# Embavi

> Apiksaban · 5 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Embavi
- **Nazwa powszechna:** Apixabanum
- **Substancja czynna:** [Apiksaban](https://apteka.online/odpowiedniki/apixabanum)
- **Moc:** 5 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** B01AF02
- **Liczba opakowań:** 7
- **Numer pozwolenia:** 28914
- **Podmiot odpowiedzialny:** Egis Pharmaceuticals PLC
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/embavi-tabl-powl-5-mg-egis
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/embavi-tabl-powl-5-mg-egis.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/47996/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/47996/characteristic

## Dostępne opakowania (7)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 20 tabl. | 5995327201306 | Rp | 28,64 zł (dopłata od 11,59 zł) | Bardzo dobrze dostępny (5/5) | — |
| 28 tabl. | 5995327201313 | Rp | — | Brak danych | — |
| 56 tabl. | 5995327201320 | Rp | — | Brak danych | — |
| 60 tabl. | 5995327201337 | Rp | — | Bardzo dobrze dostępny (5/5) | — |
| 100 tabl. | 5995327201344 | Rp | — | Brak danych | — |
| 168 tabl. | 5995327201191 | Rp | — | Brak danych | — |
| 200 tabl. | 5995327201207 | Rp | — | Brak danych | — |

## Leki refundowane

### 20 tabl. — EAN 5995327201306 · cena jedn. 1,43 zł / tabl.

| Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit |
|---|---|---|---|---|---|
| Leczenie zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej oraz profilaktyka nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej | 30% | 28,64 zł | 11,59 zł | 17,05 zł | 24,36 zł |

**Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją).

> Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18).

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Embavi i w jakim celu się go stosuje?
Lek Embavi zawiera apiksaban jako substancję czynną i należy do grupy leków zwanych lekami
przeciwzakrzepowymi. Pomaga zapobiegać powstawaniu zakrzepów krwi przez blokowanie czynnika
Xa, który jest ważnym elementem procesu krzepnięcia krwi.

Lek Embavi jest stosowany u dorosłych:
- w zapobieganiu tworzeniu się zakrzepów krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym biciem
serca (migotaniem przedsionków) i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka.
Zakrzepy krwi mogą się odrywać i przemieszczać do mózgu - prowadząc do udaru mózgu - lub
do innych narządów - uniemożliwiając dopływ krwi do tych narządów (co określa się mianem
zatorowości systemowej). Udar mózgu może zagrażać życiu i wymaga natychmiastowej
pomocy medycznej.
- w leczeniu zakrzepów krwi w żyłach nóg (zakrzepica żył głębokich) i w naczyniach
krwionośnych płuc (zatorowość płucna) oraz w zapobieganiu ponownemu tworzeniu się
zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych nóg i(lub) płuc.

Lek Embavi jest stosowany u dzieci w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat w leczeniu zakrzepów krwi i
zapobieganiu ponownemu tworzeniu się zakrzepów krwi w żyłach lub w naczyniach krwionośnych
płuc.

Zalecana dawka dostosowana do masy ciała, znajduje się w punkcie 3.

### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Embavi

Kiedy nie przyjmować leku Embavi:
- jeśli pacjent ma uczulenie na apiksaban lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6.);
- jeśli u pacjenta występuje nadmierne krwawienie;

- jeśli pacjent ma chorobę jakiegoś narządu, która zwiększa ryzyko ciężkiego krwawienia (na
przykład aktywną lub niedawno przebytą chorobę wrzodową żołądka lub jelit, niedawno
przebyte krwawienie do mózgu);
- jeśli pacjent ma chorobę wątroby, która prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia
(koagulopatia wątrobowa);
- jeśli pacjent przyjmuje leki zapobiegające krzepnięciu krwi (takie jak warfaryna,
rywaroksaban, dabigatran czy heparyna) z wyjątkiem sytuacji, gdy dokonywana jest zamiana
jednego leku przeciwzakrzepowego na inny, gdy pacjent ma założone stałe wkłucie dożylne lub
dotętnicze i otrzymuje heparynę przez to wkłucie w celu utrzymania jego drożności lub gdy ma
wprowadzany cewnik do naczynia krwionośnego (w czasie ablacji cewnikowej) w celu leczenia
nieregularnego bicia serca (arytmii).

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku, należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką:
- jeśli pacjent ma zwiększone ryzyko krwawienia, na przykład:
• zaburzenia krzepnięcia, w tym stany przebiegające ze zmniejszoną aktywnością płytek
krwi;
• bardzo wysokie, niewyrównane za pomocą leków ciśnienie tętnicze krwi;
• jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat;
• jeśli masa ciała pacjenta wynosi 60 kg lub mniej;
- jeśli pacjent ma ciężką chorobę nerek lub jest dializowany;
- jeśli pacjent ma aktualnie lub miał w przeszłości chorobę wątroby. Stosowanie tego leku
wymaga ostrożności u pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby.
- jeśli pacjent ma protezę zastawki serca;
- jeśli lekarz uzna, że ciśnienie tętnicze krwi pacjenta jest niestabilne lub jeśli w celu usunięcia
zakrzepu krwi z płuc planowane będzie inne leczenie lub zabieg chirurgiczny.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Embavi
− jeśli u pacjenta występuje choroba zwana zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu
odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko zakrzepów), pacjent powinien powiadomić
o tym lekarza, który zdecyduje, czy potrzebna będzie zmiana leczenia.

Jeśli pacjent musi poddać się operacji lub zabiegowi, które mogą wiązać się z krwawieniem, lekarz
może poprosić o tymczasowe przerwanie przyjmowania tego leku. W razie wątpliwości, czy dany
zabieg może powodować krwawienie, należy zapytać lekarza.

Dzieci i młodzież
Ten lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała niższej niż 35 kg.

Lek Embavi a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych
przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Niektóre leki mogą nasilać działanie leku Embavi, zaś niektóre inne leki mogą osłabiać jego działanie.
Lekarz podejmie decyzję, czy pacjent powinien przyjmować lek Embavi w czasie leczenia innymi
lekami i jak dokładnie należy monitorować pacjenta.

Poniższe leki mogą nasilać działanie leku Embavi i zwiększać ryzyko niepożądanego krwawienia:
- niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (np. ketokonazol i inne);
- niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV / AIDS (np. rytonawir);
- inne leki stosowane w celu zmniejszenia krzepnięcia krwi (np. enoksaparyna i inne);
- leki przeciwzapalne lub przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy lub naproksen).
Szczególnie jeśli pacjent ma więcej niż 75 lat i przyjmuje kwas acetylosalicylowy, może być
zagrożony większym ryzykiem krwawienia;
- leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego krwi lub chorób serca (np.
diltiazem);

- leki przeciwdepresyjne zwane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny
lub inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny.

Poniższe leki mogą zmniejszać zdolność leku Embavi do zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi:
- leki zapobiegające padaczce lub napadom drgawkowym (np. fenytoina i inne);
- ziele dziurawca (suplement ziołowy stosowany w depresji);
- leki stosowane w leczeniu gruźlicy lub innych zakażeń (np. ryfampicyna).

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki przed zastosowaniem tego leku.

Wpływ leku Embavi na ciążę i nienarodzone dziecko jest nieznany. Tego leku nie należy stosować w
okresie ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego leku, powinna niezwłocznie
skontaktować się z lekarzem.

Nie wiadomo, czy lek Embavi przenika do mleka ludzkiego. Przed zastosowaniem tego leku w okresie
karmienia piersią należy poradzić się lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Doradzą oni, czy lepiej
będzie przerwać karmienie piersią, czy przerwać/nie rozpoczynać przyjmowania tego leku.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Nie stwierdzono, aby lek Embavi wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek Embavi zawiera laktozę (rodzaj cukru) i sód
Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.

### 3. Jak przyjmować lek Embavi?
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie
wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Dawka
Tabletkę należy połknąć popijając wodą. Lek Embavi można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.
Zaleca się przyjmowanie tabletek codziennie o tej samej porze, aby uzyskać najlepsze
wyniki leczenia.

W przypadku trudności z połknięciem całej tabletki, należy porozmawiać z lekarzem na temat innych
sposobów przyjmowania leku Embavi. Tabletkę tuż przed zażyciem można rozkruszyć i zmieszać z
wodą, 5% wodnym roztworem glukozy, sokiem jabłkowym lub musem jabłkowym.

Instrukcje dotyczące rozkruszania tabletek:
- Rozkruszyć tabletkę tłuczkiem w moździerzu.
- Ostrożnie przenieść cały proszek do odpowiedniego pojemnika, a następnie wymieszać go z
niewielką ilością, na przykład 30 mL (2 łyżki stołowe), wody lub jednego z wymienionych
powyżej płynów, aby uzyskać mieszaninę.
- Połknąć (wypić) uzyskaną mieszaninę.
- Przepłukać tłuczek i moździerz użyte do rozkruszania tabletki oraz pojemnik, w którym
sporządzano mieszaninę, niewielką ilością wody lub jednym z wymienionych powyżej płynów
(np. 30 mL), a następnie połknąć (wypić) użyty do przepłukiwania płyn.

W razie potrzeby lekarz może podać pacjentowi rozkruszoną tabletkę leku Embavi wymieszaną z
60 mL wody lub 5% wodnego roztworu glukozy przez rurkę nosowo-żołądkową.

Lek Embavi należy przyjmować zgodnie z zaleceniami w następujących wskazaniach:
Zapobieganie powstawaniu zakrzepu krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym biciem serca i co
najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka:
Zalecana dawka to jedna tabletka leku Embavi 5 mg dwa razy na dobę.

Zalecana dawka to jedna tabletka leku Embavi 2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli:
− pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności nerek;
− spełnione są co najmniej 2 z następujących kryteriów:
• wyniki badań krwi pacjenta wskazują na obniżoną czynność nerek (stężenie
kreatyniny w surowicy wynosi 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) lub więcej) ;
• pacjent jest w wieku 80 lat lub więcej;
• masa ciała pacjenta wynosi 60 kg lub mniej.

Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy na dobę, na przykład jedna tabletka rano i jedna tabletka
wieczorem. Lekarz zdecyduje, jak długo należy kontynuować leczenie.

Leczenie zakrzepów krwi w żyłach nóg i zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych płuc
Zalecana dawka to dwie tabletki leku Embavi 5 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, na
przykład dwie tabletki rano i dwie tabletki wieczorem.
Po 7 dniach zalecana dawka to jedna tabletka leku Embavi 5 mg dwa razy na dobę, na przykład
jedna tabletka rano i jedna tabletka wieczorem.

Zapobieganie ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia
Zalecana dawka to jedna tabletka leku Embavi 2,5 mg dwa razy na dobę, na przykład jedna tabletka
rano i jedna tabletka wieczorem.
Lekarz zdecyduje, jak długo należy kontynuować leczenie.

Stosowanie u dzieci i młodzieży
Do leczenia zakrzepów krwi i zapobiegania ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach lub
naczyniach krwionośnych płuc.

Lek ten należy zawsze przyjmować lub podawać zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty.
W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

W celu uzyskania najlepszych wyników leczenia zaleca się przyjmowanie tabletek każdego dnia
o tych samych porach.

Dawka leku Embavi zależy od masy ciała i zostanie obliczona przez lekarza.
Zalecana dawka dla dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 35 kg to dwie tabletki leku
Embavi 5 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, na przykład dwie tabletki rano i dwie tabletki
wieczorem.
Po 7 dniach zalecana dawka to jedna tabletka leku Embavi 5 mg dwa razy na dobę, na przykład
jedna tabletka rano i jedna tabletka wieczorem.

Dotyczy rodziców i opiekunów: należy obserwować dziecko, aby upewnić się, że przyjęta została
pełna dawka.

Należy przestrzegać zaplanowanych wizyt u lekarza, ponieważ może być konieczne dostosowanie
dawki w zależności od zmiany masy ciała dziecka.

Lekarz może zmienić leczenie przeciwzakrzepowe w następujący sposób:
− Zmiana z leku Embavi na inne leki przeciwzakrzepowe
Należy przerwać przyjmowanie leku Embavi. W momencie, w którym należałoby przyjąć następną
planową dawkę, należy rozpocząć leczenie innym lekiem przeciwzakrzepowym (na przykład
heparyną).

− Zmiana z innych leków przeciwzakrzepowych na lek Embavi
Należy przerwać przyjmowanie leku przeciwzakrzepowego. W momencie, w którym należałoby
przyjąć następną planową dawkę leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć leczenie lekiem
Embavi i kontynuować jego zwykłe przyjmowanie.

− Zmiana z leczenia przeciwzakrzepowego obejmującego antagonistę witaminy K (np. z
warfaryny) na lek Embavi
Należy przerwać przyjmowanie leku zawierającego antagonistę witaminy K. Lekarz zleci wykonanie
badań krwi i powie, kiedy można rozpocząć przyjmowanie leku Embavi.

− Zmiana z leku Embavi na leczenie przeciwzakrzepowe obejmujące antagonistę witaminy K
(np. na warfarynę)
Jeśli lekarz zaleci pacjentowi rozpoczęcie przyjmowania leku zawierającego antagonistę witaminy K,
przyjmowanie leku Embavi należy kontynuować przez co najmniej 2 dni po przyjęciu pierwszej dawki
leku zawierającego antagonistę witaminy K. Lekarz zleci badania krwi i powie, kiedy należy przerwać
przyjmowanie leku Embavi.

Stosowanie u pacjentów poddawanych kardiowersji
Jeśli z powodu nieregularnego bicia serca potrzebny jest zabieg zwany kardiowersją w celu
przywrócenia prawidłowego rytmu serca, lek należy przyjmować w ściśle określonych przez lekarza
godzinach, aby zapobiec powstaniu zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych mózgu i innych
naczyniach krwionośnych w organizmie.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Embavi
Jeżeli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę leku Embavi, należy natychmiast
powiadomić o tym lekarza. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku, nawet jeżeli nie ma w nim już
tabletek.

W przypadku przyjęcia większej niż zalecana dawki leku Embavi, może wystąpić zwiększone
ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia krwawienia, konieczne może być leczenie chirurgiczne,
przetoczenie krwi lub inne leczenie mogące odwrócić działanie skierowane przeciw czynnikowi Xa.

