# Edoxaban +pharma

> Edoksaban · 60 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Edoxaban +pharma
- **Nazwa powszechna:** Edoxabanum
- **Substancja czynna:** [Edoksaban](https://apteka.online/odpowiedniki/edoxabanum)
- **Moc:** 60 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** B01AF03
- **Liczba opakowań:** 2
- **Numer pozwolenia:** 28865
- **Podmiot odpowiedzialny:** +pharma arzneimittel gmbh
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/edoxaban-pharma-tabl-powl-60-mg-pharma
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/edoxaban-pharma-tabl-powl-60-mg-pharma.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48766/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48766/characteristic

## Dostępne opakowania (2)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 tabl. | 5901720141453 | Rp | — | Brak danych | — |
| 60 tabl. | 5901720141569 | Rp | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Edoxaban +pharma i w jakim celu się go stosuje?
Lek Edoxaban +pharma zawiera substancję czynną edoksaban i należy do grupy leków zwanych lekami
przeciwzakrzepowymi. Lek ten pomaga zapobiegać powstawaniu zakrzepów krwi. Lek działa przez
blokowanie aktywności czynnika Xa, który jest ważnym elementem procesu krzepnięcia krwi.

Lek Edoxaban +pharma jest stosowany u dorosłych:
− w zapobieganiu powstawania zakrzepów krwi w mózgu (udar) oraz w innych naczyniach
krwionośnych w organizmie, jeśli u pacjenta stwierdzono zaburzenia rytmu serca nazywane
niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz występowanie co najmniej jednego, dodatkowego
czynnika ryzyka, takiego jak niewydolność serca, przebyty udar lub wysokie ciśnienie tętnicze krwi
− w leczeniu zakrzepów krwi w żyłach kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) oraz
w naczyniach krwionośnych płuc (zatorowość płucna), a także w zapobieganiu ponownemu
powstawaniu zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych kończyn dolnych i (lub) płuc

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Edoxaban +pharma

Kiedy nie przyjmować leku Edoxaban +pharma
− jeśli pacjent ma uczulenie na edoksaban lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6)
− jeśli u pacjenta występuje czynne krwawienie
− jeśli u pacjenta występuje choroba lub stan prowadzące do zwiększonego ryzyka dużego krwawienia
(np. wrzód żołądka, uraz lub krwawienie do mózgu, lub ostatnio przebyty zabieg chirurgiczny
mózgu lub oczu)
− jeśli pacjent przyjmuje inne leki zapobiegające krzepnięciu krwi (np. warfaryna, dabigatran,
rywaroksaban, apiksaban lub heparyna), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego lub
jeśli heparyna podawana jest przez cewnik żylny lub linię tętniczą w celu utrzymania ich drożności

− jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, która prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia
− jeśli pacjent ma niekontrolowane wysokie ciśnienie tętnicze krwi
− jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Edoxaban +pharma należy omówić to z lekarzem lub
farmaceutą:
− jeśli u pacjenta, z powodu jakiegokolwiek spośród wymienionych stanów, występuje zwiększone
ryzyko krwawienia:
• schyłkowa niewydolność nerek lub gdy pacjent jest dializowany
• ciężka choroba wątroby
• zaburzenia krzepnięcia krwi
• choroba naczyń krwionośnych tylnej części gałek ocznych (retinopatia)
• niedawno przebyte krwawienie do mózgu (krwawienie wewnątrzczaszkowe lub
śródmózgowe)
• problemy z naczyniami krwionośnymi w mózgu lub rdzeniu kręgowym
− jeśli pacjent ma mechaniczną zastawkę serca.

Lek Edoxaban +pharma w dawce 15 mg jest przeznaczony do stosowania wyłącznie podczas zmiany
leczenia z leku Edoxaban +pharma w dawce 30 mg na antagonistę witaminy K (np. warfarynę) (patrz
punkt 3 „Jak stosować lek Edoxaban +pharma”).

Należy zachować szczególną ostrożność stosując lek Edoxaban +pharma
− jeśli pacjent ma rozpoznaną chorobę zwaną zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu
odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko zakrzepów krwi), pacjent powinien powiadomić
o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia.

Jeśli pacjent musi być poddany operacji
− należy bardzo dokładnie przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących przyjęcia leku Edoxaban
+pharma w ściśle określonym czasie przed operacją lub po operacji. Jeśli jest to możliwe, należy
przerwać stosowanie leku Edoxaban +pharma przynajmniej 24 godziny przed operacją. Lekarz
zadecyduje kiedy wznowić przyjmowanie leku Edoxaban +pharma.
W sytuacjach nagłych odpowiednie postępowanie dotyczące stosowania leku Edoxaban +pharma
pomoże ustalić lekarz.

Dzieci i młodzież
Lek Edoxaban +pharma nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Lek Edoxaban +pharma a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Jeśli pacjent stosuje jakikolwiek z poniższych leków:
• niektóre leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol)
• leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. dronedaron, chinidyna, werapamil)
• inne leki stosowane w celu zmniejszenia krzepliwości krwi (np. heparyna, klopidogrel lub
antagoniści witaminy K, w tym warfaryna, acenokumarol, fenprokumon lub dabigatran,
rywaroksaban, apiksaban)
• antybiotyki (np. erytromycyna, klarytromycyna)
• leki stosowane w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu (np. cyklosporyna)
• leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. naproksen lub kwas acetylosalicylowy)
• leki przeciwdepresyjne zwane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub
inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny

W razie przyjmowania któregokolwiek z powyższych leków, należy powiedzieć o tym lekarzowi
przed rozpoczęciem przyjmowania leku Edoxaban +pharma, ponieważ leki te mogą nasilać działanie

leku Edoxaban +pharma i zwiększać ryzyko wystąpienia niespodziewanych krwawień. Lekarz
zadecyduje, czy zastosować lek Edoxaban +pharma oraz czy pacjenta należy poddać obserwacji.

Jeśli pacjent stosuje jakikolwiek z poniższych leków:
• niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital)
• ziele dziurawca, lek ziołowy stosowany w leczeniu lęku i łagodnej depresji
• ryfampicynę, która należy do leków grupy antybiotyków

Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z powyższych leków, należy powiedzieć o tym lekarzowi przed
rozpoczęciem przyjmowania leku Edoxaban +pharma, ponieważ działanie leku Edoxaban +pharma może
ulec osłabieniu. Lekarz zadecyduje, czy zastosować lek Edoxaban +pharma oraz czy pacjenta należy
poddać obserwacji.

Ciąża i karmienie piersią
Nie wolno stosować leku Edoxaban +pharma jeśli pacjentka jest w ciąży lub jeśli karmi piersią. Jeżeli
istnieje ryzyko, że pacjentka może zajść w ciążę, należy w czasie przyjmowania leku Edoxaban +pharma
zastosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli w czasie stosowania leku Edoxaban +pharma
pacjentka zajdzie w ciążę, należy natychmiast poinformować o tym lekarza, który zdecyduje o dalszym
leczeniu.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek Edoxaban +pharma może powodować zawroty głowy (częste działanie niepożądane) (patrz punkt 4
„Możliwe działania niepożądane”). Nie należy prowadzić pojazdów, jeździć na rowerze ani obsługiwać
narzędzi lub maszyn jeśli wystąpi to działanie niepożądane.

Lek Edoxaban +pharma zawiera sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Lek Edoxaban +pharma zawiera glukozę
Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować
się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

### 3. Jak stosować lek Edoxaban +pharma?
Lek ten należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się
do lekarza lub farmaceuty.

Jaką ilość leku należy przyjąć
Zalecana dawka to jedna tabletka 60 mg raz na dobę:
− jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek, dawka może zostać zmniejszona przez
lekarza do jednej tabletki 30 mg raz na dobę
− jeśli masa ciała pacjenta wynosi 60 kg lub mniej, zalecana dawka to jedna tabletka 30 mg raz na
dobę
− jeśli pacjent przyjmuje z przepisu lekarza leki znane jako inhibitory P-gp: cyklosporynę,
dronedaron, erytromycynę lub ketokonazol, zalecana dawka to jedna tabletka 30 mg raz na dobę

Jak przyjmować tabletkę
Tabletkę należy połknąć w całości, najlepiej popijając wodą.
Lek Edoxaban +pharma może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku.

Jeśli pacjent ma trudności z połknięciem całej tabletki, powinien porozmawiać z lekarzem o innych
sposobach przyjmowania leku Edoxaban +pharma. Bezpośrednio przed przyjęciem tabletkę można
rozkruszyć i wymieszać z wodą lub przecierem z jabłek. W razie konieczności lekarz może także podać
pacjentowi rozkruszoną tabletkę leku Edoxaban +pharma przez rurkę wprowadzoną przez nos (sondę
nosowo-żołądkową) lub do żołądka (sondę żołądkową).

Lekarz może zmienić leczenie przeciwzakrzepowe pacjenta w następujący sposób:
Zmiana z antagonisty witaminy K (np. warfaryna) na lek Edoxaban +pharma
Należy przerwać przyjmowanie antagonisty witaminy K (np. warfaryna). Lekarz zleci wykonanie
badania krwi i powie pacjentowi kiedy rozpocząć przyjmowanie leku Edoxaban +pharma.

Zmiana z doustnego leku przeciwzakrzepowego innego niż antagonista witaminy K (dabigatran,
rywaroksaban lub apiksaban) na lek Edoxaban +pharma
Należy przerwać przyjmowanie poprzedniego leku (np. dabigatranu, rywaroksabanu lub apiksabanu) i
rozpocząć przyjmowanie leku Edoxaban +pharma w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki.

Zmiana z leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo (np. heparyna) na lek Edoxaban
+pharma
Należy przerwać przyjmowanie leku przeciwzakrzepowego (np. heparyny) i rozpocząć stosowanie leku
Edoxaban +pharma w porze przyjęcia kolejnej planowanej dawki leku przeciwzakrzepowego.

Zmiana z leku Edoxaban +pharma na antagonistę witaminy K (np. warfaryna)
Jeśli pacjent przyjmuje obecnie lek Edoxaban +pharma w dawce 60 mg
Lekarz zaleci pacjentowi zmniejszenie dawki leku Edoxaban +pharma do jednej tabletki 30 mg raz na
dobę oraz jednoczesne przyjmowanie antagonisty witaminy K (np. warfaryny). Lekarz zleci wykonanie
badania krwi i poinformuje pacjenta kiedy przerwać przyjmowanie leku Edoxaban +pharma.

Jeśli pacjent przyjmuje obecnie lek Edoxaban +pharma w dawce 30 mg (dawka zmniejszona):
Lekarz zaleci pacjentowi zmniejszenie dawki leku Edoxaban +pharma do jednej tabletki 15 mg raz na
dobę oraz jednoczesne przyjmowanie antagonisty witaminy K (np. warfaryny). Lekarz zleci wykonanie
badania krwi i poinformuje pacjenta kiedy przerwać przyjmowanie leku Edoxaban +pharma.

Zmiana z leku Edoxaban +pharma na lek przeciwzakrzepowy inny niż antagonista witaminy K
(dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban)
Należy przerwać przyjmowanie leku Edoxaban +pharma i rozpocząć przyjmowanie leku
przeciwzakrzepowego innego niż antagonista witaminy K (np. dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban)
w porze przyjęcia kolejnej planowanej dawki leku Edoxaban +pharma.

Zmiana z leku Edoxaban +pharma na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (np. heparyna)
Należy przerwać przyjmowanie leku Edoxaban +pharma i rozpocząć przyjmowanie leku
przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo (np. heparyna) w porze przyjęcia kolejnej planowanej
dawki leku Edoxaban +pharma.

Pacjenci poddawani kardiowersji
Jeśli nieprawidłowe bicie serca pacjenta musi zostać przywrócone do normy za pomocą procedury
o nazwie kardiowersja, lek Edoxaban +pharma należy przyjąć o porze zaleconej przez lekarza w celu
zapobiegnięcia tworzeniu się zakrzepów krwi w mózgu i innych naczyniach krwionośnych
w organizmie.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Edoxaban +pharma
Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi o przyjęciu zbyt dużej ilości tabletek leku Edoxaban +pharma.
Jeśli pacjent przyjął większą ilość leku Edoxaban +pharma, niż zostało to zalecone, możliwe jest
zwiększenie ryzyka krwawienia.

Pominięcie zastosowania leku Edoxaban +pharma
Należy jak najszybciej przyjąć tabletkę, a następnego dnia kontynuować przyjmowanie raz na dobę,
zgodnie z zaleceniami. Nie należy stosować tego samego dnia dawki podwójnej w celu uzupełnienia
pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku Edoxaban +pharma
Nie wolno przerywać stosowania leku Edoxaban +pharma bez uprzedniego porozumienia z lekarzem,
ponieważ lek Edoxaban +pharma leczy i zapobiega poważnym chorobom.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do
lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek Edoxaban +pharma może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego
one wystąpią.

Jak inne leki o podobnym działaniu (leki stosowane w celu zmniejszenia krzepliwości krwi), lek
Edoxaban +pharma może powodować krwawienie, które potencjalnie może zagrażać życiu. Nie zawsze
będą to oczywiste, czy widoczne oznaki krwawienia.

Jeśli u pacjenta wystąpi jakiekolwiek krwawienie, które nie ustaje samoistnie lub występują objawy
nasilonego krwawienia (nietypowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub
wystąpienie obrzęku o niewyjaśnionej przyczynie) należy natychmiast zwrócić się do lekarza.
Lekarz może zadecydować o konieczności bardzo dokładnej obserwacji pacjenta lub zmianie sposobu
leczenia.

