# Banxiol

> Apiksaban · 2,5 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Banxiol
- **Nazwa powszechna:** Apixabanum
- **Substancja czynna:** [Apiksaban](https://apteka.online/odpowiedniki/apixabanum)
- **Moc:** 2,5 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** B01AF02
- **Liczba opakowań:** 6
- **Numer pozwolenia:** 28077
- **Podmiot odpowiedzialny:** Viatris Ltd
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/banxiol-tabl-powl-2-5-mg-viatris
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/banxiol-tabl-powl-2-5-mg-viatris.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/43238/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/43238/characteristic

## Dostępne opakowania (6)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 10 tabl. | 5909991524456 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 20 tabl. | 5909991524418 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 56 tabl. | 5909991524449 | Rp | — | Brak danych | — |
| 1 butelka 60 tabl. | 5909991524425 | Rp | — | Brak danych | — |
| 60 tabl. w blistrze/blistrze perforowanym | 5909991524463 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |
| 100 tabl. | 5909991524432 | Rp | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Banxiol i w jakim celu się go stosuje?
Lek Banxiol zawiera czynną substancję apiksaban i należy do grupy tzw. leków
przeciwzakrzepowych. Lek ten pomaga zapobiegać powstawaniu zakrzepów krwi przez blokowanie
czynnika Xa, który jest ważnym czynnikiem krzepnięcia.

Banxiol jest stosowany u osób dorosłych:
- w zapobieganiu powstawania zakrzepów krwi (zakrzepica żył głębokich) po operacji
protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Po operacji biodra lub kolana u pacjenta
może wzrosnąć ryzyko wystąpienia zakrzepów krwi w żyłach kończyn dolnych. Może to
prowadzić do wystąpienia obrzęku nóg, przebiegającego z bólem lub bez bólu. Jeżeli zakrzep
krwi przemieści się z kończyny dolnej do płuc, może zablokować przepływ krwi przez płuca,
co spowoduje duszność z uczuciem bólu w klatce piersiowej lub bez. Ten stan (zatorowość
płucna) może zagrażać życiu i wymagać natychmiastowej interwencji lekarza.

- w zapobieganiu powstawania zakrzepów krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym rytmem serca
(migotaniem przedsionków) i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka. Zakrzepy
krwi mogą odrywać się i przemieszczać do mózgu, co prowadzi do udaru mózgu, bądź do innych
narządów, utrudniając dopływ krwi do tych narządów (co określa się także jako zatorowość
systemową). Udar mózgu może zagrażać życiu i wymaga natychmiastowej pomocy medycznej.

- w leczeniu zakrzepów krwi w żyłach kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) oraz
w naczyniach krwionośnych płuc (zatorowość płucna), a także w zapobieganiu
ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych kończyn dolnych i
(lub) płuc.

Lek Banxiol stosuje się u dzieci w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat, w leczeniu zakrzepów krwi
i zapobieganiu ponownemu tworzeniu się zakrzepów krwi w żyłach lub w naczyniach krwionośnych
płuc.

Informacje na temat masy ciała i zalecanej dawki znajdują się w punkcie 3.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Banxiol

Kiedy nie stosować leku Banxiol
- jeśli pacjent ma uczulenie na apiksaban lub którykolwiek z pozostałych składników tego
leku (wymienionych w punkcie 6),
- jeśli u pacjenta występuje nadmierne krwawienie,
- jeśli pacjent ma chorobę narządu, która zwiększa ryzyko poważnego krwawienia (taką jak
czynny lub niedawno rozpoznany wrzód żołądka lub jelita, niedawno rozpoznane
krwawienie do mózgu),
- jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, która prowadzi do zwiększonego ryzyka
krwawienia (koagulopatia wątrobowa),
- jeśli pacjent przyjmuje leki zapobiegające krzepnięciu krwi (np. warfarynę, rywaroksaban,
dabigatran lub heparynę), z wyjątkiem sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy
u pacjenta założono linię dostępu dożylnego lub dotętniczego i heparyna jest podawana przez tę
linię w celu utrzymania jej drożności albo gdy pacjent jest poddawany ablacji cewnikowej (do
jego żyły wprowadzany jest cewnik) z powodu nieregularnego bicia serca (arytmii).

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeżeli
u pacjenta występuje jeden z poniższych stanów:
- zwiększone ryzyko krwawienia, na przykład:
- zaburzenia przebiegające z krwawieniem, w tym przypadki skutkujące
zmniejszoną aktywnością płytek krwi,
- bardzo wysokie ciśnienie krwi, niewyrównane za pomocą leków,
- jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat,
- jeśli pacjent waży 60 kg lub mniej,
- ciężka choroba nerek lub jeśli pacjent jest dializowany,
- choroby wątroby lub przypadki chorób wątroby występujące w przeszłości.
- Ten lek należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z oznakami zmian
czynności wątroby.
- rurka (cewnik) lub zastrzyk do kręgosłupa (znieczulający lub przeciwbólowy), w takim
przypadku lekarz zaleci przyjęcie tego leku po 5 lub więcej godzinach od usunięcia cewnika,
- jeśli pacjent ma protezę zastawki serca,
- jeśli lekarz określi, że ciśnienie krwi pacjenta jest niestabilne lub planowane jest inne
leczenie, lub zabieg chirurgiczny w celu usunięcia zakrzepu krwi z płuc.

Kiedy zachować szczególną ostrożność, stosując lek Banxiol
- jeśli u pacjenta występuje zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie
układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko zakrzepów), pacjent powinien
powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia.

W przypadku konieczności poddania się operacji lub zabiegowi, które mogą być związane
z krwawieniem, lekarz może poprosić pacjenta o tymczasowe zaprzestanie przyjmowania tego leku na
krótki czas. W przypadku braku pewności, czy dany zabieg może być związany z krwawieniem,
należy zapytać o to lekarza.

Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania tego leku u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 35 kg.

Lek Banxiol a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych
przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.

Niektóre leki mogą nasilać działanie leku Banxiol, a niektóre mogą osłabiać jego działanie.
Lekarz podejmie decyzję, czy pacjent powinien otrzymywać lek Banxiol w trakcie przyjmowania
innych leków i jak skrupulatnie powinien być monitorowany.

Następujące leki mogą nasilać działanie leku Banxiol i zwiększać ryzyko niepożądanego krwawienia:
- niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (np. ketokonazol i inne)
- niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV / AIDS (np. rytonawir)
- inne leki stosowane w celu zmniejszenia krzepnięcia krwi (np. enoksaparyna i inne)
- leki przeciwzapalne lub przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy lub naproksen),
szczególnie w przypadku, kiedy pacjent ma więcej niż 75 lat i przyjmuje kwas
acetylosalicylowy, może być narażony na zwiększone ryzyko niepożądanego krwawienia
- leki stosowane w przypadku wysokiego ciśnienia krwi lub problemów z sercem (np.
diltiazem)
- leki przeciwdepresyjne zwane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny
lub inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny.

Następujące leki mogą zmniejszać zdolność leku Banxiol do zapobiegania tworzeniu zakrzepów:
- leki zapobiegające padaczce lub napadom drgawkowym (np. fenytoina i inne)
- ziele dziurawca (suplement ziołowy stosowany w depresji)
- leki stosowane w leczeniu gruźlicy lub innych zakażeń (np. ryfampicyna).

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki przed zastosowaniem tego leku.

Wpływ leku Banxiol na ciążę i nienarodzone dziecko jest nieznany. Nie należy przyjmować tego
leku w ciąży. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania tego leku, powinna
natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Nie wiadomo, czy lek Banxiol przenika do mleka ludzkiego. Przed zastosowaniem tego leku w
trakcie karmienia piersią należy poradzić się lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Pacjentce może
zostać zalecone przerwanie karmienia piersią, przerwanie lub nierozpoczynanie przyjmowania tego
leku.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek Banxiol nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek Banxiol zawiera laktozę (będącą cukrem) oraz sód
Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

### 3. Jak przyjmować lek Banxiol?
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości
należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Dawka
Tabletkę należy połknąć, popijając wodą. Lek Banxiol można przyjmować niezależnie od posiłków.
W celu uzyskania najlepszych wyników leczenia zaleca się przyjmowanie tabletek każdego dnia
o tych samych porach.

Jeśli pacjent ma problemy z połykaniem tabletek w całości, należy porozmawiać z lekarzem o innych
sposobach przyjmowania leku Banxiol. Tabletkę można bezpośrednio przed zażyciem rozkruszyć
i wymieszać z wodą lub 5% wodnym roztworem glukozy, sokiem lub musem jabłkowym.

Instrukcje dotyczące rozkruszania tabletek:
• Rozkruszyć tabletkę tłuczkiem w moździerzu.
• Ostrożnie przenieść proszek do odpowiedniego pojemnika, a następnie wymieszać go
z niewielką ilością, np. 30 mL (2 łyżki stołowe), wody lub innego wymienionego powyżej

płynu w celu sporządzenia mieszaniny.
• Połknąć mieszaninę.
• Przepłukać tłuczek i moździerz użyte do rozkruszenia tabletek oraz pojemnik niewielką ilością
wody lub innym płynem (np. 30 mL) i połknąć płyn po przepłukaniu.

W razie potrzeby lekarz może podać pacjentowi rozkruszoną tabletkę leku Banxiol
wymieszaną z 60 mL wody lub 5% wodnego roztworu glukozy przez rurkę nosowożołądkową.

Lek Banxiol należy przyjmować zgodnie z zaleceniami w następujących wskazaniach:

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów krwi po operacjach protezoplastyki stawu biodrowego lub
kolanowego
Zalecana dawka wynosi jedną tabletkę leku Banxiol 2,5 mg dwa razy na dobę. Na przykład jedna
tabletka rano i jedna wieczorem.
Pierwszą tabletkę należy przyjąć 12 do 24 godzin po operacji.

Jeżeli pacjent przebył poważną operację stawu biodrowego, zazwyczaj będzie przyjmował tabletki
przez 32 do 38 dni.
Jeżeli pacjent przebył poważną operację stawu kolanowego, zazwyczaj będzie przyjmował tabletki
przez 10 do 14 dni.

Zapobieganie powstawaniu zakrzepu krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym rytmem serca
i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka

Zalecana dawka wynosi jedną tabletkę leku Banxiol 5 mg dwa razy na dobę.

Zalecana dawka wynosi jedną tabletkę leku Banxiol 2,5 mg dwa razy na dobę, jeżeli:
- u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek,
- spełnione są dwa lub więcej spośród następujących warunków:
- wyniki badań krwi pacjenta sugerują obniżoną czynność nerek (wartość stężenia
kreatyniny w surowicy wynosi 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) lub więcej),
- pacjent jest w wieku 80 lat lub więcej,
- masa ciała pacjenta wynosi 60 kg lub mniej.

Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy na dobę, na przykład jedna tabletka rano i jedna
wieczorem. Lekarz zdecyduje, jak długo należy kontynuować leczenie.

Leczenie zakrzepów krwi w żyłach kończyn dolnych i zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych
w płucach
Zalecana dawka wynosi dwie tabletki leku Banxiol 5 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni,
na przykład dwie tabletki rano i dwie wieczorem.
Po 7 dniach zalecana dawka wynosi jedną tabletkę leku Banxiol 5 mg dwa razy na dobę, na
przykład jedna tabletka rano i jedna wieczorem.

Zapobieganie ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia
Zalecana dawka to jedna tabletka leko Banxiol 2,5 mg dwa razy na dobę, na przykład jedna
tabletka rano i jedna wieczorem.
Lekarz zdecyduje, jak długo należy kontynuować leczenie.

Stosowanie u dzieci i młodzieży
Leczenie zakrzepów krwi i zapobieganie ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach lub
w naczyniach krwionośnych płuc.

Ten lek należy zawsze przyjmować lub podawać zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty.
W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Aby uzyskać najlepszy efekt leczenia, dawkę należy starać się przyjmować lub podawać o tej samej

porze każdego dnia.

Dawka leku Banxiol jest uzależniona od masy ciała i zostanie obliczona przez lekarza.
Zalecana dawka dla dzieci i młodzieży ważących co najmniej 35 kg to cztery tabletki leku Banxiol
o mocy 2,5 mg, podawane dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, na przykład cztery rano i cztery
wieczorem. Po 7 dniach zalecana dawka to dwie tabletki leku Banxiol o mocy 2,5 mg, podawane dwa
razy na dobę, na przykład dwie rano i dwie wieczorem.

Dotyczy rodziców i opiekunów: należy obserwować dziecko, aby upewnić się, że przyjęta została
pełna dawka.

Ważne jest, aby przestrzegać zaplanowanych wizyt u lekarza, ponieważ wraz ze zmianą masy ciała
pacjenta może zaistnieć konieczność dostosowania dawki.

Lekarz może zmienić leczenie przeciwzakrzepowe w następujący sposób:

- Zmiana z leku Banxiol na leki przeciwzakrzepowe
Należy przerwać przyjmowanie leku Banxiol. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi (na
przykład heparyną) należy rozpocząć w chwili zaplanowanego przyjęcia następnej tabletki.

