# Edoflusio

> Edoksaban · 30 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Edoflusio
- **Nazwa powszechna:** Edoxabanum
- **Substancja czynna:** [Edoksaban](https://apteka.online/odpowiedniki/edoxabanum)
- **Moc:** 30 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** B01AF03
- **Liczba opakowań:** 7
- **Numer pozwolenia:** 28898
- **Podmiot odpowiedzialny:** Sandoz Polska Sp. z o.o.
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/edoflusio-tabl-powl-30-mg-sandoz
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/edoflusio-tabl-powl-30-mg-sandoz.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48632/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48632/characteristic

## Dostępne opakowania (7)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 10 tabl. w blistrze | 5909991566265 | Rp | — | Brak danych | — |
| 10 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991566302 | Rp | — | Brak danych | — |
| 14 tabl. | 5909991566272 | Rp | — | Brak danych | — |
| 28 tabl. w blistrze | 5909991566289 | Rp | — | Brak danych | — |
| 28 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991566319 | Rp | — | Brak danych | — |
| 98 tabl. w blistrze | 5909991566296 | Rp | — | Brak danych | — |
| 98 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991566326 | Rp | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Edoflusio i w jakim celu się go stosuje?
Lek Edoflusio zawiera substancję czynną edoksaban i należy do grupy leków zwanych lekami
przeciwzakrzepowymi. Lek ten pomaga zapobiegać powstawaniu zakrzepów krwi. Lek działa przez
blokowanie aktywności czynnika Xa, który jest ważnym elementem procesu krzepnięcia krwi.

Lek Edoflusio jest stosowany u dorosłych w celu:
- zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi w mózgu (udar) oraz w innych naczyniach
krwionośnych w organizmie, jeśli u pacjenta stwierdzono zaburzenia rytmu serca nazywane
niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz występowanie co najmniej jednego,
dodatkowego czynnika ryzyka, takiego jak niewydolność serca, przebyty udar lub wysokie
ciśnienie tętnicze krwi;
- leczenia zakrzepów krwi w żyłach nóg (zakrzepica żył głębokich) oraz w naczyniach
krwionośnych płuc (zatorowość płucna), a także w celu zapobiegania ponownemu powstawaniu
zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych nóg i (lub) płuc.

### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Edoflusio

Kiedy nie przyjmować leku Edoflusio
- jeśli pacjent ma uczulenie na edoksaban lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6);
- jeśli u pacjenta występuje czynne krwawienie;
- jeśli u pacjenta występuje choroba lub stan prowadzące do zwiększonego ryzyka dużego
krwawienia (np. wrzód żołądka, uraz lub krwawienie do mózgu, lub ostatnio przebyty zabieg
chirurgiczny mózgu lub oczu);
- jeśli pacjent przyjmuje inne leki zapobiegające krzepnięciu krwi (np. warfaryna, dabigatran,
rywaroksaban, apiksaban lub heparyna), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego
lub jeśli heparyna podawana jest w celu utrzymania drożności cewnika w żyle lub tętnicy;

- jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, która prowadzi do zwiększonego ryzyka
krwawienia;
- jeśli pacjent ma niekontrolowane, wysokie ciśnienie tętnicze krwi;
- jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Edoflusio należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą:
- jeśli u pacjenta, z powodu jakiegokolwiek spośród wymienionych stanów, występuje
zwiększone ryzyko krwawienia:
• schyłkowa niewydolność nerek lub gdy pacjent jest dializowany;
• ciężka choroba wątroby;
• zaburzenia krzepnięcia krwi;
• choroba naczyń krwionośnych tylnej części gałek ocznych (retinopatia);
• niedawne krwawienie do mózgu (krwawienie wewnątrzczaszkowe lub śródmózgowe);
• choroby z naczyń krwionośnych w mózgu lub rdzeniu kręgowym;
- jeśli pacjent ma mechaniczną zastawkę serca.

Lek Edoflusio w dawce 15 mg jest przeznaczony do stosowania wyłącznie podczas zmiany
leczenia z leku Edoflusio w dawce 30 mg na antagonistę witaminy K (np. warfarynę) (patrz punkt
3 Jak przyjmować lek Edoflusio).

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Edoflusio:
- jeśli u pacjent ma rozpoznana chorobę nazywaną zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie
układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko zakrzepów), pacjent powinien
powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia.

Jeśli pacjent musi być poddany operacji:
- bardzo istotne jest, aby przed i po operacji przyjmować lek Edoflusio o ściśle określonych
godzinach wskazanych przez lekarza . Jeśli jest to możliwe, należy przerwać stosowanie leku
Edoflusio przynajmniej 24 godziny przed operacją. Lekarz zadecyduje, kiedy wznowić
przyjmowanie leku Edoflusio.
W sytuacjach nagłych lekarz pomoże w ustaleniu odpowiednich działań dotyczących
stosowania leku Edoflusio.

Dzieci i młodzież

Lek Edoflusio nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Lek Edoflusio a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Jeśli pacjent stosuje jakikolwiek z poniższych leków:
• niektóre leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol);
• leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. dronedaron, chinidyna, werapamil);
• inne leki stosowane w celu zmniejszenia krzepliwości krwi (np. heparyna, klopidogrel lub
antagonisty witaminy K, w tym warfaryna, acenokumarol, fenprokumon lub dabigatran,
rywaroksaban, apiksaban);
• antybiotyki (np. erytromycyna, klarytromycyna);
• leki stosowane w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu (np. cyklosporyna);
• leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. naproksen lub kwas acetylosalicylowy);
• leki przeciwdepresyjne zwane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub
inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny.
Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z powyższych leków, należy powiedzieć o tym lekarzowi
przed rozpoczęciem przyjmowania leku Edoflusio, ponieważ leki te mogą nasilać działanie leku

Edoflusio i zwiększać ryzyko wystąpienia niepożądanych krwawień. Lekarz zadecyduje, czy
zastosować lek Edoflusio oraz czy pacjenta należy poddać obserwacji.

Jeśli pacjent stosuje jakikolwiek z poniższych leków:
• niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital)
• ziele dziurawca, lek ziołowy stosowany w leczeniu lęku i łagodnej depresji
• ryfampicynę, która należy do grupy antybiotyków.

Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z powyższych leków, należy powiedzieć o tym lekarzowi
przed rozpoczęciem przyjmowania leku Edoflusio, ponieważ działanie leku Edoflusio może ulec
osłabieniu. Lekarz zadecyduje, czy zastosować lek Edoflusio oraz czy pacjenta należy poddać
obserwacji.

Ciąża i karmienie piersią

Nie wolno stosować leku Edoflusio, jeśli pacjentka jest w ciąży lub jeśli karmi piersią. Jeżeli istnieje
ryzyko, że pacjentka może zajść w ciążę, należy w czasie przyjmowania leku Edoflusio zastosować
skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli w czasie stosowania leku Edoflusio pacjentka zajdzie w ciążę,
należy natychmiast poinformować o tym lekarza, który zdecyduje o dalszym leczeniu.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Edoflusio nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek Edoflusio zawiera laktozę

Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Lek Edoflusio zawiera sód

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.

### 3. Jak przyjmować lek Edoflusio?
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie
wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Jaką ilość leku należy przyjąć

Zalecana dawka to jedna tabletka o mocy 60 mg raz na dobę:
- Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek, dawka może zostać zmniejszona
przez lekarza do jednej tabletki o mocy 30 mg raz na dobę.
- Jeśli masa ciała pacjenta wynosi 60 kg lub mniej, zalecana dawka to jedna tabletka o mocy
30 mg raz na dobę.
- Jeśli pacjent przyjmuje z przepisu lekarza leki znane jako inhibitory P-gp (glikoproteiny
P): cyklosporynę, dronedaron, erytromycynę lub ketokonazol, zalecana dawka to jedna
tabletka o mocy 30 mg raz na dobę.

Jak przyjmować tabletkę

Tabletkę należy połknąć, najlepiej popijając wodą.
Lek Edoflusio może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku.

Jeśli pacjent ma trudności z połknięciem całej tabletki, powinien porozmawiać z lekarzem o innych

sposobach przyjmowania leku Edoflusio. Bezpośrednio przed przyjęciem tabletkę można rozkruszyć
i wymieszać z wodą lub przecierem z jabłek. W razie konieczności lekarz może także podać pacjentowi
rozkruszoną tabletkę leku Edoflusio przez rurkę wprowadzoną przez nos (sondę nosowo-żołądkową) lub
do żołądka (sondę żołądkową).

Lekarz może zmienić leczenie przeciwzakrzepowe pacjenta w następujący sposób:

Zmiana z antagonisty witaminy K (np. warfaryna) na lek Edoflusio
Przerwać przyjmowanie antagonisty witaminy K (np. warfaryna). Lekarz zleci wykonanie badania
krwi i powie pacjentowi, kiedy rozpocząć przyjmowanie leku Edoflusio.

Zmiana z innego niż antagonista witaminy K doustnego leku przeciwzakrzepowego (dabigatran,
rywaroksaban lub apiksaban) na lek Edoflusio
Przerwać przyjmowanie poprzedniego leku (np. dabigatranu, rywaroksabanu lub apiksabanu)
i rozpocząć przyjmowanie leku Edoflusio w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki.

Zmiana z leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo (np. heparyna) na lek Edoflusio
Przerwać przyjmowanie leku przeciwzakrzepowego (np. heparyny) i rozpocząć stosowanie leku
Edoflusio w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki leku przeciwzakrzepowego.

Zmiana z leku Edoflusio na antagonistę witaminy K (np. warfaryna)
Jeśli pacjent przyjmuje obecnie lek Edoflusio w dawce 60 mg:
Lekarz zaleci pacjentowi zmniejszenie dawki leku Edoflusio do jednej tabletki 30 mg raz na dobę
oraz jednoczesne przyjmowanie antagonisty witaminy K (np. warfaryny). Lekarz zleci wykonanie
badania krwi i poinformuje pacjenta, kiedy przerwać przyjmowanie leku Edoflusio.
Jeśli pacjent przyjmuje obecnie lek Edoflusio w dawce 30 mg (dawka zmniejszona):
Lekarz zaleci pacjentowi zmniejszenie dawki leku Edoflusio do jednej tabletki 15 mg raz na dobę
oraz jednoczesne przyjmowanie antagonisty witaminy K (np. warfaryny). Lekarz zleci wykonanie
badania krwi i poinformuje pacjenta, kiedy przerwać przyjmowanie leku Edoflusio.

Zmiana z leku Edoflusio na inny niż antagonista witaminy K doustny lek przeciwzakrzepowy
(dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban)
Przerwać przyjmowanie leku Edoflusio i rozpocząć przyjmowanie innego niż antagonista witaminy K
leku przeciwzakrzepowego (np. dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban) w czasie przyjęcia kolejnej
planowanej dawki leku Edoflusio.

Zmiana z leku Edoflusio na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (np. heparyna)
Przerwać przyjmowanie leku Edoflusio i rozpocząć przyjmowanie leku przeciwzakrzepowego
podawanego pozajelitowo (np. heparyna) w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki leku
Edoflusio.

Pacjenci poddawani kardiowersji:

Jeśli nieprawidłowe bicie serca pacjenta musi zostać przywrócone do normy za pomocą procedury
nazywanej kardiowersją, lek Edoflusio należy przyjąć o porze zaleconej przez lekarza w celu
zapobiegnięcia tworzeniu się zakrzepów krwi w mózgu i innych naczyniach krwionośnych
w organizmie.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Edoflusio

W przypadku przyjęcia zbyt wielu tabletek leku Edoflusio należy natychmiast skontaktować się z
lekarzem. Jeśli pacjent przyjął większą ilość leku Edoflusio, niż zostało to zalecone, możliwe jest
zwiększenie ryzyka krwawienia.

Pominięcie zastosowania leku Edoflusio

Należy jak najszybciej przyjąć tabletkę, a następnego dnia kontynuować przyjmowanie raz na dobę,
zgodnie z zaleceniami. Nie należy stosować tego samego dnia dawki podwójnej w celu uzupełnienia

pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Edoflusio

Nie wolno przerywać stosowania leku Edoflusio bez uprzedniego porozumienia z lekarzem, ponieważ
lek Edoflusio leczy i zapobiega poważnym chorobom.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Tak jak inne leki o podobnym działaniu (leki stosowane w celu zmniejszenia krzepliwości krwi), lek
Edoflusio może powodować krwawienie, które potencjalnie może zagrażać życiu. W niektórych
przypadkach krwawienie może nie dawać oczywistych (widocznych) objawów.

Jeśli u pacjenta wystąpi jakiekolwiek krwawienie, które nie ustaje samoistnie lub występują objawy
nasilonego krwawienia (nietypowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy
lub obrzęk o niewyjaśnionej przyczynie) należy natychmiast zwrócić się do lekarza.
Lekarz może zadecydować o konieczności bardzo dokładnej obserwacji pacjenta lub zmianie sposobu
leczenia.

Lista możliwych działań niepożądanych:

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10)
• ból brzucha;
• nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby;
• krwawienie ze skóry lub krwawienie podskórne;
• niedokrwistość (mała liczba czerwonych krwinek);
• krwawienie z nosa;
• krwawienie z pochwy;
• wysypka;
• krwawienie w jelicie;
• krwawienie z jamy ustnej i (lub) gardła;
• krew w moczu;
• krwawienie pourazowe (po nakłuciu);
• krwawienie w żołądku;
• zawroty głowy;
• nudności;
• ból głowy;
• świąd.

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100)
• krwawienie w oku;
• krwawienie z rany pooperacyjnej po zabiegu chirurgicznym;
• obecność krwi w plwocinie podczas kaszlu;
• krwawienie do mózgu;
• inne rodzaje krwawienia;
• zmniejszona liczba płytek krwi (co może wpływać na krzepnięcie);
• reakcja alergiczna;
• pokrzywka.

Rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 1 000)
• krwawienie do mięśni;

• krwawienie w stawach;
• krwawienie w jamie brzusznej;
• krwawienie do serca;
• krwawienie wewnątrz czaszki;
• krwawienie po zabiegu chirurgicznym;
• wstrząs alergiczny;
• obrzęk dowolnej części ciała w wyniku reakcji alergicznej.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
• krwawienie w nerkach, czasami z obecnością krwi w moczu, prowadzące do zaburzenia
prawidłowej czynności nerek (nefropatia związana z antykoagulantami).

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
PL-02 222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Edoflusio?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym po:
„Termin ważności (EXP)” i każdym blistrze lub butelce po: „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni
dzień podanego miesiąca.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Edoflusio

- Substancją czynną jest edoksaban (w postaci tosylanu jednowodnego).

Edoflusio 15 mg tabletki powlekane
Każda tabletka zawiera 15 mg edoksabanu (w postaci tosylanu jednowodnego).

Edoflusio 30 mg tabletki powlekane
Każda tabletka zawiera 30 mg edoksabanu (w postaci tosylanu jednowodnego).

Edoflusio 60 mg tabletki powlekane
Każda tabletka zawiera 60 mg edoksabanu (w postaci tosylanu jednowodnego).

- Pozostałe składniki to:

Edoflusio 15 mg tabletki powlekane
Rdzeń tabletki: hydroksypropyloceluloza (E 463), laktoza jednowodna, magnezu stearynian (E 470b),
celuloza mikrokrystaliczna (E 460), kroskarmeloza sodowa (E 468)
Otoczka: hypromeloza, typ 2910, 6.0 mPas (E 464), makrogol 8000, tytanu dwutlenek (E 171),
talk (E 553b), żelaza tlenek żółty (E 172) i żelaza tlenek czerwony (E 172)

Edoflusio 30 mg tabletki powlekane
Rdzeń tabletki: hydroksypropyloceluloza (E 463), laktoza jednowodna, magnezu stearynian (E 470b),
celuloza mikrokrystaliczna (E 460), kroskarmeloza sodowa (E 468)
Otoczka: hypromeloza, typ 2910, 6.0 mPas (E 464), makrogol 8000, tytanu dwutlenek (E 171),
talk (E 553b) i żelaza tlenek czerwony (E 172)

Edoflusio 60 mg tabletki powlekane
Rdzeń tabletki: hydroksypropyloceluloza (E 463), laktoza jednowodna, magnezu stearynian (E 470b),
celuloza mikrokrystaliczna (E 460), kroskarmeloza sodowa (E 468)
Otoczka: hypromeloza, typ 2910, 6.0 mPas (E 464), makrogol 8000, tytanu dwutlenek (E 171),
talk (E 553b) i żelaza tlenek żółty (E 172)

Jak wygląda lek Edoflusio i co zawiera opakowanie

Edoflusio 15 mg to jasnopomarańczowa, okrągła (o średnicy 6,7 mm), obustronnie wypukła tabletka
powlekana (tabletka), z wytłoczonym „EX 15” po jednej stronie.

Edoflusio 30 mg to jasnoróżowe, okrągłe (o średnicy 8,6 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana
(tabletka) , z wytłoczonym „EX 30” po jednej stronie.

Edoflusio 60 mg to jasnożółte, okrągłe (o średnicy 10,6 mm), obustronnie wypukła tabletka
powlekana (tabletka), , z wytłoczonym „EX 60” po jednej stronie.

Produkt leczniczy Edoflusio pakowany jest w blistry z folii PVC/Aluminium, jednodawkowe perforowane
blistry z folii PVC/Aluminium lub butelki z HDPE z polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed
dziećmi, w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań (blistry):

15mg:
10 i 14 tabletek powlekanych w blistrach zapakowanych w tekturowe pudełko.
10 x 1, 28 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych w blistrach jednodawkowych w tekturowym pudełku.

30 i 60 mg:
10, 14, 28, 30, 50, 84, 98 i 100 tabletek powlekanych w blistrach w tekturowym pudełku.
10 x 1, 28 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych w blistrach jednodawkowych w tekturowym pudełku.

Na blistrach mogą, ale nie muszą być nadrukowane dni kalendarzowe.

Wielkości opakowań (butelki):
100, 120 i 250 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50C
02-672 Warszawa
tel. 22 209 70 00

Wytwórca/importer
Lek Pharmaceuticals d.d.
Trimlini 2d, Lendava, 9220
Słowenia

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Szwecja Edoflusio
Austria Edoflusio 15 mg - Filmtabletten
Edoflusio 30 mg - Filmtabletten
Edoflusio 60 mg - Filmtabletten
Bułgaria Edoflusio 15 mg film-coated tablets
Edoflusio 30 mg film-coated tablets
Edoflusio 60 mg film-coated tablets
Estonia Edoflusio
Chorwacja Edoflusio 15 mg filmom obložene tablete
Edoflusio 30 mg filmom obložene tablete
Edoflusio 60 mg filmom obložene tablete
Litwa Edoflusio 30 mg plėvele dengtos tabletės
Edoflusio 60 mg plėvele dengtos tabletės
Łotwa Edoflusio 30 mg apvalkotās tabletes
Edoflusio 60 mg apvalkotās tabletes
Polska Edoflusio
Słowenia Edoflusio 15 mg filmsko obložene tablete
Edoflusio 30 mg filmsko obložene tablete
Edoflusio 60 mg filmsko obložene tablete

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Edoflusio, 15 mg, tabletki powlekane
Edoflusio, 30 mg, tabletki powlekane
Edoflusio, 60 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Edoflusio, 15 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 20,206 mg edoksabanu tosylanu jednowodnego, co
odpowiada 15 mg edoksabanu.

Edoflusio, 30 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 40,412 mg edoksabanu tosylanu jednowodnego, co
odpowiada 30 mg edoksabanu.

Edoflusio, 60 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 80,824 mg edoksabanu tosylanu jednowodnego, co
odpowiada 60 mg edoksabanu.

Substancja pomocniczao znanym działaniu

Edoflusio, 15 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera laktozę jednowodną w ilości odpowiadającej 46,7 mg laktozy.

Edoflusio, 30 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera laktozę jednowodną w ilości odpowiadającej 93,5 mg laktozy.

Edoflusio, 60 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera laktozę jednowodną w ilości odpowiadającej 186,9 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

Edoflusio, 15 mg, tabletki powlekane
Jasnopomarańczowa, okrągła (o średnicy 6,7 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana, z
wytłoczonym „EX 15” po jednej stronie.

Edoflusio, 30 mg, tabletki powlekane
Jasnoróżowa, okrągła (o średnicy 8,6 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana, z wytłoczonym
„EX 30” po jednej stronie.

Edoflusio, 60 mg, tabletki powlekane
Jasnożółta, okrągła (o średnicy 10,6 mm), obustronnie wypukła tabletka powlekana, z wytłoczonym
„EX 60” po jednej stronie.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Edoflusio jest wskazany do stosowania w zapobieganiu udarowi mózgu
i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang,
nonvalvular atrial fibrillation, NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak
zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, przebyty udar mózgu
lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA).

Produkt leczniczy Edoflusio jest wskazany do stosowania w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG)
(ang. deep vein thrombosis, DVT) i zatorowości płucnej (ZP) (ang. pulmonary embolism, PE) oraz
w zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u dorosłych (niestabilni
hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną, patrz punkt 4.4).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej
Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę.
Leczenie edoksabanem pacjentów z NVAF należy kontynuować długoterminowo.

Leczenie ZŻG oraz ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG oraz ZP (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej,
ŻChZZ)
Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę po wstępnym leczeniu produktem leczniczym
przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni (patrz punkt 5.1). Podczas
wstępnego leczenia lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo nie należy jednocześnie
stosować edoksabanu.
Należy indywidualnie dostosować okres leczenia zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej
(ŻChZZ) oraz zapobiegania nawrotowej ŻChZZ po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia
w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Krótszy okres leczenia (przynajmniej 3 miesiące)
należy stosować w przypadku przemijających czynników ryzyka (np. przebyty niedawno zabieg
chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższy okres leczenia należy stosować w przypadku
trwałych czynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP.

W przypadku niezastawkowego migotania przedsionków oraz ŻChZZ, zalecana dawka to 30 mg
edoksabanu raz na dobę u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników
klinicznych:
• umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCL) 15-50 mL/minutę)
• mała masa ciała ≤ 60 kg
• jednoczesne stosowanie następujących inhibitorów glikoproteiny P (P-gp): cyklosporyna,
dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol.

Tabela 1: Podsumowanie dawkowania w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ
(zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

Wskazówki dotyczące dawkowania

Zalecana dawka 60 mg edoksabanu raz na
dobę
Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących
czynników klinicznych:
Zaburzenia czynności
nerek
Umiarkowane lub ciężkie (klirens kreatyniny
15 – 50 mL/minutę)
30 mg edoksabanu raz na
dobęMała masa ciała ≤ 60 kg

Inhibitory P-gp Cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna,
ketokonazol

Pominięcie dawki
Jeśli pacjent pominął dawkę edoksabanu, powinien ją jak najszybciej przyjąć, a następnego dnia
kontynuować przyjmowanie raz na dobę, zgodnie z zaleceniami. Pacjent nie powinien przyjmować
podwójnej przepisanej dawki tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Zmiana leczenia na edoksaban oraz z edoksabanu na inny produkt leczniczy
Nieprzerwane leczenie przeciwzakrzepowe jest ważne u pacjentów z niezastawkowym migotaniem
przedsionków oraz ŻChZZ. Mogą zaistnieć sytuacje wymagające zmiany dotychczasowego leczenia
przeciwzakrzepowego (Tabela 2).

Tabela 2: Zmiana leczenia przeciwzakrzepowego w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz
ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

Zmiana na edoksaban

Z Na Zalecenia

Antagonista witaminy K Edoksaban
Przerwać stosowanie antagonisty witaminy K
i rozpocząć stosowanie edoksabanu, gdy wskaźnik
INR ≤ 2,5.
Doustne leki

Przerwać stosowanie dabigatranu, rywaroksabanu
lub apiksabanu i rozpocząć stosowanie edoksabanu
w czasie przyjęcia kolejnej dawki doustnego leku
przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).

przeciwzakrzepowe inne
niż antagoniści
witaminy K
• dabigatran Edoksaban
• rywaroksaban
• apiksaban

Leki przeciwzakrzepowe
podawane pozajelitowo Edoksaban

Tych produktów leczniczych nie należy stosować
jednocześnie.
Leki przeciwzakrzepowe podawane podskórnie (np.
heparyna drobnocząsteczkowa, fondaparynuks):
Przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego
podawanego podskórnie i rozpocząć stosowanie
edoksabanu w czasie przyjęcia kolejnej planowanej
dawki leku przeciwzakrzepowego podawanego
podskórnie.
Niefrakcjonowana heparyna podawana dożylnie:
Przerwać infuzję i rozpocząć stosowanie edoksabanu
4 godziny później.

Zmiana z edoksabanu

Z Na Zalecenia

Edoksaban Antagonista
witaminy K

Istnieje potencjalne ryzyko niewłaściwego działania
przeciwzakrzepowego podczas zmiany leczenia
z edoksabanu na antagonistę witaminy K. Należy
zapewnić nieprzerwane i odpowiednie działanie
przeciwzakrzepowe podczas zmiany leczenia na inny
lek przeciwzakrzepowy.

Opcja doustna: pacjentom przyjmującym
dawkę 60 mg, podać edoksaban w dawce 30 mg
raz na dobę jednocześnie z odpowiednią dawką
antagonisty witaminy K.

Pacjentom przyjmującym dawkę 30 mg
(w przypadku występowania jednego lub więcej
spośród następujących czynników klinicznych:
umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności
nerek (klirens kreatyniny 15 - 50 mL/minutę), mała
masa ciała lub stosowanie określonych inhibitorów
P-gp), podać edoksaban w dawce 15 mg raz na dobę
razem z odpowiednią dawką antagonisty
witaminy K.

Pacjenci nie powinni przyjmować dawki nasycającej
antagonisty witaminy K, aby szybko osiągnąć
wartość wskaźnika INR między 2 a 3. Zaleca się
podanie dawki podtrzymującej antagonisty
witaminy K, jeśli pacjent przyjmował wcześniej lek
z tej grupy lub zastosowanie odpowiedniego
schematu leczenia antagonistą witaminy K
z uwzględnieniem wartości wskaźnika INR
i lokalnej praktyki.

W momencie uzyskania wartości wskaźnika INR
≥ 2,0, należy przerwać stosowanie edoksabanu.
U większości pacjentów (85%) uzyskanie wartości
INR ≥ 2,0 jest możliwe w ciągu 14 dni
jednoczesnego podawania edoksabanu oraz
antagonisty witaminy K. Zaleca się przerwanie
stosowania edoksabanu po 14 dniach
i kontynuowanie leczenia antagonistą witaminy K
w dawce pozwalającej na utrzymanie wartości
wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3.

Zaleca się co najmniej 3-krotne określenie wartości
wskaźnika INR podczas pierwszych 14 dni leczenia
skojarzonego, krótko przed podaniem dobowej
dawki edoksabanu, w celu zminimalizowania
wpływu edoksabanu na pomiar wartości
wskaźnika INR. Jednoczesne stosowanie
edoksabanu oraz antagonisty witaminy K może
prowadzić do wzrostu wartości wskaźnika INR
mierzonego po podaniu edoksabanu nawet o 46%.