Lista możliwych działań niepożądanych

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
• ból brzucha
• nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby
• krwawienie ze skóry lub krwawienie podskórne
• niedokrwistość (mała liczba czerwonych krwinek)
• krwawienie z nosa
• krwawienie z pochwy
• wysypka
• krwawienie w jelicie
• krwawienie z jamy ustnej i (lub) gardła
• krew w moczu
• krwawienie pourazowe (po nakłuciu)
• krwawienie w żołądku
• zawroty głowy
• nudności
• ból głowy
• świąd

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów)
• krwawienie w oku
• krwawienie z rany pooperacyjnej po zabiegu chirurgicznym
• obecność krwi w plwocinie podczas kaszlu
• krwawienie do mózgu
• inne rodzaje krwawienia
• zmniejszona liczba płytek krwi (co może wpływać na krzepnięcie)
• reakcja alergiczna
• pokrzywka

Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów)
• krwawienie do mięśni
• krwawienie w stawach
• krwawienie w jamie brzusznej
• krwawienie do serca
• krwawienie wewnątrz czaszki

• krwawienie po zabiegu chirurgicznym
• wstrząs alergiczny
• obrzęk dowolnej części ciała w wyniku reakcji alergicznej

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
• krwawienie w nerkach, czasami z obecnością krwi w moczu, prowadzące do zaburzenia
prawidłowej czynności nerek (nefropatia związana z antykoagulantami)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301,
faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Edoxaban +pharma?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym
i blistrze po: „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Edoxaban +pharma
Substancją czynną leku jest edoksaban (w postaci tosylanu jednowodnego).

Edoxaban +pharma, 15 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka zawiera 15 mg edoksabanu (w postaci tosylanu jednowodnego).

Edoxaban +pharma, 30 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka zawiera 30 mg edoksabanu (w postaci tosylanu jednowodnego).

Edoxaban +pharma, 60 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka zawiera 60 mg edoksabanu (w postaci tosylanu jednowodnego).

Pozostałe składniki to:
rdzeń tabletki: mannitol, hydroksypropyloceluloza, krospowidon, skrobia żelowana (kukurydziana),
krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian

otoczka tabletki: karmeloza sodowa, maltodekstryna, glukoza jednowodna, lecytyna (sojowa), wapnia
węglan, żelaza tlenek żółty (E 172) i żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko Edoxaban +pharma, 15 mg,

tabletki powlekane), żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko Edoxaban +pharma, 30 mg, tabletki
powlekane), żelaza tlenek żółty (E 172) (tylko Edoxaban +pharma, 60 mg, tabletki powlekane)

Jak wygląda lek Edoxaban +pharma i co zawiera opakowanie

Edoxaban +pharma, 15 mg, tabletki powlekane
Pomarańczowe, zaokrąglone, tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „15” po jednej stronie i
gładkie po drugiej stronie, o średnicy 6,6 mm ± 5%.

Edoxaban +pharma, 30 mg, tabletki powlekane
Różowe, zaokrąglone tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „30” po jednej stronie i gładkie po
drugiej stronie, o średnicy 8,4 mm ± 5%.

Edoxaban +pharma, 60 mg, tabletki powlekane
Żółte, zaokrąglone, z wytłoczonym napisem „60” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, o
średnicy 10,4 mm ± 5%.

Blistry:
Edoxaban +pharma, 15 mg, tabletki powlekane
Każde opakowanie zawiera 10 tabletek powlekanych w przezroczystych, bezbarwnych blistrach z
folii aluminiowej lub 10 x 1 tabletka powlekana w przezroczystych, bezbarwnych blistrach
perforowanych z folii aluminiowej, podzielonych na dawki pojedyncze.

Edoxaban +pharma, 30 mg, tabletki powlekane
Edoxaban +pharma, 60 mg, tabletki powlekane
Każde opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych
w przezroczystych, bezbarwnych blistrach z folii aluminiowej lub 10 x 1, 50 x 1 lub 100 x 1 tabletka
powlekana w przezroczystych, bezbarwnych blistrach perforowanych z folii aluminiowej,
podzielonych na dawki pojedyncze.

Butelki:
Edoxaban +pharma, 15 mg, tabletki powlekane
Białe butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z białą polipropylenową (PP) zakrętką
zabezpieczającą przed dziećmi zawierające 500 tabletek powlekanych.

Edoxaban +pharma, 30 mg, tabletki powlekane
Edoxaban +pharma, 60 mg, tabletki powlekane
Białe butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z białą polipropylenową (PP) zakrętką
zabezpieczającą przed dziećmi zawierające 90, 500 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
+pharma arzneimittel gmbh
Hafnerstrasse 211
8054 Graz
Austria

Wytwórca
PharOS MT Ltd.
HF62X, Hal Far lndustrial Estate
BBG3000 Birzebbuga
Malta

Genericon Pharma Ges.m.b.H.
Hafnerstrasse 211

8054 Graz
Austria

PharOS Pharmaceutical Oriented Services Ltd.
Lesvou Street End
Thesi Loggos Industrial Zone
14452 Metamorfossi
Grecja

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Austria Edoxaban +pharma 15 mg/30 mg/60 mg Filmtabletten
Czechy Edoxaban +pharma
Chorwacja Edoksaban Genericon 15 mg/30 mg/60 mg filmom obložene tablete
Polska Edoxaban +pharma

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się
do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
+pharma Polska sp. z o.o.
ul. Podgórska 34
31-536 Kraków, Polska
tel.: +48 12 262 32 36
e-mail: krakow@pluspharma.eu

Data ostatniej aktualizacji ulotki: luty 2026

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Edoxaban +pharma, 15 mg, tabletki powlekane
Edoxaban +pharma, 30 mg, tabletki powlekane
Edoxaban +pharma, 60 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Edoxaban +pharma, 15 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg edoksabanu (w postaci tosylanu jednowodnego).

Edoxaban +pharma, 30 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg edoksabanu (w postaci tosylanu jednowodnego).

Edoxaban +pharma, 60 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg edoksabanu (w postaci tosylanu jednowodnego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: glukoza jednowodna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Edoxaban +pharma, 15 mg, tabletki powlekane
Pomarańczowe, zaokrąglone, tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „15” po jednej stronie
i gładkie po drugiej stronie, o średnicy 6,6 mm ± 5%.

Edoxaban +pharma, 30 mg, tabletki powlekane
Różowe, zaokrąglone tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „30” po jednej stronie i gładkie
po drugiej stronie, o średnicy 8,4 mm ± 5%.

Edoxaban +pharma, 60 mg, tabletki powlekane
Żółte, zaokrąglone, z wytłoczonym napisem „60” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie,
o średnicy 10,4 mm ± 5%.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Edoxaban +pharma jest wskazany do stosowania w zapobieganiu udarom mózgu
i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, z co
najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze,
wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny.

Produkt leczniczy Edoxaban +pharma jest wskazany do stosowania w leczeniu zakrzepicy żył głębokich
i zatorowości płucnej oraz zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
u dorosłych (niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną, patrz punkt 4.4).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej
Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę.
Leczenie edoksabanem pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków należy kontynuować
długoterminowo.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył
głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ)
Zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę po wstępnym leczeniu lekiem przeciwzakrzepowym
podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni (patrz punkt 5.1). Podczas wstępnego leczenia lekiem
przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo nie należy jednocześnie stosować edoksabanu.
Należy indywidualnie dostosować okres leczenia zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej
(ŻChZZ) oraz zapobiegania nawrotowej ŻChZZ po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia
w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Krótkie cykle leczenia (przynajmniej 3 miesiące)
należy stosować w przypadku tymczasowych czynników ryzyka (np. przebyty niedawno zabieg
chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższe cykle leczenia należy stosować w przypadku
trwałych czynników ryzyka lub idiopatycznej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.

W przypadku niezastawkowego migotania przedsionków oraz ŻChZZ, zalecana dawka to 30 mg
edoksabanu raz na dobę u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych:
• umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 - 50 mL/minutę)
• mała masa ciała ≤ 60 kg
• jednoczesne stosowanie następujących inhibitorów glikoproteiny P (P-gp): cyklosporyna,
dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol

Tabela 1: Podsumowanie dawkowania w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ
(zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

Wskazówki dotyczące dawkowania
Zalecana dawka 60 mg edoksabanu raz na dobę
Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników
klinicznych:
Zaburzenia czynności nerek Umiarkowane lub ciężkie
(klirens kreatyniny
15 - 50 mL/minutę) 30 mg edoksabanu raz na dobę
Mała masa ciała ≤ 60 kg
Inhibitory P-gp Cyklosporyna, dronedaron,
erytromycyna, ketokonazol

Pominięcie dawki
Jeśli pacjent pominął dawkę edoksabanu, powinien ją jak najszybciej przyjąć, a następnego dnia
kontynuować przyjmowanie raz na dobę, zgodnie z zaleceniami. Pacjent nie powinien przyjmować
podwójnej przepisanej dawki tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Zmiana leczenia na edoksaban oraz z edoksabanu na inny produkt leczniczy
Nieprzerwane leczenie przeciwzakrzepowe jest ważne dla pacjentów z niezastawkowym migotaniem
przedsionków oraz ŻChZZ. Mogą zaistnieć sytuacje wymagające zmiany w leczeniu
przeciwzakrzepowym (Tabela 2).

Tabela 2: Zmiana leczenia przeciwzakrzepowego w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz
ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna)

Zmiana na edoksaban
Z Na Zalecenia
Antagonista witaminy K Edoksaban Przerwać stosowanie
antagonisty witaminy K
i rozpocząć stosowanie
edoksabanu, gdy wskaźnik INR
≤ 2,5.
Doustne leki
przeciwzakrzepowe inne niż
antagoniści witaminy K
• dabigatran
• rywaroksaban
• apiksaban

Edoksaban Przerwać stosowanie
dabigatranu, rywaroksabanu lub
apiksabanu i rozpocząć
stosowanie edoksabanu
w momencie przyjęcia kolejnej
dawki doustnego leku
przeciwzakrzepowego (patrz
punkt 5.1).
Leki przeciwzakrzepowe
podawane pozajelitowo
Edoksaban Tych produktów leczniczych nie
należy stosować jednocześnie.
Leki przeciwzakrzepowe
podawane podskórnie (np.
heparyna drobnocząsteczkowa,
fondaparynuks):
Przerwać stosowanie leku
przeciwzakrzepowego
podawanego podskórnie
i rozpocząć stosowanie
edoksabanu w momencie
przyjęcia kolejnej planowanej
dawki leku
przeciwzakrzepowego
podawanego podskórnie.
Niefrakcjonowana heparyna
podawana dożylnie:
Przerwać infuzję i rozpocząć
stosowanie edoksabanu
4 godziny później.
Zmiana z edoksabanu
Z Na Zalecenia
Edoksaban Antagonista witaminy K Istnieje potencjalne ryzyko
niewłaściwego działania
przeciwzakrzepowego podczas
zmiany leczenia z edoksabanu
na antagonistę witaminy K.
Należy zapewnić nieprzerwane
i odpowiednie działanie
przeciwzakrzepowe podczas
zmiany leczenia na inny lek
przeciwzakrzepowy.

Opcja doustna: pacjentom
przyjmującym dawkę 60 mg,
podać edoksaban w dawce
30 mg raz na dobę jednocześnie
z odpowiednią dawką
antagonisty witaminy K.

Pacjentom przyjmującym dawkę
30 mg (w przypadku
występowania jednego lub
więcej spośród następujących
czynników klinicznych:
umiarkowane do ciężkich
zaburzenia czynności nerek
(klirens kreatyniny 15 - 50
mL/minutę), mała masa ciała lub
stosowanie określonych
inhibitorów P-gp), podać
edoksaban w dawce 15 mg raz
na dobę razem z odpowiednią
dawką antagonisty witaminy K.

Pacjenci nie powinni
przyjmować dawki nasycającej
antagonisty witaminy K, aby
szybko osiągnąć wartość
wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3.
Zaleca się podanie dawki
podtrzymującej antagonisty
witaminy K, jeśli pacjent
przyjmował wcześniej lek z tej
grupy lub zastosowanie
odpowiedniego schematu
leczenia antagonistą witaminy K
z uwzględnieniem wartości
wskaźnika INR i zgodnie
z lokalną praktyką.

W momencie uzyskania
wartości wskaźnika INR ≥ 2,0,
należy przerwać stosowanie
edoksabanu. U większości
pacjentów (85%) uzyskanie
wartości INR ≥ 2,0 jest możliwe
w ciągu 14 dni jednoczesnego
podawania edoksabanu oraz
antagonisty witaminy K. Zaleca
się przerwanie stosowania
edoksabanu po 14 dniach
i kontynuowanie leczenia
antagonistą witaminy K
w dawce pozwalającej na
utrzymanie wartości wskaźnika
INR pomiędzy 2 a 3.

Zaleca się co najmniej 3-krotne
określenie wartości wskaźnika
INR podczas pierwszych 14 dni
leczenia skojarzonego,
bezpośrednio przed podaniem
dobowej dawki edoksabanu,
w celu zminimalizowania
wpływu edoksabanu na pomiar
wartości wskaźnika INR.
Jednoczesne stosowanie

edoksabanu oraz antagonisty
witaminy K może prowadzić do
wzrostu wartości wskaźnika
INR mierzonego po podaniu
edoksabanu nawet o 46%.

Opcja pozajelitowa: Przerwać
stosowanie edoksabanu i podać
lek przeciwzakrzepowy
pozajelitowo oraz antagonistę
witaminy K w czasie przyjęcia
kolejnej planowanej dawki
edoksabanu. W momencie
uzyskania stabilnej wartości
INR ≥ 2,0, należy przerwać
stosowanie leku
przeciwzakrzepowego
podawanego pozajelitowo
i kontynuować stosowanie
antagonisty witaminy K.
Edoksaban Doustne leki
przeciwzakrzepowe inne niż
antagoniści witaminy K

Przerwać stosowanie
edoksabanu i rozpocząć
stosowanie leku
przeciwzakrzepowego innego
niż antagonista witaminy K
w momencie przyjęcia kolejnej
planowanej dawki edoksabanu.
Edoksaban Leki przeciwzakrzepowe
podawane pozajelitowo
Tych produktów leczniczych nie
należy stosować jednocześnie.
Przerwać stosowanie
edoksabanu i rozpocząć
stosowanie leku
przeciwzakrzepowego
podawanego pozajelitowo
w momencie przyjęcia kolejnej
planowanej dawki edoksabanu.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku
Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek
Czynność nerek należy ocenić u wszystkich pacjentów poprzez obliczenie klirensu kreatyniny przed
rozpoczęciem leczenia edoksabanem w celu: wykluczenia pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek
(klirens kreatyniny < 15 mL/minutę), zastosowania prawidłowej dawki edoksabanu u pacjentów
z klirensem kreatyniny 15-50 mL/minutę (30 mg raz na dobę), u pacjentów z klirensem kreatyniny
> 50 mL/minutę (60 mg raz na dobę) oraz decydując o zastosowaniu edoksabanu u pacjentów
z podwyższonym klirensem kreatyniny (patrz punkt 4.4).