- Zmiana z leków przeciwzakrzepowych na lek Banxiol
Należy przerwać przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych. Leczenie lekiem Banxiol należy
rozpocząć w chwili zaplanowanego przyjęcia następnej dawki leku przeciwzakrzepowego, a następnie
kontynuować jego zwykłe przyjmowanie.

- Zmiana z leczenia przeciwzakrzepowego obejmującego antagonistę witaminy K (np.
warfarynę) na lek Banxiol
Należy odstawić lek zawierający antagonistę witaminy K. Lekarz musi wykonać badania
krwi i poinformuje pacjenta, kiedy należy rozpocząć przyjmowanie leku Banxiol.

- Zmiana z leku Banxiol na leczenie przeciwzakrzepowe obejmujące antagonistę witaminy K
(np. warfarynę)
Jeśli lekarz poinformuje pacjenta, że powinien on rozpocząć przyjmowanie leku zawierającego
antagonistę witaminy K, wówczas należy w dalszym ciągu stosować lek Banxiol przez co
najmniej 2 dni po przyjęciu pierwszej dawki leku zawierającego antagonistę witaminy K. Lekarz
musi wykonać badania krwi i poinformować pacjenta, kiedy należy przerwać przyjmowanie leku
Banxiol.

Pacjenci poddawani kardiowersji
Pacjenci, u których w celu przywrócenia prawidłowego rytmu serca konieczne jest przeprowadzenie
zabiegu kardiowersji, powinni przyjmować ten lek w godzinach określonych przez lekarza, aby
zapobiec tworzeniu się zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych mózgu oraz w innych
naczyniach krwionośnych organizmu.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Banxiol
Jeżeli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę tego leku, należy natychmiast powiadomić o
tym lekarza. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku, nawet jeżeli jest puste.

Jeżeli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę leku Banxiol, może wystąpić zwiększone ryzyko
krwawienia. W przypadku krwawienia konieczne może być leczenie chirurgiczne, przetoczenie
krwi lub inne leczenie mogące odwrócić działanie skierowane przeciw czynnikowi Xa.

Pominięcie zastosowania leku Banxiol
- W przypadku pominięcia dawki porannej należy przyjąć ją od razu jak pacjent sobie o tym
przypomni i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną.
- Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Nie należy
przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano, zamiast tego należy kontynuować
przyjmowanie leku następnego dnia zgodnie z zaleceniami, dwa razy na dobę.

W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku lub w przypadku pominięcia więcej
niż jednej dawki należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Przerwanie przyjmowania leku Banxiol
Nie należy przerywać przyjmowania tego leku bez konsultacji z lekarzem, gdyż w przypadku
przedwczesnego przerwania przyjmowania leku Banxiol ryzyko wystąpienia zakrzepu krwi może
być wyższe.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić
się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią. Lek Banxiol można stosować w trzech różnych stanach medycznych. Znane działania
niepożądane oraz częstość ich występowania w każdym z tych stanów medycznych mogą być różne
i są one wymienione osobno poniżej. W tych stanach najczęstszym ogólnym działaniem
niepożądanym tego leku jest krwawienie, które może potencjalnie zagrażać życiu i może wymagać
natychmiastowej pomocy medycznej.

Następujące działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku przyjmowania leku Banxiol w celu
zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi po operacji stawu biodrowego lub kolanowego.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- Niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość;
- Krwawienia obejmujące:
- wylewy podskórne i obrzęki;
- Nudności (mdłości).

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)
- Zmniejszona liczba płytek krwi (co może wpływać na krzepnięcie krwi);
- Krwawienia:
- po operacji, w tym siniaki i obrzęki, wyciek krwi lub innego płynu z rany/cięcia
pooperacyjnego (wydzielina z rany) lub miejsca wstrzyknięcia;
- z żołądka, jelit lub jasnoczerwona krew w stolcu;
- krew w moczu;
- z nosa;
- z dróg rodnych;
- Niskie ciśnienie krwi, które może prowadzić do omdlenia lub przyspieszonego bicia serca;
- Wyniki badań krwi mogą wskazywać na:
- zaburzenia czynności wątroby;
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych;
- zwiększenie stężenia bilirubiny, produktu powstałego ze zniszczonych czerwonych
krwinek, który może powodować zażółcenie skóry i oczu;
- Świąd.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób)
- Reakcje uczuleniowe (nadwrażliwości), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, ust,
języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. W przypadku wystąpienia któregokolwiek
z tych objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem;
- Krwawienie:
- w obrębie mięśnia;
- do oczu;
- z dziąseł i odkrztuszanie krwi;
- z odbytnicy;
- Wypadanie włosów.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Krwawienie:
- do mózgu lub w obrębie kręgosłupa;
- w płucach lub w gardle;
- w jamie ustnej;
- do jamy brzusznej lub do przestrzeni położonej w tylnej części jamy brzusznej;
- z żylaków odbytu;
- wyniki badań świadczące o obecności krwi w stolcu lub w moczu;
- Wysypka skórna, w przebiegu której mogą tworzyć się pęcherze i która wyglądem przypomina
małe tarcze strzelnicze (ciemne plamki w środku otoczone jaśniejszą obwódką, z ciemnym
pierścieniem wokół krawędzi) (rumień wielopostaciowy);
- Zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń), które może powodować wysypkę skórną
lub wypukłe, płaskie, czerwone, okrągłe plamy pod powierzchnią skóry, lub siniaki;
- Krwawienie w nerce, niekiedy z obecnością krwi w moczu, prowadzące do zaburzenia
czynności nerek (nefropatia związana z podaniem leków przeciwzakrzepowych).

Następujące działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku przyjmowania leku Banxiol w celu
zapobiegania powstawaniu zakrzepu krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym rytmem serca i co
najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- Krwawienie, w tym:
- do oka;
- do żołądka lub jelita;
- z odbytnicy
- krew w moczu;
- z nosa;
- z dziąseł;
- wylew podskórny i obrzęk;
- Niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość;
- Niskie ciśnienie krwi, które może prowadzić do omdlenia lub przyspieszonego bicia serca;
- Nudności (mdłości);
- Wyniki badań krwi mogą wskazywać na:
- zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT).

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)
- Krwawienie:
- do mózgu lub w obrębie kręgosłupa;
- w jamie ustnej lub odkrztuszanie krwi;
- w jamie brzusznej lub z dróg rodnych;
- jasnoczerwona krew w stolcu;
- krwawienie występujące po operacji, w tym zasinienie i obrzęk, wyciek krwi lub płynu
z rany operacyjnej lub miejsca nacięcia tkanek (wydzielina z rany) lub miejsca
wstrzyknięcia
- z żylaków odbytu;
- obecność krwi w stolcu lub w moczu wykryta w badaniach laboratoryjnych;
- Zmniejszenie liczby płytek we krwi (co może wpływać na krzepnięcie);
- Wyniki badań krwi mogą wskazywać na:
- nieprawidłową czynność wątroby;
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych;
- zwiększone stężenie bilirubiny – produktu rozpadu czerwonych krwinek, który może
powodować zażółcenie skóry i oczu;
- Wysypka skórna;
- Świąd;
- Wypadanie włosów;
- Reakcje alergiczne (nadwrażliwości), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy
ustnej, języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. W przypadku zaobserwowania
któregokolwiek z wymienionych objawów należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób)
- Krwawienie:
- w płucach lub w gardle;
- do przestrzeni położonej w tylnej części jamy brzusznej;
- do mięśni.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób)
- Wysypka skórna, w przebiegu której mogą tworzyć się pęcherze i która wyglądem przypomina
małe tarcze strzelnicze (ciemne plamki w środku otoczone jaśniejszą obwódką, z ciemnym
pierścieniem wokół krawędzi) (rumień wielopostaciowy).

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń), które może powodować wysypkę skórną
lub wypukłe, płaskie, czerwone, okrągłe plamy pod powierzchnią skóry, lub siniaki;
- Krwawienie w nerce, niekiedy z obecnością krwi w moczu, prowadzące do zaburzenia
czynności nerek (nefropatia związana z podaniem leków przeciwzakrzepowych).

Następujące działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku przyjmowania leku Banxiol w celu
leczenia lub zapobiegania ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach w kończynach dolnych
i zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych w płucach.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- Krwawienie, w tym:
- z nosa;
- z dziąseł;
- krew w moczu;
- wylew podskórny i obrzęk;
- w żołądku, w jelicie, z odbytnicy;
- w jamie ustnej;
- z dróg rodnych;
- Niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość;
- Zmniejszenie liczby płytek we krwi (co może wpływać na krzepnięcie);
- Nudności (mdłości);
- Wysypka skórna;
- Wyniki badań krwi mogą wskazywać na:
- zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT) lub
aminotransferazy alaninowej (AlAT).

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)
- Niskie ciśnienie krwi, które może prowadzić do omdlenia lub przyspieszonego bicia serca;
- Krwawienie:
- do oczu;
- w jamie ustnej lub odkrztuszanie krwi;
- jasnoczerwona krew w stolcu;
- wyniki badań świadczące o krwi w stolcu lub w moczu;
- krwawienie występujące po operacji, w tym zasinienie i obrzęk, wyciek krwi lub płynu
z rany operacyjnej lub miejsca nacięcia tkanek (wydzielina z rany) lub miejsca
wstrzyknięcia
- z żylaków odbytu;
- do mięśni;
- Świąd;
- Wypadanie włosów;
- Reakcje alergiczne (nadwrażliwości), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy
ustnej, języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. W przypadku zaobserwowania
któregokolwiek z wymienionych objawów należy niezwłocznie skontaktować się z
lekarzem;
- Wyniki badań krwi mogą wskazywać na:

- nieprawidłową czynność wątroby;
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych;
- zwiększone stężenie bilirubiny – produktu rozpadu czerwonych krwinek, który
może powodować zażółcenie skóry i oczu.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób)
- Krwawienie:
- w mózgu lub w obrębie kręgosłupa;
- w płucach.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Krwawienie:
- do jamy brzusznej lub do przestrzeni położonej w tylnej części jamy brzusznej.
- Wysypka skórna, w przebiegu której mogą tworzyć się pęcherze i która wyglądem
przypomina małe tarcze strzelnicze (ciemne plamki w środku otoczone jaśniejszą obwódką, z
ciemnym pierścieniem wokół krawędzi) (rumień wielopostaciowy).
- Zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń), które może powodować wysypkę skórną
lub wypukłe, płaskie, czerwone, okrągłe plamy pod powierzchnią skóry, lub siniaki;
- Krwawienie w nerce, niekiedy z obecnością krwi w moczu, prowadzące do zaburzenia
czynności nerek (nefropatia związana z podaniem leków przeciwzakrzepowych).

Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży

W przypadku zaobserwowania któregokolwiek z następujących objawów należy natychmiast
powiadomić o tym lekarza:
- Reakcje alergiczne (nadwrażliwość), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy
ustnej, języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. Częstość tych działań niepożądanych
określono jako „często” (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób).

Na ogół działania niepożądane odnotowywane u dzieci i młodzieży leczonych lekiem Banxiol były
podobne do tych obserwowanych u dorosłych i miały nasilenie głównie łagodne lub umiarkowane.
Działania niepożądane stwierdzane częściej u dzieci i młodzieży to krwawienie z nosa
i nieprawidłowe krwawienie z pochwy.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób)
- Krwawienie, w tym:
- z pochwy;
- z nosa.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- Krwawienie, w tym:
- z dziąseł;
- krew w moczu;
- wylewy podskórne (siniaki) i obrzęki;
- z jelita lub odbytnicy;
- jasnoczerwona krew w stolcu;
- krwawienie po operacji, w tym wylewy podskórne (siniaki) i obrzęki, wyciek krwi
lub płynu (wydzielina) z rany pooperacyjnej lub miejsca wstrzyknięcia;
- Wypadanie włosów;
- Niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość;
- Zmniejszenie liczby płytek krwi (co może wpływać na krzepliwość);
- Nudności (mdłości);
- Wysypka skórna;
- Świąd;
- Obniżenie ciśnienia krwi, które może spowodować omdlenie lub przyspieszenie bicia serca;
- Wyniki badań krwi mogą wskazywać na:

- nieprawidłowe funkcjonowanie wątroby;
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych;
- zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT).

