# Clopidix

> Klopidogrel · 75 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Clopidix
- **Nazwa powszechna:** Clopidogrelum
- **Substancja czynna:** [Klopidogrel](https://apteka.online/odpowiedniki/clopidogrelum)
- **Moc:** 75 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** B01AC04
- **Liczba opakowań:** 4
- **Numer pozwolenia:** 11674
- **Podmiot odpowiedzialny:** Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o.
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/clopidix-tabl-powl-75-mg-przedsiebiorstwo
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/clopidix-tabl-powl-75-mg-przedsiebiorstwo.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/13977/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/13977/characteristic

## Dostępne opakowania (4)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 28 tabl. | 5909990625826 | Rp | 26,54 zł (dopłata od 7,96 zł) | Bardzo dobrze dostępny (5/5) | — |
| 28 tabl. w blistrze | 5909991167424 | Rp | — | Brak danych | — |
| 28 tabl. w pojemniku | 5909991167417 | Rp | — | Brak danych | — |
| 84 tabl. | 5909990996551 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |

## Leki refundowane

### 28 tabl. — EAN 5909990625826 · cena jedn. 0,95 zł / tabl.

| Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit |
|---|---|---|---|---|---|
| Miażdżyca objawowa naczyń wieńcowych leczona stentami metalowymi \(do 6 tygodni od implantacji stentu\) lub stentami antyrestenotycznymi uwalniającymi leki \(do 12 miesięcy od implantacji stentu\) w celu zapobiegania zakrzepom, Stan po zawale mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST do 12 miesięcy stosowania, Stan po zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST do 30 dni stosowania | 30% | 26,54 zł | 7,96 zł | 18,58 zł | 26,54 zł |

**Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją).

> Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18).

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest Clopidix i w jakim celu się go stosuje?
Clopidix zawiera klopidogrel i należy do grupy leków zwanych lekami przeciwpłytkowymi. Płytki krwi są
bardzo małymi ciałkami we krwi, które zlepiają się ze sobą podczas krzepnięcia krwi. Zapobiegając temu
zlepianiu, leki przeciwpłytkowe zmniejszają możliwość tworzenia się zakrzepów krwi (procesu, który
nazywa się zakrzepicą).

Clopidix stosowany jest u osób dorosłych, aby zapobiec tworzeniu się w stwardniałych miażdżycowo
naczyniach krwionośnych (tętnicach) zakrzepów (skrzeplin), które mogą prowadzić do wystąpienia
zdarzeń związanych z miażdżycą tętnic, takich jak: udar mózgu, zawał serca lub zgon.

Clopidix przepisuje się, żeby zapobiec zakrzepom krwi i zmniejszyć ryzyko wystąpienia tych ciężkich
przypadków, ponieważ:
• u pacjenta występuje miażdżycowe stwardnienie tętnic (zwane także miażdżycą tętnic) i
• u pacjenta poprzednio wystąpił zawał serca, udar mózgu lub występuje stan znany jako choroba
tętnic obwodowych lub
• u pacjenta wystąpił silny ból w klatce piersiowej znany jako ”niestabilna dławica piersiowa” lub
„zawał mięśnia sercowego” (zawał serca). W celu leczenia tego schorzenia lekarz może umieścić
stent w zablokowanej lub zwężonej tętnicy, celem przywrócenia skutecznego przepływu krwi.
Lekarz prowadzący może także przepisać kwas acetylosalicylowy (substancja obecna w wielu
lekach, stosowana zarówno w celu łagodzenia bólu i obniżenia gorączki, jak i w zapobieganiu
krzepnięciu krwi).
• u pacjenta występuje nieregularne bicie serca, czyli tzw. „migotanie przedsionków" i pacjent nie
może przyjmować leków nazywanych „doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi" (antagoniści
witaminy K), które zapobiegają powstawaniu nowych i powiększaniu się istniejących zakrzepów

krwi. Lekarz prowadzący powinien poinformować pacjenta, że doustne leki przeciwzakrzepowe
są w takich przypadkach bardziej skuteczne niż kwas acetylosalicylowy albo jednoczesne
stosowanie kwasu acetylosalicylowego z lekiem Clopidix. W przypadku braku możliwości
stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych i braku zagrożenia silnym krwawieniem,
lekarz powinien przepisać lek Clopidix z kwasem acetylosalicylowym.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Clopidix

Kiedy nie stosować leku Clopidix:
• jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na klopidogrel lub którykolwiek
z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6);
• jeśli u pacjenta występuje stan chorobowy, który obecnie powoduje krwawienie, taki jak wrzód
żołądka lub krwawienie wewnątrz mózgu;
• jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby.

Jeśli pacjent uważa, że dotyczy go którekolwiek z tych zaburzeń lub ma jakiekolwiek inne wątpliwości,
powinien skonsultować się z lekarzem prowadzącym zanim zastosuje lek Clopidix.

Ostrzeżenia i środki ostrożności:
Jeśli którakolwiek z sytuacji wymienionych poniżej dotyczy pacjenta, to przed zastosowaniem leku
Clopidix powinien on poinformować o tym lekarza prowadzącego:
• jeśli występuje ryzyko krwawienia, takie jak:
- stan chorobowy, który powoduje ryzyko wewnętrznego krwawienia (np. wrzód żołądka),
- zaburzenie krwi usposabiające do wewnętrznego krwawienia (krwawienie wewnątrz tkanek,
narządów lub stawów ciała),
- ostatnio doznany ciężki uraz,
- ostatnio przebyty zabieg chirurgiczny (włącznie z zabiegiem stomatologicznym),
- planowany w następnych siedmiu dniach zabieg chirurgiczny (włącznie z zabiegiem
stomatologicznym);
• jeśli u pacjenta stwierdzono zakrzep w tętnicy mózgu (udar niedokrwienny), który wystąpił
w ciągu ostatnich siedmiu dni;
• jeśli u pacjenta występuje choroba nerek lub wątroby;
• jeśli pacjent miał w przeszłości alergię lub uczulenie na którykolwiek z leków stosowanych
w leczeniu tej choroby;
• jeśli u pacjenta w przeszłości wystąpił nieurazowy krwotok mózgowy.

Podczas stosowania leku Clopidix:
• Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta planowany jest zabieg chirurgiczny (w tym
stomatologiczny).
• Należy również niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu schorzenia (zwanego
zakrzepową plamicą małopłytkową, ang. TTP – Thrombotic Thrombocytopenic Purpura),
objawiającego się gorączką i podskórnymi wybroczynami krwawymi o wyglądzie czerwonych,
punktowych plamek występujących z lub bez niedającego się wyjaśnić uczucia skrajnego
zmęczenia, stanem dezorientacji, zażółceniem skóry lub oczu (żółtaczka) (patrz punkt 4 „Możliwe
działania niepożądane”).
• W przypadku skaleczenia lub zranienia, czas jaki upłynie zanim krwawienie ustanie, może być
nieco dłuższy niż zwykle. Jest to związane ze sposobem działania leku, ponieważ zapobiega
powstawaniu zakrzepów krwi. Nie sprawia to zwykle kłopotów przy niewielkich skaleczeniach i
zranieniach np. skaleczenia w czasie golenia. Tym niemniej, w przypadku wystąpienia

krwawienia należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym (patrz punkt 4
„Możliwe działania niepożądane”).
• Lekarz prowadzący może zlecić przeprowadzenie badań krwi.

Dzieci i młodzież:
Nie należy stosować tego leku u dzieci, ponieważ nie wykazuje on efektu terapeutycznego w tej grupie
pacjentów.

Clopidix a inne leki:
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, również tych, które wydawane
są bez recepty.
Niektóre inne leki mogą wpływać na działanie leku Clopidix i odwrotnie.

W szczególności należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje:
- leki mogące zwiększać ryzyko krwawienia, takie jak:
• doustne leki przeciwzakrzepowe, leki stosowane w celu hamowania procesu krzepnięcia
krwi,
• niesteroidowe leki przeciwzapalne, zwykle stosowane do leczenia stanów bólowych i
(lub) stanów zapalnych mięśni lub stawów,
• heparynę lub inne leki podawane we wstrzyknięciach, stosowane w celu zmniejszenia
krzepliwości krwi,
• tyklopidynę i inne leki przeciwpłytkowe,
• selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (w tym, lecz nie tylko, fluoksetyna
lub fluwoksamina), leki stosowane zwykle w leczeniu depresji,
• ryfampicyna (stosowana w leczeniu ciężkich zakażeń),

- omeprazol lub ezomeprazol, leki stosowane w leczeniu dolegliwości żołądkowych,
- flukonazol lub worykonazol, leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych,
- efawirenz lub inne leki przeciwretrowirusowe (stosowane w leczeniu zakażenia HIV),
- karbamazepinę, lek stosowany w leczeniu niektórych rodzajów padaczki,
- moklobemid, lek stosowany w leczeniu depresji,
- repaglinid, lek stosowany w leczeniu cukrzycy,
- paklitaksel, lek stosowany w leczeniu raka,
- opioidy: podczas leczenia klopidogrelem pacjent powinien poinformować lekarza przed przepisaniem
jakiegokolwiek opioidu (leki stosowane w leczeniu silnego bólu),
- rozuwastatynę (lek stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu).

Pacjenci, u których wystąpiły silne bóle w klatce piersiowej (niestabilna dławica piersiowa lub zawał
serca) mogą mieć przepisywany Clopidix w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, substancją obecną
w wielu lekach, stosowaną w celu łagodzenia bólu i obniżenia gorączki. Sporadyczne zastosowanie kwasu
acetylosalicylowego (nie więcej niż 1000 mg w ciągu 24 godzin) nie powinno zazwyczaj powodować
problemu, ale przedłużone stosowanie w innych okolicznościach powinno być omówione z lekarzem
prowadzącym.