Czynność nerek należy również ocenić, jeśli podczas leczenia podejrzewa się zmianę w czynności nerek
(np. hipowolemię, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania określonych produktów
leczniczych).

Metodą stosowaną do oszacowania czynności nerek (klirens kreatyniny w mL/minutę) podczas rozwoju
klinicznego edoksabanu była metoda Cockcrofta-Gaulta. Wzór ma następującą postać:

• Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w μmol/L:

1,23 × (140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet)
__________________________________________________
stężenie kreatyniny w osoczu [μmol/L]

• Dla stężenia kreatyniny wyrażonego w mg/dL:

(140-wiek [lata]) × masa ciała [kg] (× 0,85 dla kobiet)
____________________________________________
72 × stężenie kreatyniny w osoczu [mg/dL]

Ta metoda jest zalecana do oceny klirensu kreatyniny pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz
w trakcie leczenia edoksabanem.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 50 - 80 mL/minutę),
zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz na dobę.

U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
15 - 50 mL/minutę), zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2).

Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens
kreatyniny < 15 mL/minutę) lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Edoksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, przebiegającymi z koagulopatią
i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3)

Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz
punkty 4.4 i 5.2).

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, zalecana dawka to 60 mg
edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu
u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (AlAT)/
aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN (górna granica normy)) lub bilirubiną całkowitą
≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność
podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed rozpoczęciem
stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby.

Masa ciała
Dla pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz na dobę (patrz punkt 5.2).

Płeć
Zmniejszenie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne stosowanie produktu Edoxaban +pharma z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp)
U pacjentów stosujących jednocześnie produkt Edoxaban +pharma oraz następujące inhibitory P-gp:
cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol, zalecana dawka to 30 mg produktu Edpxaban
+pharma raz na dobę (patrz punkt 4.5).
Zmniejszenie dawki nie jest wymagane w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu, chinidyny
lub werapamilu (patrz punkt 4.5).
Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania edoksabanu z innymi inhibitorami
P-gp, w tym inhibitorami proteazy HIV.

Pacjenci poddawani kardiowersji
Leczenie produktem leczniczym Edoxaban +pharma można rozpocząć lub kontynuować u pacjentów,
którzy mogą wymagać kardiowersji. W przypadku wykonania przezprzełykowej echokardiografii
poprzedzającej kardiowersję u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami
przeciwzakrzepowymi, leczenie produktem leczniczym Edoxaban +pharma powinno rozpocząć się co
najmniej 2 godziny przed kardiowersją w celu zapewnienia odpowiedniej antykoagulacji (patrz punkty
#### 5.1 i 5.2). Kardiowersję należy wykonać nie później niż 12 godzin po podaniu produktu leczniczego
Edoxaban +pharma w dniu zabiegu.

W przypadku wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji: przed kardiowersją należy uzyskać
potwierdzenie, że pacjent przyjął produkt leczniczy Edoxaban +pharma zgodnie z zaleceniami lekarza.
Decyzje dotyczące rozpoczęcia i czasu trwania leczenia powinny być zgodne z ustalonymi wytycznymi
dotyczącymi leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.

Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat
z potwierdzonym zdarzeniem ŻChZZ (zatorowość płucna i (lub) zakrzepica żył głębokich), ponieważ nie
określono jego skuteczności. Dostępne dane dotyczące pacjentów z ŻChZZ opisano w punktach 4.8, 5.1
i 5.2.

Sposób podawania

Podanie doustne.
Edoksaban można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2).

Pacjentom niezdolnym do połykania całych tabletek tabletki produktu leczniczego Edoxaban +pharma
można rozkruszyć, wymieszać z wodą lub przecierem z jabłek i natychmiast podać doustnie (patrz punkt
5.2).

Tabletki produktu leczniczego Edoxaban +pharma można także rozkruszyć, zawiesić w niewielkiej ilości
wody i natychmiast podać za pomocą sondy nosowo-żołądkowej lub sondy żołądkowej, którą należy
następnie przepłukać wodą (patrz punkt 5.2). W przypadku podawania przez sondy dojelitowe, patrz
punkt 6.6. Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Edoxaban +pharma są stabilne w wodzie
i przecierze z jabłek do 4 godzin.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie
#### 6.1. Istotne klinicznie czynne krwawienie.

Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia.

Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia dużych krwawień. Obejmują one
czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów
złośliwych o wysokim ryzyku krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty
ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok
wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady
rozwojowe, tętniaki naczyniowe lub rozległe nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych
lub śródmózgowych.

Niekontrolowane, ciężkie nadciśnienie tętnicze.

Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np. heparyną niefrakcjonowaną,
heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny
(fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, dabigatranu eteksylan,
rywaroksaban, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany z leczenia

przeciwzakrzepowego środkami doustnymi (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana
podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz
punkt 4.5).

Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Edoksaban w dawce 15 mg nie jest wskazany do stosowania w monoterapii, ponieważ może to
powodować obniżenie skuteczności. Ta dawka jest wskazana do stosowania wyłącznie w przypadku
zmiany leczenia z edoksabanu w dawce 30 mg (pacjenci z jednym lub więcej czynnikiem klinicznym
wpływającym na zwiększenie ekspozycji, patrz tabela 1) na antagonistę witaminy K, przy jednoczesnym
stosowaniu odpowiedniej dawki antagonisty witaminy K (patrz tabela 2, punkt 4.2).

Ryzyko krwotoku
Edoksaban zwiększa ryzyko krwawienia i może powodować ciężkie, potencjalnie śmiertelne krwawienie.
Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, w przypadku pacjentów ze
zwiększonym ryzykiem krwawienia zaleca się ostrożne stosowanie edoksabanu. Należy przerwać
stosowanie edoksabanu, jeśli wystąpi ciężki krwotok (patrz punkty 4.8 i 4.9).

W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem
antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa,
przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego
nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do
wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne.

U pacjentów z wymienionych poniżej podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po
rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów
przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym
przypadku wystąpienia niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia tętniczego krwi
należy szukać miejsca krwawienia.

Nie jest możliwe wiarygodne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu za pomocą
standardowych testów laboratoryjnych. Nie jest dostępny działający specyficznie środek odwracający
działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu (patrz punkt 4.9).

Hemodializa nie wpływa w istotny sposób na klirens edoksabanu (patrz punkt 5.2).

Osoby w podeszłym wieku
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz kwasu
acetylosalicylowego u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na potencjalnie wyższe ryzyko
krwawienia (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności nerek
Wartość pola pod krzywą (AUC) stężenia w osoczu u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny
> 50 - 80 mL/minutę), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 - 50 mL/minutę) oraz ciężkimi (klirens
kreatyniny < 30 mL/minutę, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa
o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz
punkt 4.2, informacje o zmniejszeniu dawki).

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Edoxaban +pharma u pacjentów ze schyłkową
niewydolnością nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Czynność nerek u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków
W porównaniu do pacjentów dobrze kontrolowanych za pomocą warfaryny, w grupie pacjentów
otrzymujących edoksaban obserwowano tendencję do zmniejszania się skuteczności wraz ze wzrostem
klirensu kreatyniny (dane z badania ENGAGE AF-TIMI 48 oraz dodatkowe dane z badań E314 i ETNAAF, patrz punkt 5.1).

Edoksaban u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny
powinien być stosowany wyłącznie po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowozatorowych oraz krwawienia.

Ocena czynności nerek: należy monitorować klirens kreatyniny u wszystkich pacjentów na początku
leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz
punkty 4.2 i 5.2).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania edoksabanu u pacjentów z łagodnymi lub
umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT > 2 x GGN lub bilirubiną
całkowitą ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Dlatego należy zachować
ostrożność podczas stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Przed
rozpoczęciem stosowania edoksabanu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby.
Zaleca się okresowe kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów stosujących edoksaban przez okres
dłuższy niż 1 rok.

Przerwanie stosowania przed zabiegiem chirurgicznym i innymi zabiegami
Jeśli leczenie przeciwzakrzepowe musi być przerwane w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia
związanego z zabiegiem chirurgicznym lub innymi zabiegami, należy jak najszybciej przerwać
stosowanie edoksabanu. Wskazane jest, aby był to okres przynajmniej 24 godzin przed zabiegiem.

Podczas podejmowania decyzji o opóźnieniu zabiegu do momentu upływu 24 godzin od przyjęcia
ostatniej dawki edoksabanu należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności pilnego
przeprowadzenia zabiegu. Należy wznowić stosowanie edoksabanu po zakończeniu zabiegu
chirurgicznego lub innego zabiegu po uzyskaniu odpowiedniej hemostazy, mając na uwadze, że
rozpoczęcie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu następuje po 1 - 2 godzinach. Jeśli doustne
produkty lecznicze nie mogą być podane w trakcie lub po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, należy
rozważyć pozajelitowe podanie leku przeciwzakrzepowego, a następnie zmianę leczenia na edoksaban
podawany doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.2).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę
Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę może zwiększyć ryzyko
krwawienia. Dotyczy to kwasu acetylosalicylowego, inhibitorów receptora płytkowego P2Y12, innych
leków przeciwzakrzepowych, leczenia fibrynolitycznego, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego
serotoniny (SSRI, ang. selective serotonin reuptake inhibitor) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego
serotoniny i noradrenaliny (SNRI, ang. serotonin norepinephrine reuptake inhibitor) oraz stosowanych
długotrwale niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5).

Sztuczne zastawki serca oraz umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki mitralnej
Edoksaban nie był badany u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca, u pacjentów w okresie
3 miesięcy od wszczepienia biologicznej zastawki serca, z migotaniem przedsionków lub bez migotania
oraz u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zwężeniem zastawki mitralnej. Dlatego nie zaleca się
stosowania edoksabanu w tej grupie pacjentów.

Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną oraz pacjenci wymagający leczenia
trombolitycznego lub embolektomii płucnej
Edoksaban nie jest zalecany jako leczenie alternatywne dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów
z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub u których ma zostać przeprowadzone
leczenie trombolityczne lub embolektomia płucna, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania
oraz skuteczności edoksabanu w tych przypadkach klinicznych.

Pacjenci z czynnym nowotworem
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu w leczeniu i (lub) zapobieganiu
ŻChZZ u pacjentów z czynnym nowotworem.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym
Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak edoksaban,
u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których zdiagnozowano zespół antyfosfolipidowy. Zwłaszcza
u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała
antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych
antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów
zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.

Laboratoryjne wskaźniki krzepnięcia
Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe
może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego oznaczenia czynnika anty-Xa (testu antyXa), co może ułatwić decyzję kliniczną w określonych sytuacjach np. przedawkowania, czy ratującego
życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt 5.2).

Edoksaban w wyniku hamowania czynnika Xa wydłuża czas krzepnięcia w standardowych testach, takich
jak czas protrombinowy (PT, ang. prothrombin time), INR oraz czas częściowej tromboplastyny po
aktywacji (APTT, ang. activated partial thromboplastin time). Zmiany wyników badań krzepnięcia,
obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były jednak małe i wykazywały wysoką zmienność,
a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu.

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Edoxaban +pharma zawiera sód
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy
uznaje się za „wolny od sodu”.

Edoxaban +pharma zawiera glukozę
Pacjenci z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować produktu
leczniczego.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Edoksaban jest wchłaniany głównie w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego produkty
lecznicze lub choroby wpływające na nasilenie opróżniania żołądka oraz ruchliwość jelit mogą wpływać
na zmniejszenie uwalniania i wchłaniania edoksabanu.

Inhibitory P-gp

Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej P-gp. W badaniach farmakokinetycznych
jednoczesne stosowanie edoksabanu z inhibitorami P-gp cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną,
ketokonazolem, chinidyną lub werapamilem powodowało zwiększenie stężenia edoksabanu w osoczu.
Jednoczesne stosowanie edoksabanu z cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną lub ketokonazolem
wymaga zmniejszenia dawki do 30 mg raz na dobę. W oparciu o dane kliniczne jednoczesne stosowanie
edoksabanu z chinidyną, werapamilem lub amiodaronem nie wymaga zmniejszenia dawki (patrz punkt
4.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania edoksabanu z innymi
inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

Edoksaban musi być podawany raz na dobę w dawce 30 mg w przypadku jednoczesnego stosowania
z następującymi inhibitorami P-gp:
• Cyklosporyna: Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 500 mg cyklosporyny z pojedynczą dawką
60 mg edoksabanu powodowało zwiększenie wartości AUC oraz maksymalnego stężenia
w surowicy (Cmax) edoksabanu o odpowiednio 73% i 74%
• Dronedaron: Podawanie dronedaronu dwa razy na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz
pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 5. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz Cmax
edoksabanu o odpowiednio 85% i 46%
• Erytromycyna: Podawanie erytromycyny cztery razy na dobę w dawce 500 mg przez okres 8 dni
oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 7. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz
Cmax edoksabanu o odpowiednio 85% i 68%

• Ketokonazol: Podawanie ketokonazolu raz na dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz
pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 4. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz Cmax
edoksabanu o odpowiednio 87% i 89%

Edoksaban w dawce 60 mg podawany raz na dobę jest zalecany do jednoczesnego stosowania
z następującymi inhibitorami P-gp:
• Chinidyna: Podawanie chinidyny raz na dobę w dawce 300 mg 1. i 4. dnia oraz trzy razy na dobę 2.
i 3. dnia oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 3. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC
w ciągu 24 h oraz Cmax edoksabanu o odpowiednio 77% i 85%
• Werapamil: Podawanie werapamilu raz na dobę w dawce 240 mg przez 11 dni oraz pojedynczej
dawki 60 mg edoksabanu 10. dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz Cmax o około 53%
• Amiodaron: Podawanie amiodaronu raz na dobę w dawce 400 mg oraz edoksabanu w dawce 60 mg
raz na dobę powodowało zwiększenie wartości AUC o 40% oraz Cmax o 66%. Wyniki te uznano za
nieistotne klinicznie. W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 w grupie pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były podobne u pacjentów
stosujących jednocześnie amiodaron, jak i nie stosujących amiodaronu.
• Klarytromycyna: Podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) przez 10 dni oraz
pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu w 9. dniu powodowało zwiększenie wartości AUC i Cmax
edoksabanu odpowiednio o około 53% i 27%

Induktory P-gp
Zastosowanie edoksabanu jednocześnie z induktorem P-gp, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia
średniego AUC edoksabanu oraz skrócenia okresu półtrwania, czemu mogło towarzyszyć zmniejszenie
jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi induktorami P-gp (np.
fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca) może także prowadzić do zmniejszenia
stężeń edoksabanu w osoczu krwi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania
edoksabanu oraz induktorów P-gp.