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Krwawienie
- do jamy brzusznej lub przestrzeni za jamą brzuszną;
- w żołądku;
- w oczach;
- w jamie ustnej;
- z żylaka odbytu;
- w jamie ustnej lub krew w plwocinie podczas kaszlu;
- w mózgu lub kręgosłupie;
- w płucach;
- w mięśniu;
- Wysypka skórna, w przebiegu której mogą tworzyć się pęcherze i która wyglądem przypomina
małe tarcze strzelnicze (ciemne w środku plamki otoczone jaśniejszą obwódką, z ciemnym
pierścieniem wokół krawędzi) (rumień wielopostaciowy);
- Zapalenie naczyń krwionośnych, które może powodować wysypkę skórną lub wypukłe,
płaskie, okrągłe, czerwone plamy pod powierzchnią skóry lub siniaki;
- Wyniki badań krwi mogą wskazywać na:
- zwiększoną aktywność gamma-glutamylotransferazy (GGT);
- obecność krwi w kale lub moczu;
- Krwawienie w nerce, niekiedy z obecnością krwi w moczu, prowadzące do zaburzenia
czynności nerek (nefropatia związana z podaniem leków przeciwzakrzepowych).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona
internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Banxiol?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku
tekturowym i blistrze po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy
zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże
chronić środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Banxiol

• Substancją czynną leku jest apiksaban. Każda tabletka zawiera 2,5 mg apiksabanu.
• Pozostałe składniki to:
- Rdzeń tabletki: laktoza (patrz punkt 2 „Lek Banxiol zawiera laktozę”), celuloza
mikrokrystaliczna (E460), kroskarmeloza sodowa (patrz punkt 2 „Lek Banxiol zawiera
sód”), sodu laurylosiarczan, magnezu stearynian (E470b).
- Otoczka: laktoza jednowodna (patrz punkt 2 „Lek Banxiol zawiera laktozę”),
hypromeloza (E464), tytanu dwutlenek (E171), triacetyna, żelaza tlenek żółty
(E172).

Jak wygląda lek Banxiol i co zawiera opakowanie
Tabletki powlekane są żółte, okrągłe (o średnicy około 6 mm), obustronnie wypukłe (z wypukłą
powierzchnią po obu stronach), z napisem „IU1” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Lek Banxiol jest dostępny w:
- blistrach w pudełkach tekturowych po 10, 20, 56, 60, 100, 168 lub 200 tabletek;
- jednodawkowych perforowanych blistrach w pudełkach tekturowych po 10 x 1, 20 x 1,
56 x 1, 60 x 1, 100 x 1, 168 x 1 lub 200 x 1 tabletek;
- butelkach zawierających 60, 180 lub 1000 tabletek. Butelki zawierające 60 tabletek
powlekanych mają zabezpieczenie przed dostępem dzieci.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Karta Ostrzeżeń dla Pacjenta: informacja dotycząca użytkowania
Ta ulotka dla pacjenta lub opakowanie zawiera Kartę Ostrzeżeń dla Pacjenta. Karta Ostrzeżeń dla
Pacjenta zawiera informacje pomocne pacjentowi oraz ostrzegające innych lekarzy, że pacjent
przyjmuje lek Banxiol. Należy zawsze mieć tę kartę przy sobie.

Należy odciąć kartę od ulotki dla pacjenta lub pudełaka tekturowego i uzupełnić poniższe punkty lub
zwrócić się do lekarza z prośbą o uzupełnienie:
- Imię i nazwisko:
- Data urodzenia:
- Wskazanie:
- Masa ciała:
- Dawka: ........ mg dwa razy na dobę
- Imię i nazwisko lekarza:
- Numer telefonu lekarza:

Tę kartę należy mieć zawsze przy sobie.

Podmiot odpowiedzialny
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin 15
DUBLIN
Irlandia

Importer
McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories trading as Mylan Dublin,
Unit 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Irlandia.

Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1., Komárom, 2900, Węgry.

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat tego leku należy zwrócić się do
przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
Viatris Healthcare Sp. z o.o.
Tel: +48 22 546 64 00

Data ostatniej aktualizacji ulotki: wrzesień 2025

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Banxiol, 2,5 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg apiksabanu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda 2,5 mg tabletka powlekana zawiera 52 mg laktozy (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)
Żółte, okrągłe (o średnicy około 6 mm), obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem
„IU1” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli

Zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po
planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego.

Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation, NVAF) z co najmniej jednym
czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang.
transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa
niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG
i ZP u osób dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).

Dzieci i młodzież

Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci
i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ): po planowym zabiegu chirurgicznym
protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego u dorosłych
Zalecana dawka apiksabanu to 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Pierwszą dawkę
należy zażyć 12-24 godziny po zabiegu chirurgicznym.

Decydując o czasie podania produktu po zabiegu chirurgicznym, lekarze mogą rozważyć potencjalne
korzyści wcześniejszej antykoagulacji w celu zapobiegania epizodom żylnej choroby zakrzepowozatorowej, jak również ryzyka związane z krwawieniem pooperacyjnym.

Pacjenci po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego
Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni.

Pacjenci po zabiegu chirurgicznym stawu kolanowego
Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 10 do 14 dni.

Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków (NVAF)
Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę.

Zmniejszenie dawki
U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwoma z
następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5
mg/dL (133 mikromole/L), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie,
dwa razy na dobę.

Leczenie należy kontynuować długoterminowo.

Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych
Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana
doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę.
Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące)
powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg
chirurgiczny, uraz, unieruchomienie).

Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana
doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-
miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku
przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w
Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1).

Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP)
Schemat dawkowania Maksymalna dawka
dobowa
Leczenie ZŻG i ZP 10 mg dwa razy na dobę
przez pierwsze 7 dni
20 mg

następnie 5 mg dwa razy na dobę 10 mg

Zapobieganie nawrotowej ZŻG
i (lub) ZP po zakończeniu
6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP

2,5 mg dwa razy na dobę 5 mg

Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z
leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).

Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży
Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać
po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).

Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu dostosowanym do masy ciała.
Zalecaną dawkę apiksabanu u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kg przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ
u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kilogramów (po początkowym pozajelitowym podaniu leków
przeciwzakrzepowych )
Dni 1–7 Dzień 8. i kolejne

Masa ciała (kg) Schemat
dawkowania
Maksymalna
dawka dobowa
Schemat
dawkowania
Maksymalna
dawka dobowa
≥ 35 10 mg dwa razy
na dobę
20 mg 5 mg dwa razy
na dobę
10 mg

Tabletki powlekane Banxiol nie są odpowiednie dla dzieci i młodzieży o masie ciała < 35 kg. Mogą być
dostępne inne odpowiednie postacie farmaceutyczne, takie jak apixaban granulat w kapsułkach lub
apixaban granulat w saszetkach. Lekarze powinni zapoznać się z odpowiednimi charakterystykami
produktów leczniczych.

W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy
indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia
(patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży
Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją
przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego
samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia
pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie
z zaleceniami.

Zmiana leczenia
Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Banxiol (i
odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy
podawać jednocześnie tych produktów leczniczych.

Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Banxiol
U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt Banxiol
należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Banxiol, gdy
wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2.

Zmiana leczenia z produktu Banxiol na VKA
W przypadku zmiany leczenia z produktu Banxiol na VKA, produkt Banxiol należy nadal podawać
pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania
produktu Banxiol i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem
dawki produktu Banxiol. Jednoczesne podawanie produktu Banxiol i VKA należy kontynuować do
czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2.

Brak danych dotyczących dzieci i młodzieży.

Pacjenci w podeszłym wieku
Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym
protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG),
zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP — nie ma konieczności
dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Niezastawkowe migotanie przedsionków — nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że
spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „Zmniejszenie dawki” na początku punktu
4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Dorośli pacjenci

U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują
następujące zalecenia:

- w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub
kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby
dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2);

- w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL
(133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć
dawkę (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki). Przy braku innych kryteriów
wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz
punkt 5.2).

U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 mL/minutę)
obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2):

- w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub
kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy
stosować z ostrożnością;

- w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa
razy na dobę.

Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę lub u pacjentów
dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież
W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u
dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z
łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci
i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby
Produkt Banxiol jest przeciwwskazany u dorosłych pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z
koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się stosowania produktu Banxiol u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
(patrz punkty 4.4 i 5.2).

Produkt Banxiol może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub
umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby
modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz
punkty 4.4 i 5.2).

Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej
(AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥
1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania
produktu Banxiol w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed
rozpoczęciem leczenia produktem Banxiol należy wykonać badania czynnościowe wątroby.

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.

Masa ciała
Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki
stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej
(ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u dorosłych pacjentów
(patrz punkty 4.4 i 5.2).

Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że
spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit "Zmniejszenie dawki" na początku punktu
4.2).

Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego
przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2).

Płeć
Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF)
Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3, 4.4
i 4.5).

Pacjenci poddawani kardiowersji
U dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają
wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem.

U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem
kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z
metod obrazowania diagnostycznego [np. echokardiografii przezprzełykowej (TEE, ang. transesophageal
echocardiography) lub tomografii komputerowej (TK)], zgodnie z obowiązującymi wytycznymi
postępowania.

Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać
5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić
odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki,
należy ją zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek)
(patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej).

Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy
wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie produkt leczniczy podawać w dawce 5 mg
dwa razy na dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „Zmniejszenie
dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a
następnie lek podawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej
2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1).

U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać
potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu
leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych
zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.

Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i
(lub) poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI)
Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF
w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i (lub) poddanych PCI po osiągnięciu
hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Banxiol
u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i
zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego

u noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się stosowania
produktu Banxiol u noworodków i dzieci, i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we
wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Banxiol u dzieci i młodzieży w
wieku poniżej 18 lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące
profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń
dotyczących dawkowania.

Sposób podawania u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży
Podanie doustne.
Banxiol należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą.

W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki
Banxiol i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku
jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2).
Ewentualnie tabletki Banxiol można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 mL wody lub G5W i podać
natychmiast przez zgłębnik nosowo - żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki Banxiol pozostają
stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie
4 godziny.

#### 4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1.
• Czynne, istotne klinicznie krwawienie.
• Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia
(patrz punkt 5.2).
• Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia
poważnego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie
owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim
ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawno przebytą
operację mózgu, kręgosłupa lub operację okulistyczną, niedawno przebyte krwawienie
śródczaszkowe, potwierdzoną lub podejrzewaną obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe
układu tętniczo- żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych
w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.
• Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym,
np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna,
dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami
przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, eteksylat itp.), z wyjątkiem
specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH
jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub
tętniczego u pacjenta, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej
wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwawienia

Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować
pacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie
ostrożności po zastosowaniu apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem
krwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrz
punkty 4.8 i 4.9).

Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy
test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na

apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg
chirurgiczny (patrz punkt 5.1).

Dla dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie
farmakodynamiczne apiksabanu. Nie ustalono jednak jego skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u
dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego andeksanet alfa). Można
rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (ang.
prothrombin complex concentrate, PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak
doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktów zawierających 4-czynnikowe PCC w celu
zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków
przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz
punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory
wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas
acetylosalicylowy.

Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi
jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5).

U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej
terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w kontekście
możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu.

W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne
stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko poważnego krwawienia podczas
stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia
podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie
ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz
punkt 5.1).

Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i (lub) poddanych
przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions, PCI), u których
planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego
podawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistami
witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA)] wynosił 6 miesięcy. Stwierdzono, że jednoczesne
stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia
zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang.
International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie
innego niż duże (ang. clinically relevant non-major, CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz
punkt 5.1).

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole
wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących
dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA
z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia
spełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku)
w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku).

W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci
i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.

Stosowanie produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaru
niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z protezami zastawek serca

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek
serca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tym
stanie.

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się
stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u
pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u
pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe
oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o
działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż
podczas leczenia antagonistami witaminy K.

Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne

Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub
innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia.
Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego
klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne.

Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub
innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również
interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w
stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania.

Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczas
należy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć
ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub
interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią
hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2).

U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma
konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Tymczasowe przerwanie stosowania leku

Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia,
planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko
zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania
stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej.

Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe

Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia
podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego, pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach
prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka

podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego
porażenia. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesne stosowanie
leków wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia tych zdarzeń.
Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem
pierwszej dawki apiksabanu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub
podpajęczynówkowe może także zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często kontrolować pod
kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (np. drętwienia lub
osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia
zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i pilne leczenie.
Przed zastosowaniem interwencji centralnej, lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści
i zagrożenia związane z taką interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u
pacjentów, którzy mają otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów.

Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z założonym na
stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu
o dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a
usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. 2 x okres półtrwania leku). Przed
usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu. Następną dawkę apiksabanu
można podać nie wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika. Podobnie jak w przypadku
wszystkich nowych przeciwkrzepliwych produktów leczniczych, doświadczenie z blokadą centralną jest
ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu
apiksabanu w obecności blokady centralnej.

Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci
i młodzieży przyjmujących apiksaban. W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania apiksabanu i
rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.

Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub
embolektomii płucnej

Ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach
klinicznych, apiksaban nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z
zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź
poddani embolektomii.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby
zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu
ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy uważnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka
(patrz również punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dorośli pacjenci
Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z
ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę), co może prowadzić do
zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w
zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego,
leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens
kreatyniny 15-29 mL/minutę) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL
(133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą
dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę lub u pacjentów

dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Dzieci i młodzież
Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
i dlatego nie należy podawać tego produktu tym pacjentom (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).

Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem
acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, z powodu potencjalnie większego
ryzyka krwawienia.

Masa ciała

U dorosłych, mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i
klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się stosowania produktu Banxiol u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
(patrz punkt 5.2).

Produkt Banxiol należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub
umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i
5.2).

Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN oraz
stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych. W związku
z powyższym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed
rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby.

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.

Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp)

Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie
układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np.
ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV
(np. rytonawir). Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban
dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają
ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek).

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie
ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5).

Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp

Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną,
fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia
ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem
przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas
jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do
stosowania apiksabanu w monoterapii.

U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu
ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5):

- apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu
chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom
mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków
(NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP;

- nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność
może być zmniejszona.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie
ogólnoustrojowo silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5).

Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej

Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów
poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej. Dlatego nie zaleca się stosowania
produktu u tych pacjentów.

Parametry laboratoryjne

Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki
badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji
(aPTT)]. Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce leczniczej, były
małe i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1).

Informacje o substancjach pomocniczych

Banxiol zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko
występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania
glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się
za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem
CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC)
apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (Cmax) apiksabanu.

Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi
inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol,
itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz
punkt 4.4).

Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp
(np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w
mniejszym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Podczas jednoczesnego podawania
apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności
modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za
umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego
zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Naproksen (pojedyncza
dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-
krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce

500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego
i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu.

Induktory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do
zmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%. Jednoczesne stosowanie
apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem
lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby
dostosowania dawki apiksabanu w trakcie jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych,
jednakże w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub
kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować
z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o
działaniu ogólnoustrojowym.

U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu
ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być
zmniejszona (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem
przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia
przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności
centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji
cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3).

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5
mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa.

Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po
jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na
dobę.

Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem
klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę)
w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego
hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu.
Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu
stosowanego w monoterapii.

Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego
zwiększenia średniego AUC i Cmax apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań
krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek
krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po
jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.

Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z
apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować
ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i (lub)
inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).

Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na
przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo
lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko
krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4).

W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci
i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.

Inne terapie towarzyszące

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych,
gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną. Jednoczesne podawanie apiksabanu
w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na
farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie
wartości AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe niż po podaniu samego apiksabanu.
Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i Cmax
apiksabanu.

Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze

W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego
stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 μM) i wywierał
słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie
indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na
klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te
enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp.

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał
istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu.

Digoksyna
Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na
dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje
transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp.

Naproksen
Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie
stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani Cmax naproksenu.

Atenolol
Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie
stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.

Węgiel aktywowany

Podanie węgla aktywowanego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży.
Powyższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod
uwagę w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na
zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego
wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowania
apiksabanu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane
pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3).
Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem,
biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu
produktu na płodność (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Banxiol nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Streszczenie profilu bezpieczeństwa stosowania

U dorosłych bezpieczeństwo stosowania apiksabanu zostało sprawdzone w 7 badaniach klinicznych
fazy III u ponad 21 000 pacjentów: u ponad 5 000 pacjentów w badaniach dotyczących zapobiegania
żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu
biodrowego lub kolanowego, u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego
migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG
i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji odpowiednio
przez 20 dni, 1,7 roku i 221 dni (patrz punkt 5.1).

Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil
działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 3).

W badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu
biodrowego lub kolanowego ogółem działania niepożądane wystąpiły u 11% pacjentów
otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. W badaniach porównujących apiksaban
z enoksaparyną ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po
zastosowaniu apiksabanu wynosiła 10%.

W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość
występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu
wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu
porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban
z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających
kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka
przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku.
Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po
zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku.

W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna
częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu
apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz
13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1).

Tabela działań niepożądanych

Tabela 3 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układów
i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10),
często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000),
bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych) - u dorosłych dla zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym
protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, niezastawkowego migotania przedsionków
(NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, jak również u dzieci
i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat, u których ten produkt stosowano w ramach leczenia
ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ.

Dane dotyczące częstości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży, przedstawione w tabeli 3,
pochodzą z badania CV185325, w którym pacjenci otrzymywali apiksaban w ramach leczenia
ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ.

Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Klasyfikacja
układów
i narządów

Zapobieganie
ŻChZZ
u dorosłych
pacjentów
poddawanych
operacji planowej
protezoplastyki
stawu biodrowego
lub kolanowego

Zapobieganie
udarom mózgu
i zatorowości
systemowej
u dorosłych
pacjentów
z niezastawkowym
migotaniem
przedsionków
(NVAF)
z co najmniej jednym
czynnikiem ryzyka

Leczenia ZŻG
i ZP oraz
zapobieganie
nawrotowej
ZŻG i ZP
u pacjentów
dorosłych

Leczenie
ŻChZZ
i zapobieganie
nawrotom
ŻChZZ
u dzieci
i młodzieży
w wieku od
28 dni do mniej
niż 18 lat

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często Często Często Często

Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Często Często

Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość,
obrzęk alergiczny
i anafilaksja

Rzadko Niezbyt często Niezbyt
często
Często‡

Świąd Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często* Często

Obrzęk
naczynioruchowy
Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość
nieznana
Częstość
nieznana

Klasyfikacja
układów
i narządów

Zapobieganie
ŻChZZ
u dorosłych
pacjentów
poddawanych
operacji planowej
protezoplastyki
stawu biodrowego
lub kolanowego

Zapobieganie
udarom mózgu
i zatorowości
systemowej
u dorosłych
pacjentów
z niezastawkowym
migotaniem
przedsionków
(NVAF)
z co najmniej jednym
czynnikiem ryzyka

Leczenia ZŻG
i ZP oraz
zapobieganie
nawrotowej
ZŻG i ZP
u pacjentów
dorosłych

Leczenie
ŻChZZ
i zapobieganie
nawrotom
ŻChZZ
u dzieci
i młodzieży
w wieku od
28 dni do mniej
niż 18 lat

Zaburzenia układu nerwowego

Krwotok śródmózgowy† Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Częstość
nieznana
Zaburzenia oka
Krwawienie
w obrębie oka
(w tym krwawienie
spojówkowe)

Rzadko Często Niezbyt
często
Częstość
nieznana

Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie, krwiak Często Często Często Często

Niedociśnienie
tętnicze
(w tym hipotonia
okołozabiegowa)

Niezbyt często Często Niezbyt
często
Często

Krwawienie
wewnątrzbrzuszne
Częstość nieznana Niezbyt często Częstość
nieznana
Częstość
nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Niezbyt często Często Często Bardzo często
Krwioplucie Rzadko Niezbyt często Niezbyt
często
Częstość
nieznana
Krwawienie
w obrębie układu
oddechowego

Częstość nieznana Rzadko Rzadko Częstość
nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności Często Często Często Często
Krwawienie
z przewodu
pokarmowego

Niezbyt często Często Często Częstość
nieznana

Krwawienie z żylaków
odbytu
Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt
często
Częstość
nieznana
Krwawienie z jamy
ustnej
Częstość nieznana Niezbyt często Często Częstość
nieznana

Krwawe stolce Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt
często
Często

Klasyfikacja
układów
i narządów

Zapobieganie
ŻChZZ
u dorosłych
pacjentów
poddawanych
operacji planowej
protezoplastyki
stawu biodrowego
lub kolanowego

Zapobieganie
udarom mózgu
i zatorowości
systemowej
u dorosłych
pacjentów
z niezastawkowym
migotaniem
przedsionków
(NVAF)
z co najmniej jednym
czynnikiem ryzyka

Leczenia ZŻG
i ZP oraz
zapobieganie
nawrotowej
ZŻG i ZP
u pacjentów
dorosłych

Leczenie
ŻChZZ
i zapobieganie
nawrotom
ŻChZZ
u dzieci
i młodzieży
w wieku od
28 dni do mniej
niż 18 lat

Krwawienie
z odbytnicy,
krwawienie
z dziąseł

Rzadko Często Często Często

Krwawienie
zaotrzewnowe
Częstość nieznana Rzadko Częstość
nieznana
Częstość
nieznana

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki
badań czynnościowych
wątroby, zwiększenie
aktywności
aminotransferazy
asparaginianowej,
zwiększenie
aktywności fosfatazy
zasadowej we krwi,
zwiększenie stężenia
bilirubiny we krwi

Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt
często
Często

Zwiększenie
aktywności gammaglutamylotransferazy

Niezbyt często Często Często Częstość
nieznana

Zwiększenie
aktywności
aminotransferazy
alaninowej

Niezbyt często Niezbyt często Często Często

Klasyfikacja
układów
i narządów

Zapobieganie
ŻChZZ
u dorosłych
pacjentów
poddawanych
operacji planowej
protezoplastyki
stawu biodrowego
lub kolanowego

Zapobieganie
udarom mózgu
i zatorowości
systemowej
u dorosłych
pacjentów
z niezastwkowym
migotaniem
przedsionków
(NVAF)
z co najmniej jednym
czynnikiem ryzyka

Leczenia ZŻG
i ZP oraz
zapobieganie
nawrotowej
ZŻG i ZP
u pacjentów
dorosłych

Leczenie
ŻChZZ
i zapobieganie
nawrotom
ŻChZZ
u dzieci
i młodzieży
w wieku od
28 dni do mniej
niż 18 lat

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Częstość nieznana Niezbyt często Często Często
Łysienie Rzadko Niezbyt często Niezbyt
często
Często

Rumień
wielopostaciowy
Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość
nieznana
Częstość
nieznana
Zapalenie naczyń
krwionośnych skóry
Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość
nieznana
Częstość
nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie w obrębie
mięśni
Rzadko Rzadko Niezbyt
często
Częstość
nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz Niezbyt często Często Często Często
Nefropatia związana
z antykoagulantami
Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość
nieznana
Częstość
nieznana

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Nieprawidłowe
krwawienie
z pochwy,
krwawienie
w obrębie układu
moczowopłciowego

Niezbyt często Niezbyt często Często Bardzo często§

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwawienie
w miejscu podania
leku

Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt
często
Częstość
nieznana

Badania diagnostyczne
Dodatni wynik
badania na krew
utajoną

Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt
często
Częstość
nieznana

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Wylew podskórny Często Często Często Często

Klasyfikacja
układów
i narządów

Zapobieganie
ŻChZZ
u dorosłych
pacjentów
poddawanych
operacji planowej
protezoplastyki
stawu biodrowego
lub kolanowego

Zapobieganie
udarom mózgu
i zatorowości
systemowej
u dorosłych
pacjentów
z niezastwkowym
migotaniem
przedsionków
(NVAF)
z co najmniej jednym
czynnikiem ryzyka

Leczenia ZŻG
i ZP oraz
zapobieganie
nawrotowej
ZŻG i ZP
u pacjentów
dorosłych

Leczenie
ŻChZZ
i zapobieganie
nawrotom
ŻChZZ
u dzieci
i młodzieży
w wieku od
28 dni do mniej
niż 18 lat

Krwawienie
pooperacyjne
(w tym krwiak
pooperacyjny,
krwawienie z rany,
krwiak w miejscu
nakłucia naczynia
krwionośnego
i krwawienie
w miejscu założenia
wenflonu), wyciek
z rany, krwawienie
z miejsca
nacięcia tkanek
(w tym krwiak
w miejscu
nacięcia tkanek),
krwawienie
śródoperacyjne

Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt
często
Często

Krwawienie urazowe Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt
często
Częstość
nieznana

* W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ ) nie było przypadków uogólnionego świądu.
† Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (na
przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub
krwotok podtwardówkowy).
‡ Obejmuje to reakcję anafilaktyczną, nadwrażliwość na leki i nadwrażliwość.
§ Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe i krwotok z pochwy.

Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia
z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy
przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub
nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu oceniano w 1 badaniu klinicznym fazy I oraz w 3 badaniach
klinicznych fazy II/III, z udziałem 970 pacjentów. Spośród nich 568 otrzymało co najmniej jedną dawkę
apiksabanu, a średni łączny czas ekspozycji wynosił odpowiednio 1, 24, 331 i 80 dni (patrz punkt 5.1).
Pacjenci otrzymywali dawki apiksabanu dostosowane do ich masy ciała, w postaci farmaceutycznej
odpowiedniej do wieku.

Ogólnie profil bezpieczeństwa apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat był podobny
do tego u dorosłych i był na ogół spójny w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były krwawienie z nosa

i nieprawidłowe krwawienie z pochwy (informacje na temat profilu działań niepożądanych i ich częstości
występowania w zależności od wskazania przedstawiono w tabeli 3).

