o jednoczesnym stosowaniu należy podejmować ostrożnie (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak, klopidogrel i ASA były podawane jednocześnie przez okres do jednego roku (patrz punkt 5.1). Heparyna: w badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób, stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4). Leki trombolityczne: bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna, jak obserwowana przy jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4.8). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): w badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajone krwawienia z przewodu pokarmowego . Jednak z powodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie jasne, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ. Zatem jednoczesne stosowanie NLPZ, w tym inhibitorów COX2, i klopidogrelu wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4). Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI): ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność stosując jednocześnie SSRI i klopidogrel. v/28 7 Inna jednocześnie stosowana terapia: Induktory CYP2C19 Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zwiększających aktywność tego enzymu, może zwiększyć stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, powodując równoczesne zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu oraz zahamowanie agregacji płytek, co może w sposób szczególny nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19 (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP2C19 Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany częściowo przez izoenzym CYP2C19 do aktywnych metabolitów, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących jego aktywność może zmniejszać stężenie aktywnych metabolitów klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz punkt 4.2 i 5.2). Do produktów leczniczych zalicznych do silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 są na przykład: omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i ewafirenza. Inhibitory pompy protonowej (ang.PPI – Proton Pump Inhibitors): Omeprazol podawany raz na dobę w dawce 80 mg razem z klopidogrelem o tej samej porze albo w odstępie 12 godzin od podania klopidogrelu prowadził do zmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca) działania hamującego agregację płytek krwi. Podobnych interakcji należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu. W badaniach obserwacyjnych i badaniach klinicznych opisywano niejednoznaczne dane dotyczące klinicznych następstw opisanych interakcji farmakokinetycznych (PK) lub farmakodynamicznych (PD) w odniesieniu do poważnych powikłań dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Nie zaleca się równoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu (patrz punkt 4.4). Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu. Stężenie czynnego metabolitu w osoczu podczas równoczesnego stosowania pantoprazolu w dawce 80 mg raz na dobę w przypadku dawki nasycającej i dawki podtrzymującej klopidogrelu było mniejsze odpowiednio o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Opisane wyniki wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu. Brak danych wskazujących na to, aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak leki blokujące receptory H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy, wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu. Przeciwretrowirusowa terapia wzmocniona (ART) (ang. anti-retroviral therapy): u pacjentów z HIV leczonych przeciwretrowirusowymi terapiami wzmocnionymi ART istnieje wysokie ryzyko zdarzeń naczyniowych. U pacjentów zakażonych HIV, stosujących leczenie przeciwretrowirusowe ART wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, wykazano zmniejszone zahamowanie agregacji płytek krwi. Chociaż znaczenie kliniczne tego zjawiska jest niepewne, odnotowano spontaniczne zgłoszenia dotyczące pacjentów zakażonych HIV, stosujących wzmocnione terapie przeciwretrowirusowe ART, u których występowały incydenty reokluzji po zabiegach udrożnienia naczyń lub incydenty zakrzepowe podczas stosowania schematu leczenia klopidogrelem w dawce nasycającej. Jednoczesne stosowanie v/28 8 rytonawiru i klopidogrelu może spowodować zmniejszenie średniego zahamowania agregacji płytek. Z tego względu należy odradzać stosowanie klopidogrelu jednocześnie ze wzmocnionymi schematami leczenia przeciwretrowirusowego. Inne produkty lecznicze: Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z obydwoma lekami - atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu lub estrogenu. Farmakokinetyka digoksyny lub teofiliny nie zmieniała się przy jednoczesnym podawaniu klopidogrelu. Leki zobojętniające nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu. Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9 mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem. Produkty lecznicze będące substratami CYP2C8: Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid u zdrowych ochotników. W badaniach in vitro wykazano, że wzrost narażenia na repaglinid związany jest z hamowaniem CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np.: repaglinid, paklitaksel) (patrz punkt 4.4). Oprócz informacji o specyficznych interakcjach produktów leczniczych, opisanych powyżej, nie przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi produktami leczniczymi zwykle podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanych produktów leczniczych, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści GPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji. Podobnie jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne podawanie agonistów opioidów może potencjalnie opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Znaczenie kliniczne tych badań nie jest znane. Należy rozważyć użycie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, wymagających jednoczesnego podawania morfiny lub innych agonistów opioidowych. Rozuwastatyna: Wykazano, że klopidogrel zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów 2- krotnie (AUC – ang. Area Under the Curve) i 1,3-krotnie (Cmax) po podaniu dawki 300 mg klopidogrelu, oraz 1,4-krotnie (AUC – ang. Area Under the Curve) bez wpływu na Cmax po wielokrotnym podaniu dawki 75 mg klopidogrelu. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ponieważ kliniczne dane na temat ekspozycji na klopidogrel podczas ciąży nie są dostępne, z powodu ostrożności lepiej jest nie stosować klopidogrelu podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel przenika do mleka matki. Nie należy karmić piersią podczas leczenia produktem leczniczym Agregex. v/28 9 Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu klopidogrelu na płodność. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu było oceniane u więcej niż 44 000 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniach klinicznych, w tym ponad 12 000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej. W sumie w badaniu CAPRIE klopidogrel w dawce 75 mg na dobę był porównywalny z ASA w dawce 325 mg na dobę bez względu na wiek, płeć i rasę. Klinicznie istotne niepożądane reakcje obserwowane w badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT and ACTIVE-A omówiono poniżej. W uzupełnieniu do doświadczeń z badań klinicznych, niepożądane reakcje były zgłaszane spontanicznie. Krwawienie było najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym zarówno w badaniach klinicznych jak i badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu, o czym donoszono najczęściej podczas pierwszego miesiąca leczenia. W badaniu CAPRIE u pacjentów leczonych albo klopidogrelem, albo ASA, całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania ciężkich przypadków była podobna dla klopidogrelu i dla ASA. W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększenia częstości poważnych krwawień po stosowaniu klopidogrelu z ASA przez siedem dni po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych u pacjentów, którzy przerwali leczenie ponad pięć dni przed zabiegiem. U pacjentów, którzy pozostawali na leczeniu w ciągu pięciu dni przed zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych, częstość występowania tych zdarzeń wynosiła 9,6% w grupie klopidogrelu z ASA wobec 6,3% w grupie placebo z ASA. W badaniu CLARITY wystąpiło ogólne zwiększenie liczby krwawień w grupie leczonej klopidogrelem z ASA w porównaniu do grupy otrzymującej placebo z ASA. Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach. Istniała zgodność pomiędzy podgrupami pacjentów określona przez charakterystykę wyjściową oraz typ leczenia fibrynolitycznego lub stosowanej heparyny. W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych był mały i zbliżony w obu grupach. W badaniu ACTIVE-A, częstość występowania poważnego krwawienia była większa w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym niż placebo z kwasem acetylosalicylowym (6,7% vs 4,3%). W obu grupach poważne krwawienie dotyczyło najczęściej lokalizacji pozaczaszkowej (5,3% w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym; 3,5% w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym), głównie przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%). Liczba przypadków krwawień wewnątrzczaszkowych była większa w grupie leczonej klopidogrelem z kwasem acetylosalicylowym niż w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym (odpowiednio 1,4% vs 0,8%). Nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy między grupami w zakresie częstości występowania krwawień zakończonych zgonem (1,1% w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i 0,7% w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym) i udaru krwotocznego (odpowiednio 0,8% i 0,6%). W badaniu TARDIS, u pacjentów po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym mózgu, otrzymujących intensywne leczenie przeciwpłytkowe trzema produktami leczniczymi (kwas acetylosalicylowy + klopidogrel + dipirydamol) występowało więcej krwawień i krwawień o większym v/28 10 nasileniu w porównaniu z samym klopidogrelem lub w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i dipirydamolem (skorygowany wspólny iloraz szans (OR) wynosił 2,54, 95% CI 2,05-3,16, p<0,0001). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niepożądane reakcje, które wystąpiły podczas badań klinicznych, albo były spontanicznie zgłaszane, są przedstawione w tabeli poniżej. Ich częstość jest zdefiniowana, przy zastosowaniu następujących konwencji: Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy układów i narządów objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, Częstość nieznana* Zaburzenia krwi i układu chłonnego małopłytkowość, leukopenia, eozynofilia neutropenia, w tym ciężka neutropenia zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. TTP - Thrombotic thrombocytopenic purpura) (patrz punkt 4.4), niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, hemofilia nabyta A, granulocytopenia, niedokrwistość Zaburzenia serca Zespół Kounisa (alergiczna dławica piersiowa związana ze skurczem naczyń wieńcowych/ alergiczny zawał mięśnia sercowego) związany z reakcją alergiczną na klopidogrel* v/28 11 Zaburzenia układu immunologicznego choroba posurowicza, reakcja rzekomoanafilaktyczna, reakcja krzyżowa związana z nadwrażliwością na tienopirydyny (np. tyklopidyna, prasugrel), (patrz punkt 4.4)*, autoimmunologiczny zespół insulinowy, który może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, szczególnie u pacjentów z podtypem HLA DRA4 (występującym częściej w populacji japońskiej)* Zaburzenia psychiczne omamy, stan dezorientacji Zaburzenia układu nerwowego krwawienie wewnątrzczaszkowe (zgłaszano, że niektóre przypadki były śmiertelne), bóle głowy, parestezje, zawroty głowy zaburzenia smaku, utrata czucia smaku Zaburzenia oka krwawienia do oka (dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe) Zaburzenia ucha i błędnika zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia naczyniowe krwiak ciężki krwotok, krwotok z ran operacyjnych, zapalenie naczyń, niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia krwawienia z nosa krwawienie z dróg oddechowych (krwioplucie, krwotok płucny), skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, eozynofilowe zapalenie płuc v/28 12 Zaburzenia żołądka i jelit krwotok z przewodu pokarmowego, biegunka, bóle brzucha, niestrawność wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, wymioty, nudności, zaparcie, wzdęcie z oddawaniem gazów krwotok pozaotrzewnowy krwotok z przewodu pokarmowego i pozaotrzewnowy z zejściem śmiertelnym, zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące oraz limfocytowe zapalenie jelita grubego), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej siniaki wysypka, świąd, krwawienie do skóry (plamica) pęcherzowe zapalenie skóry (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy), obrzęk naczynioruchowy, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP - acute generalised exanthematous pustulosis), zespół nadwrażliwości wywołany lekiem, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), wysypka rumieniowa lub złuszczająca, pokrzywka, wyprysk liszaj płaski Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Ginekomastia Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej krwawienia w obrębie układu mięśniowoszkieletowego (krwawienia dostawowe), zapalenie stawów, bóle stawów, bóle mięśniowe v/28 13 Zaburzenia nerek i dróg moczowych krwiomocz zapalenie kłębuszkowe nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania krwawienie w miejscu wkłucia gorączka Badania diagnostyczne wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby płytek * Informacje o działaniach niepożądanych o częstości nieznanej związanych ze stosowaniem klopidogrelu Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowania krwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Nie znaleziono antidotum dla farmakologicznego działania klopidogrelu. Jeśli wymagana jest szybka korekcja wydłużonego czasu krwawienia, to przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działania klopidogrelu. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny. Kod ATC: B01AC04. Mechanizm działania Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego czynnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi. Aby powstał czynny metabolit klopidogrelu o działaniu hamującym agregację płytek, klopidogrel musi zostać zmetabolizowany przez enzym cytochromu CYP450. Aktywny metabolit klopidogrelu wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12 i dalszą aktywację kompleksu glikoproteiny GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co powoduje zahamowanie agregacji płytek. Z uwagi na nieodwracalny charakter modyfikacji receptora płytkowego, płytki poddane działaniu klopidogrelu pozostają pod jego wpływem przez resztę życia (około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodną z obrotem płytek w ustroju. Klopidogrel hamuje agregację płytek krwi indukowaną przez innych agonistów niż ADP, poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolniony ADP. Ponieważ czynny metabolit klopidogrelu powstaje na skutek metabolizmu regulowanego przez enzymy CYP450, z których część wykazuje polimorfizm lub ich aktywność może być zahamowana v/28 14 przez inne produkty lecznicze, nie u wszystkich pacjentów dochodzi do oczekiwanego zahamowania agregacji płytek krwi. Działanie farmakodynamiczne Wielokrotne dawki 75 mg na dobę powodują od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3 a dniem 7. W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę wynosił między 40% a 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu były oceniane w 7 badaniach przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby z udziałem ponad 100 000 pacjentów: badanie CAPRIE porównujące klopidogrel z ASA i badania CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A porównujące klopidogrel z placebo, oba produkty lecznicze podawane w skojarzeniu z ASA oraz innym standardowym leczeniem. Świeży zawał mięśnia sercowego (ang. MI - myocardial infarction), świeży udar niedokrwienny lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu miażdżycy, która objawiała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (<35 dni), świeży udar niedokrwienny (między 7 dniem a 6 miesiącami) lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych (ang. PAD – peripheral arterial disease). Pacjenci byli randomizowani do grupy klopidogrelu 75 mg na dobę lub ASA 325 mg na dobę i byli obserwowani przez 1 rok do 3 lat. W podgrupie z zawałem mięśnia sercowego, większość pacjentów otrzymywała ASA przez pierwszych kilka dni po ostrym zawale mięśnia sercowego. Klopidogrel, w porównaniu z ASA, znacząco zmniejszał częstość występowania nowych zdarzeń niedokrwiennych (złożony punkt końcowy: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i śmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, zaobserwowano 939 incydentów w grupie stosującej klopidogrel i 1020 incydentów z ASA (względne zmniejszenie ryzyka (ang. RRR - Relative Risk Reduction) 8,7%, [95% CI: 0,2 do 16,4]; p = 0,045), co oznacza, że na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, do 10 [CI: 0 do 20] dodatkowych pacjentów zostało uchronionych przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwienia. Analiza śmiertelności całkowitej, jako drugorzędowego punktu końcowego, nie wykazała znaczących różnic pomiędzy klopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%). W analizie podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do włączenia do badania (zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i PAD) korzyść wydaje się być największa (osiągając znamienność statystyczną przy p = 0,003) u pacjentów włączonych z powodu PAD (szczególnie tych, którzy mieli zawał mięśnia sercowego w wywiadzie) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2) oraz mniejsza (nie różna znamiennie od ASA) u pacjentów z udarem (RRR = 7,3%; CI: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). U pacjentów, którzy zostali włączeni do badania jedynie na podstawie świeżego zawału mięśnia sercowego, klopidogrel był liczbowo gorszy, ale nie statystycznie różny od ASA (RRR=-4,0%; CI: - 22,5 do 11,7 [p=0,639]). Ponadto, analiza podgrup na podstawie wieku sugerowała, że korzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza niż to obserwowano u pacjentów ≤75 lat. Ponieważ badanie CAPRIE nie oceniało skuteczności w indywidualnych podgrupach, dlatego nie jest jasne, czy różnice we względnym zmniejszeniu ryzyka pomiędzy różnymi stanami są rzeczywiste, czy są wynikiem przypadku. Ostry zespół wieńcowy Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), u których nie upłynęło więcej niż 24 godziny od początku ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerujących niedokrwienie. Pacjenci musieli mieć albo zmiany w EKG zgodne z nowo występującym niedokrwieniem albo podwyższone enzymy sercowe lub troponinę I lub T, co najmniej 2-krotnie przewyższające górną granicę normy. Pacjentów randomizowano do grupy klopidogrelu (300 mg dawka nasycająca, a następnie 75 mg na dobę, N=6 259) lub do grupy placebo (N=6 303), v/28 15 obie grupy otrzymały leczenie skojarzone z ASA (75-325 mg raz na dobę) i innymi standardowymi sposobami leczenia. Leczenie trwało do jednego roku. W CURE, 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało jednoczesne leczenie antagonistami receptora GPIIb/IIIa. Heparyny podawano u więcej niż 90% pacjentów i jednoczesne stosowanie heparyn nie wpływało znacząco na częstotliwość krwawienia, porównując klopidogrel i placebo. Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy [śmierć z przyczyn sercowonaczyniowych (ang. CV- Cardiovascular), zawał mięśnia sercowego (ang. MI - Myocardial Infarction) lub udar] wynosiła 582 (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 (11,4%) w grupie leczonej placebo, względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 20% (95% CI: 10% do 28%; p=0,00009) (względne zmniejszenie ryzyka: 17% w przypadku, gdy pacjenci byli leczeni zachowawczo, 29% w przypadku pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych (ang. PTCA - Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) z lub bez stentu i 10% u pacjentów poddanych operacji pomostowania aortalnowieńcowego (ang. CABG- Coronary Artery Bypass Graft). Leczenie zapobiegało występowaniu nowych przypadków sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy) ze względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2), odpowiednio w przedziałach badania między miesiącami 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12. Zatem powyżej 3 miesięcy leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrelu z ASA nie zwiększała się dalej, podczas gdy utrzymywało się ryzyko krwotoku (patrz punkt 4.4). Stosowanie klopidogrelu w CURE było związane ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczenia trombolitycznego (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%). Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (śmierć z przyczyn CV, MI, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wynosiła 1035 (16,5%) w grupie leczonej klopidogrelem i 1187 (18,8%) w grupie leczonej placebo; względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005). Ta korzyść była głównie spowodowana statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstości występowania MI [287 (4,6%) w grupie leczonej klopidogrelem i 363 (5,8%) w grupie leczonej placebo]. Nie obserwowano wpływu na częstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej. Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lub MI bez załamka Q, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba wykonania rewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. Szczególnie w analizie post hoc, którą objęto 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), u których wszczepiono stenty (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znamienne RRR o 26,2% na korzyść klopidogrelu względem placebo, w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu. Stwierdzono także znamienne zmniejszenie ryzyka względnego, o 23,9%, w odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto, profil bezpieczeństwa terapii klopidogrelem w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń. Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całym badaniu. Korzyści obserwowane po zastosowaniu klopidogrelu były niezależne od innych doraźnych i długotrwałych terapii sercowo-naczyniowuch (takich jak heparyna lub drobnocząsteczkowa heparyna (ang. LMWH), antagoniści GPIIb/IIIa, produkty lecznicze obniżające stężenie lipidów, betaadrenolityki i inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu obserwowano niezależnie od dawki ASA (75-325 mg raz na dobę). Zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu były oceniane w dwóch randomizowanych kontrolowanych placebo przeprowadzonych metodą podwójnej ślepej próby badaniach, prospektywna analiza podgrup CLARITY (CLARITY PCI) i COMMIT. v/28 16 Badanie CLARITY obejmowało 3 491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST i zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg na dobę, n=1752) lub placebo (n=1739), w skojarzeniu z ASA (150 do 325 mg jako dawka nasycająca, a następnie 75 do 162 mg na dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, heparyną. Pacjenci byli obserwowani przez 30 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiło łączne wystąpienie: zamknięcie tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon, lub powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni, lub do wypisu ze szpitala. Badana populacja obejmowała 19,7% kobiet oraz 29,2% pacjentów ≥65 roku życia. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7% leki betaadrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE a 63% statyny. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15% pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p<0,001), związane głównie ze zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem. Korzyści te występowały zgodnie we wszystkich uprzednio wyszczególnionych podgrupach, obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz typ stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny. Analiza podgrup CLARITY PCI obejmowała 1863 pacjentów ze STEMI poddawanych PCI. U pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą (LD) 300 mg (n=933) klopidogrelu (n=933) stwierdzono istotne zmniejszenie częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu po PCI w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=930) (3,6% w grupie otrzymującej klopidogrel przed 6,2% z placebo, OR: 0,54; 95% CI: 0,35-0,85; p=0,008). U pacjentów otrzymujących klopidogrel w dawce 300 mg LD zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów serca lub udarów w ciągu 30 dni po PCI w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (7,5% w grupie otrzymującej klopidogrel w porównaniu z 12,0% w grupie placebo, OR: 0,59; 95 % CI: 0,43-0,81; p=0,001). Jednak ten złożony punkt końcowy oceniany w całej populacji badania CLARITY nie był statystycznie istotny jako drugorzędowy punkt końcowy. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania dużych lub mniejszych krwawień między obydwoma rodzajami leczenia (2,0% w przypadku wstępnego leczenia klopidogrelem w porównaniu z 1,9% w przypadku placebo, p>0,99). Wyniki tej analizy potwierdzają wczesne zastosowanie dawki wysycającej klopidogrelu w STEMI oraz strategię rutynowego wstępnego leczenia klopidogrelem u pacjentów poddawanych PCI. Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2x2 grupy obejmowało 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego z potwierdzającymi to nieprawidłowościami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinka ST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę, n=22 961) lub placebo (n=22 981) jednocześnie z ASA (162 mg na dobę), przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala. Złożony pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiły: zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz pierwsze wystąpienie: ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu. Badana populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów ≥60 lat (26% ≥70 lat) oraz 54,5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne. Klopidogrel w znaczący sposób zmniejszał względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p=0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), co stanowi bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te występowały bez względu na wiek, płeć oraz stosowanie, lub nie, leków fibrynolitycznych i były obserwowane już w ciągu 24 godzin. Klopidogrel 600 mg Dawka nasycająca u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddawanych PCI v/28 17 CURRENT-OASIS-7 (Zastosowanie optymalnych dawek klopidogrelu i aspiryny w celu ograniczenia nawracających zdarzeń, siódma organizacja oceniająca strategie w zespołach niedokrwiennych) To randomizowane badanie czynnikowe obejmowało 25 086 osób z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) przeznaczonych do wczesnej PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej podwójną dawkę (600 mg w dniu 1., następnie 150 mg w dniach 2. dawka (300-325 mg dziennie) w porównaniu z małą dawką (75-100 mg dziennie) ASA. Spośród 24 835 włączonych pacjentów z OZW wykonano koronarografię, a 17 263 wykonano PCI. Wśród 17 263 pacjentów poddawanych PCI, w porównaniu ze standardową dawką, klopidogrel w podwójnej dawce zmniejszył częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (3,9% vs 4,5% skorygowany HR= 0,86, 95% CI 0,74-0,99, p=0,039) i znacząco zmniejszyło zakrzepicę w stencie (1,6% vs 2,3%, HR: 0,68; 95% CI: 0,55 ± 0,85; p=0,001). Poważne krwawienia występowały częściej po podaniu dawki podwójnej niż po podaniu standardowej dawki klopidogrelu (1,6% vs 1,1%, HR=1,41, 95% CI 1,09-1,83, p=0,009). W tym badaniu klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg wykazał stałą skuteczność u pacjentów w wieku ≥75 lat iu pacjentów w wieku <75 lat. ARMYDA-6 MI (Terapia przeciwpłytkowa w celu zmniejszenia uszkodzenia mięśnia sercowego podczas angioplastyki - zawał mięśnia sercowego) To randomizowane, prospektywne, międzynarodowe, wieloośrodkowe badanie oceniało wstępne leczenie klopidogrelem w dawce 600 mg i 300 mg w przypadku pilnej PCI z powodu STEMI. Pacjenci otrzymywali klopidogrel 600 mg LD (n=103) lub klopidogrel 300 mg LD (n=98) przed PCI, następnie przepisywano im 75 mg/dobę od dnia po PCI do 1 roku. Pacjenci otrzymujący 600 mg LD klopidogrelu mieli znacząco zmniejszony rozmiar zawału w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali 300 mg LD. Występowała rzadsza tromboliza w MI stopnia przepływu <3 po PCI w dawce 600 mg LD (5,8% w porównaniu z 16,3%, p=0,031), poprawa LVEF przy wypisie (52,1 ±9,5% w porównaniu z 48,8 ±11,3%, p=0,026) oraz 30-dniowych poważnych niepożądanych zdarzeń sercowonaczyniowych było mniej (5,8% vs 15%, p=0,049). Nie zaobserwowano zwiększenia częstości krwawień ani powikłań w miejscu wkłucia (drugorzędowe punkty końcowe w 30. dniu). HORIZONS-AMI (Harmonizacja wyników z rewaskularyzacją i stentami w ostrym zawale mięśnia sercowego) Ta próba analizy post-hoc została przeprowadzona w celu oceny, czy klopidogrel LD w dawce 600 mg zapewnia szybsze i silniejsze hamowanie aktywacji płytek krwi. W analizie zbadano wpływ LD 600 mg w porównaniu z 300 mg na 30-dniowe wyniki kliniczne u 3311 pacjentów z głównego badania (n=1153; grupa 300 mg LD; n=2158; grupa 600 mg LD) przed cewnikowaniem serca następnie dawkę 75 mg/dobę przez ≥6 miesięcy po wypisie ze szpitala. Wyniki wykazały istotnie niższe 30-dniowe nieskorygowane wskaźniki śmiertelności (1,9% versus 3,1%, p=0,03), ponownego zawału (1,3% versus 2,3%, p=0,02) oraz określonej lub prawdopodobnej zakrzepicy w stencie (1,7% versus 2,8%, p=0,04) przy dawce 600 mg LD bez większej częstości krwawień. Analiza wieloczynnikowa wykazała, że LD w dawce 600 mg była niezależnym predyktorem niższych częstości występowania poważnych zdarzeń sercowych w ciągu 30 dni (HR: 0,72 [95% CI: 0,53– 