Substraty P-gp
Digoksyna
Podawanie edoksabanu raz na dobę w dawce 60 mg w dniach 1 - 14 z jednoczesnym podawaniem
wielokrotnych dawek digoksyny dwa razy na dobę w dawce 0,25 mg (dzień 8 i 9) oraz raz na dobę
w dawce 0,25 mg (dni 10 - 14) powodowało zwiększenie Cmax edoksabanu o 17%, bez wyraźnego
wpływu na wartość AUC lub klirens nerkowy w stanie stacjonarnym. Dokonano również oceny wpływu
edoksabanu na farmakokinetykę digoksyny. Cmax digoksyny zwiększyło się o około 28%, wartość AUC
o 7%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z digoksyną nie
wymaga zmiany dawki.

Leki przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe, NLPZ i SSRI lub SNRI
Leki przeciwzakrzepowe
Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane
z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.3).

Kwas acetylosalicylowy
Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (100 mg lub 325 mg) oraz edoksabanu wydłuża czas
krwawienia w porównaniu do stosowania tych produktów leczniczych osobno. Jednoczesne stosowanie
wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego (325 mg) zwiększa Cmax w stanie stacjonarnym oraz wartości
AUC edoksabanu o odpowiednio 35% i 32%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wysokich dawek
kwasu acetylosalicylowego (325 mg) oraz edoksabanu przez dłuższy czas. Jednoczesne stosowanie kwasu
acetylosalicylowego w dawkach większych niż 100 mg powinno odbywać się wyłącznie pod kontrolą
lekarską.

Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (mała dawka
≤ 100 mg na dobę), innych leków przeciwpłytkowych oraz pochodnych tienopirydyny było dozwolone
i prowadziło do około dwukrotnego zwiększenia częstości występowania ciężkich krwawień
w porównaniu do braku stosowania wymienionych leków, jednak podobne zwiększenie częstości
obserwowano zarówno w grupie otrzymującej edoksaban, jak i w grupie otrzymującej warfarynę (patrz
punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg) nie wpływało
na maksymalną oraz całkowitą ekspozycję na edoksaban po podaniu pojedynczym lub w stanie

stacjonarnym. Edoksaban może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu
acetylosalicylowego (≤ 100 mg na dobę).

Leki przeciwpłytkowe
W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 jednoczesne stosowanie pochodnych tienopirydyny (np. klopidogrelu)
w monoterapii było dozwolone i prowadziło do zwiększenia częstości występowania istotnych klinicznie
krwawień, jednak ryzyko wystąpienia tych krwawień było niższe w grupie otrzymującej edoksaban,
w porównaniu do grupy otrzymującej warfarynę (patrz punkt 4.4).

Doświadczenia dotyczące jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz podwójnego leczenia
przeciwpłytkowego lub leków fibrynolitycznych są bardzo ograniczone.

NLPZ
Jednoczesne stosowanie naproksenu oraz edoksabanu wydłużało czas krwawienia w porównaniu do
stosowania tych produktów leczniczych osobno. Naproksen nie wywierał wpływu na Cmax oraz wartość
AUC edoksabanu. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie NLPZ powodowało zwiększenie
częstości występowania istotnych klinicznie krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ
oraz edoksabanu przez dłuższy okres.

SSRI lub SNRI
Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, u pacjentów może wystąpić
zwiększone ryzyko krwawienia podczas równoczesnego stosowania z SSRI lub SNRI, ze względu na
stwierdzony ich wpływ na płytki krwi (patrz punkt 4.4).

Wpływ edoksabanu na inne produkty lecznicze

Edoksaban zwiększał Cmax jednocześnie podawanej digoksyny o 28%, jednak nie wpływał na wartość
AUC. Edoksaban nie wywierał wpływu na Cmax i wartość AUC chinidyny.
Edoksaban zmniejszał Cmax oraz wartość AUC jednocześnie podawanego werapamilu o odpowiednio
14% i 16%.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia edoksabanem.

Ciąża
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania
na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym
szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że
edoksaban przenika przez łożysko, produkt Edoxaban +pharma jest przeciwwskazany do stosowania
w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet karmiących piersią.
Badania na zwierzętach wskazują, że edoksaban przenika do mleka ludzkiego. Z tego względu
produkt Edoxaban +pharma jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy
podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu.

Płodność
Nie przeprowadzono specyficznych badań edoksabanu u ludzi, mających na celu ocenę wpływu na
płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego
wpływu (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Edoksaban może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Zgłaszano występowanie zawrotów głowy (często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpi to
działanie niepożądane, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil bezpieczeństwa edoksabanu oparto na dwóch badaniach III fazy (21 105 pacjentów
z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz 8 292 pacjentów z ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich
oraz zatorowość płucna)), a także na doświadczeniu ze stosowania produktu leczniczego po
wprowadzeniu do obrotu.
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z leczeniem edoksabanem to: krwawienie z nosa
(7,7%), krwiomocz (6,9%) i niedokrwistość (5,3%).

Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu. Krwawienie może być ciężkie a nawet prowadzić do
zgonu (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Tabela 3 przedstawia listę działań niepożądanych w dwóch głównych badaniach III fazy w grupie
pacjentów z ŻChZZ oraz z niezastawkowym migotaniem przedsionków, zestawionych dla obydwu
wskazań, a także działań niepożądanych zaobserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do
obrotu. Działania niepożądane zostały podzielone zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC)
MedDRA oraz częstością występowania, z użyciem poniższej konwencji:
bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100),
rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być
określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Działania niepożądane w niezastawkowym migotaniu przedsionków i ŻChZZ

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Małopłytkowość Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Rzadko
Obrzęk alergiczny Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często
Ból głowy Często
Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często
Krwotok podpajęczynówkowy Rzadko
Zaburzenia oka
Krwotok spojówkowy/twardówkowy Niezbyt często
Krwotok wewnątrzgałkowy Niezbyt często
Zaburzenia serca
Krwotok do worka osierdziowego Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Inne krwotoki Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból w jamie brzusznej Często
Krwotok z dolnego odcinka przewodu
pokarmowego
Często

Krwotok z górnego odcinka przewodu
pokarmowego
Często

Krwotok w jamie ustnej/gardle Często
Nudności Często
Krwotok zaotrzewnowy Rzadko

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Często
Zwiększenie aktywności
gammaglutamylotransferazy
Często

Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Niezbyt często
Zwiększenie aktywności aminotransferaz Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do tkanek miękkich w obrębie skóry Często
Wysypka Często
Świąd Często
Pokrzywka Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie domięśniowe (bez zespołu ciasnoty
przedziałów powięziowych)
Rzadko

Krwotok wewnątrzstawowy Rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz makroskopowy/ krwawienie z cewki
moczowej
Często

Nefropatia związana z antykoagulantami Nieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Krwotok z pochwy1 Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu nakłucia Często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych
wątroby
Często

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok w miejscu zabiegu chirurgicznego Niezbyt często
Krwotok podtwardówkowy Rzadko
Krwotok związany z przeprowadzanym zabiegiem Rzadko
1 Częstość występowania została obliczona w grupie kobiet biorących udział w badaniach
klinicznych. Krwawienie z pochwy zgłaszano często u kobiet w wieku poniżej 50 lat. To działanie
niepożądane występowało niezbyt często u kobiet w wieku powyżej 50 lat.

Opis wybranych działań niepożądanych

Niedokrwistość pokrwotoczna
Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie edoksabanu może wiązać się ze
zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może
prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie
(w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości
krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego
leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano
krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, układu moczowopłciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne
hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to
za stosowne. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów
z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie
stosują inne produkty wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4). Krwawienie menstruacyjne może mieć
większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość,
zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego
pochodzenia.
Dla edoksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty
przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji lub nefropatii związanej
z antykoagulantami. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe
należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.

Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania edoksabanu oceniono w dwóch badaniach III fazy (Hokusai VTE
PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE) u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat
z ŻChZZ (286 pacjentów, 145 pacjentów leczonych edoksabanem) i chorobami serca zagrożonych
wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych (167 pacjentów, 109 pacjentów leczonych edoksabanem). Ogółem
profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu populacji pacjentów dorosłych (patrz tabela 3).
Łącznie u 16,6% pacjentów z ŻChZZ w populacji dzieci i młodzieży leczonych edoksabanem wystąpiły
działania niepożądane.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa.
Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

#### 4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie edoksabanu może prowadzić do krwotoku. Doświadczenie w zakresie przypadków
przedawkowania jest bardzo ograniczone.

Nie ma specyficznego antidotum, które znosiłoby farmakodynamiczne działanie edoksabanu.

W przypadku przedawkowania edoksabanu można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego
w celu zmniejszenia wchłaniania. To zalecenie opiera się na standardowych schematach postępowania
w przedawkowaniu produktów leczniczych oraz danych dotyczących podobnych związków. Program
badań klinicznych edoksabanu nie obejmował badania wpływu podania węgla aktywowanego na
zmniejszenie wchłaniania edoksabanu.

Postępowanie w przypadku krwawienia
W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego edoksaban, należy opóźnić
podanie kolejnej dawki edoksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej.
Okres półtrwania edoksabanu wynosi około 10 do 14 godzin (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy
dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można
zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu
z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów
i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat
krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub
koagulopatii) lub płytek krwi.

W przypadku zagrażających życiu krwawień, których opanowanie nie jest możliwe za pomocą środków,
takich jak przetoczenie krwi lub hemostaza, podanie koncentratu 4 czynników zespołu protrombiny
(PCC, ang. prothrombin complex concentrate) w dawce 50 j.m./kg masy ciała pozwala na zniesienie
działania edoksabanu w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji.

Można również rozważyć podanie rekombinowanego czynnika VIIa (r-FVIIa). Jednakże, doświadczenie
kliniczne w stosowaniu tych produktów u pacjentów przyjmujących edoksaban jest ograniczone.

W przypadku wystąpienia dużych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym,
skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi.

Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie edoksabanu.

Nie ma doświadczenia ze środkami hamującymi fibrynolizę (kwas traneksamowy, kwas
aminokapronowy) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani
doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leków przeciwkrwotocznych o działaniu
ogólnym (desmopresyna, aprotynina) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Ze względu na duży stopień
wiązania z białkami osocza krwi, nie należy się spodziewać możliwości usunięcia edoksabanu za pomocą
dializy.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa;
kod ATC: B01AF03.

Mechanizm działania
Edoksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa, proteazy
serynowej umiejscowionej na końcu wspólnego szlaku kaskady krzepnięcia. Edoksaban hamuje
aktywność wolnego czynnika Xa oraz protrombinazy. Hamowanie aktywności czynnika Xa w kaskadzie
krzepnięcia zmniejsza ilość powstającej trombiny, wydłuża czas krzepnięcia oraz zmniejsza ryzyko
powstawania zakrzepów.

Działanie farmakodynamiczne
Edoksaban charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakodynamicznego, następującym
w ciągu 1 - 2 godzin, co odpowiada maksymalnej ekspozycji na edoksaban w osoczu (Cmax). Działanie
farmakodynamiczne mierzone za pomocą testu anty - Xa jest przewidywalne i skorelowane z dawką
i stężeniem edoksabanu. W wyniku hamowania aktywności czynnika Xa, edoksaban wydłuża również
czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT) oraz czas częściowej
tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany obserwowane w tych testach krzepnięcia są oczekiwane
przy stosowaniu dawek terapeutycznych, jednak zmiany te są niewielkie i w dużym stopniu silnie
zróżnicowane, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego
edoksabanu.

Wpływ na markery krzepnięcia podczas zmiany leczenia z rywaroksabanu, dabigatranu lub apibaksanu
na edoksaban
W klinicznych badaniach farmakologicznych, zdrowym ochotnikom podawano 20 mg rywaroksabanu raz
na dobę, 150 mg dabigatranu dwa razy na dobę lub 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę, a następnie
### 4. dnia pojedynczą dawkę 60 mg edoksabanu. Zmierzono wpływ na PT oraz inne biomarkery krzepnięcia
(np. anty-Xa, APTT). Po zmianie leczenia na edoksaban 4. dnia, wartość PT była taka sama, jak 3. dnia
dla rywaroksabanu i apiksabanu. W przypadku podania edoksabanu po wcześniejszym leczeniu
dabigatranem obserwowano wyższą aktywność APTT niż w przypadku leczenia wyłącznie edoksabanem.
Uważa się, że odpowiedzialne jest za to utrzymujące się działanie (efekt) poprzedniego leczenia, jednak
nie ma to wpływu na wydłużenie czasu krwawienia.
W oparciu o powyższe dane, podczas zmiany leczenia przeciwzakrzepowego na edoksaban, pierwsza
dawka edoksabanu może być podana w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki poprzedniego leku
przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej
Program badań klinicznych edoksabanu dla migotania przedsionków został zaprojektowany, aby wykazać
skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch wielkości dawek edoksabanu w porównaniu z warfaryną
w profilaktyce udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem
przedsionków oraz umiarkowanym do wysokiego ryzykiem udaru i systemowych zdarzeń zatorowych.