Clopidix z jedzeniem i piciem
Clopidix może być przyjmowany wraz z jedzeniem lub bez jedzenia.

Ciąża i karmienie piersią:
Nie zaleca się stosowania tego leku w okresie ciąży.

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna
poradzić się lekarza prowadzącego lub farmaceuty przed zastosowaniem leku Clopidix. Jeśli pacjentka
zajdzie w ciążę podczas stosowania leku Clopidix, powinna niezwłocznie skonsultować się z lekarzem
prowadzącym, ponieważ stosowanie klopidogrelu w okresie ciąży nie jest zalecane.

Nie należy stosować tego leku w okresie karmienia piersią.
Jeśli pacjentka karmi piersią lub gdy planuje karmić piersią, powinna poradzić się lekarza prowadzącego
przed zastosowaniem tego leku.

Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Clopidix nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Clopidix zawiera laktozę
Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów (np. laktozy), pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Clopidix zawiera olej sojowy
Lek zawiera olej sojowy. Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję.

### 3. Jak stosować Clopidix?
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się
do lekarza lub farmaceuty.

Zalecana dawka leku Clopidix to 75 mg na dobę, przyjmowana doustnie o tej samej porze każdego dnia, z
posiłkiem lub bez posiłku. Dawkowanie to dotyczy także pacjentów ze stanem zwanym „migotaniem
przedsionków” (nieregularny rytm serca).

Jeśli u pacjenta wystąpiły silne bóle w klatce piersiowej (niestabilna dławica piersiowa lub zawał serca),
lekarz prowadzący może przepisać od razu na rozpoczęcie leczenia 300 mg lub 600 mg leku Clopidix (4
lub 8 tabletek po 75 mg). Potem zalecana dawka leku Clopidix to jedna tabletka 75 mg na dobę (jak
powyżej).

Clopidix należy stosować tak długo, jak zaleca go lekarz prowadzący.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Clopidix
Należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub najbliższym szpitalnym oddziałem ratunkowym
z powodu wystąpienia zwiększonego ryzyka krwawienia.

Pominięcie zastosowania leku Clopidix:
Jeśli pacjent zapomni zażyć dawkę leku Clopidix, ale przypomni sobie o tym w ciągu 12 godzin od czasu
kiedy zwykle ją stosuje, powinien niezwłocznie zażyć tabletkę, a kolejną tabletkę powinien zażyć o
zwykłej porze.

Jeśli pacjent zapomni o tym na dłużej niż 12 godzin, powinien po prostu zażyć następną pojedynczą
dawkę o zwykłej porze. Nie należy stosować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.

Przerwanie stosowania leku Clopidix
Nie należy przerywać leczenia, chyba że lekarz tak zaleci. Przed przerwaniem przyjmowania leku
należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do
lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeśli u pacjenta wystąpią:
- gorączka, objawy zakażenia lub uczucie skrajnego zmęczenia. Może to być spowodowane rzadko
występującym zmniejszeniem liczby niektórych krwinek;
- objawy zaburzenia czynności wątroby, takie jak zażółcenie skóry i (lub) oczu (żółtaczka), związane lub
nie z krwawieniem, które pojawia się pod skórą w postaci czerwonych punktowych plamek i (lub) stanem
dezorientacji (patrz punkt 2 ”Ostrzeżenia i środki ostrożności”);
- obrzęk ust lub zaburzenia skóry, takie jak wysypki i świąd, pęcherze skórne. Może to być objawem
reakcji alergicznych.
Najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym podczas stosowania leku jest krwawienie.
Krwawienie może wystąpić jako krwawienie w żołądku lub jelitach, siniak, krwiak (dziwne krwawienie
lub zasinienie pod skórą), krwawienie z nosa, krew w moczu. Donoszono także o małej liczbie
przypadków krwawienia w obrębie oka, mózgu, płuc lub stawów.

Jeśli wystąpi przedłużone krwawienie podczas stosowania leku Clopidix
W przypadku skaleczenia lub zranienia, czas jaki upłynie zanim krwawienie ustanie, może być nieco
dłuższy niż zwykle. Jest to związane ze sposobem działania leku, ponieważ zapobiega on powstawaniu
zakrzepów krwi. Nie sprawia to zwykle kłopotów w przypadku niewielkich skaleczeń i zranień np.
skaleczenia w czasie golenia. Tym niemniej, w przypadku wystąpienia krwawienia należy niezwłocznie
skontaktować się z lekarzem prowadzącym (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania klopidogrelu to:
Częste (mogą dotyczyć 1 do 10 pacjentów): biegunka, bóle brzucha, niestrawność lub zgaga.

Niezbyt częste (mogą dotyczyć 1 do 100 pacjentów): ból głowy, owrzodzenie żołądka, wymioty, nudności,
zaparcie, nadmiar gazów w żołądku lub jelitach, wysypki, świąd, zwroty głowy, uczucie ścierpnięcia lub
zdrętwienia.

Rzadkie (mogą dotyczyć 1 do 1000 pacjentów): zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, powiększenie
piersi u mężczyzn.

Bardzo rzadkie (mogą dotyczyć 1 na 10 000 pacjentów): żółtaczka, silne bóle brzucha z lub bez bólu
pleców, gorączka, trudności w oddychaniu, czasami skojarzone z kaszlem, uogólnione reakcje alergiczne
(na przykład ogólne uczucie gorąca z nagłym ogólnym złym samopoczuciem aż do omdlenia), obrzęk ust,
pęcherze skórne, alergia skórna, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej), obniżenie
ciśnienia krwi, stan dezorientacji, omamy, bóle stawów, bóle mięśniowe, zaburzenia smaku lub utrata
smaku.

O nieznanej częstości (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): reakcje
nadwrażliwości z bólem w klatce piersiowej lub bólem brzucha, utrzymujące się objawy niskiego stężenia
cukru we krwi.

Ponadto mogą wystąpić zmiany w wynikach badań krwi lub moczu.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Clopidix?
Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.
Nie stosować leku Clopidix po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i na blistrze.
Przechowywać w temperaturze do 25ºC, chronić od wilgoci.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Clopidix
Substancją czynną leku Clopidix jest klopidogrel. Każda tabletka zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci
wodorosiarczanu).
Pozostałe składniki to:
wchodzące w skład rdzenia tabletki: kwas stearynowy, olej roślinny uwodorniony, skrobia żelowana 1500,
krzemionka koloidalna bezwodna, mannitol 200SD,
wchodzące w skład otoczki Opadry II White: hypromeloza, laktoza jednowodna, makrogol 3350, tytanu
dwutlenek, triacetyna.

Jak wygląda lek Clopidix i co zawiera opakowanie

Tabletki leku Clopidix 75 mg są powlekane, okrągłe, obustronnie wypukłe, o gładkiej powierzchni, bez
plam i uszkodzeń, koloru białego do kremowego.
Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium pakowane są wraz z ulotką w tekturowe pudełko.
Opakowanie zawiera 28 tabletek powlekanych.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o.

ul. Ostrzykowizna 14 A
05-170 Zakroczym
tel.: +(48) (22) 785 27 60
faks: +(48) (22) 785 27 60 wew. 106

##### 26.09.2023 r.

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Clopidix, 75 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (Clopidogrelum), w postaci wodorosiarczanu
klopidogrelu w ilości 97,875 mg.
Substancje pomocnicze: każda tabletka powlekana zawiera 2,52 mg laktozy jednowodnej i 3 mg oleju
roślinnego uwodornionego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane
Tabletki powlekane koloru białego do kremowego, okrągłe, obustronnie wypukłe, o gładkiej
powierzchni, bez plam i uszkodzeń.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Profilaktyka wtórna powikłań zakrzepowych w miażdżycy
Klopidogrel wskazany jest u:

• Dorosłych pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem
niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) oraz z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych.

• Dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:
- bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez
załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej
angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. ASA),
- z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA, u
pacjentów leczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego.

Profilaktyka powikłań zakrzepowych w miażdżycy i zakrzepowo-zatorowych w migotaniu
przedsionków
U dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka
powikłań naczyniowych, u których leczenie antagonistami witaminy K nie może być zastosowane,
a ryzyko krwawienia jest niewielkie, klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym stosuje
się w celu profilaktyki powikłań zakrzepowych w miażdżycy i powikłań zakrzepowo-zatorowych,
w tym udaru.

W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

• Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku

Klopidogrel stosuje się w pojedynczej dawce 75 mg na dobę.

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:
- bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez
załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg
lub 600 mg. U pacjentów w wieku poniżej 75 lat, u których planowana jest przezskórna interwencja
wieńcowa można rozważyć podanie dawki nasycającej wynoszącej 600 mg (patrz punkt 4.4).
Leczenie klopidogrelem można kontynuować dawką 75 mg raz na dobę (z kwasem
acetylosalicylowym (ASA) 75 mg do 325 mg na dobę). Ponieważ większe dawki ASA były związane
z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się, żeby dawka ASA nie była większa niż 100 mg.
Optymalny czas trwania leczenia nie został jednoznacznie ustalony. Dane z badań klinicznych
potwierdzają stosowanie klopidogrelu do 12 miesięcy, a maksymalnie korzystny efekt obserwowano
po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1).

- z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie klopidogrelem należy
rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w
skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów
leczonych zachowawczo w wieku powyżej 75 lat leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez
podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu
objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego
stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tygodni w tym modelu leczenia (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z migotaniem przedsionków
U pacjentów z migotaniem przedsionków, klopidogrel należy podawać w postaci pojedynczej dawki
dobowej 75 mg. Równocześnie należy rozpocząć i kontynuować stosowanie kwasu
acetylosalicylowego (75-100 mg na dobę) (patrz punkt 5.1).