U dzieci i młodzieży krwawienie z nosa (bardzo często), nieprawidłowe krwawienie z pochwy (bardzo
często), nadwrażliwość i anafilaksja (często), świąd (często), hipotensja (często), hematochezja (często),
zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (często), łysienie (często) i krwawienie
pooperacyjne (często) były zgłaszane częściej niż u dorosłych leczonych apiksabanem, ale w tej samej
kategorii częstości, co u dzieci i młodzieży w grupie leczonej standardowo; jedyny wyjątek stanowiło
nieprawidłowe krwawienie z pochwy, które zgłaszano z częstością występowania „często” w grupie
leczonej standardowo. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem jednego, u dzieci i młodzieży
poddawanych jednocześnie chemioterapii z powodu nowotworu złośliwego zgłoszono zwiększenie
aktywności aminotransferaz wątrobowych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i
Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań
krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie
odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub
podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4).

W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom dorosłym
w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę
przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych.

U zdrowych osób dorosłych podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg
apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu
na wartość Cmax. Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego
apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio
2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatne w
leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu.

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) po podaniu pojedynczej
dawki 5 mg apiksabanu doustnie hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało
prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.

W sytuacjach, w których niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu
zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dla dorosłych dostępny jest lek odwracający
działanie inhibitorów czynnika Xa (andeksanet alfa) (patrz punkt 4.4). Można także rozważyć podanie
koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych
osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście
generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w
ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Jednakże
nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu
zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia
z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć
podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu
o stopień zmniejszenia krwawienia.

Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie
farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego
dla andeksanetu alfa). Można również rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie
PCC lub rekombinowanego czynnika VIIa.

W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć
konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC:
B01AF02

Mechanizm działania

Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem
miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania
przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz
aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek
krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban
zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na
modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu
zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy.

Działanie farmakodynamiczne

Działania farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowania
czynnika Xa). W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników
badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po
aktywacji (aPTT). U dorosłych stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej
dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami
dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban
zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim.

Apiksaban wykazuje także działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), na co wskazuje spadek
aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielukomercyjnych zestawach hamowania aktywności czynnika
Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych z udziałem dorosłych są
dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom. Działanie hamujące aktywność czynnikaXa
wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając
maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi.
Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa
jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu. Wyniki badań apiksabanu u dzieci i
młodzieży wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a AXA jest zgodna z wcześniej
udokumentowaną zależnością u dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu
działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa.

Tabela 4 poniżej przedstawia przewidywaną ekspozycję na lek i zahamowanie aktywności czynnika
Xa w stanie stacjonarnym dla każdego wskazania u dorosłych. U pacjentów przyjmujących
apiksaban w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub
kolanowego wyniki wskazują na mniejszą niż 1,6-krotna różnicę między poziomami maksymalnym
i minimalnym. U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków przyjmujących apiksaban
w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej, wyniki wskazują na mniejszą niż 1,7-
krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. U pacjentów przyjmujących
apiksaban w leczeniu ZŻG i ZP lub w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP, wyniki wskazują na
mniejszą niż 2,2-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym.

Tabela 4: Przewidywana ekspozycja na apiksaban i zahamowanie aktywności czynnika Xa
w stanie stacjonarnym
Apiksaban
Cmax (ng/mL)
Apiksaban
Cmin (ng/mL)
Apiksaban
maksymalne
zahamowanie
aktywności
czynnika Xa
(j.m./mL)

Apiksaban
minimalne
zahamowanie
aktywności
czynnika Xa
(j.m./mL)
Mediana [5./95. percentyl]
Zapobieganie ŻChZZ: po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub
kolanowego
2,5 mg dwa razy
na dobę
77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8]

Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: NVAF
2,5 mg dwa razy
na dobę*
123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4]

5 mg dwa razy na
dobę
171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4]

Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
2,5 mg dwa razy
na dobę
67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4]

5 mg dwa razy na
dobę
132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9]

10 mg dwa razy na
dobę
251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]

* Populacja, w której dawka została dostosowana na podstawie 2 z 3 kryteriów zmniejszenia dawki w badaniu ARISTOTLE.

Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany,
ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość
ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagła
operacja.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych apiksabanu z udziałem dzieci i młodzieży do pomiaru aktywności apiksabanu
używano testu STA® Liquid Anti-Xa. Wyniki uzyskane w tych badaniach wskazują, że liniowa zależność
między stężeniem apiksabanu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa (AXA) jest zgodna
z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego
mechanizmu działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa.

W przedziałach wagowych od 9 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185155 średnia geometryczna (%CV) wartości
AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 27,1 (22,2) ng/ml do 71,9 (17,3) ng/ml, co odpowiada
średnim geometrycznym (%CV) Cminss i Cmaxss wynoszącym 30,3 (22) ng/ml i 80,8 (16,8) ng/ml. Ekspozycje
uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były
porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg
dwa razy na dobę.

W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185362 średnia geometryczna (%CV) wartości
AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 67,1 (30,2) ng/ml do 213 (41,7) ng/ml, co odpowiada
średnim geometrycznym (%CV) Cminss i Cmaxss wynoszącym 71,3 (61,3) ng/ml i 230 (39,5) ng/ml. Ekspozycje
uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były
porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg

dwa razy na dobę.

W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185325 średnia geometryczna (%CV) wartości
AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 47,1 (57,2) ng/ml do 146 (40,2) ng/ml, co odpowiada
średnim geometrycznym (%CV) Cmin i Cmax wynoszącym 50 (54,5) ng/ml i 144 (36,9) ng/ml. Ekspozycje
uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były
porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg
dwa razy na dobę.

Przewidywana ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym i zahamowanie aktywności czynnika Xa (aktywność
anty-Xa) w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży sugeruje, że zmiany stężenia apiksabanu i poziomu
AXA od wartości szczytowych do wartości minimalnych w stanie stacjonarnym były w przybliżeniu 3-
krotne (min., maks.: od 2,65 do 3,22) w całej populacji.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zapobieganie ŻChZZ: po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
Program badań klinicznych apiksabanu został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności
i bezpieczeństwa stosowania apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ u wielu dorosłych pacjentów
poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. W dwóch
kluczowych, prowadzonych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, międzynarodowych
badaniach, porównujących apiksaban w dawce 2,5 mg, podawanej doustnie dwa razy na dobę (4236
pacjentów) z enoksaparyną w dawce 40 mg raz na dobę (4228 pacjentów), zrandomizowano w sumie
8464 pacjentów, w tym 1262 pacjentów (618 w grupie apiksabanu) w wieku co najmniej 75 lat, 1004
pacjentów (499 w grupie apiksabanu) z niską masą ciała (≤ 60 kg), 1495 pacjentów
(743 w grupie apiksabanu) z BMI ≥ 33 kg/m2 i 415 pacjentów (203 w grupie apiksabanu)
z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

W badaniu ADVANCE-3 wzięło udział 5407 pacjentów poddawanych planowej operacji
protezoplastyki stawu biodrowego, a w badaniu ADVANCE-2 wzięło udział 3057 pacjentów
poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu kolanowego. Pacjenci otrzymywali apiksaban
w dawce 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, lub enoksaparynę w dawce 40 mg, podskórnie, raz na
dobę. Pierwszą dawkę apiksabanu podawano od 12 do 24 godzin po operacji, natomiast podawanie
enoksaparyny rozpoczynano od 9 do 15 godzin przed operacją. Zarówno apiksaban, jak
i enoksaparynę podawano przez 32-38 dni w badaniu ADVANCE-3 i przez 10-14 dni w badaniu
ADVANCE-2.

Na podstawie wywiadu chorobowego stwierdzono, że wśród uczestników badania ADVANCE-3
i ADVANCE-2 (8464 pacjentów) 46% miało nadciśnienie tętnicze, 10% - hiperlipidemię, 9% –
cukrzycę, a 8% - chorobę wieńcową.

W grupie leczonej apiksabanem uzyskano statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka wystąpienia
pierwszorzędowego punktu końcowego, złożonego ze wszystkich przypadków ŻChZZ/wszystkie
przypadki zgonu z dowolnej przyczyny oraz punktu końcowego o charakterze poważnego zdarzenia
w przebiegu ŻChZZ, obejmującego proksymalną zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną
nieprowadzącą do zgonu i zgon związany z ŻChZZ, w porównaniu z enoksaparyną, u pacjentów
poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (patrz Tabela 5).

Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności z kluczowych badań III fazy
Badanie ADVANCE-3 (staw biodrowy) ADVANCE-2 (staw kolanowy)
Badane leczenie
Dawka

Czas trwania
leczenia

Apiksaban
2,5 mg
doustnie, dwa
razy na dobę
35 ± 3 dni

Enoksaparyna
40 mg
podskórnie,
raz na dobę
35 ± 3 dni

Wartość
p
Apiksaban
2,5 mg
doustnie,
dwa razy
na dobę
12 ± 2 dni

Enoksapary
na
40 mg
podskórnie
raz na dobę
12 ± 2 dni

Wartość
p

Suma ŻChZZ/zgonów z dowolnego powodu
Liczba 27/1949 74/1917 147/976 243/997
zdarzeń/pacjentów 1,39% 3,86% 15,06% 24,37%
Odsetek zdarzeń < 0,000
1 <0,0001
Względne ryzyko 0,36 0,62
95% przedział (0,22; 0,54) (0,51;
ufności (CI) 0,74)
Duże zdarzenia w przebiegu ŻChZZ
Liczba 10/2199 25/2195 13/1195 26/1199
zdarzeń/pacjentów 0,45% 1,14% 1,09% 2,17%
Odsetek zdarzeń 0,0107 0,0373
Względne ryzyko 0,40 0,50
95% CI (0,15; 0,80) (0,26;
0,97)

Częstość występowania punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, obejmujących duże
i CRNM krwawienie oraz wszystkie krwawienia, była podobna u pacjentów otrzymujących apiksaban
w dawce 2,5 mg i enoksaparynę w dawce 40 mg (patrz Tabela 6). Wszystkie kryteria rozpoznawania
krwawienia obejmowały krwawienie z operowanego miejsca.

Tabela 6: Wyniki dotyczące krwawienia z kluczowych badań III fazy*
ADVANCE-3 ADVANCE-2
Apiksaban
2,5 mg doustnie,
dwa razy na dobę

35 ± 3 dni

Enoksaparyna
40 mg
podskórnie, raz na
dobę
35 ± 3 dni

Apiksaban
2,5 mg
doustnie, dwa
razy na dobę
12 ± 2 dni

Enoksaparyna
40 mg
podskórnie,
raz na dobę
12 ± 2 dni
Wszyscy pacjenci
otrzymujący lek
n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508

Okres otrzymywania produktu 1
Duże 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%)
Zakończone zgonem 0 0 0 0
Duże + CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%)
Wszystkie 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%)
Okres otrzymywania produktu po operacji 2
Duże 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%)
Zakończone zgonem 0 0 0 0
Duże + CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%)
Wszystkie 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)
* Wszystkie kryteria rozpoznawania krwawienia obejmowały krwawienie z operowanego miejsca
1 Uwzględniono zdarzenia występujące po podaniu pierwszej dawki enoksaparyny (przed operacją)
2 Uwzględniono zdarzenia występujące po podaniu pierwszej dawki apiksabanu (po operacji)

Ogólna częstotliwość występowania działań niepożądanych, takich jak krwawienie, niedokrwistość
oraz nieprawidłowa aktywność aminotransferaz (np. aktywność AlAT) były liczbowo niższe
u pacjentów stosujących apiksaban w porównaniu do enoksaparyny w badaniach II i III fazy po
planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego.

W badaniu dotyczącym operacji protezoplastyki stawu kolanowego w okresie leczenia w ramieniu
apiksabanu stwierdzono 4 przypadki zatorowości płucnej, podczas gdy w ramieniu enoksaparyny
nie stwierdzono żadnego przypadku. Nie wyjaśniono tej większej liczby przypadków zatorowości
płucnej.

Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków (NVAF)
Łącznie 23 799 dorosłych pacjentów przydzielono losowo do grup leczenia w ramach programu
badań klinicznych (ARISTOTLE: porównanie apiksabanu z warfaryną, AVERROES: porównanie
apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym), w tym 11 927 pacjentów do grup otrzymujących
apiksaban. Celem tego programu badań było wykazanie skuteczności oraz bezpieczeństwa
stosowania apiksabanu w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z
niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z jednym lub więcej dodatkowych
czynników ryzyka, takich jak:
• przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA)
• wiek ≥ 75 lat
• nadciśnienie tętnicze
• cukrzyca
• objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II).

Badanie ARISTOTLE
W badaniu ARISTOTLE zrandomizowano łącznie 18 201 dorosłych pacjentów do grupy
podwójnie zaślepionego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (bądź 2,5 mg
dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [4,7%], patrz punkt 4.2) lub warfaryną (docelowy
zakres INR: 2,0-3,0); pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 20 miesięcy.
Średni wiek pacjentów wynosił 69,1 roku, średni wynik oceny CHADS2 wynosił 2,1, a u 18,9%
pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie.

W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem
pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu
lub niedokrwiennemu) i zatorowości systemowej (patrz Tabela 7) w porównaniu z
warfaryną.

Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w
badaniu ARISTOTLE
Apiksaban
N=9120
n (%/rok)

Warfaryna
N=9081
n (%/rok)

Współczynnik
ryzyka
(95% CI)
Wartość
p
Udar mózgu lub zatorowość
systemowa
212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114

Udar mózgu
niedokrwienny lub
nieokreślony
162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)

krwotoczny 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)
Zatorowość systemowa 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

Wśród pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczenia warfaryną mediana wartości
procentowej czasu w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3) wynosiła 66%.

W grupie apiksabanu zaobserwowano redukcję częstości występowania udarów i
zatorowości systemowej w porównaniu z warfaryną przy różnych poziomach TTR w
danym ośrodku; w najwyższym kwartylu wartości TTR w danym ośrodku współczynnik
ryzyka dla apiksabanu w porównaniu z warfaryną wynosił 0,73 (95% CI: 0,38; 1,40).

Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, jakimi były poważne krwawienia i zgon z dowolnej
przyczyny, przetestowano z zastosowaniem określonej z góry hierarchicznej strategii testowania
w celu kontrolowania ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu.

Wykazano również statystycznie istotną przewagę w obu kluczowych drugorzędowych
punktach końcowych, którymi były poważne krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny (patrz
Tabela 8). W przypadku częstszego monitorowania INR zaobserwowane korzyści ze stosowania
apiksabanu w porównaniu z warfaryną dotyczące zgonów z dowolnej przyczyny są mniejsze.

Tabela 8: Drugorzędowe punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w
badaniu ARISTOTLE
Apiksaban
N = 9088
n (%/rok)

Warfaryna
N = 9052
n (%/rok)

Współczynnik
ryzyka
(95% CI)
Wartość p

Zdarzenia związane z krwawieniem
Poważne* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001
Śmiertelne 10 (0,06) 37 (0,24)
Wewnątrzczaszkowe
52 (0,33) 122 (0,80)

Poważne
+ CRNM†
613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001

Wszystkie 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001
Inne punkty końcowe
Zgon z
dowolnej
przyczyny

603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465

Zawał
mięśnia
sercowego

90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)

* Poważne krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i
Hemostazy (ISTH).
† Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major, CRNM).

Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w
badaniu ARISTOTLE wynosił 1,8% w grupie apiksabanu oraz 2,6% w grupie warfaryny.

Wyniki oceny skuteczności w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku
CHADS2, wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy,
były zgodne z podstawowymi wynikami dotyczącymi skuteczności uzyskanymi dla całej populacji
pacjentów uczestniczących w badaniu.

Częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria
ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu
pokarmowego oraz z odbytnicy) wynosiła 0,76% w skali roku po zastosowaniu apiksabanu oraz
0,86% w skali roku po zastosowaniu warfaryny.

Wyniki dotyczące występowania poważnych krwawień w określonych z góry podgrupach,
wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS2, wieku, masy ciała, płci, czynności nerek,
wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z wynikami uzyskanymi dla całej
populacji pacjentów uczestniczących w badaniu.

Badanie AVERROES
W badaniu AVERROES uczestniczyło łącznie 5598 dorosłych pacjentów uznanych za
nieodpowiednich kandydatów do zastosowania VKA przez badaczy; pacjentom tym
przydzielono losowo leczenie z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę
(lub 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [6,4%], patrz punkt 4.2) lub leczenie z
zastosowaniem ASA. ASA podawano w pojedynczej dawce dobowej 81 mg (64%), 162 mg
(26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%), według uznania badacza. Pacjenci otrzymywali
badaną substancję czynną średnio przez 14 miesięcy. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9
roku, średni wynik oceny CHADS2 wynosił 2,0, a u 13,6% pacjentów występował udar mózgu
lub TIA w wywiadzie.

Typowe przyczyny niezakwalifikowania do terapii VKA w badaniu AVERROES obejmowały brak
możliwości lub niskie prawdopodobieństwo wykonywania oznaczeń wskaźnika INR w wymaganych
odstępach czasu (42,6%), odmowę przyjmowania preparatów VKA ze strony pacjenta (37,4%),
wynik CHADS2 = 1 i niezalecenie VKA przez lekarza (21,3%), ryzyko niestosowania się przez
pacjenta do instrukcji przyjmowania produktu leczniczego VKA (15,0%) oraz istniejące lub
przewidywane trudności w kontaktowaniu się z pacjentem w przypadku konieczności pilnej zmiany
dawki (11,7%).

Badanie AVERROES przerwano przedterminowo w wyniku zalecenia niezależnej Komisji
Monitorowania Danych, ze względu na uzyskanie wyraźnych dowodów na redukowanie częstości
występowania udarów mózgu i zatorowości systemowej przy akceptowalnym profilu
bezpieczeństwa.

Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w
badaniu AVERROES wynosił 1,5% w grupie apiksabanu oraz 1,3% w grupie kwasu
acetylosalicylowego (ASA).

W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem
pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu,
niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) lub zatorowości systemowej (patrz Tabela 9) w
porównaniu z ASA.

Tabela 9: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem
przedsionków w badaniu AVERROES
Apiksaban
N = 2807
n (%/rok)

ASA
N = 2791
n (%/rok)

Współczynnik
ryzyka
(95% CI)
Wartość
p
Udar mózgu lub zatorowość
systemowa*
51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) <0,0001

Udar mózgu
niedokrwienny lub
nieokreślony
43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63)

krwotoczny 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88)
Zatorowość systemowa 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)
Udar mózgu, zatorowość
systemowa, zawał mięśnia
sercowego lub zgon
z przyczyn naczyniowych*†

132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003

Zawał mięśnia sercowego 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48)
Zgon z przyczyn
naczyniowych
84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17)

Zgon z dowolnej
przyczyny†
111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068

* Oszacowane z zastosowaniem strategii testów sekwencyjnych w celu kontroli ogólnej częstości występowania
błędów pierwszego rodzaju w badaniu.
† Drugorzędowy punkt końcowy.

Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w częstości występowania poważnych
krwawień pomiędzy grupą apiksabanu i grupą ASA (patrz Tabela 10).

Tabela 10: Zdarzenia związane z krwawieniem u pacjentów z migotaniem
przedsionków w badaniu AVERROES
Apiksaban
N = 2798
n (%/rok)

ASA
N = 2780
n (%/rok)
Współczynnik
ryzyka (95% CI)
Wartość
p
Poważne* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716
Ze skutkiem
śmiertelnym, n
5 (0,16) 5 (0,16)

Wewnątrzczaszkowe, n
11 (0,34) 11 (0,35)

Poważne + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144
Wszystkie 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017
* Poważne krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i
Hemostazy (ISTH).
† Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major, CRNM).

Pacjenci z NVAF oraz OZW i (lub) poddani PCI
Przeprowadzono otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne AUGUSTUS z układem
czynnikowym 2 na 2, z udziałem 4614 dorosłych pacjentów z NVAF, u których wystąpił OZW
(43%) i (lub) u których przeprowadzono PCI (56%). Wszystkich pacjentów poddano leczeniu
podstawowemu z zastosowaniem inhibitora P2Y12 (klopidogrelu: 90,3%) przepisanego zgodnie z
lokalnymi zasadami postępowania medycznego.

Po upływie nie więcej niż 14 dni od wystąpienia OZW i (lub) przeprowadzenia PCI pacjentów
zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę (2,5 mg dwa razy
na dobę, jeśli spełnione były co najmniej dwa kryteria dotyczące zmniejszenia dawki; 4,2% pacjentów
otrzymywało zmniejszoną dawkę) lub VKA albo do grupy otrzymującej ASA (81 mg raz na dobę) lub
placebo. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 lat; u 94% zrandomizowanych pacjentów uzyskano
wynik > 2 w skali CHA2DS2-VASc, a u 47% pacjentów uzyskano wynik > 3 w skali HAS-BLED.
U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej VKA odsetek czasu, w którym wskaźnik INR
utrzymywał się w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3), wynosił 56%, odsetek czasu,
w którym wskaźnik INR znajdował się poniżej TTR, wynosił 32%, natomiast odsetek czasu, w którym
wskaźnik INR znajdował się powyżej TTR, wynosił 12%.

Głównym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, a pierwszorzędowym punktem
końcowym oceniającym bezpieczeństwo było duże krwawienie według kryteriów ISTH lub
krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. W analizie porównującej grupę otrzymującą apiksaban
z grupą otrzymującą VKA pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo - duże
krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże - w 6 miesiącu
wystąpił u 241 (10,5%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 332 (14,7%) w grupie
otrzymującej VKA (HR = 0,69, 95% CI: 0,58, 0,82; dwustronna wartość p < 0,0001 dla hipotezy
nieniższości i wartość p < 0,0001 dla hipotezy wyższości w stosunku do leku porównawczego).
W grupie pacjentów otrzymujących VKA dodatkowe analizy podgrup według TTR wykazały, że
najwyższy odsetek krwawień był związany z najniższym kwartylem TTR. Odsetek krwawień był
podobny w grupie otrzymującej apiksaban i grupie z najwyższym kwartylem TTR.
W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo pierwszorzędowy
punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo - poważne krwawienie według kryteriów ISTH lub
krwawienie istotne klinicznie inne niż duże - w 6 miesiącu wystąpił u 367 (16,1%) pacjentów w
grupie otrzymującej ASA i u 204 (9,0%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (HR = 1,88, 95%
CI: 1,58, 2,23; dwustronna wartość p < 0,0001).

W szczególności, u pacjentów leczonych apiksabanem duże krwawienia lub krwawienia istotne
klinicznie inne niż duże wystąpiły u 157 (13,7%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 84
(7,4%)w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów leczonych VKA duże krwawienia lub
krwawienia istotne klinicznie inne niż duże wystąpiły u 208 (18,5%) pacjentów w grupie
otrzymującej ASA i u 122 (10,8%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

Inne wyniki leczenia oceniano jako drugorzędowy cel badania przy zastosowaniu złożonych punktów
końcowych.
W analizie porównującej grupę leczoną apiksabanem z grupą leczoną VKA złożony punkt końcowy,
czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 541 (23,5%) pacjentów w grupie otrzymującej
apiksaban i u 632 (27,4%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA. Złożony punkt końcowy, czyli
zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub
pilna rewaskularyzacja), wystąpił u 170 (7,4%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 182
(7,9%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA.
W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo złożony punkt

końcowy, czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 604 (26,2%) pacjentów w grupie leczonej
ASA i u 569 (24,7%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Złożony punkt końcowy, czyli zgon
lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna
rewaskularyzacja), wystąpił u 163 (7,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 189 (8,2%)
pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

Pacjenci poddawani kardiowersji
Do otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego EMANATE włączono 1500 dorosłych
pacjentów zakwalifikowanych do kardiowersji z powodu NVAF, którzy nie stosowali wcześniej
doustnych leków przeciwzakrzepowych lub otrzymali je w czasie krótszym niż 48 godzin. Pacjenci
zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apiksaban lub grupy otrzymującej
heparynę i (lub) VKA w ramach profilaktyki zdarzeń sercowo-naczyniowych. Po otrzymaniu co
najmniej 5 dawek apiksabanu w wysokości 5 mg dwa razy na dobę [lub, u wybranych pacjentów, w
wysokości 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2)] pacjenci zostali poddani kardiowersji
elektrycznej i (lub) farmakologicznej. U pacjentów wymagających wcześniejszej kardiowersji
zabieg ten wykonano nie wcześniej niż 2 godziny po podaniu dawki nasycającej 10 mg [lub, u
wybranych pacjentów, dawki nasycającej 5 mg (patrz punkt 4.2)]. W grupie otrzymującycj
apiksaban 342 pacjentów otrzymało dawkę nasycającą (z czego 331 pacjentów otrzymało dawkę 10
mg, a 11 pacjentów dawkę 5 mg).

W grupie otrzymującej apiksaban (n = 753) u żadnego z pacjentów (0%) nie wystąpił udar mózgu,
natomiast w grupie otrzymującej heparynę i (lub) VKA (n = 747; RR 0,00; 95% CI 0,00; 0,064)
udar mózgu wystąpił u 6 pacjentów (0,80%). Zgon z dowolnej przyczyny odnotowano w
przypadku 2 pacjentów (0,27%) w grupie otrzymującej apiksaban i w przypadku 1 pacjenta
(0,13%) w grupie otrzymującej heparynę i (lub) VKA. Nie zgłoszono żadnych przypadków
zatorowości obwodowej.

Duże krwawienia i krwawienia CRNM wystąpiły, odpowiednio, u 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacjentów
w grupie otrzymującej apiksaban oraz u 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacjentów w grupie otrzymującej
heparynę i (lub) VKA.

W badaniu tym, które miało charakter eksploracyjny, wykazano porównywalną skuteczność
i bezpieczeństwo profilaktycznego stosowania apiksabanu oraz heparyny i (lub) VKA przed
kardiowersją.

Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
Program badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów (AMPLIFY: porównanie
apiksabanu z enoksaparyną/warfaryną, AMPLIFY-EXT: porównanie apiksabanu z placebo)
zaprojektowano, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu w leczeniu
ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY), a także w przedłużonej terapii w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i
(lub) ZP po 6 do 12 miesiącach leczenia przeciwzakrzepowego ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFYEXT). Oba badania były randomizowanymi, prowadzonymi w grupach równoległych z
zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, międzynarodowymi badaniami z udziałem
pacjentów z objawową proksymalną ZŻG lub objawową ZP. Wszystkie kluczowe punkty
końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności były weryfikowane przez
niezależną komisję objętą ślepą próbą.

Badanie AMPLIFY
W badaniu AMPLIFY łącznie 5 395 dorosłych pacjentów zrandomizowano do grupy leczenia
apiksabanem w dawce 10 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie apiksabanem w
dawce 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 6 miesięcy, bądź do grupy enoksaparyny podawanej
w dawce 1 mg/kg, podskórnie, dwa razy na dobę przez co najmniej 5 dni (aż do czasu uzyskania
wartości wskaźnika INR ≥ 2) i warfaryny podawanej doustnie przez 6 miesięcy (docelowy zakres
INR: 2,0- 3,0).

Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 roku, a u 89,8% zrandomizowanych pacjentów występowały
niesprowokowane epizody ŻChZZ.

W przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy warfaryny średni procent czasu w przedziale
terapeutycznym (INR 2,0-3,0) wynosił 60,9. Dla apiksabanu wykazano redukcję częstości
występowania nawrotowej objawowej ŻChZZ lub zgonów związanych z ŻChZZ dla różnych
poziomów TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu przedziału TTR w danym ośrodku ryzyko
względne dla apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną wynosiło 0,79 (95% CI: 0,39;
1,61).
W badaniu tym wykazano, że apiksaban jest co najmniej równoważny enoksaparynie/warfarynie
pod względem złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była zweryfikowana
nawrotowa, objawowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub
zgon związany z ŻChZZ (patrz Tabela 11).

Tabela 11: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY
Apixaban Enoksaparyna/ Ryzyko względne
N=2609 Warfaryna (95% CI)
n (%) N=2635
n (%)
ŻChZZ lub zgon związany
z ŻChZZ
59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)*

ZŻG 20 (0,7) 33 (1,2)
ZP 27 (1,0) 23 (0,9)
zgon związany z ŻChZZ 12 (0,4) 15 (0,6)
ŻChZZ lub zgon z dowolnej
przyczyny
84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)

ŻChZZ lub zgon z przyczyn
sercowo-naczyniowych
61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11)

ŻChZZ, zgon związany z ŻChZZ,
lub poważne krwawienie
73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)

* Co najmniej równoważny w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną (wartość p < 0,0001)

Skuteczność apiksabanu w początkowym leczeniu ŻChZZ była zbliżona w grupach pacjentów,
którzy byli leczeni z powodu ZP [ryzyko względne 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] lub ZŻG [ryzyko
względne 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Skuteczność była ogólnie zbliżona we wszystkich podgrupach,
w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), czynności nerek,
stopnia ciężkości ocenianej ZP, lokalizacji zakrzepu w ZŻG, a także wcześniejszego
parenteralnego podawania heparyny.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania było
poważne krwawienie. W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę apiksabanu w
porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu
końcowego dotyczącego bezpieczeństwa stosowania [ryzyko względne 0,31; 95%
przedział ufności (0,17; 0,55), wartość p < 0,0001] (patrz Tabela 12).

Tabela 12: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY
Apiksaban Enoksaparyna/ Ryzyko względne
N=2676 Warfaryna (95% CI)
n (%) N=2689
n (%)
Poważne 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55)
Poważne + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)

Niewielkie 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)
Wszystkie 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

Częstość występowania zweryfikowanego poważnego krwawienia oraz krwawienia CRNM
w dowolnej lokalizacji anatomicznej była ogólnie mniejsza w grupie apiksabanu w porównaniu
z grupą enoksaparyny/warfaryny. Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawienie z
przewodu pokarmowego wystąpiło u 6 (0,2%) pacjentów leczonych apiksabanem oraz u 17 (0,6%)
pacjentów leczonych enoksaparyną/warfaryną.

Badanie AMPLIFY-EXT
W badaniu AMPLIFY-EXT łącznie 2 482 dorosłych pacjentów zrandomizowano do grup
leczonych apiksabanem 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, apiksabanem 5 mg, doustnie, dwa
razy na dobę lub placebo przez 12 miesięcy po zakończeniu 6 lub 12 miesięcy wstępnego
leczenia przeciwzakrzepowego. Wśród nich 836 pacjentów (33,7%) uczestniczyło w badaniu
AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT.

Średni wiek wynosił 56,7 roku, a u 91,7% zrandomizowanych pacjentów występowały
niesprowokowane epizody ŻChZZ.

W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę obu dawek apiksabanu w porównaniu z placebo
pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była nawrotowa ŻChZZ (ZŻG
niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrz
Tabela 13).

Tabela 13: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT
Apiksaba
n
Apiksaba
n
Placebo Ryzyko względne (95% CI)

2,5 mg
(N=840)
5,0 mg
(N=813) (N=829)
Apiksaban 2,5 mg
w porównaniu
z placebo

Apiksaban 5,0 mg
w porównaniu
z placebo
n (%)
Nawrotowa ŻChZZ 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19
lub zgon z dowolnej
przyczyny (0,15; 0,40)¥ (0,11; 0,33)¥

ZŻG* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)
ZP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)
Zgon
z dowolnej
przyczyny

6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)

Nawrotowa ŻChZZ 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20
lub zgon związany
z ŻChZZ (0,11; 0,33) (0,11; 0,34)
Nawrotowa ŻChZZ 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19
lub zgon z przyczyn
sercowo- (0,10; 0,32) (0,11; 0,33)
naczyniowych
ZŻG niezakończona 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15
zgonem†
(0,05; 0,26) (0,07; 0,32)
ZP niezakończony 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27
zgonem†
(0,22; 1,21) (0,09; 0,80)

Zgon związany 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45
z ŻChZZ (0,06; 1,37) (0,12; 1,71)
¥ wartość p < 0,0001
* W przypadku pacjentów z więcej niż jednym zdarzeniem będącym elementem złożonego punktu końcowego
zgłaszano tylko pierwsze zdarzenie (np. jeżeli u pacjenta wystąpiła zarówno ZŻG, a następnie ZP, zgłaszano tylko
ZŻG).
† U poszczególnych pacjentów mogło wystąpić więcej niż jedno zdarzenie i mogą oni występować w obu klasyfikacjach.

Skuteczność apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ŻChZZ utrzymywała się we wszystkich
podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, BMI oraz czynności nerek.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa było poważne krwawienie w
okresie leczenia. W badaniu tym częstość występowania poważnego krwawienia w obu grupach
dawek apiksabanu nie różniła się w sposób statystycznie istotny od grupy placebo. Nie stwierdzono
statystycznie istotnych różnic w częstości występowania krwawienia poważnego + CRNM,
niewielkiego krwawienia, a także wszystkich krwawień pomiędzy grupami leczonymi apiksabanem
2,5 mg dwa razy na dobę i otrzymującymi placebo (patrz Tabela 14).

Tabela 14: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY-EXT
Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg
(N=840)
5,0 mg
(N=811) (N=826)
Apiksaban 2,5 mg
w porównaniu z
placebo

Apiksaban 5,0 mg
w porównaniu z
placebo
n (%)
Poważne 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25
(0,09; 2,64) (0,03; 2,24)
Poważne 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62
+ CRNM (0,69; 2,10) (0,96; 2,73)

Niewielkie 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70
(0,91; 1,75) (1,25; 2,31)
Wszystkie 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65
(0,93; 1,65) (1,26; 2,16)

Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawienie z przewodu pokarmowego
wystąpiło u 1 (0,1%) pacjenta leczonego apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, nie
wystąpiło u żadnego z pacjentów leczonych dawką 2,5 mg dwa razy na dobę i wystąpiło u 1
(0,1%) z pacjentów otrzymujących placebo.

Dzieci i młodzież

Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci
i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat
Badanie CV185325 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym
z aktywną kontrolą, oceniającym stosowanie apiksabanu w leczeniu ŻChZZ u dzieci i młodzieży.
W tym opisowym badaniu dotyczącym skuteczności i bezpieczeństwa wzięło udział 217 pacjentów
z grupy dzieci i młodzieży wymagających leczenia przeciwzakrzepowego z powodu ŻChZZ
i zapobiegania nawrotom ŻChZZ; 137 pacjentów w grupie wiekowej 1 (od 12 do < 18 lat),
44 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do < 12 lat), 32 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od 28 dni
do < 2 lat) i 4 pacjentów w grupie wiekowej 4 (od urodzenia do < 28 dni). Występowanie ŻChZZ
potwierdzono za pomocą badań obrazowych i oceniano niezależnie. Przed randomizacją pacjenci byli
leczeni lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przez
maksymalnie 14 dni [średni (SD) czas trwania leczenia lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie
ze standardowymi zasadami postępowania przed rozpoczęciem stosowania badanego leku wynosił
4,8 (2,5) dnia, a u 92,3% pacjentów leczenie rozpoczęto ≤ 7 dni]. Pacjentów zrandomizowano

w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej apiksaban, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do ich
wieku (dawki dostosowane do masy ciała, odpowiadające dawce nasycającej 10 mg podawanych dwa
razy na dobę przez 7 dni, a następnie 5 mg podawanych dwa razy na dobę u osób dorosłych), albo do
grupy leczonej standardowo. W przypadku pacjentów w wieku od 2 do < 18 lat leczenie zgodne ze
standardowymi zasadami postępowania obejmowało heparyny drobnocząsteczkowe (ang. low
molecular weight heparin, LMWH), heparyny niefrakcjonowane (ang. unfractionated heparin, UFH)
lub antagonisty witaminy K (ang. vitamin K antagonist, VKA). W przypadku pacjentów w wieku od
28 dni do < 2 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania ograniczało się do
heparyn (UFH lub LMWH). Główna faza leczenia trwała od 42 do 84 dni u pacjentów w wieku < 2 lat
i 84 dni u pacjentów w wieku > 2 lat. Pacjenci w wieku od 28 dni do < 18 lat, których
zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban, mieli możliwość kontynuowania leczenia
apiksabanem przez dodatkowe 6 do 12 tygodni w fazie kontynuacji badania.

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował wszystkie potwierdzone
obrazowo i rozpoznane przypadki zarówno objawowej, jak i bezobjawowej nawracającej ŻChZZ oraz
zgonów związanych z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie nastąpił zgon związany
z ŻChZZ. Łącznie u 4 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 2 (2,8%) pacjentów
w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania wystąpiło co najmniej
1 orzeczone objawowe lub bezobjawowe nawracające zdarzenie ŻChZZ.

Mediana zakresu ekspozycji u 143 pacjentów leczonych apiksabanem wyniosła 84,0 dni. Ekspozycja
przekroczyła 84 dni u 67 (46,9%) pacjentów. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący
bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, wystąpił
u 2 (1,4%) pacjentów leczonych apiksabanem i u 1 (1,4%) pacjenta leczonego zgodnie ze
standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 0,99 (95% CI 0,1; 10,8).
We wszystkich przypadkach dotyczyło to krwawienia CRNM. Niewielkie krwawienie zgłoszono
u 51 (35,7%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 21 (29,6%) pacjentów w grupie leczonej
zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła
1,19 (95% CI 0,8; 1,8).

Poważne krwawienie zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia co najmniej jedno z następujących
kryteriów: a) (i) krwawienie śmiertelne; (ii) klinicznie jawne krwawienie związane ze spadkiem
hemoglobiny o co najmniej 20 g/l (2 g/dl) w ciągu 24 godzin; (iii) krwawienie zaotrzewnowe, płucne,
wewnątrzczaszkowe lub w inny sposób obejmujące ośrodkowy układ nerwowy; oraz (iv) krwawienie
wymagające interwencji chirurgicznej na sali operacyjnej (w tym radiologii interwencyjnej).

Krwawienie CRNM zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia jeden lub oba poniższe warunki:
(i) jawne krwawienie, w przypadku którego podawany jest produkt krwiopochodny i którego nie
można bezpośrednio przypisać podstawowemu stanowi chorobowemu pacjenta oraz (ii) krwawienie,
które wymaga interwencji medycznej lub chirurgicznej w celu przywrócenia hemostazy, innego niż
na sali operacyjnej.

Niewielkie krwawienie zdefiniowano jako każdy jawny lub makroskopowy dowód krwawienia, który
nie spełnia powyższych kryteriów ani dla poważnego krwawienia, ani dla krwawienia istotnego
klinicznie innego niż duże. Krwawienie miesiączkowe zostało sklasyfikowane jako niewielkie
krwawienie, a nie krwawienie istotne klinicznie inne niż duże.

