# Dabigatran SaneXcel > Dabigatran · 75 mg · Kapsułki twarde ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Dabigatran SaneXcel - **Nazwa powszechna:** Dabigatranum etexilatum - **Substancja czynna:** [Dabigatran](https://apteka.online/odpowiedniki/dabigatranum-etexilatum) - **Moc:** 75 mg - **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki twarde - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** B01AE07 - **Liczba opakowań:** 7 - **Numer pozwolenia:** 29456 - **Podmiot odpowiedzialny:** J.J. Bishop Health a.s. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/dabigatran-sanexcel-kaps-tw-75-mg-bishop - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/dabigatran-sanexcel-kaps-tw-75-mg-bishop.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/50311/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/50311/characteristic ## Dostępne opakowania (7) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 10 kaps. | 8594228500371 | Rp | — | Brak danych | — | | 30 kaps. w blistrze | 8594228500388 | Rp | — | Brak danych | — | | 30 kaps. w blistrze + środek pochłaniający wilgoć | 8594228500395 | Rp | — | Brak danych | — | | 60 kaps. w blistrze | 8594228500401 | Rp | — | Brak danych | — | | 60 kaps. w blistrze + środek pochłaniający wilgoć | 8594228500418 | Rp | — | Brak danych | — | | 60 kaps. w butelce HDPE | 8594228500425 | Rp | — | Brak danych | — | | 60 kaps. w butelce PP | 8594228500432 | Rp | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Dabigartan SaneXcel i w jakim celu się go stosuje? Lek Dabigartan SaneXcel zawiera dabigatran eteksylan jako substancję czynną i należy do grupy leków zwanych lekami przeciwzakrzepowymi. Jego działanie polega na blokowaniu substancji w organizmie odpowiedzialnej za powstawanie zakrzepów krwi. Lek Dabigartan SaneXcel stosowany jest u osób dorosłych w celu: - zapobiegania powstawania zakrzepów krwi w żyłach po przebytej operacji wszczepienia protezy stawu biodrowego lub kolanowego. Lek Dabigartan SaneXcel jest stosowany u dzieci w celu: - leczenia zakrzepów krwi oraz w celu zapobiegania nawrotom zakrzepów krwi. ### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Dabigartan SaneXcel Kiedy nie przyjmować leku Dabigartan SaneXcel - jeśli pacjent ma uczulenie na dabigatran eteksylan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). - jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek. - jeśli u pacjenta aktualnie występuje krwawienie. - jeśli u pacjenta występuje choroba dowolnego z narządów wewnętrznych, która zwiększa ryzyko dużego krwawienia (np. choroba wrzodowa żołądka, uraz mózgu lub krwawienie do mózgu, niedawno przebyta operacja mózgu lub oczu). - jeśli u pacjenta występuje zwiększona skłonność do krwawień. Może być wrodzona, o nieznanej przyczynie lub spowodowana stosowaniem innych leków. - jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, rywaroksaban, apiksaban lub heparynę), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, wprowadzania cewnika do naczynia żylnego lub tętniczego, kiedy do cewnika podawana jest heparyna w celu utrzymania jego drożności lub przywracania prawidłowej czynności serca za pomocą procedury zwanej ablacją cewnikową w migotaniu przedsionków. - jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, które mogą prowadzić do śmierci. - jeśli pacjent przyjmuje doustnie ketokonazol lub itrakonazol, leki stosowane w zakażeniach grzybiczych. - jeśli pacjent przyjmuje doustnie cyklosporynę, lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego narządu. - jeśli pacjent przyjmuje dronedaron, lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca. - jeśli pacjent przyjmuje lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir, lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C. - jeśli pacjentowi wszczepiono sztuczną zastawkę serca, która wymaga stałego przyjmowania leków rozrzedzających krew. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Dabigartan SaneXcel należy omówić to z lekarzem. Jeśli podczas leczenia tym lekiem występowały objawy lub pacjent był poddawany zabiegowi chirurgicznemu należy zwrócić się do lekarza. Pacjent powinien poinformować lekarza, gdy występują u niego lub występowały w przeszłości jakiekolwiek stany patologiczne lub choroby, zwłaszcza wymienione poniżej: - jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, takie jak: ◦ jeśli w ostatnim czasie u pacjenta występowało krwawienie. ◦ jeśli u pacjenta wykonano chirurgiczne pobranie wycinka (biopsję) w ciągu ostatniego miesiąca. ◦ jeśli u pacjenta wystąpił poważny uraz (np. złamanie kości, uraz głowy lub jakikolwiek uraz wymagający leczenia chirurgicznego). ◦ jeśli u pacjenta występuje zapalenie przełyku lub żołądka. ◦ jeśli u pacjenta występuje zarzucanie soku żołądkowego do przełyku. ◦ jeśli pacjent przyjmuje leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Patrz poniżej „Lek Dabigartan SaneXcel a inne leki”. ◦ jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzapalne, takie jak diklofenak, ibuprofen, piroksykam. ◦ jeśli u pacjenta występuje zakażenie w obrębie serca (bakteryjne zapalenie wsierdzia). ◦ jeśli u pacjenta występuje zmniejszona czynność nerek lub pacjent jest odwodniony (uczucie pragnienia i oddawanie zmniejszonej ilości ciemnego (skoncentrowanego)/pieniącego się moczu). ◦ jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat. ◦ jeśli pacjent jest dorosły i waży 50 kg lub mniej. ◦ tylko w przypadku stosowania u dzieci: jeśli u dziecka występuje zakażenie wokół lub w obrębie mózgu. - w przypadku przebytego zawału serca lub jeśli u pacjenta rozpoznano schorzenia zwiększające ryzyko wystąpienia zawału serca. - jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, wpływająca na wyniki badania krwi. W takim przypadku nie zaleca się stosowania tego leku. Kiedy zachować szczególną ostrożność przyjmując lek Dabigartan SaneXcel - jeśli pacjent musi poddać się zabiegowi chirurgicznemu: W takim przypadku konieczne jest doraźne przerwanie przyjmowania leku Dabigartan SaneXcel, ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia podczas operacji oraz bezpośrednio po operacji. Bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Dabigartan SaneXcel przed i po operacji dokładnie tak, jak zalecił lekarz. - jeśli zabieg chirurgiczny wymaga wprowadzenia cewnika lub podania zastrzyku do kręgosłupa (np. w celu wykonania znieczulenia zewnątrzoponowego lub rdzeniowego, lub w celu zmniejszenia bólu): ◦ bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Dabigartan SaneXcel przed i po operacji dokładnie tak, jak zalecił lekarz. ◦ należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych, lub problemy z jelitami, lub pęcherzem po ustąpieniu znieczulenia, ponieważ konieczna jest pilna opieka medyczna. - jeśli pacjent upadł lub zranił się podczas leczenia, szczególnie jeśli pacjent zranił się w głowę. Należy natychmiast zwrócić się o pomoc lekarską. Może zaistnieć konieczność konsultacji lekarskiej, ponieważ istnieje zwiększone ryzyko krwawienia. - jeśli u pacjenta występuje zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów), pacjent powinien powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia. Lek Dabigartan SaneXcel a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. W szczególności należy przed przyjęciem leku Dabigartan SaneXcel powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje jeden z poniższych leków: - Leki obniżające krzepliwość krwi (np. warfaryna, fenprokumon, acenokumarol, heparyna, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rywaroksaban, kwas acetylosalicylowy) - Leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol), chyba, że leki te stosowane są wyłącznie na skórę - Leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. amiodaron, dronedaron, chinidyna, werapamil). U pacjentów przyjmujących leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil lekarz może zalecić stosowanie mniejszej dawki leku Dabigartan SaneXcel w zależności od schorzenia, z powodu którego lek ten został przepisany pacjentowi. Patrz również punkt 3. - Leki zapobiegające odrzuceniu narządu po przeszczepie (np. takrolimus, cyklosporyna) - Lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir (lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C) - Leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak) - Ziele dziurawca zwyczajnego, lek ziołowy stosowany w leczeniu depresji - Leki przeciwdepresyjne nazywane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny - Ryfampicyna lub klarytromycyna (oba antybiotyki) - Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu AIDS (np. rytonawir) - Niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (np. karbamazepina, fenytoina) Ciąża i karmienie piersią Nie wiadomo, jaki wpływ lek Dabigartan SaneXcel ma na przebieg ciąży i na nienarodzone dziecko. Nie należy przyjmować tego leku w okresie ciąży, chyba że lekarz stwierdzi, że jest to bezpieczne. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zapobiegać zajściu w ciążę podczas przyjmowania leku Dabigartan SaneXcel. W trakcie przyjmowania leku Dabigartan SaneXcel nie należy karmić piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie jest znany wpływ leku Dabigatran SaneXcel na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. ### 3. Jak przyjmować lek Dabigartan SaneXcel? Kapsułki leku Dabigartan SaneXcel można stosować u osób dorosłych i dzieci w wieku 8 lat lub starszych, które potrafią połykać kapsułki w całości. Inne leki zawierające dabigatran eteksylan w postaci odpowiedniej dla wieku mogą być stosowane u dzieci w wieku poniżej 12 lat, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. Należy przyjmować lek Dabigartan SaneXcel zgodnie z poniższymi zaleceniami: Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego Zalecana dawka leku to 220 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 110 mg). Jeśli czynność nerek jest zmniejszona o ponad połowę lub u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej, zalecana dawka to 150 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 75 mg). U pacjentów przyjmujących leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil zalecana dawka to 150 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 75 mg). Pacjenci przyjmujący leki zawierające werapamil, u których czynność nerek jest zmniejszona o ponad połowę, powinni zażywać zmniejszoną do 75 mg dawkę leku Dabigartan SaneXcel ze względu na zwiększone ryzyko krwawień. W obu rodzajach zabiegów nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku krwawienia z miejsca poddanego zabiegowi. Jeżeli nie będzie możliwe rozpoczęcie leczenia do następnego dnia po wykonaniu zabiegu chirurgicznego, należy je rozpocząć od dawki 2 kapsułek raz na dobę. Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego Stosowanie leku Dabigartan SaneXcel należy rozpocząć od zażycia jednej kapsułki w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy przyjmować dwie kapsułki raz na dobę przez łącznie 10 dni. Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego Stosowanie leku Dabigartan SaneXcel należy rozpocząć od zażycia jednej kapsułki w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy stosować dwie kapsułki raz na dobę przez łącznie od 28 do 35 dni. Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci Lek Dabigartan SaneXcel należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka zależy od masy ciała i wieku. Lekarz ustali prawidłową dawkę. Lekarz może dopasować dawkę w trakcie leczenia. Należy w dalszym ciągu stosować wszystkie inne leki, o ile lekarz nie zaleci zaprzestania stosowania któregokolwiek z nich. Tabela 1 przedstawia pojedyncze i całkowite dobowe dawki leku Dabigartan SaneXcel w miligramach (mg). Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach. Tabela 1: Tabela dawkowania leku Dabigartan SaneXcel w postaci kapsułek Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mgMasa ciała w kg Wiek w latach od 11 do mniej niż 13 kg od 8 do mniej niż 9 lat 75 150 od 13 do mniej niż 16 kg od 8 do mniej niż 11 lat 110 220 od 16 do mniej niż 21 kg od 8 do mniej niż 14 lat 110 220 od 21 do mniej niż 26 kg od 8 do mniej niż 16 lat 150 300 od 26 do mniej niż 31 kg od 8 do mniej niż 18 lat 150 300 od 31 do mniej niż 41 kg od 8 do mniej niż 18 lat 185 370 od 41 do mniej niż 51 kg od 8 do mniej niż 18 lat 220 440 od 51 do mniej niż 61 kg od 8 do mniej niż 18 lat 260 520 od 61 do mniej niż 71 kg od 8 do mniej niż 18 lat 300 600 od 71 do mniej niż 81 kg od 8 do mniej niż 18 lat 300 600 81 kg lub więcej od 10 do mniej niż 18 lat 300 600 Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg 260 mg: jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jedna kapsułka 75 mg i jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg Jak przyjmować lek Dabigartan SaneXcel Lek Dabigartan SaneXcel można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody, w celu ułatwienia przedostania się do żołądka. Nie należy ich łamać, rozgryzać ani wysypywać peletek z kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia. Instrukcja otwierania butelki • Aby otworzyć butelkę, należy wcisnąć i obrócić zakrętkę. • Po wyjęciu kapsułki i przyjęciu dawki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę zakrętką. Zmiana leku przeciwzakrzepowego Nie zmieniać leku przeciwzakrzepowego bez otrzymania szczegółowych wytycznych od lekarza. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Dabigartan SaneXcel Przyjęcie zbyt dużej dawki tego leku zwiększa ryzyko krwawienia. Jeżeli pacjent przyjął zbyt dużo kapsułek, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Dostępne są specyficzne metody leczenia. Pominięcie przyjęcia leku Dabigartan SaneXcel Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego Kontynuować przyjmowanie pominiętej dobowej dawki leku Dabigartan SaneXcel o tej samej porze następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci Pominiętą dawkę można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie przyjmowania leku Dabigartan SaneXcel Lek Dabigartan SaneXcel należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie należy przerywać przyjmowania tego leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, ponieważ ryzyko powstania zakrzepu krwi może być większe, jeśli leczenie zostanie przerwane przedwcześnie. Należy skontaktować się z lekarzem, jeśli po przyjęciu leku Dabigartan SaneXcel wystąpi niestrawność. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Lek Dabigartan SaneXcel wpływa na układ krzepnięcia krwi, dlatego większość działań niepożądanych dotyczy takich objawów, jak siniaki lub krwawienia. Może wystąpić duże lub silne krwawienie, które jest najpoważniejszym działaniem niepożądanym i niezależnie od lokalizacji może prowadzić do niepełnosprawności, zagrażać życiu, a nawet prowadzić do zgonu. W niektórych przypadkach te krwawienia mogą nie być widoczne. W przypadku wystąpienia krwawienia, które się samoistnie nie zatrzymuje, lub objawów nadmiernego krwawienia (wyjątkowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk), należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz może zdecydować o objęciu pacjenta ścisłą obserwacją lub zmienić lek. W przypadku wystąpienia poważnej reakcji alergicznej, która może powodować trudności w oddychaniu lub zawroty głowy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Możliwe działania niepożądane wymienione poniżej pogrupowano według częstości ich występowania: Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób): - Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych) - Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób): - Krwawienie może wystąpić z nosa, do żołądka lub jelit, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), z