W razie pominięcia dawki
- Przed upływem 12 godzin od przewidzianego czasu przyjęcia dawki: pacjent powinien niezwłocznie
przyjąć pominiętą dawkę i przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie.

- Po upływie 12 godzin pacjent powinien przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie i nie
przyjmować podwójnej dawki.

• Dzieci i młodzież
Klopidogrelu nie należy stosować u dzieci, ze względu na wątpliwości dotyczące jego skuteczności
(patrz punkt 5.1.).

• Zaburzenia czynności nerek
Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek jest ograniczone (patrz
punkt 4.4.).

• Zaburzenia czynności wątroby
Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy
mogą mieć skłonność do krwawień jest ograniczone (patrz punkt 4.4.).

Sposób podawania
Do podawania doustnego.
Produkt może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub bez posiłku.

#### 4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na klopidogrel lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 2 lub w punkcie 6.1.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
• Czynne patologiczne krwawienia, takie jak wrzód trawienny lub krwotok
wewnątrzczaszkowy.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne
Podczas stosowania klopidogrelu istnieje ryzyko wystąpienia krwawienia i hematologicznych działań
niepożądanych. Dlatego jeśli w trakcie leczenia wystąpią objawy kliniczne sugerujące wystąpienie
krwawienia, należy niezwłocznie wykonać oznaczanie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie
badania (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy
zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem
wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów
patologicznych oraz u pacjentów stosujących ASA, heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa,
niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym inhibitory Cox-2, selektywne inhibitory wychwytu
zwrotnego serotoniny (SSRI), silne induktory cytochromu CYP2C19 lub inne produkty lecznicze
związane z ryzykiem krwawienia, takie jak: pentoksyfilina (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy
uważnie obserwować pod kątem, wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z
krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych
zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i
doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność
krwawień (patrz punkt 4.5).

Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe jest
tymczasowo niepożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem. Pacjenci
powinni informować lekarzy i stomatologów o przyjmowaniu klopidogrelu przed zaplanowaniem
jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego produktu leczniczego.
Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i należy go stosować ostrożnie u pacjentów ze zmianami
chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i
wewnątrzgałkowych).
Należy poinformować pacjentów, że tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj, jeśli
przyjmują klopidogrel (sam lub w skojarzeniu z ASA) i że powinni informować lekarza o każdym
niecodziennym krwawieniu, podając miejsce krwawienia oraz czas trwania.

Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej klopidogrelu wynoszącej 600 mg u pacjentów z ostrym
zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST oraz w wieku ≥75 lat ze względu na ryzyko
krwawienia w tej populacji.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)
Bardzo rzadko donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. Thrombolic
Thrombocytopenic Purpura - TTP) po leczeniu klopidogrelem, czasami krótkim. Charakteryzuje się
ona wystąpieniem trombocytopenii i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, skojarzonej
albo ze zmianami neurologicznymi, albo z zaburzeniami czynności nerek, lub też z gorączką. TTP
może mieć przebieg śmiertelny i konieczne jest natychmiastowe wdrożenie leczenia, w tym
plazmaferezy.

Hemofilia nabyta (ang. acquired haemophilia – AH)
Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem. W przypadku potwierdzenia
izolowanego przedłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT, ang. activated
partial thromboplastin time) z krwawieniem lub bez krwawienia, należy wziąć pod uwagę możliwość
wystąpienia hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni
być poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać.

Świeży udar niedokrwienny
Ze względu na brak danych, stosowanie klopidogrelu nie jest zalecane podczas pierwszych 7 dni po
ostrym udarze niedokrwiennym.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetyka: u pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19, klopidogrel podawany w
zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie na
czynność płytek. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym
CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać
stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone.
Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (wykaz
inhibitorów hamujących działanie CYP2C19, patrz punkt 4.5, patrz także punkt 5.2).

Stosowanie produktów leczniczych, które indukują aktywność CYP2C19 może spowodować
zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu, co może nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca
się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19 (patrz punkt 4.5).

Substraty CYP2C8
Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i produktami
leczniczymi będącymi substratami CYP2C8 (patrz punkt 4.5).

Reakcje krzyżowe wśród tienopirydyn
Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na inne tienopirydyny (takie jak
tyklopidyna, prasugrel), gdyż zgłaszano występowanie alergicznych reakcji krzyżowych wśród
tienopirydyn (patrz punkt 4.8). Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcje
alergiczne, takie jak: wysypka, obrzęk naczynioworuchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe,
takie jak: trombocytopenia lub neutropenia. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła reakcja
alergiczna i (lub) reakcja hematologiczna na jedną z tienopirydyn mogą mieć podwyższone ryzyko
wystąpienia takich samych lub innych reakcji na pozostałe tienopirydyny. Zaleca się monitorowanie
objawów przedmiotowych nadwrażliwości u pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny.

Zaburzenia czynności nerek
Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek
jest ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania klopidogrelu u tych
pacjentów (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Doświadczenie ze stosowaniem klopidogrelu u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami
wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy
stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Substancje pomocnicze
Clopidix zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną
nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Clopidix zawiera olej sojowy uwodorniony. Oczyszczony olej może zwierać białko orzeszków
ziemnych. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki
ziemne albo soję.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze związane z ryzykiem krwawienia
Ryzyko krwawienia zwiększa się z powodu potencjalnego efektu addycyjnego. Należy zachować
ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych związanych z ryzykiem
krwawienia (patrz punkt 4.4).

Doustne leki przeciwzakrzepowe
Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane,
ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.4). Chociaż podawanie
klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę nie wpłynęło na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość

Międzynarodowego Znormalizowanego Wskaźnika Protrombinowego (ang. INR - International
Normalised Ratio) u pacjentów leczonych długotrwale warfaryną, jednoczesne podawanie
klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi na niezależny wpływ na hemostazę.

Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa
Należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie
inhibitory glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4).

Kwas acetylosalicylowy (ASA)
ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast
klopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne
stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało znacząco wydłużenia
czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu. Farmakodynamiczna interakcja między
klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwa i prowadzić może do zwiększenia ryzyka
krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie obu leków należy podejmować ostrożnie (patrz punkt
4.4). Niemniej jednak klopidogrel i ASA były podawane razem przez okres do jednego roku (patrz
punkt 5.1).

Heparyna
W badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych osób, stosowanie klopidogrelu nie wymagało
modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepliwość.
Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez
klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i może
prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności
(patrz punkt 4.4).

Leki trombolityczne
Bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub
nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego.
Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna, jak obserwowana przy
jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4.8).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
W badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podanie klopidogrelu
i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Jednak z powodu braku badań
interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie jasne, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z
przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ. Dlatego należy zachować ostrożność
stosując NLPZ, w tym inhibitory COX-2 i klopidogrel (patrz punkt 4.4).

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
Ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować
ostrożność stosując jednocześnie SSRI i klopidogrel.

Inne jednocześnie stosowane sposoby leczenia

Induktory CYP2C19
Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym
CYP2C19, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zwiększających aktywność tego enzymu,
może zwiększać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu.

Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, powodując równoczesne zwiększenie stężenia czynnego
metabolitu klopidogrelu oraz zahamowanie agregacji płytek, co może w sposób szczególny nasilić
ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP2C19 (patrz
punkt 4.4).

Inhibitory CYP2C19
Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym

CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać
stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone.
Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19
(patrz punkty 4.4 i 5.2).

Do produktów leczniczych, które są silnymi bądź umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19 zaliczane są
na przykład: omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol,
flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz.

Inhibitory pompy protonowej (ang. PPI – Proton Pump Inhibitors)
Omeprazol podawany raz na dobę w dawce 80 mg o tej samej porze z klopidogrelem, albo w odstępie
12 godzin prowadził do zmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka
nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem o 39%
(dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca) działania hamującego agregację płytek krwi.
Podobnych interakcji należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu.

W badaniach obserwacyjnych i badaniach klinicznych opisywano niejednoznaczne dane dotyczące
klinicznych następstw opisanych interakcji farmakokinetycznych (PK) lub farmakodynamicznych
(PD) w odniesieniu do poważnych powikłań dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Nie zaleca
się równoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu (patrz punkt 4.4.).

Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu.
Stężenie czynnego metabolitu w osoczu podczas równoczesnego stosowania pantoprazolu w dawce 80
mg raz na dobę w przypadku dawki nasycającej i dawki podtrzymującej klopidogrelu było mniejsze
odpowiednio o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze
zmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Opisane
wyniki wskazują na możliwość stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Brak jest danych wskazujących na to, aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie soku
żołądkowego, takie jak leki blokujące receptor H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływały na
przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.

Wzmocniona terapia przeciwretrowirusowa (ART)
Pacjenci z HIV leczeni wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi (ART- ang. antiretroviral
therapy) są w grupie wysokiego ryzyka zdarzeń naczyniowych.

U pacjentów zakażonych HIV, leczonych rytonawirem lub kobicystatem – wzmocnione terapie
przeciwretrowirusowe (ART), obserwowano znaczne zmniejszenie hamowania aktywności płytek
krwi. Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne, zgłaszano spontaniczne przypadki
pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych terapią przeciwretrowirusową (ART) wzmocnioną
rytonawirem, którzy doświadczyli zdarzeń ponownego zamknięcia naczynia krwionośnego po jego
udrożnieniu lub doznali zdarzeń zakrzepowych w ramach schematu leczenia dawką nasycającą
klopidogrelu. Średnie hamowanie aktywności płytek krwi może być zmniejszone przy jednoczesnym
stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu u
pacjentów z HIV leczonych wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi (ART).