Opcja pozajelitowa: Przerwać stosowanie
edoksabanu i podać lek przeciwzakrzepowy
pozajelitowo oraz antagonistę witaminy K w czasie
planowanego przyjęcia kolejnej dawki edoksabanu.
W momencie uzyskania stabilnej wartości INR ≥ 2,0,
należy przerwać stosowanie leku
przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo i
kontynuować stosowanie antagonisty witaminy K.

Edoksaban
Doustne leki
przeciwzakrzepowe
inne niż antagonista
witaminy K

Przerwać stosowanie edoksabanu i rozpocząć
stosowanie leku przeciwzakrzepowego innego niż
antagonista witaminy K w momencie planowanego
przyjęcia kolejnej dawki edoksabanu.

Edoksaban
Leki
przeciwzakrzepowe
podawane
pozajelitowo

Tych produktów leczniczych nie należy stosować
jednocześnie. Przerwać stosowanie edoksabanu
i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego
podawanego pozajelitowo w momencie planowanego
przyjęcia kolejnej dawki edoksabanu.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku
Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek
Czynność nerek należy ocenić u wszystkich pacjentów poprzez obliczenie klirensu kreatyniny przed
rozpoczęciem leczenia edoksabanem w celu: wykluczenia pacjentów ze schyłkową niewydolnością
nerek (klirens kreatyniny < 15 mL/minutę), aby zastosować odpowiednią dawkę edoksabanu u
pacjentów z klirensem kreatyniny 15-50 mL/minutę (30 mg raz na dobę), u pacjentów z klirensem
kreatyniny > 50 mL/minutę (60 mg raz na dobę) oraz decydując o zastosowaniu edoksabanu u
pacjentów z podwyższonym klirensem kreatyniny (patrz punkt 4.4).

Czynność nerek należy również ocenić, jeśli podczas leczenia podejrzewa się zmianę w czynności
nerek (np. hipowolemię, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania określonych
produktów leczniczych).

Metodą stosowaną do oszacowania czynności nerek (klirens kreatyniny w mL/minutę) podczas
rozwoju klinicznego edoksabanu była metoda Cockcrofta-Gaulta. Wzór ma następującą postać:

• Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w μmol/L:
1,23 × (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet)
stężenie kreatyniny w surowicy [μmol/L]

• Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w mg/dL:
(140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet)
72 × stężenie kreatyniny w surowicy [mg/dL]

Ta metoda jest zalecana do oceny klirensu kreatyniny pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz
w trakcie leczenia edoksabanem.
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 50 –
80 mL/minutę), zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę.

U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
15 - 50 mL/minutę), zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2).

Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens
kreatyniny < 15 mL/minutę) lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Edoksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, przebiegającymi z koagulopatią
i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3)

Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz
punkty 4.4 i 5.2).

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, zalecana dawka to
60 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania
edoksabanu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz
punkt 4.4).

Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (AlAT)/
aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN (górna granica normy)) lub bilirubiną
całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Dlatego należy zachować
ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed
rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby.

Masa ciała
Dla pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz
punkt 5.2).

Płeć
Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne stosowanie produktu Edoflusio z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp)
U pacjentów stosujących jednocześnie produkt Edoflusio oraz następujące inhibitory P-gp:
cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol, zalecana dawka to 30 mg produktu
leczniczego Edoflusio raz na dobę (patrz punkt 4.5).
Zmniejszenie dawki nie jest wymagane w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu,
chinidyny lub werapamilu (patrz punkt 4.5).
Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania produktu Edoflusio z innymi
inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy HIV.

Pacjenci poddawani kardiowersji
Leczenie produktem leczniczym Edoflusio można rozpocząć lub kontynuować u pacjentów, którzy
mogą wymagać kardiowersji. W przypadku wykonania przezprzełykowej echokardiografii
poprzedzającej kardiowersję u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami
przeciwzakrzepowymi, leczenie produktem Edoflusio powinno rozpocząć się co najmniej 2 godziny
przed kardiowersją w celu zapewnienia odpowiedniego działania przeciwzakrzepowego (patrz punkty
#### 5.1 i 5.2).
Kardiowersję należy wykonać nie później niż 12 godzin po podaniu produktu Edoflusio w dniu
zabiegu. W przypadku wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji: przed kardiowersją
należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjął produkt leczniczy Edoflusio zgodnie z zaleceniami
lekarza.
Decyzje dotyczące rozpoczęcia i czasu trwania leczenia powinny być zgodne z ustalonymi
wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.

Dzieci i młodzież
Edoksaban nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat
z potwierdzonym epizodem ŻChZZ (zatorowości płucnej i (lub) zakrzepicy żył głębokich), ponieważ
nie określono jego skuteczności. Dostępne dane dotyczące pacjentów z ŻChZZ opisano w punktach
4.8, 5.1 i 5.2.

Sposób podawania

Podanie doustne.
Edoksaban można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2).

Pacjentom niezdolnym do połykania całych tabletek, tabletki produktu leczniczego Edoflusio można
rozkruszyć, wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym i natychmiast podać doustnie (patrz punkt 5.2).

Tabletki produktu leczniczego Edoflusio można także rozkruszyć, zawiesić w niewielkiej ilości
wody i natychmiast podać za pomocą sondy nosowo-żołądkowej lub sondy żołądkowej, którą
należy następnie przepłukać wodą (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki produktu leczniczego
Edoflusio są stabilne w wodzie i przecierze z jabłek do 4 godzin.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących podawania za pomocą sondy żołądkowej –
patrz punkt 6.6.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.

Istotne klinicznie czynne krwawienie.

Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia.

Zmiana lub stan chorobowy stanowiący istotne ryzyko wystąpienia dużego krwawienia. Może to
obejmować czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, obecność
nowotworów złośliwych o wysokim ryzyku krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub
kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny w obrębie mózgu, kręgosłupa lub oka, ostatnio
przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku,
żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości w obrębie naczyń
wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych.

Niekontrolowane, ciężkie nadciśnienie tętnicze.

Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np. heparyną niefrakcjonowaną,
heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny
(fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, dabigatran eteksylan,
rywaroksaban, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany z leczenia
przeciwzakrzepowego środkami doustnymi (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana
podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic
(patrz punkt 4.5).

Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Edoksaban w dawce 15 mg nie jest wskazany do stosowania w monoterapii, ponieważ może to
powodować obniżenie skuteczności. Ta dawka jest wskazana do stosowania wyłącznie w przypadku
zmiany leczenia z edoksabanu w dawce 30 mg (pacjenci z jednym lub więcej czynnikiem klinicznym
wpływającym na zwiększenie ekspozycji, patrz tabela 1) na antagonistę witaminy K, przy
jednoczesnym stosowaniu odpowiedniej dawki antagonisty witaminy K (patrz tabela 2, punkt 4.2).

Ryzyko krwotoku

Edoksaban zwiększa ryzyko krwawienia i może powodować ciężkie, potencjalnie śmiertelne
krwawienie. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, w przypadku
zwiększonego ryzyka krwawienia zaleca się ostrożne stosowanie edoksabanu. Należy przerwać
stosowanie edoksabanu, jeśli wystąpi ciężki krwotok (patrz punkty 4.8 i 4.9).

W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem
antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie
z nosa, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz
odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być
przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne.

U pacjentów z wymienionych poniżej podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia.
Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów
przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8).
W każdym przypadku wystąpienia niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia tętniczego
krwi należy szukać miejsca krwawienia.

Nie jest możliwe wiarygodne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu za pomocą
standardowych testów laboratoryjnych.

Nie jest dostępny działający specyficznie środek odwracający działanie przeciwzakrzepowe
edoksabanu (patrz punkt 4.9).

Hemodializa nie wpływa w istotny sposób na klirens edoksabanu (patrz punkt 5.2).

Osoby w podeszłym wieku

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz kwasu
acetylosalicylowego u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na potencjalnie wyższe ryzyko
krwawienia (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności nerek

Wartość pola pod krzywą (AUC) stężenia w osoczu u pacjentów z łagodnymi (klirens
kreatyniny > 50 - 80 mL/minutę), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 - 50 mL/minutę) oraz
ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 mL/minutę, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami
czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów
z normalną czynnością nerek (patrz punkt 4.2, informacje o zmniejszeniu dawki).

Nie zaleca się stosowania produktu Edoflusio u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub
pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Czynność nerek u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków
W porównaniu do dobrze kontrolowanych pacjentów przyjmujących warfarynę, w grupie pacjentów
otrzymujących edoksaban obserwowano tendencję do zmniejszania się skuteczności wraz ze wzrostem
klirensu kreatyniny (dane z badania ENGAGE AF-TIMI 48 oraz dodatkowe dane z badań E314 i
ETNA-AF, patrz punkt 5.1).
Edoksaban u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem
kreatyniny, powinien być stosowany wyłącznie po starannej ocenie indywidualnego ryzyka
powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia.

Ocena czynności nerek: należy kontrolować klirens kreatyniny u wszystkich pacjentów na początku
leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz
punkty 4.2 i 5.2).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi
lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT > 2 x GGN) lub
bilirubiną całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Dlatego należy
zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz
5.2). Przed rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność
wątroby.
Zaleca się okresowe kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów stosujących edoksaban przez
okres dłuższy niż 1 rok.

Przerwanie stosowania przed zabiegiem chirurgicznym i innymi zabiegami

Jeśli leczenie przeciwzakrzepowe musi być przerwane w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia
związanego z zabiegiem chirurgicznym lub innymi zabiegami, należy jak najszybciej przerwać
stosowanie edoksabanu. Wskazane jest, aby był to okres przynajmniej 24 godzin przed zabiegiem.

Podczas podejmowania decyzji o opóźnieniu zabiegu do momentu upływu 24 godzin od przyjęcia
ostatniej dawki edoksabanu należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności pilnego

przeprowadzenia zabiegu. Należy wznowić stosowanie edoksabanu po zakończeniu zabiegu
chirurgicznego lub innego zabiegu po uzyskaniu odpowiedniej hemostazy, mając na uwadze, że
rozpoczęcie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu następuje po 1 - 2 godzinach. Jeśli doustne
produkty lecznicze nie mogą być podane w trakcie lub po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, należy
rozważyć pozajelitowe podanie leku przeciwzakrzepowego, a następnie zmianę leczenia na edoksaban
podawany doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.2).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę może zwiększyć ryzyko
krwawienia. Dotyczy to kwasu acetylosalicylowego, inhibitorów receptora płytkowego P2Y12, innych
leków przeciwzakrzepowych, leczenia fibrynolitycznego, selektywnych inhibitorów wychwytu
zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny
(SNRI) oraz stosowanych długotrwale niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt
4.5).

Sztuczne zastawki serca oraz umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki mitralnej

Edoksaban nie był badany u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca, u pacjentów w okresie
3 miesięcy od wszczepienia biologicznej zastawki serca, z migotaniem przedsionków lub bez
migotania oraz u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zwężeniem zastawki mitralnej. Dlatego nie
zaleca się stosowania edoksabanu w tych grupach pacjentów.

Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną oraz pacjenci wymagający leczenia
trombolitycznego lub embolektomii płucnej

Edoksaban nie jest zalecany jako leczenie alternatywne dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów
z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub u których ma zostać przeprowadzone
leczenie trombolityczne lub embolektomia płucna, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania
oraz skuteczności edoksabanu w tych przypadkach klinicznych.

Pacjenci z czynnym nowotworem

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu w leczeniu i (lub)
zapobieganiu ŻChZZ u pacjentów z czynnym nowotworem.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak
edoksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których zdiagnozowano zespół
antyfosfolipidowy. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami dodatnimi (antykoagulant toczniowy,
przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z
zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą
liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.

Laboratoryjne wskaźniki krzepnięcia

Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie
przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co
może ułatwić decyzję kliniczną w pewnych sytuacjach np. przedawkowania, czy ratującego życie
zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 5.2).

Edoksaban w wyniku hamowania czynnika Xa wydłuża czas krzepnięcia w standardowych testach,
takich jak czas protrombinowy (PT), INR oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT).
Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były jednak
małe i wykazywały wysoką zmienność, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania
działania przeciwzakrzepowego edoksabanu.

Edoflusio zawiera laktozę
Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną
nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Edoflusio zawiera sód
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy
uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Edoksaban jest wchłaniany głównie w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego produkty
lecznicze lub choroby wpływające na nasilenie opróżniania żołądka oraz perystaltykę jelit mogą
wpływać na zmniejszenie uwalniania i wchłaniania edoksabanu.

Inhibitory P-gp

Edoksaban jest substratem transportera efluksowego -pompy lekowej P-gp. W badaniach
farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie edoksabanu z inhibitorami P-gp: cyklosporyną,
dronedaronem, erytromycyną, ketokonazolem, chinidyną lub werapamilem powodowało zwiększenie
stężenia edoksabanu w osoczu.
Jednoczesne stosowanie edoksabanu z cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną lub ketokonazolem
wymaga zmniejszenia dawki do 30 mg raz na dobę. W oparciu o dane kliniczne, jednoczesne
stosowanie edoksabanu z chinidyną, werapamilem lub amiodaronem nie wymaga zmniejszenia dawki
(patrz punkt 4.2).
Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania edoksabanu z innymi inhibitorami
P-gp, w tym inhibitorami proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

Edoksaban musi być podawany raz na dobę w dawce 30 mg w przypadku jednoczesnego stosowania
z następującymi inhibitorami P-gp:
• Cyklosporyna: Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 500 mg cyklosporyny z pojedynczą
dawką 60 mg edoksabanu powodowało zwiększenie wartości AUC oraz maksymalnego
stężenia w surowicy (Cmax) edoksabanu o odpowiednio 73% i 74%.
• Dronedaron: Podawanie dronedaronu dwa razy na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz
pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 5. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz
Cmax edoksabanu o odpowiednio 85% i 46%.
• Erytromycyna: Podawanie erytromycyny cztery razy na dobę w dawce 500 mg przez okres
8 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 7. dnia powodowało zwiększenie wartości
AUC oraz Cmax edoksabanu o odpowiednio 85% i 68%.
• Ketokonazol: Podawanie ketokonazolu raz na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz
pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 4. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz
Cmax edoksabanu o odpowiednio 87% i 89%.