W głównym badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 (wieloośrodkowe, randomizowane, badanie kliniczne III
fazy, sterowane wystąpieniem zdarzeń objętych oceną, z podwójnie ślepą próbą, prowadzone metodą
podwójnie pozorowanej próby z grupami równoległymi) 21 105 pacjentów ze średnim wynikiem oceny
w skali uwzględniającej występowanie zastoinowej niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, wieku

≥ 75 lat, cukrzycy i udaru (CHADS2) równym 2,8, zrandomizowano do grupy otrzymującej 30 mg
edoksabanu raz na dobę, 60 mg edoksabanu raz na dobę lub warfarynę. W obydwu grupach
otrzymujących edoksaban dawka leku została zmniejszona o połowę, jeśli wystąpił jeden lub więcej
spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens
kreatyniny 30 - 50 mL/minutę), mała masa ciała (≤ 60 kg) lub jednoczesne stosowanie wybranych
inhibitorów P-gp (werapamil, chinidyna, dronedaron).

Pierwszorzędowy końcowy punkt obejmował udar i systemowe zdarzenie zatorowe. Drugorzędowe
punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały: złożenie udaru, systemowego zdarzenia zatorowego
oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważne zdarzenie sercowo-naczyniowe, które jest
złożeniem zawału mięśnia sercowego (ZMS) niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem,
systemowego zdarzenia zatorowego niezakończonego zgonem oraz zgonu z przyczyn sercowonaczyniowych lub z powodu krwawienia, złożenie udaru, systemowego zdarzenia zatorowego oraz zgonu
z jakiejkolwiek przyczyny.

Mediana ekspozycji na produkt leczniczy w badaniu dla obydwu dawek edoksabanu, 60 mg i 30 mg,
wynosiła 2,5 roku. Mediana ekspozycji na lek w okresie obserwacji dla obydwu dawek edoksabanu,
60 mg i 30 mg, wynosiła 2,8 roku. Mediana ekspozycji w pacjento-latach wynosiła odpowiednio 15 471
oraz 15 840 dla dawek 60 mg i 30 mg, natomiast mediana ekspozycji w pacjento-latach w okresie
obserwacji wynosiła odpowiednio 19 191 oraz 19 216 dla dawek 60 mg i 30 mg.

W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku znajdowało się
w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 68,4%.

Celem głównej analizy skuteczności było wykazanie równoważności edoksabanu wobec warfaryny pod
względem pierwszego udaru lub systemowego zdarzenia zatorowego, które wystąpiły podczas leczenia
lub w ciągu 3 dni od przyjęcia ostatniej dawki w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia.
Edoksaban w dawce 60 mg był nie mniej skuteczny niż warfaryna w pod względem pierwszorzędowego
punktu końcowego skuteczności, udaru lub systemowego zdarzenia zatorowego (górna granica 97,5% CI
współczynnika ryzyka (HR) był poniżej określonej przed rozpoczęciem badania granicy równoważności
1,38) (Tabela 4).

Tabela 4: Udary i systemowe zdarzenia zatorowe w badaniu ENGAGE AF–TIMI 48
zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia, w trakcie badania

Pierwszorzędowy punkt
końcowy
Edoksaban 60 mg
(30 mg po zmniejszeniu dawki)
(N = 7 012)

Warfaryna
(N = 7 012)

Pierwszy udar/systemowe
zdarzenie zatorowea
n 182 232
Częstość występowania zdarzeń
(%/rok)b
1,18 1,50

HR (97,5% CI) 0,79 (0,63, 0,99)
wartość p dla nie mniejszej
skutecznościc
<0,0001

Pierwszy udar niedokrwienny
n 135 144
Częstość występowania zdarzeń
(%/rok)b
0,87 0,93

HR (95% CI) 0,94 (0,75, 1,19)
Pierwszy udar krwotoczny
n 40 76
Częstość występowania zdarzeń
(%/rok)b
0,26 0,49

HR (95% CI) 0,53 (0,36, 0,78)
Pierwsze systemowe zdarzenie
zatorowe

n (%/rok)a 8 (0,05) 13 (0,08)
HR (95% CI) 0,62 (0,26, 1,50)
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba zdarzeń,
N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia.
a Pojedynczy pacjent może być ujęty w kilku wierszach tabeli.
b Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjentolatach.
c Dwustronna wartość p opiera się na granicy nie mniejszej skuteczności równej 1,38.

W całkowitym okresie badania, w populacji z zamiarem leczenia (analiza przeprowadzona w celu
wykazania wyższości), potwierdzony udar lub systemowe zdarzenie zatorowe wystąpiły u 296 pacjentów
w grupie otrzymującej 60 mg edoksabanu (1,57% rocznie) oraz u 337 pacjentów otrzymujących
warfarynę (1,80% rocznie). W porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka
w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu wynosił 0,87 (CI 99%: 0,71, 1,07, p = 0,08 dla
wyższości).

Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u pacjentów w grupie 60 mg, których
dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek lub
jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), częstość występowania zdarzeń wynosiła 2,29% rocznie dla
pierwszorzędowego punktu końcowego, w porównaniu do 2,66% rocznie u analogicznych pacjentów
z grupy warfaryny [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)].

Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze
zmniejszeniem dawki w razie potrzeby), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć, czynność nerek, przebyte
wcześniej udar lub przemijający napad niedokrwienny, cukrzycę oraz stosowanie inhibitorów P-gp były
generalnie spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności całej populacji objętej
badaniem.

Współczynnik ryzyka (edoksaban w dawce 60 mg wobec warfaryny) dla pierwszorzędowego punktu
końcowego w jednostkach o najkrótszym średnim czasie utrzymania wartości INR w zakresie
terapeutycznym, wynosił dla warfaryny 0,73 - 0,80 dla 3 najniższych kwartyli (INR w docelowym
zakresie ≤ 57,7% do ≤ 73,9%). Współczynnik ryzyka wynosił 1,07 w jednostkach z najlepszą kontrolą
podczas leczenia warfaryną (4. kwartyl z > 73,9% wartości INR w zakresie terapeutycznym).

Obserwowano istotną statystycznie interakcję pomiędzy działaniem edoksabanu wobec warfaryny
w odniesieniu do głównego punktu końcowego badania (udar/systemowe zdarzenie zatorowe) oraz
czynności nerek (wartość p 0,0042, zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia w całkowitym
okresie badania).

W tabeli 5 przedstawiono liczbę udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zatorowych, w grupach
wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym migotaniem
przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48. W obydwu grupach częstość występowania zdarzeń
zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny.

Tabela 5: Liczba udarów niedokrwiennych/systemowych zdarzeń zatorowych w grupach
wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, zestaw
analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania

Podgrupa
według
klirensu
kreatyniny
(mL/minutę)

Edoksaban 60 mg
(N = 7 012)
Warfaryna
(N = 7 012)
n Liczba
zdarzeń
Częstość
występowania
zdarzeń
(%/rok)

n Liczba
zdarzeń
Częstość
występowania
zdarzeń
(%/rok)

HR
(95% CI)

≥ 30 do ≤ 50 1 302 63 1,89 1 305 67 2,05 0,93
(0,66, 1,31)
> 50 do ≤ 70 2 093 85 1,51 2 106 95 1,70 0,88
(0,66, 1,18)
> 70 do ≤ 90 1 661 45 0,99 1 703 50 1,08 0,92

(0,61, 1,37)
> 90 do ≤ 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10
(0,64, 1,89)
> 110 do ≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27
(0,57, 2,85)
> 130 462 10 0,78 418 3 0,25 --*
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym okresie badania,
n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności.
* HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5.

W poszczególnych podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek wyniki oceny
skuteczności dla drugorzędowego punktu końcowego były spójne z wynikami dla pierwszorzędowego
punktu końcowego.

Badanie wyższości zostało przeprowadzone w całkowitym okresie trwania badania zgodnie
z zaplanowanym leczeniem.
Udar oraz systemowe zdarzenia zatorowe występowały rzadziej w grupie pacjentów otrzymujących
60 mg edoksabanu, niż w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio 1,57% wobec 1,80%
rocznie) [HR = 0,87, (99% CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 dla wyższości)].

Określony przed rozpoczęciem badania złożony punkt końcowy porównania grupy pacjentów
otrzymujących 60 mg edoksabanu wobec pacjentów otrzymujących warfarynę, współczynnik ryzyka
(99% CI) dla udaru, systemowych zdarzeń zatorowych oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
wynosił 0,87 (0,76, 0,99), poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego 0,89 (0,78, 1,00) oraz 0,90 (0,80,
1,01) dla udaru, systemowych zdarzeń zatorowych oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.

Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wynosiła 769
przypadków (3,99% rocznie) w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po
zmniejszeniu dawki) w porównaniu do 836 przypadków (4,35% rocznie) w grupie pacjentów
otrzymujących warfarynę [HR (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01)].
Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności
nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens kreatyniny 30 do ≤ 50 mL/minutę [HR (95% CI): 0,81 (0,68,
0,97)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80 mL/minutę [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; klirens kreatyniny
≥ 80 mL/minutę [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].

Stosowanie edoksabanu w dawce 60 mg (30 mg po zmniejszeniu dawki), w porównaniu do warfaryny,
było związane z mniejszym współczynnikiem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych [HR
(95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)].
Potwierdzone dane dotyczące skuteczności w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych
w podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynności nerek (edoksaban wobec warfaryny): klirens
kreatyniny 30 do ≤ 50 mL/minutę [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; klirens kreatyniny > 50 do < 80
mL/minutę [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; klirens kreatyniny ≥ 80 mL/minutę [HR (95% CI): 1,16
(0,92, 1,46)].

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było duże krwawienie.

Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg
w porównaniu z warfaryną pod względem dużych krwawień (odpowiednio 2,75% i 3,43% rocznie) [HR
(95% CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], krwotoku śródczaszkowego (odpowiednio 0,39% i 0,85%
rocznie) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001], oraz innych rodzajów krwawienia (Tabela 6).

Obserwowano również istotne zmniejszenie występowania śmiertelnych krwawień w grupie pacjentów
otrzymujących 60 mg edoksabanu w porównaniu do pacjentów otrzymujących warfarynę (odpowiednio
0,21% i 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 dla wyższości], spowodowane głównie
zmniejszeniem występowania śmiertelnych krwawień śródczaszkowych [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95);
p = 0,0312].

Tabela 6: Przypadki krwawień w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 - Analiza bezpieczeństwa
w trakcie leczenia

Edoksaban 60 mg
(30 mg po zmniejszeniu
dawki)
(N = 7 012)

Warfaryna
(N = 7 012)

Duże krwawienie
n 418 524
Częstość występowania zdarzeń
(%/rok)a
2,75 3,43

HR (95% CI) 0,80 (0,71, 0,91)
wartość p 0,0009
Krwawienie śródczaszkoweb
n 61 132
Częstość występowania zdarzeń
(%/rok)a
0,39 0,85

HR (95% CI) 0,47 (0,34, 0,63)
Śmiertelne krwawienie
n 32 59
Częstość występowania zdarzeń
(%/rok)a
0,21 0,38

HR (95% CI) 0,55 (0,36, 0,84)
Istotne klinicznie krwawienie
inne niż duże krwawienie
n 1 214 1 396
Częstość występowania zdarzeń
(%/rok)a
8,67 10,15

HR (95% CI) 0,86 (0,80, 0,93)
Jakiekolwiek potwierdzone
krwawieniec
n 1 865 2 114
Częstość występowania zdarzeń
(%/rok)a
14,15 16,40

HR (95% CI) 0,87 (0,82, 0,92)
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba
pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą
bezpieczeństwa
a Częstość występowania zdarzeń (%/rok) jest obliczana jako liczba zdarzeń/ekspozycja w pacjentolatach.
b Krwotok śródczaszkowy obejmuje pierwotny udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy,
krwotok nad/podtwardówkowy oraz udar niedokrwienny z konwersją na duży udar krwotoczny.
Wszystkie przypadki krwotoku śródczaszkowego zgłoszone za pomocą elektronicznej karty
obserwacji klinicznej (eCRF) potwierdzonego krwawienia mózgowo-naczyniowego oraz
krwawienia innego niż krwawienie śródczaszkowe potwierdzone przez orzecznika zostały wliczone
do sumy przypadków krwawienia śródczaszkowego.
c Jakiekolwiek potwierdzone krwawienie obejmuje krwawienie uznane przez orzecznika za jawne
klinicznie.

Uwaga: Pacjent może znajdować się w kilku podkategoriach, jeśli wystąpiło u niego zdarzenie z tych
kategorii. W analizie zostało uwzględnione pierwsze zdarzenie z każdej kategorii.

W Tabelach 7,8 i 9 przedstawiono liczbę dużych, śmiertelnych oraz śródczaszkowych krwawień,
w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu kreatyniny u pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48. W obydwu grupach częstość
występowania zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny.

Tabela 7: Liczba zdarzeń dużych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu
kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczeniaa

Podgrupa
według
klirensu
kreatyniny
(mL/minutę)

Edoksaban 60 mg
(N = 7 012)
Warfaryna
(N = 7 012)
n Liczba
zdarzeń
Częstość
występowania
zdarzeń
(%/rok)

n Liczba
zdarzeń
Częstość
występowania
zdarzeń
(%/rok)

HR
(95% CI)

≥ 30 do ≤ 50 1 302 96 3,91 1 305 128 5,23 0,75
(0,58, 0,98)
> 50 do ≤ 70 2 093 148 3,31 2 106 171 3,77 0,88
(0,71, 1,10)
> 70 do ≤ 90 1 661 108 2,88 1 703 119 3,08 0,93
(0,72, 1,21)
> 90 do ≤ 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54
(0,34, 0,84)
> 110 do ≤ 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79
(0,44, 1,42)
> 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58
(0,29, 1,15)

Tabela 8: Liczba zdarzeń śmiertelnych krwawień w grupach wyodrębnionych na podstawie
klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczeniaa

Podgrupa
według
klirensu
kreatyniny
(mL/minutę)

Edoksaban 60 mg
(N = 7 012)
Warfaryna
(N = 7 012)
n Liczba
zdarzeń
Częstość
występowania
zdarzeń
(%/rok)

n Liczba
zdarzeń
Częstość
występowania
zdarzeń
(%/rok)

HR
(95% CI)

≥ 30 do ≤ 50 1 302 9 0,36 1 305 18 0,72 0,51
(0,23, 1,14)
> 50 do ≤ 70 2 093 8 0,18 2 106 23 0,50 0,35
(0,16, 0,79)
> 70 do ≤ 90 1 661 10 0,26 1 703 9 0,23 1,14
(0,46, 2,82)
> 90 do ≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 --*
> 110 do ≤ 130 497 1 0,08 469 5 0,44 --*
> 130 462 2 0,18 418 0 0,00 --*

Tabela 9: Liczba zdarzeń krwawień śródczaszkowych w grupach wyodrębnionych na podstawie
klirensu kreatyniny w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezpieczeństwa w trakcie leczeniaa

Podgrupa
według
klirensu
kreatyniny
(mL/minutę)

Edoksaban 60 mg
(N = 7 012)
Warfaryna
(N = 7 012)
n Liczba
zdarzeń
Częstość
występowania
zdarzeń
(%/rok)

n Liczba
zdarzeń
Częstość
występowania
zdarzeń
(%/rok)

HR
(95% CI)

≥ 30 do ≤ 50 1 302 16 0,64 1 305 35 1,40 0,45 (0,25,
0,81)
> 50 do ≤ 70 2 093 19 0,42 2 106 51 1,10 0,38 (0,22,
0,64)
> 70 do ≤ 90 1 661 17 0,44 1 703 35 0,89 0,50 (0,28,
0,89)
> 90 do ≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27,
2,86)

> 110 do ≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 --*
> 130 462 1 0,09 418 1 0,10 --*
Oznaczenia: N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia w całkowitym
okresie badania, n = liczba pacjentów w podgrupie, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI =
przedział ufności.
* HR nie został obliczony, jeśli liczba zdarzeń w podgrupie była mniejsza niż 5.
a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej dawki
plus 3 dni.

