# Dabigatran etexilate +pharma

> Dabigatran · 75 mg · Kapsułki twarde

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Dabigatran etexilate +pharma
- **Nazwa powszechna:** Dabigatranum etexilatum
- **Substancja czynna:** [Dabigatran](https://apteka.online/odpowiedniki/dabigatranum-etexilatum)
- **Moc:** 75 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki twarde
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** B01AE07
- **Liczba opakowań:** 4
- **Numer pozwolenia:** 27442
- **Podmiot odpowiedzialny:** +pharma arzneimittel gmbh
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/dabigatran-etexilate-pharma-kaps-tw-75-mg-pharma
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/dabigatran-etexilate-pharma-kaps-tw-75-mg-pharma.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/45662/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/45662/characteristic

## Dostępne opakowania (4)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 10 kaps. | 5901720140692 | Rp | — | Brak danych | — |
| 30 kaps. | 5901720140708 | Rp | — | Brak danych | — |
| 60 kaps. w blistrze | 5901720140715 | Rp | — | Brak danych | — |
| 60 kaps. w butelce | 5901720140470 | Rp | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Dabigatran etexilate +pharma i w jakim celu się go stosuje?
Dabigatran etexilate +pharma zawiera dabigatran eteksylan jako substancję czynną i należy do grupy
leków zwanych lekami przeciwzakrzepowymi. Jego działanie polega na blokowaniu substancji
w organizmie odpowiedzialnej za powstawanie zakrzepów krwi.

Lek Dabigatran etexilate +pharma stosowany jest u dorosłych w celu:
• zapobiegania powstawania zakrzepów krwi w żyłach po przebytej operacji wszczepienia
protezy stawu biodrowego lub kolanowego.

Lek Dabigatran etexilate +pharma jest stosowany u dzieci w celu:
• leczenia zakrzepów krwi oraz w celu zapobiegania nawrotom zakrzepów krwi.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Dabigatran etexilate +pharma

Kiedy nie stosować leku Dabigatran etexilate +pharma
- jeśli pacjent ma uczulenie na dabigatran eteksylan lub którykolwiek z pozostałych składników
tego leku (wymienionych w punkcie 6)
- jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek
- jeśli u pacjenta aktualnie występuje krwawienie
- jeśli u pacjenta występuje choroba dowolnego z narządów wewnętrznych, która zwiększa ryzyko
dużego krwawienia (np. choroba wrzodowa żołądka, uraz mózgu lub krwawienie do mózgu,
niedawno przebyta operacja mózgu lub oczu)
- jeśli u pacjenta występuje zwiększona skłonność do krwawień. Może być wrodzona, o nieznanej
przyczynie lub spowodowana stosowaniem innych leków.
- jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, rywaroksaban, apiksaban lub
heparynę), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, wprowadzania cewnika do
naczynia żylnego lub tętniczego, kiedy do cewnika podawana jest heparyna w celu utrzymania

jego drożności lub przywracania prawidłowej czynności serca za pomocą procedury zwanej
ablacją cewnikową w migotaniu przedsionków
- jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, które mogą
prowadzić do śmierci
- jeśli pacjent przyjmuje doustnie ketokonazol lub itrakonazol, leki stosowane w zakażeniach
grzybiczych
- jeśli pacjent przyjmuje doustnie cyklosporynę - lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego
narządu
- jeśli pacjent przyjmuje dronedaron - lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca
- jeśli pacjent przyjmuje lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir, lek przeciwwirusowy
stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C
- jeśli pacjentowi wszczepiono sztuczną zastawkę serca, która wymaga stałego przyjmowania
leków rozrzedzających krew.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania Dabigatran etexilate +pharma należy omówić to z lekarzem.
Jeśli podczas leczenia tym lekiem występowały objawy lub pacjent był poddawany zabiegowi
chirurgicznemu należy zwrócić się do lekarza.

Pacjent powinien poinformować lekarza, gdy występują u niego lub występowały w przeszłości
jakiekolwiek stany patologiczne lub choroby, zwłaszcza wymienione poniżej:

− jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, takie jak:
• jeśli w ostatnim czasie u pacjenta występowało krwawienie
• jeśli u pacjenta wykonano chirurgiczne pobranie wycinka (biopsję) w ciągu ostatniego
miesiąca
• jeśli u pacjenta wystąpił poważny uraz (np. złamanie kości, uraz głowy lub jakikolwiek uraz
wymagający leczenia chirurgicznego)
• jeśli u pacjenta występuje zapalenie przełyku lub żołądka
• jeśli u pacjenta występuje zarzucanie soku żołądkowego do przełyku
• jeśli pacjent stosuje leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Patrz poniżej „Dabigatran
etexilate +pharma a inne leki”.
• jeśli pacjent stosuje leki przeciwzapalne, takie jak diklofenak, ibuprofen, piroksykam
• jeśli u pacjenta występuje zakażenie w obrębie serca (bakteryjne zapalenie wsierdzia)
• jeśli u pacjenta występuje zmniejszona czynność nerek lub pacjent jest odwodniony (uczucie
pragnienia i oddawanie zmniejszonej ilości ciemnego (skoncentrowanego/pieniącego się)
moczu)
• jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat
• jeśli pacjent jest dorosły i waży 50 kg lub mniej
• tylko w przypadku stosowania u dzieci: jeśli u dziecka występuje zakażenie wokół lub
w obrębie mózgu.

− w przypadku przebytego zawału serca lub jeśli u pacjenta rozpoznano schorzenia zwiększające
ryzyko wystąpienia zawału serca

− jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby wpływająca na wyniki badania krwi. W takim
przypadku nie zaleca się stosowania tego leku.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Dabigatran etexilate +pharma
− jeśli pacjent musi poddać się zabiegowi chirurgicznemu
W takim przypadku konieczne jest doraźne przerwanie stosowania leku Dabigatran etexilate
+pharma, ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia podczas operacji oraz bezpośrednio
po operacji. Bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Dabigatran etexilate +pharma przed
i po operacji dokładnie tak, jak zalecił lekarz.

− jeśli zabieg chirurgiczny wymaga wprowadzenia cewnika lub podania zastrzyku
do kręgosłupa (np. w celu wykonania znieczulenia zewnątrzoponowego lub rdzeniowego lub
w celu zmniejszenia bólu)
• bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Dabigatran etexilate +pharma przed i po operacji
dokładnie tak, jak zalecił lekarz.
• należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi drętwienie lub
osłabienie kończyn dolnych lub problemy z jelitami lub pęcherzem po ustąpieniu
znieczulenia, ponieważ konieczna jest pilna opieka medyczna.

− jeśli pacjent upadł lub zranił się podczas leczenia, szczególnie jeśli pacjent zranił się w głowę.
Należy natychmiast poddać się opiece lekarskiej. Lekarz zbada pacjenta czy mogło wystąpić
zwiększone ryzyko krwawienia.

− jeśli u pacjenta występuje zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu
odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów), pacjent powinien
powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia.