0,98], p=0,04). Częstość poważnych krwawień (niezwiązanych z CABG) wynosiła 6,1% w grupie 600 mg LD i 9,4% w grupie 300 mg LD (p=0,0005). Częstość występowania drobnych krwawień wynosiła 11,3% w grupie 600 mg LD i 13,8% w grupie 300 mg LD (p=0,03). Długoterminowe (12 miesięcy) leczenie klopidogrelem u pacjentów ze STEMI po PCI CREDO (Klopidogrel w celu zmniejszenia działań niepożądanych podczas obserwacji) To randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie w celu oceny korzyści z długotrwałego (12-miesięcznego) leczenia klopidogrelem po PCI. Było 2116 pacjentów losowo przydzielonych do grup otrzymujących 300 mg klopidogrelu LD (n=1053) lub placebo (n=1063) od 3 do 24 godzin przed PCI. Wszyscy pacjenci otrzymali również 325 mg aspiryny. Następnie wszyscy pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg/dobę do dnia 28 w obu grupach. Od dnia 29. do 12. miesiąca pacjenci z grupy klopidogrelu otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg/dobę, aw grupie kontrolnej placebo. Obie grupy otrzymywały ASA przez cały okres badania (od 81 do 325 mg/dobę). Po 1 roku zaobserwowano istotne zmniejszenie łącznego ryzyka zgonu, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu w przypadku klopidogrelu (względne zmniejszenie o 26,9%, 95% przedział ufności: 3,9%-44,4%; p=0,02; bezwzględne zmniejszenie o 3%) w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano istotnego wzrostu częstości występowania poważnych krwawień (8,8% w przypadku klopidogrelu w v/28 18 porównaniu z 6,7% w przypadku placebo, p=0,07) lub mniejszych krwawień (5,3% w przypadku klopidogrelu w porównaniu z 5,6% w przypadku placebo, p=0,84) po roku. Głównym odkryciem tego badania jest to, że kontynuacja klopidogrelu i ASA przez co najmniej 1 rok prowadzi do statystycznie i klinicznie istotnego zmniejszenia częstości poważnych incydentów zakrzepowych. EXCELLENT (Skuteczność Xience/Promus w porównaniu z Cypher w zmniejszaniu późnej utraty po stentowaniu) To prospektywne, otwarte, randomizowane badanie przeprowadzono w Korei w celu oceny, czy 6- miesięczna podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) nie byłaby gorsza od 12-miesięcznej DAPT po wszczepieniu stentów uwalniających lek. W badaniu wzięło udział 1443 pacjentów poddawanych implantacji, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej 6-miesięczną DAPT (ASA 100–200 mg/dobę plus klopidogrel 75 mg/dobę przez 6 miesięcy, a następnie sam ASA do 12 miesięcy) lub 12- miesięczną DAPT (ASA 100 mg/dobę) –200 mg/dobę plus klopidogrel 75 mg/dobę przez 12 miesięcy). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania naczynia docelowego niepowodzenie (połączone ze zgonem sercowym, zawałem mięśnia sercowego lub rewaskularyzacją naczynia docelowego), które było głównym punktem końcowym między grupami DAPT po 6 i 12 miesiącach (HR: 1,14; 95% CI: 0,70 ± 1,86; p=0,60). Ponadto badanie nie wykazało istotnej różnicy w punkcie końcowym dotyczącym bezpieczeństwa (składający się ze zgonu, zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, zakrzepicy w stencie lub poważnego krwawienia wg TIMI) między grupami DAPT po 6 i 12 miesiącach (HR: 1,15; 95% CI: 0,64- 2,06; p=0,64). Głównym odkryciem tego badania było to, że 6-miesięczna DAPT nie była gorsza od 12-miesięcznej DAPT pod względem ryzyka niewydolności naczynia docelowego. Deeskalacja leczenia inhibitorami receptora P2Y12 w ostrym zespole wieńcowym W dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ISS) – TOPIC i TROPICALACS – na podstawie danych z tych badań klinicznych, oceniano zmianę z silniejszego inhibitora receptora P2Y12 na klopidogrel w skojarzeniu z aspiryną, po ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (ang. Acute Coronary Syndrome, ACS). W kluczowych badaniach klinicznych nad silniejszymi inhibitorami receptora P2Y12, kliniczne korzyści tikagreloru i prasugrelu są związane ze znacznym zmniejszeniem nawracających incydentów niedokrwiennych (w tym ostrej i podostrej zakrzepicy w stencie, zawału mięśnia sercowego, pilnej rewaskularyzacji). Chociaż korzystne działanie związane z incydentami niedokrwiennymi było stałe przez cały pierwszy rok, większe zmniejszenie występowania nawrotu incydentu niedokrwiennego po ACS obserwowano w pierwszych dniach po rozpoczęciu leczenia. Z kolei analizy post-hoc wykazały statystycznie istotny wzrost ryzyka krwawienia związanego z przyjmowaniem silniejszych inhibitorów receptora P2Y12, występującego głównie w fazie podtrzymującej, po pierwszym miesiącu stosowania po wystąpieniu ACS. Badania TOPIC i TROPICAL-ACS zostały zaprojektowane, aby zbadać, jak ograniczyć przypadki krwawienia przy zachowaniu skuteczności. TOPIC (ang. Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome) Randomizowane badanie otwarte obejmowało pacjentów po ostrym zespole wieńcowym wymagających przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pacjenci przyjmujący aspirynę i silniejszy inhibitor receptora P2Y12, u których nie wystąpiły działania niepożądane w ciągu miesiąca zostali przydzieleni do przejścia na ustaloną dawkę aspiryny z klopidogrelem (deeskalacja podwójnego leczenia przeciwpłytkowego – DAPT, ang. dual antiplatelet therapy) lub kontynuowali dotychczasowy schemat dawkowania leków (niezmienione DAPT). Łącznie 645 z 646 pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) lub bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub niestabilną dławicą piersiową zostało poddanych analizie (deeskalacja DAPT (n=322); niezmienione DAPT (n=323)). 316 pacjentów (98,1%) w grupie stosującej deeskalację DAPT i 318 pacjentów (98,5%) w grupie stosującej niezmienione DAPT zostało objętych rocznym okresem obserwacji. Mediana okresu obserwacji dla obydwu grup wynosiła 359 dni. Charakterystyki badanych kohort były podobne w obydwu grupach. U 43 pacjentów (13,4%) znajdujących się w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 85 pacjentów (26,3%) w grupie stosującej niezmieniony DAPT (p<0,01) wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy, który obejmował zgon z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru, pilnej rewaskularyzacji i wystąpienia w ciągu roku po ACS krwawienia stopnia ≥2 według kryteriów BARC (Akademickie v/28 19 Konsorcjum Badawcze ds. krwawienia; ang. Bleeding Academic Research Consortium). Ta statystycznie istotna różnica wynikała głównie z mniejszej liczby przypadków krwawienia, przy czym nie stwierdzono różnic w punktach końcowych dotyczących niedokrwienia (p=0,36), natomiast krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC występowało rzadziej w grupie stosującej deeskalację DAPT (4,0%), w porównaniu z 14,9% w grupie niezmienionego DAPT (p<0,01). Przypadki krwawienia zdefiniowane jako krwawienia wszystkich stopni według kryteriów BARC wystąpiły u 30 pacjentów (9,3%) w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 76 pacjentów (23,5%) w grupie niezmienionego DAPT (p<0,01). TROPICAL-ACS (ang. Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) Randomizowane badanie otwarte obejmowało 2 610 pacjentów z obecnymi biomarkerami ostrych zespołów wieńcowych po przeprowadzonej skutecznej PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 14 dni prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę (n=1306) lub do grupy otrzymującej prasugrel przez 7 dni w dawce 5 lub 10 mg na dobę, a następnie zastosowano deeskalację leczenia podając od 8 do 14 dnia klopidogrel w dawce 75 mg na dobę (n=1304) w skojarzeniu z ASA (<100 mg na dobę). W 14 dniu przeprowadzono badanie czynności płytek krwi (PFT). Pacjenci przyjmujący tylko prasugrel, kontynuowali jego przyjmowanie przez 11,5 miesiąca. Pacjenci, u których zastosowano deeskalację terapii zostali poddani badaniu oceniającym wysoką reaktywność płytek (high platelet reactivity testing; HPR). Jeśli HPR wynosiło ≥46 jednostek, pacjentom podawano ponownie prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli HPR wynosiło <46 jednostek pacjenci kontynuowali przyjmowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę przez 11,5 miesiąca. W związku z tym, w grupie z przeprowadzoną deeskalacją leczenia znajdowali się pacjenci przyjmujący albo prasugrel (40%) albo klopidogrel (60%). Wszyscy pacjenci kontynuowali przyjmowanie aspiryny i byli obserwowani przez okres jednego roku. Pierwszorzędowy punkt końcowy (łączna częstość występowania zgonu z powodu przyczyn sercowonaczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru i wystąpienia krwawienia stopnia ≥2 według kryteriów BARC w ciągu 12 miesięcy) został osiągnięty potwierdzając równoważność leczenia. U 95 pacjentów (7%) w grupie, w której przeprowadzono deeskalację terapii i u 118 pacjentów (9%) w grupie kontrolnej (p równoważności = 0,0004) wystąpił punkt końcowy. Przeprowadzona deeskalacja leczenia nie skutkowała zwiększonym całkowitym ryzykiem wystąpienia incydentów niedokrwiennych (2,5% w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 3,2% w grupie kontrolnej; p równoważności = 0,0115), ani kluczowym drugorzędowym punktem końcowym obejmującym 17 krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC (5% w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 6% w grupie kontrolnej; p=0,23). Skumulowana częstość występowania wszystkich przypadków krwawienia (stopnia od 1 do 5 według kryteriów BARC) wynosiła 9% (114 przypadków) w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 11% (137 przypadków) w grupie kontrolnej (p=0,14). Podwójne leczenie przeciwpłytkowe (ang. DAPT - Dual Antiplatelet Therapy) w ostrym, niewielkim IS lub umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA DAPT ze skojarzonym klopidogrelem z ASA jako leczenie zapobiegające udarowi mózgu u pacjentów po ostrym, niewielkim IS lub umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA zostało ocenione w dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ang. ISS - investigator-sponsored studies) - CHANCE i POINT - z wynikami dotyczącymi bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności. CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events) To randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne objęło 5 170 chińskich pacjentów z ostrym TIA (wynik ABCD2 ≥4) lub ostrym, niewielkim udarem mózgu (NIHSS ≤3). Pacjenci w obu grupach otrzymali ASA w fazie otwartej badania w 1. dniu (w dawce od 75 do 300 mg, według zaleceń lekarza prowadzącego). Pacjenci losowo przydzieleni do grupy klopidogrel-ASA otrzymali dawkę nasycającą 300 mg klopidogrelu w 1. dniu, a następnie dawkę 75 mg klopidogrelu na dobę w dniach od 2. do 90. oraz ASA w dawce 75 mg na dobę w dniach od 2. do 21. Pacjenci losowo przypisani do grupy ASA otrzymywali klopidogrel w wersji placebo w dniach 1 do 90 i ASA w dawce 75 mg na dobę w dniach 2 do 90. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był każdy nowy incydent udaru (niedokrwienny i krwotoczny) w ciągu pierwszych 90 dni po ostrym, niewielkim IS lub TIA wysokiego ryzyka. v/28 20 Wystąpiło to u 212 chorych (8,2%) w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 303 pacjentami (11,7%) w grupie ASA (wskaźnik zagrożenia [ang. HR - hazard ratio], 0,68; 95% przedział ufności [ang. CI - confidence interval], 0,57 do 0,81; P<0,001). IS wystąpił u 204 pacjentów (7,9%) w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 295 (11,4%) w grupie ASA (HR, 0,67; 95% CI, 0,56 do 0,81; P<0,001). Udar krwotoczny wystąpił u 8 pacjentów w każdej z dwóch badanych grup (0,3% każdej z nich). Umiarkowany lub silny krwotok wystąpił u siedmiu pacjentów (0,3%) w grupie klopidogreluASA i u ośmiu (0,3%) w grupie ASA (P = 0,73). Częstość występowania jakiegokolwiek zdarzenia krwawiącego wynosiła 2,3% w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 1,6% w grupie ASA (HR, 1,41; 95% CI, 0,95 do 2,10; P = 0,09). POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke) To randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne obejmowało 4 881 międzynarodowych pacjentów z ostrym TIA (wynik ABCD2 ≥4) lub z niewielkim udarem (NIHSS ≤3). Wszyscy pacjenci w obu grupach w otwartej fazie badania otrzymali ASA w dniach od 1 do 90 (50-325 mg według zaleceń lekarza prowadzącego). Pacjenci losowo przypisani do grupy klopidogrelu otrzymali dawkę nasycającą 600 mg klopidogrelu w 1. dniu, a następnie 75 mg 19 klopidogrelu dziennie w dniach od 2. do 90. Pacjenci losowo przypisani do grupy placebo otrzymywali klopidogrel placebo w dniach od 1. do 90. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności stanowił połączenie poważnych incydentów niedokrwiennych (IS, MI lub zgon z powodu niedokrwiennego zdarzenia naczyniowego) w 90. dniu. Wystąpiło to u 121 pacjentów (5,0%) otrzymujących klopidogrel i ASA w porównaniu do 160 pacjentów (6,5%) otrzymujących tylko ASA (HR, 0,75; 95% CI, 0,59 do 0,95; P = 0,02). Wtórny wynik IS wystąpił u 112 pacjentów (4,6%) otrzymujących klopidogrel i ASA w porównaniu do 155 pacjentów (6,3%) otrzymujących tylko ASA (HR, 0,72; 95% CI, 0,56 do 0,92; P = 0,01). Pierwszorzędowy wynik bezpieczeństwa w przypadku poważnego krwotoku wystąpił u 23 z 2432 pacjentów (0,9%) otrzymujących klopidogrel i ASA oraz u 10 z 2449 pacjentów (0,4%) otrzymujących tylko ASA (HR, 2,32; 95% CI, 1,10 do 4,87; P = 0,02). Niewielki krwotok wystąpił u 40 pacjentów (1,6%) otrzymujących klopidogrel i ASA oraz u 13 (0,5%) otrzymujących tylko ASA (HR, 3,12; 95% CI, 1,67 do 5,83; P = 0,001). CHANCE i POINT Analiza przebiegu w czasie Nie odnotowano korzyści w zakresie skuteczności kontynuowania DAPT przez ponad 21 dni. W celu przeanalizowania wpływu krótkotrwałego przebiegu DAPT dokonano rozkładu w czasie poważnych incydentów niedokrwienia i poważnych krwotoków według przydzielonego leczenia. Tabela 1 - Rozkład w czasie poważnych incydentów niedokrwiennych i poważnych krwotoków według przepisanego leczenia w badaniach CHANCE i POINT Migotanie przedsionków ACTIVE-W i ACTIVE-A, będące odrębnymi badaniami w ramach programu klinicznego ACTIVE, obejmowały pacjentów z migotaniem przedsionków z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych. W oparciu o kryteria włączające, do badania ACTIVE-W lekarze rekrutowali pacjentów będących kandydatami do stosowania antagonistów witaminy K (np. warfaryna). W badaniu ACTIVE-A uczestniczyli pacjenci, u których stosowanie antagonistów witaminy K nie było możliwe, albo którzy nie wyrazili zgody na ich podawanie. v/28 21 W badaniu ACTIVE-W stwierdzono, że leczenie przeciwzakrzepowe antagonistami witaminy K było bardziej skuteczne niż leczenie skojarzone klopidogrelem z ASA. Badanie ACTIVE-A (N=7 554) to wieloośrodkowe, randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i kontrolne placebo badanie, w którym porównano skojarzone klopidogrelem 75 mg na dobę (N=3 772) i placebo (N=3 782). Zalecana dawka ASA wynosiła od 75 do 100 mg na dobę. Leczenie kontynuowano przez okres do 5 lat. W ramach programu ACTIVE dobadanych grup losowo przydzielano pacjentów, z udokumentowanym migotaniem przedsionków, tj.: utrwalonym migotaniem przedsionków albo przynajmniej 2 epizodami napadowego migotania na przestrzeni ostatnich 6 miesięcy oraz