guzków krwawniczych, z odbytnicy, krwawienie pod skórą, do stawu, z powodu urazu lub po urazie lub po zabiegu chirurgicznym - Powstawanie krwiaków lub sińce występujące po zabiegu chirurgicznym - Krew w stolcu oznaczona w badaniach laboratoryjnych - Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi - Zmniejszenie odsetka krwinek - Reakcja alergiczna - Wymioty - Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca - Nudności - Obecność wydzieliny z rany (sączenie się płynu z rany pooperacyjnej) - Wzrost aktywności enzymów wątrobowych - Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 osób): - Krwawienie - Może wystąpić krwawienie do mózgu, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły - Wydzielina podbarwiona krwią z miejsca wprowadzenia cewnika do żyły - Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią - Zmniejszenie liczby płytek we krwi - Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi po zabiegu chirurgicznym - Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy - Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła - Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej - Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry - Świąd - Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku) - Zapalenie przełyku i żołądka - Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks) - Ból brzucha lub ból żołądka - Niestrawność - Trudności podczas przełykania - Wydzielanie się płynu z rany - Wydzielanie się płynu z rany pooperacyjnej Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech - Zmniejszenie liczby lub nawet brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia) - Wypadanie włosów Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób): - Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi - Zmniejszenie liczby płytek we krwi - Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej - Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry - Powstawanie krwiaków - Krwawienie z nosa - Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks) - Wymioty - Nudności - Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca - Niestrawność - Wypadanie włosów - Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób): - Zmniejszenie liczby białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia) - Może wystąpić krwawienie do żołądka lub jelit, z mózgu, z odbytu, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), lub krwawienie pod skórą - Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych) - Zmniejszenie odsetka krwinek - Świąd - Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią - Ból brzucha lub ból żołądka - Zapalenie przełyku i żołądka - Reakcja alergiczna - Trudności podczas przełykania - Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia) - Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy - Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła - Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech - Krwawienie - Może wystąpić krwawienie do stawu, z rany, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły - Może wystąpić krwawienie z guzków krwawniczych - Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku) - Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Dabigartan SaneXcel? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku, po upływie terminu ważności zamieszczonego na tekturowym pudełku, blistrze lub butelce po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Blister z folii OPA/Aluminium/PE ze środkiem pochłaniającym wilgoć/Aluminium/PE: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku. Butelka: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Po otwarciu lek należy zużyć w ciągu 6 miesięcy. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Dabigartan SaneXcel - Substancją czynną leku jest dabigatran eteksylan. Każda kapsułka zawiera 75 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci dabigatranu eteksylanu mezylanu). - Pozostałe składniki to: hydroksypropyloceluloza (E 463), talk (E 553b), kwas winowy (w postaci peletek 600) (E 334), guma arabska (E 414). - Otoczka kapsułki zawiera tytanu dwutlenek (E 171), karagen, potasu chlorek, wodę (5%) - docelowa wilgotność i hypromelozę 2910. - Czarny tusz do nadruku zawiera szelak (E 904), żelaza tlenek czarny (E 172) i potasu wodorotlenek (E 525). Jak wygląda lek Dabigartan SaneXcel i co zawiera opakowanie Lek Dabigartan SaneXcel, 75 mg to twarde kapsułki (o długości 17,7 ± 0,6 mm i szerokości: 6,2 ± 0,3 mm), Nr 2, z białym nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem z czarnym nadrukiem „75”. Ten lek jest dostępny w tekturowych pudełkach zawierających 10, 30 lub 60 kapsułek twardych, w blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium oraz w blistrach z folii OPA/Aluminium/PE ze środkiem pochłaniającym wilgoć/Aluminium/PE. Ten lek jest również dostępny w białych butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową (PP) nakrętką i środkiem pochłaniającym wilgoć oraz w białych butelkach z polipropylenu (PP) z nakrętką z polietylenu o niskiej gęstości (LDPE) i środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierających 60 kapsułek twardych w tekturowych pudełkach. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny: J.J. Bishop Health a.s. Rybná 682/14, Staré Město 110 00 Praga 1 Republika Czeska e-mail: pharmacovigilance@jjbishop.eu Wytwórca: Pharmathen S.A. Dervenakion 6 153 51 Pallini, Attiki Grecja Pharmathen International S.A. Industrial Park Sapes Rodopi Prefecture Building Block No 5 693 00 Rodopi Grecja Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Polska: Dabigartan SaneXcel Republika Czeska: Dabigatran etexilate SaneXcel Słowacja: Dabigartan SaneXcel 75 mg Dabigartan SaneXcel 110 mg Dabigartan SaneXcel 150 mg Bułgaria: Дабигатран SaneXcel 75 mg, 110 mg and 150 mg твърди капсули Węgry: Dabigartan SaneXcel 75 mg kemény kapszula Dabigartan SaneXcel 110 mg kemény kapszula Dabigartan SaneXcel 150 mg kemény kapszula Rumunia: Dabigatran etexilat SaneXcel 110 mg capsule Dabigatran etexilat SaneXcel 150 mg capsule Dabigatran etexilat SaneXcel 75 mg capsule ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dabigartan SaneXcel, 75 mg, kapsułki, twarde ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci dabigatranu eteksylanu mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Kapsułki z białym nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem, rozmiar Nr 2 (długość 17,7 ± 0,6 mm i szerokość 6,2 ± 0,3 mm) z czarnym nadrukiem „75”. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Dabigartan SaneXcel w postaci kapsułek może być stosowany u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. Inne produkty lecznicze zawierające dabigatran eteksylan w postaci odpowiedniej dla wieku mogą być stosowane u dzieci w wieku poniżej 12 lat, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej, może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Informacje na temat zalecanych dawek dabigatranu eteksylanu i czasu trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czas trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Rozpoczęcie leczenia w dniu zabiegu chirurgicznego w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego Rozpoczęcie leczenia dawką podtrzymującą w pierwszym dniu po zabiegu chirurgicznym Czas trwania leczenia dawką podtrzymującą Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu kolanowego jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 110 mg 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek o mocy 110 mg 10 dni Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego 28-35 dni Zalecane zmniejszenie dawki Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 mL/minutę) jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 75 mg 150 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek o mocy 75 mg 10 dni (alloplastyka stawu kolanowego) lub 28-35 dni (alloplastyka stawu biodrowego) Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil*, amiodaron, chinidynę Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi * Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczeni werapamilem, patrz „Szczególne grupy pacjentów” W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli nie zostanie zapewniona hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu chirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kapsułek raz na dobę. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste: • Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL< 30 mL/minutę) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). • Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/minutę) jest metoda Cockcroft-Gault. Pominięcie dawki Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej samej porze następnego dnia. Nie należy przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanem bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 24 godziny przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. unfractionated heparin, UFH)) (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 mL/minutę) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1. powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Stosowanie dabigatranu eteksylanu jednocześnie ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), np. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć w sposób wskazany w tabeli 1. (patrz również punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan oraz inne produkty lecznicze powinny być przyjmowane jednocześnie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku > 75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1. powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Masa ciała Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów o masie ciała < 50 kg lub > 110 kg w zalecanej dawce. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta (patrz punkt 4.4). Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji pierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii. Dabigatran eteksylan w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelą 2. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mgMasa ciała w kg Wiek w latach 11 do < 13 8 do < 9 75 150 13 do < 16 8 do < 11 110 220 16 do < 21 8 do < 14 110 220 21 do < 26 8 do < 16 150 300 26 do < 31 8 do < 18 150 300 31 do < 41 8 do < 18 185 370 41 do < 51 8 do < 18 220 440 51 do < 61 8 do < 18 260 520 61 do < 71 8 do < 18 300 600 71 do < 81 8 do < 18 300 600 > 81 10 do < 18 300 600 Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg 260 mg: jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jedna kapsułka 75 mg i jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 mL/minutę/1,73 m2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjentów z eGFR ≥ 50 mL/minutę/1,73 m2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 2. Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanem bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (UFH)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia dabigatranem eteksylanem. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii dabigatranem eteksylanem na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka. Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6). #### 4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 • Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 mL/minutę) u dorosłych pacjentów • eGFR < 50 mL/minutę/1,73 m2 u dzieci i młodzieży • Czynne, istotne klinicznie krwawienie • Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka dużego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu • Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana heparyna (UFH), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodne heparyny (fondaparynuks itp.), doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UFH jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5) • Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie • Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5) • Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwotoku Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający, idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9). Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ang. acetylsalicylic acid, ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Czynniki ryzyka W tabeli 3. podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Tabela 3: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Czynnik ryzyka Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne Wiek ≥ 75 lat Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu Główne: • Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 mL/minutę CrCL) • Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5) • Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5) Dodatkowe: • Niska masa ciała (< 50 kg) u dorosłych pacjentów Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5) • ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel • NLPZ • SSRI lub SNRI • Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku • Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości • Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi • Niedawna biopsja, duży uraz • Bakteryjne zapalenie wsierdzia • Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowoprzełykowy Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9. Ocena stosunku korzyści do ryzyka Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy tylko podawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia. Ścisłe monitorowanie kliniczne Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 3. powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5). Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia jest zalecana u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie dabigatranem eteksylanem (patrz również punkt 4.3). W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton-pump inhibitor, PPI) w celu uniknięcia krwawienia z przewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej. Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu (ang. diluted thrombin time, dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ang. ecarin clotting time, ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (ang. activated partial thromboplastin time, APTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR. Tabela 4. przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Odpowiednie wartości progowe u dzieci i młodzieży nie są znane (patrz punkt 5.1). Tabela 4: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Badanie (najniższa wartość) Wartość progowa dTT [ng/mL] > 67 ECT [x-krotność górnej granicy normy] Brak danych APTT [x-krotność górnej granicy normy] > 1,3 INR Nie należy wykonywać Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub APTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanem, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. W przypadku, gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Odwrócenie działania dabigatranu naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę. Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Planowe zabiegi chirurgiczne W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym. W Tabeli 5. podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów. Tabela 5: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów Czynność nerek (CrCL w mL/minutę) Szacowany okres półtrwania (godziny) Należy przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu przed planowym zabiegiem chirurgicznym Wysokie ryzyko krwawienia lub duży zabieg chirurgiczny Ryzyko standardowe ≥ 80 ~ 13 2 dni przed 24 godziny przed ≥ 50 - < 80 ~ 15 2-3 dni przed 1-2 dni przed ≥ 30 - < 50 ~ 18 4 dni przed 2-3 dni przed (> 48 godzin) Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 6. Tabela 6: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży Czynność nerek (eGFR in mL/minutę/1,73 m2) Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym zabiegiem > 80 24 godziny przed 50 - 80 2 dni przed < 50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę. Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na produkt, a zwłaszcza pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz również tabela 3). Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia. Zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby Z udziału w głównych badaniach wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych > 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3). Interakcja z induktorami P-gp Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (dzieci i młodzież z ŻChZZ) Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone. Dzieci i młodzież W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczym i inne rodzaje interakcji Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 7.) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 7: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Inhibitory P-gp Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę. Dronedaron Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg. Itrakonazol, cyklosporyna Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu. Glekaprewir/ pibrentaswir Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4) Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem, Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax około 2,8-krotnie i AUC około 2,5-krotnie). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax około 1,9-krotnie i AUC około 1,7-krotnie razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax około 1,6-krotnie i AUC około 1,5-krotnie). Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po dabigatranie eteksylanie (wzrost Cmax około 1,1-krotny i AUC około 1,2-krotny). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach. Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, około 1,53-krotnie i 1,56-krotnie w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4). Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax. Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46-krotnie. Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu 1,49-krotnie i 1,65-krotnie, odpowiednio, w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27-krotnego i 1,23-krotnego, odpowiednio, w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej. Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowaną wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio 1,26-krotnie i 1,29-krotnie w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem. Induktory P-gp Należy unikać jednoczesnego stosowania np. ryfampicyna lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu. Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności. Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir Nie zaleca się jednoczesnego stosowania np. rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitorami proteazy Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem. Substrat P-gp Digoksyna Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran. Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (UFH), heparyny niskocząsteczkowe (ang. low molecular weight heparins, LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4). Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.3). Tabela 8: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny. Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4). ASA Skojarzone podawanie ASA oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki ASA wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4). LMWH Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną. Inne interakcje Tabela 9: Inne interakcje Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach. Substancje wpływające na pH żołądka Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania dabigartanu eteksylanu z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z dabigartanem eteksylanem w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigartanem eteksylanem. Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu. Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Dabigartan SaneXcel. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Dabigartan SaneXcel u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Dabigartan SaneXcel nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Dabigartan SaneXcel należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg mc. (co odpowiada 5-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami). Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek (odpowiadających od 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (odpowiadających poziomowi ekspozycji w osoczu 4-krotnie wyższemu niż obserwowany u pacjentów). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem. W badaniach kontrolowanych, z zastosowaniem czynnego leczenia w grupie kontrolnej, dotyczących zapobiegania ŻChZZ 6 684 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg lub 220 mg na dobę. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami były krwawienia, występujące u około 14% pacjentów; częstość występowania dużych krwawień (w tym krwawień z ran) wynosiła poniżej 2%. Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do niepełnosprawności, a nawet zgonu. Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 10. przedstawiono działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów (ang. system organ classes, SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 10: Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów/Zalecany termin Częstość Zaburzenia krwi i układu chłonnego Spadek stężenia hemoglobiny Często Niedokrwistość Niezbyt często Spadek hematokrytu Niezbyt często Małopłytkowość Rzadko Neutropenia Częstość nieznana Agranulocytoza Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Reakcja anafilaktyczna Rzadko Obrzęk naczynioruchowy Rzadko Pokrzywka Rzadko Wysypka Rzadko Świąd Rzadko Skurcz oskrzeli Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok wewnątrzczaszkowy Rzadko Zaburzenia naczyniowe Krwiak Niezbyt często Krwotok z rany Niezbyt często Krwotok Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Niezbyt często Krwioplucie Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często Krwotok z odbytnicy Niezbyt często Krwotok z żylaków odbytu Niezbyt często Biegunka Niezbyt często Nudności Niezbyt często Wymioty Niezbyt często Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku Rzadko Zapalenie żołądka i przełyku Rzadko Refluks żołądkowo-przełykowy Rzadko Ból brzucha Rzadko Niestrawność Rzadko Dysfagia Rzadko Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby/Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej Niezbyt często Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często Hiperbilirubinemia Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwotok do skóry Niezbyt często Łysienie Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwiak wewnątrzstawowy Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Rzadko Krwotok w miejscu cewnikowania Rzadko Krwisty wyciek Rzadko Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok urazowy Niezbyt często Krwiak po zabiegu Niezbyt często Krwotok po zabiegu Niezbyt często Wyciek po zabiegu Niezbyt często Wydzielina z rany Niezbyt często Krwotok w miejscu nacięcia Rzadko Niedokrwistość pooperacyjna Rzadko Procedury medyczne i chirurgiczne Drenaż rany Rzadko Drenaż po zabiegu Rzadko Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w postaci krwawień Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. U dorosłych pacjentów w przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9). W tabeli 11. przedstawiono liczbę pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia w okresie leczenia we wskazaniu pierwotnego zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego w dwóch głównych badaniach klinicznych, zgodnie z dawką. Tabela 11: Liczba pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia Dabigatran eteksylan 150 mg N (%) Dabigatran eteksylan 220 mg N (%) Enoksaparyna N (%) Pacjenci leczeni 1 866 (100,0) 1 825 (100,0) 1 848 (100,0) Duże krwawienie 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Każde krwawienie 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) Agranulocytoza i neutropenia W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemu kontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie częstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Dabigatranem eteksylanem leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku. Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u osób dorosłych. Łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 12. przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 12: Działania niepożądane Częstość Klasyfikacja układów i narządów/Zalecany termin leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Często Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często Małopłytkowość Często Spadek hematokrytu Niezbyt często Neutropenia Niezbyt często Agranulocytoza Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Wysypka Często Świąd Niezbyt często Reakcja anafilaktyczna Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Pokrzywka Często Skurcz oskrzeli Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Krwiak Często Krwotok Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Często Krwioplucie Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często Ból brzucha Niezbyt często Biegunka Często Niestrawność Często Nudności Często Krwotok z odbytnicy Niezbyt często Krwotok z żylaków odbytu Częstość nieznana Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku Częstość nieznana Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często Refluks żołądkowo-przełykowy Często Wymioty Często Dysfagia Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowa czynność wątroby/Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Częstość nieznana Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej Niezbyt często Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Często Hiperbilirubinemia Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwotok do skóry Niezbyt często Łysienie Często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwiak wewnątrzstawowy Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Częstość nieznana Krwotok w miejscu cewnikowania Częstość nieznana Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok urazowy Niezbyt często Krwotok w miejscu nacięcia Częstość nieznana Reakcje w postaci krwawień W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małego krwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do < 18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do < 2 lat: 23,3%; od 2 do < 12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do niepełnosprawności, a nawet zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2). Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. U dorosłych pacjentów w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza. W przypadku dużych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07. Mechanizm działania Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem bez działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu. Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną. Działanie farmakodynamiczne Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatran eteksylan po podaniu doustnym wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy. Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i APTT. Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT) pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT. ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny. Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysoki wynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany. Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonego ryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub badanie krzepnięcia (np. APTT) (wartości graniczne APTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 4.) mierzonego w stężeniu minimalnym. Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia (po 3 dniach), zmierzonego około 2 godziny po podaniu 220 mg dabigatranu eteksylanu, wynosiła 70,8 ng/mL i znajdowała się w przedziale od 35,2 ng/mL do 162 ng/mL (25-75 centyl). Średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu, mierzonego na końcu przedziału dawkowania (tj. 24 godziny po dawce 220 mg dabigatranu), wynosiła średnio 22,0 ng/mL i znajdowała się w przedziale od 13,0 ng/mL do 35,7 ng/mL (25-75 centyl). W badaniu, do którego włączono wyłącznie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 mL/minutę) leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg raz na dobę, średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu mierzonego na końcu przedziału dawkowania wynosiła przeciętnie 47,5 ng/mL, w zakresie od 29,6 ng/mL do 72,2 ng/mL (25-75 percentyl). U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji alloplastyki stawu biodrowego lub alloplastyki stawu kolanowego podawano 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę, • wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła 67 ng/mL (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) (patrz punkt 4.4 i 4.9), • wartość 90 percentyla APTT (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) wynosił 51 sekund, co odpowiada 1,3-krotności górnego limitu normy. U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji alloplastyki stawu biodrowego lub alloplastyki stawu kolanowego podawano 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę, nie wykonywano pomiaru ECT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej, Afroamerykanów, Latynosów, Japończyków czy Chińczyków. Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległym zabiegu chirurgicznym wszczepienia endoprotezy stawowej W dwóch dużych, randomizowanych badaniach prowadzonych w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby, potwierdzających wielkość dawek, pacjenci poddawani planowej rozległej operacji ortopedycznej (w pierwszym badaniu - wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego, w drugim badaniu - wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego) otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg lub 110 mg w ciągu od 1 do 4 godzin od zakończenia operacji, a następnie 150 mg lub 220 mg raz na dobę, o ile zapewniono hemostazę, lub enoksaparynę w dawce 40 mg w dniu przed zabiegiem chirurgicznym, a następnie codziennie. W badaniu RE-MODEL (alloplastyka stawu kolanowego) leczenie prowadzono przez 6 do 10 dni, a w badaniu RE-NOVATE (alloplastyka stawu biodrowego) przez 28 do 35 dni. Leczenie otrzymywało łącznie odpowiednio 2 076 pacjentów (kolano) i 3 494 pacjentów (biodro). W obu badaniach złożony pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował wszystkie epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) [w tym zatorowość płucna (ZP), proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich (ZŻG), zarówno objawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej flebografii] oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Drugorzędowy punkt końcowy składał się z dużego epizodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (w tym zatorowość płucna, proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich, zarówno objawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej flebografii) oraz zgonów związanych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową i był uznawany za bardziej znaczący klinicznie. Wyniki obu badań wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu eteksylanu 220 mg i 150 mg było statystycznie nie gorsze niż działanie