Dabigatran etexilate +pharma a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. W szczególności należy
przed zażyciem leku Dabigatran etexilate +pharma powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent
przyjmuje którykolwiek z poniższych leków:
− leki obniżające krzepliwość krwi (np. warfaryna, fenprokumon, acenokumarol, heparyna,
klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rywaroksaban, kwas acetylosalicylowy)
− leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol), chyba, że leki te
stosowane są wyłącznie na skórę
− leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. amiodaron, dronedaron, chinidyna,
werapamil).
− U pacjentów przyjmujących leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil lekarz może
zalecić stosowanie mniejszej dawki leku Dabigatran etexilate +pharma w zależności od
schorzenia, z powodu którego lek ten został przepisany pacjentowi. Patrz również punkt 3.
− leki zapobiegające odrzuceniu narządu po przeszczepie (np. takrolimus, cyklosporyna)
− lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir (lek przeciwwirusowy stosowany
w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C)
− leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak)
− ziele dziurawca (lek ziołowy stosowany w leczeniu depresji)
− leki przeciwdepresyjne nazywane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny
lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny
− ryfampicyna lub klarytromycyna (antybiotyki)
− leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu AIDS (np. rytonawir)
− niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (np. karbamazepina, fenytoina).

Ciąża i karmienie piersią
Nie wiadomo, jaki wpływ ma lek Dabigatran etexilate +pharma na przebieg ciąży i na nienarodzone
dziecko. Nie należy przyjmować tego leku w okresie ciąży, chyba że lekarz stwierdzi, że jest to
bezpieczne. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zapobiegać zajściu w ciążę podczas przyjmowania
leku Dabigatran etexilate +pharma.

W trakcie stosowania leku Dabigatran etexilate +pharma nie należy karmić piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek Dabigatran etexilate +pharma nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność
prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek Dabigatran etexilate +pharma zawiera sód
Ten lek zwiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.

### 3. Jak stosować lek Dabigatran etexilate +pharma?
Kapsułki Dabigatran etexilate +pharma można stosować u dorosłych i dzieci w wieku 8 lat lub
starszych, które potrafią połykać kapsułki w całości. Istnieją inne właściwe dla wieku postaci
farmaceutyczne w leczeniu dzieci w wieku poniżej 8 lat.

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić
się do lekarza.

Należy przyjmować lek Dabigatran etexilate +pharma zgodnie z poniższymi zaleceniami:

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego

Zalecana dawka leku to 220 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 110 mg).

Jeśli czynność nerek jest zmniejszona o ponad połowę lub u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej,
zalecana dawka to 150 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 75 mg).

U pacjentów przyjmujących leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil zalecana dawka
leku Dabigatran etexilate +pharma to 150 mg raz na dobę (przyjmowana w postaci 2 kapsułek po
75 mg).

Pacjenci przyjmujący leki zawierające werapamil, u których czynność nerek jest zmniejszona o
ponad połowę, powinni zażywać zmniejszoną do 75 mg dawkę leku Dabigatran etexilate +pharma ze
względu na zwiększone ryzyko krwawień.

W obu rodzajach zabiegów nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku krwawienia z miejsca
poddanego zabiegowi. Jeżeli nie będzie możliwe rozpoczęcie leczenia do następnego dnia po
wykonaniu zabiegu chirurgicznego, należy je rozpocząć od dawki 2 kapsułek raz na dobę.

Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego
Stosowanie leku Dabigatran etexilate +pharma należy rozpocząć od zażycia jednej kapsułki w ciągu
1 do 4 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy przyjmować dwie kapsułki
raz na dobę przez łącznie 10 dni.

Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego
Stosowanie leku Dabigatran etexilate +pharma należy rozpocząć od zażycia jednej kapsułki w ciągu
1 do 4 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy stosować dwie kapsułki raz
na dobę przez łącznie od 28 do 35 dni.

Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci

Lek Dabigatran etexilate +pharma należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną
dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien
wynosić w miarę możliwości 12 godzin.

Zalecana dawka zależy od wieku i masy ciała. Lekarz ustali prawidłową dawkę. Lekarz może
dopasować dawkę w trakcie leczenia. Należy w dalszym ciągu stosować wszystkie inne leki, o ile
lekarz nie zaleci zaprzestania stosowania któregokolwiek z nich.

Pojedyncza dawka leku Dabigatran etexilate +pharma którą należy podawać dwa razy na dobę,
w miligramach (mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach:

Wiek w latach
8 do <9 9 do
<10

do
<11

do
<12

do
<13

do
<14

do
<15

do
<16

do
<17

do
<18
>81 300 mg
71 do <81 jako dwie kapsułki 150 mg
lub
cztery kapsułki 75 mg61 do <71

51 do <61
260 mg
jako jedna kapsułka 110 mg plus jedna kapsułka 150 mg
lub
jedna kapsułka 110 mg plus dwie kapsułki 75 mg

41 do <51 220 mg
jako dwie kapsułki 110 mg

31 do <41 185 mg
jako jedna kapsułka 75 mg plus jedna kapsułka 110 mg

26 do <31 150 mg
jako jedna kapsułka 150 mg
lub
dwie kapsułki 75 mg21 do <26
16 do <21 Jedna kapsułka 110 mg
13 do <16

11 do <13
Jedna
kapsułka
75 mg

Oznacza, że nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Jak przyjmować lek Dabigatran etexilate +pharma

Lek Dabigatran etexilate +pharma można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy
połykać w całości, popijając szklanką wody, w celu ułatwienia przedostania się do żołądka. Nie należy
ich łamać, rozgryzać ani wysypywać peletek z kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko
krwawienia

Instrukcja otwierania butelki
• Aby otworzyć butelkę, należy wcisnąć i obrócić zakrętkę.
• Po wyjęciu kapsułki i przyjęciu dawki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę
zakrętką.

Zmiana leku przeciwzakrzepowego
Nie zmieniać leku przeciwzakrzepowego bez otrzymania szczegółowych wytycznych od lekarza.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Dabigatran etexilate +pharma
Przyjęcie zbyt dużej dawki tego leku zwiększa ryzyko krwawienia. Jeżeli pacjent przyjął zbyt dużo
kapsułek, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Dostępne są specyficzne metody
leczenia.

Masa ciała [kg]

Pominięcie przyjęcia leku Dabigatran etexilate +pharma
Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub
kolanowego
Należy kontynuować przyjmowanie pominiętej dobowej dawki leku Dabigatran etexilate +pharma
o tej samej porze następnego dnia.
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci. Pominiętą dawkę
można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką.
Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, nie należy przyjmować
pominiętej dawki.
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie przyjmowania leku Dabigatran etexilate +pharma
Lek Dabigatran etexilate +pharma należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie należy
przerywać przyjmowania tego leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, ponieważ ryzyko
powstania zakrzepu krwi może być większe, jeśli leczenie zostanie przerwane przedwcześnie.
Należy skontaktować się z lekarzem, jeśli po przyjęciu leku Dabigatran etexilate +pharma wystąpi
niestrawność.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Dabigatran etexilate +pharma wpływa na układ krzepnięcia krwi, dlatego większość działań
niepożądanych dotyczy takich objawów, jak siniaki lub krwawienia. Może wystąpić duże lub silne
krwawienie, które jest najpoważniejszym działaniem niepożądanym i niezależnie od lokalizacji
może prowadzić do kalectwa, zagrażać życiu, a nawet prowadzić do zgonu. W niektórych
przypadkach te krwawienia mogą nie być widoczne.