Edoksaban w dawce 60 mg podawany raz na dobę jest zalecany do jednoczesnego stosowania
z następującymi inhibitorami P-gp:
• Chinidyna: Podawanie chinidyny raz na dobę w dawce 300 mg 1. i 4. dnia oraz trzy razy na
dobę 2. i 3. dnia oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 3. dnia powodowało zwiększenie
wartości AUC w ciągu 24 h oraz Cmax edoksabanu o odpowiednio 77% i 85%.
• Werapamil: Podawanie werapamilu raz na dobę w dawce 240 mg przez 11 dni oraz pojedynczej
dawki 60 mg edoksabanu 10. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz Cmax o około
53%.
• Amiodaron: Podawanie amiodaronu raz na dobę w dawce 400 mg oraz edoksabanu w dawce
60 mg raz na dobę powodowało zwiększenie wartości AUC o 40% oraz Cmax o 66%. Wyniki te
uznano za nieistotne klinicznie. W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 w grupie pacjentów
z niezastawkowym migotaniem przedsionków, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były
podobne u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron, jak i nie stosujących amiodaronu.
• Klarytromycyna: Podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) przez 10 dni oraz
pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu w 9. dniu powodowało zwiększenie wartości AUC i Cmax

edoksabanu odpowiednio o około 53% i 27%.

Induktory P-gp

Zastosowanie edoksabanu jednocześnie z induktorem P-gp, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia
średniego AUC edoksabanu oraz skrócenia okresu półtrwania, czemu mogło towarzyszyć
zmniejszenie jego działania farmakodynamicznego. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi
induktorami P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca) może także
prowadzić do zmniejszenia stężenia edoksabanu w osoczu krwi. Należy zachować ostrożność podczas
jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz induktorów P-gp.

Substraty P-gp

Digoksyna
Podawanie edoksabanu raz na dobę w dawce 60 mg w dniach 1 - 14 z jednoczesnym podawaniem
wielokrotnych dawek digoksyny dwa razy na dobę w dawce 0,25 mg (dzień 8 i 9) oraz raz na dobę w
dawce 0,25 mg (dni 10 - 14) powodowało zwiększenie Cmax edoksabanu o 17%, bez wyraźnego
wpływu na wartość AUC lub klirens nerkowy w stanie stacjonarnym. Dokonano również oceny
wpływu edoksabanu na farmakokinetykę digoksyny. Cmax digoksyny zwiększyło się o około 28%,
wartość AUC o 7%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z
digoksyną nie wymaga zmiany dawki.

Leki przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe, NLPZ i SSRI lub SNRI

Leki przeciwzakrzepowe
Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane z
powodu zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.3).

Kwas acetylosalicylowy
Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (100 mg lub 325 mg) oraz edoksabanu wydłuża
czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno. Jednoczesne
stosowanie wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) zwiększa Cmax w stanie
stacjonarnym oraz wartości AUC edoksabanu o odpowiednio 35% i 32%. Nie zaleca się
jednoczesnego stosowania wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) oraz edoksabanu
przez dłuższy czas. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawkach większych niż
100 mg powinno odbywać się wyłącznie pod kontrolą lekarską.

Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (mała dawka ≤ 100 mg na
dobę), innych leków przeciwpłytkowych oraz pochodnych tienopirydyny było dozwolone i prowadziło do
około dwukrotnego zwiększenia częstości występowania ciężkich krwawień w porównaniu do braku
stosowania wymienionych leków, jednak podobne zwiększenie częstości obserwowano zarówno w grupie
otrzymującej edoksaban, jak i w grupie otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie
małych dawek kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg) nie wpływało na maksymalną oraz całkowitą
ekspozycję na edoksaban po podaniu pojedynczym lub w stanie stacjonarnym.
Edoksaban może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego
(≤ 100 mg na dobę).

Leki przeciwpłytkowe
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 jednoczesne stosowanie pochodnych tienopirydyny (np.
klopidogrelu) w monoterapii było dozwolone i prowadziło do zwiększenia częstości występowania
istotnych klinicznie krwawień, jednak ryzyko wystąpienia tych krwawień było niższe w grupie
otrzymującej edoksaban, w porównaniu do grupy otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4).

Doświadczenia dotyczące jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz podwójnego leczenia
przeciwpłytkowego lub leków fibrynolitycznych są bardzo ograniczone.

NLPZ
Jednoczesne stosowanie naproksenu oraz edoksabanu wydłużało czas krwawienia w porównaniu do

stosowania tych produktów leczniczych osobno. Naproksen nie wywierał wpływu na Cmax oraz
wartość AUC edoksabanu. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie NLPZ powodowało
zwiększenie częstości występowania istotnych klinicznie krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego
stosowania NLPZ oraz edoksabanu przez dłuższy czas.

SSRI lub SNRI
Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, u pacjentów może wystąpić
zwiększone ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z SSRI lub SNRI, ze względu na
stwierdzony ich wpływ na płytki krwi (patrz punkt 4.4).

Wpływ edoksabanu na inne produkty lecznicze

Edoksaban zwiększał Cmax jednocześnie podawanej digoksyny o 28%, jednak nie wpływał na wartość
AUC. Edoksaban nie wywierał wpływu na Cmax i wartość AUC chinidyny.

Edoksaban zmniejszał Cmax oraz wartość AUC jednocześnie podawanego werapamilu o odpowiednio
14% i 16%.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia edoksabanem.

Ciąża

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet w okresie ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku
z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia
i dowodami wskazującymi, że edoksaban przenika przez łożysko, produkt Edoflusio jest
przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet karmiących piersią.
Badania na zwierzętach wskazują, że edoksaban przenika do mleka ludzkiego. Z tego względu produkt
Edoflusio jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy
przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu.

Płodność

Nie przeprowadzono specyficznych badań edoksabanu u ludzi, mających na celu ocenę wpływu na
płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego
wpływu (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Edoflusio nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa edoksabanu ustalono w oparciu o dwa badania III fazy (21 105 pacjentów
z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz 8 292 pacjentów z ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich
oraz zatorowość płucna)), a także na doświadczeniu ze stosowania produktu leczniczego po
wprowadzeniu do obrotu.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z leczeniem edoksabanem to: krwawienie
z nosa (7,7%), krwiomocz (6,9%) i niedokrwistość (5,3%).

Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu. Krwawienie może być ciężkie a nawet prowadzić
do zgonu (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 3 przedstawia listę działań niepożądanych w dwóch głównych badaniach III fazy w grupie
pacjentów z ŻChZZ oraz z niezastawkowym migotaniem przedsionków, zestawionych dla obydwu
wskazań, a także działań niepożądanych zaobserwowanych po wprowadzeniu edoksabanu
do obrotu. Działania niepożądane zostały podzielone zgodnie z klasyfikacją układów i narządów
(SOC) MedDRA oraz częstością występowania, z użyciem poniższej konwencji:
bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko
(≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Działania niepożądane w niezastawkowym migotaniu przedsionków i ŻChZZ

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Małopłytkowość Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Rzadko
Obrzęk alergiczny Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często
Ból głowy Często
Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często
Krwotok podpajęczynówkowy Rzadko
Zaburzenia oka
Krwotok spojówkowy/twardówkowy Niezbyt często
Krwotok wewnątrzgałkowy Niezbyt często
Zaburzenia serca
Krwotok do worka osierdziowego Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Inne krwotoki Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha Często
Krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego Często
Krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego Często
Krwotok w jamie ustnej/gardle Często
Nudności Często

Krwotok zaotrzewnowy Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Często
Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Niezbyt często
Zwiększenie aktywności aminotransferaz Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do tkanek miękkich w obrębie skóry Często
Wysypka Często
Świąd Często
Pokrzywka Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie domięśniowe (bez zespołu ciasnoty przedziałów
powięziowych)
Rzadko

Krwotok wewnątrzstawowy Rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz makroskopowy/ krwawienie z cewki moczowej Często
Nefropatia związana z antykoagulantami Nieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Krwotok z pochwy1 Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu nakłucia Często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby Często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok w miejscu zabiegu chirurgicznego Niezbyt często
Krwotok podtwardówkowy Rzadko
Krwotok związany z przeprowadzanym zabiegiem Rzadko
1 Częstość występowania została obliczona w grupie kobiet biorących udział w badaniach klinicznych.
Krwawienie z pochwy zgłaszano często u kobiet w wieku poniżej 50 lat, podczas gdy u kobiet w wieku
powyżej 50 lat występowało niezbyt często.

Opis wybranych działań niepożądanych

Niedokrwistość pokrwotoczna
Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie edoksabanu może wiązać się ze
zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może
prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w
tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości
krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie
długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej
obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, układu
moczowo-płciowego) i niedokrwistość. W związku z tym, oprócz odpowiedniego nadzoru
klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania
krwawień utajonych, jeśli zostanie to uznane za właściwe. W niektórych grupach pacjentów ryzyko
krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem
tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne produkty wpływające na
hemostazę (patrz punkt 4.4). Krwawienie menstruacyjne może być bardziej nasilone i (lub) dłuższe.

Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub
obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia.
Dla edoksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania obfitego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty
przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji lub nefropatii
związanej z antykoagulantami. Dlatego oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowane są leki
przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania edoksabanu oceniono w dwóch badaniach III fazy (Hokusai VTE
PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE) prowadzonych wśród dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia
do poniżej 18 lat z ŻChZZ (286 pacjentów, 145 pacjentów leczonych edoksabanem) i chorobami
serca zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych (167 pacjentów, 109 pacjentów leczonych
edoksabanem).
Ogółem profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu populacji pacjentów dorosłych (patrz
tabela 3). Łącznie u 16,6% pacjentów z ŻChZZ w populacji dzieci i młodzieży leczonych
edoksabanem wystąpiły działania niepożądane.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu

#### 4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie edoksabanu może prowadzić do krwotoku. Doświadczenie w zakresie przypadków
przedawkowania jest bardzo ograniczone.
Nie ma specyficznego antidotum, które znosiłoby farmakodynamiczne działanie edoksabanu.

W przypadku przedawkowania edoksabanu można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego
w celu zmniejszenia wchłaniania. To zalecenie oparte jest na standardowych schematach
postępowania w przedawkowaniu produktów leczniczych oraz danych dotyczących podobnych
substancji, ponieważ program badań klinicznych edoksabanu nie obejmował badania wpływu podania
węgla aktywowanego na zmniejszenie wchłaniania edoksabanu.

Postępowanie w przypadku krwawienia

W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego edoksaban, należy
opóźnić podanie kolejnej dawki edoksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji
klinicznej. Okres półtrwania edoksabanu wynosi około 10 do 14 godzin (patrz punkt 5.2).
Postępowanie należy dostosować indywidualnie z uwzględnieniem stopnia obfitości i umiejscowienia
krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk
mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania
krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów
krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od
powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi.

W przypadku zagrażających życiu krwawień, których opanowanie nie jest możliwe za pomocą
środków, takich jak przetoczenie krwi lub hemostaza, podanie koncentratu 4 czynników zespołu
protrombiny (PCC) w dawce 50 j.m./kg masy ciała pozwala na zniesienie działania edoksabanu w

ciągu 30 minut od zakończenia infuzji.

Można również rozważyć podanie rekombinowanego czynnika VIIa (r-FVIIa). Jednakże,
doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów u pacjentów przyjmujących edoksaban jest
ograniczone.

W przypadku wystąpienia dużych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu
lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi.

Nie jest spodziewane, aby siarczan protaminy i witamina K wpływały na działanie
przeciwzakrzepowe edoksabanu.

Brak doświadczenia dotyczącego stosowania leków hamujących fibrynolizę (kwas traneksamowy,
kwas aminokapronowy) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani
doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leków przeciwkrwotocznych
o działaniu ogólnym (desmopresyna, aprotynina) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Ze względu
na wysokie wiązanie z białkami osocza nie oczekuje się, aby edoksaban podlegał dializie.

5 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa; kod
ATC: B01AF03.

Mechanizm działania

Edoksaban jest wysoce selektywnym, bezpośrednim i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa, proteazy
serynowej umiejscowionej na końcu wspólnego szlaku kaskady krzepnięcia. Edoksaban hamuje
aktywność wolnego czynnika Xa oraz protrombinazy. Hamowanie aktywności czynnika Xa
w kaskadzie krzepnięcia zmniejsza ilość powstającej trombiny, wydłuża czas krzepnięcia oraz
zmniejsza ryzyko powstawania zakrzepów.

Działanie farmakodynamiczne

Edoksaban charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakodynamicznego, następującym
w ciągu 1 - 2 godzin, co odpowiada maksymalnej ekspozycji na edoksaban w osoczu (Cmax). Działanie
farmakodynamiczne mierzone za pomocą testu anty - Xa jest przewidywalne i skorelowane z dawką
i stężeniem edoksabanu. W wyniku hamowania aktywności czynnika Xa, edoksaban wydłuża również
czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT) oraz czas częściowej
tromboplastyny po aktywacji (APTT). Przy dawkach terapeutycznych należy spodziewać się zmian w
wynikach tych testów krzepnięcia, jednak zmiany te są niewielkie, podlegają dużej zmienności i nie są
przydatne w monitorowaniu działania przeciwzakrzepowego edoksabanu.