enoksaparyny pod względem całkowitych epizodów ŻChZZ i umieralności całkowitej. Estymacja punktowa częstości występowania dużych epizodów ŻChZZ i umieralności z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) w przypadku stosowania dawki 150 mg była nieco gorsza od tej dla enoksaparyny (tabela 13.). Lepsze wyniki obserwowano dla dawki 220 mg, w przypadku której estymacja punktowa występowania dużych epizodów ŻChZZ była nieco lepsza niż ta dla enoksaparyny (tabela 13.). Badania kliniczne przeprowadzono w grupie pacjentów o średniej wieku > 65 lat. W fazie 3 badań klinicznych nie obserwowano żadnych różnic pod względem skuteczności i bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami. W populacji badanej w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE (5 539 leczonych pacjentów) u 51% pacjentów występowało nadciśnienie tętnicze, u 9% cukrzyca, u 9% choroba wieńcowa i u 20% niewydolność żylna w wywiadzie. Żadne z tych schorzeń nie miało wpływu na wynik działania dabigatranu w zapobieganiu ŻChZZ lub krwawieniom. Dane dotyczące punktu końcowego dużego epizodu ŻChZZ i zgonów związanych z ŻChZZ były jednorodne pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności i zostały przedstawione w tabeli 13. Dane dla punktów końcowych ogólnej liczby epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny przedstawiono w tabeli 14. Dane dla potwierdzonych punktów końcowych dla dużych krwawień przedstawiono w tabeli 15. poniżej. Tabela 13: Analiza dużego epizodu ŻChZZ i śmiertelności związanej z ŻChZZ w trakcie leczenia w ramach badań RE-MODEL i RE-NOVATE dotyczących zabiegów ortopedycznych Badanie Dabigatran eteksylan 220 mg Dabigatran eteksylan 150 mg Enoksaparyna 40 mg RE-NOVATE (biodro) N 909 888 917 Zdarzenia (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Współczynnik ryzyka w porównaniu do enoksaparyny 0,78 1,09 95% CI 0,48; 1,27 0,70; 1,70 RE-MODEL (kolano) N 506 527 511 Zdarzenia (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Współczynnik ryzyka w porównaniu do enoksaparyny 0,73 1,08 95% CI 0,36; 1,47 0,58; 2,01 Tabela 14: Analiza łącznych epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w okresie leczenia w ramach badań dotyczących zabiegów ortopedycznych RE-NOVATE i RE-MODEL Badanie Dabigatran eteksylan 220 mg Dabigatran eteksylan 150 mg Enoksaparyna 40 mg RE-NOVATE (biodro) N 880 874 897 Zdarzenia (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Współczynnik ryzyka w porównaniu do enoksaparyny 0,9 1,28 95% CI (0,63, 1,29) (0,93; 1,78) RE-MODEL (kolano) N 503 526 512 Zdarzenia (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Współczynnik ryzyka w porównaniu do enoksaparyny 0,97 1,07 95% CI (0,82; 1,13) (0.92; 1,25) Tabela 15: Incydenty dużych krwawień w zależności od rodzaju leczenia w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE Badanie Dabigatran eteksylan 220 mg Dabigatran eteksylan 150 mg Enoksaparyna 40 mg RE-NOVATE (biodro) Liczba leczonych pacjentów N 1 146 1 163 1 154 Liczba incydentów dużych krwawień N(%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) RE-MODEL (kolano) Liczba leczonych pacjentów N 679 703 694 Liczba incydentów dużych krwawień N(%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) Badania kliniczne dotyczące prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca Przedmiotem badania fazy II było stosowanie dabigatranu eteksylanu i warfaryny u 252 pacjentów po niedawno przebytej operacji wszczepienia mechanicznej zastawki serca (tj. podczas obecnej hospitalizacji) oraz u pacjentów, u których od wszczepienia mechanicznej zastawki serca minęły ponad trzy miesiące. Więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (głównie udarów mózgu i objawowych/bezobjawowych przypadków obecności skrzepliny na sztucznej zastawce serca) i więcej przypadków krwawienia było obserwowane podczas podawania dabigatranu eteksylanu niż warfaryny. U pacjentów po niedawno przebytej operacji przypadki dużego krwawienia miały przeważnie postać krwotocznego wysięku osierdziowego; dotyczyło to zwłaszcza pacjentów, którzy wcześnie rozpoczęli przyjmowanie dabigatranu eteksylanu (tj. w 3. dniu) po operacji wszczepienia zastawki (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległym zabiegu chirurgicznym wszczepienia endoprotezy stawowej Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań Dabigartan SaneXcel we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w prewencji zdarzeń zakrzepowo-zatorowych we wskazaniu prewencji pierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Badanie zaplanowano jako otwarte, randomizowane, prowadzone w grupach równoległych mające na celu potwierdzenie nie mniejszej skuteczności (ang. „non-inferiority”). Pacjentów włączonych do badania przydzielono losowo zgodnie ze schematem 2:1 do grupy przyjmującej dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) (dawki dostosowane do wieku i masy ciała) lub standardowe leczenie obejmujące heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) lub antagonistów witaminy K (VKA) lub fondaparynuks (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów, u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie się skrzepliny i nie występowały nawroty ŻChZZ oraz u których nie obserwowano zgonów związanych z ŻChZZ. Kryteria wykluczenia obejmowały czynne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i ropień śródczaszkowy. Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów. Spośród nich 176 pacjentów leczono dabigatranem eteksylanem, a 90 pacjentów zgodnie ze standardowym leczeniem (1 poddany randomizacji pacjent nie był leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64 pacjentów było w wieku od 2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat. Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8%) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i 38 pacjentów (42,2%) w grupie leczonej w ramach standardowego leczenia spełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie się skrzepliny, brak nawrotów ŻChZZ oraz brak zgonów związanych z ŻChZZ). Odpowiednia różnica w zakresie częstości występowania wykazała nie mniejszą skuteczność dabigatranu eteksylanu względem standardowego leczenia. Spójne wyniki były również obserwowane ogółem w podgrupach: nie było żadnych znaczących różnic w efekcie leczenia w podgrupach w zależności od wieku, płci, regionu i obecności niektórych czynników ryzyka. W zakresie 3 różnych grup wiekowych odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie, wynosił odpowiednio 13/22 (59,1%) i 7/13 (53,8%) dla pacjentów w wieku od urodzenia do < 2 lat, 21/43 (48,8%) i 12/21 (57,1%) u pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat oraz 47/112 (42,0%) i 19/56 (33,9%) u pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat. Potwierdzone duże krwawienie zgłoszono u 4 pacjentów (2,3%) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i u 2 pacjentów (2,2%) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie było statystycznie istotnej różnicy dotyczącej czasu do wystąpienia pierwszego incydentu dużego krwawienia. U trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6%) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 22 pacjentów (24,4%) w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpił potwierdzony incydent krwawienia, przy czym większość z nich została sklasyfikowana jako małe krwawienia. Złożony punkt końcowy obejmujący potwierdzony incydent dużego krwawienia lub krwawienia klinicznie istotnego innego niż duże (występujące w trakcie leczenia) zgłoszono u 6 (3,4%) pacjentów z grupy przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 3 (3,3%) pacjentów w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Przeprowadzono otwarte, prowadzone na jednej grupie, prospektywne kohortowe, wieloośrodkowe badanie fazy III (1160.108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Do tego badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszego leczenia przeciwzakrzepowego z powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczenia potwierdzonego ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY. Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki produktu leczniczego w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) dabigatran eteksylan do momentu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lub przez maksymalnie 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrót ŻChZZ, incydenty dużych i małych krwawień oraz śmiertelność (całkowitą i związaną z incydentami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) w 6. i 12 miesiącu. Zdarzenia te były oceniane przez niezależną komisję rozstrzygającą, która nie wiedziała, jaki lek badany otrzymywał pacjent. Ogółem do badania włączono 214 pacjentów; spośród nich 162 pacjentów było w grupie wiekowej 1 (od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat), a 9 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od urodzenia do wieku poniżej 2 lat). W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4%) wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Potwierdzone incydenty krwawień w okresie leczenia zgłaszano u 48 pacjentów (22,5%) w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Większość incydentów krwawień stanowiły małe krwawienia. U 3 pacjentów (1,4%) potwierdzony incydent dużego krwawienia wystąpił w ciągu pierwszych 12 miesięcy. U 3 pacjentów (1,4%) potwierdzone klinicznie istotne inne niż duże krwawienie zgłaszano w ciągu pierwszych 12 miesięcy. W trakcie leczenia nie wystąpił żaden zgon. W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4%) wystąpił zespół pozakrzepowy lub nasilenie zespołu pozakrzepowego w ciągu pierwszych 12 miesięcy. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatran eteksylan w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej, dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym dabigatranu eteksylanu wynosiła około 6,5%. Po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu. Wchłanianie W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartości maksymalnego stężenia w osoczu. Dabigatran eteksylan osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy. W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki. W wyniku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75% po podaniu dawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem referencyjnym w postaci kapsułek. Z tego powodu w warunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Zaobserwowano, że dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 L przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu. Metabolizm Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu 6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania. Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/minutę, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Eliminacja Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zgodnie z tabelą 16. Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7-krotnie większa u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 mL/minutę) niż u osób bez niewydolności nerek. U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/minutę) ekspozycja (AUC) na dabigatran była około 6-krotnie większa, a okres półtrwania około 2-krotnie dłuższy niż obserwowany w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Tabela 16: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek wskaźnik przesączania kłębuszkowego (CrCL) [mL/minutę] gMean (gCV%; zakres) okres półtrwania [h] ≥ 80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) ≥ 50 - < 80 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) ≥ 30 - < 50 18,4 (18,5%; 13,3-23,0) ≤ 30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 mL/minutę), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/mL (gCV 76,9%) oraz średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/mL (gCV 70,6%). Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700 mL/minutę, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 mL/minutę lub 350-390 mL/minutę. Usunięto odpowiednio od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/minutę. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD. Pacjenci w podeszłym wieku Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji ChildaPugha) nie stwierdzono zmian całkowitej ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Masa ciała Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone. Płeć U kobiet w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej całkowita ekspozycja na substancję czynną była około 40% do 50% większa, w związku z czym nie zaleca się modyfikacji dawkowania. Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej, Afroamerykanów, Latynosów, Japończyków czy Chińczyków pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatran. Dzieci i młodzież Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do < 18 lat. Interakcje farmakokinetyczne Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktem leczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9). #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg mc. (co odpowiada 5-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami). Po dawkach toksycznych dla matek (odpowiadających od 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (odpowiadających poziomowi ekspozycji w osoczu 4-krotnie wyższemu niż obserwowany u pacjentów). W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności. W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg mc. Dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi w środowisku. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Hydroksypropyloceluloza (E 463) Talk (E 553b) Kwas winowy (w postaci peletek 600) (E 334) Guma arabska (E 414) Otoczka kapsułki HPMC Caps No.2 White opaque -White opaque [Skład: Tytanu dwutlenek (E 171) Karagen Potasu chlorek Woda (5%) - docelowa wilgotność Hypromeloza 2910] Czarny tusz do nadruku Szelak (E 904) Żelaza tlenek czarny (E 172) Potasu wodorotlenek (E 525) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 2 lata Białe butelki z polipropylenu (PP) z nakrętką z polietylenu o niskiej gęstości (LDPE) i środkiem pochłaniającym wilgoć: 3 lata Białe butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu (PP) i środkiem pochłaniającym wilgoć: 3 lata Blistry z folii OPA/Aluminium/PE ze środkiem pochłaniającym wilgoć/Aluminium/PE: 3 lata Po otwarciu butelki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 6 miesięcy. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Białe butelki z polipropylenu (PP) z nakrętką z polietylenu o niskiej gęstości (LDPE) i środkiem pochłaniającym wilgoć: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Białe butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu (PP) i środkiem pochłaniającym wilgoć: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Blistry z folii OPA/Aluminium/PE ze środkiem pochłaniającym wilgoć/Aluminium/PE: Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Butelka po pierwszym otwarciu: Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium oraz blistry z folii OPA/Aluminium/PE ze środkiem pochłaniającym wilgoć/Aluminium/PE. Każde tekturowe pudełko zawiera 10, 30 lub 60 kapsułek twardych. Białe butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu (PP) i środkiem pochłaniającym wilgoć oraz białe butelki z polipropylenu (PP) z nakrętką z polietylenu o niskiej gęstości (LDPE) i środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierające 60 kapsułek twardych w tekturowych pudełkach. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU J.J. Bishop Health a.s. Rybná 682/14, Staré Město 110 00 Praga 1 Republika Czeska ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr: ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.