# Apixaban Medical Valley > Apiksaban · 2,5 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Apixaban Medical Valley - **Nazwa powszechna:** Apixabanum - **Substancja czynna:** [Apiksaban](https://apteka.online/odpowiedniki/apixabanum) - **Moc:** 2,5 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** B01AF02 - **Liczba opakowań:** 2 - **Numer pozwolenia:** 28907 - **Podmiot odpowiedzialny:** Medical Valley Invest AB - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/apixaban-medical-valley-tabl-powl-2-5-mg-medical - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/apixaban-medical-valley-tabl-powl-2-5-mg-medical.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48084/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48084/characteristic ## Dostępne opakowania (2) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 20 tabl. | 5909991567231 | Rp | — | Brak danych | — | | 60 tabl. | 5909991567248 | Rp | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Apixaban Medical Valley i w jakim celu się go stosuje? Lek Apixaban Medical Valley zawiera substancję czynną apiksaban i należy do grupy leków nazywanych lekami przeciwzakrzepowymi. Lek ten pomaga zapobiegać powstawaniu zakrzepów krwi przez blokowanie czynnika Xa, który jest ważnym elementem procesu krzepnięcia krwi. Apixaban Medical Valley jest stosowany u dorosłych: - w zapobieganiu powstawania zakrzepów krwi (zakrzepica żył głębokich) po operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Po operacji biodra lub kolana u pacjenta może zwiększyć się ryzyko wystąpienia zakrzepów krwi w żyłach kończyn dolnych. Może to prowadzić do wystąpienia obrzęku nóg przebiegającego z bólem lub bez bólu. Jeżeli zakrzep krwi przemieści się z kończyny dolnej do płuc, może zablokować przepływ krwi przez płuca, co spowoduje duszność z uczuciem bólu w klatce piersiowej lub bez. Ten stan (zatorowość płucna) może zagrażać życiu i wymagać natychmiastowej pomocy medycznej. - w zapobieganiu powstawania zakrzepów krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym biciem serca (migotaniem przedsionków) i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka. Zakrzepy krwi mogą odrywać się i przemieszczać do mózgu, co prowadzi do udaru mózgu, bądź do innych narządów utrudniając dopływ krwi do tych narządów (co określa się także jako zatorowość systemową). Udar mózgu może zagrażać życiu i wymaga natychmiastowej pomocy medycznej. - w leczeniu zakrzepów krwi w żyłach kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) oraz w naczyniach krwionośnych płuc (zatorowość płucna), a także w zapobieganiu ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych kończyn dolnych i (lub) płuc. Apixaban Medical Valley jest stosowany u dzieci w wieku od 28 dnia życia do poniżej 18 lat w leczeniu zakrzepów krwi i zapobieganiu ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach lub w naczyniach krwionośnych płuc. Właściwe, zalecane dawkowanie w zależności od masy ciała, patrz punkt 3. ### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Apixaban Medical Valley Kiedy nie przyjmować leku Apixaban Medical Valley - jeśli pacjent ma uczulenie na apiksaban lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli u pacjenta występuje nadmierne krwawienie; - jeśli pacjent ma chorobę narządu, która zwiększa ryzyko ciężkiego krwawienia (taką, jak czynny lub niedawno rozpoznany wrzód żołądka lub jelita, niedawne krwawienie do mózgu); - jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, która prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia (koagulopatia wątrobowa); - jeśli pacjent przyjmuje leki zapobiegające krzepnięciu krwi (np. warfarynę, rywaroksaban, dabigatran lub heparynę), z wyjątkiem sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy u pacjenta założono cewnik dostępu dożylnego lub dotętniczego i heparyna jest podawana przez ten cewnik w celu utrzymania jego drożności albo gdy pacjent ma wprowadzony cewnik do żyły (jest poddawany ablacji cewnikowej) z powodu nieregularnego bicia serca (arytmii). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Apixaban Medical Valley należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeżeli u pacjenta występuje jeden z poniższych stanów: - zwiększone ryzyko krwawienia, na przykład: • zaburzenia związane z krwawieniem, w tym stany skutkujące zmniejszoną aktywnością płytek krwi; • bardzo wysokie ciśnienie tętnicze krwi, niewyrównane za pomocą leków; • jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat; • jeśli masa ciała pacjenta wynosi 60 kg lub mniej; - ciężka choroba nerek lub jeśli pacjent jest dializowany; - choroba wątroby lub choroby wątroby występujące w przeszłości • ten lek należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z oznakami zmian czynności wątroby; - rurka (cewnik) lub zastrzyk do kręgosłupa (znieczulający lub przeciwbólowy), w takim przypadku lekarz zaleci przyjęcie tego leku po 5 lub więcej godzinach od usunięcia cewnika; - jeśli pacjent ma protezę zastawki serca; - jeśli lekarz uzna, że ciśnienie tętnicze krwi pacjenta jest niestabilne lub planowane jest inne leczenie, lub zabieg chirurgiczny w celu usunięcia zakrzepu krwi z płuc. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Apixaban Medical Valley - jeśli u pacjenta występuje zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko zakrzepów), pacjent powinien powiedzieć o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia. W przypadku konieczności wykonania operacji lub zabiegu, które mogą powodować krwawienie, lekarz może poprosić pacjenta o tymczasowe zaprzestanie przyjmowania tego leku na krótki czas. W przypadku braku pewności, czy dany zabieg może powodować krwawienie, należy zapytać o to lekarza. Dzieci i młodzież Ten lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 35 kg. Lek Apixaban Medical Valley a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Niektóre leki mogą nasilać działanie leku Apixaban Medical Valley, a niektóre mogą osłabiać jego działanie. Lekarz podejmie decyzję, czy pacjent powinien być leczony lekiem Apixaban Medical Valley w trakcie przyjmowania innych leków i jak dokładnie powinien być kontrolowany. Następujące leki mogą nasilać działanie leku Apixaban Medical Valley i zwiększać ryzyko niepożądanego krwawienia: - niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (np. ketokonazol i inne); - niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV/AIDS (np. rytonawir); - inne leki stosowane w celu zmniejszenia krzepnięcia krwi (np. enoksaparyna i inne); - leki przeciwzapalne lub przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy lub naproksen). Szczególnie dotyczy to pacjentów powyżej 75 lat i przyjmujących kwas acetylosalicylowy, którzy mogą być narażeni na zwiększone ryzyko niepożądanego krwawienia; - leki stosowane w przypadku wysokiego ciśnienia tętniczego krwi lub problemów z sercem (np. diltiazem); - leki przeciwdepresyjne zwane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Następujące leki mogą zmniejszać zdolność leku Apixaban Medical Valley do zapobiegania tworzeniu zakrzepów krwi: - leki zapobiegające padaczce lub napadom drgawkowym (np. fenytoina i inne); - ziele dziurawca (suplement ziołowy stosowany w depresji); - leki stosowane w leczeniu gruźlicy lub innych zakażeń (np. ryfampicyna). Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki przed przyjęciem tego leku. Wpływ leku Apixaban Medical Valley na ciążę i nienarodzone dziecko jest nieznany. Nie należy przyjmować tego leku w ciąży. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania tego leku, powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie wiadomo, czy lek Apixaban Medical Valley przenika do mleka ludzkiego. Przed zastosowaniem tego leku w okresie karmienia piersią należy poradzić się lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Pacjentce może zostać zalecone przerwanie karmienia piersią lub przerwanie/nierozpoczynanie przyjmowania tego leku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie stwierdzono, aby lek Apixaban Medical Valley wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek Apixaban Medical Valley zawiera laktozę (pewien rodzaj cukru) i sód Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak przyjmować lek Apixaban Medical Valley? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Dawka Tabletkę należy połknąć popijając wodą. Lek Apixaban Medical Valley można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. W celu uzyskania najlepszych wyników leczenia, zaleca się przyjmowanie tabletek każdego dnia o tych samych porach. Jeśli pacjent ma problemy z połykaniem tabletek w całości, należy porozmawiać z lekarzem o innych sposobach przyjmowania leku Apixaban Medical Valley. Tabletkę można bezpośrednio przed zażyciem rozkruszyć i wymieszać z wodą lub 5% wodnym roztworem glukozy, sokiem lub musem jabłkowym. Instrukcje dotyczące rozkruszania tabletek: - Tabletkę należy rozkruszyć tłuczkiem w moździerzu. - Ostrożnie przenieść cały proszek do odpowiedniego pojemnika, a następnie wymieszać go z niewielką ilością, np. 30 mL (2 łyżki stołowe), wody lub innego wymienionego powyżej płynu w celu sporządzenia mieszaniny. - Uzyskaną mieszaninę należy połknąć (wypić). - Tłuczek i moździerz użyte do rozkruszenia tabletek oraz pojemnik należy przepłukać niewielką ilością wody lub innym płynem (np. 30 mL) a następnie połknąć (wypić) płyn użyty do przepłukania. W razie potrzeby lekarz może podać pacjentowi rozkruszoną tabletkę leku Apixaban Medical Valley wymieszaną z 60 mL wody lub 5% wodnego roztworu glukozy przez rurkę nosowo-żołądkową. Lek Apixaban Medical Valley należy przyjmować zgodnie z zaleceniami w następujących wskazaniach: Zapobieganie powstawaniu zakrzepów krwi po operacjach protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zalecana dawka to jedna tabletka leku Apixaban Medical Valley o mocy 2,5 mg dwa razy na dobę. Na przykład, jedna tabletka rano i jedna wieczorem. Pierwszą tabletkę należy przyjąć 12 do 24 godzin po operacji. Jeżeli pacjent przebył poważną operację stawu biodrowego, zazwyczaj będzie przyjmował tabletki przez 32 do 38 dni. Jeżeli pacjent przebył poważną operację stawu kolanowego, zazwyczaj będzie przyjmował tabletki przez 10 do 14 dni. Zapobieganie powstawaniu zakrzepu krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym biciem serca i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka Zalecana dawka to jedna tabletka leku Apixaban Medical Valley o mocy 5 mg dwa razy na dobę. Zalecana dawka to jedna tabletka leku Apixaban Medical Valley o mocy 2,5 mg dwa razy na dobę, jeżeli: - u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek - spełnione są dwa lub więcej spośród następujących warunków: - wyniki badań krwi pacjenta wskazują na zmniejszoną czynność nerek (wartość stężenia kreatyniny w surowicy wynosi 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) lub więcej); - pacjent jest w wieku 80 lat lub więcej; - masa ciała pacjenta wynosi 60 kg lub mniej. Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy na dobę, na przykład jedna tabletka rano i jedna wieczorem. Lekarz zdecyduje, jak długo należy kontynuować leczenie. Leczenie zakrzepów krwi w żyłach kończyn dolnych i zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych w płucach Zalecana dawka to dwie tabletki leku Apixaban Medical Valley o mocy 5 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, na przykład dwie tabletki rano i dwie wieczorem. Po 7 dniach zalecana dawka to jedna tabletka leku Apixaban Medical Valley o mocy 5 mg dwa razy na dobę, na przykład jedna tabletka rano i jedna wieczorem. Zapobieganie ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia Zalecana dawka to jedna tabletka leku Apixaban Medical Valley o mocy 2,5 mg dwa razy na dobę, na przykład jedna tabletka rano i jedna wieczorem. Lekarz zdecyduje, jak długo należy kontynuować leczenie. Stosowanie leku u dzieci i młodzieży Leczenie zakrzepów krwi i zapobieganiu ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach lub w naczyniach krwionośnych płuc. Ten lek należy zawsze przyjmować lub podawać zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. W celu uzyskania najlepszych wyników leczenia, dawkę zaleca się przyjmować lub podawać każdego dnia o tych samych porach. Dawka leku Apixaban Medical Valley zależy od masy ciała i będzie wyliczona przez lekarza. Zalecana dawka dla dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 35 kg to cztery tabletki leku Apixaban Medical Valley o mocy 2,5 mg podawane dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, na przykład cztery tabletki rano i cztery tabletki wieczorem. Po 7 dniach zalecana dawka to dwie tabletki leku Apixaban Medical Valley o mocy 2,5 mg podawane dwa razy na dobę, na przykład dwie tabletki rano i dwie tabletki wieczorem. Zalecenia dla rodziców i opiekunów: należy obserwować dziecko i upewnić się, że zażyło pełną dawkę. Ważne jest, aby wizyty u lekarza odbywały się zgodnie z zaleceniami, ponieważ w przypadku zmiany masy ciała pacjenta, konieczne będzie dostosowanie dawki leku. Lekarz może zmienić leczenie przeciwzakrzepowe w następujący sposób: - Zmiana z leku Apixaban Medical Valley na leki przeciwzakrzepowe Należy przerwać przyjmowanie leku Apixaban Medical Valley. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi (na przykład heparyną) należy rozpocząć w momencie zaplanowanego przyjęcia następnej tabletki. - Zmiana z leków przeciwzakrzepowych na lek Apixaban Medical Valley Należy przerwać przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych. Leczenie lekiem Apixaban Medical Valley należy rozpocząć w chwili zaplanowanego przyjęcia następnej dawki leku przeciwzakrzepowego, a następnie kontynuować jego zwykłe przyjmowanie. - Zmiana z leczenia przeciwzakrzepowego obejmującego antagonistę witaminy K (np. warfarynę) na lek Apixaban Medical Valley Należy odstawić lek zawierający antagonistę witaminy K. Lekarz zleci wykonanie badania krwi i poinformuje pacjenta, kiedy należy rozpocząć przyjmowanie leku Apixaban Medical Valley. - Zmiana z leku Apixaban Medical Valley na leczenie przeciwzakrzepowe obejmujące antagonistę witaminy K (np. warfarynę) Jeśli lekarz poinformuje pacjenta, że powinien on rozpocząć przyjmowanie leku zawierającego antagonistę witaminy K, wówczas należy w dalszym ciągu stosować lek Apixaban Medical Valley przez co najmniej 2 dni po przyjęciu pierwszej dawki leku zawierającego antagonistę witaminy K. Lekarz zleci wykonanie badania krwi i poinformuje pacjenta, kiedy należy przerwać przyjmowanie leku Apixaban Medical Valley. Pacjenci poddawani kardiowersji Pacjenci z nieregularnym biciem serca, u których w celu przywrócenia prawidłowego rytmu serca konieczne jest przeprowadzenie zabiegu kardiowersji, powinni przyjmować ten lek w godzinach określonych przez lekarza, aby zapobiec tworzeniu się zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych mózgu oraz w innych naczyniach krwionośnych organizmu. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Apixaban Medical Valley Jeżeli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę tego leku, należy natychmiast powiadomić o tym lekarza. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku, nawet jeśli nie ma w nim już tabletek. Jeżeli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę leku Apixaban Medical Valley, może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia krwawienia konieczne może być leczenie chirurgiczne, przetoczenie krwi lub inne leczenie mogące odwrócić działanie skierowane przeciw czynnikowi Xa. Pominięcie zastosowania leku Apixaban Medical Valley - Jeśli pacjent zapomni przyjąć poranną dawkę leku, należy ją przyjąć jak najszybciej, pominiętą dawkę poranną można przyjąć z wieczorną dawką leku. - Jeśli pacjent pominie wieczorną dawkę, można ją przyjąć tylko tego samego wieczora. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano, zamiast tego kolejnego dnia należy kontynuować przyjmowanie leku zgodnie z zaleceniami, dwa razy na dobę. W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku lub w przypadku pominięcia więcej niż jednej dawki, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Przerwanie przyjmowania leku Apixaban Medical Valley Nie należy przerywać przyjmowania tego leku bez konsultacji z lekarzem, gdyż w przypadku przedwczesnego przerwania przyjmowania leku ryzyko wystąpienia zakrzepu krwi może być większe. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Lek Apixaban Medical Valley można stosować w trzech różnych stanach medycznych. Znane działania niepożądane oraz częstość ich występowania w każdym z tych stanów medycznych mogą być różne i są one wymienione osobno poniżej. W tych stanach najczęstszym ogólnym działaniem niepożądanym tego leku jest krwawienie, które może potencjalnie zagrażać życiu i może wymagać natychmiastowej pomocy medycznej. Następujące działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku przyjmowania leku Apixaban Medical Valley w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi po operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób): - niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość; - krwawienie obejmujące: • wylewy podskórne (zasiniaczenia) i obrzęki; - nudności (mdłości). Niezbyt często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób): - zmniejszona liczba płytek krwi (co może wpływać na krzepnięcie krwi); - krwawienie: • po operacji, w tym zasiniaczenia i obrzęki, wyciek krwi lub innego płynu z rany operacyjnej/cięcia chirurgicznego (wydzielina z rany) lub miejsca wstrzyknięcia; • z żołądka, jelit lub jasnoczerwona krew w stolcu; • krew w moczu; • z nosa; • z pochwy; - niskie ciśnienie tętnicze krwi, które może prowadzić do omdlenia lub przyspieszonego bicia serca; - wyniki badań krwi mogą wskazywać na: • zaburzenia czynności wątroby; • zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych; • zwiększenie stężenia bilirubiny, powstającej z rozpadu czerwonych krwinek, która może powodować zażółcenie skóry i oczu; - swędzenie. Rzadko występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób): - reakcje alergiczne (nadwrażliwości), które mogą powodować obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. - krwawienie: • w obrębie mięśnia; • do oczu; • z dziąseł i obecność krwi w plwocinie przy kaszlu; • z odbytnicy; - wypadanie włosów. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - krwawienie: • do mózgu lub w obrębie kręgosłupa; • w płucach lub w gardle; • w jamie ustnej; • do jamy brzusznej lub do przestrzeni położonej z tyłu za jamą brzuszną; • z żylaków odbytu; • wyniki badań świadczące o obecności krwi w stolcu lub w moczu; - wysypka skórna, w przebiegu której mogą tworzyć się pęcherze i która wyglądem przypomina małe tarcze strzelnicze (ciemne plamki w środku otoczone jaśniejszą obwódką, z ciemnym pierścieniem wokół krawędzi) (rumień wielopostaciowy); - zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń), które może powodować wysypkę skórną lub wypukłe, płaskie, czerwone, okrągłe plamy pod powierzchnią skóry lub zasiniaczenia; - krwawienie w nerce, niekiedy z obecnością krwi w moczu, prowadzące do zaburzenia czynności nerek (nefropatia związana z podaniem leków przeciwzakrzepowych). Następujące działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku przyjmowania leku Apixaban Medical Valley w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepu krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym biciem serca i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka. Często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób): - krwawienie, w tym: • do oczu; • do żołądka lub jelita; • z odbytnicy; • krew w moczu; • z nosa; • z dziąseł; • wylewy podskórne (zasiniaczenia) i obrzęki; - niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość; - niskie ciśnienie tętnicze krwi, które może prowadzić do omdlenia lub przyspieszonego bicia serca; - nudności (mdłości); - wyniki badań krwi mogą wskazywać na: • zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT). Niezbyt często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób): - krwawienie: • do mózgu lub w obrębie kręgosłupa; • w jamie ustnej lub obecność krwi w plwocinie przy kaszlu; • do jamy brzusznej lub z pochwy; • jasnoczerwona krew w stolcu; • po operacji, w tym zasiniaczenia i obrzęki, wyciek krwi lub innego płynu z rany operacyjnej/cięcia chirurgicznego (wydzielina z rany) lub miejsca wstrzyknięcia; • z żylaków odbytu; • wyniki badań świadczące o obecności krwi w stolcu lub w moczu; - zmniejszona liczby płytek krwi (co może wpływać na krzepnięcie); - wyniki badań krwi mogą wskazywać na: • nieprawidłową czynność wątroby; • zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych; • zwiększone stężenie bilirubiny powstającej z rozpadu czerwonych krwinek, która może powodować zażółcenie skóry i oczu; - wysypka skórna; - swędzenie; - wypadanie włosów; - reakcje alergiczne (nadwrażliwości), które mogą powodować obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Rzadko występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób): - krwawienie: • w płucach lub w gardle; • przestrzeni położonej z tyłu za jamą brzuszną; • do mięśnia. Bardzo rzadko występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób): - wysypka skórna, w przebiegu której mogą tworzyć się pęcherze i która wyglądem przypomina małe tarcze strzelnicze (ciemne plamki w środku otoczone jaśniejszą obwódką, z ciemnym pierścieniem wokół krawędzi) (rumień wielopostaciowy). Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń), które może powodować wysypkę skórną lub wypukłe, płaskie, czerwone, okrągłe plamy pod powierzchnią skóry lub zasiniaczenia; - krwawienie w nerce, niekiedy z obecnością krwi w moczu, prowadzące do zaburzenia czynności nerek (nefropatia związana z podaniem leków przeciwzakrzepowych). Następujące działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku przyjmowania leku Apixaban Medical Valley w celu leczenia lub zapobiegania ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach w kończynach dolnych i zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych w płucach. Często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób): - krwawienie, w tym: • z nosa; • z dziąseł; • krew w moczu; • wylewy podskórne (zasiniaczenia) i obrzęki; • do żołądka, jelita lub z odbytnicy; • w jamie ustnej; • z pochwy; - niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość; - zmniejszona liczba płytek krwi (co może wpływać na krzepnięcie); - nudności (mdłości); - wysypka skórna; - wyniki badań krwi mogą wskazywać na: • zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT). Niezbyt często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób): - niskie ciśnienie tętnicze krwi, które może prowadzić do omdlenia lub przyspieszonego bicia serca; - krwawienie: • do oczu, • w jamie ustnej lub obecność krwi w plwocinie przy kaszlu; • jasnoczerwona krew w stolcu; • wyniki badań świadczące o krwi w stolcu lub w moczu; • po operacji, w tym zasiniaczenia i obrzęki, wyciek krwi lub innego płynu z rany operacyjnej/cięcia chirurgicznego (wydzielina z rany) lub miejsca wstrzyknięcia; • z żylaków odbytu; • do mięśnia; - swędzenie; - wypadanie włosów; - reakcje alergiczne (nadwrażliwości), które mogą powodować obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. - wyniki badań krwi mogą wskazywać na: • nieprawidłową czynność wątroby; • zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych, zwiększone stężenie bilirubiny powstające z rozpadu czerwonych krwinek, która może powodować zażółcenie skóry i oczu. Rzadko występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób): - krwawienie: • do mózgu lub w obrębie kręgosłupa; • w płucach. Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - krwawienie do jamy brzusznej lub do przestrzeni położonej z tyłu za jamą brzuszną; - wysypka skórna, w przebiegu której mogą tworzyć się pęcherze i która wyglądem przypomina małe tarcze strzelnicze (ciemne plamki w środku otoczone jaśniejszą obwódką, z ciemnym pierścieniem wokół krawędzi) (rumień wielopostaciowy); - zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń), które może powodować wysypkę skórną lub wypukłe, płaskie, czerwone, okrągłe plamy pod powierzchnią skóry, lub zasiniaczenia; - krwawienie w nerce, niekiedy z obecnością krwi w moczu, prowadzące do zaburzenia czynności nerek (nefropatia związana z podaniem leków przeciwzakrzepowych). Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u dziecka wystąpi jakikolwiek z następujących objawów: - Reakcje alergiczne (nadwrażliwości), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. Te działania niepożądane występują często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób). Generalnie, działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży leczonych lekiem Apixaban Medical Valley były podobne do działań niepożądanych u osób dorosłych, a ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane. Działania niepożądane obserwowane częściej u dzieci i młodzieży były to krwawienia z nosa oraz nieprawidłowe krwawienia z pochwy. Bardzo często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób): - krwawienie, w tym: • z pochwy; • z nosa. Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób): - krwawienie, w tym: • z dziąseł; • krew w moczu; • wylewy podskórne (zasiniaczenia) i obrzęki; • do jelita lub z odbytnicy; • jasnoczerwona krew w stolcu; • po operacji, w tym zasiniaczenia i obrzęki, wyciek krwi lub innego płynu z rany operacyjnej/cięcia chirurgicznego (wydzielina z rany) lub miejsca wstrzyknięcia; - wypadanie włosów; - niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość; - zmniejszona liczba płytek we krwi u dziecka (co może wpływać na krzepnięcie); - nudności (mdłości); - wysypka skórna; - swędzenie; - niskie ciśnienie tętnicze krwi, które może u dziecka prowadzić do omdlenia lub przyspieszonego bicia serca; - wyniki badań krwi mogą wskazywać na: • zaburzenia czynności wątroby; • zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych; • zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - krwawienie: • do jamy brzusznej lub do przestrzeni położonej z tyłu za jamą brzuszną; • do żołądka; • do oczu; • w jamie ustnej lub obecność krwi w plwocinie przy kaszlu; • z żylaków odbytu; • do mózgu lub w obrębie kręgosłupa; • w płucach; • do mięśni; - wysypka skórna, w przebiegu której mogą tworzyć się pęcherze i która wyglądem przypomina małe tarcze strzelnicze (ciemne plamki w środku otoczone jaśniejszą obwódką, z ciemnym pierścieniem wokół krawędzi) (rumień wielopostaciowy); - zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń), które może powodować wysypkę skórną lub wypukłe, płaskie, czerwone, okrągłe plamy pod powierzchnią skóry lub zasiniaczenia. - wyniki badań krwi mogą wskazywać na: • zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT); • obecność krwi w stolcu lub w moczu. - krwawienie w nerce, niekiedy z obecnością krwi w moczu, prowadzące do zaburzenia czynności nerek (nefropatia związana z podaniem leków przeciwzakrzepowych). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Apixaban Medical Valley? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku tekturowym po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Apixaban Medical Valley - Substancją czynną leku jest apiksaban. Każda tabletka zawiera 2,5 mg apiksabanu. - Pozostałe składniki to: Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna, laktoza bezwodna (patrz punkt 2 „Lek Apixaban Medical Valley zawiera laktozę (pewien rodzaj cukru) i sód”), sodu laurylosiarczan, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian; Otoczka tabletki: hypromeloza (E 464), laktoza jednowodna (patrz punkt 2 „Lek Apixaban Medical Valley zawiera laktozę (pewien rodzaj cukru) i sód”), tytanu dwutlenek (E 171), triacetyna, żelaza tlenek żółty (E 172). Jak wygląda lek Apixaban Medical Valley i co zawiera opakowanie Żółte tabletki powlekane w kształcie soczewki o średnicy około 6 mm. Tabletki są pakowane w blistry z folii PCV/PVDC/Aluminium, blistry z folii PVC/PE/ PVDC/Aluminium lub butelki HDPE w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Blistry: 10, 20, 21, 56 lub 60 tabletek powlekanych; Butelka z HDPE: 56, 60, 63, 70, 168, 200, 210 lub 500 tabletek powlekanych; Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Karta Ostrzeżeń dla Pacjenta: informacja dotycząca użytkowania Wewnątrz opakowania leku Apixaban Medical Valley, poza ulotką dla użytkownika znajduje się Karta Ostrzeżeń dla Pacjenta lub lekarz prowadzący przekaże pacjentowi podobną kartę. Karta Ostrzeżeń dla Pacjenta zawiera informacje pomocne pacjentowi oraz ostrzegające innych lekarzy, że pacjent przyjmuje lek Apixaban Medical Valley. Należy zawsze mieć tę kartę przy sobie. 