Analiza podgrup w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że u 104 pacjentów (3,05% rocznie)
w grupie 60 mg, których dawka została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane
zaburzenie czynności nerek lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie,
w porównaniu do 166 pacjentów (4,85%) w grupie pacjentów, u których zmniejszono dawkę warfaryny
[HR (95% CI): 0,63 (0,50, 0,81)].

W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 obserwowano istotną poprawę korzyści klinicznej netto (pierwszy
udar, systemowe zdarzenie zatorowe, duże krwawienie, śmiertelność całkowita; zmodyfikowana
populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, całkowity okres trwania badania) w odniesieniu do
edoksabanu [HR (95% CI): 0,89 (0,83, 0,96) p = 0,0024], gdy porównano grupę pacjentów
otrzymujących 60 mg edoksabanu z grupą otrzymującą warfarynę.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył
głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ)
Program kliniczny edoksabanu dotyczący żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) został
zaprojektowany w celu wykazania skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania edoksabanu w leczeniu
zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej oraz w profilaktyce nawracającej zakrzepicy żył
głębokich oraz zatorowości płucnej.

W głównym badaniu Hokusai-VTE, 8 292 pacjentów zostało zrandomizowanych do początkowego
leczenia heparyną (enoksaparyną lub niefrakcjonowaną heparyną), a następnie edoksabanem w dawce
60 mg raz na dobę lub leczenia porównawczego. W grupie leczenia porównawczego pacjenci otrzymali
początkowe leczenie heparyną w połączeniu z warfaryną, w dawkach pozwalających na uzyskanie
docelowej wartości INR pomiędzy 2,0 a 3,0. Leczenie kontynuowano wyłącznie warfaryną. Czas trwania
leczenia wynosił od 3 do 12 miesięcy, w zależności od oceny przez badacza stanu klinicznego pacjenta.

Większość pacjentów leczonych edoksabanem była rasy kaukaskiej (69,6%) oraz azjatyckiej (21,0%),
3,8% było rasy czarnej, a 5,3% zakwalifikowano do innych ras.

Czas trwania leczenia wynosił przynajmniej 3 miesiące dla 3 718 pacjentów (91,6%) w grupie
edoksabanu wobec 3 727 pacjentów (91,4%) w grupie warfaryny, przynajmniej 6 miesięcy dla 3 495
pacjentów (86,1%) w grupie edoksabanu, wobec 3 491 pacjentów (85,6%) w grupie warfaryny oraz
12 miesięcy dla 1 643 pacjentów (40,5%) w grupie edoksabanu wobec 1 659 pacjentów (40,4%) w grupie
warfaryny.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był nawrót objawowej ŻChZZ, określony
jako złożenie nawracającej, objawowej zakrzepicy żył głębokich, niezakończona zgonem objawowa
zatorowość płucna oraz śmiertelna zatorowość płucna podczas 12-miesięcznego okresu badania.
Drugorzędowe wyniki oceny skuteczności obejmowały złożenie wyniku leczenia nawracającej ŻChZZ
oraz zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.

Edoksaban w dawce 30 mg raz na dobę był stosowany u pacjentów z jednym lub więcej spośród
następujących czynników klinicznych: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny
30 - 50 mL/minutę), masa ciała ≤ 60 kg, jednoczesne stosowanie określonego inhibitora P-gp.

W badaniu Hokusai-VTE (Tabela 10) wykazano, że edoksaban jest nie mniej skuteczny niż warfaryna
pod względem pierwszorzędowego wyniku oceny skuteczności czyli nawracającej ŻChZZ, która
wystąpiła u 130 spośród 4 118 pacjentów (3,2%) w grupie edoksabanu wobec 146 pacjentów spośród 4
122 (3,5%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 dla nie mniejszej
skuteczności]. W grupie pacjentów otrzymujących warfarynę, mediana czasu, w którym stężenie leku

znajdowało się w zakresie terapeutycznym (INR od 2,0 do 3,0) wynosiła 65,6%. Wśród pacjentów z
zatorowością płucną (z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy) u 47 pacjentów (2,8%) w grupie
edoksabanu oraz u 65 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny wystąpiła nawracająca ŻChZZ [HR (95%
CI): 0,73 (0,50, 1,06)].

Tabela 10: Wyniki oceny skuteczności w badaniu Hokusai-VTE - zmodyfikowana populacja zgodna
z zamiarem leczenia, całkowity okres leczenia

Pierwszorzędowy
punkt końcowya
Edoksaban 60 mg
(30 mg po
zmniejszeniu dawki)
(N = 4 118)

Warfaryna
(N = 4 122)
Edoksaban wobec
warfaryny
HR (95% CI)b
wartość pc
Wszyscy pacjenci
z objawową,
nawracającą ŻChZZc,
n (%)

130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70, 1,13)
wartość p < 0,0001
(nie niższość)

Zatorowość płucna
z zakrzepicą żył
głębokich lub bez
zakrzepicy

73 (1.8) 83 (2.0)

Śmiertelna zatorowość
płucna lub zgon, gdy
nie można wykluczyć
zatorowości płucnej

24 (0,6) 24 (0,6)

Niezakończona zgonem
zatorowość płucna
49 (1,2) 59 (1,4)

Wyłącznie zakrzepica
żył głębokich
57 (1,4) 63 (1,5)

Oznaczenia: CI = przedział ufności, HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, n = liczba
pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w zmodyfikowanej populacji zgodnej
z zamiarem leczenia; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa.
a Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest potwierdzona, objawowa, nawracająca
ŻChZZ (np. złożony punkt końcowy: zakrzepica żył głębokich, niezakończona zgonem zatorowość
płucna oraz śmiertelna zatorowość płucna).
b Współczynnik ryzyka oraz dwustronny przedział ufności wyznaczono wykorzystując model
regresji hazardu proporcjonalnego Coxa, uwzględniający leczenie oraz następujące czynniki
stratyfikacji randomizacji jako zmienne towarzyszące: postawioną diagnozę (zatorowość płucna
z zakrzepicą żył głębokich lub bez zakrzepicy, wyłącznie zakrzepica żył głębokich), wyjściowe
czynniki ryzyka (czynniki tymczasowe, wszystkie pozostałe) oraz konieczność zastosowania 30 mg
edoksabanu/edoksabanu placebo w czasie randomizacji (tak/nie).
c Wartość p dla określonej wcześniej granicy nie mniejszej skuteczności 1,5.

Spośród pacjentów, u których dawka została zmniejszona do 30 mg (głównie pacjenci o małej masie ciała
lub z zaburzeniami czynności nerek), nawracająca ŻChZZ wystąpiła u 15 pacjentów (2,1%) w grupie
edoksabanu oraz u 22 pacjentów (3,1%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)].

Drugorzędowy, złożony punkt końcowy: nawracająca ŻChZZ oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny
wystąpiły u 138 pacjentów (3,4%) w grupie edoksabanu oraz u 158 pacjentów (3,9%) w grupie warfaryny
[HR (95% CI): 0,87 (0,70, 1,10)].

Śmiertelność całkowita (potwierdzone zgony) w badaniu Hokusai-VTE wynosiła 136 przypadków (3,3%)
w grupie pacjentów otrzymujących 60 mg edoksabanu (30 mg po zmniejszeniu dawki) w porównaniu do
130 przypadków (3,2%) w grupie pacjentów otrzymujących warfarynę.

W określonej przed rozpoczęciem badania analizie podgrupy pacjentów z zatorowością płucną, u 447
pacjentów (30,6%) w grupie edoksabanu oraz u 483 pacjentów (32,2%) w grupie warfaryny
zidentyfikowano zatorowość płucną oraz określono wartość N-końcowego fragmentu propeptydu
natriuretycznego typu B (NT-proBNP) na ≥ 500 pg/mL. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności

stwierdzono u 14 pacjentów (3,1%) w grupie edoksabanu oraz u 30 pacjentów (6,2%) w grupie warfaryny
[HR (95% CI): 0,50 (0,26, 0,94)].

Wyniki oceny skuteczności w głównych podgrupach określonych przed rozpoczęciem badania (ze
zmniejszeniem dawki w razie konieczności), uwzględniające wiek, masę ciała, płeć oraz czynność nerek
były spójne pod względem pierwszorzędowych wyników oceny skuteczności w całej populacji objętej
badaniem.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa stosowania było istotne klinicznie
krwawienie (duże krwawienie lub istotne klinicznie krwawienie inne niż duże).

Tabela 11 podsumowuje potwierdzone przypadki krwawień z analizy bezpieczeństwa stosowania
przeprowadzonej podczas trwania leczenia.
Obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej edoksaban w porównaniu z warfaryną
pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego oceny bezpieczeństwa stosowania, istotne
klinicznie krwawienia, złożenia dużego krwawienia lub istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże,
który stwierdzono u 349 pacjentów spośród 4 118 (8,5%) w grupie edoksabanu oraz u 423 pacjentów
spośród 4 122 (10,3%) w grupie warfaryny [HR (95% CI): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 dla wyższości].

Tabela 11: Przypadki krwawień w badaniu Hokusai-VTE - Analiza bezpieczeństwa w trakcie
leczeniaa

Edoksaban 60 mg
(30 mg po zmniejszeniu
dawki)
(N = 4 118)

Warfaryna
(N = 4 122)

Istotne klinicznie krwawienie
(Duże oraz inne niż duże)b, n
(%)
n 349 (8,5) 423 (10,3)
HR (95% CI) 0,81 (0,71, 0,94)
wartość p 0,004 (dla przewagi)
Duże krwawienia n (%)
n 56 (1,4) 66 (1,6)
HR (95% CI) 0,84 (0,59, 1,21)
Śmiertelne krwotoki
śródczaszkowe
0 6 (0,1)

Niezakończone zgonem
krwotoki śródczaszkowe
5 (0,1) 12 (0,3)

Istotne klinicznie krwawienie inne niż duże krwawienie
n 298 (7,2) 368 (8,9)
HR (95% CI) 0,80 (0,68, 0,93)
Wszystkie krwawienia
n 895 (21,7) 1 056 (25,6)
HR (95% CI) 0,82 (0,75, 0,90)
Oznaczenia: HR = współczynnik ryzyka wobec warfaryny, CI = przedział ufności, n = liczba
pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, N = liczba pacjentów w populacji objętej analizą
bezpieczeństwa
a W trakcie leczenia: Czas od podania pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do ostatniej
dawki plus 3 dni.
b Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania: Istotne klinicznie krwawienie
(złożenie dużego oraz istotne klinicznie krwawienia innego niż duże).

Analiza podgrup w badaniu Hokusai-VTE wykazała, że u 58 pacjentów (7,9%) z grupy, w której dawka
edoksabanu została zmniejszona do 30 mg (masa ciała ≤ 60 kg, umiarkowane zaburzenie czynności nerek
lub jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp), wystąpiło duże krwawienie lub istotne klinicznie
krwawienie inne niż duże, w porównaniu do 92 pacjentów (12,8%) w grupie pacjentów z grupy
warfaryny [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].

W badaniu Hokusai-VTE HR (95% CI) korzyść kliniczna netto (nawracająca ŻChZZ, duże krwawienie
lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny; zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem,
całkowity okres trwania badania) wynosiła 1,00 (0,85, 1,18), gdy edoksaban porównywano z warfaryną.

Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków
i wysokim klirensem kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 mL/minutę)
Przeprowadzono specjalne randomizowane badanie z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby
(E314) z udziałem 607 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem
kreatyniny (klirens kreatyniny > 100 mL/minutę mierzony według wzoru Cockcrofta-Gaulta), którego
głównym celem była ocena właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych edoksabanu
w dawce 60 mg raz na dobę w porównaniu ze schematem 75 mg raz na dobę. Dodatkowo do
pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego właściwości farmakokinetycznych
i farmakodynamicznych w badaniu oceniano także kliniczne punkty końcowe w postaci udaru mózgu
i krwawienia w 12-miesięcznym okresie leczenia.

Dawka edoksabanu 75 mg raz na dobę w podgrupie z wysokim klirensem kreatyniny (> 100 mL/minutę)
skutkowała zgodnie z przewidywaniami wzrostem ekspozycji o ok. 25% w porównaniu z dawką
edoksabanu 60 mg raz na dobę.

Liczba uczestników, u których wystąpił potwierdzony złożony punkt końcowy obejmujący udar mózgu,
przemijający napad niedokrwienny i systemowe zdarzenie zatorowe (zdarzenia służące do oceny
skuteczności), była ograniczona i obejmowała 2 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej edoksaban
w dawce 60 mg (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) i 3 epizody udaru mózgu w grupie otrzymującej
edoksaban w dawce 75 mg (1%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%).