Wpływ na markery krzepnięcia podczas zmiany leczenia z rywaroksabanu, dabigatranu lub
apibaksanu na edoksaban
W klinicznych badaniach farmakologicznych, zdrowym ochotnikom podawano 20 mg rywaroksabanu
raz na dobę, 150 mg dabigatranu dwa razy na dobę lub 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę, a następnie
### 4. dnia pojedynczą dawkę 60 mg edoksabanu. Zmierzono wpływ na PT oraz inne biomarkery
krzepnięcia (np. anty-Xa, APTT). Po zmianie leczenia na edoksaban 4. dnia, wartość PT była taka
sama, jak 3. dnia dla rywaroksabanu i apiksabanu. W przypadku podania edoksabanu po
wcześniejszym leczeniu dabigatranem obserwowano wydłużenie APTT niż w przypadku leczenia
wyłącznie edoksabanem. Uważa się, że odpowiedzialne jest za to utrzymujące się działanie (efekt)
poprzedniego leczenia, jednak nie ma to wpływu na wydłużenie czasu krwawienia.
W oparciu o powyższe dane, podczas zmiany leczenia przeciwzakrzepowego na edoksaban, pierwsza
dawka edoksabanu może być podana w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki poprzedniego leku
przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej
Program badań klinicznych edoksabanu w leczeniu migotania przedsionków miał na celu
potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dwóch wielkości dawek edoksabanu
w porównaniu z warfaryną w profilaktyce udaru i zatorowości systemowej u pacjentów
z niezastawkowym migotaniem przedsionków, oraz umiarkowanym do wysokiego ryzykiem udaru i
systemowych zdarzeń zatorowych.

W głównym badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 (oparte na metodzie event-driven wieloośrodkowe,
randomizowane, podwójnie zaślepione, podwójnie maskowane, prowadzone w grupach równoległych
badanie kliniczne III fazy) 21 105 pacjentów ze średnim wynikiem oceny w skali uwzględniającej
występowanie zastoinowej niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, wieku ≥ 75 lat, cukrzycy
i udaru (CHADS2) równym 2,8, zrandomizowano do grupy otrzymującej 30 mg edoksabanu raz na
dobę, 60 mg edoksabanu raz na dobę lub warfarynę. W obydwu grupach otrzymujących edoksaban
dawka leku została zmniejszona o połowę, jeśli wystąpił jeden lub więcej spośród następujących
czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny
30 – 50 mL/minutę), mała masa ciała (≤ 60 kg) lub jednoczesne stosowanie wybranych inhibitorów
P-gp (werapamil, chinidyna, dronedaron).

Pierwszorzędowy końcowy punkt obejmował udar i systemowe zdarzenie zatorowe. Drugorzędowe
punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały: złożony punkt końcowy obejmujący udar,
systemowe zdarzenie zatorowe oraz zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych; poważne zdarzenie
sercowo- naczyniowe (złożony punkt końcowy obejmujący zawał mięśnia sercowego (ZMS)
niezakończony zgonem, udar niezakończony zgonem, systemowe zdarzenie zatorowe niezakończone
zgonem oraz zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z powodu krwawienia) oraz złożony punkt
końcowy obejmujący udar, systemowe zdarzenie zatorowe oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny.

Mediana ekspozycji na produkt leczniczy w badaniu dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg,
wynosiła 2,5 roku. Mediana ekspozycji na lek w okresie obserwacji dla obydwu dawek edoksabanu,
60 mg i 30 mg, wynosiła 2,8 roku. Mediana ekspozycji w pacjento-latach wynosiła odpowiednio 15
471 oraz 15 840 dla dawek 60 mg i 30 mg, natomiast mediana ekspozycji w pacjento-latach w okresie
obserwacji wynosiła odpowiednio 19 191 oraz 19 216 dla dawek 60 mg i 30 mg.

W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się
w zakresie terapeutycznym (ang. time in therapeutic range, TTR) (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 68,4%.

Celem głównej analizy skuteczności było wykazanie nie mniejszej skuteczności (non-inferiority)
edoksabanu wobec warfaryny pod względem pierwszego udaru lub systemowego zdarzenia
zatorowego, które wystąpiły podczas leczenia lub wciągu 3 dni od przyjęcia ostatniej dawki
w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem leczenia (ang. modified intention to
treat, mITT). Edoksaban w dawce 60 mg wykazywał nie mniejszą skuteczność (non-inferiority) od
warfaryny pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, udaru lub
systemowego zdarzenia zatorowego (górna granica 97,5% CI współczynnika ryzyka (ang. hazard
ratio, HR) była poniżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy nie mniejszej skuteczności
1,38) (Tabela 4).

Tabela 4:Udary i systemowe zdarzenia zatorowe w badaniu ENGAGE AF–TIMI 48 populacja mITT,
w trakcie badania

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Edoksaban 60 mg
(30 mg po zmniejszeniu
dawki)
(N = 7 012)

Warfaryna
(N = 7 012)

Pierwszy udar/systemowe zdarzenie
zatorowea
n 182 232

Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 1,18 1,50
HR (97,5% CI) 0,79 (0,63, 0,99)
wartość p dla non-inferiority <0,0001
Pierwszy udar niedokrwienny
n 135 144
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,87 0,93
HR (95% CI) 0,94 (0,75, 1,19)
Pierwszy udar krwotoczny
n 40 76
Częstość występowania zdarzeń (%/rok)b 0,26 0,49
HR (95% CI) 0,53 (0,36, 0,78)
Pierwsze systemowe zdarzenie
zatorowe
n (%/rok)a 8 (0,05) 13 (0,08)
HR (95% CI) 0,62 (0,26, 1,50)
Oznaczenia: HR = ang. hazard ratio, współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności,
n = liczba zdarzeń, N = liczba pacjentów w populacji mITT.
a Pojedynczy pacjent może być ujęty w kilku wierszach tabeli.
b Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjentolatach.
c Dwustronna wartość p opiera się na granicy nie mniejszej skuteczności równej 1,38.

W całym okresie badania, w populacji ITT (analiza przeprowadzona w celu wykazania wyższości -
superiority), potwierdzony udar lub systemowe zdarzenie zatorowe wystąpiły u 296 pacjentów w grupie
otrzymującej 60 mg edoksabanu (1,57% rocznie) oraz u 337 pacjentów otrzymujących warfarynę (1,80%
rocznie). W porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka w grupie
pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wynosił 0,87 (CI 99%: 0,71, 1,07, p = 0,08 dla wyższości).
Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u pacjentów w grupie 60 mg,
których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności
nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), częstość występowania zdarzeń wynosiła 2,29%
rocznie dla pierwszorzędowego punktu końcowego, w porównaniu do 2,66% rocznie u analogicznych
pacjentów z grupy warfaryny [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)].

Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze
zmniejszeniem dawki w razie potrzeby), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć, czynność nerek,
przebyte wcześniej udar lub przemijający napad niedokrwienny, cukrzycę oraz stosowanie inhibitorów
P-gp były generalnie spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności całej
populacji objętej badaniem.

Współczynnik ryzyka (edoksaban w dawce 60 mg wobec warfaryny) dla pierwszorzędowego punktu
końcowego w jednostkach o najkrótszym średnim czasie utrzymania wartości INR w zakresie
terapeutycznym, wynosił dla warfaryny 0,73 - 0,80 dla 3 najniższych kwartyli (INR w docelowym
zakresie ≤ 57,7% do ≤ 73,9%). Współczynnik ryzyka wynosił 1,07 w jednostkach z najlepszą kontrolą
podczas leczenia warfaryną (4. kwartyl z > 73,9% wartości INR w zakresie terapeutycznym).

Obserwowano istotną statystycznie interakcję zależność między działaniem edoksabanu wobec warfaryny
w odniesieniu do głównego punktu końcowego badania (udar/systemowe zdarzenie zatorowe) a
czynnością nerek (wartość p 0,0042, populacja mITT w całkowitym okresie badania).

W tabeli 5 przedstawiono liczbę udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zatorowych, w
grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48. W obydwu grupach częstość
występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny.

Tabela 5 Liczba udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zatorowych w grupach
wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, zestaw analiz
dla populacji mITT w całym okresie badania

Podgrupa
według
klirensu
kreatyniny
(mL/minutę)

Edoksaban 60 mg
(N = 7 012)
Warfaryna (N
= 7 012)
n Liczba
zdarzeń Częstość
występowania
zdarzeń
(%/rok)

n Liczba
zdarzeń Częstość
występowania
zdarzeń
(%/rok)

HR (95% CI)

≥ 30 do ≤ 50 1 302 63 1,89 1 305 67 2,05 0,93 (0,66, 1,31)
> 50 do ≤ 70 2 093 85 1,51 2 106 95 1,70 0,88 (0,66, 1,18)
> 70 do ≤ 90 1 661 45 0,99 1 703 50 1,08 0,92 (0,61, 1,37)
> 90 do ≤ 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64, 1,89)
> 110 do ≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57, 2,85)
> 130 462 10 0,78 418 3 0,25 --*
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w populacji mITT w całym okresie badania, n = liczba pacjentów
w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny,
CI = przedział ufności.
*HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5.

W poszczególnych podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek wyniki oceny
skuteczności dla drugorzędowego punktu końcowego były spójne z wynikami dla pierwszorzędowego
punktu końcowego.
Badanie wyższości zostało przeprowadzone w całym okresie trwania badania zgodnie
z zaplanowanym leczeniem.
Udar oraz systemowe zdarzenia zatorowe występowały rzadziej w grupie pacjentów otrzymujących 60
mg edoksabanu, niż w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 1,57% wobec 1,80%
rocznie) [HR = 0,87, (99% CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 dla wyższości)].
``
Współczynnik ryzyka (99% CI) dla określonych przed rozpoczęciem badania złożonych punktów
końcowych, pozwalających na porównanie grupy pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu
i pacjentów otrzymujących warfarynę, wynosił odpowiednio dla udaru, systemowych zdarzeń
zatorowych oraz zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych 0,87 (0,76, 0,99), poważnego zdarzenia
sercowo-naczyniowego 0,89 (0,78, 1,00) oraz 0,90 (0,80, 1,01) dla udaru, systemowych zdarzeń
zatorowych oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.

Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wynosiła 769 przypadków
(3,99% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki)
w porównaniu do 836 przypadków (4,35% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę [HR
(95% CI): 0,91 (0,83, 1,01)].
Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności
nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 mL/minutę [HR (95% CI): 0,81 (0,68,
0,97)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 mL/minutę [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; klirens kreatyniny
≥ 80 mL/minutę [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].

Stosowanie edoksabanu w dawce 60 mg (30 mg po zmniejszeniu dawki), w porównaniu do warfaryny,
było związane z mniejszym współczynnikiem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych [HR
(95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)].
Potwierdzone dane dotyczące skuteczności w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowonaczyniowych w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec
warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 mL/minutę [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; klirens
kreatyniny > 50 do < 80 mL/minutę [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; klirens kreatyniny ≥ 80

mL/minutę [HR (95% CI): 1,16 (0,92, 1,46)].

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceniającym bezpieczeństwo stosowania było duże krwawienie.

Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg
w porównaniu z warfaryną, pod względem dużych krwawień (odpowiednio 2,75% i 3,43% rocznie) [HR
(95% CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], krwotoku śródczaszkowego (odpowiednio 0,39% i 0,85%
rocznie) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001], oraz innych rodzajów krwawień (Tabela 6).

Obserwowano również istotne zmniejszenie występowania śmiertelnych krwawień w grupie
pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu w porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę
(odpowiednio 0,21% i 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 dla wyższości],
spowodowane głównie zmniejszeniem występowania krwawień śródczaszkowych zakończonych
zgonem [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312].

Tabela 6: Przypadki krwawień w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 - Analiza bezpieczeństwa w trakcie
leczenia

Edoksaban 60 mg
(30 mg po zmniejszeniu dawki)
(N = 7 012)

Warfaryna
(N = 7 012)

Duże krwawienie
n 418 524
Częstość występowania zdarzeń
(%/rok)a
2,75 3,43

HR (95% CI) 0,80 (0,71, 0,91)
wartość p 0,0009
Krwawienie śródczaszkoweb
n 61 132
Częstość występowania zdarzeń
(%/rok)a
0,39 0,85

HR (95% CI) 0,47 (0,34, 0,63)
Krwawienie zakończone zgonem
n 32 59
Częstość występowania zdarzeń
(%/rok)a
0,21 0,38

HR (95% CI) 0,55 (0,36, 0,84)
Istotne klinicznie krwawienie inne
niż duże krwawienie
n 1 214 1 396
Częstość występowania zdarzeń
(%/rok)a
8,67 10,15

HR (95% CI) 0,86 (0,80, 0,93)
Jakiekolwiek potwierdzone
krwawieniec
n 1 865 2 114
Częstość występowania zdarzeń
(%/rok)a
14,15 16,40

HR (95% CI) 0,87 (0,82, 0,92)
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności,
n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą
bezpieczeństwa
a Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjentolatach.

b Krwotok śródczaszkowy obejmuje pierwotny udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy,
krwotok nad-/podtwardówkowy oraz udar niedokrwienny z konwersją na duży udar krwotoczny.
Wszystkie przypadki krwotoku śródczaszkowego zgłoszone za pomocą elektronicznej karty
obserwacji klinicznej (eCRF) potwierdzonego krwawienia mózgowo-naczyniowego oraz
krwawienia innego niż krwawienie śródczaszkowe potwierdzone przez orzecznika zostały wliczone
do sumy przypadków krwawienia śródczaszkowego.
c Jakiekolwiek potwierdzone krwawienie obejmuje krwawienie uznane przez orzecznika za jawne
klinicznie.

Uwaga: Pacjent może znajdować się w kilku podkategoriach, jeśli wystąpiło u niego zdarzenie z tych
kategorii. W analizie zostało uwzględnione pierwsze zdarzenie z każdej kategorii.