U 53 pacjentów, którzy wzięli udział w fazie kontynuacji badania i byli leczeni apiksabanem, nie
zgłoszono żadnego przypadku objawowego i bezobjawowego nawrotu ŻChZZ ani zgonu związanego
z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w fazie kontynuacji badania nie wystąpiło orzeczone duże krwawienie
ani krwawienie CRNM. U ośmiu (8/53; 15,1%) pacjentów w fazie kontynuacji badania zgłoszono
niewielkie krwawienia.

W grupie otrzymującej apiksaban nastąpiły 3 zgony, a w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi
zasadami postępowania – 1 zgon, przy czym wszystkie zostały ocenione przez badacza jako
niezwiązane z leczeniem. Według oceny przeprowadzonej przez niezależny komitet ds. oceny zdarzeń
żaden z tych zgonów nie był spowodowany ŻChZZ ani krwawieniem.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży są oparte na badaniu
CV185325, dotyczącym leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ, uzupełnionym o badanie
PREVAPIX-ALL i badanie SAXOPHONE dotyczące stosowania w ramach pierwotnej profilaktyki
ŻChZZ, jak również na badaniu CV185118 dotyczącym stosowania pojedynczej dawki. Dane te
obejmują 970 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, z których 568 otrzymywało apiksaban.

Nie ma zatwierdzonego wskazania do stosowania u dzieci i młodzieży w ramach pierwotnej
profilaktyki ŻChZZ.

Zapobieganie ŻChZZ u dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic
leukaemia, ALL) lub chłoniakiem limfoblastycznym (ang. lymphoblastic lymphoma, LL)
W badaniu PREVAPIX-ALL łącznie 512 pacjentów w wieku od ≥ 1 roku do < 18 lat z nowo
rozpoznaną ALL lub LL, poddawanych leczeniu indukującemu z zastosowaniem chemioterapii
w postaci asparaginazy podawanej poprzez założony na stałe centralny dostęp żylny, zrandomizowano
w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej, w warunkach
otwartej próby, apiksaban lub do grupy leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania
(bez stosowania leków przeciwzakrzepowych o działaniu ogólnoustrojowym). Apiksaban podawano
w stałych dawkach, zgodnie ze schematem dostosowanym do masy ciała i opracowanym w taki
sposób, aby uzyskać ekspozycję porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów
otrzymujących dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 15). Apiksaban podawany był w postaci
tabletek 2,5 mg, tabletek 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Mediana czasu
ekspozycji w grupie otrzymującej apiksaban wyniosła 25 dni.

Tabela 15: Dawkowanie apiksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL
Zakres masy ciała Schemat dawkowania
od 6 do < 10,5 kg 0,5 mg dwa razy na dobę
od 10,5 do < 18 kg 1 mg dwa razy na dobę
od 18 do < 25 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
od 25 do < 35 kg 2 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 2,5 mg dwa razy na dobę

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było połączenie stwierdzonej
objawowej i bezobjawowej, niezakończonej zgonem zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej,
zakrzepicy zatok żylnych mózgu i zgonu związanego z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową.
Wystąpienie pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego skuteczności stwierdzono
u 31 (12,1%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 45 (17,6%) pacjentów w grupie leczonej
standardowo. Zmniejszenie ryzyka względnego nie osiągnęło istotności.
Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa określano według kryteriów ISTH. Pierwszorzędowy punkt
końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, duże krwawienie, wystąpił u 0,8% pacjentów w każdej
grupie leczenia. Do krwawienia istotnego klinicznie, innego niż duże (CRNM) doszło u 11 pacjentów
(4,3%) w grupie leczonej apiksabanem i u 3 pacjentów (1,2%) w grupie leczonej standardowo.
Najczęstszym krwawieniem CRNM, które przyczyniło się do różnicy w leczeniu, było krwawienie
z nosa o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Niewielkie krwawienia wystąpiły u 37 pacjentów
w grupie leczonej apiksabanem (14,5%) i u 20 pacjentów (7,8%) w grupie leczonej standardowo.

Zapobieganie chorobie zakrzepowo-zatorowej (ang. thromboembolism, TE) u dzieci i młodzieży
z wrodzoną lub nabytą chorobą serca
SAXOPHONE było wieloośrodkowym badaniem porównawczym prowadzonym metodą otwartej
próby, z randomizacją w stosunku 2:1, z udziałem pacjentów w wieku od 28 dni do < 18 lat z wrodzoną
lub nabytą chorobą serca, którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci albo otrzymywali
apiksaban, albo byli leczeni standardowo – w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej – antagonistą
witaminy K lub heparyną drobnocząsteczkową. Apiksaban podawano w stałych dawkach, zgodnie
ze schematem dostosowanym do masy ciała i opracowanym w taki sposób, aby uzyskać ekspozycję
porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę
(patrz tabela 16). Apiksaban podawany był w postaci tabletek 5 mg, tabletek 0,5 mg lub roztworu

doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Średni czas ekspozycji w grupie otrzymującej apiksaban wyniósł
331 dni.

Tabela 16: Dawkowanie apiksabanu w badaniu SAXOPHONE
Zakres masy ciała Schemat dawkowania
od 6 do < 9 kg 1 mg dwa razy na dobę
od 9 do < 12 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
od 12 do < 18 kg 2 mg dwa razy na dobę
od 18 do < 25 kg 3 mg dwa razy na dobę
od 25 do < 35 kg 4 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 5 mg dwa razy na dobę

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże
krwawienie i krwawienie CRNM, oba określane według kryteriów ISTH, wystąpił u 1 (0,8%) ze
126 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem oraz u 3 (4,8%) z 62 pacjentów w grupie leczonej
standardowo. Częstość występowania drugorzędowych punktów końcowych dotyczących
bezpieczeństwa stosowania, obejmujących duże krwawienie, krwawienie CRNM oraz wszystkie
przypadki krwawienia, była podobna w obu grupach leczenia. Drugorzędowy punkt końcowy
dotyczący bezpieczeństwa, którym było przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu
zdarzenia niepożądanego, nietolerancji lub krwawienia, zgłoszono u 7 (5,6%) pacjentów w grupie
leczonej apiksabanem oraz u 1 (1,6%) pacjenta w grupie leczonej standardowo. U żadnego
pacjenta w żadnej grupie leczenia nie stwierdzono zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. W żadnej
grupie leczenia nie było zgonu.

Badanie to opracowano prospektywnie pod kątem opisowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania
ze względu na spodziewaną niską częstość TE i krwawień w tej populacji. Ze względu na obserwowaną
niewielką częstość TE w tym badaniu nie można było dokonać jednoznacznej oceny ryzyka i korzyści.

Europejska Agencja Leków odroczyła zobowiązanie przedłożenia wyników badań referencyjnego
produktu leczniczego zawierającego apiksaban dotyczących leczenia żylnej choroby zakrzepowozatorowej, przeprowadzonych w jednej lub większej liczbie podgrup dzieci i młodzieży
(informacje dotyczące zastosowania produktu u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

U dorosłych bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do
10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (Cmax)
stwierdzanym 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie
wpływa na AUC ani Cmax apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować
niezależnie od posiłków.

Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do
wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie
ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry
ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do
zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV
(współczynnik zmienności) i ~30% CV.

Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej
z 30 mL wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym
2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek
5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż

po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne.

Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 mL G5W zawiesinie
podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej
w innych badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą
dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg.

Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny
apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach można
odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.

Dzieci i młodzież
Apiksaban jest szybko wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie (Cmax) po około 2 godzinach od
podania pojedynczej dawki.

Dystrybucja

U dorosłych apiksaban wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi
około 21 litrów.

Nie ma danych dotyczących wiązania się apiksabanu z białkami osocza u dzieci i młodzieży.

Biotransformacja i eliminacja

Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u dorosłych około 25% wykryto w
postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. U dorosłych wydalanie apiksabanu przez
nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych
i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie
wydalanie drogą jelitową.

U dorosłych całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 L/h, a okres półtrwania około 12 godzin.

U dzieci i młodzieży całkowity pozorny klirens apiksabanu wynosi około 3,0 l/h.

Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-
oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym
stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu
człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu
we krwi. Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka sutka
(BCRP).

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu
niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowano
różnicy w wartości Cmax.

Zaburzenia czynności nerek

Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost
ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą
zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 mL/minutę),
umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 mL/minutę) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29
mL/minutę) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone
odpowiednio o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.
Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem
apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa.

Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością

nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36%
w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta
dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC
apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, co odpowiada wartości
klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 mL/min. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby
hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.

U dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 lat ciężkie zaburzenia czynności nerek definiowane są jako
szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR)
mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m2 powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA). W badaniu
CV185325, u pacjentów w wieku poniżej 2 lat progi definiujące ciężkie zaburzenia czynności nerek,
pogrupowane według płci i wieku poporodowego, zestawiono w tabeli 17 poniżej; każdy próg
odpowiada eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 pc. u pacjentów w wieku ≥ 2 lat.

Tabela 17: Progi kwalifikowalności eGFR w badaniu CV185325

Wiek poporodowy (płeć)
Zakres odniesienia
GFR
(ml/min/1,73 m2 pc.)
Próg kwalifikowalności w
odniesieniu do eGFR*

1 tydzień (mężczyźni i kobiety) 41 ± 15 ≥ 8
2–8 tygodni (mężczyźni i kobiety) 66 ± 25 ≥ 12
> 8 tygodni do < 2 lat (mężczyźni i
kobiety) 96 ± 22 ≥ 22
2–12 lat (mężczyźni i kobiety) 133 ± 27 ≥ 30
13–17 lat (mężczyźni) 140 ± 30 ≥ 30
13–17 lat (kobiety) 126 ± 22 ≥ 30
* Próg kwalifikujący do udziału w badaniu CV185325, w którym szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR)
obliczono na podstawie zaktualizowanego równania Schwartza przyłóżkowego (Schwartz, GJ i wsp., CJASN 2009). Ten
próg zgodny z protokołem odpowiadał eGFR, poniżej którego uznawano, że u potencjalnego pacjenta występuje
„niewystarczająca czynność nerek”, co było kryterium wykluczającym z udziału w badaniu CV185325. Każdy próg został
zdefiniowany jako eGFR < 30% 1 odchylenia standardowego (SD) poniżej zakresu referencyjnego GFR dla wieku i płci.
Wartości progowe dla pacjentów w wieku < 2 lat odpowiadają eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 pc., co stanowi konwencjonalną
definicję ciężkiej niewydolności nerek u pacjentów w wieku > 2 lat.

Dzieci i młodzież, u których współczynnik filtracji kłębuszkowej wynosił ≤ 55 ml/min/1,73 m2 pc., nie
wzięli udziału w badaniu CV185325, chociaż kwalifikowali się do niego pacjenci z łagodnymi
i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m2 pc.). Na
podstawie danych uzyskanych u osób dorosłych i ograniczonych danych uzyskanych u wszystkich
dzieci i młodzieży leczonych apiksabanem, nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci
i młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się
stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty
#### 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n=6) i 6 (n=2)
klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 (n=6)
i 8 (n=2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, nie stwierdzono
zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z
zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z
łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy
kontrolnej.

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.

Płeć
U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn.

Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z płcią u dzieci i młodzieży.

Pochodzenie etniczne i rasa
Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między
osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy
farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban, były zasadniczo zgodne
z powyższymi wynikami badania I fazy.

Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z pochodzeniem etnicznym
i rasą u dzieci i młodzieży.

Masa ciała

Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała < 50 kg wiązała
się z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65-85 kg.

Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla
danego przedziału masy ciała.

Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika

U dorosłych zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem
apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi (działanie hamujące aktywność
czynnika Xa (AXA), INR, PT, aPTT) oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu
(0,5-50 mg). Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej
opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali
apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób.

Podobnie oceny zależności PK/PD apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują na zależność
liniową między stężeniem apiksabanu a AXA. Pokrywa się to z wcześniej udokumentowaną
zależnością u osób dorosłych.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności,
rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności
u dzieci i młodzieży, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związane z
farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach
toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia
krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy
ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunkuw
badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.

U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu
(Cmax około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:
Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna (E460)
Kroskarmeloza sodowa
Sodu laurylosiarczan
Magnezu stearynian (E470b)

Otoczka:
Laktoza jednowodna
Hypromeloza (E464)
Tytanu dwutlenek (E171)
Triacetyna
Żelaza tlenek żółty (E172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PVDC/Aluminium
Pudełka tekturowe zawierają 10, 20, 56, 60, 100, 168 lub 200 tabletek powlekanych.
Perforowane, jednodawkowe blistry zawierające 10 x 1, 20 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 100 x 1, 168 x 1 lub
200 x 1 tabletek powlekanych.

Butelki z HDPE z zakrętką z PP i termozgrzewalnym indukcyjnie uszczelnieniem
Butelki zawierające 60, 180 lub 1000 tabletek powlekanych.
Butelki zawierające 60 tabletek powlekanych posiadające zabezpieczenie przed dostępem dzieci.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin 15
DUBLIN
Irlandia

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26.10.2023

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

09/2025

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.