Inne produkty lecznicze
Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi jednocześnie
stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych
i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w
przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z oboma tymi lekami
jednocześnie. Ponadto na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco
jednoczesne podawanie fenobarbitalu lub estrogenu.

Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się po jednoczesnym podawaniu
klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.

Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9
mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.

Produkty lecznicze będące substratami CYP2C8
Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid u zdrowych ochotników. W badaniach
in vitro wykazano, że wzrost narażenia na repaglinid związany jest z hamowaniem CYP2C8 przez
glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, należy
zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i produktów leczniczych
metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np. repaglinid, paklitaksel) (patrz punkt 4.4).

Oprócz informacji o specyficznych interakcjach produktów leczniczych, opisanych powyżej, nie
przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi produktami leczniczymi zwykle
podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani do
badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanych produktów
leczniczych, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ang.
ACEI), antagoniści wapnia, leki zmniejszające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia
wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści
GPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.

Podobnie jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne podawanie agonistów
opioidów może potencjalnie opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z
powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Znaczenie kliniczne tych badań nie jest znane. Należy
rozważyć użycie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem
wieńcowym, wymagających jednoczesnego podawania morfiny lub innych agonistów opioidowych.

Rozuwastatyna
Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na rozuwastatynę u pacjentów 2-krotnie (AUC) i 1,3-
krotnie (Cmax) po podaniu dawki 300 mg klopidogrelu oraz 1,4-krotnie (AUC) bez wpływu na Cmax po
wielokrotnym podaniu dawki 75 mg klopidogrelu.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu w okresie ciąży, nie zaleca
się stosowania klopidogrelu podczas ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na
przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że
klopidogrel przenika do mleka. W celu zachowania ostrożności zaleca się przerwanie karmienia
piersią podczas leczenia klopidogrelem.

Płodność
W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie wykazano żadnego wpływu klopidogrelu na
płodność.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Klopidogrel był oceniany pod kątem bezpieczeństwa u ponad 44 000 pacjentów, którzy brali udział w
badaniach klinicznych, w tym ponad 12 000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej.
W sumie w badaniu CAPRIE klopidogrel w dawce 75 mg/dobę był porównywalny z ASA w dawce
325 mg/dobę, bez względu na wiek, płeć i rasę. Klinicznie istotne niepożądane reakcje obserwowane
w badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A omówiono poniżej.
W uzupełnieniu do doświadczeń z badań klinicznych, niepożądane reakcje były zgłaszane
spontanicznie.

Krwawienie jest najczęstszą reakcją zgłaszaną zarówno w badaniach klinicznych, jak i po
wprowadzeniu klopidogrelu do obrotu, gdzie było przeważnie zgłaszane podczas pierwszego miesiąca
leczenia.

W badaniu CAPRIE u pacjentów leczonych albo klopidogrelem albo ASA, całkowita częstość
występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania ciężkich
przypadków była podobna dla klopidogrelu i dla ASA.

W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększenia częstości poważnych krwawień po stosowaniu
klopidogrelu z ASA przez siedem dni po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych u pacjentów,
którzy przerwali leczenie ponad pięć dni przed zabiegiem. U pacjentów, którzy stosowali leczenie w
ciągu pięciu dni po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych, częstość zdarzeń wynosiła 9,6% w
grupie klopidogrelu plus ASA wobec 6,3% w grupie placebo plus ASA.

W badaniu CLARITY stwierdzono wzrost ogólnej częstości krwawień w grupie klopidogrelu plus
ASA w porównaniu do grupy placebo plus ASA. Częstość występowania poważnych krwawień była
podobna w obu grupach. Obserwacja ta występowała we wszystkich podgrupach pacjentów
określonych w zależności od charakterystyki wyjściowej oraz typu leczenia fibrynolitycznego lub
leczenia heparyną.

W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych
był mały i zbliżony w obu grupach.

W badaniu ACTIVE-A, częstość występowania poważnego krwawienia była większa w grupie
otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym (ASA) niż placebo z ASA (6,7% vs 4,3%). W
obu grupach poważne krwawienie dotyczyło najczęściej lokalizacji pozaczaszkowej (5,3% w grupie
otrzymującej klopidogrel z ASA; 3,5% w grupie placebo z ASA), głównie przewodu pokarmowego
(3,5% vs. 1,8%). Liczba przypadków krwawień wewnątrzczaszkowych była większa po podaniu
skojarzonym klopidogrelu z ASA niż w przypadku placebo z ASA (odpowiednio 1,4% vs. 0,8%). Nie
stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy między grupami w częstości występowania krwawień
zakończonych zgonem (1,1% w grupie otrzymującej klopidogrel z ASA i 0,7% w grupie placebo z
ASA) i udaru krwotocznego (odpowiednio 0,8% i 0,6%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych lub były spontanicznie zgłaszane,
są przedstawione w tabeli poniżej. Ich częstość jest zdefiniowana następująco: często (≥1/100 do
<1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10
000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej
grupy układów i narządów objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się
nasileniem.

Klasyfikacja
układów i
narządów

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko,
częstość nieznana*

Zaburzenia krwi i
układu chłonnego
Małopłytkowość,
leukopenia, eozynofilia
Neutropenia,
w tym ciężka
neutropenia

Zakrzepowa plamica
małopłytkowa (ang.
TTP – Thrombotic
thrombocytopenic

purpura) (patrz punkt
4.4), niedokrwistość
aplastyczna,
pancytopenia,
agranulocytoza, ciężka
małopłytkowość,
hemofilia nabyta A,
granulocytopenia,
niedokrwistość
Zaburzenia serca Zespół Kounisa
(alergiczna dławica
piersiowa związana ze
skurczem naczyń
wieńcowych/
alergiczny zawał
mięśnia sercowego)
związany z reakcją
alergiczną na
klopidogrel*
Zaburzenia układu
immunologicznego
Choroba posurowicza,
reakcje
rzekomoanafilaktyczne,
reakcje krzyżowe
nadwrażliwości na lek
wśród tienopirydyn
(takich jak tyklopidyna,
prasugrel) (patrz punkt
4.4)*,
autoimmunologiczny
zespół insulinowy,
który może prowadzić
do ciężkiej
hipoglikemii,
szczególnie u
pacjentów z podtypem
HLA DRA4
(występującym częściej
w populacji
japońskiej)*
Zaburzenia
psychiczne
Omamy, stany
splątania
Zaburzenia układu
nerwowego
Krwawienie
wewnątrzczaszkowe
(zgłaszano, że niektóre
przypadki były
śmiertelne), bóle głowy,
parestezje, zawroty
głowy pochodzenia
ośrodkowego

Zaburzenia smaku,
utrata smaku

Zaburzenia oka Krwawienia do oka
(dospojówkowe,
wewnątrzgałkowe,
dosiatkówkowe)
Zaburzenia ucha i
błędnika
Zawroty
głowy
pochodzenia
błędnikowego

Zaburzenia
naczyniowe
Krwiak Ciężki krwotok,
krwotok z ran
operacyjnych,
zapalenie naczyń,
niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia
układu
oddechowego,
klatki
piersiowej i
śródpiersia

Krwawienia z
nosa
Krwawienie z dróg
oddechowych
(krwioplucie, krwotok
płucny), skurcz
oskrzeli,
śródmiąższowe
zapalenie płuc,
eozynofilowe
zapalenie płuc
Zaburzenia
żołądka i jelit
Krwotok z
przewodu
pokarmowego,
biegunka, bóle
brzucha,
niestrawność

Wrzód żołądka i
wrzód dwunastnicy,
zapalenie błony
śluzowej żołądka,
wymioty, nudności,
zaparcie, wzdęcie z
oddawaniem gazów

Krwotok
pozaotrzewnowy
Krwotok z przewodu
pokarmowego i
pozaotrzewnowy
zakończony zgonem,
zapalenie trzustki,
zapalenie jelita
grubego (w tym
wrzodziejące oraz
limfocytowe zapalenie
jelita grubego),
zapalenie błony
śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia
wątroby i dróg
żółciowych

Ostra niewydolność
wątroby, zapalenie
wątroby,
nieprawidłowe wyniki
testów czynności
wątroby
Zaburzenia
skóry i tkanki
podskórnej

Siniak Wysypka, świąd,
krwawienie do
skóry (plamica)

Pęcherzowe zapalenie
skóry (toksyczne
martwicze oddzielanie
się naskórka, zespół
Stevensa-Johnsona,
rumień
wielopostaciowy),
ostra uogólniona
osutka krostkowa
(ang AGEP -
acute generalized
exanthematous
pustulosis) obrzęk
naczynioruchowy,
zespół nadwrażliwości
indukowany lekami,
wysypka polekowa z
eozynofilią i objawami
układowymi (zespół
DRESS), wysypka
rumieniowa,
pokrzywka, wyprysk,
liszaj płaski

Zaburzenia
układu
rozrodczego i
piersi

Ginekomastia

Zaburzenia
mięśniowoszkieletowe i
tkanki łącznej

Krwawienia w obrębie
układu mięśniowoszkieletowego
(krwawienia
odstawowe), zapalenie
stawów, bóle stawów,
bóle mięśniowe
Zaburzenia
nerek i dróg
moczowych

Krwiomocz Zapalenie
kłębuszkowe nerek,
zwiększenie stężenia
kreatyniny we krwi
Zaburzenia
ogólne i stany w
miejscu podania

Krwawienie w
miejscu
wkłucia

Gorączka

Badania
diagnostyczne
Wydłużenie czasu
krwawienia,
zmniejszenie liczby
neutrofili,
zmniejszenie liczby
płytek
* Informacje odnoszące się do klopidogrelu z częstością występowania „nieznana”

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu
krwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowania
krwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.
Nie znaleziono antidotum dla farmakologicznego działania klopidogrelu. Jeśli konieczna jest szybka
korekcja wydłużonego czasu krwawienia, to przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działania
klopidogrelu.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory agregacji płytek z wyjątkiem heparyny.
Kod ATC: B01AC04

Mechanizm działania
Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego czynnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi. Aby
powstał czynny metabolit klopidogrelu o działaniu hamującym agregację płytek klopidogrel musi
zostać zmetabolizowany przez enzymy cytochromu CYP450. Czynny metabolit klopidogrelu
wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12
i dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co powoduje
zahamowanie agregacji płytek krwi. Z uwagi na nieodwracalny charakter modyfikacji receptora
płytkowego płytki poddane działaniu klopidogrelu pozostają pod jego wpływem przez resztę życia
(około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodną
z obrotem płytek w ustroju. Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przez
innych agonistów niż ADP, poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolniony
ADP.