Pominięcie przyjęcia leku Embavi
− W przypadku pominięcia porannej dawki, należy przyjąć ją jak najszybciej i można ją przyjąć
razem z dawką wieczorną.
− Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć tylko tego samego wieczoru. Nie należy
przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano, zamiast tego należy kontynuować schemat
dawkowania dwa razy na dobę zgodnie z zaleceniami następnego dnia.

W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku lub w przypadku pominięcia więcej niż
jednej dawki należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Przerwanie przyjmowania leku Embavi
Nie należy przerywać przyjmowania tego leku bez konsultacji z lekarzem, gdyż w przypadku
przedwczesnego przerwania leczenia może zwiększyć się ryzyko wystąpienia zakrzepu krwi.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Najczęstszym ogólnym działaniem niepożądanym tego leku jest krwawienie, które może potencjalnie
zagrażać życiu i może wymagać natychmiastowej pomocy medycznej.

Znane są następujące działania niepożądane występujące w przypadku przyjmowania leku Embavi w
celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym biciem serca i
co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- krwawienie, w tym:
• do oczu;
• do żołądka lub jelit;
• z odbytnicy;
• obecność krwi w moczu;
• z nosa;
• z dziąseł;
• wylewy podskórne (zasiniaczenia) i obrzęki;
- niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość;
- niskie ciśnienie tętnicze krwi, które może prowadzić do omdlenia lub przyspieszonego bicia
serca;
- nudności (mdłości);
- wyniki badań krwi mogą wskazywać na:
• zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGTP).

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)
- krwawienie:
• do mózgu lub w obrębie kręgosłupa;
• w jamie ustnej lub obecność krwi w plwocinie przy kaszlu;
• w jamie brzusznej lub z pochwy;
• obecność jasnej/ czerwonej krwi w stolcu;
• krwawienia występujące po operacji, łącznie z wylewami podskórnymi (zasiniaczeniami)
i obrzękami oraz wyciekaniem krwi lub płynu z rany/miejsca nacięcia chirurgicznego
(wydzielina z rany) lub miejsca iniekcji;
• z żylaków odbytu;
• wyniki badań wykazujące obecność krwi w stolcu lub moczu;
- zmniejszenie liczby płytek krwi (co może mieć wpływ na krzepnięcie);
- wyniki badań krwi mogą wskazywać na:
• nieprawidłową czynność wątroby;
• zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych;
• zwiększenie stężenia bilirubiny, produktu powstałego ze zniszczonych czerwonych
krwinek, który może powodować zażółcenie skóry i oczu;
- wysypka skórna;
- świąd;
- wypadanie włosów;
- reakcje alergiczne (nadwrażliwości), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej,
języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych
objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób)
- krwawienie:
• do płuc lub gardła;
• do przestrzeni leżącej w tylnej części jamy brzusznej;
• do mięśni.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób)
- wysypka skórna, w przebiegu której mogą powstawać pęcherze i która wygląda jak małe tarcze
strzelnicze (ciemne plamki otoczone jaśniejszym obszarem, z ciemną obwódką na krawędzi)
(rumień wielopostaciowy).

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- zapalenie naczyń krwionośnych (vasculitis), które może powodować wysypkę skórną lub
punktowe, płaskie, czerwone, okrągłe plamki pod powierzchnią skóry bądź wylewy podskórne
(zasiniaczenia);
- krwawienie w nerce, niekiedy z obecnością krwi w moczu, prowadzące do zaburzenia
czynności nerek (nefropatia związana z podaniem leków przeciwzakrzepowych).

Znane są następujące działania niepożądane występujące w przypadku przyjmowania leku Embavi w
celu zapobiegania ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach nóg i w naczyniach
krwionośnych płuc.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- krwawienie, w tym:
• z nosa;
• z dziąseł;
• obecność krwi w moczu;
• wylewy podskórne (zasiniaczenia) i obrzęki;
• z żołądka, jelit, odbytnicy;
• w jamie ustnej;
• z pochwy;
- niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość;
- zmniejszenie liczby płytek krwi (co może mieć wpływ na krzepnięcie);
- nudności (mdłości);
- wysypka skórna;
- wyniki badań krwi mogą wskazywać na:
• zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGTP) lub aminotransferazy
alaninowej (AlAT).

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)
- niskie ciśnienie tętnicze krwi, które może prowadzić do omdlenia lub przyspieszonego bicia
serca
- krwawienie:
• do oczu;
• w jamie ustnej lub obecność krwi w plwocinie przy kaszlu;
• obecność jasnej/ czerwonej krwi w stolcu;
• wyniki badań wykazujące obecność krwi w stolcu lub moczu;
• krwawienia występujące po operacji, łącznie z wylewami podskórnymi (zasiniaczeniami)
i obrzękami oraz wyciekaniem krwi lub płynu z rany/miejsca nacięcia chirurgicznego
(wydzielina z rany) lub miejsca iniekcji;
• z żylaków odbytu;
• do mięśni;
- świąd;
- wypadanie włosów;
- reakcje alergiczne (nadwrażliwości), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej,
języka i/lub gardła oraz trudności w oddychaniu. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych
objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
- wyniki badań krwi mogą wskazywać na:
• nieprawidłową czynność wątroby;
• zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych;
• zwiększenie stężenia bilirubiny, produktu powstałego ze zniszczonych czerwonych
krwinek, który może powodować zażółcenie skóry i oczu.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób)
- krwawienie:
• do mózgu lub w obrębie kręgosłupa;
• do płuc.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- krwawienie w jamie brzusznej lub przestrzeni położonej w tylnej części jamy brzusznej.
- wysypka skórna, w przebiegu której mogą powstawać pęcherze i która wygląda jak małe tarcze
strzelnicze (ciemne plamki otoczone jaśniejszym obszarem, z ciemną obwódką na krawędzi)
(rumień wielopostaciowy);
- zapalenie naczyń krwionośnych (vasculitis), które może powodować wysypkę skórną lub
punktowe, płaskie, czerwone, okrągłe plamki pod powierzchnią skóry bądź wylewy podskórne
(zasiniaczenia);
- krwawienie w nerce, niekiedy z obecnością krwi w moczu, prowadzące do zaburzenia
czynności nerek (nefropatia związana z podaniem leków przeciwzakrzepowych).

Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Należy niezwłocznie powiadomić lekarza w przypadku zaobserwowania któregokolwiek z tych
objawów:
− Reakcje alergiczne (nadwrażliwość), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy
ustnej, języka i/lub gardła oraz trudności w oddychaniu. Należą one do częstych działań
niepożądanych (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób).

Na ogół działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży leczonych lekiem Embavi były
podobne do tych obserwowanych u dorosłych i miały przede wszystkim nasilenie od łagodnego do
umiarkowanego. Działania niepożądane obserwowane częściej u dzieci i młodzieży to krwawienie z
nosa i nietypowe krwawienie z pochwy.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób)
− Krwawienie, w tym:
• z pochwy;
• z nosa.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)
− Krwawienie, w tym:
• z dziąseł;
• obecność krwi w moczu;
• wylewy podskórne (zasiniaczenia) i obrzęki;
• z jelit lub odbytnicy;
• jasna/czerwona krew w stolcu;
• krwawienia występujące po operacji, łącznie z wylewami podskórnymi
(zasiniaczeniami) i obrzękami oraz wyciekaniem krwi z rany/miejsca nacięcia
chirurgicznego (wydzielina z rany) lub miejsca iniekcji;
− wypadanie włosów;
− niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość;
− zmniejszenie liczby płytek krwi u dziecka (co może mieć wpływ na krzepnięcie);
− nudności (mdłości);
− wysypka skórna;
− świąd;
− niskie ciśnienie tętnicze krwi, które może prowadzić do omdlenia dziecka lub
przyspieszonego bicia serca dziecka;
− wyniki badań krwi mogą wykazać:
• nieprawidłową czynność wątroby;
• zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych;
zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

− Krwawienie:
• do jamy brzusznej lub przestrzeni położonej w tylnej części jamy brzusznej;
• do żołądka;
• do oczu;
• w jamie ustnej;
• z żylaków odbytu;
• w jamie ustnej lub obecność krwi w plwocinie przy kaszlu;
• do mózgu lub w obrębie kręgosłupa;
• do płuc;
• do mięśni;
− wysypka skórna, w przebiegu której mogą powstawać pęcherze i która wygląda jak małe
tarcze strzelnicze (ciemne plamki otoczone jaśniejszym obszarem, z ciemną obwódką na
krawędzi) (rumień wielopostaciowy);
− zapalenie naczyń krwionośnych (vasculitis), które może powodować wysypkę skórną lub
punktowe, płaskie, czerwone, okrągłe plamki pod powierzchnią skóry bądź wylewy
podskórne (zasiniaczenia);
− wyniki badań krwi mogą wykazać:
• zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT)
• obecność krwi w stolcu lub w moczu.
− krwawienie w nerce, niekiedy z obecnością krwi w moczu, prowadzące do zaburzenia
czynności nerek (nefropatia związana z podaniem leków przeciwzakrzepowych).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Embavi?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie, pudełku i na
blistrze po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Embavi
- Substancją czynną jest apiksaban. Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg apiksabanu.
- Pozostałe składniki są to:
• Rdzeń tabletki: laktoza bezwodna (patrz punkt 2. Lek Embavi zawiera laktozę (rodzaj
cukru) i sód), celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, sodu laurylosiarczan i
magnezu stearynian.
• Otoczka: laktoza jednowodna (patrz punkt 2. Lek Embavi zawiera laktozę (rodzaj cukru)
i sód), hypromeloza typ 2910 (E464), tytanu dwutlenek (E171), triacetyna, żelaza tlenek
czerwony (E172).

Jak wygląda lek Embavi i co zawiera opakowanie
Owalne, różowe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym „C” po jednej stronie i „74”
po drugiej stronie, o długości około 9,95 mm i szerokości około 5,35 mm.

Ten lek jest dostępny w blistrach z folii Aluminium/PVC/PVdC w tekturowych pudełkach.

Wielkości opakowań: 10, 14, 15, 20, 28, 56, 60, 100, 168 lub 200 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Karta Ostrzeżeń dla Pacjenta: informacja dotycząca użytkowania
Wewnątrz opakowania leku Embavi oprócz ulotki dołączonej do opakowania znajduje się Karta
Ostrzeżeń dla Pacjenta. Podobną kartę może pacjentowi wydać lekarz.

Karta Ostrzeżeń dla Pacjenta zawiera informacje, które mogą być pomocne dla pacjenta oraz mogą
stanowić ostrzeżenie dla innych lekarzy o przyjmowaniu przez pacjenta leku Embavi.
Kartę należy zawsze mieć przy sobie.

1. Należy wziąć kartę.
2. W razie potrzeby należy oddzielić kartę w swoim języku (ułatwiają to perforowane
krawędzie).
3. Należy wypełnić poniższe punkty lub zwrócić się do lekarza z prośbą o wypełnienie:

- Imię i nazwisko:
- Data urodzenia:
- Wskazanie:
- Dawka: ........mg dwa razy na dobę
- Imię i nazwisko lekarza:
- Numer telefonu lekarza:
4. Należy złożyć kartę i nosić ją cały czas przy sobie.

Podmiot odpowiedzialny:
Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38
1106 Budapeszt
Węgry

Importer:
Pharmadox Healthcare Ltd.
KW20A Kordin Industrial Park
Paola PLA 3000
Malta

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Niemcy Embavi 2,5 mg, 5 mg filmtabletten
Bułgaria Ембави 2,5 mg, 5 mg филмирани таблетки
Embavi 2,5 mg, 5 mg film-coated tablets
Czechy Embavi
Węgry Embavi 2,5 mg, 5 mg filmtabletta
Litwa Embavi 2,5 mg, 5 mg plėvele dengtos tabletės
Łotwa Embavi 2,5 mg, 5 mg apvalkotās tabletes
Polska Embavi
Rumunia Embavi 2,5 mg, 5 mg comprimate filmate
Słowacja Embavi 2,5 mg, 5 mg

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do
miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
EGIS Polska Sp. z o.o.
ul. Komitetu Obrony Robotników 45D
02-146 Warszawa
Tel.: +48 22 417 92 00

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 05/2025

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Embavi, 5 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg apiksabanu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera 112,40 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana
Owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana koloru różowego z wytłoczonym „C” na jednej
stronie i „74” na drugiej stronie, o przybliżonych wymiarach: 9,95 mm długości i 5,35 mm
szerokości.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli
Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków (NVAF, ang. non-valvular atrial fibrillation) i co najmniej jednym
czynnikiem ryzyka, takim jak: przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA,
ang. transient ischaemic attack); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa
niewydolność serca (klasa ≥II wg NYHA).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej
ZŻG i ZP u dorosłych (Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z ZP, patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież
Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) oraz zapobieganie nawrotom ŻChZZ u
dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków (NVAF)
Zalecana dawka apiksabanu wynosi 5 mg doustnie dwa razy na dobę.

Zmniejszenie dawki
U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków spełniających co najmniej dwa z
poniższych kryteriów: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5
mg/dL (133 μmol/L), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę.

Leczenie należy kontynuować długoterminowo.

Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych
Zalecana dawka apiksabanu w leczeniu ostrej ZŻG i w ZP wynosi 10 mg doustnie dwa razy na dobę
przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg doustnie dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi wytycznymi
krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) należy oprzeć na występowaniu u pacjentów
przemijających czynników ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz,
unieruchomienie).

Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy
na dobę. Gdy istnieją wskazania do zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, po 6 miesiącach leczenia
apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy dobę lub innym lekiem przeciwzakrzepowym, należy rozpocząć
stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, co pokazuje tabela 1 poniżej (patrz również punkt 5.1).

Tabela 1.: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP)
Schemat dawkowania Maksymalna dawka
dobowa
Leczenie ZŻG lub ZP 10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7
dni
20 mg

Następnie 5 mg dwa razy na dobę 10 mg
Zapobieganie nawrotowej ZŻG i
(lub) ZP po zakończeniu
6-miesięcznego leczenia ZŻG lub ZP

2,5 mg dwa razy na dobę 5 mg

Całkowity okres leczenia należy ustalić indywidualnie po starannej ocenie korzyści z leczenia w
stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).

Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży
Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać
po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).

Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu dostosowanym do masy ciała.
Zalecaną dawkę apiksabanu u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kg przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom
ŻChZZ u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥ 35 kilogramów
Dni 1-7 Dzień 8. i kolejne

Masa ciała (kg) Schemat
dawkowania
Maksymalna dawka
dobowa
Schemat dawkowania Maksymalna dawka
dobowa
≥ 35 10 mg dwa razy na
dobę
20 mg 5 mg dwa razy na
dobę
10 mg

W celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała < 35 kg należy
zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych dla produktów leczniczych zawierających
apiksaban w postaci granulatu w kapsułkach otwieranych oraz granulatu powlekanego w saszetkach.

W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia
należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka
krwawienia (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży
Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją
przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego
samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego
dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z
zaleceniami.

Zmiana leczenia
Zmiany leczenia z produktów leczniczych przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na
Embavi (i odwrotnie) można dokonać w porze następnej planowej dawki (patrz punkt 4.5). Nie należy
podawać tych produktów leczniczych jednocześnie.

Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA, ang. vitamin K antagonist) na Embavi
W przypadku zmiany leczenia na Embavi, u pacjentów leczonych antagonistą witaminy K, należy
odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu leczniczego Embavi,
gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego(INR, ang. international
normalised ratio) będzie wynosić <2.

Zmiana leczenia z produktu leczniczego Embavi na VKA
W przypadku zmiany leczenia z produktu leczniczego Embavi na VKA podawanie produktu
leczniczego Embavi należy kontynuować przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po
2 dniach jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Embavi i leku z grupy VKA, przed
podaniem planowej dawki produktu Embavi należy oznaczyć INR. Podawanie produktu leczniczego
Embavi razem z VKA należy kontynuować do czasu, aż INR osiągnie wartość ≥ 2.

Osoby w podeszłym wieku
Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG
i ZP — nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Niezastawkowe migotanie przedsionków – nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że
pacjent spełnia kryteria wymagające zmniejszenia dawki (patrz akapit „Zmniejszenie dawki” na
początku punktu 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Dorośli pacjenci

U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują
następujące zalecenia:
− w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby
dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).
− w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków i stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 μmol/L)
mających ≥ 80 lat lub masą ciała≤ 60 kg konieczne jest zmniejszenie dawki (patrz podpunkt
powyżej dotyczący zmniejszania dawki). Jeśli pacjent nie spełnia kryteriów zmniejszenia dawki
(wiek, masa ciała), nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29
mL/minutę) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2):
− w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP należy zachować ostrożność
stosując apiksaban;
− w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków pacjenci powinni otrzymywać zmniejszoną dawkę apiksabanu
2,5 mg dwa razy na dobę.

Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę i u pacjentów
dializowanych. W związku z tym nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty
#### 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież
W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące
stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci
i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Apiksaban nie jest

zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt
4.4).

Zaburzenia czynności wątroby
Produkt leczniczy Embavi jest przeciwwskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z chorobami
wątroby przebiegającymi z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).

Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności
wątroby (patrz punkty 4.4. i 5.2).

Stosowanie produktu leczniczego wymaga ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi
zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w klasyfikacji Childa-Pugha). U pacjentów z
łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma potrzeby zmiany dawkowania
(patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych, aminotransferazy alaninowej
(AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), przekraczającą > 2 razy górną granicę normy,
lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej przekraczającym ≥ 1,5 razy górną granicę normy byli
wykluczani z badań klinicznych. W związku z tym należy zachować ostrożność stosując produkt
leczniczy Embavi w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania
produktu leczniczego Embavi należy wykonać badania czynności wątroby.
Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.

Masa ciała
Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG
i ZP - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Niezastawkowe migotanie przedsionków – nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że
pacjent spełnia kryteria wymagane do zmniejszenia dawki (patrz akapit ”Zmniejszenie dawki” na
początku punktu 4.2).

Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla
danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2).

Płeć
Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF)
Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować przyjmowanie apiksabanu (patrz punkty
4.3, 4.4 i 4.5).

Pacjenci poddawani kardiowersji
Można rozpocząć lub kontynuować stosowanie apiksabanu, u dorosłych pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków, którzy mogą wymagać kardiowersji.

U pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przed wykonaniem kardiowersji,
należy rozważyć badania obrazowe (np. echokardiografię przezprzełykową (TEE, ang.
transesophageal echocardiography) lub tomografię komputerową (CT, ang. computed tomography))
w celu wykluczenia skrzepliny w lewym przedsionku, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

U pacjentów rozpoczynających leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy
podawać dawkę 5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby
zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria dla
leczenia zmniejszoną dawką, dawkowanie należy zmniejszyć i podawać 2,5 mg apiksabanu dwa razy
na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz podpunkty powyżej „Zmniejszenie
dawki” i „Zaburzenia czynności nerek”).

Jeśli wykonanie kardiowersji jest konieczne zanim pacjent otrzyma 5 dawek apiksabanu, należy
wówczas podać dawkę nasycającą 10 mg, a następnie podawać dawkę 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli
pacjent spełnia kryteria dla leczenia zmniejszoną dawką, dawkowanie należy zmniejszyć, podając
dawkę nasycającą 5 mg, a następnie dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz „Zmniejszenie dawki” i
„Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed
wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1).

U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy upewnić się, że
pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Podejmując decyzję o rozpoczęciu i czasie
trwania leczenia należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne dotyczące leczenia
przeciwzakrzepowego u osób poddawanych kardiowersji.

Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (ACS,
ang. acute coronary syndrome) i (lub) poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI, ang.
percutaneous coronary intervention)
Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z
niezastawkowym migotaniem przedsionków w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów
z ostrym zespołem wieńcowym i (lub) poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej po
uzyskaniu hemostazy (patrz punkty 4.4, 5.1).

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i
młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i
zapobieganie nawrotom ŻChZZ . Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u
noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się
stosowania produktu Embavi u noworodków oraz dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż
18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży poniżej 18
lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby
zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży
Podanie doustne.
Produkt leczniczy Embavi należy przyjmować popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłku.

W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych tabletek, tabletkę produktu leczniczego
Embavi można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy lub w
soku jabłkowym lub zmieszać z musem jabłkowym bezpośrednio przed podaniem (patrz punkt 5.2).
Tabletki produktu leczniczego Embavi można też rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 mL wody
lub 5% wodnym roztworze glukozy i niezwłocznie podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (patrz
punkt 5.2).
Rozkruszone tabletki produktu leczniczego Embavi zachowują stabilność w wodzie, 5% wodnym
roztworze glukozy, soku jabłkowym lub musie jabłkowym do 4 godzin.

#### 4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
• Istotne klinicznie czynne krwawienie.
• Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia
(patrz punkt 5.2).
• Zmiana lub stan chorobowy, które mogą stanowić istotny czynnik ryzyka wystąpienia dużego
krwawienia. Mogą to być: występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu
pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych związanych z dużym ryzykiem krwawienia,
niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawno przebyta operacja mózgu,
rdzenia kręgowego lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie

wewnątrzczaszkowe, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, wady rozwojowe układu
tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości naczyń krwionośnych w
obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.
• Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym, np. heparyną
niefrakcjonowaną (UFH, ang. unfractionated heparin), heparynami drobnocząsteczkowymi
(enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi
antykoagulantami (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran eteksylan itp.) z wyjątkiem
specyficznych sytuacji zmiany leczenia z jednej terapii przeciwzakrzepowej na inną (patrz
punkt 4.2), sytuacji stosowania UFH w dawkach koniecznych do utrzymania drożności
centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub sytuacji stosowania UFH w czasie zabiegu
ablacji cewnikowej wykonywanej z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwawienia
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, pacjentów przyjmujących apiksaban
należy starannie obserwować pod kątem objawów krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności
podczas stosowania produktu w stanach obarczonych zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie
wystąpienia dużego krwawienia należy przerwać stosowanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9).

Mimo iż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na produkt, w
wyjątkowych sytuacjach, gdy znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji
klinicznych, na przykład w razie przedawkowania lub konieczności pilnego leczenia operacyjnego,
przydatny może być kalibrowany test do ilościowego oznaczania aktywności anty-Xa (patrz punkt
5.1).

Dla dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie
farmakodynamiczne apiksabanu. Nie ustalono jednak jego skuteczności ani bezpieczeństwa
stosowania u dzieci i młodzieży (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego
andeksanet alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów
kompleksu protrombiny (PCC, ang. prothrombin complex concentrate) lub rekombinowanego
czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktów zawierających
4-czynnikowe PCC w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych,
którzy otrzymywali apiksaban.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę
Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia jednoczesne stosowanie innych leków
przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz
punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie selektywnymi inhibitorami
wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI, ang. selective serotonin reuptake inhibitor), inhibitorami
wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI, ang. serotonin norepinephrine reuptake
inhibitor) lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym kwasem acetylosalicylowym
(ASA, ang. acetylsalicylic acid).

Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania jednocześnie z apiksabanem innych
inhibitorów agregacji płytek krwi (patrz punkt 4.5).

U pacjentów z migotaniem przedsionków w sytuacjach wymagających pojedynczej lub podwójnej
terapii przeciwpłytkowej przed połączeniem takiej terapii z produktem leczniczym Embavi należy
dokonać starannej oceny potencjalnych korzyści i możliwego ryzyka.

W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne
stosowanie ASA zwiększało ryzyko dużego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w

skali roku do 3,4% w skali roku, a także zwiększało ryzyko krwawienia na warfarynie z 2,7% do 4,6%
w skali roku. W tym badaniu klinicznym stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej było
ograniczone (2,1%) (patrz punkt 5.1).

Do innego badania klinicznego włączano pacjentów z migotaniem przedsionków i ostrym zespołem
wieńcowym i (lub) poddawanych PCI, u których planowano 6-miesięczne leczenie inhibitorem P2Y12
z lub bez ASA oraz leczenie doustnym antykoagulantem (apiksabanem lub VKA). Jednoczesne
stosowanie ASA u osób leczonych apiksabanem zwiększało ryzyko krwawienia kwalifikowanego jako
duże według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH, ang.
International Society on Thrombosis and Hemostasis) lub istotnego klinicznie, ale niespełniającego
kryteriów dużego krwawienia (CRNM, ang. clinically relevant non-major) z 16,4% rocznie do 33,1%
rocznie (patrz punkt 5.1).

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po ostrym zespole wieńcowym bez migotania
przedsionków, należących do grupy podwyższonego ryzyka w związku z licznymi współistniejącymi
chorobami kardiologicznymi i niekardiologicznymi, otrzymujących ASA lub połączenie ASA i
klopidogrelu, stwierdzono istotne zwiększenie ryzyka dużego krwawienia według ISTH podczas
stosowania apiksabanu (5,13% rocznie) w porównaniu z placebo (2,04% rocznie).

W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy
dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.

Stosowanie produktów leczniczych o działaniu trombolitycznym w leczeniu ostrego udaru
niedokrwiennego
Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu produktów leczniczych o działaniu
trombolitycznym w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów leczonych apiksabanem
(patrz punkt 4.5).

Pacjenci z protezami zastawek serca
Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami
zastawek serca z towarzyszącym migotaniem przedsionków lub bez migotania przedsionków. W
związku z tym nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów.

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca
się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym
Nie zaleca się stosowania bezpośrednio działających doustnych antykoagulantów (DOAC, ang. direct
acting oral anticoagulant), w tym apiksabanu, u chorych z zakrzepicą w wywiadzie, u których
zdiagnozowano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u chorych z 3 dodatnimi wynikami
(obecność antykoagulanta toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał przeciwko
beta-2-glikoproteinie I) leczenie z zastosowaniem DOAC może wiązać się z częstszym
występowaniem nawrotów incydentów zakrzepowych w porównaniu ze stosowaniem antagonistów
witaminy K.

Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne
Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub
innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub dużym ryzykiem krwawienia. Dotyczy
to zabiegów, podczas których nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie krwawienia lub
podczas których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne.

Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub
innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym małym ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów,
podczas których ewentualne krwawienie może być niewielkie, może wystąpić w stosunkowo
bezpiecznej lokalizacji lub może być łatwe do opanowania.

Jeśli zabiegu chirurgicznego lub innego zabiegu inwazyjnego nie można odroczyć, należy zachować
odpowiednią ostrożność, biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko
krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

Po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej należy jak najszybciej wznowić leczenie
apiksabanem, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i osiągnięto odpowiednią
hemostazę (odnośnie kardiowersji patrz punkt 4.2).

U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma potrzeby
przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego
Przerwanie stosowania produktów leczniczych przeciwzakrzepowych, w tym apiksabanu, z powodu
czynnego krwawienia, planowej operacji lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na zwiększone
ryzyko zakrzepicy. Należy unikać przerw w leczeniu, a jeśli tymczasowe odstawienie apiksabanu jest
z jakiegoś powodu konieczne, leczenie to należy wznowić najszybciej jak to możliwe.

Znieczulenie podpajeczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe
Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia
podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w
profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych są zagrożeni ryzykiem wystąpienia krwiaka
podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub
trwałego porażenia. Ryzyko tych zdarzeń może być większe w przypadku pooperacyjnego
utrzymywania stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesnego stosowania produktów
leczniczych wpływających na hemostazę. Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy
usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Ryzyko to może być
zwiększone również w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia zewnątrzoponowego lub
podpajęczynówkowego. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem przedmiotowych i
podmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych,
zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W razie zauważenia objawów neurologicznych
należy pilnie ustalić rozpoznanie i wdrożyć leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej
lekarz powinien starannie rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do ryzyka takiego zabiegu u
pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub mających otrzymać leki przeciwzakrzepowe w
profilaktyce zakrzepów.

Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania apiksabanu u pacjentów z założonym na
stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba, biorąc pod
uwagę właściwości farmakokinetyczne apiksabanu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a
usunięciem cewnika należy zachować odstęp 20-30 godzin (czyli dwukrotność okresu półtrwania) i
pominąć co najmniej jedną dawkę produktu przed usunięciem cewnika. Kolejną dawkę apiksabanu
można podać po upływie co najmniej 5 godzin od usunięcia cewnika. Podobnie jak w przypadku
wszystkich nowych leków przeciwzakrzepowych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone
i należy zachować niezwykłą ostrożność przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej.

Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i
młodzieży przyjmujących apiksaban. W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania apiksabanu
i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.

Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z ZP lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego bądź
embolektomii płucnej
Nie zaleca się stosowania apiksabanu zamiast heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z ZP
niestabilnych hemodynamicznie lub kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego lub
embolektomii płucnej, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu w
tych sytuacjach klinicznych.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową
Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być zagrożeni zarówno dużym ryzykiem żylnej
choroby zakrzepowo-zatorowej jak i dużym ryzykiem krwawień. Jeśli rozważa się stosowanie
apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów onkologicznych, należy dokonać starannej oceny
korzyści w stosunku do ryzyka związanego z tym leczeniem (patrz również punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dorośli pacjenci
Ograniczone dane kliniczne wskazują na zwiększenie stężeń apiksabanu w osoczu u pacjentów z
ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę), co może prowadzić do
zwiększonego ryzyka epizodów krwawienia.
W leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP należy zachować ostrożność
stosując apiksaban u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29
mL/minutę) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

W profilaktyce udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem
przedsionków, pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29
mL/minutę) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dL (133 μmol/L) w
powiązaniu z wiekiem ≥80 lat lub masą ciała ≤60 kg należy stosować zmniejszoną dawkę apiksabanu,
czyli 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Nie ma doświadczenia klinicznego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny
<15 mL/minutę lub u pacjentów poddawanych dializom. Dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu
u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Dzieci i młodzież
Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
i dlatego nie należy podawać tego produktu tym pacjentom (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku
Wraz z wiekiem może się zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).
Poza tym u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas stosowania
apiksabanu jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym z uwagi na potencjalnie zwiększone ryzyko
krwawienia.

Masa ciała
U dorosłych mała masa ciała (<60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Apiksaban jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z
koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz
punkt 5.2).

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi
zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych, AlAT/AspAT, przekraczającą >
2-krotnie górną granicę normy, lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej przekraczającym ≥ 1,5-krotnie
górną granicę normy byli wykluczani z badań klinicznych. W związku z tym należy zachować
ostrożność stosując apiksaban w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem
leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby.

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.

Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp)
Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów stosujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4
i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol,
itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) czy inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione
produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub w
większym stopniu, jeśli obecne są dodatkowe czynniki zwiększające ekspozycję na apiksaban (np.
ciężkie zaburzenia czynności nerek).

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie
ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5).

Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną,
fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia
ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem
przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność i zwiększone ryzyko krwawień podczas
stosowania apiksabanu jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp w porównaniu ze
stosowaniem samego apiksabanu.

U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym
obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5):
− należy zachować ostrożność stosując apiksaban w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości
systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i w zapobieganiu
nawrotowej ZŻG i ZP;
− nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG ani w leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność
może być zmniejszona.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie
ogólnoustrojowo silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5).

Parametry laboratoryjne
Jak można się spodziewać, apiksaban poprzez swój mechanizm działania wpływa na wyniki
badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT, ang. prothrombin time), INR i czas częściowej
tromboplastyny po aktywacji (APTT, ang. activated partial thromboplastin time)]. Zmiany wyników
badań krzepnięcia obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej są niewielkie i wykazują duży
stopień zmienności (patrz punkt 5.1).

Informacje o substancjach pomocniczych
Embavi zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko
występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania
glukozy-galaktozy.
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy produkt
leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory CYP3A4 i P-gp
Stosowanie apiksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem
zarówno CYP3A4 jak i P-gp, prowadziło do 2-krotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod
krzywą stężenie – czas (AUC, ang. area under the curve) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia
średniego stężenia maksymalnego (Cmax) apiksabanu.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów stosujących jednocześnie silne inhibitory zarówno
CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np.
ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) czy inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir)
(patrz punkt 4.4)

W mniejszym stopniu stężenie apiksabanu w osoczu mogą zwiększać substancje czynne, które nie są
uznawane za silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol,
naproksen, chinidyna, werapamil). Nie ma konieczności modyfikowania dawki apiksabanu przy jego
jednoczesnym stosowaniu z substancjami niebędącymi silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4 jak
i P-gp. Na przykład diltiazem (360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i
słaby inhibitor P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC apiksabanu i 1,3-
krotnego zwiększenia Cmax. Naproksen (w pojedynczej dawce 500 mg), inhibitor P-gp niebędący
inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego
zwiększenia średniego Cmax apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę),
inhibitor P-gp i silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC
apiksabanu i 1,3-krotnego zwiększenia średniego Cmax apiksabanu.

Induktory CYP3A4 i P-gp
Stosowanie apiksabanu jednocześnie z ryfampicyną, silnym induktorem zarówno CYP3A4, jak i P-gp,
prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną,
karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) również może prowadzić do zmniejszenia
stężeń apiksabanu w osoczu. Nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu w trakcie
równoczesnego stosowania takich produktów leczniczych, jednak u pacjentów stosujących
jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, należy
zachować ostrożność stosując apiksaban w profilaktyce udaru mózgu i zatorowości systemowej u
pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i w profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów stosujących jednocześnie
silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, gdyż jego skuteczność
może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ
Z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem
przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany z jednej
terapii przeciwzakrzepowej na inną , sytuacji stosowania UFH w dawkach koniecznych do utrzymania
drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub sytuacji stosowania UFH w czasie zabiegu
ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3).

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki
5 mg) obserwowano addycyjny wpływ na hamowanie aktywności czynnika krzepnięcia Xa.

Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po
jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 325 mg raz na dobę.

W badaniach I fazy apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę)
lub z połączeniem klopidogrelu 75 mg i kwasu acetylosalicylowego w dawce 162 mg raz na dobę, lub
z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) nie prowadził do istotnego wydłużenia
wzorcowego czasu krwawienia ani do dodatkowego hamowania agregacji płytek krwi w porównaniu z
podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia
(PT, INR i APTT) było podobne jak podczas stosowania apiksabanu w monoterapii.

Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC
i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Podczas stosowania apiksabanu obserwowano
odpowiednie wydłużenie wyników testów krzepnięcia. Po jednoczesnym podaniu apiksabanu i
naproksenu nie stwierdzano wpływu naproksenu na agregację płytek krwi indukowaną kwasem
arachidonowym ani istotnego klinicznie wydłużenia czasu krwawienia.

Mimo powyższych obserwacji u niektórych osób przy jednoczesnym podawaniu leków
przeciwpłytkowych i apiksabanu możliwa jest silniejsza odpowiedź farmakodynamiczna. Należy
zachować ostrożność stosując apiksaban jednocześnie z lekami z grupy SSRI i (lub) SNRI, NLPZ,

ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, ponieważ te produkty lecznicze zazwyczaj zwiększają ryzyko
krwawienia (patrz punkt 4.4).

Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania apiksabanu z innymi
inhibitorami agregacji płytek krwi (takimi, jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, dipirydamol, dekstran
lub sulfinpirazon) lub lekami trombolitycznymi. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko
krwawienia, nie zaleca się jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych z apiksabanem
(patrz punkt 4.4).

W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy
dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.

Inne terapie towarzyszące
Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych
podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu i atenololu lub famotydyny. Jednoczesne podanie
apiksabanu w dawce 10 mg i atenololu w dawce 100 mg nie miało istotnego kliniczne wpływu na
farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych 2 produktów leczniczych średnie
wartości AUC i Cmax apiksabanu były odpowiednio o 15% i 18% mniejsze niż po podaniu samego
apiksabanu. Podanie apiksabanu w dawce 10 mg razem z famotydyną w dawce 40 mg nie miało
wpływu na AUC i Cmax apiksabanu.

Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze
W badaniach in vitro apiksaban, w stężeniach znacznie większych niż jego maksymalne stężenie w
osoczu obserwowane u pacjentów, nie wywierał żadnego hamującego wpływu na aktywność
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 μM) i wywierał
słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie
indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. W związku z tym apiksaban nie powinien mieć wpływu
na klirens metaboliczny podawanych jednocześnie produktów leczniczych metabolizowanych przez te
enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp.

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników, co opisano poniżej, apiksaban nie miał znaczącego
wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu.

Digoksyna
Jednoczesne podawanie apiksabanu (20 mg raz na dobę) i digoksyny (0,25 mg raz na dobę), substratu
P-gp, nie miało wpływu na AUC i Cmax digoksyny. Apiksaban nie hamuje więc transportu substratów
z udziałem P-gp.

Naproksen
Jednoczesne podanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), często
stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC i Cmax naproksenu.

Atenolol
Jednoczesne podanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), często
stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie miało wpływu na farmakokinetykę atenololu.

Węgiel aktywny
Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).

Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży.
Powyższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy
wziąć pod uwagę w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie
wykazały żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt
5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w okresie ciąży.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane z
badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można
wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać i (lub) wstrzymać leczenie
apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla
matki

Płodność
Badania na zwierzętach, którym podawano apiksaban wykazały, że produkt leczniczy nie ma wpływu
na płodność (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Embavi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania
U dorosłych bezpieczeństwo apiksabanu oceniano w 4 badaniach klinicznych III fazy z udziałem
ponad 15 000 pacjentów: ponad 11 000 pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących
niezastawkowego migotania przedsionków i u ponad 4 000 pacjentów uczestniczących w badaniach
leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, z całkowitym średnim czasem ekspozycji
wynoszącym odpowiednio: 1,7 lat oraz 221 dni (patrz punkt 5.1).

Częstymi działaniami niepożądanymi były: krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil
działań niepożądanych wraz z częstością ich występowania w poszczególnych wskazaniach
przedstawiono w tabeli 3).

W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków całkowita częstość
występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem podczas stosowania apiksabanu
wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną i 9,6% w badaniu porównującym
apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu oceniającym apiksaban w porównaniu z
warfaryną częstość występowania dużych według ISTH krwawień z przewodu pokarmowego (w tym
krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego
i odbytnicy) podczas leczenia apiksabanem wyniosła 0,76% w skali roku. Częstość występowania
dużych według ISTH krwawień wewnątrzgałkowych podczas stosowania apiksabanu wyniosła 0,18%
w skali roku.

W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP całkowita
częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem podczas leczenia
apiksabanem wyniosła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną i 13,3%
w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Tabela 3. przedstawia działania niepożądane pogrupowane według klasyfikacji układów i narządów
oraz według częstości zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <

1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10
000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) u
dorosłych, u których ten produkt leczniczy stosowano w przypadku
niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz w ramach zapobiegania lub leczenia ZŻG i
ZP, jak również u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat, u których ten produkt
stosowano w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ .

Dane dotyczące częstości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży, przedstawione w tabeli 3,
pochodzą z badania CV185325, w którym pacjenci otrzymywali apiksaban w ramach leczenia ŻChZZ
i zapobiegania nawrotom ŻChZZ.

Tabela 3.: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i
narządów

Zapobieganie
udarowi mózgu i
zatorowości
systemowej u
dorosłych
pacjentów z
niezastawkowym
migotaniem
przedsionków
(NVAF) z co
najmniej
jednym
dodatkowym
czynnikiem
ryzyka

Leczenie ZŻG
i ZP oraz
zapobieganie
nawrotowej
ZŻG i ZP u
pacjentów
dorosłych

Leczenie
ŻChZZ i
zapobieganie
nawrotom
ŻChZZ u
dzieci i
młodzieży w
wieku od 28
dni do
poniżej 18 lat

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często Często Często
Małopłytkowość Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość, obrzęk
alergiczny i anafilaksja
Niezbyt często Niezbyt często Często‡

Świąd Niezbyt często Niezbyt
często*
Często

Obrzęk naczynioruchowy Częstość
nieznana
Częstość
nieznana
Częstość
nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok śródmózgowy† Niezbyt często Rzadko Częstość
nieznana
Zaburzenia oka
Krwawienie w obrębie oka (w
tym krwawienie spojówkowe)
Często Niezbyt często Częstość
nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie, krwiak Często Często Często
Hipotonia (w tym hipotonia
okołozabiegowa)
Często Niezbyt często Często

Krwawienie wewnątrzbrzuszne Niezbyt często Częstość
nieznana
Częstość
nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często Często Bardzo często
Krwioplucie Niezbyt często Niezbyt często Częstość
nieznana
Krwawienie z układu
oddechowego
Rzadko Rzadko Częstość
nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności Często Często Często
Krwawienie z przewodu
pokarmowego
Często Często Częstość
nieznana

Klasyfikacja układów i
narządów

Zapobieganie
udarowi mózgu i
zatorowości
systemowej u
dorosłych
pacjentów z
niezastawkowym
migotaniem
przedsionków
(NVAF) z co
najmniej
jednym
dodatkowym
czynnikiem
ryzyka

Leczenie ZŻG
i ZP oraz
zapobieganie
nawrotowej
ZŻG i ZP u
pacjentów
dorosłych

Leczenie
ŻChZZ i
zapobieganie
nawrotom
ŻChZZ u
dzieci i
młodzieży w
wieku od 28
dni do
poniżej 18 lat

Krwawienie z żylaków odbytu Niezbyt często Niezbyt często Częstość
nieznana
Krwawienie z jamy ustnej Niezbyt często Często Częstość
nieznana
Obecność świeżej krwi w kale Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie z odbytnicy,
krwawienie z dziąseł
Często Często Często

Krwawienie zaotrzewnowe Rzadko Częstość
nieznana
Częstość
nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki badań
czynności wątroby, zwiększenie
aktywności aminotransferazy
asparaginianowej, zwiększenie
aktywności fosfatazy zasadowej
we krwi, zwiększenie stężenia
bilirubiny we krwi

Niezbyt często Niezbyt często Często

Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy
Często Często Częstość
nieznana
Zwiększenie aktywności
aminotransferazy alaninowej
Niezbyt często Często Często

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka skórna Niezbyt często Często Często

Łysienie Niezbyt często Niezbyt często Często
Rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko Częstość
nieznana
Częstość
nieznana
Zapalenie naczyń krwionośnych
skóry
Częstość
nieznana
Częstość
nieznana
Częstość
nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie do mięśni Rzadko Niezbyt często Częstość
nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz Często Często Często

Nefropatia związana z
antykoagulantami
Częstość
nieznana
Częstość
nieznana
Częstość
nieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Nieprawidłowe krwawienie z
dróg rodnych, krwawienie z
układu moczowo- płciowego

Niezbyt często Często Bardzo często §

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwawienie w miejscu podania
leku
Niezbyt często Niezbyt często Częstość
nieznana
Badania diagnostyczne

Klasyfikacja układów i
narządów

Zapobieganie
udarowi mózgu i
zatorowości
systemowej u
dorosłych
pacjentów z
niezastawkowym
migotaniem
przedsionków
(NVAF) z co
najmniej
jednym
dodatkowym
czynnikiem
ryzyka

Leczenie ZŻG
i ZP oraz
zapobieganie
nawrotowej
ZŻG i ZP u
pacjentów
dorosłych

Leczenie
ŻChZZ i
zapobieganie
nawrotom
ŻChZZ u
dzieci i
młodzieży w
wieku od 28
dni do
poniżej 18 lat

Dodatni wynik badania na krew
utajoną
Niezbyt często Niezbyt często Częstość
nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Wylew podskórny Często Często Często
Krwawienie pooperacyjne (w
tym krwiak pooperacyjny,
krwawienie z rany, krwiak w
miejscu nakłucia naczynia
krwionośnego i krwawienie w
miejscu założenia wenflonu),
wyciek z rany, krwawienie w
miejscu nacięcia tkanek (w tym
krwiak w miejscu nacięcia
tkanek), krwawienie
śródoperacyjne

Niezbyt często Niezbyt często Często

Krwawienie urazowe Niezbyt często Niezbyt często Częstość
nieznana
*W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ) nie było przypadków uogólnionego świądu
† Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków wewnątrzczaszkowych lub
wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy, móżdżku, komór lub krwotok
podtwardówkowy).
‡ Obejmuje to reakcję anafilaktyczną, nadwrażliwość na leki i nadwrażliwość.
§ Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe i krwotok z pochwy.