W przypadku wystąpienia krwawienia, które się samoistnie nie zatrzymuje lub objawów
nadmiernego krwawienia (wyjątkowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy
lub niewyjaśniony obrzęk) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz może
zdecydować o objęciu pacjenta ścisłą obserwacją lub zmienić lek.

W przypadku wystąpienia poważnej reakcji alergicznej, która może powodować trudności w
oddychaniu lub zawroty głowy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Możliwe działania niepożądane wymienione poniżej pogrupowano według częstości ich
występowania.

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego

Częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
• zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)
• nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych.

Niezbyt częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów)
• krwawienie, które może wystąpić z nosa, do żołądka lub jelit, z penisa/pochwy lub dróg
moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi),

z guzków krwawniczych, z odbytnicy, krwawienie pod skórą, do stawu, z powodu urazu lub
po urazie, bądź po zabiegu chirurgicznym
• powstawanie krwiaków lub sińców występujące po zabiegu chirurgicznym
• krew w stolcu oznaczona w badaniach laboratoryjnych
• zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi
• zmniejszenie odsetka krwinek
• reakcja alergiczna
• wymioty
• częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca
• nudności
• obecność wydzieliny z rany (sączenie się płynu z rany pooperacyjnej)
• wzrost aktywności enzymów wątrobowych
• zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi.

Rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów)
• krwawienie
• może wystąpić krwawienie do mózgu, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca
wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły
• wydzielina podbarwiona krwią z miejsca wprowadzenia cewnika do żyły
• kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią
• zmniejszenie liczby płytek we krwi
• zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi po zabiegu chirurgicznym
• ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy
• ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła
• wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca
w wyniku reakcji alergicznej
• nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry
• swędzenie
• wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)
• zapalenie przełyku i żołądka
• zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)
• ból brzucha lub ból żołądka
• niestrawność
• trudności podczas przełykania
• wydzielanie się płynu z rany
• wydzielanie się płynu z rany pooperacyjnej.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
• trudności z oddychaniem lub świszczący oddech
• zmniejszenie liczby lub nawet brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)
• utrata włosów.

Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci

Częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
• zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi
• zmniejszenie liczby płytek we krwi
• wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w
wyniku reakcji alergicznej
• nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry
• powstawanie krwiaków
• krwawienie z nosa
• zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)
• wymioty

• nudności
• częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca
• niestrawność
• utrata włosów
• wzrost aktywności enzymów wątrobowych.

Niezbyt częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów)
• zmniejszenie liczby białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)
• może wystąpić krwawienie do żołądka lub jelit, z mózgu, z odbytu, z penisa/pochwy lub dróg
moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), lub
krwawienie pod skórą
• zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)
• zmniejszenie odsetka krwinek
• swędzenie
• kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią
• ból brzucha lub ból żołądka
• zapalenie przełyku i żołądka
• reakcja alergiczna
• trudności podczas przełykania
• zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
• brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)
• ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy
• ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła
• trudności z oddychaniem lub świszczący oddech
• krwawienie
• może wystąpić krwawienie do stawu, z rany, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca
wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły
• może wystąpić krwawienie z guzków krwawniczych
• wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)
• nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Dabigatran etexilate +pharma?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku, blistrze lub butelce
po: „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Blister
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie należy wkładać
kapsułek do pojemników ani organizerów na leki, chyba, że kapsułki są przechowywane

w oryginalnym opakowaniu.

Butelka
Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 4 miesiące.
Butelkę należy przechowywać szczelnie zamkniętą. Lek przechowywać w oryginalnym opakowaniu w
celu ochrony przed wilgocią.
Kapsułek nie należy wkładać do pojemników ani organizerów na leki.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Dabigatran etexilate +pharma
• Substancją czynną leku jest dabigatran. Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg dabigatranu
eteksylanu (w postaci mezylanu).

• Pozostałe składniki to:
zawartość kapsułki: celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, krospowidon, kwas
winowy (granulat), hydroksypropyloceluloza, mannitol, magnezu stearynian, talk;
otoczka kapsułki: żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), hypromeloza;
czarny tusz do nadruków: szelak, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek stężony, żelaza
tlenek czarny (E 172), potasu wodorotlenek.

Jak wygląda lek Dabigatran etexilate +pharma i co zawiera opakowanie
Lek Dabigatran etexilate +pharma występuje w postaci nieprzezroczystych, różowych kapsułek
twardych, z nadrukiem „DA75”.

Ten lek jest dostępny jest w opakowaniach zawierających 10, 30 i 60 kapsułek twardych w
aluminiowych perforowanych blistrach ze środkiem pochłaniającym wilgoć, w tekturowym pudełku.

Ten lek jest również dostępny w białych, nieprzezroczystych polietylenowych (plastikowych)
butelkach zawierających 60 kapsułek twardych, zamkniętych białą polipropylenową nakrętką ze
środkiem pochłaniającym wilgoć, całość w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny
+pharma arzneimittel gmbh
Hafnerstraße 211
8054 Graz
Austria

Importer
TOWA Pharmaceutical Europe, S.L.
C/de Sant Martí 75-97
08107 Martorelles
Barcelona
Hiszpania

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park
Malta - PLA3000 Paola

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego
Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Czechy: Dabigatran etexilát +pharma
Chorwacja: Dabigatraneteksilat Genericon 75 mg tvrde kapsule
Austria: Dabigatranetexilat Genericon 75 mg Hartkapseln

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do
przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
+pharma Polska sp. z o.o.
ul. Podgórska 34
31-536 Kraków
Polska
tel: +48 12 262 32 36
e-mail: krakow@pluspharma.eu

Data ostatniej aktualizacji ulotki: czerwiec 2023 r.

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Dabigatran etexilate +pharma, 75 mg, kapsułki, twarde

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Kapsułki z różowym, nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem rozmiaru 2, wypełnione peletkami
kwasu winowego i granulatu zawierającego dabigatran eteksylan i substancje pomocnicze. Na
kapsułce znajduje się nadrukowany napis „DA75”.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - ŻChZZ (ang. VTE – venous
thromboembolic events) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu
biodrowego lub kolanowego.

Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od 8 lat do wieku poniżej
18 lat.

Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy Dabigatran etexilate +pharma w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych
oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości.
Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na
podstawie wieku i masy ciała dziecka

Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych
Informacje na temat zalecanych dawek dabigatranu eteksylanu i czasu trwania leczenia w prewencji
pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czas trwania leczenia w prewencji pierwotnej
ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

Rozpoczęcie leczenia
w dniu zabiegu
chirurgicznego w ciągu
1 do 4 godzin od
zakończenia zabiegu
chirurgicznego

Rozpoczęcie
leczenia dawką
podtrzymującą
w pierwszym dniu
po zabiegu
chirurgicznym

Czas trwania
leczenia dawką
podtrzymującą

Pacjenci po przebytej planowej
alloplastyce stawu kolanowego jedna kapsułka
dabigatranu eteksylanu
o mocy 110 mg

220 mg dabigatranu
eteksylanu raz na
dobę w postaci
2 kapsułek o mocy
110 mg

10 dni
Pacjenci po przebytej planowej
alloplastyce stawu biodrowego 28-35 dni

Zalecane zmniejszenie dawki
Pacjenci z umiarkowanymi
zaburzeniami czynności nerek (klirens
kreatyniny, CrCL 30-50 ml/min) jedna kapsułka

dabigatranu eteksylanu
o mocy 75 mg

150 mg
dabigatranu
eteksylanu raz na
dobę w postaci
2 kapsułek o
mocy 75 mg

10 dni
(alloplastyka
stawu
kolanowego)
lub 28-35 dni
(alloplastyka
stawu
biodrowego)

Pacjenci jednocześnie przyjmujący
werapamil*, amiodaron, chinidynę

Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi
* Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczeni werapamilem, patrz
„Szczególne grupy pacjentów”

W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli nie
zostanie zapewniona hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu
chirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kapsułek raz na dobę.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem
U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej
grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:
• Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek
poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL<30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
• Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek
podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego
stosowania wybranych produktów leczniczych).

Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault.

Pominięcie dawki
Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej samej
porze następnego dnia.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu
Nie należy przerywać leczenia produktem leczniczym Dabigatran etexilate +pharma bez wcześniejszej
konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w
przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt
4.8).

Zmiana leczenia
Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:
po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Dabigatran etexilate +pharma zaleca się odczekać
24 godziny przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan:
należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie
dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki
pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia
ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated
Heparin)) (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
(CrCL<30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) zaleca się
zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1).

Stosowanie dabigatranu eteksylanu jednocześnie ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami Pglikoproteiny (P-gp), np. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem

Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć w sposób wskazany w tabeli 1 (patrz również punkty
#### 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan oraz inne produkty lecznicze powinny być
przyjmowane jednocześnie.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilem
należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg na dobę (patrz punkty
#### 4.4 i 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku >75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz
punkty 4.4 i 5.1).

Masa ciała

Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego
u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub większej niż 110 kg w zalecanej dawce.
Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna
modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta
(patrz punkt 4.4).

Płeć

Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji
pierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub
kolanowego.

Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży

W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem
przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji
nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.

Dabigatran eteksylan w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano
i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami
powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin.

Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od wieku i masy ciała pacjenta
zgodnie z tabelą 2. W tabeli podano pojedyncze dawki, które należy podawać dwa razy na dobę.
W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do wieku i masy ciała.

Tabela 2 Pojedyncza dawka dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy
ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach, podawana dwa razy na dobę

Wiek w latach
8 do <9 9 do
<10

do
<11

do
<12

do
<13

do
<14

do
<15

do
<16

do
<17

do
<18
>81 300 mg
71 do <81 jako dwie kapsułki 150 mg
lub
cztery kapsułki 75 mg61 do <71

51 do <61
260 mg
jako jedna kapsułka 110 mg plus jedna kapsułka 150 mg
lub
jedna kapsułka 110 mg plus dwie kapsułki 75 mg

41 do <51 220 mg
jako dwie kapsułki 110 mg

31 do <41 185 mg
jako jedna kapsułka 75 mg plus jedna kapsułka 110 mg

26 do <31 150 mg
jako jedna kapsułka 150 mg
lub
dwie kapsułki 75 mg21 do <26
16 do <21 Jedna kapsułka 110 mg
13 do <16

11 do
<13
Jedna
kapsułka
75 mg

Oznacza, że nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego
(eGFR) na podstawie wzoru Schwartza.

Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR <50 ml/min/1,73m2 jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pacjentów z eGFR ≥50 ml/min/1,73 m2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 2.

Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy
podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz
w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.).

Masa ciała [kg]

Czas stosowania

Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści
i ryzyka.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną
dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą
dawkę.
Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki

Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu

Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanem bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.
Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w
przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt
4.8).

Zmiana leczenia
Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:
Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed
zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan:
Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć
podawanie eteksylanu dabigatranu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania
następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania
stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej
heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5).

Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA - Vitamin K Antagonists):
Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia dabigatranem
eteksylanem. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego
współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie
VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii dabigatranem
eteksylanem na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być
interpretowane z ostrożnością.

Z VKA na dabigatran eteksylan:
Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak
tylko INR wyniesie <2,0.

Sposób podawania
Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego.
Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości,
popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka.
Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko
krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).

#### 4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL <30 ml/min) u dorosłych pacjentów
• eGFR <50 ml/min/1,73 m2 u dzieci i młodzieży
• Czynne, istotne klinicznie krwawienie

• Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym
owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe
obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego,
niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok
śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne,
tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub
mózgu
• Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana
heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne
heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.)
z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej
(patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności
cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest
podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)
• Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na
przeżycie
• Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo
ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej
dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).
• Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz
punkt 5.1).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwotoku
Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób
związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania
produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi.
Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia
hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania
miejsca krwawienia.

U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach,
w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny
jest swoisty czynnik odwracający idarucyzumab. Dabigatran etexilate +pharma nie należy stosować
jako zestaw. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci
i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. U dorosłych pacjentów inne możliwe
opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia
(aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi
(patrz również punkt 4.9).

Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy
(ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku,
żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu
pokarmowego.

Czynniki ryzyka
W tabeli 3 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Tabela 3: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.
Czynnik ryzyka

Czynniki farmakodynamiczne
i farmakokinetyczne
Wiek ≥75 lat

Czynniki zwiększające stężenia osoczowe
dabigatranu
Główne:
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u
dorosłych pacjentów (30-50 ml/min CrCL)
• Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)
• Jednoczesne stosowanie słabo do
umiarkowanie działającego inhibitora P-gp
(np. amiodaron, werapamil, chinidyna i
tikagrelor; patrz punkt 4.5)

Dodatkowe:
• Niska masa ciała (<50 kg) u dorosłych
pacjentów
Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5) • ASA i inne leki hamujące agregację płytek
krwi, takie jak klopidogrel
• NLPZ
• SSRI lub SNRI
• Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać
hemostazę
Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku
krwotoku
• Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości
• Małopłytkowość lub zaburzenia czynności
płytek krwi
• Niedawna biopsja lub duży uraz
• Bakteryjne zapalenie wsierdzia
• Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie
błony śluzowej żołądka lub refluks
żołądkowo-przełykowy

Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i
młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).

Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki
przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia,
wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy tylko podawać
wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia.

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów
z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym
(patrz punkt 5.1). U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, jeśli
oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.

Ścisłe monitorowanie kliniczne

Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres
leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela
3 powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu
jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz
szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością
nerek (patrz punkt 4.5).
Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie
leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5).

Przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem

U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać stosowanie dabigatranu
eteksylanu (patrz również punkt 4.3).
W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia
musi zostać określone i u dorosłych pacjentów można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika
odwracającego - idarucyzumabidu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania
idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia
z przewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń
podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej.

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych

Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego
monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego
dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku
występowania dodatkowych czynników ryzyka.
Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT)
i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane
wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między
badaniami (patrz punkt 5.1).
U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika
znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników
fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR.

Tabela 4 przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które
mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia Odpowiednie wartości progowe u dzieci
i młodzieży nie są znane (patrz punkt 5.1).

Tabela 4: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które
mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia.

Badanie (najniższa wartość) Wartość progowa
dTT [ng/ml] >67
ECT [x-krotność górnego limitu normy] Brak danych

aPTT [x-krotność górnego limitu normy] >1,3

INR Nie należy wykonywać

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego
mózgu
Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego
mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie
przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne
Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanem, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom
inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem
wymagać doraźnego przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem.

Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów
inwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z
niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to
uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1)
może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa.

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne
Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. W przypadku, gdy konieczne jest
szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty
czynnik odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani
bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze
hemodializy.

Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego
chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem może być wznowione 24 godziny po
podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią
hemostazę.

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych
Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję
należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu
chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć
ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

Planowe zabiegi chirurgiczne
W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny
przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem
krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być
wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4
dni przed zabiegiem chirurgicznym.

W Tabeli 5 podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia u pacjentów dorosłych przed
zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi.

Tabela 5: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub
chirurgicznymi u dorosłych pacjentów

Czynność
nerek
(CrCL w
ml/min)

Szacowany okres
półtrwania
(godziny)

Należy przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu przed
planowym zabiegiem chirurgicznym
Wysokie ryzyko krwawienia
lub duży zabieg chirurgiczny
Ryzyko standardowe

≥80 ~ 13 2 dni przed 24 godziny przed
≥50-<80 ~ 15 2-3 dni przed 1-2 dni przed
≥30-<50 ~ 18 4 dni przed 2-3 dni przed (>48 godzin)

Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży
podsumowano w tabeli 6.

Tabela 6: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi
u dzieci i młodzieży

Czynność nerek
(eGFR w ml/min/1,73 m2)
Należy przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu przed
planowanym zabiegiem
>80 24 godziny przed
50–80 2 dni przed
<50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej.

Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku
urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika
zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem
pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku
neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych
lub zewnątrzoponowych.

Faza pooperacyjna
Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji
chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna
i uzyskano odpowiednią hemostazę.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub
pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na produkt (patrz również Tabela 3), a zwłaszcza
pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi
czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych
Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych
pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.

Zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej
Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych zabiegom
chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanie tego produktu
leczniczego nie jest zalecane.

Zaburzenia czynności wątroby
Z udziału w głównych badaniach wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów
wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w
leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej
grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby
lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3).

Interakcja z induktorami P-gp
Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też
należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym
Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran
eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza
u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała

antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem
doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów
incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.

Sód
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej kapsułce, to znaczy lek uznaje się
za „wolny od sodu”.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (dzieci i młodzież z ŻChZZ)
Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą
nowotworową są ograniczone.

Dzieci i młodzież
W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita
cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku
przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne
podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 7) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu.
Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp
zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości).
W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie
dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 7: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Inhibitory P-gp

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu
odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki
400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniu
wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.
Dronedaron Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało
odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax
dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy
na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania
pojedynczej dawki 400 mg.
Itrakonazol,
cyklosporyna
Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak
w przypadku stosowania ketokonazolu.
Glekaprewir
i pibrentaswir
Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu
z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa
ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.
Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest
zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie
przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu
eteksylanu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące
innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp
słabiej niż silne inhibitory P-gp.
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg)
z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz
zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu
i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce
werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed
podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC
o około 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu
postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC
o około 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie
Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).

Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu
2 godziny po dabigatranie eteksylanie (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC
o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po
2 godzinach.
Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem
w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian
stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA.
Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około
1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość
wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu
(patrz punkty 4.2 i 4.4).
Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki
wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez
3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu
były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy
w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny
(500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem stwierdzono około
1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.
Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu
i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu
wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu
tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran
wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.

Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg
dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss
i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu
z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg
tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu
(w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został
obniżony do 1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z dabigatranem
eteksylanem w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą
rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.

Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka
podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowaną
wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy
w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii.
Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz
nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas
jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.
Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania.

np. ryfampicyna
lub ziele
dziurawca
(Hypericum
perforatum),
karbamazepina
lub fenytoina

Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.

Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę
przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą
ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony,
co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po
zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano
kolejnego zwiększenia biodostępności.
Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.
np. rytonawir
i jego połączenie
z innymi
inhibitorami
proteazy

Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne
stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania
z dabigatranem eteksylanem.

Substrat P-gp

Digoksyna Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu
z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na
digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które
mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatram eteksylan:
produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH -
Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH - Low Molecular Weight
Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne
i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty
lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna,
prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego
centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu
przedsionków (patrz punkty 4.3).

Tabela 8: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami
leczniczymi hamującymi agregację płytek

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu
z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka
krwawienia.

Podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III
porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u
pacjentów z migotaniem przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ
zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku
dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny.

Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu
eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu
krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii
klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu
i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania
agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo
niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu
monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu
AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4).
Kwas
acetylosalicylowy
Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu
eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego
krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu
acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz
punkt 4.4).
Heparyny
niskocząsteczkowe
(LMWH)

Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna
i dabigatranu eteksylanu. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie
którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny
po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa
niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220
mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu
eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności
po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanem. Uważa się, że jest to
spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest
uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania
przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne
w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

Inne interakcje

Tabela9: Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu
zwrotnego noradrenaliny (SNRI)
SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznym fazy III
porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów
z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych
grupach.
Substancje wpływające na pH żołądka

Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania etaksylanu dabigatranu z pantoprazolem
stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne
inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z etaksylanem
dabigatranu w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego
skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem.
Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało
istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach
in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać
związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia dabigatranem
eteksylanem.

Ciąża
Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dabigatranu eteksylanu u kobiet w okresie ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne
zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu leczniczego Dabigatran etexilate +pharma nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest
to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią
Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią.
Podczas leczenia produktem leczniczym Dabigatran etexilate +pharma należy przerwać karmienie
piersią.

Płodność
Brak danych dotyczących ludzi.

W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci
zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja
przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu
leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu na
płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla
matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego
w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała
i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach
pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla
samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na
organizm u pacjentów).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich
około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem.

W badaniach kontrolowanych, z zastosowaniem czynnego leczenia w grupie kontrolnej, dotyczących
zapobiegania ŻChZZ 6 684 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg lub
220 mg na dobę.

Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami były krwawienia, występujące u około 14% pacjentów;
częstość występowania dużych krwawień (w tym krwawień z ran) wynosiła poniżej 2%.

Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć

wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu
pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.

Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 10 przedstawiono działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz
częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do
<1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10
000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 10: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Spadek stężenia hemoglobiny Często
Niedokrwistość Niezbyt często
Spadek hematokrytu Niezbyt często
Małopłytkowość Rzadko
Neutropenia Nieznana
Agranulocytoza Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Rzadko
Obrzęk naczynioruchowy Rzadko
Pokrzywka Rzadko
Wysypka Rzadko
Świąd Rzadko
Skurcz oskrzeli Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak Niezbyt często
Krwotok z rany Niezbyt często
Krwotok Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Niezbyt często
Krwioplucie Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu Niezbyt często
Biegunka Niezbyt często
Nudności Niezbyt często
Wymioty Niezbyt często
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie
przełyku
Rzadko

Zapalenie żołądka i przełyku Rzadko
Refluks żołądkowo-przełykowy Rzadko
Ból brzucha Rzadko
Niestrawność Rzadko
Dysfagia Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby /
Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
Często

Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazy
asparaginianowej
Niezbyt często

Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Niezbyt często
Łysienie Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego,
w tym krwiomocz
Niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Rzadko
Krwotok w miejscu cewnikowania Rzadko
Krwisty wyciek Rzadko
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Niezbyt często
Krwiak po zabiegu Niezbyt często
Krwotok po zabiegu Niezbyt często
Wyciek po zabiegu Niezbyt często
Wydzielina z rany Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Rzadko
Niedokrwistość pooperacyjna Rzadko
Procedury medyczne i chirurgiczne
Drenaż rany Rzadko
Drenaż po zabiegu Rzadko

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w postaci krwawień

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może
wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub
narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się
w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach
klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem
VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu
moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne
hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych
grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z umiarkowanymi
zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub
silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą
być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i
niewyjaśniony wstrząs.

Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty
międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną
z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Oceniając stan
każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwość
wystąpienia krwotoku. U dorosłych pacjentów w przypadku. niekontrolowanego krwawienia dostępny
jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9).

W tabeli 11 przedstawiono liczbę pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci
krwawienia w okresie leczenia we wskazaniu pierwotnego zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowozatorowej po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego w dwóch głównych badaniach
klinicznych, zgodnie z dawką.

Tabela 11: Liczba pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci
krwawienia

Dabigatran eteksylan
150 mg
N (%)

Dabigatran eteksylan
220 mg
N (%)

Enoksaparyna

N (%)
Pacjenci leczeni 1 866 (100,0) 1 825 (100,0) 1 848
(100,0)
Duże krwawienie 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Każde krwawienie 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Agranulocytoza i neutropenia

W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano
agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemu
kontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie
częstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1
milion pacjento-lat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku
neutropenii.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ
u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Dabigatranem
eteksylanem leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku
i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku.
Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych.
Łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ
i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 12 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ
i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC)
oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100
do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko
(<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 12: Działania niepożądane

Częstość

Klasyfikacja układów i narządów /
Zalecany termin
Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ
u dzieci i młodzieży
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często
Małopłytkowość Często
Spadek hematokrytu Niezbyt często
Neutropenia Niezbyt często
Agranulocytoza Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często
Wysypka Często
Świąd Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy Nieznana
Pokrzywka Często

Skurcz oskrzeli Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak Często
Krwotok Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często
Ból brzucha Niezbyt często
Biegunka Często
Niestrawność Często
Nudności Często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu Nieznana
Wrzód żołądka lub jelit, w tym
owrzodzenie przełyku
Nieznana

Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często
Refluks żołądkowo-przełykowy Często
Wymioty Często
Dysfagia Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby /
Nieprawidłowe wyniki badań czynności
wątroby

Nieznana

Wzrost aktywności aminotransferazy
alaninowej
Niezbyt często

Wzrost aktywności aminotransferazy
asparaginianowej
Niezbyt często

Wzrost aktywności enzymów
wątrobowych
Często

Hiperbilirubinemia Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Niezbyt często
Łysienie Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowopłciowego, w tym krwiomocz
Niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Nieznana
Krwotok w miejscu cewnikowania Nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Nieznana

Reakcje w postaci krwawień

W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci
i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%)
klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małego
krwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie
wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat:
23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może

zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa https://smz.ezdrowie.gov.pl.

#### 4.9 Przedawkowanie

Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko
krwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka
krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT
umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również
w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy.

Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem
eteksylanem. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać
wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany
z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej
metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia

W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia i zbadanie źródła
krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące,
takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza.

U dorosłych pacjentów w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania
przeciwzakrzepowego dabigatranu dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab),
antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności ani
bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4)

Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub
nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane
opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego
dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również
możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięcia
wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać
wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów
płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających
produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według
uznania lekarza.

W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem,
w zależności od lokalnych możliwości.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC:
B01AE07.

Mechanizm działania

Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego.
Po podaniu doustnym dabigatranu eteksylanu szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu
w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie
działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją
czynną znajdującą się w osoczu.
Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia
ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolną
trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.

Działanie farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność
przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym
wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy.

Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym
na podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT),
ECT i APTT.

Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT)
pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń
przewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu
znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów
krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT.

ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania
przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do
dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu
dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysoki
wynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany.

Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie
dabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonego
ryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub
badanie krzepnięcia (np. APTT) (wartości graniczne APTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 3)
mierzonego w stężeniu minimalnym.

Prewencja pierwotna ŻChZZpo zabiegach ortopedycznych

Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia (po 3
dniach), zmierzonego około 2 godziny po podaniu 220 mg dabigatranu eteksylanu, wynosiła 70,8
ng/ml i znajdowała się w przedziale od 35,2 ng/ml do 162 ng/ml (25-75 centyl). Średnia geometryczna
najniższego stężenia dabigatranu, mierzonego na końcu przedziału dawkowania (tj. 24 godziny po
dawce 220 mg dabigatranu), wynosiła średnio 22,0 ng/ml i znajdowała się w przedziale od 13,0 ng/ml
do 35,7 ng/ml (25-75 centyl).

W badaniu, do którego włączono wyłącznie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu

umiarkowanym (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 ml/min) leczonych dabigatranem eteksylanem
w dawce 150 mg raz na dobę, średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu mierzonego
na końcu przedziału dawkowania wynosiła przeciętnie 47,5 ng/ml, w zakresie od 29,6 ng/ml do 72,2
ng/ml (25-75 percentyl).

U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji
alloplastyki stawu biodrowego lub alloplastyki stawu kolanowego podawano 220 mg dabigatranu
eteksylanu raz na dobę,
• wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła 67 ng/ml (pomiar w stężeniu
minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) (patrz punkt 4.4 i 4.9),
• wartość 90 percentyla APTT (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu
wcześniejszej dawki) wynosił 51 sekund, co odpowiada 1,3-krotności górnego limitu normy.

U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji
alloplastyki stawu biodrowego lub alloplastyki stawu kolanowego podawano 220 mg dabigatranu
eteksylanu raz na dobę, nie wykonywano pomiaru ECT.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, rasy czarnej,
pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej.

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległym zabiegu chirurgicznym wszczepienia
endoprotezy stawowej

W dwóch dużych, randomizowanych badaniach prowadzonych w grupach równoległych metodą
podwójnie ślepej próby, potwierdzających wielkość dawek, pacjenci poddawani planowej rozległej
operacji ortopedycznej (w pierwszym badaniu - wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego,
w drugim badaniu - wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego) otrzymywali dabigatran eteksylan
w dawce 75 mg lub 110 mg w ciągu od 1 do 4 godzin od zakończenia operacji, a następnie 150 mg lub
220 mg raz na dobę, o ile zapewniono hemostazę, lub enoksaparynę w dawce 40 mg w dniu przed
zabiegiem chirurgicznym, a następnie codziennie.