Ponieważ czynny metabolit klopidogrelu powstaje na skutek metabolizmu regulowanego przez
enzymy CYP450, z których część wykazuje polimorfizm lub ich aktywność może być zahamowana
przez inne produkty lecznicze, nie u wszystkich pacjentów dochodzi do oczekiwanego zahamowania
agregacji płytek krwi.

Działanie farmakodynamiczne
Powtarzane dawki 75 mg na dobę powodują od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanej
przez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3.
a dniem 7. W stanie równowagi średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę
wynosił między 40% a 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości
wyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu były oceniane w 7 badaniach
przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby z udziałem ponad 100 000 pacjentów: badanie
CAPRIE porównujące klopidogrel z ASA, i badania CURE, CLARITY, COMMIT, CHNCE, POINT i
ACTIV-A porównujące klopidogrel z placebo, oba produkty lecznicze podawane w skojarzeniu z
ASA oraz innym standardowym leczeniem.

Świeży zawał mięśnia sercowego (ang.MI - Myocardial Infarction), świeży udar niedokrwienny lub
rozpoznana choroba tętnic obwodowych

Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy,
która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (<35 dni), świeży udar niedokrwienny
(między 7 dniami a 6 miesiącami) lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych (ang. PAD -
Peripheral Arterial Disease). Pacjenci byli randomizowani do klopidogrelu 75 mg/dobę lub ASA
325 mg/dobę i byli obserwowani przez 1 do 3 lat. W podgrupie z zawałem mięśnia sercowego,
większość pacjentów otrzymywała ASA przez pierwsze kilka dni po ostrym zawale mięśnia
sercowego.

Klopidogrel, w porównaniu z ASA, znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentów
niedokrwiennych (równorzędny punkt końcowy: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i
śmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem [analiza ITT
(ang.)], zaobserwowano 939 incydentów w grupie stosującej klopidogrel i 1020 incydentów z ASA
(względne zmniejszenie ryzyka (ang. RRR -Relative Risk Redution) 8,7%, [95% CI: 0,2 do 16,4];
p = 0,045), co oznacza na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, ochronę do 10 [CI: 0 do
20] dodatkowych pacjentów przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwienia. Analiza ogólnej
umieralności, jako wtórnego punktu końcowego, nie wykazała znaczących różnic pomiędzy
klopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).

W analizie podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do włączenia do badania
(zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i PAD) korzyść wydaje się być największa (osiągając
znamienność statystyczną przy p = 0,003) u pacjentów włączonych z powodu PAD (szczególnie tych,
którzy również mieli zawał mięśnia sercowego w wywiadzie) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2)

i mniejsza (nie różna znamiennie od ASA) u pacjentów z udarem (RRR = 7,3%; CI: -5,7 do 18,7
[p=0,258]). U pacjentów, którzy zostali włączeni do badania jedynie na podstawie świeżego zawału
mięśnia sercowego, klopidogrel był liczbowo gorszy, ale nie statystycznie różny od ASA
(RRR = -4,0%; CI: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Ponadto, analiza podgrup na podstawie wieku
sugerowała, że korzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza niż to
obserwowano u pacjentów ≤ 75 lat.

Ponieważ badanie CAPRIE nie posiadało mocy do oceny skuteczności w indywidualnych podgrupach,
dlatego nie jest jasne, czy różnice we względnym zmniejszeniu ryzyka pomiędzy różnymi stanami są
rzeczywiste, czy są wynikiem przypadku.

Ostry zespół wieńcowy

Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka
ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) i prezentujących
w ciągu 24 godzin początek ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerujących
niedokrwienie. Pacjenci musieli mieć albo zmiany w EKG zgodne z nowym niedokrwieniem albo
podwyższone enzymy sercowe lub troponinę I lub T, co najmniej 2-krotnie przewyższające górną
granicę normy. Pacjentów randomizowano do klopidogrelu (300 mg dawka nasycająca, a następnie 75
mg/dobę, N=6259) lub do placebo (N=6303), obydwa podawane w skojarzeniu z ASA (75 - 325 mg
raz na dobę) i innymi standardowymi sposobami leczenia. Pacjenci byli leczeni do jednego roku. W
CURE, 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało jednoczesne leczenie antagonistami receptora GPIIb/IIIa.
Heparyny podawano u więcej niż 90% pacjentów i jednoczesne stosowanie heparyn nie wpływało
znacząco na częstotliwość krwawienia, porównując klopidogrel i placebo.

Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy [śmierć z przyczyn sercowonaczyniowych (ang. CV, Cardiovascular), zawał mięśnia sercowego (ang. MI, Myocardial Infarction)
lub udar] wynosiła 582 (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 (11,4%) w grupie leczonej
placebo, względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 20% (95% CI: 10% do
28%; p=0,00009) (względne zmniejszenie ryzyka: 17% w przypadku, gdy pacjenci byli leczeni
zachowawczo, 29% w przypadku pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyń
wieńcowych (ang. PTCA, Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) z lub bez stentu i 10% u
pacjentów poddanych operacji wieńcowego przeszczepu omijającego (ang. CABG, Coronary Artery
Bypass Graft). Leczenie zapobiegało występowaniu nowych przypadków sercowo-naczyniowych
(pierwszorzędowy punkt końcowy) z względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym 22% (CI: 8,6,
33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2),
odpowiednio w przedziałach badania między miesiącami 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12. Zatem powyżej 3
miesięcy leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrel + ASA nie zwiększała się dalej,
podczas gdy ryzyko krwotoku utrzymywało się (patrz punkt 4.4).

Stosowanie klopidogrelu w CURE było związane ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczenia
trombolitycznego (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%;
CI: 6,5%, 28,3%).

Liczba pacjentów, u których wystąpił równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć z
przyczyn sercowo-naczyniowych CV, MI, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wynosiła 1035
(16,5%) w grupie leczonej klopidogrelem i 1187 (18,8%) w grupie leczonej placebo; względne
zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005). Ta
korzyść była głównie spowodowana statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstości
występowania MI [287 (4,6%) w grupie leczonej klopidogrelem i 363 (5,8%) w grupie leczonej
placebo]. Nie obserwowano wpływu na częstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnej
dławicy piersiowej.

Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lub
MI bez załamka Q, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba wykonania
rewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. Szczególnie, w analizie
post hoc, którą objęto 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), u których wszczepiono

stenty (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znamienne RRR o 26,2% na korzyść klopidogrelu
względem placebo, w odniesieniu do równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego,
obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu.
Stwierdzono także znamienne zmniejszenie ryzyka względnego, o 23,9%, w odniesieniu do drugiego
równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych,
zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto, profil
bezpieczeństwa terapii klopidogrelem w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń.
Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całym
badaniu.

Korzyści obserwowane po klopidogrelu były niezależne od innych doraźnych i długotrwałych terapii
układu sercowo-naczyniowego (takich jak heparyna lub drobnocząsteczkowa heparyna (ang. LMWH),
antagoniści GPIIb/IIIa, produkty lecznicze obniżające stężenie lipidów, beta-adrenolityczne
i inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu obserwowano niezależnie od dawki ASA (75-325 mg raz
na dobę).

U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, bezpieczeństwo i
skuteczność klopidogrelu były oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych
placebo przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby, CLARITY i COMMIT.

Badanie CLARITY obejmowało 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił
zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST i zakwalifikowanych do leczenia
trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg na
dobę, n=1752) lub placebo (n=1739), w skojarzeniu z ASA (150 do 325 mg jako dawka nasycająca, a
następnie 75 do 162 mg na dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, heparyną. Pacjenci byli
obserwowani przez 30 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiło łączne wystąpienie:
zamknięcie tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon lub
powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy nie
mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał
mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala. Badana populacja obejmowała 19,7% kobiet
oraz 29,2% pacjentów ≥65 roku życia. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne
(swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7% leki betaadrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE a 63% statyny.

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15 % pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem
oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz
zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%;
p<0,001), związane głównie ze zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanych
z zawałem. Korzyści te występowały zgodnie we wszystkich uprzednio wyszczególnionych
podgrupach, obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz typ stosowanego leku
fibrynolitycznego lub heparyny.

Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2x2 grupy obejmowało 45 852 pacjentów, u których w
ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego
z potwierdzającymi to nieprawidłowościami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinka
ST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę,
n=22 961) lub placebo (n=22 981) jednocześnie z ASA (162 mg na dobę), przez 28 dni lub do wypisu
ze szpitala. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły zgon z jakiejkolwiek
przyczyny oraz pierwsze wystąpienie: ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu. Badana populacja
obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów ≥60 lat (26% ≥70 lat) oraz 54,5% pacjentów
otrzymujących leki fibrynolityczne.