Stosowanie apiksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego
krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu, co może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej.
Charakter i nasilenie objawów podmiotowych i przedmiotowych będą się różnić w zależności od
umiejscowienia i nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu oceniano w 1 badaniu klinicznym fazy I oraz w 3 badaniach
klinicznych fazy II/III, z udziałem 970 pacjentów. Spośród nich 568 otrzymało co najmniej jedną
dawkę apiksabanu, a średni łączny czas ekspozycji wynosił odpowiednio 1, 24, 331 i 80 dni (patrz
punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali dawki apiksabanu dostosowane do ich masy ciała, w postaci
farmaceutycznej odpowiedniej do wieku.
Ogólnie profil bezpieczeństwa apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat był
podobny do tego u dorosłych i był na ogół spójny w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były krwawienie z nosa i
nieprawidłowe krwawienie z pochwy (informacje na temat profilu działań niepożądanych i ich
częstości występowania w zależności od wskazania przedstawiono w tabeli 3).
U dzieci i młodzieży krwawienie z nosa (bardzo często), nieprawidłowe krwawienie z pochwy (bardzo
często), nadwrażliwość i anafilaksja (często), świąd (często), hipotensja (często), hematochezja
(często), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (często), łysienie (często) i
krwawienie pooperacyjne (często) były zgłaszane częściej niż u dorosłych leczonych apiksabanem, ale
w tej samej kategorii częstości, co u dzieci i młodzieży w grupie leczonej standardowo; jedyny

wyjątek stanowiło nieprawidłowe krwawienie z pochwy, które zgłaszano z częstością występowania
„często” w grupie leczonej standardowo. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem jednego, u dzieci i
młodzieży poddawanych jednocześnie chemioterapii z powodu nowotworu złośliwego zgłoszono
zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309,
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań
krwotocznych należy przerwać leczenie i ustalić źródło krwawienia. Należy rozważyć wdrożenie
odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia świeżo mrożonego osocza, lub
podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4).

W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie dorosłym osobom zdrowym
w dawkach do 50 mg na dobę przez 3 do 7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na
dobę przez 3 dni) nie wywoływał istotnych klinicznie działań niepożądanych.

U zdrowych osób dorosłych podanie węgla aktywnego po 2 i 6 godzinach od przyjęcia apiksabanu w
dawce 20 mg zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu odpowiednio o 50% i 27%, natomiast nie
miało wpływu na wartość Cmax. Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszał się z 13,4 godziny po
przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny i 4,9 godziny po przyjęciu apiksabanu z późniejszym
przyjęciem węgła aktywowanego po odpowiednio 2 i 6 godzinach. Podanie węgla aktywowanego
może więc być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu
tego produktu.

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) po podaniu
pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o
14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym sposobem leczenia
podczas przedawkowania apiksabanu.

W przypadkach, gdy z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia konieczne jest
zniesienie antykoagulacji, dla dorosłych dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika
Xa (andeksanet alfa) (patrz punkt 4.4). Można również rozważyć podanie koncentratów czynników
zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie
farmakodynamicznego efektu apiksabanu, potwierdzone zmianami w teście generacji trombiny, było
widoczne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskiwano w ciągu 4 godzin od
rozpoczęcia 30-minutowego wlewu PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Nie ma jednak
doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia w celu
zatrzymania krwawienia u osób, które otrzymywały apiksaban. Obecnie nie ma też doświadczenia w
stosowaniu rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć
podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę modyfikować w oparciu o
stopień zmniejszenia krwawienia.

Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie
farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego dla
andeksanetu alfa). Można również rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie PCC lub
rekombinowanego czynnika VIIa.

W zależności od lokalnej dostępności, w przypadku dużego krwawienia należy rozważyć konsultację
eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod
ATC: B01AF02

Mechanizm działania
Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce selektywnym inhibitorem
miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania
przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność
protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale
pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega
wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach
zwierzęcych wykazały, że produkt ten wywiera skuteczne działanie przeciwzakrzepowe w
zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach pozwalających utrzymać hemostazę.

Działanie farmakodynamiczne
Farmakodynamiczne efekty apiksabanu odzwierciedlają jego mechanizm działania (hamowanie
czynnika Xa). W wyniku hamowania czynnika Xa apiksaban wydłuża wyniki badań krzepnięcia, takie
jak czas protrombinowy (PT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas
częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). U dorosłych zmiany w wynikach testów krzepnięcia
obserwowane przy dawce uznawanej za terapeutyczną są niewielkie i wykazują dużą zmienność.
Testy te nie są zalecane do oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji
trombiny apiksaban zmniejszał potencjał endogennej trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w
osoczu ludzkim.

Apiksaban wykazuje też działanie hamujące aktywność czynnika Xa, na co wskazuje spadek
aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych testach hamowania aktywności
czynnika Xa, choć wyniki te różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych z udziałem
dorosłych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom. Działanie hamujące
aktywność czynnika Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w
osoczu, osiągając maksymalne wartości w momencie maksymalnych stężeń apiksabanu w osoczu.
Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a jego działaniem hamującym aktywność czynnika
Xa jest w przybliżeniu liniowa dla szerokiego zakresu dawek apiksabanu. Wyniki badań apiksabanu u
dzieci i młodzieży wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a działaniem
hamującym aktywność czynnika Xa jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u
dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako
selektywnego inhibitora czynnika Xa.

Tabela 4. poniżej przedstawia przewidywaną ekspozycję na produkt leczniczy i zahamowanie
aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym dla każdego wskazania u dorosłych. U pacjentów z
niezastawkowym migotaniem przedsionków przyjmujących apiksaban w celu zapobiegania udarowi
mózgu i zatorowości systemowej wyniki wskazują na mniejszą niż 1,7-krotna różnicę między
stężeniami maksymalnymi i minimalnymi. Wyniki u pacjentów przyjmujących apiksaban w leczeniu
ZŻG i ZP lub w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wskazują na mniejszą niż 2,2-krotna różnicę
między stężeniami maksymalnymi i minimalnymi.

Tabela 4.: Przewidywana ekspozycja na apiksaban i jego działanie hamujące aktywność
czynnika Xa w stanie stacjonarnym
Apiksaban
Cmax (ng/mL)
Apiksaban
Cmin (ng/mL)
Apiksaban
maksymalne
zahamowanie
aktywności czynnika
Xa (j.m./mL)

Apiksaban
minimalne
zahamowanie
aktywności
czynnika Xa
(j.m./mL)
Mediana [5. percentyl; 95. percentyl]
Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej: niezastawkowe migotanie przedsionków
2,5 mg dwa razy na
dobę*
123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4]

5 mg dwa razy na
dobę
171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4]

Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
2,5 mg dwa razy na
dobę
67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4]

5 mg dwa razy na
dobę
132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9]

10 mg dwa razy na
dobę
251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]

* Populacja, w której dawkę dostosowano na podstawie 2 z 3 kryteriów zmniejszenia dawki w badaniu
ARISTOTLE.

Mimo iż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na produkt, w
wyjątkowych sytuacjach, gdy znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji
klinicznych, na przykład w razie przedawkowania lub konieczności pilnego leczenia operacyjnego,
przydatny może być kalibrowany test do ilościowego oznaczania aktywności anty-Xa.

Dzieci i młodzież
W badaniach klinicznych apiksabanu z udziałem dzieci i młodzieży do pomiaru aktywności
apiksabanu używano testu STA Liquid Anti-Xa. Wyniki uzyskane w tych badaniach wskazują, że
liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa
(AXA) jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych. Stanowi to
potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora
czynnika Xa.

W przedziałach wagowych od 9 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185155 średnia geometryczna (%CV)
wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 27,1 (22,2) ng/mL do 71,9 (17,3) ng/mL, co
odpowiada średnim geometrycznym (%CV) Cminss i Cmaxss wynoszącym 30,3 (22) ng/mL i 80,8 (16,8)
ng/mL. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u
dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy
otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę.

W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185362 średnia geometryczna (%CV)
wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 67,1 (30,2) ng/mL do 213 (41,7) ng/mL, co
odpowiada średnim geometrycznym (%CV) Cminss i Cmaxss wynoszącym 71,3 (61,3) ng/mL i 230 (39,5)
ng/mL. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u
dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy
otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę.

W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185325 średnia geometryczna (%CV)
wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 47,1 (57,2) ng/mL do 146 (40,2) ng/mL, co
odpowiada średnim geometrycznym (%CV) Cminss i Cmaxss wynoszącym 50 (54,5) ng/mL i 144 (36,9)
ng/mL. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u
dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy
otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę.

Przewidywana ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym i zahamowanie aktywności czynnika Xa
(aktywność anty-Xa) w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży sugeruje, że zmiany stężenia
apiksabanu i poziomu AXA od wartości szczytowych do wartości minimalnych w stanie stacjonarnym
były w przybliżeniu 3-krotne (min., maks.: od 2,65 do 3,22) w całej populacji.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem
przedsionków (NVAF)
W całym programie klinicznym (ARISTOTLE: apiksaban w porównaniu z warfaryną, AVERROES:
apiksaban w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym) randomizacją objęto 23 799 dorosłych
pacjentów, w tym do leczenia apiksabanem trafiło 11 927 pacjentów. Program ten został
zaprojektowany w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania apiksabanu w
profilaktyce udaru mózgu
i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz z jednym
lub więcej dodatkowym czynnikiem ryzyka, takim jak:
• przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA, ang. transient ischaemic
attack)
• wiek ≥75 lat
• nadciśnienie tętnicze
• cukrzyca
• objawowa niewydolność serca (klasa ≥II wg NYHA)

Badanie ARISTOTLE
W badaniu ARISTOTLE randomizacją objęto 18 201 dorosłych pacjentów, którym w warunkach
podwójnie zaślepionej próby podawano albo apiksaban 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy
na dobę w przypadku wybranych pacjentów [4,7%], patrz punkt 4,2), albo warfarynę (zakres
docelowych wartości INR 2,0-3,0). Pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną przez średnio 20
miesięcy. Średni wiek badanych wynosił 69,1 lat, średni wynik CHADS2 wynosił 2,1, a 18,9%
pacjentów przebyło wcześniej udar mózgu lub TIA.

W badaniu tym stwierdzono istotną statystycznie przewagę apiksabanu nad warfaryną pod względem
pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli zapobiegania udarowi mózgu (krwotocznemu lub
niedokrwiennemu) i zatorowości systemowej (patrz Tabela 5).

Tabela 5.: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu
ARISTOTLE
Apiksaban
N=9 120
n (%/rok)

Warfaryna
N=9 081
n (%/rok)

Współczynnik
ryzyka
(95% CI)

Wartość
p

Udar mózgu lub zatorowość systemowa 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114
Udar mózgu
Niedokrwienny lub nieokreślony 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)
Krwotoczny 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)
Zatorowość systemowa 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

U pacjentów przydzielonych losowo do leczenia warfaryną mediana wyrażonego procentowo czasu w
zakresie terapeutycznym (TTR, ang. time in therapeutic range) (czyli czasu z INR 2-3) wynosiła 66%.

Apiksaban zmniejszał częstość występowania udaru mózgu i zatorowości systemowej w porównaniu z
warfaryną przy różnych poziomach TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu wartości TTR w
danym ośrodku współczynnik ryzyka dla apiksabanu w porównaniu z warfaryną wynosił 0,73 (95%
CI: 0,38; 1,40).

Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, czyli duże krwawienie oraz zgon z dowolnej przyczyny,
testowano przy pomocy uprzednio określonej hierarchicznej strategii testowania, aby kontrolować
częstość występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. Również w odniesieniu do kluczowych
drugorzędowych punktów końcowych, czyli dużego krwawienia i zgonu z dowolnej przyczyny,

stwierdzono istotną statystycznie przewagę apiksabanu (patrz tabela 6.). Wraz z poprawą
monitorowania INR obserwowane korzyści ze stosowania apiksabanu w porównaniu z warfaryną
dotyczące zgonów z dowolnej przyczyny są mniejsze.