Potwierdzone zdarzenia dużych krwawień wystąpiły u 2 (0,7%; 95% CI: od 0,1% do 2,4%) uczestników
w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg w porównaniu z 3 (1,0%; 95% CI: od 0,2% do 2,9%)
uczestnikami w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg. W przypadku 2 dużych krwawień
w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 60 mg jedno miało miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym
narządzie (krwawienie wewnątrzgałkowe), a drugie duże krwawienie było krwawieniem
śródmięśniowym. W przypadku 3 dużych krwawień w grupie otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg 2
miały miejsce w krytycznej okolicy/krytycznym narządzie (krwotoki śródmózgowe, 1 prowadzące do
zgonu), a 1 wystąpiło w górnym odcinku przewodu pokarmowego (krwawienie zagrażające życiu).
Zaobserwowano także 9 (3%) istotnych klinicznie krwawień, innych niż duże, w grupie otrzymującej
edoksaban w dawce 60 mg i 7 (2,3%) istotnych klinicznie krwawień innych niż duże w grupie
otrzymującej edoksaban w dawce 75 mg.

Dodatkowo do badania klinicznego E314 przeprowadzono prospektywne, wielonarodowe,
wieloośrodkowe badanie obserwacyjne po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (ETNA-AF)
w 10 krajach Europy z udziałem 13 980 uczestników. W tej populacji 1826 osób miało klirens kreatyniny
> 100 mL/minutę i otrzymywało edoksaban w dawce 60 mg zgodnie z kryteriami dawkowania
przedstawionymi w ChPL. Roczna częstość występowania złożonego zdarzenia obejmującego udar
niedokrwienny lub zatorowość systemową wynosiła 0,39%/rok, a duże krwawienie występowało
u 0,73%/rok.

Biorąc pod uwagę całość danych z badań ENGAGE AF, E314 i ETNA-AF spodziewana roczna częstość
występowania udaru niedokrwiennego lub zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny leczonych edoksabanem w dawce 60 mg
wynosi ≤ 1%. Nie należy się spodziewać, by zwiększenie dawki powyżej 60 mg u pacjentów
z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny (> 100 ml/minutę)
zapewniło lepszą ochronę przed udarem mózgu, a może się ono wiązać z nasileniem działań
niepożądanych. W związku z tym u tych pacjentów zaleca się schemat stosowania edoksabanu w dawce
60 mg raz na dobę, po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz
krwawienia (patrz punkt 4.4).

Pacjenci poddawani kardiowersji
Przeprowadzono wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, otwarte badanie z zastosowaniem
oceny zaślepionego punktu końcowego (ENSUREAF). Do badania przydzielono losowo 2199 pacjentów

(nieleczonych i leczonych uprzednio doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi) z niezastawkowym
migotaniem przedsionków i zaplanowaną kardiowersją. Badanie przeprowadzono w celu porównania
stosowania edoksabanu w dawce 60 mg raz na dobę ze stosowaniem enoksaparyny/warfaryny
z zachowaniem przedziału terapeutycznego INR w zakresie 2,0-3,0 (stosunek randomizacji 1:1). Średnia
wartość TTR w czasie stosowania warfaryny wynosiła 70,8%. Ogółem 2149 pacjentów było leczonych
edoksabanem (N=1067) lub enoksaparyną/warfaryną (N=1082). Pacjenci z grupy leczonej edoksabanem
otrzymywali dawkę 30 mg raz na dobę, jeśli wystąpił co najmniej jeden z następujących czynników
klinicznych: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 mL/minutę), mała masa
ciała (≤60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznych inhibitorów P-gp. U większości pacjentów
zarówno z grupy leczonej edoksabanem, jak i z grupy leczonej warfaryną wykonano kardiowersję
(odpowiednio 83,7% i 78,9%) lub poddano ich autoregulacji (odpowiednio 6,6% i 8,6%). Wykonano
przezprzełykową echokardiografię (w ciągu 3 dni od rozpoczęcia leczenia) lub konwencjonalną
kardiowersję (po co najmniej 21 dniach uprzedniego leczenia). Leczenie było kontynuowane przez 28 dni
po kardiowersji.

Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności obejmował złożenie wszystkich przypadków udaru,
systemowego zdarzenia zatorowego, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu z przyczyn sercowonaczyniowych. Łącznie w grupie pacjentów leczonych edoksabanem (N=1095) oraz w grupie pacjentów
leczonych warfaryną (N=1104) wystąpiło odpowiednio 5 (0,5%, 95% CI 0,15%-1,06%) i 11 (1,0%, 95%
CI 0,50%-1,78%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 0,46 (95% CI 0,12-1,43); całkowity czas trwania badania
(średnio 66 dni) ustalony został w wyniku analizy populacji ITT (populacji zgodnej z zaplanowanym
leczeniem – z ang. intent to treat population).

Pierwszorzędowy wynik oceny bezpieczeństwa stosowania stanowiło złożenie dużego krwawienia oraz
istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie. Łącznie w grupie pacjentów leczonych
edoksabanem (N=1067) oraz w grupie pacjentów leczonych warfaryną (N=1082) wystąpiło odpowiednio
16 (1,5%, 95% CI 0,86%-2,42%) i 11 (1,0%, 95% CI 0,51%-1,81%) zdarzeń; iloraz szans (OR) 1,48
(95% CI 0,64-3,55); okres stosowania leczenia ustalony został w wyniku analizy bezpieczeństwa.

W tym badaniu rozpoznawczym zaobserwowano mniejsze odsetki występowania dużego krwawienia
oraz istotnego klinicznie krwawienia innego niż duże krwawienie, a także zaburzeń zakrzepowozatorowych w dwóch grupach terapeutycznych u osób poddawanych kardiowersji.

Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne
edoksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat z ŻChZZ i chorobami serca zagrożonych
wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych oceniono w dwóch badaniach III fazy, Hokusai VTE PEDIATRICS
oraz ENNOBLE-ATE (patrz punkt 4.2). Główne, dotyczące dzieci i młodzieży, badanie Hokusai VTE
PEDIATRICS, opisano poniżej.

Główne badanie (Hokusai VTE PEDIATRICS) było otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym,
kontrolowanym badaniem III fazy przeprowadzonym w celu oceny farmakokinetyki i farmakodynamiki
edoksabanu oraz porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania edoksabanu ze standardowym
(grupa kontrolna) leczeniem przeciwzakrzepowym u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej
18 lat z potwierdzoną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ).

Złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmował objawową, nawracającą żylną
chorobę zakrzepowo-zatorową, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia
zakrzepowego w okresie pierwszych 3 miesięcy (zamierzony okres leczenia wynosił od 6 do 12 tygodni
u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 6 miesięcy).

Dawki edoksabanu badane w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS ustalono na podstawie wieku i masy
ciała. Zmniejszanie dawki zalecono na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek
i jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (tabela 12).

Tabela 12: Dawka edoksabanu badana w badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS

Wiek w
momencie
uzyskania zgody

Masa ciała Dawka
(tabletka)a
Dawka
(zawiesina)a
Zmniejszanie
dawkib

12 do <18 lat ≥60 kg 60 mg Nie dot. 45 mg
≥30 i <60 kg 45 mg Nie dot. 30 mg
<5. percentyl dla
wieku
30 mg Nie dot. Nie dot.

6 do <12 lat <60 kg;
dawkowanie
w przeliczeniu
mg/kg

Nie dot. 1,2 mg/kg
(maksymalnie
45 mg)

0,8 mg/kg
(maksymalnie
45 mg)

2 do <6 lat Dawkowanie
w przeliczeniu
mg/kg

Nie dot. 1,4 mg/kg
(maksymalnie
45 mg)

0,7 mg/kg
(maksymalnie
24 mg)
6 miesięcy do <2
lat
Dawkowanie
w przeliczeniu
mg/kg

Nie dot. 1,5 mg/kg
(maksymalnie
45 mg)

0,75 mg/kg
(maksymalnie
24 mg)
>28 dni do <6
miesięcy
Dawkowanie
w przeliczeniu
mg/kg

Nie dot. 0,8 mg/kg
(maksymalnie
12 mg)

0,4 mg/kg
(maksymalnie
6 mg)
Od urodzenia
(38 tydzień ciąży)
do ≤28 dni

Dawkowanie
w przeliczeniu
mg/kg

Nie dot. 0,4 mg/kg
(maksymalnie
6 mg)

0,4 mg/kg
(maksymalnie
6 mg)
Nie dot. = Nie dotyczy
a Zalecano, aby pacjenci przyjmowali edoksaban (w postaci tabletek lub granulatu) doustnie raz na
dobę, o tej samej porze każdego dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należało połknąć,
popijając szklanką wody.
b Na podstawie czynników klinicznych, obejmujących czynność nerek (umiarkowane lub ciężkie
zaburzenia czynności nerek z szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej [ang.
estimated glomerular filtration rate, eGFR] 10-20, 20-35, 30-50 mL/minutę/1,73 m2 u uczestników
w wieku >4 i ≤8 tygodni, >8 tygodni i ≤2 lata, >2 i ≤12 lat; eGFR 35-55 mL/minutę/1,73 m2 u
chłopców >12 i <18 lat; i eGFR 30-50 mL/minutę/1,73 m2 u dziewcząt >12 i <18 lat) i jednoczesne
stosowanie inhibitorów P-gp (np.: cyklosporyny, dronedaronu, erytromycyny, ketokonazolu).

Do badania zrandomizowano łącznie 290 uczestników: 147 w grupie leczonej edoksabanem i 143
w grupie kontrolnej leczonej standardowo, z czego 286 uczestników przyjęło co najmniej jedną dawkę
badanego produktu leczniczego (zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia): 145
uczestników w grupie leczonej edoksabanem i 141 uczestników w grupie kontrolnej. Około połowę
wszystkich uczestników stanowili mężczyźni (52,4%), a większość leczonych uczestników należała do
rasy białej (177 [61,9%] uczestników). Średnia masa ciała wynosiła 45,35 kg, a średnia wartość BMI
20,4 kg/m2. Ogółem 167 (58,4%) uczestników było w kohorcie od 12 do <18 lat, 44 (15,4%) uczestników
było w kohorcie od 6 do < 12 lat, 31 (10,8%) uczestników było w kohorcie od 2 do <6 lat, 28 (9,8%)
uczestników było w kohorcie od 6 miesięcy do < 2 lat, a 16 (5,6%) uczestników było w kohorcie od 0 do
< 6 miesięcy. Łącznie 28 (19,3%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 31 (22,0%) dzieci w grupie
kontrolnej miało w wywiadzie chorobę nowotworową. Zdarzeniem indeksowym była zakrzepica żył
głębokich z zatorowością płucną lub bez zatorowości u 125 (86,2%) ze 145 dzieci w grupie leczonej
edoksabanem oraz u 121 (85,8%) ze 141 dzieci w grupie kontrolnej, natomiast w pozostałych
przypadkach, u 20 (13,8%) dzieci w grupie leczonej edoksabanem i 20 (14,2%) dzieci w grupie
kontrolnej, była to zatorowość płucna bez zakrzepicy żył głębokich. Zakrzepica żył głębokich była
najczęściej zlokalizowana w kończynach dolnych (50 (34,5%) i 44 (31,2%) przypadki odpowiednio
w grupie leczonej edoksabanem i grupie kontrolnej), w kończynach górnych (22 (15,2%) i 24 (17,0%)
odpowiednio) oraz w zatokach żylnych mózgu (27 (18,6%) i 21 (14,9%)).

Współczynnik ryzyka (HR) w przypadku grupy leczonej edoksabanem w porównaniu z grupą kontrolną
leczoną standardowo wynosił 1,01 (95% CI: od 0,59 do 1,72). Górna granica 95% CI (1,72) była powyżej

określonej przed rozpoczęciem badania granicy nie mniejszej skuteczności 1,5, dlatego nie potwierdzono
nie mniejszej skuteczności edoksabanu wobec leczenia standardowego (patrz tabela 13).

Tabela 13: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności – główny
okres leczenia (zestaw analiz dla zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

Edoksaban
(N = 145)
Leczenie
standardowe
(N = 141)
Pacjenci u których wystąpiło zdarzenie (n, %) 26 (17,9) 31 (22,0)
Objawowa, nawracająca ŻChZZ (n, %) 5 (3,4) 2 (1,4)
Zatorowość płucna z zakrzepicą żył głębokich
lub bez zakrzepicy (n, %)
0 1 (0,7)

Zakończona zgonem zatorowość płucna (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zatorowość płucna (n,
%)
0 1 (0,7)

Wyłącznie zakrzepica żył głębokich (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7)
Śmiertelna zakrzepica żył głębokich (n, %) 0 0
Niezakończona zgonem zakrzepica żył
głębokich (n, %)
4 (2,8) 0

Niewyjaśniony zgon, gdy nie można
wykluczyć ŻChZZ
(n, %)

1 (0,7) 1 (0,7)

Brak zmiany lub wzrostu obciążenia
zakrzepowego na podstawie badań obrazowych
(n, %)

21 (14,5) 29 (20,6)

Współczynnik ryzykaa 1,01 -
Dwustronny 95% CI dla współczynnika ryzyka (0,59; 1,72) -
CI = przedział ufności; ŻChZZ = żylna choroba zakrzepowo zatorowa.
a Współczynnik ryzyka dla edoksabanu w porównaniu z leczeniem standardowym.

Uwaga: Potwierdzony złożony pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności obejmuje
objawową, nawracającą ŻChZZ, zgon z powodu ŻChZZ oraz brak zmiany lub wzrostu obciążenia
zakrzepowego na podstawie badań obrazowych.

Uwaga: Główny okres leczenia definiuje się jako od randomizacji do wizyty w 3. miesiącu + 3 dni.

Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania obejmował duże krwawienie oraz
istotne klinicznie krwawienie inne niż duże, występujące w głównym okresie leczenia (3 miesiące + 3
dni).

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do grupy leczonej edoksabanem i grupy
kontrolnej leczonej standardowo były porównywalne. Łącznie u 3 (2,1%) uczestników w grupie leczonej
edoksabanem i 5 (3,5%) uczestników w grupie kontrolnej wystąpiło co najmniej 1 potwierdzone duże
krwawienie i istotne klinicznie krwawienie inne niż duże w głównym okresie leczenia oraz w trakcie
leczenia [HR (95% CI): 0,60 (0,139; 2,597)].