W Tabelach 7,8 i 9 przedstawiono liczbę dużych, zakończonych zgonem oraz śródczaszkowych
krwawień, w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów
z niezastawkowym migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48. W obydwu grupach
częstość występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny.

Tabela 7: Liczba zdarzeń dużych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu
kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczeniaa

Podgrupa
według
klirensu
kreatyniny
(mL/minutę)

Edoksaban 60 mg
(N = 7 012)
Warfaryna (N
= 7 012)
n Liczba
zdarzeń Częstość
występowania
zdarzeń
(%/rok)

n Liczba
zdarzeń Częstość
występowania
zdarzeń
(%/rok)

HR (95% CI)

≥ 30 do ≤ 50 1 302 96 3,91 1 305 128 5,23 0,75 (0,58, 0,98)
> 50 do ≤ 70 2 093 148 3,31 2 106 171 3,77 0,88 (0,71, 1,10)
> 70 do ≤ 90 1 661 108 2,88 1 703 119 3,08 0,93 (0,72, 1,21)
> 90 do ≤ 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34, 0,84)
> 110 do ≤ 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44, 1,42)
> 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29, 1,15)

Tabela 8: Liczba zdarzeń śmiertelnych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu
kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczeniaa

Podgrupa
według
klirensu
kreatyniny (
mL/minutę)

Edoksaban 60 mg
(N = 7 012)
Warfaryna
(N = 7 012)
n Liczba
zdarzeń Częstość
występowania
zdarzeń
(%/rok)

n Liczba
zdarzeń Częstość
występowania
zdarzeń
(%/rok)

HR (95% CI)

≥ 30 do ≤ 50 1 302 9 0,36 1 305 18 0,72 0,51 (0,23, 1,14)
> 50 do ≤ 70 2 093 8 0,18 2 106 23 0,50 0,35 (0,16, 0,79)
> 70 do ≤ 90 1 661 10 0,26 1 703 9 0,23 1,14 (0,46, 2,82)
> 90 do ≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 --*
> 110 do ≤ 130 497 1 0,08 469 5 0,44 --*
> 130 462 2 0,18 418 0 0,00 --*

Tabela 9: Liczba zdarzeń krwawień śródczaszkowych w grupach wyodrębnionych na podstawie
klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczeniaa

Podgrupa
według
klirensu
kreatyniny
(mL/minutę)

Edoksaban 60 mg
(N = 7 012)
Warfaryna
(N = 7 012)
n Liczba
zdarzeń Częstość
występowania
zdarzeń
(%/rok)

n Liczba
zdarzeń Częstość
występowania
zdarzeń
(%/rok)

HR (95% CI)

≥ 30 do ≤ 50 1 302 16 0,64 1 305 35 1,40 0,45 (0,25, 0,81)
> 50 do ≤ 70 2 093 19 0,42 2 106 51 1,10 0,38 (0,22, 0,64)
> 70 do ≤ 90 1 661 17 0,44 1 703 35 0,89 0,50 (0,28, 0,89)
> 90 do ≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27, 2,86)
> 110 do ≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 --*
> 130 462 1 0,09 418 1 0,10 --*
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w populacji mITT w całkowitym okresie badania, n = liczba pacjentów
w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności.
*HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5.
a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej
dawki plus 3 dni.

Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u 104 pacjentów (3,05% rocznie)
w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane
zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże
krwawienie, w porównaniu do 166 pacjentów (4,85% rocznie) w grupie pacjentów, u których
zmniejszono dawkę warfaryny [HR (95% CI): 0,63 (0,50, 0,81)].

W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 obserwowano istotną poprawę korzyści klinicznej netto (pierwszy
udar, systemowe zdarzenie zatorowe, duże krwawienie, śmiertelność całkowita; populacja mITT,
całkowity okres trwania badania) w odniesieniu do edoksabanu [HR (95% CI): 0,89 (0,83, 0,96) p =
0,0024], gdy porównano grupę pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu z grupą otrzymującą
warfarynę.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył
głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ)
Program kliniczny edoksabanu dotyczący żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) został
zaprojektowany w celu wykazania skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania edoksabanu
w leczeniu zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej oraz w profilaktyce nawracającej
zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej.

W głównym badaniu Hokusai-VTE, 8 292 pacjentów zostało zrandomizowanych do początkowego
leczenia heparyną (enoksaparyną lub niefrakcjonowaną heparyną), a następnie edoksabanem w dawce
60 mg raz na dobę lub leczenia porównawczego. W grupie leczenia porównawczego pacjenci
otrzymali początkowe leczenie heparyną w połączeniu z warfaryną, w dawkach pozwalających na
uzyskanie docelowej wartości INR pomiędzy 2,0 a 3,0. Leczenie kontynuowano wyłącznie warfaryną.
Czas trwania leczenia wynosił od 3 do 12 miesięcy, w zależności od oceny przez badacza stanu
klinicznego pacjenta.

Większość pacjentów leczonych edoksabanem była rasy kaukaskiej (69,6%) oraz azjatyckiej (21,0%),
3,8% było rasy czarnej, a 5,3% zakwalifikowano do innych ras.

Czas trwania leczenia wynosił przynajmniej 3 miesiące dla 3 718 pacjentów (91,6%) w grupie
edoksabanu wobec 3 727 pacjentów (91,4%) w grupie warfaryny, przynajmniej 6 miesięcy dla
3 495 pacjentów (86,1%) w grupie edoksabanu, wobec 3 491 pacjentów (85,6%) w grupie warfaryny oraz
12 miesięcy dla 1 643 pacjentów (40,5%) w grupie edoksabanu wobec 1 659 pacjentów (40,4%) w grupie

warfaryny.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceniającym skuteczność był nawrót objawowej ŻChZZ,
określony jako złożony punkt obejmujący nawracającą, objawową zakrzepicę żył głębokich,
niezakończoną zgonem objawową zatorowość płucną oraz śmiertelną zatorowość płucną podczas 12-
miesięcznego okresu badania.
Drugorzędowe wyniki dotyczące skuteczności obejmowały złożony wynik kliniczny dotyczący
nawracającej ŻChZZ oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.

Edoksaban w dawce 30 mg raz na dobę był stosowany u pacjentów z jednym lub więcej spośród
następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny
30 - 50 mL/minutę), masa ciała ≤ 60 kg, jednoczesne stosowanie określonego inhibitora P-gp.

W badaniu Hokusai-VTE (Tabela 10) wykazano, że edoksaban jest nie mniej skuteczny
warfarynie pod względem pierwszorzędowego wyniku oceny skuteczności, nawracającej ŻChZZ,
która wystąpiła u 130 spośród 4 118 pacjentów (3,2%) w grupie edoksabanu wobec 146
pacjentów spośród 4 122 (3,5%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001
dla nie mniejszej skuteczności]. W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w
którym stężenie leku znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła
65,6%. Wśród pacjentów z zatorowością płucną (z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy) u
47 pacjentów (2,8%) w grupie edoksabanu oraz u 65 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny
wystąpiła nawracająca ŻChZZ [HR (95% CI): 0,73 (0,50, 1,06)].

Tabela 10: Wyniki oceny skuteczności w badaniu Hokusai-VTE - mITT, całkowity okres leczenia

Pierwszorzędowy punkt
końcowya
Edoksaban 60 mg
(30 mg po
zmniejszeniu dawki)
(N = 4 118)

Warfaryna
(N = 4 122)

Edoksaban wobec
warfaryny
HR (95% CI)b
wartość pc
Wszyscy pacjenci z
objawową, nawracającą
ŻChZZc, n (%)

130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70, 1,13)
wartość p < 0,0001
(non-inferiority)
Zatorowość płucna z
zakrzepicą żył głębokich
lub bez zakrzepicy

73 (1,8) 83 (2,0)

Zatorowość płucna
zakończona zgonem lub
zgon, gdy nie można
wykluczyć zatorowości
płucnej

24 (0,6) 24 (0,6)

Niezakończona zgonem
zatorowość płucna
49 (1,2) 59 (1,4)

Wyłącznie zakrzepica żył
głębokich
57 (1,4) 63 (1,5)

Oznaczenia: CI = przedział ufności, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, n = liczba
pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji mITT; ŻChZZ = żylna
choroba zakrzepowo zatorowa.
a Pierwszorzędowym punktem końcowym oceniającym skuteczność jest potwierdzona, objawowa,
nawracająca ŻChZZ (np. złożony punkt końcowy: zakrzepica żył głębokich, niezakończona zgonem
zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucna).
b Współczynnik ryzyka oraz dwustronny przedział ufności wyznaczono wykorzystując model regresji
hazardu proporcjonalnego Coxa, uwzględniający leczenie oraz następujące czynniki stratyfikacji
randomizacji jako zmienne towarzyszące: postawioną diagnozę (zatorowość płucna z zakrzepicą żył
głębokich lub bez zakrzepicy, wyłącznie zakrzepica żył głębokich), wyjściowe czynniki ryzyka
(czynniki tymczasowe, wszystkie pozostałe) oraz konieczność zastosowania 30 mg
edoksabanu/edoksabanu placebo w czasie randomizacji (tak/nie).
c Wartość p dla określonej wcześniej granicy nie mniejszej skuteczności 1,5.

Spośród pacjentów, u których dawka została zmniejszona do 30 mg (głównie pacjenci o małej masie
ciała lub z zaburzeniami czynności nerek), nawracająca ŻChZZ wystąpiła u 15 pacjentów (2,1%)
w grupie edoksabanu oraz u 22 pacjentów (3,1%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,69 (0,36,
1,34)].

Drugorzędowy, złożony punkt końcowy: nawracająca ŻChZZ oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny
wystąpiły u 138 pacjentów (3,4%) w grupie edoksabanu oraz u 158 pacjentów (3,9%) w grupie
warfaryny [HR (95% CI): 0,87 (0,70, 1,10)].

Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu Hokusai-VTE wynosiła 136 przypadków
(3,3%) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki)
w porównaniu do 130 przypadków (3,2%) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę.

W określonej przed rozpoczęciem badania analizie podgrupy pacjentów z zatorowością płucną,
u 447 pacjentów (30,6%) w grupie edoksabanu oraz u 483 pacjentów (32,2%) w grupie warfaryny
zidentyfikowano zatorowość płucną oraz określono wartość N-końcowego fragmentu propeptydu
natriuretycznego typu B (NT-proBNP) na ≥ 500 pg/mL. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności
stwierdzono u 14 pacjentów (3,1%) w grupie edoksabanu oraz u 30 pacjentów (6,2%) w grupie
warfaryny [HR (95% CI): 0,50 (0,26, 0,94)].

Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze
zmniejszeniem dawki w razie konieczności), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć oraz czynność
nerek były spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności w całej populacji
objętej badaniem.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceniającym bezpieczeństwo stosowania było istotne
klinicznie krwawienie (duże krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże).

Tabela 11 podsumowuje potwierdzone przypadki krwawień z analizy bezpieczeństwa stosowania
przeprowadzonej podczas trwania leczenia.
Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w porównaniu
z warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego oceny bezpieczeństwa stosowania,
istotnego klinicznie krwawienia, będącego złożeniem dużego krwawienia lub istotnego klinicznie
krwawienia innego niż duże, które stwierdzono u 349 pacjentów spośród 4 118 (8,5%) w grupie
edoksabanu oraz u 423 pacjentów spośród 4 122 (10,3%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,81
(0,71, 0,94); p = 0,004 dla wyższości].

Tabela 11: Przypadki krwawień w badaniu Hokusai-VTE - Analiza bezpieczeństwa w trakcie leczeniaa

Edoksaban 60 mg
(30 mg po zmniejszeniu dawki)
(N = 4 118)
Warfaryna
(N = 4 122)

Istotne klinicznie krwawienie
(Duże oraz inne niż duże),b
n (%)
n 349 (8,5) 423 (10,3)
HR (95% CI) 0,81 (0,71, 0,94)
wartość p 0,004 (dla wyższości)
Duże krwawienia n (%)
n 56 (1,4) 66 (1,6)
HR (95% CI) 0,84 (0,59, 1,21)
Śmiertelne krwotoki
śródczaszkowe 0 6 (0,1)
Niezakończone zgonem krwotoki
śródczaszkowe 5 (0,1) 12 (0,3)
Istotne klinicznie krwawienie
inne niż duże krwawienie
n 298 (7,2) 368 (8,9)
HR (95% CI) 0,80 (0,68, 0,93)
Wszystkie krwawienia
n 895 (21,7) 1 056 (25,6)
HR (95% CI) 0,82 (0,75, 0,90)
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności,
n = liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą
bezpieczeństwa
a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej
dawki plus 3 dni.
b Pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo stosowania: Istotne klinicznie krwawienie
(złożenie dużego oraz istotne klinicznie krwawienia innego niż duże).

Analiza podgrup w badaniu Hokusai-VTE wykazała, że u 58 pacjentów (7,9%) z grupy, w której
dawka edoksabanu została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie
czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie lub istotne
klinicznie krwawienie inne niż duże, w porównaniu do 92 pacjentów (12,8%) w grupie pacjentów
z grupy warfaryny [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].

W badaniu Hokusai-VTE HR (95% CI) korzyść kliniczna netto (nawracająca ŻChZZ, duże
krwawienie lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny; populacja mITT, całkowity okres trwania badania)
wynosiła 1,00 (0,85, 1,18), gdy edoksaban porównywano z warfaryną.

Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem
przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 mL/minutę)
Przeprowadzono specjalne randomizowane badanie z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby
(E314) z udziałem 607 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem
kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 mL/minutę mierzony według wzoru Cockcrofta-Gaulta), którego
głównym celem była ocena właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych edoksabanu
w dawce 60 mg raz na dobę w porównaniu z dawką 75 mg raz na dobę. Dodatkowo
do pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego właściwości farmakokinetycznych
i farmakodynamicznych w badaniu oceniano także kliniczne punkty końcowe w postaci udaru mózgu
i krwawienia w 12-miesięcznym okresie leczenia.

Dawka edoksabanu 75 mg raz na dobę w podgrupie z wysokim klirensem kreatyniny (> 100 mL/minutę)
skutkowała zgodnie z przewidywaniami wzrostem ekspozycji o ok. 25% w porównaniu z dawką
edoksabanu 60 mg raz na dobę.

Liczba uczestników, u których wystąpił potwierdzony złożony punkt końcowy obejmujący udar
mózgu, przemijający napad niedokrwienny i systemowe zdarzenie zatorowe (zdarzenia pozwalające
na ocenę skuteczności), była ograniczona i obejmowała 2 epizody udaru mózgu w grupie
otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) i 3 epizody udaru mózgu
w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg (1%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%).

Potwierdzone zdarzenia dużych krwawień wystąpiły u 2 (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%)
uczestników w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z 3 (1,0%; 95% CI:
od 0,2% do 2,9%) uczestnikami w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg. W przypadku 2
dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg jedno miało miejsce w krytycznej
okolicy/krytycznym narządzie (krwawienie wewnątrzgałkowe), a drugie duże krwawienie było
krwawieniem śródmięśniowym. W przypadku 3 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban
w dawce 75 mg 2 miały miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwotoki
śródmózgowe, 1 prowadzące do zgonu), a 1 wystąpiło w górnym odcinku przewodu pokarmowego
(krwawienie zagrażające życiu). Zaobserwowano także 9 (3%) istotnych klinicznie krwawień, innych
niż duże, w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg i 7 (2,3%) istotnych klinicznie krwawień
innych niż duże w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg.

Dodatkowo do badania klinicznego E314 przeprowadzono prospektywne, wielonarodowościowe,
wieloośrodkowe badanie obserwacyjne, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (ETNAAF) w 10 krajach Europy z udziałem 13 980 uczestników. W tej populacji 1826 osób miało klirens
kreatyniny > 100 mL/minutę i otrzymywało edoksaban w dawce 60 mg zgodnie z kryteriami
dawkowania przedstawionymi w ChPL. Roczna częstość występowania złożonego zdarzenia
obejmującego udar niedokrwienny lub zatorowość systemową wynosiła 0,39%/rok, a duże
krwawienie występowało u 0,73%/rok.

Biorąc pod uwagę całość danych z badań ENGAGE AF, E314 i ETNA-AF spodziewana roczna
częstość występowania udaru niedokrwiennego lub zatorowości systemowej u pacjentów z
niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny leczonych edoksabanem
w dawce 60 mg wynosi ≤ 1%. Nie należy się spodziewać, by zwiększenie dawki powyżej 60 mg
u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny
(> 100 mL/minutę) zapewniło lepszą ochronę przed udarem mózgu, a może się ono wiązać
z nasileniem zdarzeń niepożądanych. W związku z tym u tych pacjentów zaleca się schemat
stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę, po starannej ocenie indywidualnego ryzyka
powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia (patrz punkt 4.4).

Pacjenci poddawani kardiowersji
Przeprowadzono wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, otwarte badanie z zastosowaniem
oceny zaślepionego punktu końcowego (ENSURE-AF). Do badania przydzielono losowo 2199 pacjentów
(nieleczonych i leczonych uprzednio doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi) z niezastawkowym
migotaniem przedsionków i zaplanowaną kardiowersją. Badanie przeprowadzono w celu porównania
stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę ze stosowaniem enoksaparyny/warfaryny
z zachowaniem przedziału terapeutycznego INR w zakresie 2,0-3,0 (stosunek randomizacji 1:1). Średnia
wartość TTR w czasie stosowania warfaryny wynosiła 70,8%. Ogółem 2149 pacjentów było leczonych
edoksabanem (N = 1067) lub enoksaparyną/warfaryną (N = 1082). Pacjenci z grupy leczonej
edoksabanem otrzymywali dawkę 30 mg raz na dobę, jeśli wystąpił co najmniej jeden z następujących
czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 mL/minutę),
mała masa ciała (≤60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznych inhibitorów P-gp. U większości
pacjentów zarówno z grupy leczonej edoksabanem, jak i z grupy leczonej warfaryną wykonano
kardiowersję (odpowiednio 83,7% i 78,9%) lub poddano ich autoregulacji (odpowiednio 6,6% i 8,6%).
Wykonano przezprzełykową echokardiografię (w ciągu 3 dni od rozpoczęcia leczenia) lub
konwencjonalną kardiowersję (po co najmniej 21 dniach uprzedniego leczenia). Leczenie było
kontynuowane przez 28 dni po kardiowersji.

Złożony pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności obejmował wszystkie przypadki udaru,
systemowego zdarzenia zatorowego, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu z przyczyn sercowonaczyniowych. Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N=1095) oraz w grupie
pacjentów leczonych warfaryną (N=1104) wystąpiło odpowiednio 5 (0,5%, 95% CI 0,15%-1,06%)
i 11 (1,0%, 95% CI 0,50%-1,78%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 0,46 (95% CI 0,12-1,43); całkowity
czas trwania badania (średnio 66 dni) ustalony został w wyniku analizy populacji ITT.

Złożony pierwszorzędowy wynik oceny bezpieczeństwa stosowania obejmował duże krwawienie oraz
istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie. Łącznie w grupie pacjentów leczonych
edoksabanem (N=1067) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N=1082) wystąpiło
odpowiednio 16 (1,5%, 95% CI 0,86%-2,42%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,51%-1,81%) zdarzeń; iloraz
szans (OR) 1,48 (95% CI 0,64-3,55); okres stosowania leczenia ustalony został w wyniku analizy
bezpieczeństwa.

W tym badaniu rozpoznawczym zaobserwowano mniejsze odsetki występowania dużego krwawienia
oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie, a także zaburzeń zakrzepowozatorowych w dwóch grupach terapeutycznych u osób poddawanych kardiowersji.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne
edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z ŻChZZ i chorobami serca
zagrożonych wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych oceniono w dwóch badaniach III fazy, Hokusai
VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE (patrz punkt 4.2). Główne badanie, dotyczące dzieci i
młodzieży, Hokusai VTE PEDIATRICS, opisano poniżej.

Główne badanie (Hokusai VTE PEDIATRICS) było otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym,
kontrolowanym badaniem III fazy przeprowadzonym w celu oceny farmakokinetyki
i farmakodynamiki edoksabanu oraz porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania
edoksabanu ze standardowym (grupa kontrolna) leczeniem przeciwzakrzepowym u dzieci i młodzieży
w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat z potwierdzoną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową
(ŻChZZ).

Złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający skuteczność obejmował objawową,
nawracającą żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub
wzrostu obciążenia zakrzepowego w okresie pierwszych 3 miesięcy (zamierzony okres leczenia
wynosił od 6 do 12 tygodni u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 6 miesięcy).

Dawki edoksabanu badane w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS ustalono na podstawie wieku
i masy ciała. Zmniejszanie dawki zalecono na podstawie czynników klinicznych, obejmujących
czynność nerek i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (tabela 12).

Tabela 12: Dawka edoksabanu badana w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS

Wiek w dniu
uzyskania
zgody

Masa ciała Dawka
(tabletki)a
Dawka (zawiesina)a Zmniejszanie dawkib

12 do <18 lat ≥60 kg 60 mg Nie dot. 45 mg
≥30 i <60 kg 45 mg Nie dot. 30 mg
<5. percentyl dla
wieku
30 mg Nie dot. Nie dot.

6 do <12 lat <60 kg;
dawkowanie w
przeliczeniu mg/kg

Nie dot. 1,2 mg/kg
(maksymalnie 45 mg)
0,8 mg/kg
(maksymalnie 45 mg)

2 do <6 lat Dawkowanie w
przeliczeniu mg/kg
Nie dot. 1,4 mg/kg
(maksymalnie 45 mg)
0,7 mg/kg
(maksymalnie 24 mg)

6 miesięcy do
<2 lat
Dawkowanie w
przeliczeniu mg/kg
Nie dot. 1,5 mg/kg
(maksymalnie 45 mg)
0,75 mg/kg
(maksymalnie 24 mg)

>28 dni do
<6 miesięcy
Dawkowanie w
przeliczeniu mg/kg
Nie dot. 0,8 mg/kg
(maksymalnie 12 mg)
0,4 mg/kg
(maksymalnie 6 mg)

Od urodzenia
(38 tygodni
ciąży) do
≤28 dni

Dawkowanie w
przeliczeniu mg/kg
Nie dot. 0,4 mg/kg
(maksymalnie 6 mg)
0,4 mg/kg
(maksymalnie 6 mg)

Nie dot. = Nie dotyczy
a Uczestnikom polecono przyjmowanie edoksabanu (w postaci tabletek lub granulatu) doustnie raz na
dobę, o tej samej porze każdego dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należało połknąć,
popijając szklanką wody.
b Na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek (umiarkowane lub ciężkie
zaburzenia czynności nerek z szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej [ang. estimated
glomerular filtration rate, eGFR] 10-20, 20-35, 30-50 mL/minutę/1,73 m2 u uczestników w wieku >4 i ≤8
tygodni, >8 tygodni i ≤2 lata, >2 i ≤12 lat; eGFR 35-55 mL/minutę/1,73 m2 u chłopców >12 i <18 lat; i
eGFR 30-50 mL/minutę/1,73 m2 u dziewcząt >12 i <18 lat) i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp
(np.: cyklosporyny, dronedaronu, erytromycyny, ketokonazolu).

Do badania zrandomizowano łącznie 290 uczestników: 147 w grupie leczonej edoksabanem i 143
w grupie kontrolnej leczonej standardowo, z czego 286 uczestników przyjęło co najmniej jedną
dawkę badanego produktu leczniczego (populacja mITT): 145 uczestników w grupie leczonej
edoksabanem i 141 uczestników w grupie kontrolnej. Około połowę wszystkich uczestników
stanowili mężczyźni (52,4%), a większość leczonych uczestników należała do rasy białej (177
[61,9%] uczestników). Średnia masa ciała wynosiła 45,35 kg, a średnia wartość BMI 20,4 kg/m2.
Ogółem 167 (58,4%) uczestników było w kohorcie od 12 do <18 lat, 44 (15,4%) uczestników było
w kohorcie od 6 do <12 lat, 31 (10,8%) uczestników było w kohorcie od 2 do <6 lat, 28 (9,8%)
uczestników było w kohorcie od 6 miesięcy do <2 lat, a 16 (5,6%) uczestników było w kohorcie od 0
do <6 miesięcy. Łącznie 28 (19,3%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 31 (22,0%) dzieci
w grupie kontrolnej miało w wywiadzie nowotwory. Zdarzeniem indeksowym była zakrzepica żył
głębokich z zatorowością płucną lub bez zatorowości u 125 (86,2%) ze 145 dzieci w grupie leczonej
edoksabanem oraz u 121 (85,8%) ze 141 dzieci w grupie kontrolnej, natomiast w pozostałych
przypadkach, u 20 (13,8%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 20 (14,2%) dzieci w grupie
kontrolnej, była to zatorowość płucna bez zakrzepicy żył głębokich. Zakrzepica żył głębokich była
najczęściej zlokalizowana w kończynach dolnych (50 (34,5%) i 44 (31,2%) przypadki odpowiednio
w grupie leczonej edoksabanem i grupie kontrolnej), w kończynach górnych (22 (15,2%) i 24 (17,0%)
odpowiednio) oraz w zatokach żylnych mózgu (27 (18,6%) i 21 (14,9%)).

Współczynnik ryzyka (HR) w przypadku grupy leczonej edoksabanem w porównaniu z grupą
kontrolną leczoną standardowo wynosił 1,01 (95% CI: od 0,59 do 1,72). Górna granica 95% CI (1,72)

była powyżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy nie mniejszej skuteczności 1,5, dlatego nie
potwierdzono, „nie mniej skutecznego” (non-inferiority) działania edoksabanu wobec leczenia
standardowego (patrz tabela 13).

Tabela 13: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający skuteczność – główny
okres leczenia (zestaw analiz dla populacji mITT)

Edoksaban
(N = 145)
Leczenie standardowe
(N = 141)
Uczestnicy u których wystąpiło
zdarzenie (n, %)
26 (17,9) 31 (22,0)

Objawowa, nawracająca ŻChZZ (n,
%)
5 (3,4) 2 (1,4)

Zatorowość płucna z zakrzepicą żył
głębokich lub bez zakrzepicy (n, %)
0 1 (0,7)

Zatorowość płucna zakończona
zgonem (n, %)
0 0

Niezakończona zgonem zatorowość
płucna (n, %)
0 1(0,7)

Wyłącznie zakrzepica żył głębokich (n,
%)
5 (3,4) 1 (0,7)

Zakrzepica żył głębokich zakończona
zgonem (n, %)
0 0

Niezakończona zgonem zakrzepica żył
głębokich (n, %)
4 (2,8) 0

Niewyjaśniony zgon, gdy nie można
wykluczyć ŻChZZ (n, %)
1 (0,7) 1 (0,7)

Brak zmiany lub wzrostu obciążenia
zakrzepowego na podstawie
obrazowania (n, %)

21 (14,5) 29 (20,6)

Współczynnik ryzykaa 1,01 -
Dwustronny 95% CI dla
współczynnika ryzyka
(0,59; 1,72) -

CI = przedział ufności; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa.
a Współczynnik ryzyka dla edoksabanu w porównaniu z leczeniem standardowym.
Uwaga: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmuje
objawową, nawracającą ŻChZZ, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia
zakrzepowego na podstawie obrazowania.
Uwaga: Główny okres leczenia definiuje się jako okres od randomizacji do wizyty w 3. miesiącu + 3 dni.

Pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo stosowania obejmował duże krwawienie
oraz istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, występujące w głównym okresie leczenia (3 miesiące
+ 3 dni).

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do grupy leczonej edoksabanem i grupy
kontrolnej leczonej standardowo były porównywalne. Łącznie u 3 (2,1%) uczestników w grupie
leczonej edoksabanem i 5 (3,5%) uczestników w grupie kontrolnej wystąpiło co najmniej 1
potwierdzone duże krwawienie i istotne klinicznie krwawienie inne niż duże w głównym okresie
leczenia oraz w trakcie leczenia [HR (95% CI): 0,60 (0,139; 2,597)].

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Edoksaban wchłania się i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu
tabletek edoksabanu doustnie. Całkowita biodostępność wynosi około 62%. Pokarm zwiększa
maksymalną ekspozycję na tabletki edoksabanu w różnym stopniu, ma to jednak minimalny wpływ na
całkowitą ekspozycję. W badaniach ENGAGE AF-TIMI 48 i Hokusai-VTE oraz w badaniach
skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży edoksaban był podawany niezależnie
od posiłków. Edoksaban jest słabo rozpuszczalny w pH 6,0 lub wyższym. Jednoczesne stosowanie
inhibitorów pompy protonowej nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na edoksaban.

W badaniu z udziałem 30 zdrowych uczestników średnie wartości AUC i Cmax po podaniu 60 mg
edoksabanu doustnie w postaci rozkruszonej tabletki wymieszanej z przecierem z jabłek lub za
pomocą sondy nosowo-żołądkowej w postaci zawieszonej w wodzie były biorównoważne względem
całej tabletki. Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki, profil farmakokinetyczny
edoksabanu uzyskane w tym badaniu wyniki dotyczące biodostępności mają prawdopodobnie
zastosowanie do mniejszych dawek edoksabanu.

Dystrybucja

Dystrybucja jest dwufazowa. Objętość dystrybucji wynosi średnio 107 L (odchylenie standardowe
19,9 L).
Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi około 55%. Przy dawkowaniu raz na dobę
nie występuje istotna klinicznie kumulacja edoksabanu (współczynnik kumulacji 1,14). Stan
stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 dni.

Metabolizm

Edoksaban występuje w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Edoksaban jest metabolizowany
przez hydrolizę (przy udziale karboksylestarazy 1), sprzęganie lub utlenianie przez CYP3A4/5
(< 10%). Edoksaban ma trzy aktywne metabolity. Główny metabolit (M-4), powstający w wyniku
hydrolizy, jest aktywny i osiąga mniej niż 10% ekspozycji związku macierzystego u zdrowych osób.
Ekspozycja na inne metabolity jest niższa niż 5%. Edoksaban jest substratem transportera pompy
lekowej glikoproteiny P (P-gp), nie jest jednak substratem dla transporterów, takich jak polipeptydowy
transporter anionów organicznych OATP1B1, transportery anionów organicznych OAT1 lub OAT3 lub
transporter kationów organicznych OCT2. Jego aktywny metabolit jest substratem dla OATP1B1.

Eliminacja

U zdrowych osób, klirens całkowity oszacowano na 22 (± 3) L/h; 50% jest usuwane przez nerki (11 L/h).
Klirens nerkowy stanowi około 35% podanej dawki. Metabolizm oraz wydzielanie do żółci / wydzielanie
jelitowe stanowią pozostałą część klirensu. Okres półtrwania (t½) po podaniu doustnym wynosi 10 - 14
godzin.

Liniowość lub nieliniowość

U zdrowych osób edoksaban wykazuje w przybliżeniu farmakokinetykę zależną od dawki w
zakresie od 15 mg do 60 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku
Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego
migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu czynności nerek oraz
masy ciała, wykazała, że wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu.

Zaburzenia czynności nerek
Wartość AUC w osoczu u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 – 80 mL/minutę),
umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 - 50 mL/minutę) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30
mL/minutę, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o
odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek. U
pacjentów z zaburzeniami czynności nerek profil metabolitów jest zmieniony i powstaje większa ilość
aktywnych metabolitów.
Istnieje liniowa zależność pomiędzy stężeniem edoksabanu w osoczu i aktywnością anty-Xa,
niezależnie od czynności nerek.
U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanym dializie otrzewnowej,
całkowita ekspozycja była większa o 93% w porównaniu do zdrowych pacjentów.
Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne wskazuje, że ekspozycja ulega w przybliżeniu
podwojeniu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 - 29
mL/minutę), w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek.

W Tabeli 14, poniżej, przedstawiono aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na
podstawie klirensu kreatyniny w poszczególnych wskazaniach.

Tabela 14: Aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu
kreatyniny

Dawka
edoksabanu
Klirens
kreatyniny
(mL/minutę)

Aktywność anty-Xa
edoksabanu
po podaniu (j.m./mL)1

Aktywność anty-Xa
edoksabanu
przed podaniem (j.m./mL)2

Mediana [zakres 2,5 – 97,5%]
Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej: niezastawkowe migotanie przedsionków
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,92 0,53
[0,33 – 5,88] [0,11 – 2,06]
60 mg raz na > 50 do ≤ 70 4,52 0,83
dobę* [0,38 – 7,64] [0,16 – 2,61]
> 70 do ≤ 90 4,12 0,68
[0,19 – 7,55] [0,05 – 2,33]
> 90 do ≤ 110 3,82 0,60
[0,36 – 7,39] [0,14 – 3,57]
> 110 do ≤ 130 3,16 0,41
[0,28 – 6,71] [0,15 – 1,51]
> 130 2,76 0,45
[0,12 – 6,10] [0,00 – 3,10]
Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy
żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ)
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,21 0,22
[0,14 – 4,47] [0,00 – 1,09]
60 mg raz na > 50 do ≤ 70 3,42 0,34
dobę* [0,19 – 6,13] [0,00 – 3,10]
> 70 do ≤ 90 2,97 0,24
[0,24 – 5,82] [0,00 – 1,77]
> 90 do ≤ 110 2,82 0,20
[0,14 – 5,31] [0,00 – 2,52]
> 110 do ≤ 130 2,64 0,17
[0,13 – 5,57] [0,00 – 1,86]
> 130 2,39 0,13
[0,10 – 4,92] [0,00 – 2,43]
* Zmniejszenie dawki do 30 mg, jeśli masa ciała ≤ 60 kg lub stosowane są jednocześnie niektóre
inhibitory P-gp
1 Wartość po podaniu jest odpowiednikiem Cmax (próbki były pobierane po upływie 1-3 godzin od

podania edoksabanu)
2 Wartość przed podaniem jest odpowiednikiem Cmin

Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie
przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co
może być przydatne w szczególnych sytuacjach, gdy informacja o ekspozycji na edoksaban może
ułatwić decyzję kliniczną, np. w przypadku przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu
chirurgicznego (patrz również punkt 4.4).

4-godzinna hemodializa zmniejsza całkowitą ekspozycję na edoksaban o mniej niż 9%.

Zaburzenia czynności wątroby
Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazują podobną
farmakokinetykę oraz farmakodynamikę do pacjentów ze sparowanej grupy kontrolnej. Nie
przeprowadzono badań edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz
punkt 4.2).
Płeć
Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego
migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu masy ciała, wykazała,
że płeć nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu.

Pochodzenie etniczne
Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że maksymalna
oraz całkowita ekspozycja u pacjentów rasy azjatyckiej jest porównywalna do obserwowanej
u pacjentów rasy innej niż azjatycka.

Dzieci i młodzież
Właściwości farmakokinetyczne edoksabanu oceniono u 208 uczestników w populacji dzieci
i młodzieży w trzech badaniach klinicznych (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE oraz
badaniu farmakokinetyki i farmakodynamiki z użyciem pojedynczej dawki) za pomocą populacyjnego
modelu farmakokinetycznego (PopPK). W analizie PopPK uwzględniono dane farmakokinetyczne
141 uczestników w populacji dzieci i młodzieży włączonych do badania Hokusai VTE PEDIATRICS
oraz ENNOBLE-ATE. Ekspozycja na edoksaban u dzieci i młodzieży była zwykle w zakresie
ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów, ale u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat
ekspozycja była zmniejszona o 20-30% w porównaniu do dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali
edoksaban w tabletkach 60 mg. W badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE
zaobserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji na edoksaban u dzieci i młodzieży
wynosiła 7,8 ng/mL u uczestników w wieku od 0 do <6 miesięcy (N = 9), 8,6 ng/mL u uczestników w
wieku od 6 miesięcy do <2 lat (N = 19), 7,4 ng/mL u uczestników w wieku od 2 do <6 lat (N = 36),
13,7 ng/mL u uczestników w wieku od 6 do <12 lat (N = 38) oraz 10,8 ng/mL u uczestników w wieku
od 12 do <18 lat (N = 39).

Masa ciała
Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu dotyczącym niezastawkowego migotania
przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), wykazała, że Cmax oraz wartość AUC u pacjentów
z medianą małej masy ciała (55 kg) były podwyższone o odpowiednio 40% i 13%, w porównaniu
do pacjentów z medianą dużej masy ciała (84 kg). W badaniach klinicznych 3 fazy (zarówno we
wskazaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków, jak i ŻChZZ), u pacjentów
o masie ciała ≤ 60 kg zmniejszono dawkę edoksabanu o 50% i obserwowano podobną skuteczność
oraz mniejszą ilość krwawień w porównaniu do warfaryny.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

U dorosłych pacjentów wartości PT, INR, APTT oraz anty-Xa są w liniowej zależności od stężeń
edoksabanu. U dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat także obserwowano liniową
zależność między aktywnością anty-Xa a stężeniami edoksabanu w osoczu. Ogółem zależności
farmakokinetyczno-farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat i u
dorosłych pacjentów z ŻChZZ były podobne. Jednak zróżnicowanie danych farmakodynamicznych

powodowało dużą niepewność w ocenie tej zależności.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego
działania rakotwórczego oraz fototoksyczności, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla
człowieka.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Większe dawki edoksabanu powodowały krwotoki z pochwy u szczurów i królików, nie miały jednak
wpływu na zdolność reprodukcyjną dorosłych szczurów.

U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic.

W badaniach dotyczących reprodukcji u zwierząt, u królików obserwowano zwiększoną częstość
występowania zmian w obrębie pęcherzyka żółciowego przy stosowaniu dawki 200 mg/kg. Dawka ta
jest około 65 razy większa niż maksymalna dawka zalecana do stosowania u ludzi (60 mg/dobę),
w oparciu o przeliczenie uwzględniające całkowitą powierzchnię ciała w mg/m2. Zwiększenie
częstości poronień poimplantacyjnych występowało u szczurów przy stosowaniu dawki
300 mg/kg/dobę (dawka około 49 razy większa niż maksymalna zalecana dawka
do stosowania u ludzi) oraz u królików podczas stosowania dawki 200 mg/kg/dobę (dawka
około 65 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi).

Edoksaban przenikał do mleka szczurzego.

Ocena ryzyka dla środowiska

Substancja czynna, edoksabanu tosylan jednowodny, jest trwała w środowisku (instrukcja dotycząca
usuwania pozostałości produktu, patrz punkt 6.6).

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Hydroksypropyloceluloza (E 463)
Laktoza jednowodna
Magnezu stearynian (E 470b)
Celuloza mikrokrystaliczna (E 460)
Kroskarmeloza sodowa (E 468)

Otoczka
Hypromeloza, typ 2910, 6.0 mPas (E 464)
Makrogol 8000
Tytanu dwutlenek (E 171)
Talk (E 553b)

Edoflusio 15 mg tabletki powlekane
Żelaza tlenek żółty (E 172)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Edoflusio 30 mg tabletki powlekane
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Edoflusio 60 mg tabletki powlekane
Żelaza tlenek żółty (E 172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

2 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Edoflusio pakowany jest w blistry z folii PVC/Aluminium, jednodawkowe perforowane
blistry z folii PVC/Aluminium lub butelki z HDPE z polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed
dostępem dzieci, w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań (blistry):

15mg:
10 i 14 tabletek powlekanych w blistrach zapakowanych w tekturowe pudełko.
10 x 1, 28 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych w blistrach jednodawkowych w tekturowym pudełku.

30 i 60 mg:
10, 14, 28, 30, 50, 84, 98 i 100 tabletek powlekanych w blistrach w tekturowym pudełku.
10 x 1, 28 x 1 i 98 x 1 tabletek powlekanych w blistrach jednodawkowych w tekturowym pudełku.

Na blistrach mogą, ale nie muszą być nadrukowane dni kalendarzowe.

Wielkości opakowań (butelki):
100, 120 i 250 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.

Tabletki produktu leczniczego Edoflusio można rozkruszyć i zawiesić w niewielkiej ilości wody
(60 mL) i natychmiast podać przez sondę nosowo-żołądkową lub sondę żołądkową (wykonany
z silikonu, PVC lub PU (o średnicy równej lub większej niż 8 FR i długości do 125 cm)), który
po podaniu zawiesiny przygotowanej z tabletek należy przepłukać wodą (60 mL) (patrz punkt
5.2). Zawiesinę produktu leczniczego należy podać w ciągu 4 godzin od przygotowania. Jeśli
zawiesina nie zostanie zużyta natychmiast, należy ją wstrząsnąć przed podaniem.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50C
02-672 Warszawa

tel. 22 209 70 00

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Edoflusio, 15 mg Pozwolenie nr:
Edoflusio, 30 mg Pozwolenie nr:
Edoflusio, 60 mg Pozwolenie nr:

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.