Tabela 6.: Drugorzędowe punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu
ARISTOTLE
Apiksaban
N=9 088
n (%/rok)

Warfaryna
N=9 052
n (%/rok)

Współczynnik
ryzyka
(95% CI)

Wartość p

Zdarzenia związane z krwawieniem
Duże* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001
Śmiertelne 10 (0,06) 37 (0,24)
Wewnątrzczaszkowe 52 (0,33) 122 (0,80)
Duże + CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001
Wszystkie 2 356 (18,1) 3 060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001
Inne punkty końcowe
Zgon z dowolnej
przyczyny
603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465

Zawał mięśnia
sercowego
90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)

* Duże krwawienia zdefiniowane przy pomocy kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i
Hemostazy (International Society on Thrombosis and Haemostasis; ISTH).
† Istotne klinicznie, ale niespełniające kryteriów dużego krwawienia (Clinically Relevant Non-Major, CRNM)

Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu
ARISTOTLE wyniósł 1,8% podczas stosowania apiksabanu oraz 2,6% podczas stosowania warfaryny.
Wyniki dotyczące skuteczności w uprzednio określonych podgrupach wyodrębnionych na podstawie
wyniku CHADS2, wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, przebytego udaru lub TIA oraz cukrzycy
były zgodne z głównymi wynikami oceny skuteczności w całej populacji pacjentów uczestniczących
w badaniu.
Częstość występowania dużych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w
tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, krwawień z dolnego odcinka przewodu
pokarmowego i krwawień z odbytnicy) wyniosła 0,76% rocznie podczas stosowania apiksabanu i
0,86% rocznie podczas stosowania warfaryny.
Wyniki dotyczące występowania dużych krwawień w uprzednio określonych podgrupach
wyodrębnionych na podstawie wyniku CHADS2, wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, przebytego
udaru lub TIA oraz cukrzycy były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej populacji pacjentów
uczestniczących w badaniu.

Badanie AVERROES
W badaniu AVERROES uczestniczyło łącznie 5 598 dorosłych pacjentów niekwalifikujących się w
opinii badaczy do leczenia antagonistami witaminy K (VKA) zostali oni losowo rozdzieleni do
leczenia apiksabanem 5 mg dwa razy na dobę (lub w 2,5 mg dwa razy na dobę w przypadku
wybranych pacjentów [6,4%], patrz punkt 4.2) lub kwasem acetylosalicylowym (ASA). ASA
podawano w pojedynczej dawce dobowej 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg
(6,6%), według uznania badacza. Pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 14
miesięcy. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 lat, średni wynik w skali CHADS2 wynosił 2,0, a
13,6% pacjentów miało w wywiadzie udar mózgu lub TIA.

Częstymi przyczynami niezakwalifikowania do terapii VKA w badaniu AVERROES były: brak
możliwości lub małe prawdopodobieństwo wykonania oznaczania INR w wymaganych odstępach
czasu (42,6%), odmowa przyjmowania VKA przez pacjenta (37,4%), wynik skali CHADS2 =1
i niezalecanie przyjmowania VKA przez lekarza (21,3%), ryzyko, że pacjent nie będzie przestrzegał
zaleceń dotyczących przyjmowania produktu leczniczego zawierającego VKA (15,0%) oraz istniejące
lub przewidywane trudności w skontaktowaniu się z pacjentem w razie konieczności pilnej zmiany
dawki (11,7%).

Badanie AVERROES przerwano przed terminem z powodu rekomendacji niezależnej Komisji
Monitorowania Danych, gdyż uzyskano wyraźne dowody na zmniejszenie częstości występowania
udaru mózgu i zatorowości systemowej przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.

Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu
AVERROES wynosił 1,5% w grupie apiksabanu oraz 1,3% w grupie kwasu acetylosalicylowego.

W badaniu tym stwierdzono istotną statystycznie przewagę apiksabanu nad kwasem
acetylosalicylowym pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli zapobiegania
udarowi mózgu (krwotocznemu, niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) lub zatorowości systemowej
(patrz tabela 7.).

Tabela 7.: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w
badaniu AVERROES
Apiksaban
N=2 807
n (%/rok)

ASA
N=2 791
n (%/rok)

Współczynnik
ryzyka
(95% CI)

Wartość p

Udar mózgu lub zatorowość
systemowa*
51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001

Udar mózgu
Niedokrwienny lub
nieokreślony
43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63)

Krwotoczny 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88)
Zatorowość systemowa 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)
Udar mózgu, zatorowość
systemowa,
zawał mięśnia sercowego lub zgon
z przyczyn naczyniowych*†

132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003

Zawał mięśnia sercowego 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48)
Zgon z przyczyn naczyniowych 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17)
Zgon z dowolnej przyczyny† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068
*Ocena przy pomocy sekwencyjnej strategii testowania, aby kontrolować ogólną częstość
występowania błędu pierwszego rodzaju w badaniu.
† Drugorzędowy punkt końcowy.

Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic między apiksabanem a kwasem acetylosalicylowym w
częstości występowania dużych krwawień (patrz tabela 8.).

Tabela 8.: Zdarzenia związane z krwawieniem u pacjentów z migotaniem przedsionków w
badaniu AVERROES
Apiksaban
N=2798
n(%/rok)

ASA
N=2780
n (%/rok)

Współczynnik
ryzyka
(95% CI)

Wartość p

Duże* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716
Ze skutkiem
śmiertelnym, n
5 (0,16) 5 (0,16)

Wewnątrzczaszkowe,
n
11 (0,34) 11 (0,35)

Duże + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144
Wszystkie 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017
* Duże krwawienie zdefiniowane przy pomocy kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i
Hemostazy (International Society on Thrombosis and Haemostasis; ISTH).
† Istotne klinicznie, ale niespełniające kryteriów dużego krwawienia (Clinically Relevant Non-Major)

Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz ostrym zespołem wieńcowym
(ACS) i (lub) poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI)
Do badania AUGUSTUS, otwartego, randomizowanego, kontrolowanego badania z 2-krotną
randomizacją, za każdym razem do 2 grup (układ 2x2), włączono 4 614 dorosłych pacjentów z
niezastawkowym migotaniem przedsionków, którzy doznali ostrego zespołu wieńcowego (43%) i

(lub) zostali poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (56%). Wszystkich pacjentów poddano
leczeniu podstawowemu z zastosowaniem inhibitora P2Y12 (klopidogrelu 90,3%), przepisanego
zgodnie z lokalnymi standardami leczenia.

Po upływie do 14 dni od wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego i (lub) przeprowadzenia
przezskórnej interwencji wieńcowej pacjentów rozdzielano losowo do grupy otrzymującej albo
apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli pacjent spełniał co
najmniej 2 kryteria kwalifikujące go do zmniejszenia dawki; zmniejszoną dawkę otrzymało 4,2%
pacjentów), albo antagonistę witaminy K (VKA, ang. vitamin K antagonist) oraz do grupy
otrzymującej albo kwas acetylosalicylowy (ASA, ang. acetylsalicylic acid) (81 mg raz na dobę), albo
placebo. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 lat, 94% pacjentów miało wynik w skali
CHA2DS2-VASc >2, a 47% miało wynik w skali HAS-BLED >3. U pacjentów zrandomizowanych do
grupy otrzymującej VKA odsetek czasu w zakresie terapeutycznym (TTR, ang. time in therapeutic
range) (czyli czasu utrzymywania współczynnika INR w zakresie 2-3) wynosił 56%, odsetek czasu w
którym INR znajdował się poniżej TTR wynosił 32% a odsetek czasu w którym INR znajdował się
powyżej TTR wynosił 12%.

Głównym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, z dużym krwawieniem według
ISTH lub istotnym klinicznie krwawieniem niespełniającym kryteriów dużego krwawienia (CRNM)
jako pierwszorzędowym punktem końcowym. W analizie porównującej apiksaban z antagonistą
witaminy K (VKA, ang. vitamin K antagonist) pierwszorzędowy punkt końcowy w ocenie
bezpieczeństwa – duże krwawienie według ISTH lub krwawienie CRNM – w 6. miesiącu wystąpił u
241 (10,5%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 332 (14,7%) pacjentów w grupie
otrzymującej VKA (HR = 0,69, 95% CI: 0,58; 0,82; w teście dwustronnym wartość p < 0,0001 dla
hipotezy, że badany produkt nie jest gorszy i wartość p < 0,0001 dla hipotezy, że badany produkt jest
lepszy od leku porównawczego). W grupie pacjentów otrzymujących VKA dodatkowe analizy
podgrup wyodrębnionych na podstawie TTR wykazały, że największa częstość występowania
krwawień była związana z najniższym kwartylem TTR. Częstość występowania krwawień w grupie
apiksabanu była podobna jak w grupie z najwyższym kwartylem TTR.

W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo, pierwszorzędowy
punkt końcowy w ocenie bezpieczeństwa, czyli duże krwawienie według ISTH lub krwawienie
CRNM, w 6. miesiącu wystąpiło u 367 (16,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 204 (9,0%)
pacjentów w grupie otrzymującej placebo (HR = 1,88, 95% CI: 1,58, 2,23; w teście dwustronnym
wartość p < 0,0001).

W szczególności u pacjentów leczonych apiksabanem duże krwawienie lub krwawienie CRNM
wystąpiło u 157 (13,7%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 84 (7,4%) pacjentów w grupie
otrzymującej placebo. U leczonych VKA duże krwawienie lub krwawienie CRNM wystąpiło u 208
(18,5%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 122 (10,8%) pacjentów w grupie otrzymującej
placebo.

Ocena innych wyników leczenia stanowiła drugorzędowy cel badania i była dokonywana przy
pomocy złożonych punktów końcowych.

W analizie porównującej grupę otrzymującą apiksaban z grupą otrzymującą VKA złożony punkt
końcowy obejmujący zgon lub ponowną hospitalizację wystąpił u 541 (23,5%) pacjentów w grupie
apiksabanu i u 632 (27,4%) pacjentów w grupie VKA. Złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub
epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepicę w stencie lub konieczność
pilnej rewaskularyzacji) wystąpił u 170 (7,4%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 182
(7,9%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA.

W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo złożony punkt
końcowy obejmujący zgon lub ponowną hospitalizację wystąpił u 604 (26,2%) pacjentów w grupie
otrzymującej ASA i u 569 (24,7%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Złożony punkt
końcowy obejmujący zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego,

zakrzepicę w stencie lub konieczność pilnej rewaskularyzacji) wystąpił u 163 (7,1%) pacjentów w
grupie otrzymującej ASA i u 189 (8,2%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

Pacjenci poddawani kardiowersji
Do otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego EMANATE włączono 1 500 dorosłych
pacjentów zakwalifikowanych do kardiowersji z powodu niezastawkowego migotania przedsionków,
którzy nie stosowali wcześniej doustnych leków przeciwzakrzepowych lub otrzymali je dopiero w
czasie krótszym niż 48 godzin przed kardiowersją. Pacjentów rozdzielono losowo w stosunku 1:1 do
grupy otrzymującej apiksaban lub grupy otrzymującej heparynę i (lub) VKA w ramach profilaktyki
zdarzeń sercowo-naczyniowych. Kardiowersję elektryczną i (lub) farmakologiczną przeprowadzano
po podaniu co najmniej 5 dawek apiksabanu, wynoszących 5 mg i podawanych dwa razy na dobę [lub
2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów (patrz punkt 4.2)] lub po co najmniej 2 godzinach od
podania dawki nasycającej 10 mg (lub dawki nasycającej 5 mg u wybranych pacjentów [patrz punkt
4.2]), jeśli konieczna była wcześniejsza kardiowersja. W grupie otrzymującej apiksaban dawkę
nasycającą podano u 342 pacjentów (331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg a 11 pacjentów dawkę
5 mg).

W grupie otrzymującej apiksaban (n=753) nie było ani jednego przypadku udaru mózgu (0%),
natomiast w grupie otrzymującej heparynę i (lub) VKA (n=747, RR 0,00, 95% CI 0,00; 0,64) udar
mózgu wystąpił u 6 osób (0,80%). Zgon z dowolnej przyczyny odnotowano u 2 pacjentów (0,27%) w
grupie otrzymującej apiksaban i u 1 pacjenta (0,13%) w grupie otrzymującej heparynę i (lub) VKA.
Nie zgłoszono żadnych przypadków zatorowości systemowej.

Duże krwawienia i krwawienia CRNM wystąpiły odpowiednio u 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacjentów w
grupie otrzymującej apiksaban oraz u 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacjentów w grupie otrzymującej
heparynę i (lub) VKA.

W tym eksploracyjnym badaniu wykazano porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo apiksabanu
oraz heparyny i (lub) VKA u pacjentów poddawanych kardiowersji.

Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
Zaprojektowano program badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów (AMPLIFY: apiksaban
w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną, AMPLIFY-EXT: apiksaban w porównaniu z placebo), aby
wykazać skuteczność i bezpieczeństwo apiksabanu w leczeniu ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY) oraz w
przedłużonej terapii w celu zapobiegania nawrotom ZŻG i (lub) ZP po 6-12 miesiącach
przeciwzakrzepowego leczenia ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY-EXT). Oba badania miały charakter
międzynarodowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych prób klinicznych w układzie
równoległym i objęły pacjentów z objawową proksymalną zakrzepicą żył głębokich lub objawową ZP.
Wszystkie kluczowe punkty końcowe w ocenie bezpieczeństwa były weryfikowane przez niezależną
komisję nieznającą przydziału pacjentów do ocenianego leczenia.

Badanie AMPLIFY
W badaniu AMPLIFY łącznie 5 395 dorosłych pacjentów zostało losowo rozdzielonych albo do
grupy leczonej apiksabanem w dawce 10 mg doustnie dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie w
dawce 5 mg doustnie dwa razy na dobę przez 6 miesięcy, albo do grupy leczonej enoksaparyną w
dawce 1 mg/kg masy ciała podskórnie dwa razy na dobę przez co najmniej 5 dni (do czasu uzyskania
wartości INR ≥ 2) i warfaryną podawaną doustnie przez 6 miesięcy (docelowy zakres INR: 2,0 - 3,0).

Średni wiek badanych wynosił 56,9 lat, a u 89,8% zrandomizowanych pacjentów występowały
niesprowokowane epizody ŻChZZ.

U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej warfarynę średni odsetek czasu w zakresie
terapeutycznym (ang. time in therapeutic range; TTR) (czyli czasu z INR 2-3) wynosił 60,9%.
Apiksaban zmniejszał częstość występowania nawrotów objawowej ŻChZZ lub zgonów związanych
z ŻChZZ przy różnych poziomach TTR w danym ośrodku; u pacjentów w najwyższym kwartylu TTR
w danym ośrodku ryzyko względne podczas stosowania apiksabanu w porównaniu ze stosowaniem
enoksaparyny/warfaryny wynosiło 0,79 (95% CI, 0,39; 1,61).

W badaniu tym wykazano, że apiksaban jest nie mniej skuteczny w porównaniu z
enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, na który
składały się zweryfikowana nawrotowa objawowa ŻChZZ (niezakończone zgonem przypadki ZŻG i
ZP) lub zgon związany z ŻChZZ (patrz tabela 9.).