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Edoksaban wchłania się i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu
tabletek edoksabanu doustnie. Całkowita biodostępność wynosi około 62%. Pokarm zwiększa
maksymalną ekspozycję na tabletki edoksabanu w różnym stopniu, ma to jednak minimalny wpływ na
całkowitą ekspozycję. W badaniach ENGAGE AF-TIMI 48 i Hokusai-VTE oraz w badaniach
skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży edoksaban był podawany niezależnie od
posiłków. Edoksaban jest słabo rozpuszczalny w pH 6,0 lub wyższym. Jednoczesne stosowanie
inhibitorów pompy protonowej nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na edoksaban.

W badaniu z udziałem 30 zdrowych uczestników średnie wartości AUC i Cmax po podaniu 60 mg
edoksabanu doustnie w postaci rozkruszonej tabletki wymieszanej z przecierem z jabłek lub za pomocą
sondy nosowo-żołądkowej w postaci zawieszonej w wodzie były biorównoważne względem całej
tabletki. Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki, profil farmakokinetyczny edoksabanu
uzyskane w tym badaniu wyniki dotyczące biodostępności mają prawdopodobnie zastosowanie do
mniejszych dawek edoksabanu.

Dystrybucja
Dystrybucja jest dwufazowa. Objętość dystrybucji wynosi średnio 107 L (odchylenie standardowe
19,9 L).
Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi około 55%. Przy dawkowaniu raz na dobę nie
występuje istotna klinicznie kumulacja edoksabanu (współczynnik kumulacji 1,14). Stan stacjonarny jest
osiągany w ciągu 3 dni.

Metabolizm
Edoksaban występuje w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Edoksaban jest metabolizowany przez
hydrolizę (przy udziale karboksylestarazy 1), sprzęganie lub utlenianie przez CYP3A4/5 (< 10%).
Edoksaban ma trzy aktywne metabolity. Główny metabolit (M-4), powstający w wyniku hydrolizy, jest
aktywny i osiąga mniej niż 10% ekspozycji związku macierzystego u zdrowych osób. Ekspozycja na inne
metabolity jest niższa niż 5%. Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej glikoproteiny P
(P- gp), nie jest jednak substratem dla transporterów, takich jak polipeptydowy transporter anionów
organicznych OATP1B1, transportery anionów organicznych OAT1 lub OAT3 lub transporter kationów
organicznych OCT2. Jego aktywny metabolit jest substratem dla OATP1B1.

Eliminacja
U zdrowych osób, klirens całkowity oszacowano na 22 (± 3) L/h; 50% jest usuwane przez nerki (11 L/h).
Klirens nerkowy stanowi około 35% podanej dawki. Metabolizm oraz wydzielanie do żółci / wydzielanie
jelitowe stanowią pozostałą część klirensu. Okres półtrwania (t½) po podaniu doustnym wynosi 10 - 14
godzin.

Liniowość lub nieliniowość
U zdrowych ochotników edoksaban wykazuje w przybliżeniu farmakokinetykę zależną od dawki
w zakresie od 15 mg do 60 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku
Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego
migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu czynności nerek oraz masy
ciała, wykazała, że wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu.

Zaburzenia czynności nerek
Wartość AUC w osoczu u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 50 - 80 mL/minutę),
umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 - 50 mL/minutę) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny < 30
mL/minutę, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio
32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek. U pacjentów
z zaburzeniami czynności nerek profil metabolitów jest zmieniony i powstaje większa ilość aktywnych
metabolitów. Istnieje liniowa zależność pomiędzy stężeniem edoksabanu w osoczu i aktywnością antyXa, niezależnie od czynności nerek.
U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanym dializie otrzewnowej, całkowita
ekspozycja była większa o 93% w porównaniu do zdrowych pacjentów.
Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne wskazuje, że ekspozycja ulega w przybliżeniu podwojeniu
u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 - 29 mL/minutę),
w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością nerek.

W Tabeli 14, poniżej, przedstawiono aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na
podstawie klirensu kreatyniny w poszczególnych wskazaniach.

Tabela 14: Aktywność anty-Xa edoksabanu w grupach wyodrębnionych na podstawie klirensu
kreatyniny

Dawka edoksabanu Klirens kreatyniny
(mL/minutę)
Aktywność anty-Xa
edoksabanu
po podaniu (j.m./mL)1

Aktywność anty-Xa
edoksabanu
przed podaniem
(j.m./mL)2
Mediana [zakres 2,5 – 97,5%]
Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej: niezastawkowe migotanie przedsionków
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,92
[0,33 – 5,88]
0,53
[0,11 – 2,06]
60 mg raz na dobę* > 50 do ≤ 70 4,52
[0,38 – 7,64]
0,83
[0,16 – 2,61]
> 70 do ≤ 90 4,12
[0,19 – 7,55]
0,68
[0,05 – 2,33]
> 90 do ≤ 110 3,82
[0,36 – 7,39]
0,60
[0,14 – 3,57]
> 110 do ≤ 130 3,16
[0,28 – 6,71]
0,41
[0,15 – 1,51]
> 130 2,76
[0,12 – 6,10]
0,45
[0,00 – 3,10]
Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył
głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ)
30 mg raz na dobę ≥ 30 do ≤ 50 2,21
[0,14 – 4,47]
0,22
[0,00 – 1,09]
60 mg raz na dobę* > 50 do ≤ 70 3,42
[0,19 – 6,13]
0,34
[0,00 – 3,10]
> 70 do ≤ 90 2,97
[0,24 – 5,82]
0,24
[0,00 – 1,77]
> 90 do ≤ 110 2,82
[0,14 – 5,31]
0,20
[0,00 – 2,52]
> 110 do ≤ 130 2,64
[0,13 – 5,57]
0,17
[0,00 – 1,86]
> 130 2,39
[0,10 – 4,92]
0,13
[0,00 – 2,43]
* Zmniejszenie dawki do 30 mg, jeśli masa ciała ≤ 60 kg lub stosowane są jednocześnie niektóre
inhibitory P-gp
1 Wartość po podaniu jest odpowiednikiem Cmax (próbki były pobierane po upływie 1-3 godzin od
podania edoksabanu)
2 Wartość przed podaniem jest odpowiednikiem Cmin

Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe
może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może być przydatne
w szczególnych sytuacjach, gdy informacja o ekspozycji na edoksaban może ułatwić decyzję kliniczną,
np. w przypadku przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz również punkt
4.4).

4-godzinna hemodializa zmniejsza całkowitą ekspozycję na edoksaban o mniej niż 9%.

Zaburzenia czynności wątroby
Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazują podobną
farmakokinetykę oraz farmakodynamikę do pacjentów ze sparowanej grupy kontrolnej. Nie
przeprowadzono badań edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt
4.2).

Płeć
Analiza farmakokinetyki populacyjnej w głównym badaniu III fazy dotyczącym niezastawkowego
migotania przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48), po uwzględnieniu masy ciała, wykazała, że
płeć nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu.

Pochodzenie etniczne
Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 wykazała, że maksymalna oraz
całkowita ekspozycja u pacjentów rasy azjatyckiej jest porównywalna do obserwowanej u pacjentów rasy
innej niż azjatycka.

Dzieci i młodzież
Właściwości farmakokinetyczne edoksabanu oceniono u 208 uczestników w populacji dzieci i młodzieży
w trzech badaniach klinicznych (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE oraz badaniu
farmakokinetyki i farmakodynamiki z użyciem pojedynczej dawki) za pomocą populacyjnego modelu
farmakokinetycznego (PopPK). W analizie PopPK uwzględniono dane farmakokinetyczne 141
uczestników w populacji dzieci i młodzieży włączonych do badania Hokusai VTE PEDIATRICS oraz
ENNOBLE-ATE. Ekspozycja na edoksaban u dzieci i młodzieży była zwykle w zakresie ekspozycji
obserwowanych u dorosłych pacjentów, ale u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat ekspozycja była
zmniejszona o 20-30% w porównaniu do dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali edoksaban
w tabletkach 60 mg. W badaniu Hokusai VTE PEDIATRICS oraz ENNOBLE-ATE zaobserwowana
średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji na edoksaban u dzieci i młodzieży wynosiła 7,8 ng/mL
u uczestników w wieku od 0 do <6 miesięcy (N = 9), 8,6 ng/mL u uczestników w wieku od 6 miesięcy do
<2 lat (N = 19), 7,4 ng/mL u uczestników w wieku od 2 do <6 lat (N = 36), 13,7 ng/mL u uczestników
w wieku od 6 do <12 lat (N = 38) oraz 10,8 ng/mL u uczestników w wieku od 12 do <18 lat (N = 39).

Masa ciała
Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu dotyczącym niezastawkowego migotania przedsionków
(badanie ENGAGE AF-TIMI 48), wykazała, że Cmax oraz wartość AUC u pacjentów z medianą małej
masy ciała (55 kg) były podwyższone o odpowiednio 40% i 13%, w porównaniu do pacjentów z medianą
dużej masy ciała (84 kg). W badaniu klinicznym 3 fazy (zarówno we wskazaniu dotyczącym
niezastawkowego migotania przedsionków, jak i ŻChZZ), u pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg zmniejszono
dawkę edoksabanu o 50% i obserwowano podobną skuteczność oraz mniejszą ilość krwawień w
porównaniu do warfaryny.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
U dorosłych pacjentów wartości PT, INR, APTT oraz anty-Xa są w liniowej zależności od stężenia
edoksabanu. U dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat także obserwowano liniową zależność
między aktywnością anty-Xa a stężeniem edoksabanu w osoczu. Ogółem zależności farmakokinetycznofarmakodynamiczne u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat i u dorosłych pacjentów
z ŻChZZ były podobne. Jednak zróżnicowanie danych farmakodynamicznych powodowało dużą
niepewność w ocenie tej zależności.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego
działania rakotwórczego oraz fototoksyczności, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla
człowieka.

Toksyczny wpływ na reprodukcję
Większe dawki edoksabanu powodowały krwotoki z pochwy u szczurów i królików, nie miały jednak
wpływu na zdolność reprodukcyjną dorosłych szczurów.

U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic.

W badaniach dotyczących reprodukcji u zwierząt, u królików obserwowano zwiększoną częstość
występowania zmian w obrębie pęcherzyka żółciowego przy stosowaniu dawki 200 mg/kg mc.. Dawka ta
jest około 65 razy większa niż maksymalna dawka zalecana do stosowania u ludzi (60 mg/dobę),
w oparciu o przeliczenie uwzględniające całkowitą powierzchnię ciała w mg/m2. Zwiększenie częstości

poronień poimplantacyjnych występowało u szczurów przy stosowaniu dawki 300 mg/kg/dobę (dawka
około 49 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do stosowania u ludzi) oraz u królików podczas
stosowania dawki 200 mg/kg/dobę (dawka około 65 razy większa niż maksymalna zalecana dawka do
stosowania u ludzi).

Edoksaban przenikał do mleka szczurzego.

Ocena ryzyka dla środowiska
Substancja czynna, edoksabanu tosylan, jest trwała w środowisku (instrukcja dotycząca usuwania
pozostałości produktu, patrz punkt 6.6).

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:
Mannitol
Hydroksypropyloceluloza
Krospowidon
Skrobia żelowana (kukurydziana)
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:
Karmeloza sodowa
Maltodekstryna
Glukoza jednowodna
Lecytyna (sojowa)
Wapnia węglan
Żelaza tlenek żółty (E 172) i żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko Edoxaban +pharma, 15 mg, tabletki
powlekane)
Żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko Edoxaban +pharma, 30 mg, tabletki powlekane)
Żelaza tlenek żółty (E 172) (tylko Edoxaban +pharma, 60 mg, tabletki powlekane)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Edoxaban +pharma jest pakowany w blistry lub butelki. Przezroczyste, bezbarwne blistry
z Aluminium-PVC/PE/PVDC lub w butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE).

Blistry:
Edoxaban +pharma, 15 mg, tabletki powlekane
Każde opakowanie zawiera 10 tabletek powlekanych w przezroczystych, bezbarwnych blistrach
Aluminium-PVC/PE/PVDC lub 10 x 1 tabletka powlekana w przezroczystych, bezbarwnych blistrach
Aluminium-PVC/PE/PVDC perforowanych, podzielonych na dawki pojedyncze.

Edoxaban +pharma, 30 mg, tabletki powlekane
Edoxaban +pharma, 60 mg, tabletki powlekane
Każde opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych
w przezroczystych, bezbarwnych blistrach Aluminium-PVC/PE/PVDC lub 10 x 1, 50 x 1 lub 100 x 1
tabletka powlekana w przezroczystych, bezbarwnych blistrach Aluminium-PVC/PE/PVDC
perforowanych, podzielonych na dawki pojedyncze.

Butelki:
Edoxaban +pharma, 15 mg, tabletki powlekane
Białe butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z białą polipropylenową (PP) zakrętką
zabezpieczającą przed dziećmi zawierające 500 tabletek powlekanych.

Edoxaban +pharma, 30 mg, tabletki powlekane
Edoxaban +pharma, 60 mg, tabletki powlekane
Białe butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z białą polipropylenową (PP) zakrętką
zabezpieczającą przed dziećmi zawierające 90, 500 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego
do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.

Podanie przez sondy dojelitowe jest możliwe przy użyciu sond dojelitowych o średnicy do 12Fr i długości
49 cali. Jedną tabletkę edoksabanu należy rozgnieść, zawiesić w 75 mL wody i podać natychmiast przez
sondę dojelitową, po czym przepłukać ją trzema porcjami po 55 mL wody, użytymi do płukania
moździerza i tłuczka. Podanie powinno być wykonywane wyłącznie przy użyciu wody. Nie są wymagane
żadne specjalne środki ostrożności dla opiekunów i pracowników służby zdrowia.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

+pharma arzneimittel gmbh
Hafnerstrasse 211
8054 Graz
Austria

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 28863
Pozwolenie nr 28864
Pozwolenie nr 28865

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11.02.2025

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

15.02.2026

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.