Klopidogrel w znaczący sposób zmniejszał względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7%
(p=0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), co
stanowi bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te występowały bez

względu na wiek, płeć oraz stosowanie lub nie, leków fibrynolitycznych i były obserwowane już w
ciągu 24 godzin.

Deeskalacja leczenia inhibitorami receptora P2Y12 w ostrym zespole wieńcowym
W dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ISS) – TOPIC
i TROPICAL-ACS – na podstawie danych z tych badań klinicznych, oceniano zmianę z silniejszego
inhibitora receptora P2Y12 na klopidogrel w skojarzeniu z aspiryną, po ostrej fazie ostrego zespołu
wieńcowego (ang. Acute Coronary Syndrome, ACS).

W kluczowych badaniach klinicznych nad silniejszymi inhibitorami receptora P2Y12, kliniczne
korzyści tikagreloru i prasugrelu są związane ze znacznym zmniejszeniem nawracających incydentów
niedokrwiennych (w tym ostrej i podostrej zakrzepicy w stencie, zawału mięśnia sercowego, pilnej
rewaskularyzacji). Chociaż korzystne działanie związane z incydentami niedokrwiennymi było stałe
przez cały pierwszy rok, większe zmniejszenie występowania nawrotu incydentu niedokrwiennego po
ACS obserwowano w pierwszych dniach po rozpoczęciu leczenia. Z kolei analizy post-hoc wykazały
statystycznie istotny wzrost ryzyka krwawienia związanego z przyjmowaniem silniejszych
inhibitorów receptora P2Y12, występującego głównie w fazie podtrzymującej, po pierwszym miesiącu
stosowania po wystąpieniu ACS. Badania TOPIC i TROPICAL-ACS zostały zaprojektowane, aby
zbadać, jak ograniczyć przypadki krwawienia przy zachowaniu skuteczności.

TOPIC (ang. Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Randomizowane badanie otwarte obejmowało pacjentów po ostrym zespole wieńcowym
wymagających przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pacjenci przyjmujący aspirynę i silniejszy
inhibitor receptora P2Y12, u których nie wystąpiły działania niepożądane w ciągu miesiąca zostali
przydzieleni do przejścia na ustaloną dawkę aspiryny z klopidogrelem (deeskalacja podwójnego
leczenia przeciwpłytkowego – DAPT, ang. dual antiplatelet therapy) lub kontynuowali
dotychczasowy schemat dawkowania leków (niezmienione DAPT).

Łącznie 645 z 646 pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) lub bez uniesienia
odcinka ST (NSTEMI) lub niestabilną dławicą piersiową zostało poddanych analizie (deeskalacja
DAPT (n=322); niezmienione DAPT (n=323)). 316 pacjentów (98,1%) w grupie stosującej
deeskalację DAPT i 318 pacjentów (98,5%) w grupie stosującej niezmienione DAPT zostało objętych
rocznym okresem obserwacji. Mediana okresu obserwacji dla obydwu grup wynosiła 359 dni.
Charakterystyki badanych kohort były podobne w obydwu grupach.

U 43 pacjentów (13,4%) znajdujących się w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 85 pacjentów
(26,3%) w grupie stosującej niezmieniony DAPT (p<0,01) wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy,
który obejmował zgon z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru, pilnej rewaskularyzacji i
wystąpienia w ciągu roku po ACS krwawienia stopnia ≥2 według kryteriów BARC (Akademickie
Konsorcjum Badawcze ds. krwawienia; ang. Bleeding Academic Research Consortium). Ta
statystycznie istotna różnica wynikała głównie z mniejszej liczby przypadków krwawienia, przy czym
nie stwierdzono różnic w punktach końcowych dotyczących niedokrwienia (p=0,36), natomiast
krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC występowało rzadziej w grupie stosującej deeskalację
DAPT (4,0%), w porównaniu z 14,9% w grupie niezmienionego DAPT (p<0,01). Przypadki
krwawienia zdefiniowane jako krwawienia wszystkich stopni według kryteriów BARC wystąpiły u
30 pacjentów (9,3%) w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 76 pacjentów (23,5%) w grupie
niezmienionego DAPT (p<0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment
for Acute Coronary Syndromes)
Randomizowane badanie otwarte obejmowało 2610 pacjentów z obecnymi biomarkerami ostrych
zespołów wieńcowych po przeprowadzonej skutecznej PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do
grupy otrzymującej przez 14 dni prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę (n=1306) lub do grupy
otrzymującej prasugrel przez 7 dni w dawce 5 lub 10 mg na dobę, a następnie zastosowano
deeskalację leczenia podając od 8 do 14 dnia klopidogrel w dawce 75 mg na dobę (n=1304) w
skojarzeniu z ASA (<100 mg na dobę). W 14 dniu przeprowadzono badanie czynności płytek krwi
(PFT). Pacjenci przyjmujący tylko prasugrel, kontynuowali jego przyjmowanie przez 11,5 miesiąca.

Pacjenci, u których zastosowano deeskalację terapii zostali poddani badaniu oceniającym wysoką
reaktywność płytek (high platelet reactivity testing; HPR). Jeśli HPR wynosiło ≥46 jednostek,
pacjentom podawano ponownie prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli
HPR wynosiło <46 jednostek pacjenci kontynuowali przyjmowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na
dobę przez 11,5 miesiąca. W związku z tym, w grupie z przeprowadzoną deeskalacją leczenia
znajdowali się pacjenci przyjmujący albo prasugrel (40%) albo klopidogrel (60%). Wszyscy pacjenci
kontynuowali przyjmowanie aspiryny i byli obserwowani przez okres jednego roku.

Pierwszorzędowy punkt końcowy (łączna częstość występowania zgonu z powodu przyczyn sercowonaczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru i wystąpienia krwawienia stopnia ≥2 według
kryteriów BARC w ciągu 12 miesięcy) został osiągnięty potwierdzając równoważność leczenia.
U 95 pacjentów (7%) w grupie, w której przeprowadzono deeskalację terapii i u 118 pacjentów (9%)
w grupie kontrolnej (p równoważności = 0,0004) wystąpił punkt końcowy. Przeprowadzona
deeskalacja leczenia nie skutkowała zwiększonym całkowitym ryzykiem wystąpienia incydentów
niedokrwiennych (2,5% w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 3,2% w grupie kontrolnej;
p równoważności = 0,0115), ani kluczowym drugorzędowym punktem końcowym obejmującym
krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC (5% w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z
6% w grupie kontrolnej; p=0,23). Skumulowana częstość występowania wszystkich przypadków
krwawienia (stopnia od 1 do 5 według kryteriów BARC) wynosiła 9% (114 przypadków) w grupie z
deeskalacją leczenia, w porównaniu z 11% (137 przypadków) w grupie kontrolnej (p=0,14).

Podwójne leczenie przeciwpłytkowe (ang. DAPT, Dual Antiplatelet Therapy) w ostrym, niewielkim
IS lub umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA.

DAPT ze skojarzonym klopidogrelem z ASA jako leczenie zapobiegające udarowi mózgu u pacjentów
po ostrym, niewielkim IS lub umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA zostało
ocenione w dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ang. ISS -
investigator-sponsored studies) - CHANCE i POINT - z wynikami dotyczącymi bezpieczeństwa
klinicznego i skuteczności.

CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)
To randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne
objęło 5170 chińskich pacjentów z ostrym TIA (wynik ABCD2 ≥4) lub ostrym, niewielkim udarem
mózgu (NIHSS ≤3). Pacjenci w obu grupach otrzymali ASA w fazie otwartej badania w 1. dniu (w
dawce od 75 do 300 mg, według zaleceń lekarza prowadzącego). Pacjenci losowo przydzieleni do
grupy klopidogrel-ASA otrzymali dawkę nasycającą 300 mg klopidogrelu w 1. dniu, a następnie
dawkę 75 mg klopidogrelu na dobę w dniach od 2. do 90. oraz ASA w dawce 75 mg na dobę w dniach
od 2. do 21. Pacjenci losowo przypisani do grupy ASA otrzymywali klopidogrel w wersji placebo w
dniach 1 do 90 i ASA w dawce 75 mg na dobę w dniach 2 do 90.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był każdy nowy incydent udaru (niedokrwienny
i krwotoczny) w ciągu pierwszych 90 dni po ostrym, niewielkim IS lub TIA wysokiego ryzyka.
Wystąpiło to u 212 chorych (8,2%) w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 303 pacjentami
(11,7%) w grupie ASA (wskaźnik zagrożenia [ang. HR - hazard ratio], 0,68; 95% przedział ufności
[ang. CI - confidence interval], 0,57 do 0,81; P<0,001). IS wystąpił u 204 pacjentów (7,9%) w grupie
klopidogrelu-ASA w porównaniu z 295 (11,4%) w grupie ASA (HR, 0,67; 95% CI, 0,56 do 0,81;
P<0,001). Udar krwotoczny wystąpił u 8 pacjentów w każdej z dwóch badanych grup (0,3% każdej z
nich). Umiarkowany lub silny krwotok wystąpił u siedmiu pacjentów (0,3%) w grupie klopidogreluASA i u ośmiu (0,3%) w grupie ASA (P = 0,73). Częstość występowania jakiegokolwiek zdarzenia
krwawiącego wynosiła 2,3% w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 1,6% w grupie ASA (HR,
1,41; 95% CI, 0,95 do 2,10; P = 0,09).

POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)
To randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne
obejmowało 4881 międzynarodowych pacjentów z ostrym TIA (wynik ABCD2 ≥4) lub z niewielkim
udarem (NIHSS ≤3). Wszyscy pacjenci w obu grupach w otwartej fazie badania otrzymali ASA w

dniach od 1 do 90 (50-325 mg według zaleceń lekarza prowadzącego). Pacjenci losowo przypisani do
grupy klopidogrelu otrzymali dawkę nasycającą 600 mg klopidogrelu w 1. dniu, a następnie 75 mg
klopidogrelu dziennie w dniach od 2. do 90. Pacjenci losowo przypisani do grupy placebo
otrzymywali klopidogrel placebo w dniach od 1. do 90.

Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności stanowił połączenie poważnych incydentów
niedokrwiennych (IS, MI lub zgon z powodu niedokrwiennego zdarzenia naczyniowego) w 90. dniu.
Wystąpiło to u 121 pacjentów (5,0%) otrzymujących klopidogrel i ASA w porównaniu do 160
pacjentów (6,5%) otrzymujących tylko ASA (HR, 0,75; 95% CI, 0,59 do 0,95; P = 0,02). Wtórny
wynik IS wystąpił u 112 pacjentów (4,6%) otrzymujących klopidogrel i ASA w porównaniu do 155
pacjentów (6,3%) otrzymujących tylko ASA (HR, 0,72; 95% CI, 0,56 do 0,92; P = 0,01).
Pierwszorzędowy wynik bezpieczeństwa w przypadku poważnego krwotoku wystąpił u 23 z 2432
pacjentów (0,9%) otrzymujących klopidogrel i ASA oraz u 10 z 2449 pacjentów (0,4%)
otrzymujących tylko ASA (HR, 2,32; 95% CI, 1,10 do 4,87; P = 0,02). Niewielki krwotok wystąpił u
40 pacjentów (1,6%) otrzymujących klopidogrel i ASA oraz u 13 (0,5%) otrzymujących tylko ASA
(HR, 3,12; 95% CI, 1,67 do 5,83; P < 0,001).

CHANCE i POINT Analiza przebiegu w czasie
Nie odnotowano korzyści w zakresie skuteczności kontynuowania DAPT przez ponad 21 dni. W celu
przeanalizowania wpływu krótkotrwałego przebiegu DAPT dokonano rozkładu w czasie poważnych
incydentów niedokrwienia i poważnych krwotoków według przydzielonego leczenia.

Tabela 1 - Rozkład w czasie poważnych incydentów niedokrwiennych i poważnych krwotoków
według przepisanego leczenia w badaniach CHANCE i POINT

Liczba przypadków
Wyniki w badaniach
CHANCE I POINT Stosowane leczenie Łącznie 1.tydziń 2. Tydzień 3. tydzień
Poważne incydenty
niedokrwienne
ASA (n=5,035) 458 330 36 21
CLP+ASA (n=5,016) 328 217 30 14
Różnica 130 113 6 7

Poważne krwotoki
ASA (n=5,035) 18 4 2 1
CLP+ASA (n=5,016) 30 10 4 2
Różnica -12 -6 -2 -1

Migotanie przedsionków

ACTIVE-W i ACTIVE-A, będące odrębnymi badaniami w ramach programu klinicznego ACTIVE,
obejmowały pacjentów z migotaniem przedsionków z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka
powikłań naczyniowych. W oparciu o kryteria włączające, do badania ACTIVE-W lekarze
rekrutowali pacjentów będących kandydatami do stosowania antagonistów witaminy K (np.
warfaryna). W badaniu ACTIVE-A uczestniczyli pacjenci, u których stosowanie antagonistów
witaminy K nie było możliwe, albo którzy nie wyrazili zgody na ich podawanie.

W badaniu ACTIVE-W stwierdzono, że stosowanie leków przeciwzakrzepowych w postaci
antagonistów witaminy K było bardziej skuteczne niż skojarzenie klopidogrelu z kwasem
acetylosalicylowym.

W ramach wieloośrodkowego badania ACTIVE-A (N=7554) prowadzonego metodą podwójnie ślepej
próby z randomizacją i grupą kontrolną placebo porównywano skojarzone podanie kwasu
acetylosalicylowego z klopidogrelem 75 mg/dobę (N=3772) i placebo (N=3782). Zalecana dawka
kwasu acetylosalicylowego wynosiła 75 do 100 mg/dobę. Leczenie kontynuowano przez okres do
5 lat.

W ramach programu ACTIVE do grup badawczych losowo przydzielano pacjentów, u których
stwierdzono udokumentowane migotanie przedsionków w postaci ciągłego migotania, albo
przynajmniej 2 epizodów napadowego migotania na przestrzeni ostatnich 6 miesięcy, oraz co najmniej
jeden z następujących czynników ryzyka: wiek ≥75 lat lub wiek 55-74 lat u osoby z cukrzycą leczoną

farmakologicznie, udokumentowanym przebytym zawałem mięśnia sercowego, bądź chorobą
wieńcową; farmakoterapia nadciśnienia tętniczego; przebyty udar, napad przemijającego
niedokrwienia mózgu (TIA), lub zator naczyń innych niż w obrębie ośrodkowego układu nerwowego;
niedoczynność lewej komory serca z frakcją wyrzutową lewej komory <45%; oraz udokumentowana
miażdżyca naczyń obwodowych. Średnia wartość wskaźnika CHADS2 wynosiła 2,0 (zakres 0-6).

Do podstawowych kryteriów wykluczających pacjentów należała udokumentowana choroba
wrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; przebyty epizod krwotoku wewnątrzmózgowego; znacząca
małopłytkowość (liczba płytek krwi < 50 x 109/l); konieczność stosowania klopidogrelu albo
doustnych leków przeciwzakrzepowych (ang. OAC- Oral Anticoagulants); lub nietolerancja
którejkolwiek substancji czynnej.

Spośród pacjentów zakwalifikowanych do badania ACTIVE-A, 73% uczestników nie mogło
przyjmować antagonistów witaminy K z powodu przeciwwskazań lekarskich, braku możliwości
monitorowania INR, tendencji do upadków i urazów głowy, albo istotnego ryzyka krwawienia: u 26%
uczestników przyczyną decyzji o niestosowaniu antagonistów witaminy K był brak zgody pacjentów
na takie leczenie.

Odsetek kobiet w grupie objętej badaniem wynosił 41,8 %. Średnia wieku wynosiła 71 lat, a u 41,6%
pacjentów wiek wynosił ≥75 lat. Łączny odsetek pacjentów, u których stosowano leki
przeciwarytmiczne, leki beta-adrenolityczne, inhibitory ACE i statyny wynosił odpowiednio 23,0%,
52,1%, 54,6% i 25,4%.

Liczba pacjentów, u których stwierdzono pierwszorzędowy punkt końcowy badania (czas do
pierwszego epizodu udaru, zawału mięśnia sercowego, zatorowości poza OUN, lub zgonu z przyczyn
naczyniowych) wynosiła 832 (22,1%) w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem
acetylosalicylowym i 924 (24,4%) w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym (względne
zmniejszenie ryzyka 11,1%; 95% CI 2,4% do 19,1%; p=0,013), głównie w wyniku znacznego
zmniejszenia występowania udarów mózgu. Udar wystąpił u 296 (7,8%) pacjentów, którym podawano
klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i u 408 (10,8%) po zastosowaniu placebo z kwasem
acetylosalicylowym (względne zmniejszenie ryzyka 28,4%; 95% CI 16,8% do 38,3%; p=0,00001).

Dzieci i młodzież

W badaniu ze zwiększaniem dawki, obejmującym 86 noworodków lub niemowląt w wieku do 24
miesięcy z grupy wysokiego ryzyka zakrzepicy (PICOLO) klopidogrel oceniano w kolejnych dawkach
0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg mc. u noworodków i niemowląt oraz w dawce 0,15 mg/kg mc. wyłącznie
u niemowląt. Dawka 0,2 mg/kg mc. powodowała największe procentowe zahamowanie na poziomie
49,3% (agregacji płytek indukowanej 5 μM ADP), co było porównywalne z danymi uzyskanymi
u dorosłych przyjmujących klopidogrel w dawce 75 mg/dobę.

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badaniu
(CLARINET) 906 dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzoną siniczą wadą serca, u których
w ramach leczenia paliatywnego zastosowano zespolenie tętnicze systemowo-płucne, przydzielono
w sposób randomizowany do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 0,2 mg/kg mc. (n=467) lub do
grupy otrzymującej placebo (n=439), jednocześnie z leczeniem podstawowym do chwili
przeprowadzenia operacji drugiego stopnia. Średni czas od paliatywnej operacji wykonania zespolenia
do pierwszego podania badanego produktu leczniczego wynosił 20 dni. Około 88% pacjentów
otrzymywało równocześnie kwas acetylosalicylowy (w dawce od 1 do 23 mg/kg mc./dobę). Nie
stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy grupami pod względem pierwszorzędowego równorzędnego
punktu końcowego (zgonu, zakrzepicy, zespolenia lub interwencji kardiologicznej) przed
ukończeniem 120 dni życia po zdarzeniu uznanym za mające charakter zakrzepowy (89 [19,1%] w
grupie klopidogrelu i 90 [20,5%] w grupie placebo) (patrz punkt 4.2). Najczęściej odnotowywanym
działaniem niepożądanym w grupach zarówno klopidogrelu, jak i placebo, było krwawienie; nie
stwierdzono jednak istotnej różnicy pomiędzy grupami pod względem częstości krwawień.
W długotrwałej obserwacji bezpieczeństwa w fazie przedłużenia tego badania 26 pacjentów

z zespoleniem ciągle istniejącym w chwili ukończenia jednego roku życia otrzymywało klopidogrel
przez 18 miesięcy życia. W trakcie tej długotrwałej obserwacji nie stwierdzono jakichkolwiek nowych
zagrożeń bezpieczeństwa.