z co najmniej jednym z następujących czynników ryzyka: wiek ≥75 lat lub wiek 55-74 lat u osoby z cukrzycą leczoną farmakologicznie, udokumentowanym przebytym zawałem mięśnia sercowego, bądź chorobą wieńcową; farmakoterapia nadciśnienia tętniczego; przebyty udar, przemijający atak niedokrwienny mózgu (TIA), lub zator naczyń innych niż w obrębie ośrodkowego układu nerwowego; dysfunkcja lewej komory serca z frakcją wyrzutową lewej komory <45%; oraz udokumentowana miażdżyca naczyń obwodowych. Średnia wartość wskaźnika CHADS2 wynosiła 2,0 (zakres 0-6). Do głównych kryteriów wykluczających pacjentów należała udokumentowana choroba wrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; przebyty epizod krwotoku wewnątrzmózgowego; znacząca małopłytkowość (liczba płytek krwi <50 x 109/l); konieczność stosowania klopidogrelu albo doustnych leków przeciwzakrzepowych (ang. OAC – Oral Anticoagulants); lub nietolerancja którejkolwiek substancji czynnej. Spośród pacjentów zakwalifikowanych do badania ACTIVE-A, 73% uczestników nie mogło przyjmować antagonistów witaminy K z powodu przeciwwskazań lekarskich, braku możliwości monitorowania INR, tendencji do upadków i urazów głowy, albo istotnego ryzyka krwawienia: u 26% uczestników przyczyną decyzji o niestosowaniu antagonistów witaminy K był brak zgody pacjentów na takie leczenie. Odsetek kobiet w grupie objętej badaniem wynosił 41,8 %. Średnia wieku wynosiła 71 lat, a u 41,6% pacjentów wiek wynosił ≥75 lat. Ogółem, 23% pacjentów otrzymywało leki przeciwarytmiczne, 52,1% leki beta-adrenolityczne, 54,6% inhibitory ACE i 25,4% statyny. Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy badania (czas do pierwszego epizodu udaru, zawału mięśnia sercowego, zatoru poza OUN lub zgonu z przyczyn naczyniowych) wynosiła 832 (22,1%) w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i 924 (24,4%) w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym (względne zmniejszenie ryzyka 11,1%; 95% CI 2,4% do 19,1%; p=0,013), głównie w wyniku znacznego zmniejszenia występowania udarów mózgu. Udar wystąpił u 296 (7,8%) pacjentów, którym podawano klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i u 408 (10,8%) po zastosowaniu placebo z kwasem acetylosalicylowym (względne zmniejszenie ryzyka 28,4%; 95% CI 16,8% do 38,3%; p=0,00001). Dzieci i młodzież W badaniu ze zwiększaniem dawki, obejmującym 86 noworodków lub niemowląt w wieku do 24 miesięcy z grupy wysokiego ryzyka zakrzepicy (PICOLO) klopidogrel oceniano w kolejnych dawkach 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg mc. u noworodków i niemowląt oraz w dawce 0,15 mg/kg mc. wyłącznie u niemowląt. Dawka 0,2 mg/kg mc. powodowała największe procentowe zahamowanie na poziomie 49,3% (agregacji płytek indukowanej 5 μM ADP), co było porównywalne z danymi uzyskanymi u dorosłych przyjmujących klopidogrel w dawce 75 mg na dobę. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badaniu (CLARINET) 906 dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzoną siniczą wadą serca, u których w ramach leczenia paliatywnego zastosowano zespolenie tętnicze systemowo-płucne, przydzielono do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 0,2 mg/kg (n=467) lub do grupy otrzymującej placebo (n=439), jednocześnie z leczeniem podstawowym do chwili przeprowadzenia operacji drugiego stopnia. Średni czas od paliatywnej operacji wykonania zespolenia do pierwszego podania badanego produktu leczniczego wynosił 20 dni. Około 88% pacjentów otrzymywało równocześnie kwas acetylosalicylowy (w dawce od 1 do 23 mg/kg/dobę). Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy v/28 22 grupami pod względem pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego: zgonu, zakrzepicy, w zespoleniu lub interwencji kardiologicznej przed ukończeniem 120 dni życia po zdarzeniu uznanym za mające charakter zakrzepowy (89 [19,1%] w grupie klopidogrelu i 90 [20,5%] w grupie placebo) (patrz punkt 4.2). Najczęściej odnotowywanym działaniem niepożądanym w obu grupach zarówno klopidogrelu, jak i placebo, było krwawienie; nie stwierdzono jednak istotnej różnicy pomiędzy grupami pod względem częstości krwawień. W długotrwałej obserwacji bezpieczeństwa w fazie przedłużenia tego badania 26 pacjentów z zespoleniem ciągle istniejącym w chwili ukończenia jednego roku życia otrzymywało klopidogrel przez 18 miesięcy życia. Podczas tej długotrwałej obserwacji nie stwierdzono jakichkolwiek nowych zagrożeń związanych z bezpieczeństwem. Badania CLARINET i PICOLO przeprowadzono z użyciem sporządzanego przed podaniem roztworu klopidogrelu. W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych po podaniu sporządzonego roztworu klopidogrelu stwierdzono podobny stopień i nieco większą szybkość wchłaniania głównego krążącego (nieczynnego) metabolitu w porównaniu z zarejestrowaną tabletką. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczych i powtarzanych dawek doustnych 75 mg na dobę, klopidogrel jest szybko wchłaniany. Średnie maksymalne stężenie niezmienionego klopidogrelu (około 2,2-2,5 ng/ml po podaniu pojedynczej dawki 75 mg leku) występuje około 45 minut po podaniu doustnym. Wchłanianie wynosi co najmniej 50%, na podstawie wydalania z moczem metabolitów klopidogrelu. Dystrybucja Klopidogrel i główny krążący metabolit wiążą się odwracalnie in vitro z białkami osocza ludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). Wiązanie to in vitro nie ulega wysyceniu w szerokim zakresie stężeń. Metabolizm Klopidogrel jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W warunkach in vitro jak i in vivo metabolizm leku odbywa się poprzez dwa główne szlaki metaboliczne: w pierwszym biorą udział esterazy, hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej – kwasu karboksylowego (stanowi 85% krążących w osoczu metabolitów), natomiast w drugim pośredniczą liczne izoenzymy cytochromu P450. Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego – 2–oksoklopidogrelu, który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodną tiolową klopidogrelu. Czynny metabolit jest tworzony głównie przez CYP2C19, przy udziale kilku innych enzymów, takich jak: CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Czynny metabolit tiolowy, który wyizolowano in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując ich agregację. Cmax czynnego metabolitu jest dwukrotnie większe po pojedynczej dawce nasycającej 300 mg klopidogrelu, niż po 4 dniach leczenia podtrzymującego dawką 75 mg. Cmax występuje po około 30 do 60 minutach od przyjęcia dawki. Eliminacja Po doustnej dawce klopidogrelu znakowanego 14C u ludzi, w przybliżeniu 50% było wydalane w moczu i w przybliżeniu 46% z kałem w 120-godzinnym okresie po podaniu. Po podaniu pojedynczej dawki 75 mg klopidogrelu okres półtrwania leku wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji głównego krążącego metabolitu (nieczynnego) wynosił 8 godzin po pojedynczym i wielokrotnym podawaniu. Farmakogenetyka CYP2C19 pośredniczy w powstawaniu zarówno czynnego metabolitu, jak i metabolitu pośredniego 2-okso-klopidogrelu. Farmakokinetyka i przeciwpłytkowe działanie aktywnego metabolitu klopidogrelu, oceniane ex vivo w teście agregacji płytek krwi, różni się w zależności od genotypu CYP2C19. Allel CYP2C19*1 odpowiada w pełni funkcjonującemu metabolizmowi, natomiast allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 są nieczynne. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają za większość przypadków słabego metabolizmu u osób rasy białej (85%) i osób rasy żółtej (99%). Inne allele związane z całkowicie lub częściowo zmniejszonym metabolizmem występują rzadziej i obejmują CYP2C19*4, v/28 23 *5, *6, *7, i *8. Pacjenci ze słabym metabolizmem posiadają dwa z wyżej wymienionych nieczynnych alleli. Opublikowane dane dotyczące częstości występowania osób ze słabym metabolizmem CYP2C19 wskazują na około 2% w rasie białej, 4% w rasie czarnej i 14% w rasie żółtej. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta. W badaniu przeprowadzonym metodą grup naprzemiennych, obejmującym 40 zdrowych ochotników, po 10 z każdej z czterech grup typu metabolizmu CYP2C19 (bardzo szybki, szybki, pośredni i słaby), oceniano farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe przy użyciu schematu 300 mg a następnie 75 mg na dobę oraz 600 mg a następnie 150 mg/dobę, każdy podawany w sumie przez 5 dni (stan równowagi). Nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średniego hamowania agregacji płytek (ang. IPA - Inhibition Of Platelet Aggregation) pomiędzy osobami z bardzo szybkim, szybkimi średnim metabolizmem. U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 63-71% w porównaniu z osobami z ekstensywnym metabolizmem. Podczas stosowania schematu 300 mg na 75 mg działanie przeciwpłytkowe było osłabione u osób ze słabym metabolizmem ze średnią IPA (5 μM ADP) wynoszącą 24% (24 godziny) i 37% (Dzień 5) w porównaniu do IPA 39% (24 godziny) i 58% (Dzień 5) u osób z ekstensywnym metabolizmem, oraz 37% (24 godziny) i 60% (Dzień 5) u osób ze średnim metabolizmem. Podczas podawania osobom ze słabym metabolizmem schematu 600 mg/150 mg ekspozycja na czynny metabolit była większa, niż przy schemacie 300 mg/75 mg. Dodatkowo IPA wynosiło 32% (24 godziny) i 61% (Dzień 5), czyli więcej, niż u osób ze słabym metabolizmem przyjmujących schemat 300 mg/75 mg i podobnie do innych grup metabolizmu CYP2C19 przyjmujących schemat 300 mg/75 mg. W wyniku badań klinicznych nie ustalono odpowiedniego schematu dawkowania w tej grupie pacjentów. Podobne do powyższych wyniki otrzymano w wyniku meta-analizy obejmującej 6 badań i 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi, która wykazała, że ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów ze średnim metabolizmem i o 72% u pacjentów ze słabym metabolizmem, natomiast hamowanie agregacji płytek (5 μM ADP) było zmniejszone z różnicą w IPA wynoszącą, odpowiednio, 5,9% i 21,4%, w porównaniu do pacjentów z szybkim metabolizmem. Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem nie był oceniany w prospektywnych randomizowanych i kontrolowalnych badaniach. Przeprowadzono jednak liczne analizy retrospektywne w celu oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla których znane były wyniki genotypowania: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) oraz ACTIVE-A (n=601), jak również liczne opublikowane badania kohortowe. W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech z badań kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti) w połączonej grupie pacjentów ze średnim i słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie w porównaniu do pacjentów z szybkim metabolizmem. W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeń zaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z ekstensywnym metabolizmem. W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń w zależności od typu metabolizmu. Żadna z tych analiz nie miała odpowiedniego rozmiaru badanej grupy (liczby pacjentów), aby wykryć różnice w wynikach leczenia u pacjentów ze słabym metabolizmem. Szczególne grupy pacjentów Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu nie jest znana w tych szczególnych populacjach. Zaburzenia czynności nerek Po wielokrotnych dawkach 75 mg klopidogrelu na dobę u osób z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min) hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było mniejsze v/28 24 (25%) niż obserwowane u zdrowych osób, jakkolwiek przedłużenie krwawienia było podobne do tego, które obserwowano u zdrowych osób otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Ponadto, kliniczna tolerancja była dobra u wszystkich pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Po wielokrotnych dawkach doustnych 75 mg na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było porównywalne do reakcji zdrowych osób. Również średnie wydłużenie czasu krwawienia było w obu grupach podobne. Rasa Rozpowszechnienie alleli CYP2C19 skutkujących średnim lub słabym metabolizmem CYP2C19 różni się w poszczególnych rasach/grupach etnicznych (patrz Farmakogenetyka). Z uwagi na ograniczoną ilość danych dostępnych w piśmiennictwie niemożliwe jest określenie wpływu genotypów CYP na wyniki kliniczne leczenia klopidogrelem w populacji żółtej. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podczas badań nieklinicznych u szczura i pawiana najczęściej obserwowanymi objawami były zmiany w wątrobie. Występowały one przy dawkach odpowiadających co najmniej 25-krotnej ekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg na dobę i były konsekwencją oddziaływania na wątrobowe enzymy metabolizujące. Nie obserwowano wpływu na wątrobowe enzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej. Po bardzo dużych dawkach odnotowano również u szczura i pawiana złą żołądkową tolerancję klopidogrelu (zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerki błony śluzowej żołądka i (lub) wymioty). Nie było dowodów na działanie rakotwórcze, gdy podawano klopidogrel przez 78 tygodni myszom i 104 tygodnie szczurom w dawkach do 77 mg/kg mc. na dobę (odpowiadających co najmniej 25- krotnej ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg na dobę). Klopidogrel był testowany w szeregu badań genotoksyczności in vivo i in vitro i nie wykazywał działania genotoksycznego. Klopidogrel nie miał wpływu na płodność u samców i samic szczurów i nie był teratogenny ani u szczurów ani u królików. Klopidogrel podawany szczurom w okresie laktacji powodował niewielkie opóźnienie w rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne przeprowadzone przy użyciu znakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jego metabolity są wydzielane do mleka. Nie można zatem wykluczyć skutku bezpośredniego (niewielkiej toksyczności) oraz pośredniego (pogorszenie smaku). ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Krospowidon (typ A) Glicerolu dibehenian Talk Otoczka – Opadry II 85G34669 Pink: Alkohol poliwinylowy Talk Makrogol 3350 Lecytyna sojowa (E 322) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) v/28 25 #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium: 1 rok Blistry Aluminium/Aluminium i pojemnik HDPE: 3 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Blistry Aluminium/Aluminium: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Pojemnik HDPE: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium lub blistry Aluminium / Aluminium w tekturowym pudełku. Pojemnik do tabletek z HDPE z wieczkiem z LPDE z widocznym pierścieniem zabezpieczającym i środkiem pochłaniającym wilgoć (żel krzemionkowy). Wielkości opakowań: Blistry: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60 i 90 tabletek powlekanych. Pojemniki do tabletek: 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1 220 Hafnarfjörður Islandia ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydanie pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23.12.2009 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21.04.2015 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 15.09.2023 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.