1. Należy wziąć kartę. 2. W razie konieczności należy oddzielić kartę z właściwym językiem (ułatwią to perforowane brzegi karty). 3. Należy uzupełnić poniższe punkty lub zwrócić się do lekarza z prośbą o uzupełnienie: - Imię i nazwisko: - Data urodzenia: - Wskazanie do stosowania leku - Dawka: mg dwa razy na dobę - Imię i nazwisko lekarza: - Numer telefonu lekarza: 4. Należy złożyć kartę i mieć ją zawsze przy sobie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Medical Valley Invest AB Brädgårdsvägen 28 236 32 Höllviken Szwecja email: safety@medicalvalley.se Wytwórca Laboratorios Liconsa S.A. Avenida De Miralcampo 7 Poligono Industrial Miralcampo Azuqueca De Henares 19200 Guadalajara Hiszpania Zentiva S.A. Bulevardul Pallady Theodor Nr 50 032266 Bucharest Rumunia Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Dania Apixaban Medical Valley Holandia Apixaban Xiromed 2.5 mg filmomhulde tabletten Islandia Apixaban Medical Valley Niemcy Apixaban AXiromed 2.5 mg Filmtabletten Norwegia Apixaban Medical Valley Polska Apixaban Medical Valley Szwecja Apixaban Medical Valley Data ostatniej aktualizacji ulotki: 09/2025 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apixaban Medical Valley, 2,5 mg, tabletki powlekane. ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg apiksabanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana o mocy 2,5 mg zawiera 51 mg laktozy (w postaci bezwodnej i jednowodnej) (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Żółte tabletki powlekane w kształcie soczewki o średnicy około 6 mm. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. non-valvular atrial fibrillation, NVAF) z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u osób dorosłych (patrz punkt 4.4 „Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni”). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) oraz zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ): po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego u dorosłych Zalecana dawka apiksabanu to 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Początkową dawkę należy przyjąć w ciągu 12 do 24 godzin po zabiegu chirurgicznym. Decydując o czasie podania leku w tym przedziale czasowym, lekarze mogą wziąć pod uwagę potencjalne korzyści wcześniejszego leczenia przeciwzakrzepowego w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a także ryzyko wystąpienia krwawienia pooperacyjnego. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu kolanowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 10 do 14 dni. Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwiema z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ) u osób dorosłych Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG oraz leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, przyjmowane doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi wytycznymi medycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP ) Schemat dawkowania Maksymalna dawka dobowa Leczenie ZŻG lub ZP 10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni 20 mg następnie 5 mg dwa razy na dobę 10 mg Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP 2,5 mg dwa razy na dobę 5 mg Należy indywidualnie dostosować całkowity czas trwania leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Leczenie ŻChZZ oraz zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpocząć po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży opiera się na dawkowaniu zależnym od masy ciała. Zalecana dawka apiksabanu u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥ 35 kg jest przedstawiona w Tabeli 2. Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥ 35 kg (po początkowym pozajelitowym podaniu leków przeciwzakrzepowych) Dni 1-7 Dzień 8. i kolejne Masa ciała (kg) Schemat dawkowania Maksymalna dawka dobowa Schemat dawkowania Maksymalna dawka dobowa ≥ 35 kg 10 mg dwa razy na dobę 20 mg 5 mg dwa razy na dobę 10 mg Apixaban Medical Valley, tabletki powlekane, nie są odpowiednie dla dzieci i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 35 kg. W przypadku tych pacjentów należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą apiksabanu w postaci granulatu w kapsułkach do otwierania oraz apiksabanu w postaci granulatu powlekanego w saszetkach. W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ w populacji dzieci i młodzieży, całkowity czas trwania leczenia należy dostosować indywidualnie po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po zauważeniu i można ją przyjąć razem z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć tylko tego samego wieczoru, pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Pacjent powinien kontynuować przyjmowanie regularnej dawki dwa razy na dobę zgodnie z zaleceniami od następnego dnia. Zmiana leczenia Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt leczniczy Apixaban Medical Valley (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać tych produktów leczniczych jednocześnie. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt leczniczy Apixaban Medical Valley U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (ang. vitamin K antagonist, VKA), przy zmianie leczenia na produkt leczniczy Apixaban Medical Valley, należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu leczniczego Apixaban Medical Valley, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu leczniczego Apixaban Medical Valley na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu leczniczego Apixaban Medical Valley na leczenie VKA, produkt leczniczy Apixaban Medical Valley należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu leczniczego Apixaban Medical Valley z leczeniem VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu leczniczego Apixaban Medical Valley. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Apixaban Medical Valley z leczeniem VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2. Brak danych dotyczących dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - – nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) – nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz „Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2). Zaburzenia czynności nerek Dorośli pacjenci U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: - w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (ŻChZZ), w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ), nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). - w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, zmniejszenie dawki jest konieczne (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki). Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): - w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; - w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę oraz u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Na podstawie danych dotyczących dorosłych pacjentów i ograniczonych danych dotyczących dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2), nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Apiksaban nie jest zalecany u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Apixaban Medical Valley jest przeciwwskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt leczniczy może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B wg skali Childa-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych, aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN (górna granica normy) lub stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym, podczas stosowania produktu leczniczego Apixaban Medical Valley w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Apixaban Medical Valley należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Masa ciała Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP – nie ma konieczności dostosowywania dawki u dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków – nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz „Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2). Podawanie apiksabanu dzieciom i młodzieży opiera się na schemacie dawkowania ustalonym na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2). Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3, #### 4.4 i 4.5). Pacjenci poddawani kardiowersji U dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy mogą wymagać wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku poprzez zastosowanie metod obrazowania diagnostycznego (np. echokardiografii przezprzełykowej (ang. transesophageal echocardiography, TEE) lub tomografii komputerowej (TK)), zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem, przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, należy ją zmniejszyć do 2,5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz podpunkty powyżej „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek”). Jeśli wykonanie kardiowersji jest konieczne zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie podawać produkt leczniczy w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej), należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie podawać produkt leczniczy w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji, przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i (lub) poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i (lub) poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak jest danych dotyczących noworodków i innych wskazań (patrz również punkt 5.1). Dlatego produkt leczniczy Apixaban Medical Valley nie jest zalecany do stosowania u noworodków oraz dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Obecnie dostępne dane dotyczące zapobiegania chorobie zakrzepowo-zatorowej opisano w punkcie 5.1, ale nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Podanie doustne Produkt leczniczy Apixaban Medical Valley należy przyjmować popijając wodą, niezależnie od posiłku. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki produktu leczniczego Apixaban Medical Valley i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W) lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2). Można również rozkruszyć tabletki produktu leczniczego Apixaban Medical Valley i sporządzić zawiesinę w 60 mL wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Apixaban Medical Valley pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez okres do 4 godzin. #### 4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Czynne, istotne klinicznie krwawienie. - Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2). - Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli jest uważany za istotny czynnik ryzyka wystąpienia dużego krwawienia. Może to obejmować występujące aktualnie lub ostatnio owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych o wysokim ryzyku krwawienia, niedawne urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu. - Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np. heparyną niefrakcjonowaną (ang. unfractionated heparin, UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatranu eteksylan itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty #### 4.4 i 4.5). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących apiksaban pod kątem objawów krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jego stosowania w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwotoku. W razie wystąpienia dużego krwotoku, podawanie apiksabanu należy przerwać (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1). Dla pacjentów dorosłych dostępny jest swoisty lek antagonizujący (andeksanet alfa) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu. Jednak nie ustalono jego bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego andeksanet alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (ang. prothrombin complex concentrate, PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Brak jest jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktów zawierających 4-czynnikowe PCC, w celu zahamowania krwawienia, u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych osób, którzy otrzymali apiksaban. Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków oraz będących w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w porównaniu do możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu. W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko dużego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak również zwiększało ryzyko krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1). Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i (lub) poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions, PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego podawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym (apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA)) wynosił 6 miesięcy. Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major, CRNM) z 16,4% w skali roku do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy wysokiego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym, bez migotania przedsionków, ale u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia dużego krwawienia spełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku). W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę Stosowanie produktów leczniczych o działaniu trombolitycznym w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego Doświadczenie ze stosowania produktów leczniczych o działaniu trombolitycznym w celu leczenia ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban jest bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5). Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z migotaniem przedsionków lub bez niego. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów. Apiksaban nie był badany u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim (ang. direct acting oral anticoagulants, DOAC), w tym apiksabanu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2-glikoproteinie I) leczenie z zastosowaniem DOAC może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K. Zabiegi chirurgiczne i zabiegi inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub dużym ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie krwawienia lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym małym ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których przewiduje się, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczas należy zachować należytą ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji, patrz punkt 4.2). U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Odstawienie produktów leczniczych przeciwzakrzepowych, w tym apiksabanu, z powodu czynnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na zwiększone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej. Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego, pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia tych zdarzeń. Stałe cewniki zewnątrzoponowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe może także zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (np. drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i pilne wdrożenie leczenia. Przed zastosowaniem interwencji centralnej, lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z taką interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów, którzy mają otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania apiksabanu u pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub zewnątrzoponowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu o dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. dwukrotność okresu półtrwania leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu. Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych przeciwzakrzepowych produktów leczniczych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej. Brak danych na temat stosowania cewnika dooponowego lub zewnątrzoponowego u dzieci i młodzieży podczas stosowania apiksabanu. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie apiksabanu i rozważyć zastosowanie krótko działającego leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo. Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Apiksaban nie jest zalecany w zastępstwie heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na duże ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy uważnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dorośli pacjenci Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu w osoczu są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w celu zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) (patrz punkty 4.2 i 5.2). W zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) oraz u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w wieku ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę oraz u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego nie powinni oni przyjmować apiksabanu (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2). Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z ASA u pacjentów w podeszłym wieku z powodu potencjalnie większego ryzyka krwawienia. Masa ciała U osób dorosłych mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Apiksaban jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Należy go stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych AlAT)/AspAT > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami zarówno cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) oraz glikoproteiny P (P-gp) Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie ogólnoustrojowe silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Brak jest danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży otrzymujących jednocześnie leczenie ogólnoustrojowe silnymi inhibitorami CYP 3A4 jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): - apiksaban należy stosować z ostrożnością w celu zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP; - nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG ani leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona. Brak danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży otrzymujących jednoczesne leczenie ogólnoustrojowe silnymi induktorami CYP 3A4 jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej Nie oceniano w badaniach klinicznych skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej. Dlatego nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u tych pacjentów. Parametry laboratoryjne Zgodnie z oczekiwaniami, w związku z mechanizmem działania apiksabanu, produkt ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia (np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT)). Zmiany obserwowane w badaniach krzepnięcia po oczekiwanej dawce leczniczej były małe i wykazywały dużą zmienność (patrz punkt 5.1). Informacje dotyczące substancji pomocniczych Produkt leczniczy Apixaban Medical Valley zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem zarówno CYP3A4 jak i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (Cmax) apiksabanu. Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Przypuszcza się, że substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem zarówno CYP3A4 jak i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC apiksabanu o około 54% i Cmax apiksabanu o 42%. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki apiksabanu w trakcie stosowania takich produktów leczniczych, jednak w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej w przypadku planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, a także w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP, apiksaban należy stosować z ostrożnością w przypadku jednoczesnego leczenia silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4). Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia, jednoczesne leczenie jakimikolwiek innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy niefrakcjonowana heparyna (UFH) jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie aktywności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę. Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub w skojarzeniu z klopidogrelem 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I nie powodował istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i APTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio, 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie zaobserwowano żadnych zmian w działaniu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu. Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, ponieważ te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (takimi, jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, dipirydamol, dekstran lub sulfinpirazon) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ leki te zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4). W badaniu CV185325 nie odnotowano żadnych klinicznie istotnych przypadków krwawienia u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę. Inne stosowane jednocześnie leczenie Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy apiksaban podawano jednocześnie z atenololem lub famotydyną. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych średnie AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% mniejsze niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu i 40 mg famotydyny nie wpływało na AUC i Cmax apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 lub CYP3A4 (IC50 > 45 μM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie indukował aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny. Dlatego apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani Cmax naproksenu. Atenolol Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywny Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9). Dzieci i młodzież Badania interakcji nie zostały przeprowadzone u dzieci i młodzieży. Wyżej wymienione dane dotyczące interakcji uzyskano u osób dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę w przypadku populacji dzieci i młodzieży. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać i (lub) wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu leczniczego na płodność (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Apixaban Medical Valley nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu u osób dorosłych zostało sprawdzone w 7 badaniach klinicznych fazy III z udziałem ponad 21 000 pacjentów: u ponad 5000 pacjentów w badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji odpowiednio, przez 20 dni, 1,7 lat i 221 dni (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 3). W badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w sumie, 11% pacjentów leczonych apiksabanem 2,5 mg dwa razy na dobę miało działania niepożądane. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem podczas stosowania apiksabanu wynosiła 10% w badaniach apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną. W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania dużych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku. Częstość występowania dużych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku. W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) dla zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, zapobiegania niezastawkowemu migotaniu przedsionków (NVAF) i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych oraz dla leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) oraz zapobiegania nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat. Częstość występowania działań niepożądanych, podana w Tabeli 3 u dzieci i młodzieży, pochodzi z badania CV185325, w którym pacjenci otrzymywali apiksaban w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i zapobieganiu nawrotom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów którzy przeszli planową operację protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ) u dorosłych pacjentów Leczenie ŻChZZ oraz zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Często Często Często Często Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Często Często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często‡ Świąd Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często* Często Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok śródmózgowy† Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia oka Krwotok w obrębie oka (w tym krwotok spojówkowy) Rzadko Często Niezbyt często Częstość nieznana Zaburzenia naczyniowe Krwotok, krwiak Często Często Często Często Niedociśnienie tętnicze (w tym okołozabiegowe) Niezbyt często Często Niezbyt często Często Krwotok śródbrzuszny Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Niezbyt często Często Często Bardzo często Krwioplucie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Krwotok Częstość Rzadko Rzadko Częstość nieznana Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów którzy przeszli planową operację protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ) u dorosłych pacjentów Leczenie ŻChZZ oraz zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat w obrębie układu oddechowego nieznana Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Często Często Często Często Krwotok z przewodu pokarmowego Niezbyt często Często Często Częstość nieznana Krwotok z żylaków odbytu Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Krwotok z jamy ustnej Częstość nieznana Niezbyt często Często Częstość nieznana Obecność świeżej krwi w kale Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często Krwotok z odbytnicy, krwawienie z dziąseł Rzadko Często Często Często Krwotok zaotrzewnowy Częstość nieznana Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często Zwiększenie aktywności gamma-glutamylo transferazy Niezbyt często Często Często Częstość nieznana Zwiększenie aktywności Niezbyt często Niezbyt często Często Często Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów którzy przeszli planową operację protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ) u dorosłych pacjentów Leczenie ŻChZZ oraz zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka skórna Częstość nieznana Niezbyt często Często Często Łysienie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często Rumień wielopostaciowy Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Zapalenie naczyń krwionośnych skóry Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwotok w obrębie mięśni Rzadko Rzadko Niezbyt często Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz Niezbyt często Często Często Często Nefropatia związana z antykoagulantami Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwotok w obrębie układu moczowopłciowego Niezbyt często Niezbyt często Często Bardzo często§ Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwawienie w miejscu podania leku Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Badania diagnostyczne Dodatni wynik badania na krew utajoną Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Stłuczenie Często Często Często Często Krwotok pooperacyjny (w tym krwiak pooperacyjny, Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów którzy przeszli planową operację protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ) u dorosłych pacjentów Leczenie ŻChZZ oraz zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwotok w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwotok z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwotok śródoperacyjny Krwotok urazowy Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana * W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ) nie było przypadków uogólnionego świądu. † Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (np. udar krwotoczny mózgu lub krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwotok dokomorowy lub krwotok podtwardówkowy). ‡ Obejmuje reakcję anafilaktyczną, nadwrażliwość na lek i nadwrażliwość. § Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe i krwotok z pochwy. Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo apiksabanu badano w jednym badaniu klinicznym fazy I oraz trzech badaniach fazy II/III, obejmujących 970 pacjentów. Spośród tych pacjentów 568 pacjentów otrzymało jedną lub więcej dawek apiksabanu, z czego średni okres ekspozycji wynosił odpowiednio 1, 24, 331 i 80 dni (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali dawki apiksabanu dostosowane do masy ciała i w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do wieku. Ogólnie, profil bezpieczeństwa apiksabanu u pacjentów w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat był podobny do profilu u dorosłych pacjentów i był ogólnie spójny w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były krwawienie z nosa i nieprawidłowe krwawienie z pochwy (patrz Tabela 3, w celu zapoznania się z profilem działań niepożądanych i częstością występowania według wskazania). U dzieci i młodzieży, częściej niż u dorosłych pacjentów leczonych apiksabanem zgłaszano następujące działania niepożądane: krwawienie z nosa (bardzo często), nieprawidłowe krwawienie z pochwy (bardzo często), nadwrażliwość i anafilaksja (często), świąd (często), niedociśnienie tętnicze (często), obecność świeżej krwi w kale (często), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (często), łysienie (często) i krwawienie po zabiegu (często). Kategoria częstości tych działań była taka sama jak u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w ramieniu otrzymującym standardowe leczenie (ang. standard of care, SoC); jedynym wyjątkiem było nieprawidłowe krwawienie z pochwy, które zgłaszano jako częste w ramieniu SoC. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem jednego, zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych u dzieci i młodzieży otrzymujących jednocześnie chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach klinicznych, apiksaban podawany doustnie zdrowym dorosłym w dawkach do 50 mg na dobę przez 3 do 7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie powodował klinicznie istotnych działań niepożądanych. U zdrowych osób dorosłych, podanie węgla aktywowanego 2 godziny i 6 godzin po zażyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu odpowiednio, o 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość Cmax. Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio, 2 godziny oraz 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem, podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End-Stage Renal Disease, ESRD), hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Z tego względu jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym sposobem leczenia przedawkowania apiksabanu. W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest produkt odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (andeksanet alfa) dla osób dorosłych (patrz punkt 4.4). Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu, ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny, było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia. Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego dla andeksanetu alfa). Można również rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie PCC lub rekombinowanego czynnika VIIa. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku dużego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu leczniczego w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy. Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu odzwierciedlają mechanizm działania produktu leczniczego (hamowanie czynnika Xa). W wyniku zahamowania czynnika Xa, apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). U osób dorosłych, zmiany wyników tych badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się używania tych badań dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny, apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje także działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), na co wskazuje zmniejszenie aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach do oznaczania hamowania aktywności czynnika Xa, jednak wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych u osób dorosłych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom. Działanie hamujące aktywność czynnika Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu. Wyniki badań apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa (AXA) jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u dorosłych. Potwierdza to udokumentowany mechanizm działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa. Tabela 4 poniżej przedstawia przewidywaną ekspozycję na produkt leczniczy w stanie stacjonarnym i zahamowanie aktywności czynnika Xa dla każdego wskazania u dorosłych. U pacjentów przyjmujących apiksaban w celu zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego wyniki wskazują na mniejsze niż 1,6-krotne wahania stężeń maksymalnych i minimalnych. U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków przyjmujących apiksaban w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej wyniki wskazują na mniejszą niż 1,7-krotna różnicę między stężeniem maksymalnym i minimalnym. U pacjentów przyjmujących apiksaban w leczeniu ZŻG i ZP lub w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP, wyniki wskazują na mniejszą niż 2,2-krotna różnicę między stężeniem maksymalnym i minimalnym. Tabela 4: Przewidywana ekspozycja na apiksaban w stanie stacjonarnym i zahamowanie aktywności czynnika -Xa Apiksaban Cmax (ng/mL) Apiksaban Cmin (ng/mL) Apiksaban maksymalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./mL) Apiksaban minimalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./mL) Mediana [5.; 95. percentyl] Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej: planowa operacja protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego 2,5 mg dwa razy na dobę 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8] Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej: NVAF 2,5 mg dwa razy na dobę* 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] 5 mg dwa razy na dobę 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ) 2,5 mg dwa razy na dobę 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] 5 mg dwa razy na dobę 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] 10 mg dwa razy na dobę 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8] * Populacja, w której dawka została dostosowana na podstawie 2 z 3 kryteriów zmniejszenia dawki w badaniu ARISTOTLE. Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagła operacja. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych apiksabanu z udziałem dzieci i młodzieży do pomiaru aktywności apiksabanu używano testu STA Liquid Anti-Xa. Wyniki uzyskane w tych badaniach wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa (AXA) jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa. W badaniu CV185155 w przedziałach masy ciała od 9 do ≥ 35 kg, średnia geometryczna (%CV) AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 27,1 (22,2) ng/ml do 71,9 (17,3) ng/mL, co odpowiada średniej geometrycznej (%CV) Cminss i Cmaxss, wynoszącej 30,3 (22) ng/mL i 80,8 (16,8) ng/mL. Ekspozycje uzyskane w tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży, były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. W badaniu CV185362 w przedziałach masy ciała od 6 do ≥ 35 kg, średnia geometryczna (%CV) AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 67,1 (30,2) ng/mL do 213 (41,7) ng/mL, co odpowiadało średniej geometrycznej (%CV) Cminss i Cmaxss. wynoszącej 71,3 (61,3) ng/mL i 230 (39,5) ng/mL. Ekspozycje uzyskane w tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży, były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę. W przypadku przedziałów masy ciała od 6 do ≥ 35 kg w badaniu CV185325 średnia geometryczna (%CV) AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 47,1 (57,2) ng/mL do 146 (40,2) ng/mL, co odpowiadało średniej geometrycznej (%CV) Cminss i Cmaxss, wynoszącej 50 (54,5) ng/mL i 144 (36,9) ng/mL. Ekspozycje uzyskane w tych przedziałach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży, były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Przewidywana ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym i zahamowanie aktywności czynnika Xa (aktywność anty-Xa) w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży sugeruje, że zmiany stężenia apiksabanu i aktywności AXA od wartości szczytowych do wartości minimalnych w stanie stacjonarnym były w przybliżeniu 3-krotne (min., maks.: od 2,65 do 3,22) w całej populacji. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ): planowa operacja protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Program badań klinicznych apiksabanu został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ u wielu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. W dwóch kluczowych, prowadzonych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, międzynarodowych badaniach, porównujących apiksaban w dawce 2,5 mg, podawanej doustnie dwa razy na dobę (4236 pacjentów) z enoksaparyną w dawce 40 mg raz na dobę (4228 pacjentów), zrandomizowano w sumie 8464 pacjentów, w tym 1262 pacjentów (618 w grupie apiksabanu) w wieku 75 lat lub starszych, 1004 pacjentów (499 w grupie apiksabanu) z małą masą ciała (≤ 60 kg), 1495 pacjentów (743 w grupie apiksabanu) z BMI ≥ 33 kg/m2 i 415 pacjentów (203 w grupie apiksabanu) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. W badaniu ADVANCE-3 wzięło udział 5407 pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego, a w badaniu ADVANCE-2 wzięło udział 3057 pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu kolanowego. Pacjenci otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę lub enoksaparynę w dawce 40 mg, podskórnie, raz na dobę. Pierwszą dawkę apiksabanu podawano od 12 do 24 godzin po operacji, natomiast podawanie enoksaparyny rozpoczynano od 9 do 15 godzin przed operacją. Zarówno apiksaban, jak i enoksaparynę podawano przez 32-38 dni w badaniu ADVANCE-3 i przez 10-14 dni w badaniu ADVANCE-2. Na podstawie wywiadu medycznego stwierdzono, że wśród uczestników badania ADVANCE-3 i ADVANCE-2 (8464 pacjentów) 46% miało nadciśnienie tętnicze, 10% miało hiperlipidemię, 9% miało cukrzycę, a 8% chorobę wieńcową. W grupie leczonej apiksabanem uzyskano statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego, złożonego ze wszystkich przypadków ŻChZZ/wszystkie przypadki zgonu z dowolnej przyczyny oraz punktu końcowego o charakterze poważnego zdarzenia w przebiegu ŻChZZ, obejmującego proksymalną zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną nieprowadzącą do zgonu i zgon związany z ŻChZZ, w porównaniu z enoksaparyną, u pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (patrz Tabela 5). Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności z kluczowych badań III fazy Badanie ADVANCE-3 (staw biodrowy) ADVANCE-2 (staw kolanowy) Badane leczenie Dawka Czas trwania leczenia Apiksaban 2,5 mg p.o. dwa razy na dobę 35 ± 3 dni Enoksaparyna 40 mg s.c. raz na dobę 35 ± 3 dni Wartość p Apiksaban 2,5 mg p.o. dwa razy na dobę 12 ± 2 dni Enoksaparyna Wartość p 40 mg s.c. raz na dobę 12 ± 2 dni Suma ŻChZZ / zgonów z dowolnej przyczyny Liczba 27/1 949 74/1 917 < 0,0001 147/976 243/997 zdarzeń/pacjentów Odsetek zdarzeń 1,39% 3,86% 15,06% 24,37% <0,0001 Względne ryzyko 0,36 0,62 95% przedział ufności (CI) (0,22; 0,54) (0,51; 0,74) Duże zdarzenia w przebiegu ŻChZZ Liczba 10/2199 25/2195 13/1195 26/1199 zdarzeń/pacjentów Odsetek zdarzeń 0,45% 1,14% 0,0107 1,09% 2,17% 0,0373 Względne ryzyko 0,40 0,50 95% przedział ufności (CI) (0,15; 0,80) (0,26; 0,97) Częstość występowania punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, takich jak duże krwawienie, łącznie duże i CRNM krwawienie oraz wszystkie krwawienia, była podobna u pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg i enoksaparynę w dawce 40 mg (patrz Tabela 6). Wszystkie kryteria rozpoznawania krwawienia obejmowały krwawienie z operowanego miejsca. Tabela 6: Wyniki dotyczące krwawienia z kluczowych badań III fazy* ADVANCE-3 ADVANCE-2 Apiksaban 2,5 mg p.o. dwa razy na dobę 35 ± 3 dni Enoksaparyna 40 mg s.c. raz na dobę 35 ± 3 dni Apiksaban 2,5 mg p.o. dwa razy na dobę 12 ± 2 dni Enoksaparyna 40 mg s.c. raz na dobę 12 ± 2 dni Wszyscy pacjenci otrzymujący lek n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508 Okres otrzymywania produktu leczniczego1 Duże 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%) Zakończone zgonem 0 0 0 0 Duże + CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%) Wszystkie 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%) Okres otrzymywania produktu leczniczego po operacji2 Duże 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%) Zakończone zgonem 0 0 0 0 Duże + CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%) Wszystkie 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%) * Wszystkie kryteria rozpoznawania krwawienia obejmowały krwawienie z operowanego miejsca 1 Uwzględniono zdarzenia występujące po podaniu pierwszej dawki enoksaparyny (przed operacją) 2 Uwzględniono zdarzenia występujące po podaniu pierwszej dawki apiksabanu (po operacji) Całkowita częstość występowania działań niepożądanych, takich jak krwawienie, niedokrwistość oraz nieprawidłowa aktywność aminotransferaz (np. aktywność AlAT) była liczbowo mniejsza u pacjentów stosujących apiksaban w porównaniu do enoksaparyny w badaniach II i III fazy po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. W badaniu dotyczącym operacji protezoplastyki stawu kolanowego w okresie planowego leczenia w ramieniu apiksabanu stwierdzono 4 przypadki zatorowości płucnej (ZP), podczas gdy w ramieniu enoksaparyny nie stwierdzono żadnego przypadku. Nie wyjaśniono tej większej liczby przypadków ZP. Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Łącznie 23 799 dorosłych pacjentów przydzielono losowo do grup leczenia w ramach programu badań klinicznych (ARISTOTLE: porównanie apiksabanu z warfaryną, AVERROES: porównanie apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym), w tym 11 927 pacjentów przydzielono do grup otrzymujących apiksaban. Celem tego programu badań było wykazanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania apiksabanu w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z jednym lub większą liczbą dodatkowych czynników ryzyka, takich jak: - przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA) - wiek ≥ 75 lat - nadciśnienie tętnicze - cukrzyca - objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Badanie ARISTOTLE W badaniu ARISTOTLE zrandomizowano łącznie 18 201 dorosłych pacjentów do grupy podwójnie zaślepionego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [4,7%], patrz punkt 4.2) lub warfaryną (docelowy zakres INR: 2,0-3,0); pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 20 miesięcy. Średni wiek pacjentów wynosił 69,1 lat, średni wynik oceny CHADS2 wynosił 2,1, a u 18,9% pacjentów miało udar mózgu lub TIA w wywiadzie. W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu lub niedokrwiennemu) i zatorowości systemowej (patrz Tabela 7) w porównaniu z warfaryną. Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE Apiksaban N = 9120 n (%/rok) Warfaryna N = 9081 n (%/rok) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Udar mózgu lub zatorowość systemowa 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 Udar mózgu niedokrwienny lub nieokreślony 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Krwotoczny 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Zatorowość systemowa 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75) Wśród pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczenia warfaryną mediana wartości procentowej czasu w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2-3) wynosiła 66%. W grupie apiksabanu zaobserwowano redukcję częstości występowania udaru i zatorowości systemowej w porównaniu z warfaryną przy różnych poziomach TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu wartości TTR w danym ośrodku współczynnik ryzyka dla apiksabanu w porównaniu z warfaryną wynosił 0,73 (95% CI: 0,38; 1,40). Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, jakimi były duże krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny, przetestowano z zastosowaniem określonej z góry hierarchicznej strategii testowania w celu kontrolowania ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. Wykazano również statystycznie istotną przewagę w obu kluczowych drugorzędowych punktach końcowych, którymi były duże krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 8). W przypadku częstszego monitorowania INR zaobserwowane korzyści ze stosowania apiksabanu w porównaniu z warfaryną dotyczące zgonów z dowolnej przyczyny są mniejsze. Tabela 8: Drugorzędowe punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE Apiksaban N = 9088 n (%/rok) Warfaryna N = 9052 n (%/rok) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Zdarzenia związane z krwawieniem Duże* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) < 0,0001 Zakończone zgonem 10 (0,06) 37 (0,24) Wewnątrzczaszkowe 52 (0,33) 122 (0,80) Duże + CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) < 0,0001 Wszystkie 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001 Inne punkty końcowe Zgon z dowolnej przyczyny 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 Zawał mięśnia sercowego 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) * Duże krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH). † Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major, CRNM). Całkowity odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu ARISTOTLE wynosił 1,8% w grupie apiksabanu i 2,6% w grupie warfaryny. Wyniki oceny skuteczności w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS₂, wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, przebytego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z pierwotnymi wynikami dotyczącymi skuteczności uzyskanymi dla całej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu. Częstość występowania dużych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) wynosiła 0,76% w skali roku po zastosowaniu apiksabanu oraz 0,86% w skali roku po zastosowaniu warfaryny. Wyniki dotyczące występowania dużych krwawień w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS₂, wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z wynikami uzyskanymi dla całej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu. Badanie AVERROES W badaniu AVERROES uczestniczyło łącznie 5598 dorosłych pacjentów, uznanych przez badaczy za nieodpowiednich do zastosowania VKA, zostało zrandomizowanych do leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [6,4%], patrz punkt 4.2) lub do leczenia z zastosowaniem ASA. ASA podawano w pojedynczej dawce dobowej 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%), według uznania badacza. Pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 14 miesięcy. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 lat, średni wynik oceny CHADS₂ wynosił 2,0, a u 13,6% pacjentów miało udar mózgu lub TIA w wywiadzie. Typowe przyczyny niezakwalifikowania do leczenia VKA w badaniu AVERROES obejmowały brak możliwości lub małe prawdopodobieństwo wykonywania oznaczeń wskaźnika INR w wymaganych odstępach czasu (42,6%), odmowę przyjmowania preparatów VKA przez pacjenta (37,4%), wynik CHADS₂ = 1 i niezalecenie VKA przez lekarza (21,3%), ryzyko niestosowania się przez pacjenta do instrukcji przyjmowania produktu leczniczego VKA (15,0%) oraz istniejące lub przewidywane trudności w kontaktowaniu się z pacjentem w przypadku konieczności pilnej zmiany dawki (11,7%). Badanie AVERROES przerwano przedterminowo w wyniku zalecenia niezależnej Komisji Monitorowania Danych, ze względu na uzyskanie wyraźnych dowodów na zmniejszenie częstości występowania udaru mózgu i zatorowości systemowej przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa. Całkowity odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu AVERROES wynosił 1,5% w grupie apiksabanu i 1,3% w grupie kwasu acetylosalicylowego (ASA). W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu, niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) lub zatorowości systemowej (patrz Tabela 9) w porównaniu z ASA. Tabela 9: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES Apiksaban N = 2807 n (%/rok) ASA N = 2791 n (%/rok) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Udar mózgu lub zatorowość systemowa* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001 Udar mózgu niedokrwienny lub nieokreślony 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) Krwotoczny 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Zatorowość systemowa 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68) Udar mózgu, zatorowość systemowa, zawał mięśnia sercowego lub zgon z przyczyn naczyniowych*† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 Zawał mięśnia sercowego 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Zgon z przyczyn naczyniowych 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Zgon z dowolnej przyczyny† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068 * Oszacowane z zastosowaniem strategii testów sekwencyjnych w celu kontroli ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. † Drugorzędowy punkt końcowy. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w częstości występowania dużych krwawień pomiędzy grupą apiksabanu i grupą ASA (patrz Tabela 10). Tabela 10: Zdarzenia związane z krwawieniem u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES Apiksaban N = 2798 n (%/rok) ASA N = 2780 n (%/rok) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Duże* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 Zakończone zgonem, n 5 (0,16) 5 (0,16) Wewnątrzczaszkowe, n 11 (0,34) 11 (0,35) Duże + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144 Wszystkie 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017 * Duże krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH). † Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major, CRNM). Pacjenci z NVAF oraz OZW i (lub) poddani PCI Przeprowadzono otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne AUGUSTUS z układem czynnikowym 2 na 2, z udziałem 4614 dorosłych pacjentów z NVAF, u których wystąpił OZW (43%) i (lub) u których przeprowadzono PCI (56%). Wszystkich pacjentów poddano leczeniu podstawowemu z zastosowaniem inhibitora P2Y12 (klopidogrel: 90,3%), przepisanego zgodnie z lokalnymi zasadami postępowania medycznego. Po upływie nie więcej niż 14 dni od wystąpienia OZW i (lub) przeprowadzenia PCI, pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę (2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli spełnione były co najmniej dwa kryteria dotyczące zmniejszenia dawki; 4,2% pacjentów otrzymywało zmniejszoną dawkę) lub VKA albo do grupy otrzymującej ASA (81 mg raz na dobę) lub placebo. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 lat; u 94% zrandomizowanych pacjentów uzyskano wynik > 2 w skali CHA2DS2-VASc, a u 47% pacjentów uzyskano wynik > 3 w skali HAS-BLED. U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej VKA odsetek czasu, w którym wskaźnik INR utrzymywał się w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2-3), wynosił 56%; odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się poniżej TTR, wynosił 32%; natomiast odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się powyżej TTR, wynosił 12%. Głównym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, a pierwszorzędowym punktem końcowym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania, było duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. W analizie porównującej grupę otrzymującą apiksaban z grupą otrzymującą VKA pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo – duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże – w 6. miesiącu wystąpił u 241 (10,5%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 332 (14,7%) w grupie otrzymującej VKA (HR = 0,69, 95% CI: 0,58; 0,82; dwustronna wartość p < 0,0001 dla hipotezy „nie gorszy niż” (ang. non inferiority) i wartość p < 0,0001 dla hipotezy „lepszy niż” w stosunku do leku porównawczego). W grupie pacjentów otrzymujących VKA dodatkowe analizy podgrup według TTR wykazały, że najwyższy odsetek krwawień był związany z najniższym kwartylem TTR. Odsetek krwawień był podobny w grupie otrzymującej apiksaban i grupie z najwyższym kwartylem TTR. W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo, pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo – duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże – w 6. miesiącu wystąpił u 367 (16,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 204 (9,0%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (HR = 1,88, 95% CI: 1,58; 2,23; dwustronna wartość p < 0,0001). W szczególności u pacjentów leczonych apiksabanem duże krwawienia lub krwawienia istotne klinicznie inne niż duże wystąpiły u 157 (13,7%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 84 (7,4%) w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów leczonych VKA duże krwawienia lub krwawienia istotne klinicznie inne niż duże wystąpiły u 208 (18,5%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 122 (10,8%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Inne wyniki leczenia oceniano jako drugorzędowy cel badania przy zastosowaniu złożonych punktów końcowych. W analizie porównującej grupę leczoną apiksabanem z grupą leczoną VKA złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub ponowną hospitalizację, wystąpił u 541 (23,5%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 632 (27,4%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA. Złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna rewaskularyzacja), wystąpił u 170 (7,4%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 182 (7,9%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA. W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub ponowną hospitalizację, wystąpił u 604 (26,2%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 569 (24,7%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna rewaskularyzacja), wystąpił u 163 (7,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 189 (8,2%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Pacjenci poddawani kardiowersji Do otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego EMANATE włączono 1500 dorosłych pacjentów, zakwalifikowanych do kardiowersji z powodu NVAF, którzy nie stosowali wcześniej doustnych leków przeciwzakrzepowych lub otrzymali je w czasie krótszym niż 48 godzin. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apiksaban lub grupy otrzymującej heparynę i (lub) VKA w ramach profilaktyki zdarzeń sercowo-naczyniowych. Po otrzymaniu co najmniej 5 dawek apiksabanu 5 mg dwa razy na dobę (lub, u wybranych pacjentów 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2)) pacjenci zostali poddani kardiowersji elektrycznej i (lub) farmakologicznej. U pacjentów wymagających wcześniejszej kardiowersji zabieg ten wykonano nie wcześniej niż 2 godziny po podaniu dawki nasycającej 10 mg (lub, u wybranych pacjentów, dawki nasycającej 5 mg (patrz punkt 4.2)). W grupie otrzymującej apiksaban 342 pacjentów otrzymało dawkę nasycającą (z czego 331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 pacjentów dawkę 5 mg). W grupie otrzymującej apiksaban (n = 753) u żadnego z pacjentów (0%) nie wystąpił udar mózgu, natomiast w grupie otrzymującej heparynę i (lub) VKA (n = 747; RR 0,00; 95% CI 0,00; 0,064) udar mózgu wystąpił u 6 pacjentów (0,80%). Zgon z dowolnej przyczyny odnotowano w przypadku 2 pacjentów (0,27%) w grupie otrzymującej apiksaban i w przypadku 1 pacjenta (0,13%) w grupie otrzymującej heparynę i (lub) VKA. Nie zgłoszono żadnych przypadków zatorowości systemowej. Duże krwawienia i krwawienia CRNM wystąpiły, odpowiednio, u 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacjentów, w grupie otrzymującej apiksaban oraz u 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacjentów w grupie otrzymującej heparynę i (lub) VKA. W badaniu tym, które miało charakter eksploracyjny, wykazano porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo profilaktycznego stosowania apiksabanu oraz heparyny i (lub) VKA przed kardiowersją. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ) Program badań klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych (AMPLIFY: porównanie apiksabanu z enoksaparyną/warfaryną, AMPLIFY-EXT: porównanie apiksabanu z placebo) zaprojektowano, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY), a także w przedłużonej terapii w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po 6 do 12 miesiącach leczenia przeciwzakrzepowego ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY-EXT). Oba badania były, randomizowanymi, prowadzonymi w grupach równoległych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, międzynarodowymi badaniami z udziałem pacjentów z objawową proksymalną ZŻG lub objawową ZP. Wszystkie kluczowe punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności były weryfikowane przez niezależną, zaślepioną komisję. Badanie AMPLIFY W badaniu AMPLIFY łącznie 5395 dorosłych pacjentów zrandomizowano do grupy leczenia apiksabanem w dawce 10 mg doustnie, dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie apiksabanem w dawce 5 mg doustnie, dwa razy na dobę przez 6 miesięcy, bądź do grupy enoksaparyny podawanej w dawce 1 mg/kg podskórnie, dwa razy na dobę przez co najmniej 5 dni (aż do czasu uzyskania wartości wskaźnika INR ≥ 2) i warfaryny podawanej doustnie przez 6 miesięcy (docelowy zakres INR: 2,0-3,0). Średni wiek wynosił 56,9 lat, a u 89,8% zrandomizowanych pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ. W przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy warfaryny średni procent czasu w przedziale terapeutycznym (INR 2,0-3,0) wynosił 60,9. Dla apiksabanu wykazano zmniejszenie częstości występowania nawrotowej, objawowej ŻChZZ lub zgonów związanych z ŻChZZ dla różnych poziomów TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu przedziału TTR w danym ośrodku ryzyko względne dla apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną wynosiło 0,79 (95% CI: 0,39; 1,61). W badaniu tym wykazano, że apiksaban nie jest gorszy niż enoksaparyna/warfaryna pod względem złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była zweryfikowana objawowa, nawrotowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon związany z ŻChZZ (patrz Tabela 11). Tabela 11: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY Apiksaban N = 2609 n (%) Enoksaparyna/warfaryna N = 2635 n (%) Ryzyko względne (95% CI) ŻChZZ lub zgon związany z ŻChZZ 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)* ZŻG 20 (0,7) 33 (1,2) ZP 27 (1,0) 23 (0,9) Zgon związany z ŻChZZ 12 (0,4) 15 (0,6) ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08) ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11) ŻChZZ, zgon związany z ŻChZZ lub duże krwawienie 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83) * Nie gorszy niż w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną (wartość p < 0,0001) Skuteczność apiksabanu w początkowym leczeniu ŻChZZ była zbliżona w grupach pacjentów, którzy byli leczeni z powodu ZP [ryzyko względne 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] lub ZŻG [ryzyko względne 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Skuteczność była ogólnie zbliżona we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), czynności nerek, stopnia ciężkości ocenianej ZP, lokalizacji zakrzepu w ZŻG, a także wcześniejszego parenteralnego podawania heparyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania było duże krwawienie. W badaniu tym wykazano statystycznie istotną przewagę apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa stosowania [ryzyko względne 0,31; 95% przedział ufności (0,17; 0,55), wartość p < 0,0001] (patrz Tabela 12). Tabela 12: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY Apiksaban N = 2676 n (%) Enoksaparyna/warfaryna N = 2689 n (%) Ryzyko względne (95% CI) Duże 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) Duże + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) Małe 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Wszystkie 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66) Częstość występowania zweryfikowanego dużego krwawienia oraz krwawienia CRNM w dowolnej lokalizacji anatomicznej była ogólnie mniejsza w grupie apiksabanu w porównaniu z grupą enoksaparyny/warfaryny. Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH duże krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 6 (0,2%) pacjentów leczonych apiksabanem oraz u 17 (0,6%) pacjentów leczonych enoksaparyną/warfaryną. Badanie AMPLIFY-EXT W badaniu AMPLIFY-EXT łącznie 2482 dorosłych pacjentów zrandomizowano do grup leczonych apiksabanem 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę, apiksabanem 5 mg doustnie, dwa razy na dobę lub placebo przez 12 miesięcy po zakończeniu 6 do 12 miesięcy wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego. Wśród tych pacjentów, 836 (33,7%) uczestniczyło w badaniu AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT. Średni wiek wynosił 56,7 roku, a u 91,7% zrandomizowanych pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ. W badaniu tym wykazano statystycznie istotną przewagę obu dawek apiksabanu w porównaniu z placebo w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była objawowa, nawrotowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 13). Tabela 13: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI) 2,5 mg (N = 840) 5,0 mg (N = 813) (N = 829) Apiksaban 2,5 mg w porównaniu z placebo Apiksaban 5,0 mg w porównaniu z placebo n (%) Nawrotowa ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15; 0,40)¥ 0,19 (0,11; 0,33)¥ ZŻG* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) ZP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Zgon z dowolnej przyczyny 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) Nawrotowa ŻChZZ lub zgon związany z ŻChZZ 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 (0,11; 0,33) 0,20 (0,11; 0,34) Nawrotowa ŻChZZ lub 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19 zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (0,10; 0,32) (0,11; 0,33) ZŻG niezakończona zgonem† 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 (0,05; 0,26) 0,15 (0,07; 0,32) ZP niezakończony zgonem† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 (0,22; 1,21) 0,27 (0,09; 0,80) Zgon związany z ŻChZZ 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 (0,06; 1,37) 0,45 (0,12; 1,71) ¥ wartość p < 0,0001 * W przypadku pacjentów z więcej niż jednym zdarzeniem będącym elementem złożonego punktu końcowego zgłaszano tylko pierwsze zdarzenie (np. jeżeli u pacjenta wystąpiła zarówno ZŻG, a następnie ZP, zgłaszano tylko ZŻG). † U poszczególnych pacjentów mogło wystąpić więcej niż jedno zdarzenie i mogą oni występować w obu klasyfikacjach. Skuteczność apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ŻChZZ utrzymywała się we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, BMI oraz czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa było duże krwawienie w okresie leczenia. W badaniu tym częstość występowania dużego krwawienia w obu grupach dawek apiksabanu nie różniła się istotnie statystycznie od grupy placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości występowania krwawienia dużego + CRNM, małego krwawienia, a także wszystkich krwawień pomiędzy grupami leczonymi apiksabanem 2,5 mg dwa razy na dobę i otrzymującymi placebo (patrz Tabela 14). Tabela 14: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY-EXT Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI) 2,5 mg (N = 840) 5,0 mg (N = 811) (N = 826) Apiksaban 2,5 mg w porównaniu z placebo Apiksaban 5,0 mg w porównaniu z placebo n (%) Duże 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 (0,09; 2,64) 0,25 (0,03; 2,24) Duże + CRNM 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 (0,69; 2,10) 1,62 (0,96; 2,73) Małe 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 (0,91; 1,75) 1,70 (1,25; 2,31) Wszystkie 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 (0,93; 1,65) 1,65 (1,26; 2,16) Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH duże krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 1 (0,1%) pacjenta leczonego apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, nie wystąpiło u żadnego z pacjentów leczonych dawką 2,5 mg dwa razy na dobę i wystąpiło u 1 (0,1%) z pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat Badanie CV185325 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z aktywną kontrolą, oceniającym stosowanie apiksabanu w leczeniu ŻChZZ u dzieci i młodzieży. W tym opisowym badaniu dotyczącym skuteczności i bezpieczeństwa wzięło udział 217 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wymagających leczenia przeciwzakrzepowego z powodu ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ; 137 pacjentów w grupie wiekowej 1 (od 12 do < 18 lat), 44 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do < 12 lat), 32 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od 28 dni do < 2 lat) i 4 pacjentów w grupie wiekowej 4 (od urodzenia do < 28 dni). Występowanie ŻChZZ potwierdzono za pomocą badań obrazowych i oceniano niezależnie. Przed randomizacją pacjenci byli leczeni lekiem przeciwzakrzepowym, zgodnie z zasadami standardowego leczenia (SoC), przez maksymalnie 14 dni [średni (SD) czas trwania leczenia lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami leczenia przed rozpoczęciem stosowania badanego leku wynosił 4,8 (2,5) dnia, a u 92,3% pacjentów leczenie rozpoczęto ≤ 7 dni]. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej apiksaban, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do wieku (dawki dostosowane do masy ciała, odpowiadające dawce nasycającej 10 mg podawanej dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 5 mg podawanej dwa razy na dobę u osób dorosłych), albo do grupy leczonej standardowo. W przypadku pacjentów w wieku od 2 do < 18 lat, leczenie standardowe obejmowało podawanie heparyny drobnocząsteczkowej (ang. low molecular weight heparin, LMWH), heparyny niefrakcjonowanej (ang. unfractionated heparin, UFH) lub antagonistów witaminy K (ang. vitamin K antagonist, VKA). W przypadku pacjentów w wieku od 28 dni do < 2 lat, standardowe leczenie ograniczało się do stosowania heparyn (UFH lub LMWH). Główna faza leczenia trwała od 42 do 84 dni u pacjentów w wieku < 2 lat i 84 dni u pacjentów w wieku > 2 lat. Pacjenci w wieku od 28 dni do < 18 lat, których zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban, mieli możliwość kontynuowania leczenia apiksabanem przez dodatkowe 6 do 12 tygodni w fazie przedłużonej badania. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował wszystkie potwierdzone obrazowo i rozpoznane przypadki zarówno objawowej, jak i bezobjawowej nawracającej ŻChZZ oraz zgonów związanych z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie nastąpił zgon związany z ŻChZZ. Łącznie u 4 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 2 (2,8%) pacjentów w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpiło co najmniej 1 potwierdzone objawowe lub bezobjawowe nawracające zdarzenie ŻChZZ. Mediana zakresu ekspozycji u 143 pacjentów leczonych apiksabanem wyniosła 84,0 dni. Ekspozycja była dłuższa niż 84 dni u 67 (46,9%) pacjentów. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, wystąpił u 2 (1,4%) pacjentów leczonych apiksabanem w porównaniu z 1(1,4%) pacjentem otrzymującym standardowe leczenie, przy czym wartość RR wynosiła 0,99 (95% CI 0,1; 10,8). We wszystkich przypadkach dotyczyło to krwawienia CRNM. Małe krwawienie zgłoszono u 51 (35,7%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 21 (29,6%) pacjentów w grupie otrzymującej standardowe leczenie, przy czym wartość RR wynosiła 1,19 (95% CI 0,8; 1,8). Duże krwawienie zdefiniowano jako krwawienie spełniające jedno lub więcej z następujących kryteriów: (i) krwawienie zakończone zgonem; (ii) klinicznie jawne krwawienie związane ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o co najmniej 20 g/L (2 g/dL) w okresie 24 godzin; (iii) krwawienie zaotrzewnowe, płucne, wewnątrzczaszkowe lub w inny sposób obejmujące ośrodkowy układ nerwowy; oraz (iv) krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej na bloku operacyjnym (w tym radiologii zabiegowej). Krwawienie CRNM zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia jedno lub oba z następujących kryteriów: (i) jawne krwawienie, w przypadku którego podawany jest produkt krwiopochodny i które nie jest bezpośrednio związane z podstawowym stanem zdrowia pacjenta oraz (ii) krwawienie wymagające interwencji medycznej lub chirurgicznej w celu przywrócenia hemostazy, poza salą operacyjną. Małe krwawienie zdefiniowano jako wszelkie jawne lub makroskopowe dowody krwawienia, które nie spełniają powyższych kryteriów dla dużego krwawienia lub klinicznie istotnego, innego niż duże krwawienia. Krwawienie miesiączkowe zostało sklasyfikowane jako małe krwawienie, a nie krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. U 53 pacjentów, którzy zostali włączeni do fazy przedłużonej i byli leczeni apiksabanem, nie zgłoszono żadnego zdarzenia objawowego lub bezobjawowego nawrotu ŻChZZ lub zgonów związanych z ŻChZZ. Żaden pacjent w fazie przedłużonej nie doświadczył zdarzenia, uznanego za duże lub CRNM krwawienie. Ośmiu (8/53; 15,1%) pacjentów w fazie przedłużonej doświadczyło małych krwawień. W grupie otrzymującej apiksaban nastąpiły 3 zgony, a w grupie leczonej zgodnie z SoC – 1 zgon, przy czym wszystkie zostały ocenione przez badacza jako niezwiązane z leczeniem. Według oceny przeprowadzonej przez niezależny komitet ds. oceny zdarzeń żaden z tych zgonów nie był spowodowany ŻChZZ ani krwawieniem. Baza danych dotycząca bezpieczeństwa stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży obejmuje dane z badania CV185325 dotyczącego leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotowej ŻChZZ, uzupełnione o dane z badania PREVAPIX-ALL i badania SAXOPHONE, które dotyczyły profilaktyki pierwotnej ŻChZZ, oraz z badania CV185118 dotyczącego stosowania pojedynczej dawki. Obejmuje ona 970 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, z których 568 otrzymało apiksaban. Nie ma zatwierdzonego wskazania do stosowania u dzieci i młodzieży w pierwotnej profilaktyce ŻChZZ. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfoblastyczną lub chłoniakiem limfoblastycznym (ALL, LL) W badaniu PREVAPIX-ALL łącznie 512 pacjentów w wieku ≥ 1 do < 18 lat zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do otwartej badania dotyczącego profilaktyki przeciwzakrzepowej z apiksabanem lub do standardowej opieki (bez ogólnoustrojowego leczenia przeciwzakrzepowego). Byli to pacjenci ze świeżo zdiagnozowaną ALL lub LL, poddawani chemioterapii indukcyjnej obejmującej asparaginazę podawaną za pomocą stałego dostępu do żyły centralnej. Apiksaban podawano zgodnie ze schematem dawkowania ustalonym w zależności od masy ciała, zaprojektowanym tak, aby uzyskać ekspozycję porównywalną do ekspozycji obserwowanej u dorosłych, którzy otrzymywali 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz Tabela 15). Apiksaban podawano w postaci tabletki 2,5 mg, tabletki 0,5 mg lub roztworu doustnego 0,4 mg/mL. Mediana czasu ekspozycji w grupie apiksabanu wynosiła 25 dni. Tabela 15: Dawkowanie apiksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL Zakres masy ciała pacjenta Schemat dawkowania 6 do < 10,5 kg 0,5 mg dwa razy na dobę 10,5 do < 18 kg 1 mg dwa razy na dobę 18 do < 25 kg 1,5 mg dwa razy na dobę 25 do < 35 kg 2 mg dwa razy na dobę ≥ 35 kg 2,5 mg dwa razy na dobę Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był złożony wynik rozpoznanej objawowej i bezobjawowej niezakończonej zgonem zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej, zakrzepicy zatok żylnych mózgu i zgonu związanego z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego w zakresie skuteczności wyniosła 31 (12,1%) w grupie apiksabanu w porównaniu do 45 (17,6%) w grupie opieki standardowej. Względna redukcja ryzyka nie osiągnęła istotności statystycznej. Punkty końcowe bezpieczeństwa oceniano zgodnie z kryteriami ISTH. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, duże krwawienie, wystąpił u 0,8% pacjentów w każdej grupie leczenia. Krwawienie CRNM wystąpiło u 11 pacjentów (4,3%) w grupie apiksabanu i 3 pacjentów (1,2%) w grupie leczonej standardowo. Najczęstszym zdarzeniem w zakresie krwawienia CRNM, przyczyniającym się do różnicy między badanymi sposobami leczenia, było łagodne do umiarkowanego krwawienie z nosa. U 37 pacjentów (14,5%) w grupie otrzymującej apiksaban i u 20 pacjentów (7,8%) w grupie otrzymującej leczenie standardowe wystąpiły małe zdarzenia krwotoczne. Zapobieganie chorobie zakrzepowo-zatorowej (TE) u dzieci i młodzieży z wrodzoną lub nabytą chorobą serca SAXOPHONE było randomizowanym w stosunku 2:1, otwartym, wieloośrodkowym badaniem porównawczym pacjentów w wieku od 28 dni do < 18 lat z wrodzoną lub nabytą chorobą serca, którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci otrzymywali apiksaban lub standardowe leczenie przeciwzakrzepowe polegającą na podaniu antagonisty witaminy K lub podaniu heparyny drobnocząsteczkowej. Apiksaban podawano zgodnie ze schematem dawkowania ustalonym na podstawie masy ciała, zaprojektowanym tak, aby uzyskać ekspozycję porównywalną do ekspozycji obserwowanej u dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali dawkę 5 mg dwa razy na dobę (patrz Tabela 16). Apiksaban podawano w postaci tabletki 5 mg, tabletki 0,5 mg lub roztworu doustnego 0,4 mg/mL. Średni czas ekspozycji w grupie apiksabanu wynosił 331 dni. Tabela 16: Dawkowanie apiksabanu w badaniu SAXOPHONE Zakres masy ciała pacjenta Schemat dawkowania 6 do < 9 kg 1 mg dwa razy na dobę 9 do < 12 kg 1,5 mg dwa razy na dobę 12 do < 18 kg 2 mg dwa razy na dobę 18 do < 25 kg 3 mg dwa razy na dobę 25 do < 35 kg 4 mg dwa razy na dobę ≥ 35 kg 5 mg dwa razy na dobę Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, oba określane według kryteriów ISTH, wystąpił u 1 (0,8%) ze 126 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem oraz u 3 (4,8%) z 62 pacjentów w grupie leczonej standardowo. Częstość występowania drugorzędowych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, obejmujących duże krwawienie, krwawienie CRNM oraz wszystkie przypadki krwawienia, była podobna w obu grupach leczenia. Drugorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, którym było przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego, nietolerancji lub krwawienia, zgłoszono u 7 (5,6%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem oraz u 1 (1,6%) pacjenta w grupie leczonej standardowo. U żadnego pacjenta w żadnej grupie leczenia nie stwierdzono zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. W żadnej grupie leczenia nie było zgonów. Badanie to opracowano prospektywnie w celu opisania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ze względu na spodziewaną niską częstość występowania TE i krwawień w tej populacji. Ze względu na obserwowaną niewielką częstość TE w tym badaniu nie można było dokonać jednoznacznej oceny ryzyka i korzyści. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dotyczących leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej produktem leczniczym Apixaban Medical Valley w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży (informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U osób dorosłych bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu z maksymalnym stężeniem produktu leczniczego (Cmax) występującym 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu leczniczego z posiłkiem nie wpływa na AUC ani Cmax apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować z lub bez posiłku. Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek zwiększa się proporcjonalnie do zwiększania dawki przyjmowanej doustnie w zakresie do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i zmniejszoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności osobniczej i zmienności dla danego pacjenta wynoszącej odpowiednio, ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 mL wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego, wartości Cmax i AUC były odpowiednio, o 21% i 16% mniejsze, niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 mL G5W zawiesinie, podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych, obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w przeprowadzonych badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu. Dzieci i młodzież Apiksaban jest szybko wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie (Cmax) po około 2 godzinach od podania pojedynczej dawki. Dystrybucja U osób dorosłych, wiązanie z białkami osocza wynosi około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Brak dostępnych danych dotyczących wiązania apiksabanu z białkami osocza u dzieci i młodzieży. Metabolizm i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u osób dorosłych, około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość wykryto w kale. Wydalanie apiksabanu przez nerki u osób dorosłych odpowiada za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio, z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. Całkowity klirens apiksabanu u osób dorosłych wynosi około 3,3 L/h, a okres półtrwania około 12 godzin. U dzieci i młodzieży całkowity pozorny klirens apiksabanu wynosi około 3,0 L/h. Głównymi szlakami metabolicznymi jest O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban w postaci niezmienionej jest głównym czynnym składnikiem substancji czynnej w ludzkim osoczu; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi. Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka sutka (ang. breast cancer resistance protein, BCRP). Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano większe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były większe o około 32%, nie obserwowano różnicy w wartości Cmax. Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Zwiększenie ekspozycji na apiksaban było skorelowane ze zmniejszeniem czynności nerek, ocenianej za pomocą klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 mL/minutę), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 mL/minutę) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) zaburzeniami czynności nerek stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio, o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny. Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa. Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu, wynoszącej 5 mg, pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu 5 mg, zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 mL/minutę. Z tego względu, jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. U dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 lat, ciężkie upośledzenie czynności nerek definiuje się jako szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) mniejszy niż 30 mL/minutę/1,73 m2 powierzchni ciała (pc.) (BSA). W badaniu CV185325, u pacjentów w wieku poniżej 2 lat, progi definiujące ciężkie upośledzenie czynności nerek według płci i wieku postnatalnego podsumowano w Tabeli 17 poniżej; każdy odpowiada eGFR < 30 mL/minutę/1,73 m2 pc. BSA u pacjentów w wieku ≥ 2 lat. Tabela 17: Progi kwalifikowalności eGFR w badaniu CV185325 Wiek postnatalny (płeć) Zakres referencyjny GFR (mL/min/1,73 m2 pc.) Próg kwalifikacji dla eGFR* ### 1. tydzień (żeńska i męska) 41 ± 15 ≥ 8 2.-8. tydzień (żeńska i męska) 66 ± 25 ≥ 12 > 8 tygodni to < 2 lat (żeńska i męska) 96 ± 22 ≥ 22 2-12 lat (żeńska i męska) 133 ± 27 ≥ 30 13-17 lat (męska) 140 ± 30 ≥ 30 13-17 lat (żeńska) 126 ± 22 ≥ 30 *Próg kwalifikacji do udziału w badaniu CV185325, w którym szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) został obliczony zgodnie ze zaktualizowanym równaniem Schwartza przy łóżku pacjenta (Schwartz GJ i in., CJASN 2009). Ten próg zgodnie z protokołem odpowiadał wartości eGFR, poniżej której potencjalny pacjent był uważany za mającego „niewystarczającą czynność nerek”, co uniemożliwiało udział w badaniu CV185325. Każdy próg zdefiniowano jako eGFR < 30% ### 1. odchylenia standardowego (SD) poniżej zakresu referencyjnego GFR dla wieku i płci. Wartości progowe dla pacjentów w wieku < 2 lat odpowiadają eGFR < 30 mL/minutę/1,73 m2 pc., co jest konwencjonalną definicją ciężkiej niewydolności nerek u pacjentów w wieku > 2 lat. Dzieci i młodzież, u których współczynnik filtracji kłębuszkowej wynosił ≤ 55 mL/minutę/1,73 m2 pc., nie wzięli udziału w badaniu CV185325, chociaż kwalifikowali się do niego pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 do < 60 mL/minutę/1,73 m2 pc.). Na podstawie danych uzyskanych u osób dorosłych i ograniczonych danych uzyskanych u wszystkich dzieci i młodzieży leczonych apiksabanem, nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, klasa A z wynikiem 5 (n = 6) i 6 (n = 2) w skali Childa-Pugha, i 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, klasa B z wynikiem 7 (n = 6) i 8 (n = 2) w skali Childa-Pugha, z 16 zdrowymi uczestnikami stanowiącymi grupę kontrolną nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany w hamowaniu aktywności czynnika Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osób z grupy kontrolnej. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Płeć U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% większa niż u mężczyzn. Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z płcią u dzieci i młodzieży. Pochodzenie etniczne i rasa Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban, były zasadniczo zgodne z powyższymi wynikami badania I fazy. Nie badano różnic w parametrach farmakokinetycznych zależnych od pochodzenia etnicznego i rasy u dzieci młodzieży. Masa ciała U osób o masie ciała > 120 kg ekspozycja na lek była o około 30% mniejszą, a u osób o masie ciała < 50 kg ekspozycja na lek był o około 30% większą, w porównaniu do osób z masą ciała od 65 kg do 85 kg. Dawka apiksabanu podawana u dzieci i młodzieży jest zgodna ze schematem dla danego przedziału masy ciała. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne U dorosłych osób zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi [działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), INR, PT, APTT] oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5 - 50 mg). Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban, była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób. Podobnie, wyniki oceny zależności PK/PD apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują na zależność liniową między stężeniem apiksabanu a AXA. Pokrywa się to z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u młodych osobników, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne obserwowane działanie w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano nieznaczne zwiększenie lub brak tendencji do krwawienia. Jednak wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności przy ekstrapolacji na ludzi, ponieważ może być on spowodowany mniejszą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi. U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (Cmax około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza bezwodna Sodu laurylosiarczan Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza (E 464) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna Żelaza tlenek żółty (E 172) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 2 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PVDC/Alu, blistry z folii PVC/PE/PVDC/Alu i (lub) butelki HDPE w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: blistry po 10, 20, 21, 56 i 60 tabletek powlekanych; butelki HDPE po 56, 60, 63, 70, 168, 200, 210 i 500 tabletek powlekanych. Opakowania po 500 tabletek powlekanych będą dostępne wyłącznie do użytku szpitalnego i dozowania dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Medical Valley Invest AB Brädgårdsvägen 28 236 32 Höllviken Szwecja ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr: 28907 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.03.2025 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 18.09.2025 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.