W badaniu RE-MODEL (alloplastyka stawu kolanowego) leczenie prowadzono przez 6 do 10 dni,
a w badaniu RE-NOVATE (alloplastyka stawu biodrowego) przez 28 do 35 dni. Leczenie
otrzymywało łącznie odpowiednio 2 076 pacjentów (kolano) i 3 494 pacjentów (biodro).
W obu badaniach złożony pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował wszystkie epizody żylnej
choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) [w tym zatorowość płucna (ZP), proksymalna i dystalna
zakrzepica żył głębokich (ZŻG), zarówno objawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej
flebografii] oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Drugorzędowy punkt końcowy składał się z dużego
epizodu żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (w tym zatorowość płucna, proksymalna i dystalna
zakrzepica żył głębokich, zarówno objawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej
flebografii) oraz zgonów związanych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową i był uznawany za
bardziej znaczący klinicznie.
Wyniki obu badań wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu eteksylanu 220 mg
i 150 mg było statystycznie nie gorsze niż działanie enoksaparyny pod względem całkowitych
epizodów ŻChZZ i umieralności całkowitej. Estymacja punktowa częstości występowania dużych
epizodów ŻChZZ i umieralności z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ)
w przypadku stosowania dawki 150 mg była nieco gorsza od tej dla enoksaparyny (tabela 10). Lepsze
wyniki obserwowano dla dawki 220 mg, w przypadku której estymacja punktowa występowania
dużych epizodów ŻChZZ była nieco lepsza niż ta dla enoksaparyny (tabela 10).

Badania kliniczne przeprowadzono w grupie pacjentów o średniej wieku >65 lat.

W fazie 3 badań klinicznych nie obserwowano żadnych różnic pod względem skuteczności
i bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami.

W populacji badanej w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE (5 539 leczonych pacjentów) u 51%
pacjentów występowało nadciśnienie tętnicze, u 9% cukrzyca, u 9% choroba wieńcowa i u 20%
niewydolność żylna w wywiadzie. Żadne z tych schorzeń nie miało wpływu na wynik działania
dabigatranu w zapobieganiu ŻChZZ lub krwawieniom.

Dane dotyczące punktu końcowego dużego epizodu ŻChZZ i zgonów związanych z ŻChZZ były
jednorodne pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności i zostały
przedstawione w tabeli 13.

Dane dla punktów końcowych ogólnej liczby epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny
przedstawiono w tabeli 14.

Dane dla potwierdzonych punktów końcowych dla dużych krwawień przedstawiono w tabeli 14
poniżej.

Tabela 13: Analiza dużego epizodu ŻChZZ i śmiertelności związanej z ŻChZZ w trakcie
leczenia w ramach badań RE-MODEL i RE-NOVATE dotyczących zabiegów
ortopedycznych.

Badanie Dabigatran eteksylan
220 mg
Dabigatran eteksylan
150 mg
Enoksaparyna
40 mg
RE-NOVATE (biodro)
N 909 888 917
Zdarzenia (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)
Współczynnik ryzyka
w porównaniu do
enoksaparyny
0,78 1,09

95% CI 0,48; 1,27 0,70; 1,70
RE-MODEL (kolano)
N 506 527 511
Zdarzenia (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)
Współczynnik ryzyka
w porównaniu do
enoksaparyny
0,73 1,08

95% CI 0,36; 1,47 0,58; 2,01

Tabela 14: Analiza łącznych epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w okresie
leczenia w ramach badań dotyczących zabiegów ortopedycznych RE-NOVATE i
RE-MODEL

Badanie Dabigatran eteksylan
220 mg
Dabigatran eteksylan
150 mg
Enoksaparyna
40 mg
RE-NOVATE (biodro)
N 880 874 897
Częstość
występowania (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)
Współczynnik ryzyka
w porównaniu do
enoksaparyny
0,9 1,28

95% CI (0,63; 1,29) (0,93; 1,78)
RE-MODEL (kolano)
N 503 526 512
Częstość
występowania (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)

Współczynnik ryzyka
w porównaniu do
enoksaparyny
0,97 1,07

95% CI (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)

Tabela 15: Incydenty dużych krwawień w zależności od rodzaju leczenia w badaniach REMODEL i RE-NOVATE

Badanie Dabigatran eteksylan
220 mg
Dabigatran eteksylan
150 mg
Enoksaparyna
40 mg
RE-NOVATE (biodro)
Liczba leczonych
pacjentów N 1 146 1 163 1 154
Liczba incydentów
większych krwawień
N (%)
23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)

RE-MODEL (kolano)
Liczba leczonych
pacjentów N 679 703 694
Liczba incydentów
większych krwawień
N (%)
10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

Badania kliniczne dotyczące prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów ze sztucznymi
zastawkami serca

Przedmiotem badania fazy II było stosowanie dabigatranu eteksylanu i warfaryny u 252 pacjentów po
niedawno przebytej operacji wszczepienia mechanicznej zastawki serca (tj. podczas obecnej
hospitalizacji) oraz u pacjentów, u których od wszczepienia mechanicznej zastawki serca minęły
ponad trzy miesiące. Więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (głównie udarów mózgu i
objawowych/bezobjawowych przypadków obecności skrzepliny na sztucznej zastawce serca) i więcej
przypadków krwawienia było obserwowane podczas podawania dabigatranu eteksylanu niż
warfaryny. U pacjentów po niedawno przebytej operacji przypadki dużego krwawienia miały
przeważnie postać krwotocznego wysięku osierdziowego; dotyczyło to zwłaszcza pacjentów, którzy
wcześnie rozpoczęli przyjmowanie dabigatranu eteksylanu (tj. w 3. dniu) po operacji wszczepienia
zastawki (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległym zabiegu chirurgicznym wszczepienia
endoprotezy stawowej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu
leczniczego zawierającego dabigatran eteksylan we wszystkich podgrupach populacji dzieci i
młodzieży w prewencji zdarzeń zakrzepowo-zatorowych we wskazaniu prewencji pierwotnej ŻChZZ
u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego
(stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży

Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania
dabigatranu eteksylanu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie leczenia ŻChZZ u
dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Badanie zaplanowano jako otwarte,
randomizowane, prowadzone w grupach równoległych mające na celu potwierdzenie nie mniejszej
skuteczności (ang. „non-inferiority”). Pacjentów włączonych do badania przydzielono losowo zgodnie
ze schematem 2:1 do grupy przyjmującej dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej
odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) (dawki dostosowane do
wieku i masy ciała) lub standardowe leczenie obejmujące heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH

– low molecular weight heparins) lub antagonistów witaminy K (ang. VKA – vitamin K antagonists)
lub fondaparynuks (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony
punkt końcowy obejmujący pacjentów, u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie się skrzepliny
i nie występowały nawroty ŻChZZ oraz u których nie obserwowano zgonów związanych z ŻChZZ.
Kryteria wykluczenia obejmowały czynne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu
i ropień śródczaszkowy.
Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów. Spośród nich 176 pacjentów leczono dabigatranem
eteksylanem, a 90 pacjentów zgodnie ze standardowym leczeniem (1 poddany randomizacji pacjent
nie był leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64 pacjentów było w wieku
od 2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat.
Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8%) w grupie przyjmującej
dabigatran eteksylan u i 38 pacjentów (42,2%) w grupie leczonej w ramach standardowego leczenia
spełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie się
skrzepliny, brak nawrotów ŻChZZ oraz brak zgonów związanych z ŻChZZ). Odpowiednia różnica
w zakresie częstości występowania wykazała nie mniejszą skuteczność dabigatranu eteksylanu
względem standardowego leczenia. Spójne wyniki były również obserwowane ogółem w podgrupach:
nie było żadnych znaczących różnic w efekcie leczenia w podgrupach w zależności od wieku, płci,
regionu i obecności niektórych czynników ryzyka. W zakresie 3 różnych grup wiekowych odsetek
pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupie przyjmującej
dabigatran eteksylan oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie, wynosił odpowiednio 13/22
(59,1%) i 7/13 (53,8%) dla pacjentów w wieku od urodzenia do <2 lat, 21/43 (48,8%) i 12/21 (57,1%)
u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 47/112 (42,0%) i 19/56 (33,9%) u pacjentów w wieku od
12 do <18 lat.
Potwierdzone duże krwawienie zgłoszono u 4 pacjentów (2,3%) w grupie przyjmującej dabigatran
eteksylan i u 2 pacjentów (2,2%) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie było statystycznie
istotnej różnicy dotyczącej czasu do wystąpienia pierwszego incydentu dużego krwawienia. U
trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6%) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 22 pacjentów
(24,4%) w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpił potwierdzony incydent krwawienia,
przy czym większość z nich została sklasyfikowana jako małe krwawienia. Złożony punkt końcowy
obejmujący potwierdzony incydent dużego krwawienia lub krwawienia klinicznie istotnego innego niż
duże (występujące w trakcie leczenia) zgłoszono u 6 (3,4%) pacjentów z grupy przyjmującej
dabigatran eteksylan oraz 3 (3,3%) pacjentów w grupie otrzymującej standardowe leczenie.

Przeprowadzono otwarte, prowadzone na jednej grupie, prospektywne kohortowe, wieloośrodkowe
badanie fazy III (1160,108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu
w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat.
Do tego badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszego leczenia
przeciwzakrzepowego z powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu
wstępnego leczenia potwierdzonego ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu
badania DIVERSITY. Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała
dawki produktu leczniczego w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat
powlekany lub roztwór doustny) dabigatranu eteksylanu do momentu ustąpienia klinicznego czynnika
ryzyka lub przez maksymalnie 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały
nawrót ŻChZZ, incydenty dużych i małych krwawień oraz śmiertelność (całkowitą i związaną
z incydentami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) w 6. i 12 miesiącu. Zdarzenia te były
oceniane przez niezależną komisję rozstrzygającą, która nie wiedziała, jaki lek badany otrzymywał
pacjent.
Ogółem do badania włączono 214 pacjentów; spośród nich 162 pacjentów było w grupie wiekowej 1
(od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat), a 9 pacjentów
w grupie wiekowej 3 (od urodzenia do wieku poniżej 2 lat). W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4%)
wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.
Potwierdzone incydenty krwawień w okresie leczenia zgłaszano u 48 pacjentów (22,5%) w ciągu
pierwszych 12 miesięcy. Większość incydentów krwawień stanowiły małe krwawienia. U 3 pacjentów
(1,4%) potwierdzony incydent dużego krwawienia wystąpił w ciągu pierwszych 12 miesięcy.
U 3 pacjentów (1,4%) potwierdzone klinicznie istotne inne niż duże krwawienie zgłaszano w ciągu
pierwszych 12 miesięcy. W trakcie leczenia nie wystąpił żaden zgon. W okresie leczenia
u 3 pacjentów (1,4%) wystąpił zespół pozakrzepowy lub nasilenie zespołu pozakrzepowego w ciągu
pierwszych 12 miesięcy.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu,
który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku
dabigatranu eteksylanu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej,
dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu
leczniczego Dabigatran etexilate +pharma wynosiła około 6,5%.
Po doustnym podaniu produktu leczniczego Dabigatran etexilate +pharma u zdrowych ochotników
profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego
stężenia osoczowego z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.

Wchłanianie

W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1-3 godzin od
zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do
zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych
wartości maksymalnego stężenia w osoczu. Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu
w ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich
czynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu
chirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy.
W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie
w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalne
stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.

Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do
uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny.

Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

W wyniku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC)
biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75% po podaniu
dawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem referencyjnym w postaci
kapsułek. Z tego powodu w warunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułek
HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu (patrz
punkt 4.2).

Dystrybucja

Zaobserwowano, że dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35%),
niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 l przekraczała
objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję
tkankową dabigatranu.

Metabolizm

Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu
znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany
radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu
6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanej
dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.
Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją
cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż
10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne
wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przede
wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, odpowiednio do
wskaźnika przesączania kłębuszkowego.

Eliminacja

Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres
półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin.
Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin.
Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami
czynności nerek, zgodnie z tabelą 16.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek
W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu
dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większy u ochotników z umiarkowaną niewydolnością
nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek.

U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowity
wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy
dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 16: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów
z niewydolnością nerek.

Wskaźnik przesączania
kłębuszkowego
(CrCL) [ml/min]
gMean (gCV%; zakres) okres półtrwania
[h]
≥80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
≥50-<80 15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
≥30-<50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
<30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym)
w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów
z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
(zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 ml/min), którzy otrzymywali dabigatran
eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę.
Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio
przed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/ml (gCV 76,9%) oraz średnia geometryczna
maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/ml
(gCV 70,6%).

Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek
bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700
ml/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 ml/min lub 350-390 ml/min. Usunięto odpowiednio od
50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy jest proporcjonalna do
tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo
zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miała wpływu na
stosunek PK/PD.

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym
wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do
młodych pacjentów.
Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano
wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe
stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy
65 i 75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Niewydolność wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji ChildaPugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do
12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała
> 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%)
mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone.

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
całkowity wpływ substancji czynnej na organizm był około 40% do 50% większy, w związku z czym
nie zaleca się modyfikacji dawkowania.

Pochodzenie etniczne
Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia
latynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych
i farmakodynamicznych dabigatranu.

Dzieci i młodzież
Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem
dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu
o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana
średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml
odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do
<18 lat.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów
cytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych
ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktem
leczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja
z białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają
szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu
wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu.

Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby
zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed
zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego
zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do 10-
krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm
u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów,
łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych
zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie
większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm

u pacjentów).

W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentami
krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych
zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana
z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną
podczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazały
zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności.

W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów
na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.

Dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi
w środowisku.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki
Celuloza mikrokrystaliczna
Kroskarmeloza sodowa
Krospowidon
Kwas winowy, granulat
Hydroksypropyloceluloza
Mannitol
Magnezu stearynian
Talk

Otoczka kapsułki
Żelaza tlenek czerwony (E 172)
Tytanu dwutlenek (E 171)
Hypromeloza

Czarny tusz do nadruków
Szelak
Glikol propylenowy
Amonowy wodorotlenek stężony
Żelaza tlenek czarny (E 172)
Potasu wodorotlenek

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

2 lata

Butelka: okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 4 miesiące.

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blister
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Butelka
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać
w szczelnie zamkniętej butelce.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry:
Perforowane, aluminiowe blistry w pudełku kartonowym ze środkiem pochłaniającym wilgoć.
Każde opakowanie zawiera 10, 30 lub 60 kapsułek twardych.

Butelki:
Biała, nieprzezroczysta butelka polietylenowa z białą zakrętką polipropylenową ze środkiem
pochłaniającym wilgoć zawierająca 60 kapsułek twardych, całość w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego
do stosowania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

+pharma arzneimittel gmbh
Hafnerstrasse 211
8054 Graz
Austria

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 03.11.2022.

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19.06.2023

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.