Tabela 9.: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY
Apiksaban
N=2609
n (%)

Enoksaparyna/Warfaryna
N=2635
n (%)

Ryzyko względne
(95% CI)

ŻChZZ lub zgon związany z
ŻChZZ
59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)*

ZŻG 20 (0,7) 33 (1,2)
ZP 27 (1,0) 23 (0,9)
Zgon związany z ŻChZZ 12 (0,4) 15 (0,6)
ŻChZZ lub zgon z dowolnej
przyczyny
84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)

ŻChZZ lub zgon z przyczyn
sercowo-naczyniowych
61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11)

ŻChZZ, zgon związany z ŻChZZ
lub duże krwawienie
73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)

* Co najmniej równoważny w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną (wartość p < 0,0001)

Skuteczność apiksabanu w początkowym leczeniu ŻChZZ była podobna w grupie pacjentów
leczonych z powodu ZP [ryzyko względne 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] lub w grupie pacjentów leczonych z
powodu ZŻG [ryzyko względne 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Skuteczność była ogólnie zbliżona we
wszystkich podgrupach, w tym wyodrębnionych na podstawie wieku, płci, indeksu masy ciała (BMI),
czynności nerek, stopnia ciężkości ocenianej ZP, lokalizacji zakrzepu w ZŻG, a także wcześniejszego
parenteralnego podawania heparyny.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie bezpieczeństwa było duże krwawienie. Pod
względem pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa stosowania, apiksaban
w tym badaniu wykazał statystyczną przewagę w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną [ryzyko
względne 0,31; 95% przedział ufności (0,17; 0,55), wartość p <0,0001] (patrz tabela 10.).

Tabela 10.: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY
Apiksaban
N=2 676
n (%)

Enoksaparyna/
Warfaryna
N=2 689
n (%)

Ryzyko względne
(95% CI)

Duże 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55)
Duże + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)
Niewielkie 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)
Wszystkie 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)
CRNM – istotne klinicznie, ale niespełniające kryteriów dużego krwawienia (Clinically Relevant Non-Major)

Częstość występowania zweryfikowanego dużego krwawienia oraz krwawienia CRNM w dowolnej
lokalizacji anatomicznej była ogólnie mniejsza w grupie apiksabanu w porównaniu z grupą
enoksaparyny/warfaryny. Zweryfikowane krwawienie z przewodu pokarmowego sklasyfikowane jako
duże według kryteriów ISTH wystąpiło u 6 (0,2%) pacjentów leczonych apiksabanem i u 17 (0,6%)
pacjentów leczonych enoksaparyną/warfaryną.

Badanie AMPLIFY-EXT
W badaniu AMPLIFY-EXT łącznie 2 482 dorosłych pacjentów, po zakończeniu wstępnego,
trwającego 6-12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego, zostało losowo rozdzielonych na okres
kolejnych 12 miesięcy do grup leczonych: apiksabanem 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę,
apiksabanem 5 mg doustnie dwa razy na dobę lub placebo. Wśród nich 836 pacjentów (33,7%) przed
włączeniem do badania AMPLIFY-EXT uczestniczyło w badaniu AMPLIFY.

Średni wiek badanych wynosił 56,7 lat, a u 91,7% zrandomizowanych pacjentów występowały
niesprowokowane epizody ŻChZZ.

W badaniu tym obie dawki apiksabanu wykazały statystyczną przewagę w porównaniu z placebo pod
względem pierwszorzędowego punktu końcowego obejmującego objawową nawrotową ŻChZZ
(niezakończona zgonem ZŻG lub niezakończona zgonem ZP) i zgon z dowolnej przyczyny (patrz
tabela 11.).

Tabela 11.: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT
Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg
(N=840)
5,0 mg
(N=813)

(N=829)

Apiksaban 2,5
mg
w porównaniu z
placebo

Apiksaban 5,0
mg
w porównaniu z
placebo
n (%)
Nawrotowa
ŻChZZ lub
zgon z
dowolnej
przyczyny

19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24
(0,15; 0,40)¥
0,19
(0,11; 0,33)¥

ZŻG* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)
ZP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)
Zgon z
dowolnej
przyczyny

6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)

Nawrotowa
ŻChZZ lub
zgon związany
z ŻChZZ

14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19
(0,11; 0,33)
0,20
(0,11; 0,34)

Nawrotowa
ŻChZZ lub
zgon z
przyczyn
sercowonaczyniowych

14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18
(0,10; 0,32)
0,19
(0,11; 0,33)

Niezakończona
zgonem ZŻG†
6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11
(0,05; 0,26)
0,15
(0,07; 0,32)
Niezakończona
zgonem ZP†
8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51
(0,22; 1,21)
0,27
(0,09; 0,80)
Zgon związany
z ŻChZZ
2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28
(0,06; 1,37)
0,45
(0,12; 1,71)
¥ Wartość p <0,0001
* W przypadku pacjentów, u których wystąpiło więcej niż 1 zdarzenie składające się na dany punkt końcowy,
odnotowywano tylko pierwsze zdarzenie (np. jeśli pacjent miał ZŻG, a potem ZP, odnotowywano jedynie ZŻG)
† U poszczególnych pacjentów mogło wystąpić więcej niż 1 zdarzenie i mogą oni występować w obu
klasyfikacjach

Skuteczność apiksabanu w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ utrzymywała się we wszystkich
podgrupach, w tym w podgrupach wyodrębnionych na podstawie wieku, płci, BMI i czynności nerek.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa było duże krwawienie w okresie
leczenia. W badaniu tym częstość występowania dużego krwawienia przy obu dawkach apiksabanu
nie różniła się statystycznie od placebo. Częstość występowania rozpatrywanych łącznie dużych
krwawień i krwawień CRNM; niewielkich krwawień; oraz wszystkich krwawień nie różniła się
istotnie statystycznie między grupą otrzymującą apiksaban 2,5 mg 2 razy na dobę a grupą otrzymującą
placebo (patrz tabela 12.).

Tabela 12.: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY-EXT
Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg
(N=840)
5,0 mg
(N=811)

(N=826)

Apiksaban 2,5
mg
w porównaniu z
placebo

Apiksaban 5,0
mg
w porównaniu z
placebo
n (%)
Duże 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49
(0,09; 2,64)
0,25
(0,03; 2,24)
Duże + CRNM 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20
(0,69; 2,10)
1,62
(0,96; 2,73)
Niewielkie 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26
(0,91; 1,75)
1,70
(1,25; 2,31)
Wszystkie 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24
(0,93; 1,65)
1,65
(1,26; 2,16)

Zweryfikowane krwawienie z przewodu pokarmowego sklasyfikowane jako duże według ISTH
wystąpiło u 1 (0,1%) pacjenta leczonego apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, nie wystąpiło
u żadnego pacjenta leczonego apiksabanem w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę i wystąpiło u 1 (0,1%)
pacjenta otrzymującego placebo.

Dzieci i młodzież
Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż
18 lat
Badanie CV185325 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z
aktywną kontrolą, oceniającym stosowanie apiksabanu w leczeniu ŻChZZ u dzieci i młodzieży.
W tym opisowym badaniu dotyczącym skuteczności i bezpieczeństwa wzięło udział 217 pacjentów z
grupy dzieci i młodzieży wymagających leczenia przeciwzakrzepowego z powodu ŻChZZ i
zapobiegania nawrotom ŻChZZ ; 137 pacjentów w grupie wiekowej 1 (od 12 do < 18 lat), 44
pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do < 12 lat), 32 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od 28 dni do <
2 lat) i 4 pacjentów w grupie wiekowej 4 (od urodzenia do < 28 dni). Występowanie ŻChZZ
potwierdzono za pomocą badań obrazowych i oceniano niezależnie. Przed randomizacją pacjenci byli
leczeni lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie z zasadami standardowego leczenia przez maksymalnie
14 dni [średni (SD) czas trwania leczenia lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi
zasadami leczenia przed rozpoczęciem stosowania badanego leku wynosił 4,8 (2,5) dnia, a u 92,3%
pacjentów leczenie rozpoczęto ≤ 7 dni]. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy
otrzymującej apiksaban, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do ich wieku (dawki dostosowane
do masy ciała, odpowiadające dawce nasycającej 10 mg podawanej dwa razy na dobę przez 7 dni, a
następnie 5 mg podawanej dwa razy na dobę u osób dorosłych), albo do grupy leczonej standardowo.
W przypadku pacjentów w wieku od 2 do < 18 lat leczenie standardowe obejmowało podawanie
heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH, ang. low molecular weight heparin), heparyny
niefrakcjonowane (UFH, ang. unfractionated heparin) lub antagonistów witaminy K (VKA, ang.
vitamin K antagonist). W przypadku pacjentów w wieku od 28 dni do < 2 lat leczenie standardowe
ograniczało się do stosowania heparyn (UFH lub LMWH). Główna faza leczenia trwała od 42 do 84
dni u pacjentów w wieku < 2 lat i 84 dni u pacjentów w wieku > 2 lat. Pacjenci w wieku od 28 dni do
< 18 lat, których zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban, mieli możliwość kontynuowania
leczenia apiksabanem przez dodatkowe 6 do 12 tygodni w fazie kontynuacji badania.

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował wszystkie potwierdzone
obrazowo i rozpoznane przypadki zarówno objawowej, jak i bezobjawowej nawracającej ŻChZZ
oraz zgonów związanych z ŻChZZ . U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie nastąpił zgon
związany z ŻChZZ Łącznie u 4 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 2 (2,8%)
pacjentów w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpiło co najmniej 1 potwierdzone
objawowe lub bezobjawowe nawracające zdarzenie ŻChZZ.

Mediana zakresu ekspozycji u 143 pacjentów leczonych apiksabanem wyniosła 84,0 dni. Ekspozycja
przekroczyła 84 dni u 67 (46,9%) pacjentów. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący
bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, wystąpił u 2

(1,4%) pacjentów leczonych apiksabanem i w porównaniu z 1 (1,4%) pacjentem otrzymującym
standardowe leczenie, przy czym wartość RR wynosiła 0,99 (95% CI 0,1; 10,8). We wszystkich
przypadkach dotyczyło to krwawienia CRNM. Niewielkie krwawienie zgłoszono u 51 (35,7%)
pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 21 (29,6%) pacjentów w grupie otrzymującej
standardowe leczenie, przy czym wartość RR wynosiła 1,19 (95% CI 0,8; 1,8).

Duże krwawienie zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia co najmniej jedno z następujących
kryteriów: a) (i) krwawienie zakończone zgonem; (ii) klinicznie jawne krwawienie związane ze
spadkiem hemoglobiny o co najmniej 20 g/L (2 g/dL) w ciągu 24 godzin; (iii) krwawienie
zaotrzewnowe, płucne, wewnątrzczaszkowe lub w inny sposób obejmujące ośrodkowy układ
nerwowy; oraz (iv) krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej na sali operacyjnej (w tym
radiologii interwencyjnej).

Krwawienie CRNM zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia jeden lub oba poniższe warunki: (i)
jawne krwawienie, w przypadku którego podawany jest produkt krwiopochodny i które nie jest
bezpośrednio związane z chorobą podstawową pacjenta oraz (ii) krwawienie, które wymaga
interwencji medycznej lub chirurgicznej w celu przywrócenia hemostazy, niewymagające
przeprowadzenia procedury na sali operacyjnej.

Niewielkie krwawienie zdefiniowano jako każdy jawny lub makroskopowy dowód krwawienia, który
nie spełnia powyższych kryteriów ani dla dużego krwawienia, ani dla krwawienia istotnego klinicznie
innego niż duże. Krwawienie miesiączkowe zostało sklasyfikowane jako niewielkie krwawienie, a nie
krwawienie istotne klinicznie inne niż duże.

U 53 pacjentów, którzy wzięli udział w fazie kontynuacji badania i byli leczeni apiksabanem, nie
zgłoszono żadnego przypadku objawowego i bezobjawowego nawrotu ŻChZZ ani zgonu związanego
z ŻChZZ . U żadnego pacjenta w fazie kontynuacji badania nie wystąpiło orzeczone duże krwawienie
ani krwawienie CRNM. U ośmiu (8/53; 15,1%) pacjentów w fazie kontynuacji badania zgłoszono
niewielkie krwawienia.

W grupie otrzymującej apiksaban nastąpiły 3 zgony, a w grupie leczonej standardowo – 1 zgon, przy
czym wszystkie zostały ocenione przez badacza jako niezwiązane z leczeniem. Według oceny
przeprowadzonej przez niezależny komitet ds. oceny zdarzeń żaden z tych zgonów nie był
spowodowany ŻChZZ ani krwawieniem.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży są oparte na badaniu
CV185325, dotyczącym leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ , uzupełnionym o
badanie PREVAPIX-ALL i badanie SAXOPHONE dotyczące stosowania w ramach pierwotnej
profilaktyki ŻChZZ , jak również na badaniu CV185118 dotyczącym stosowania pojedynczej dawki.
Dane te obejmują 970 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, z których 568 otrzymywało apiksaban.

Nie ma zatwierdzonego wskazania do stosowania u dzieci i młodzieży w ramach pierwotnej
profilaktyki ŻChZZ .

Zapobieganie ŻChZZ u dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL, ang. acute
lymphoblastic leukaemia) lub chłoniakiem limfoblastycznym (LL ang. lymphoblastic lymphoma)
W badaniu PREVAPIX-ALL łącznie 512 pacjentów w wieku od ≥1 do <18 lat, z nowo rozpoznaną
ALL lub LL, otrzymujących chemioterapię indukcyjną, między innymi asparaginazę, podawaną przez
założony na stałe dostęp do żyły centralnej, zostało losowo, w stosunku 1:1, w warunkach próby
otwartej, rozdzielonych albo do grupy otrzymującej profilaktykę przeciwzakrzepową apiksabanem,
albo do grupy standardowego postępowania (bez ogólnoustrojowego leczenia przeciwzakrzepowego).
Apiksaban podawano w stałej dawce, ustalonej na podstawie masy ciała tak, aby uzyskać ekspozycję
porównywalną do ekspozycji obserwowanej u dorosłych otrzymujących dawkę 2,5 mg dwa razy na
dobę (patrz tabela 13.). Apiksaban podawano w postaci tabletek o mocy 2,5 mg lub 0,5 mg lub w
postaci roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/mL. Mediana czasu ekspozycji na produkt w grupie
otrzymującej apiksaban wyniosła 25 dni.