Badania CLARINET i PICOLO przeprowadzono z użyciem sporządzanego przed podaniem roztworu
klopidogrelu. W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych po podaniu sporządzonego
roztworu klopidogrelu stwierdzono podobny stopień i nieco większą szybkość wchłaniania głównego
krążącego (nieczynnego) metabolitu w porównaniu z zarejestrowaną tabletką.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po pojedynczych i powtarzanych dawkach doustnych 75 mg na dobę, klopidogrel jest szybko
wchłaniany. Średnie szczytowe stężenie w osoczu niezmienionego klopidogrelu (około 2,2-2,5 ng/ml
po jednej dawce 75 mg leku) występuje około 45 minut po podaniu. Wchłanianie wynosi co najmniej
50%, co stwierdzono na podstawie wydalania z moczem metabolitów klopidogrelu.

Dystrybucja
Klopidogrel i główny krążący metabolit (nieczynny) wiążą się odwracalnie in vitro z białkami osocza
ludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). Wiązanie to in vitro nie ulega wysyceniu w szerokim zakresie
stężeń.

Metabolizm
Klopidogrel jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W warunkach in vitro jak i in vivo
metabolizm klopidogrelu odbywa się poprzez dwa główne szlaki metaboliczne: w pierwszym udział
biorą esterazy hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej - kwasu karboksylowego (stanowi
85% krążących w osoczu metabolitów), natomiast w drugim pośredniczą liczne izoenzymy
cytochromu P450. Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego -
2-oksoklopidogrelu, który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodną tiolową
klopidogrelu. Czynny metabolit jest tworzony głównie przez CYP2C19, przy udziale kilku innych
izoenzymów, takich jak: CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Czynny metabolit tiolowy, który
wyizolowano in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując ich
agregację.

Cmax czynnego metabolitu jest dwukrotnie większe po pojedynczej dawce nasycającej 300 mg
klopidogrelu, niż po 4 dniach leczenia podtrzymującego dawką 75 mg. Cmax występuje po około 30
do 60 minutach od przyjęcia dawki.

Eliminacja
Po doustnej dawce klopidogrelu znakowanego 14C u ludzi, w przybliżeniu 50% było wydalane
w moczu i w przybliżeniu 46% z kałem w 120-godzinnym okresie po podaniu. Po podaniu
pojedynczej dawki 75 mg klopidogrelu okres półtrwania klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Okres
półtrwania w fazie eliminacji głównego krążącego metabolitu (nieczynnego) wynosił 8 godzin po
pojedynczym i wielokrotnym podawaniu.

Farmakogenetyka
CYP2C19 pośredniczy w powstawaniu zarówno czynnego metabolitu, jak i metabolitu pośredniego
2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka i przeciwpłytkowe działanie czynnego metabolitu klopidogrelu,
oceniane ex vivo w teście agregacji płytek krwi, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada w pełni funkcjonującemu metabolizmowi, natomiast allele:
CYP2C19*2 i CYP2C19*3 są nieczynne. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają za
większość przypadków słabego metabolizmu u osób rasy białej 85% i 99% osób rasy żółtej. Inne
allele związane z całkowitym lub częściowo zmniejszonym metabolizmem występują rzadziej i
obejmują CYP2C19*4,*5,*6,*7 i *8. Pacjenci ze słabym metabolizmem posiadają dwa z wyżej
wymienionych nieczynnych alleli. Opublikowane dane dotyczące częstości występowania osób ze

słabym metabolizmem CYP2C19 wskazują na około 2% w rasie białej, 4% w rasie czarnej i 14% w
rasie żółtej. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta.

W badaniu przeprowadzonym metodą grup naprzemiennych, obejmującym 40 zdrowych ochotników,
po 10 z każdej z czterech grup typu metabolizmu CYP2C19 (bardzo szybki, intensywny, pośredni i
słaby), oceniano farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe przy użyciu schematu 300 mg a
następnie 75 mg/dobę oraz 600 mg a następnie 150 mg/dobę, każdy podawany w sumie przez 5 dni
(stan równowagi). Nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średniego
hamowania agregacji płytek (ang. IPA, Inhibition Of Platelet Aggregation) pomiędzy osobami z
bardzo szybkim, intensywnym i średnim metabolizmem. U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja
na czynny metabolit była zmniejszona o 63 – 71% w porównaniu z osobami z intensywnym
metabolizmem. Podczas stosowania schematu 300 mg/75 mg działanie przeciwpłytkowe było
osłabione u osób ze słabym metabolizmem ze średnią IPA (5 μM ADP) wynoszącą 24% (24 godziny)
i 37% (Dzień 5) w porównaniu do IPA 39% (24 godziny) i 58% (Dzień 5) u osób z intensywnym
metabolizmem, oraz 37% (24 godziny) i 60% (Dzień 5) u osób ze średnim metabolizmem. Podczas
podawania osobom ze słabym metabolizmem schematu 600 mg/150 mg ekspozycja na czynny
metabolit była większa, niż przy schemacie 300 mg/75 mg. Dodatkowo IPA wynosiła 32% (24
godziny) i 61% (Dzień 5), czyli więcej, niż u osób ze słabym metabolizmem przyjmujących schemat
300 mg/75 mg i podobnie do innych grup metabolizmu CYP2C19 przyjmujących schemat 300 mg/75
mg. W badaniach klinicznych działania leczenia nie ustalono optymalnego schematu dawkowania w
tej populacji pacjentów.

Podobne do powyższych wyniki otrzymano w wyniku meta-analizy obejmującej 6 badań i 335
pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi, która wykazała, że ekspozycja na czynny
metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów ze średnim metabolizmem i o 72% u pacjentów ze
słabym metabolizmem, natomiast hamowanie agregacji płytek (5 μM ADP) było zmniejszone z
różnicą w IPA wynoszącą, odpowiednio 5,9% i 21,4%, w porównaniu do pacjentów z intensywnym
metabolizmem.

Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem nie był oceniany w
prospektywnych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach. Przeprowadzono jednak liczne
analizy retrospektywne w celu oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla których
znane były wyniki genotypowania: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28
(n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) oraz ACTIVE-A (n=601), jak również liczne opublikowane
badania kohortowe.

W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech z badań kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti) w
połączonej grupie pacjentów ze średnim i słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnik
zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie, w
porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.

W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeń
zaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z
intensywnym metabolizmem.

W badaniu CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie
zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń względem statusu metabolizmu.

Żadna z tych analiz nie była odpowiednia, aby wykazać różnice w wynikach leczenia u pacjentów ze
słabym metabolizmem.

Szczególne grupy pacjentów
Farmakokinetyka czynnego metabolitu klopidogrelu nie jest znana w tych szczególnych populacjach.

Zaburzenie czynności nerek
Po powtarzalnych dawkach 75 mg klopidogrelu na dobę u osób z ciężką chorobą nerek (klirens
kreatyniny od 5 do 15 ml/min), hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było mniejsze

(25%) niż obserwowane u zdrowych osób, jakkolwiek przedłużenie krwawienia było podobne do tego,
które obserwowano u zdrowych osób otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Ponadto kliniczna
tolerancja była dobra u wszystkich pacjentów.

Zaburzenie czynności wątroby
Po wielokrotnych dawkach doustnych 75 mg na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężkim zaburzeniem
czynności wątroby zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było porównywalne do
reakcji u zdrowych osób. Średni czas przedłużenia krwawienia był również podobny w obu grupach.

Rasa
Rozpowszechnienie alleli CYP2C19 wpływających na średni lub słaby metabolizm CYP2C19 różni
się w poszczególnych rasach/grupach etnicznych (patrz Farmakogenetyka). Z uwagi na ograniczoną
ilość danych dostępnych w piśmiennictwie niemożliwe jest określenie wpływu genotypów CYP na
wyniki kliniczne po leczeniu klopidogrelem u populacji żółtej.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas badań przedklinicznych na szczurach i pawianach, najczęściej obserwowanymi objawami
były zmiany w wątrobie. Występowały one po dawkach odpowiadających co najmniej 25–krotnej
ekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę i były konsekwencją
oddziaływania na wątrobowe enzymy metabolizujące. Nie obserwowano wpływu na wątrobowe
enzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej.

Po bardzo dużych dawkach zgłaszano również u szczurów i pawianów złą żołądkową tolerancję
klopidogrelu (zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerki błony śluzowej żołądka i (lub) wymioty).

Nie było dowodów na działanie rakotwórcze, gdy podawano klopidogrel przez 78 tygodni myszom
i 104 tygodnie szczurom w dawkach do 77 mg/kg mc. na dobę (odpowiadających co najmniej
25-krotnej ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę 75 mg/dobę).

Klopidogrel był testowany w badaniach genotoksyczności in vivo i in vitro i nie wykazywał działania
genotoksycznego.

Klopidogrel nie miał wpływu na płodność u samców i samic szczurów i nie był teratogenny ani u
szczurów, ani u królików. Klopidogrel podawany szczurom w okresie laktacji powodował niewielkie
opóźnienie w rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne, przeprowadzone z użyciem
znakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jego metabolity są
wydzielane do mleka. Nie można zatem wykluczyć skutku bezpośredniego (niewielkiej toksyczności)
oraz pośredniego (pogorszenie smaku).

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE:

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:
Kwas stearynowy
Olej roślinny uwodorniony
Skrobia żelowana 1500
Krzemionka koloidalna bezwodna
Mannitol 200SD

Otoczka (Opadry II White):
Hypromeloza,
Laktoza jednowodna
Makrogol 3350
Tytanu dwutlenek

Triacetyna

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

2 lata.

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze do 25˚C, chronić od wilgoci.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.
W opakowaniu znajduje się 28 tabletek.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego
do stosowania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o.
ul. Ostrzykowizna 14 A
05-170 Zakroczym

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30 kwietnia 2004 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 4 października 2013 r.

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

##### 26.09.2023 r.

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.