Tabela 13.:Dawkowanie apiksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL
Zakres masy ciała Schemat dawkowania
od 6 do <10,5 kg 0,5 mg dwa razy na dobę
od 10,5 do <18 kg 1 mg dwa razy na dobę
od 18 do <25 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
od 25 do <35 kg 2 mg dwa razy na dobę
≥35 kg 2,5 mg dwa razy na dobę

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności miał charakter złożony i obejmował
zweryfikowane, objawowe i bezobjawowe, niezakończone zgonem epizody ZŻG, ZP i zakrzepicy
zatok żylnych mózgu oraz zgony związane z ŻChZZ. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący
skuteczności wystąpił u 31 (12,1%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban w porównaniu z 45
(17,6%) pacjentami w grupie leczonej standardowo. Redukcja ryzyka względnego nie osiągnęła
istotności statystycznej.

Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa były weryfikowane według kryteriów ISTH.
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, duże krwawienie, wystąpił
w każdym z badanych grup u 0,8% pacjentów. Krwawienie CRNM wystąpiło u 11 pacjentów (4,3%)
w grupie apiksabanu i u 3 pacjentów (1,2%) w grupie leczonej standardowo. Najczęstszym
zdarzeniem o charakterze krwawienia CRNM, przyczyniającym się do różnicy wyników między
grupami badania, było krwawienie z nosa o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Niewielkie
krwawienia wystąpiły u 37 pacjentów w grupie apiksabanu (14,5%) i u 20 pacjentów (7,8%) w grupie
leczonej standardowo.

Zapobieganie chorobie zakrzepowo-zatorowej (TE, ang. thromboembolism) u dzieci i młodzieży z
wrodzoną lub nabytą chorobą serca
Badanie SAXOPHONE było to wieloośrodkowe, otwarte badanie porównawcze z randomizacją w
stosunku 2:1, obejmujące pacjentów z wrodzoną lub nabytą chorobą serca wymagających leczenia
przeciwzakrzepowego, w wieku od 28 dni do <18 lat. Pacjenci otrzymywali albo apiksaban, albo
standardowe leczenie przeciwzakrzepowe polegające na podaniu antagonisty witaminy K lub
heparyny drobnocząsteczkowej. Apiksaban podawano w stałej dawce, ustalonej na podstawie masy
ciała tak, aby uzyskać ekspozycję porównywalną do ekspozycji obserwowanej u dorosłych
otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 14.). Apiksaban podawano w postaci
tabletek o mocy 5 mg lub 0,5 mg lub w postaci roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/mL. Średni czas
ekspozycji na produkt w grupie otrzymującej apiksaban wynosił 331 dni.

Tabela 14.:Dawkowanie apiksabanu w badaniu SAXOPHONE
Zakres masy ciała Schemat dawkowania
od 6 do <9 kg 1 mg dwa razy na dobę
od 9 do <12 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
od 12 do <18 kg 2 mg dwa razy na dobę
od 18 do <25 kg 3 mg dwa razy na dobę
od 25 do <35 kg 4 mg dwa razy na dobę
≥35 kg 5 mg dwa razy na dobę

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący zweryfikowane
krwawienia sklasyfikowane jako duże według ISTH oraz krwawienia CRNM, wystąpił u 1 (0,8%) ze
126 pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 3 (4,8%) z 62 pacjentów w grupie poddanej opiece
standardowej. Drugorzędowe punkty końcowe takie jak zweryfikowane duże krwawienia, krwawienia
CRNM i wszystkie przypadki krwawienia, występowały z podobną częstością w obu grupach badania.
Drugorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, obejmujący przypadki przerwania
stosowania produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego, nietolerancji lub krwawienia,
odnotowano u 7 (5,6%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 1 (1,6%) pacjenta w grupie
leczonej standardowo. U żadnego pacjenta w żadnej grupie leczenia nie stwierdzono zdarzenia
zakrzepowo-zatorowego. W żadnej grupie leczenia nie stwierdzono zgonu.

Badanie zostało prospektywnie zaprojektowane pod kątem opisowej oceny skuteczności

i bezpieczeństwa stosowania z uwagi na spodziewaną małą częstość występowania incydentów
zakrzepowo-zatorowych i krwawień w tej populacji. Z powodu niewielkiej częstości występowania
incydentów zakrzepowo-zatorowych w tym badaniu nie zdołano dokonać jednoznacznej oceny
korzyści i ryzyka.

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu
leczniczego zawierającego apiksaban dotyczących leczenia ŻChZZ przeprowadzonych w jednej lub
kilku podgrupach dzieci i młodzieży (informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci i
młodzieży - patrz punkt 4.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
U dorosłych bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg.
Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając stężenie maksymalne (Cmax) 3 do 4 godzin po
przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu z posiłkiem nie wpływa na AUC ani Cmax apiksabanu w
dawce 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków.

Apiksaban wykazuje farmakokinetykę liniową, z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji
przy dawkach doustnych do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg wchłanianie apiksabanu jest ograniczone
jego rozpuszczalnością, a jego dostępność biologiczna jest zmniejszona. Parametry ekspozycji na
apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, czego odzwierciedleniem jest
współczynnik zmienności wewnątrzosobniczej wynoszący ~20% i współczynnik zmienności
międzyosobniczej wynoszący ~30%.

Po doustnym podaniu 10 mg apiksabanu w postaci zawiesiny dwóch rozkruszonych tabletek o mocy 5
mg w 30 mL wody, ekspozycja na produkt była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej po
doustnym podaniu dwóch całych tabletek o mocy 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w
postaci dwóch rozkruszonych tabletek o mocy 5 mg wymieszanych z 30 g musu jabłkowego wartości
Cmax i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu dwóch całych tabletek o mocy 5
mg. Uważa się, że takie zmniejszenie ekspozycji nie jest istotne klinicznie.

Po podaniu przez zgłębnik nosowo-żołądkowy zawiesiny sporządzonej poprzez wymieszanie
rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg z 60 mL 5% wodnego roztworu glukozy ekspozycja na produkt
była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych z udziałem osób
zdrowych, którym podawano tabletkę 5 mg apiksabanu w pojedynczej dawce doustnej.

Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu
wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w przeprowadzonych badaniach można odnieść do
mniejszych dawek apiksabanu.

Dzieci i młodzież
Apiksaban jest szybko wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie (Cmax) po około 2 godzinach od
podania pojedynczej dawki.

Dystrybucja
U dorosłych apiksaban wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi
około 21 litrów.

Metabolizm i eliminacja
Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. U dorosłych około 25% podanej dawki apiksabanu wydala się
w postaci metabolitów, w większości z kałem. Nerkowe wydalanie apiksabanu u dorosłych odpowiada
za około 27% jego całkowitego klirensu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano
dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową.

Całkowity klirens apiksabanu u dorosłych wynosi około 3,3 L/h, a okres półtrwania około 12 godzin.

U dzieci i młodzieży całkowity pozorny klirens apiksabanu wynosi około 3,0 L/h.

Głównymi szlakami metabolizmu są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-
oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym
stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. W ludzkim osoczu główną substancją czynną jest
niezmieniony apiksaban, nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi.
Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka piersi (BCRP,
ang. breast cancer resistance protein).

Dla populacji dzieci i młodzieży brak jest danych dotyczących wiązania się apiksabanu z białkami
osocza.

Osoby w podeszłym wieku
U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65. lat) stwierdzano większe stężenia apiksabanu w osoczu
niż u pacjentów młodszych. Średnie wartości AUC były o około 32% większe, natomiast wartości
Cmax nie wykazywały różnic.

Zaburzenia czynności nerek
Zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na maksymalne stężenie apiksabanu. Stwierdzano
zwiększenie ekspozycji na apiksaban, skorelowane z pogorszeniem czynności nerek, ocenianej na
podstawie mierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny
51-80 mL/minutę), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 mL/minutę) i ciężkimi (klirens
kreatyniny 15-29 mL/minutę) zaburzeniami czynności nerek stężenia apiksabanu w osoczu zwiększały
się odpowiednio o 16%, 29% i 44% w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.
Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem
apiksabanu w osoczu a jego działaniem hamującym aktywność czynnika Xa.

Gdy u osób ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) pojedynczą
dawkę 5 mg apiksabanu podawano bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu
zwiększyła się o 36% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Hemodializa
rozpoczęta 2 godziny po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu u pacjentów ze schyłkową
niewydolnością nerek zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%, co odpowiada klirensowi
dializacyjnemu apiksabanu na poziomie 18 mL/minutę. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby
hemodializa była skutecznym postępowaniem w przedawkowaniu apiksabanu.

U dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 lat ciężkie zaburzenia czynności nerek definiowane są jako
szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR, ang. estimated glomerular filtration rate)
mniejszy niż 30 mL/minutę/1,73 m2 powierzchni ciała (BSA, ang. body surface area). W badaniu
CV185325, u pacjentów w wieku poniżej 2 lat progi definiujące ciężkie zaburzenia czynności nerek,
pogrupowane według płci i wieku poporodowego, zestawiono w tabeli 15 poniżej; każdy próg
odpowiada eGFR < 30 mL/minutę/1,73 m2 pc. u pacjentów w wieku ≥ 2 lat.

Tabela 15: Progi kwalifikowalności eGFR w badaniu CV185325
Wiek poporodowy (płeć) Zakres
odniesienia
GFR
(mL/minutę/1,73
m2 pc.)

Próg kwalifikowalności w
odniesieniu do eGFR*

1 tydzień (męska i żeńska) 41 ± 15 ≥ 8
2-8 tygodni (męska i żeńska) 66 ± 25 ≥ 12
> 8 tygodni do < 2 lat (męska i żeńska) 96 ± 22 ≥ 22
2-12 lat (męska i żeńska) 133 ± 27 ≥ 30
13-17 lat (męska) 140 ± 30 ≥ 30
13-17 lat (żeńska) 126 ± 22 ≥ 30
* Próg kwalifikujący do udziału w badaniu CV185325, w którym szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR)
obliczono na podstawie zaktualizowanego równania Schwartza przyłóżkowego (Schwartz, GJ i wsp., CJASN 2009). Ten
próg zgodny z protokołem odpowiadał eGFR, poniżej którego uznawano, że u potencjalnego pacjenta występuje
„niewystarczająca czynność nerek”, co było kryterium wykluczającym z udziału w badaniu CV185325. Każdy próg został

zdefiniowany jako eGFR < 30% 1 odchylenia standardowego (SD) poniżej zakresu referencyjnego GFR dla wieku i płci.
Wartości progowe dla pacjentów w wieku < 2 lat odpowiadają eGFR < 30 mL/minutę/1,73 m2 pc., co stanowi
konwencjonalną definicję ciężkiej niewydolności nerek u pacjentów w wieku > 2 lat.

Dzieci i młodzież, u których współczynnik filtracji kłębuszkowej wynosił ≤ 55 mL/minutę/1,73 m2
pc., nie wzięli udziału w badaniu CV185325, chociaż kwalifikowali się do niego pacjenci z łagodnymi
i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 do < 60 mL/minutę/1,73 m2 pc.). Na
podstawie danych uzyskanych u osób dorosłych i ograniczonych danych uzyskanych u wszystkich
dzieci i młodzieży leczonych apiksabanem, nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i
młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania
apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby
W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, będących w
klasie A wg Childa-Pugha – z wynikiem 5 punktów (n=6) lub 6 punktów (n=2), i 8 pacjentów z
umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, będących w klasie B według skali Childa-Pugha –
z wynikiem 7 punktów (n=6) lub 8 punktów (n=2), z 16 zdrowymi osobami stanowiącymi grupę
kontrolną nie stwierdzono zmian farmakokinetyki ani farmakodynamiki apiksabanu po pojedynczej
dawce apiksabanu 5 mg u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany hamujące aktywność
czynnika Xa i INR u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby były
porównywalne do zmian obserwowanych u osób zdrowych.

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.

Płeć
Ekspozycja na apiksaban była o około 18% większa u kobiet niż u mężczyzn.

Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z płcią u dzieci i młodzieży.

Pochodzenie etniczne i rasa
Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między
osobami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej i osobami rasy czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy
farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodne z
wynikami badań I fazy.

Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z pochodzeniem etnicznym
i rasą u dzieci i młodzieży.

Masa ciała
W porównaniu z ekspozycją na apiksaban u osób ważących od 65 do 85 kg, masa ciała > 120 kg
wiązała się ze zmniejszeniem ekspozycji na produkt o około 30%, zaś masa ciała <50 kg wiązała się
ze zwiększeniem ekspozycji na produkt o około 30%.

Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla
danego przedziału masy ciała.

Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika
U dorosłych zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w
osoczu a kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (działanie hamujące aktywność
czynnika Xa, INR, PT, APTT) oceniano po podawaniu szerokiego zakresu dawek (0,5-50 mg).
Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa
najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD obserwowana u pacjentów była podobna do tej
opisywanej u osób zdrowych.

Podobnie oceny zależności PK/PD apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują na zależność liniową
między stężeniem apiksabanu a AXA. Pokrywa się to z wcześniej udokumentowaną zależnością
u osób dorosłych.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności,
potencjalnego działania rakotwórczego, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowopłodowy oraz toksyczności u potomstwa, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla
człowieka.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym główne obserwowane efekty dotyczyły
farmakodynamicznego działania apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach
toksyczności obserwowano jedynie niewielkie lub nie obserwowano żadnego zwiększenia skłonności
do krwawień. Ponieważ jednak wynik ten może zależeć od mniejszej wrażliwości gatunków badanych
w badaniach nieklinicznych, należy zachować ostrożność ekstrapolując go na ludzi.

U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu
(Cmax około 8, AUC około 30), prawdopodobnie dzięki aktywnemu transportowi do mleka.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:
Laktoza bezwodna
Celuloza mikrokrystaliczna
Kroskarmeloza sodowa
Sodu laurylosiarczan
Magnezu stearynian

Otoczka:
Laktoza jednowodna
Hypromeloza typ 2910 (E464)
Tytanu dwutlenek (E171)
Triacetyna
Żelaza tlenek czerwony (E172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/PVC/PVdC w tekturowych pudełkach.

Wielkości opakowań: 10, 14, 15, 20, 28, 56, 60, 100, 168 i 200 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38
1106 Budapeszt
Węgry

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 28914

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11 marca 2025

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

16.05.2025

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.