# Erimpox > Apiksaban · 5 mg · Kapsułki twarde ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Erimpox - **Nazwa powszechna:** Apixabanum - **Substancja czynna:** [Apiksaban](https://apteka.online/odpowiedniki/apixabanum) - **Moc:** 5 mg - **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki twarde - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** B01AF02 - **Liczba opakowań:** 4 - **Numer pozwolenia:** 29440 - **Podmiot odpowiedzialny:** Adamed Pharma S.A. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/erimpox-kaps-tw-5-mg-adamed - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/erimpox-kaps-tw-5-mg-adamed.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/50768/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/50768/characteristic ## Dostępne opakowania (4) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 20 kaps. | 5900411014403 | Rp | — | Brak danych | — | | 28 kaps. | 5900411014410 | Rp | — | Brak danych | — | | 56 kaps. | 5900411014427 | Rp | — | Brak danych | — | | 60 kaps. | 5900411014434 | Rp | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Erimpox i w jakim celu się go stosuje? Lek Erimpox zawiera substancję czynną apiksaban i należy do grupy tzw. leków przeciwzakrzepowych. Lek ten pomaga zapobiegać powstawaniu zakrzepów krwi poprzez blokowanie czynnika Xa, który jest ważnym składnikiem procesu krzepnięcia krwi. Lek Erimpox jest stosowany u osób dorosłych: - w zapobieganiu powstawania zakrzepu krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym biciem serca (migotaniem przedsionków) i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka. Zakrzepy krwi mogą odrywać się i przemieszczać do mózgu, co prowadzi do udaru mózgu, bądź do innych narządów, utrudniając prawidłowy dopływ krwi do tych narządów (co określa się także jako zatorowość systemową). Udar mózgu może zagrażać życiu i wymaga natychmiastowej pomocy medycznej. - w leczeniu zakrzepów krwi w żyłach kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) i naczyniach krwionośnych płuc (zatorowość płucna), a także w zapobieganiu ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych kończyn dolnych i (lub) płuc. Lek Erimpox stosuje się u dzieci w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat w leczeniu zakrzepów krwi i zapobieganiu ponownemu tworzeniu się zakrzepów krwi w żyłach lub w naczyniach krwionośnych płuc. Informacje na temat dawki zalecanej dla danej masy ciała znajdują się w punkcie 3. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Erimpox Kiedy nie stosować leku Erimpox: - jeśli pacjent ma uczulenie na apiksaban lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli u pacjenta występuje nadmierne krwawienie; - jeśli u pacjenta występuje choroba narządu, która zwiększa ryzyko poważnego krwawienia (taka jak czynny lub niedawno rozpoznany wrzód żołądka lub jelit, niedawno rozpoznane krwawienie do mózgu); - jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, która prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia (koagulopatia wątrobowa); - jeśli pacjent przyjmuje leki zapobiegające krzepnięciu krwi (np. warfarynę, rywaroksaban, dabigatran lub heparynę), z wyjątkiem sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy u pacjenta założono linię dostępu dożylnego lub dotętniczego i heparyna jest podawana przez tę linię w celu utrzymania jej drożności albo gdy do naczynia krwionośnego pacjenta wprowadzany jest cewnik (ablacja cewnikowa) w celu leczenia nieregularnego bicia serca (arytmii). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania tego leku należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli u pacjenta występuje którykolwiek z poniższych stanów: - zwiększone ryzyko krwawienia, na przykład: ▪ zaburzenia przebiegające z krwawieniem, w tym stany skutkujące zmniejszoną aktywnością płytek krwi; ▪ bardzo wysokie ciśnienie tętnicze, niewyrównane za pomocą leków; ▪ jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat; ▪ jeśli masa ciała pacjenta wynosi 60 kg lub mniej; - ciężka choroba nerek lub jeśli pacjent jest dializowany; - problem z wątrobą lub problemy z wątrobą występujące w przeszłości; Ten lek należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z oznakami zaburzeń czynności wątroby. - jeśli u pacjenta stosowano rurkę (cewnik) lub zastrzyk do kręgosłupa (znieczulający lub przeciwbólowy), w takim przypadku lekarz zaleci przyjęcie tego leku po 5 lub więcej godzinach od usunięcia cewnika; - jeśli pacjent ma protezę zastawki serca; - jeśli lekarz stwierdzi, że ciśnienie tętnicze krwi pacjenta jest niestabilne lub planowane jest inne leczenie bądź zabieg chirurgiczny w celu usunięcia zakrzepu krwi z płuc. Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Erimpox: - jeśli u pacjenta występuje choroba zwana zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko zakrzepów krwi), powinien powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia. W przypadku konieczności poddania się operacji lub zabiegowi, które mogą spowodować krwawienie, lekarz może poprosić pacjenta o tymczasowe zaprzestanie przyjmowania tego leku na krótki czas. W razie wątpliwości, czy dany zabieg może być związany z krwawieniem, należy zwrócić się do lekarza. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania tego leku u dzieci i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 35 kg. Lek Erimpox a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Niektóre leki mogą nasilać działanie leku Erimpox , a niektóre mogą osłabiać jego działanie. Lekarz zadecyduje, czy pacjent powinien otrzymywać lek Erimpox w trakcie przyjmowania tych leków i jak ściśle powinien być monitorowany. Następujące leki mogą nasilać działanie leku Erimpox i zwiększać ryzyko niepożądanego krwawienia: - niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (np. itrakonazol, worykonazol i pozakonazol itp.); - niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HIV/AIDS (np. rytonawir); - niektóre leki stosowane w leczeniu zespołu Cushinga (np. ketokonazol), w przypadku którego organizm wytwarza nadmiar kortyzolu; - inne leki stosowane w celu zmniejszenia krzepnięcia krwi (np. enoksaparyna itp.); - leki przeciwzapalne lub przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy lub naproksen). Szczególnie w przypadku kiedy pacjent ma więcej niż 75 lat i przyjmuje kwas acetylosalicylowy, może być narażony na zwiększone ryzyko krwawienia; - leki stosowane w przypadku wysokiego ciśnienia tętniczego krwi lub problemów z sercem (np. diltiazem); - leki przeciwdepresyjne zwane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Następujące leki mogą zmniejszać zdolność leku Erimpox do zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi: - leki zapobiegające padaczce lub napadom drgawkowym (np. fenytoina itp.); - ziele dziurawca (suplement ziołowy stosowany w depresji); - leki stosowane w leczeniu gruźlicy lub innych zakażeń (np. ryfampicyna). Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki przed zastosowaniem tego leku. Wpływ leku Erimpox na ciążę i nienarodzone dziecko nie jest znany. Nie należy stosować tego leku w okresie ciąży. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania tego leku, powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie wiadomo, czy lek Erimpox przenika do mleka ludzkiego. Przed zastosowaniem tego leku w okresie karmienia piersią należy poradzić się lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Doradzą oni, czy należy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać stosowanie tego leku lub go nie rozpoczynać. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie stwierdzono, aby lek Erimpox zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Lek Erimpox zawiera laktozę (rodzaj cukru) Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Lek Erimpox zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować lek Erimpox? Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Dawka Kapsułkę należy połknąć, popijając wodą. Lek Erimpox można przyjmować niezależnie od posiłków. W celu uzyskania najlepszych wyników leczenia zaleca się przyjmowanie kapsułek codziennie o tych samych porach. Jeśli pacjent ma trudności z połknięciem kapsułki w całości, należy porozmawiać z lekarzem o innych sposobach przyjmowania leku Erimpox. Kapsułkę można otworzyć i jej zawartość bezpośrednio przed przyjęciem wymieszać z wodą lub 5% wodnym roztworem glukozy, sokiem jabłkowym lub musem jabłkowym. Instrukcja otwierania kapsułek: • Mocno przytrzymać kapsułkę kciukami i palcami wskazującymi obu rąk nad łyżką stołową lub miseczką. • Ostrożnie przekręcić i otworzyć kapsułkę. • Wysypać zawartość kapsułki albo delikatnie postukać, aby wysypać jej zawartość do odpowiedniego pojemnika, a następnie wymieszać proszek z niewielką ilością (np. 30 mL (2 łyżki stołowe)) wody lub innego wymienionego powyżej płynu w celu sporządzenia mieszaniny. • Połknąć mieszaninę. W razie konieczności lekarz może również podać pacjentowi zawartość kapsułki wymieszaną z 60 mL wody lub 5% wodnego roztworu glukozy przez rurkę nosowo-żołądkową. Lek Erimpox należy przyjmować zgodnie z zaleceniami w następujących wskazaniach: Zapobieganie powstawaniu zakrzepu krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym biciem serca i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka. Zalecana dawka to jedna kapsułka leku Erimpox 5 mg dwa razy na dobę. Zalecana dawka to jedna kapsułka leku Erimpox 2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli: - u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek; - spełnione są co najmniej dwa spośród następujących warunków: - wyniki badań krwi pacjenta wskazują na obniżoną czynność nerek (wartość stężenia kreatyniny w surowicy wynosi 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) lub więcej); - pacjent jest w wieku 80 lat lub więcej; - masa ciała pacjenta wynosi 60 kg lub mniej. Zalecana dawka to jedna kapsułka dwa razy na dobę, na przykład jedna rano i jedna wieczorem. Lekarz zdecyduje, jak długo pacjent musi kontynuować leczenie. Leczenie zakrzepów krwi w żyłach kończyn dolnych i zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych w płucach Zalecana dawka to dwie kapsułki leku Erimpox 5 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, na przykład dwie kapsułki rano i dwie wieczorem. Po 7 dniach zalecana dawka to jedna kapsułka leku Erimpox 5 mg dwa razy na dobę, na przykład jedna kapsułka rano i jedna wieczorem. Zapobieganie ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia Zalecana dawka to jedna kapsułka leku Erimpox 2,5 mg dwa razy na dobę, na przykład jedna kapsułka rano i jedna wieczorem. Lekarz zdecyduje, jak długo pacjent musi kontynuować leczenie. Stosowanie u dzieci i młodzieży Leczenie zakrzepów krwi i zapobieganie ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach lub w naczyniach krwionośnych płuc. Ten lek należy zawsze przyjmować lub podawać zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. W celu uzyskania najlepszego wyniku leczenia zaleca się przyjmowanie lub podawanie dawki leku codziennie o tych samych porach. Dawka leku Erimpox jest uzależniona od masy ciała i zostanie obliczona przez lekarza. Zalecana dawka dla dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 35 kg to dwie kapsułki leku Erimpox 5 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, na przykład dwie kapsułki rano i dwie wieczorem. Po 7 dniach zalecana dawka to jedna kapsułka leku Erimpox 5 mg dwa razy na dobę, na przykład jedna kapsułka rano i jedna wieczorem. Dotyczy rodziców i opiekunów: należy obserwować dziecko, aby upewnić się, że przyjęta została pełna dawka. Ważne jest, aby przestrzegać zaplanowanych wizyt u lekarza, ponieważ wraz ze zmianą masy ciała pacjenta może zaistnieć konieczność dostosowania dawki. Lekarz może zmienić leczenie przeciwzakrzepowe w następujący sposób: - Zmiana z leku Erimpox na inne leki przeciwzakrzepowe Należy przerwać przyjmowanie leku Erimpox. Leczenie innymi lekami przeciwzakrzepowymi (na przykład heparyną) należy rozpocząć w czasie zaplanowanego przyjęcia następnej kapsułki. - Zmiana z innych leków przeciwzakrzepowych na lek Erimpox Należy przerwać stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych. Leczenie lekiem Erimpox należy rozpocząć w czasie zaplanowanego przyjęcia następnej dawki innego leku przeciwzakrzepowego, a następnie kontynuować leczenie według normalnego schematu. - Zmiana z leczenia przeciwzakrzepowego obejmującego antagonistę witaminy K (np. warfarynę) na lek Erimpox Należy przerwać stosowanie leku zawierającego antagonistę witaminy K. Lekarz zleci wykonanie badań krwi i poinformuje pacjenta, kiedy należy rozpocząć przyjmowanie leku Erimpox. - Zmiana z leku Erimpox na leczenie przeciwzakrzepowe obejmujące antagonistę witaminy K (np. warfarynę). Jeśli lekarz zaleci rozpoczęcie przyjmowania leku zawierającego antagonistę witaminy K, lek Erimpox należy w dalszym ciągu przyjmować jeszcze przez co najmniej 2 dni po przyjęciu pierwszej dawki leku zawierającego antagonistę witaminy K. Lekarz zleci wykonanie badań krwi i poinformuje pacjenta, kiedy należy przerwać przyjmowanie leku Erimpox. Pacjenci poddawani kardiowersji Jeśli konieczne jest przywrócenie prawidłowego rytmu serca za pomocą procedury zwanej kardiowersją, lek ten należy przyjmować o porze zaleconej przez lekarza, aby zapobiec tworzeniu się zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych mózgu i innych naczyniach krwionośnych w organizmie pacjenta. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Erimpox Jeżeli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę leku Erimpox, należy natychmiast powiadomić o tym lekarza. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku, nawet jeżeli nie ma w nim już kapsułek. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Erimpox może zwiększyć ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia krwawienia konieczne może być leczenie chirurgiczne, przetoczenie krwi lub inne metody leczenia mogące odwrócić działanie skierowane przeciw czynnikowi Xa. Pominięcie zastosowania leku Erimpox - W przypadku pominięcia dawki porannej należy przyjąć ją możliwie jak najszybciej i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. - Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć tylko tego samego wieczoru. Nie należy przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano, ale kontynuować przyjmowanie leku następnego dnia zgodnie z zaleceniami, dwa razy na dobę. W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku lub w przypadku pominięcia więcej niż jednej dawki należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Przerwanie przyjmowania leku Erimpox Nie należy przerywać stosowania tego leku bez uprzedniej konsultacji z lekarzem, ponieważ w przypadku przedwczesnego przerwania leczenia ryzyko wystąpienia zakrzepu krwi może być wyższe. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Najczęstszym ogólnym działaniem niepożądanym tego leku jest krwawienie, które może zagrażać życiu i wymagać natychmiastowej pomocy medycznej. Następujące działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku przyjmowania apiksabanu w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepu krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym biciem serca i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka. Częste działanie niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) - Krwawienie, w tym: - do oczu; - do żołądka lub jelita; - z odbytu; - obecność krwi w moczu; - z nosa; - z dziąseł; - wylew podskórny i obrzęk; - Niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość; - Niskie ciśnienie tętnicze krwi, które może powodować omdlenie lub przyspieszone bicie serca; - Nudności (mdłości); - Wyniki badań krwi mogą wskazywać na: - wzrost aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT). Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób) - Krwawienie: - do mózgu lub w obrębie kręgosłupa; - w jamie ustnej lub krew w plwocinie podczas kaszlu; - do jamy brzusznej lub z pochwy; - obecność jasnoczerwonej krwi w stolcu; - krwawienie występujące po operacji, w tym wylew podskórny i obrzęk, wyciek krwi lub płynu z rany operacyjnej/miejsca nacięcia tkanek (wydzielina z rany) lub miejsca wstrzyknięcia; - z żylaków odbytu; - badania wskazujące na obecność krwi w kale lub w moczu; - Zmniejszenie liczby płytek krwi (co może wpływać na krzepnięcie krwi); - Badania krwi mogą wskazywać na: - zaburzenia czynności wątroby; - wzrost aktywności niektórych enzymów wątrobowych; - wzrost stężenia bilirubiny, produktu rozpadu krwinek czerwonych, która może powodować zażółcenie skóry i białka oczu; - Wysypka skórna; - Swędzenie; - Wypadanie włosów; - Reakcje alergiczne (nadwrażliwość), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. Należy natychmiast poinformować lekarza w przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów. Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób) - Krwawienie: - do płuc lub gardła; - do przestrzeni położonej w tylnej części jamy brzusznej; - w obrębie mięśni Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 000 osób) - Wysypka skórna, w przebiegu której mogą tworzyć się pęcherze i która wyglądem przypomina małe tarcze strzelnicze (ciemne plamki w środku otoczone jaśniejszą obwódką, z ciemnym pierścieniem wokół krawędzi) (rumień wielopostaciowy). Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - Zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń), które może powodować wysypkę skórną lub wypukłe, płaskie, czerwone, okrągłe plamy pod powierzchnią skóry lub siniaki. - Krwawienie w nerkach, czasami z obecnością krwi w moczu, prowadzące do niezdolności nerek do prawidłowego funkcjonowania (nefropatia związana z leczeniem przeciwzakrzepowym). Następujące działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku przyjmowania apiksabanu w celu leczenia lub zapobiegania ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach w kończynach dolnych i zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych w płucach. Częste działanie niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) - Krwawienie, w tym: - z nosa; - z dziąseł; - obecność krwi w moczu; - wylew podskórny i obrzęk; - w żołądku, w jelitach, z odbytnicy; - w jamie ustnej; - z pochwy; - Niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość; - Zmniejszenie liczby płytek krwi (co może wpływać na krzepnięcie krwi); - Nudności (mdłości); - Wysypka skórna; - Wyniki badań krwi mogą wskazywać na: - zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT). Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób) - Niskie ciśnienie tętnicze krwi, które może powodować omdlenie lub przyspieszone bicie serca; - Krwawienie: - do oczu; - w jamie ustnej lub krew w plwocinie podczas kaszlu; - obecność jasnoczerwonej krwi w stolcu; - wyniki badań wskazujące na obecność krwi w kale lub w moczu; - krwawienie występujące po operacji, w tym wylew podskórny i obrzęk, wyciek krwi lub płynu z rany operacyjnej/miejsca nacięcia tkanek (wydzielina z rany) lub miejsca wstrzyknięcia; - z żylaków odbytu; - w obrębie mięśni; - Swędzenie; - Wypadanie włosów; - Reakcje alergiczne (nadwrażliwość), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów; - Wyniki badań krwi mogą wskazywać na: - zaburzenia czynności wątroby; - wzrost aktywności niektórych enzymów wątrobowych; - wzrost stężenia bilirubiny, produktu rozpadu krwinek czerwonych, który może powodować zażółcenie skóry i oczu. Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób) Krwawienie: - do mózgu lub w obrębie kręgosłupa; - do płuc. Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - Krwawienie: - do jamy brzusznej lub przestrzeni położonej w tylnej części jamy brzusznej. - Wysypka skórna, w przebiegu której mogą tworzyć się pęcherze i która wyglądem przypomina małe tarcze strzelnicze (ciemne plamki w środku otoczone jaśniejszą obwódką, z ciemnym pierścieniem wokół krawędzi) (rumień wielopostaciowy). - Zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń), które może powodować wysypkę skórną lub wypukłe, płaskie, czerwone, okrągłe plamy pod powierzchnią skóry lub wylewy podskórne. - Krwawienie w nerkach, czasami z obecnością krwi w moczu, prowadzące do niezdolności nerek do prawidłowego funkcjonowania (nefropatia związana z leczeniem przeciwzakrzepowym). Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży Należy natychmiast poinformować lekarza dziecka w przypadku zaobserwowania któregokolwiek z tych objawów: - reakcje alergiczne (nadwrażliwość), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. Częstość tych działań niepożądanych określono jako „często” (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób). Zasadniczo działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży leczonych apiksabanem były podobne pod względem rodzaju do obserwowanych u dorosłych i miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Działania niepożądane, które obserwowano częściej u dzieci i młodzieży to krwawienie z nosa i nieprawidłowe krwawienie z pochwy. Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) - Krwawienie, w tym: - z pochwy; - z nosa. Częste działanie niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) - Krwawienie, w tym: - z dziąseł; - obecność krwi w moczu; - wylew podskórny i obrzęk; - z jelita lub odbytnicy; - obecność jasnoczerwonej krwi w stolcu; - krwawienie występujące po operacji, w tym wylew podskórny i obrzęk, wyciek krwi lub innego płynu z rany/cięcia pooperacyjnego (wydzielina z rany) lub miejsca wstrzyknięcia; - Wypadanie włosów; - Niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość; - Zmniejszenie liczby płytek krwi (co może wpływać na krzepnięcie krwi); - Nudności (mdłości); - Wysypka skórna; - Swędzenie; - Niskie ciśnienie tętnicze krwi, które może spowodować omdlenie lub przyspieszone bicie serca; - Wyniki badań krwi mogą wskazywać na: - zaburzenia czynności wątroby; - wzrost aktywności niektórych enzymów wątrobowych; - wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - Krwawienie: - do jamy brzusznej lub przestrzeni położonej w tylnej części jamy brzusznej; - do żołądka; - do oczu; - w jamie ustnej; - z żylaków odbytu; - w jamie ustnej lub krew w plwocinie podczas kaszlu; - do mózgu lub w obrębie kręgosłupa; - do płuc; - w obrębie mięśni; - Wysypka skórna, w przebiegu której mogą tworzyć się pęcherze i która wyglądem przypomina małe tarcze strzelnicze (ciemne plamki w środku otoczone jaśniejszą obwódką, z ciemnym pierścieniem wokół krawędzi) (rumień wielopostaciowy); - Zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń), które może powodować wysypkę skórną lub wypukłe, płaskie, czerwone, okrągłe plamy pod powierzchnią skóry lub siniaki; - Wyniki badań krwi mogą wskazywać na: - wzrost aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT); - badania wskazujące na obecność krwi w kale lub w moczu. - Krwawienie w nerkach, czasami z obecnością krwi w moczu, prowadzące do niezdolności nerek do prawidłowego funkcjonowania (nefropatia związana z leczeniem przeciwzakrzepowym). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Erimpox? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym i blistrze po: „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Erimpox • Substancją czynną leku jest apiksaban. Każda kapsułka zawiera 5 mg apiksabanu. • Pozostałe składniki to: - Zawartość kapsułki: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna (typ 102), kroskarmeloza sodowa, sodu laurylosiarczan, magnezu stearynian. - Osłonka kapsułki: żelaza tlenek czerwony (E172) żelatyna Jak wygląda lek Erimpox i co zawiera opakowanie Kapsułka żelatynowa twarda w rozmiarze „2”, koloru czerwonego (korpus i wieczko), na korpusie czarny nadruk „5 mg”, wypełniona białym lub prawie białym proszkiem. Blister z folii Aluminium/OPA/PVC/Aluminium lub blister z folii PVC/PVDC/Aluminium. Blistry i ulotka dla pacjenta pakowane są w tekturowe pudełko. Opakowanie zawiera 20, 28, 56, 60 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Karta dla pacjenta: informacje dotyczące postępowania Wewnątrz opakowania leku Erimpox wraz z ulotką dla pacjenta znajduje się karta dla pacjenta lub podobną kartę może dać pacjentowi lekarz prowadzący. Karta dla pacjenta zawiera informacje pomocne pacjentowi oraz ostrzegające innych lekarzy, że pacjent przyjmuje lek Erimpox. Kartę należy zawsze nosić przy sobie. 1. Należy wziąć kartę. 2. Oddzielić właściwy język (ułatwiają to perforowane brzegi). 3. Należy uzupełnić poniższe punkty lub zwrócić się do lekarza z prośbą o uzupełnienie: - Imię i nazwisko: - Data urodzenia: - Wskazanie: - Masa ciała: - Dawka:........ mg dwa razy na dobę - Imię i nazwisko lekarza: - Numer telefonu lekarza: 4. Należy złożyć kartę i zawsze nosić ją przy sobie. Podmiot odpowiedzialny Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów Tel: +48 22 732 77 00 Wytwórca Adamed Pharma S.A. ul. Marszałka Józefa Piłsudskiego 5 95-200 Pabianice Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Polska Erimpox Hiszpania Erimpox Portugalia Erimpox Włochy Erimpox ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Erimpox, 5 mg, kapsułki, twarde ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 5 mg apiksabanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka 5 mg zawiera 96 mg laktozy (patrz punkt 4.4) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka Kapsułka żelatynowa twarda w rozmiarze „2”, koloru czerwonego (korpus i wieczko), na korpusie czarny nadruk „5 mg”, wypełniona białym lub prawie białym proszkiem. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. non-valvular atrial fibrillation, NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasy ≥II wg NYHA). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (Stosowanie u niestabilnych hemodynamicznie pacjentów z ZP - patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Zalecana dawka apiksabanu wynosi 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki Zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę u pacjentów z NVAF oraz co najmniej dwiema z następujących cech: wiek ≥80 lat, masa ciała ≤60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromoli/L). Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u osób dorosłych Zalecana dawka apiksabanu w leczeniu ostrej ZŻG i leczeniu ZP wynosi 10 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi wytycznymi medycznymi krótki czas trwania leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innym lekiem przeciwzakrzepowym, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz także punkt 5.1) Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ŻChZZ) Schemat dawkowania Maksymalna dawka dobowa Leczenie ZŻG lub ZP 10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni 20 mg następnie 5 mg dwa razy na dobę 10 mg Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu 6- miesięcznego leczenia ZŻG lub ZP 2,5 mg dwa razy na dobę 5 mg Okres całego leczenia należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpocząć po co najmniej 5 dniach wstępnego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu zależnym od masy ciała. Zalecaną dawkę apiksabanu u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥35 kg przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥35 kg (po wstępnym pozajelitowym leczeniu przeciwzakrzepowym) Dni 1-7 Dzień 8. i kolejne Masa ciała (kg) Schemat dawkowania Maksymalna dawka dobowa Schemat dawkowania Maksymalna dawka dobowa ≥35 10 mg dwa razy na dobę 20 mg 5 mg dwa razy na dobę 10 mg W przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała <35 kg należy zapoznać się z charakterystykami innych produktów leczniczych zawierających apiksaban w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla małych dzieci. W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy dostosować indywidualnie po uważnej ocenie stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po zauważeniu tego faktu; można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego dnia wieczorem; pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami. Zmiana leczenia Zmianę leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt leczniczy Erimpox (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Tych produktów leczniczych nie należy podawać jednocześnie. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt leczniczy Erimpox W przypadku zmiany leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt leczniczy Erimpox należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć stosowanie produktu leczniczego Erimpox, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie <2. Zmiana leczenia z produktu leczniczego Erimpox na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu leczniczego Erimpox na VKA, podawanie produktu leczniczego Erimpox należy kontynuować przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Erimpox i terapii VKA należy oznaczyć wartość INR przed kolejną zaplanowaną dawką produktu leczniczego Erimpox. Należy kontynuować jednoczesne podawanie produktu leczniczego Erimpox i VKA do czasu, gdy INR osiągnie wartość ≥2. Brak danych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku Leczenie ŻChZZ - nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). NVAF - nie jest wymagana modyfikacja dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz Zmniejszenie dawki na początku punktu 4.2). Zaburzenia czynności nerek Pacjenci dorośli U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: - w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). - w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥80 lat lub masą ciała ≤60 kg, należy zmniejszyć dawkę (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki). Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): - w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności; - w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) pacjenci powinni przyjmować mniejszą dawkę apiksabanu - 2,5 mg dwa razy na dobę. Brak jest doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/minutę lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty #### 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Na podstawie danych dotyczących osób dorosłych i ograniczonych danych dotyczących dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Apiksaban jest przeciwwskazany u dorosłych pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4. i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych: aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) >2 x górna granica normy (GGN) lub stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Masa ciała Leczenie ŻChZZ - nie jest wymagana modyfikacja dawki u osób dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.2). NVAF - nie jest wymagana modyfikacja dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz Zmniejszenie dawki na początku punktu 4.2). Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2). Płeć Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować stosowanie apiksabanu (patrz punkty 4.3, #### 4.4 i 4.5). Pacjenci poddawani kardiowersji U dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy mogą wymagać wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie obecności skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem metod obrazowania diagnostycznego (np. echokardiografii przezprzełykowej (ang. transesophageal echocardiography, TEE) lub tomografii komputerowej (TK)), zgodnie z obowiązującymi wytycznymi medycznymi. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, należy ją zmniejszyć do 2,5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Jeśli kardiowersja będzie konieczna przed podaniem 5 dawek apiksabanu, należy zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie podawać produkt leczniczy w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie podawać dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami lekarza. Decyzje dotyczące rozpoczęcia i czasu trwania leczenia powinny być podejmowane z uwzględnieniem ustalonych wytycznych dotyczących leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i (lub) poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenie dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i (lub) poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy jest ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących noworodków i innych wskazań (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się stosowania apiksabanu u noworodków i dzieci w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, jednak nie jest możliwe sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Podanie doustne Produkt leczniczy Erimpox należy połykać popijając wodą, niezależnie od posiłków. U pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek twardych w całości, kapsułki twarde Erimpox można otworzyć i sporządzić zawiesinę z ich zawartości w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2). Można też sporządzić zawiesinę zawartości kapsułki twardej Erimpox w 60 mL wody lub G5W i natychmiast podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (patrz punkt 5.2). Zawartość kapsułek twardych Erimpox zachowuje stabilność w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez okres do 4 godzin. #### 4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Czynne, istotne klinicznie krwawienie. • Choroba wątroby związana z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2). • Zmiany lub stany chorobowe uznawane za istotny czynnik ryzyka dużego krwawienia. Mogą one obejmować obecne lub niedawne owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych obarczonych wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub kręgosłupa, niedawno przebyty zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub zabieg okulistyczny, niedawno przebyty krwotok śródczaszkowy, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, wady rozwojowe tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu. • Jednoczesne leczenie jakimikolwiek innymi lekami przeciwzakrzepowymi, np. heparyną niefrakcjonowaną (HNF), heparyną drobnocząsteczkową (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuksem itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryną, rywaroksabanem, dabigatranem itp.), z wyjątkiem określonych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) bądź podawania HNF w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta, albo podawania HNF podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, pacjenci przyjmujący apiksaban powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności, podczas stosowania produktu leczniczego, w stanach zwiększonego ryzyka krwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9). Pomimo że leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, stężenia apiksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa mogą być użyteczne w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie i nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1). Dla osób dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu. Nie określono jednak bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tego leku u dzieci i młodzieży (należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego andeksanetu alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (ang. prothrombin complex concentrate, PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban. Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegu chirurgicznym nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej, należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści względem możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu. W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie ASA zwiększało ryzyko dużego krwawienia podczas leczenia apiksabanem z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku i zwiększało ryzyko krwawienia podczas leczenia warfaryną z 2,7% w skali roku do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1). Do badania klinicznego włączono pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i (lub) poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym (apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA)) wynosił 6 miesięcy. Jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększało ryzyko dużego krwawienia lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major, CRNM) według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia dużego krwawienia spełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku). W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤165 mg na dobę. Stosowanie leków trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego Doświadczenie związane ze stosowaniem leków trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu u pacjentów otrzymujących apiksaban jest bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5). Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca z migotaniem przedsionków lub bez migotania przedsionków. Dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów. Apiksaban nie był badany u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim (DOAC), w tym apiksabanu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym w wywiadzie. W szczególności u pacjentów z potrójnie dodatnim wynikiem badania na obecność antykoagulantu toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał anty-beta 2-glikoproteiny I leczenie lekami z grupy DOAC może być związane z większą częstością nawracających zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub zabiegami inwazyjnymi obarczonymi umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub zabiegami inwazyjnymi obarczonymi niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w przypadku których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w niekrytycznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania. Jeśli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub inwazyjnego, należy zachować odpowiednią ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Ryzyko krwawienia należy ocenić w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i osiągnięto odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2). U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać przerwy w leczeniu, a jeśli z jakiegokolwiek powodu konieczne jest tymczasowe przerwanie leczenia apiksabanem, należy możliwie jak najszybciej wznowić terapię. Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe Zastosowanie znieczulenia centralnego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów leczonych produktami przeciwzakrzepowymi w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym wiąże się z ryzykiem powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, co z kolei może spowodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być większe, jeśli cewnik zewnątrzoponowy pozostaje założony w okresie pooperacyjnym lub jeśli jednocześnie stosuje się inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę. Stałe cewniki zewnątrzoponowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Ryzyko może być również zwiększone w sytuacji, gdy nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe było wykonane w sposób urazowy lub było powtarzane. Należy często kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności układu nerwowego (np. drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia czynności jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści względem ryzyka u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów mających otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania apiksabanu u pacjentów z założonymi na stałe cewnikami dokanałowymi lub zewnątrzoponowymi. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu o ogólne dane dotyczące farmakokinetyki apiksabanu, między podaniem ostatniej dawki a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. 2 x okres półtrwania leku) i przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu. Następną dawkę apiksabanu można podać co najmniej 5 godzin po usunięciu cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych leków przeciwzakrzepowych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej. Brak danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i młodzieży podczas leczenia apiksabanem. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie apiksabanu i rozważyć podawanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego. Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z ZP lub pacjenci wymagający trombolizy lub embolektomii płucnej Nie zaleca się stosowania apiksabanu jako alternatywy dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub mogą być poddani trombolizie lub embolektomii płucnej, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy uważnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Pacjenci dorośli Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. W leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) (patrz punkty 4.2 i 5.2). W zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥80 lat lub masą ciała ≤60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu - 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2); Brak jest doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/minutę lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci pediatryczni Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego nie należy go podawać tym pacjentom (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem może wzrastać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Ponadto należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na potencjalnie większe ryzyko krwawienia. Masa ciała U osób dorosłych mała masa ciała (<60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) (patrz punkty #### 4.2 i 5.2). Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych: AlAT/AspAT >2 x GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej ≥1,5 x GGN. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Te produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów pediatrycznych leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 4.5). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca zwyczajnego) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): - w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności; - nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów pediatrycznych leczonych jednocześnie silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 4.5). Parametry laboratoryjne Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT)]. Zmiany obserwowane w tych badaniach krzepnięcia po oczekiwanej dawce terapeutycznej były małe i wykazywały dużą zmienność (patrz punkt 5.1). Informacje o substancjach pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia apiksabanu (Cmax). Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu podczas jednoczesnego podawania z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3- krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego) może również prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki apiksabanu w trakcie jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych, jednak w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4) Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy HNF jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego, albo gdy HNF jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) i apiksabanu (pojedyncza dawka 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z ASA w dawce 325 mg raz na dobę. Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i APTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie zaobserwowano zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu. Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z SSRI/SNRI, NLPZ, ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, ponieważ te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4). W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów pediatrycznych leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤165 mg na dobę. Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z atenololem lub famotydyną. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu obu produktów leczniczych średnie wartości AUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe niż po podaniu apiksabanu w monoterapii. Jednoczesne podawanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie miało wpływu na AUC i Cmax apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 >45 μM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 >20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników, jak opisano poniżej, apiksaban nie zmieniał znacząco farmakokinetyki digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny. Apiksaban nie hamuje zatem transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie miało żadnego wpływu na AUC ani Cmax naproksenu. Atenolol Jednoczesne podanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywowany Podanie węgla aktywowanego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9). Dzieci i młodzież Nie prowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży. Powyższe dane dotyczące interakcji uzyskano u osób dorosłych, a w przypadku dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę ostrzeżenia zamieszczone w punkcie 4.4. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności, zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać i (lub) wstrzymać podawanie apiksabanu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Erimpox nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa U dorosłych bezpieczeństwo stosowania apiksabanu oceniano w 7 badaniach klinicznych fazy III z udziałem ponad 21 000 pacjentów: u ponad 5 000 pacjentów w badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ, u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących NVAF i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ŻChZZ, przy średniej całkowitej ekspozycji odpowiednio przez 20 dni, 1,7 roku i 221 dni (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (Profil działań niepożądanych i częstość ich występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 3). W badaniach dotyczących NVAF ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania dużych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76%/rok. Częstość występowania dużych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18%/rok. W badaniach dotyczących leczenia ŻChZZ ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia działania niepożądane pogrupowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstości występowania przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) u dorosłych, u których ten produkt leczniczy stosowano w ramach profilaktyki ŻChZZ, w przypadku NVAF i leczenia ŻChZZ, jak również u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dnia życia do <18 lat, u których ten produkt stosowano w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ. Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych w Tabeli 3 u dzieci i młodzieży określono na podstawie badania CV185325, w którym pacjenci otrzymywali apiksaban w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ. Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF, z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka (NVAF) Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u osób dorosłych Leczenie żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Często Często Często Małopłytkowość Niezbyt często Często Często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Niezbyt często Niezbyt często Często‡ Świąd Niezbyt często Niezbyt często* Często Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Klasyfikacja układów i narządów Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF, z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka (NVAF) Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u osób dorosłych Leczenie żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat. Zaburzenia układu nerwowego Krwotok śródmózgowy† Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia oka Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe) Często Niezbyt często Częstość nieznana Zaburzenia naczyniowe Krwawienie, krwiak Często Często Często Niedociśnienie tętnicze (w tym niedociśnienie okołozabiegowe) Często Niezbyt często Często Krwawienie wewnątrzbrzuszne Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Często Często Bardzo często Krwioplucie Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Krwawienie w obrębie układu oddechowego Rzadko Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Często Często Często Krwawienie z przewodu pokarmowego Często Często Częstość nieznana Krwawienie z żylaków odbytu Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Krwawienie z jamy ustnej Niezbyt często Często Częstość nieznana Krwawe stolce Niezbyt często Niezbyt często Często Krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł Często Często Często Krwawienie zaotrzewnowe Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Klasyfikacja układów i narządów Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF, z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka (NVAF) Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u osób dorosłych Leczenie żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat. Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Niezbyt często Niezbyt często Często Zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy Często Często Częstość nieznana Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Niezbyt często Często Często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Niezbyt często Często Często Łysienie Niezbyt często Niezbyt często Często Rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Zapalenie naczyń krwionośnych skóry Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienie domięśniowe Rzadko Niezbyt często Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz Często Często Często Nefropatia związana z lekami przeciwzakrzepowymi Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowopłciowego Niezbyt często Często Bardzo często§ Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwawienie w miejscu podania Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Badania diagnostyczne Dodatni wynik badania na obecność krwi utajonej Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Klasyfikacja układów i narządów Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF, z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka (NVAF) Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u osób dorosłych Leczenie żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wylew podskórny Często Często Często Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne Niezbyt często Niezbyt często Często Krwawienie urazowe Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana * W badaniu CV185057 (długoterminowa profilaktyka ŻChZZ) nie było przypadków uogólnionego świądu. † Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu lub krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwotok dokomorowy lub krwotok podtwardówkowy). ‡ Obejmuje reakcję anafilaktyczną, nadwrażliwość na lek i nadwrażliwość. § Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe i krwotok z pochwy. Stosowanie apiksabanu może być związane ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i nasilenie różnią się w zależności od lokalizacji oraz stopnia lub rozległości krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo apiksabanu oceniano w 1 badaniu klinicznym fazy I i 3 badaniach klinicznych fazy II/III z udziałem 970 pacjentów. Spośród tych pacjentów 568 osób otrzymało co najmniej jedną dawkę apiksabanu, co daje średnią całkowitą ekspozycję wynoszącą odpowiednio 1, 24, 331 i 80 dni (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali dawki apiksabanu dostosowane do ich masy ciała, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do wieku. Ogólnie profil bezpieczeństwa apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do <18 lat był podobny jak w przypadku dorosłych i był na ogół spójny w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: krwawienie z nosa oraz nieprawidłowe krwawienie z pochwy (Profil działań niepożądanych i częstość ich występowania w zależności od wskazania przedstawiono w Tabeli 3). U dzieci i młodzieży krwawienie z nosa (bardzo często), nieprawidłowe krwawienie z pochwy (bardzo często), nadwrażliwość i anafilaksja (często), świąd (często), niedociśnienie tętnicze (często), obecność krwi w kale (często), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (często), łysienie (często) i krwawienie pooperacyjne (często) były zgłaszane częściej niż u dorosłych leczonych apiksabanem, ale w tej samej kategorii częstości, co u dzieci i młodzieży w grupie leczonej standardowo; jedyny wyjątek stanowiło nieprawidłowe krwawienie z pochwy, które zgłaszano z częstością występowania „często” w grupie leczonej standardowo. We wszystkich przypadkach oprócz jednego odnotowano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych u dzieci i młodzieży otrzymujących jednocześnie chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania produktu leczniczego odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom dorosłym w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych działań niepożądanych. U zdrowych osób dorosłych podanie węgla aktywnego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu odpowiednio o 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość Cmax. Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Dlatego podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu. Hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) po doustnym podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym w przypadku przedawkowania apiksabanu. W sytuacjach, gdy konieczne jest odwrócenie działania przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dla dorosłych dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (andeksanet alfa) (patrz punkt 4.4). Można również rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zahamowania krwawienia u osób, które otrzymywały apiksaban. Obecnie brak doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i dostosować dawkę w zależności od zmniejszenia krwawienia. Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego dla andeksanetu alfa). Można także rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie PCC lub rekombinowanego czynnika VIIa. W przypadku wystąpienia dużego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi, w zależności od dostępności lokalnej. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce selektywnym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie ma bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną przez trombinę. Poprzez hamowanie czynnika Xa apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy. Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu odzwierciedlają jego mechanizm działania (hamowanie czynnika Xa). W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban wydłuża wyniki badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). U dorosłych zmiany obserwowane w tych testach krzepnięcia przy oczekiwanej dawce terapeutycznej są niewielkie i cechują się dużą zmiennością. Nie zaleca się ich stosowania w celu oceny działań farmakodynamicznych apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny, będący miarą wytwarzania trombiny w ludzkim osoczu. Apiksaban wykazuje także działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach hamowania aktywności czynnika Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych z udziałem osób dorosłych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom. Działanie hamujące aktywność czynnika Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu, osiągając maksymalne wartości w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu. Wyniki badań apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a AXA jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u dorosłych. Potwierdza to udokumentowany mechanizm działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa. Tabela 4 poniżej przedstawia przewidywaną ekspozycję na produkt leczniczy i zahamowanie aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym. U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków przyjmujących apiksaban w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej, wyniki wskazują na mniejszą niż 1,7-krotna różnicę między stężeniami maksymalnym i minimalnym. U pacjentów przyjmujących apiksaban w leczeniu ZŻG i ZP lub zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wyniki wskazują na mniejszą niż 2,2-krotna różnicę między stężeniami maksymalnym i minimalnym. Tabela 4: Przewidywana ekspozycja na apiksaban w stanie stacjonarnym i zahamowanie aktywności czynnika Xa Apiksaban Cmax (ng/mL) Apiksaban Cmin (ng/mL) Apiksaban maksymalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./mL) Apiksaban minimalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./mL) Mediana [5., 95. percentyl] Profilaktyka udarów mózgu i zatorowości systemowej: NVAF 2,5 mg dwa razy na dobę* 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0, 3,3] 1,2 [0,51, 2,4] 5 mg dwa razy na dobę 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2,6 [1,4, 4,8] 1,5 [0,61, 3,4] Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP 2,5 mg dwa razy na dobę 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,0 [0,46, 2,5] 0,49 [0,17, 1,4] 5 mg dwa razy na dobę 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,91, 5,2] 1,0 [0,33, 2,9] 10 mg dwa razy na dobę 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,2 [1,8, 10,8] 1,9 [0,64, 5,8] * Populacja, w której dawka została dostosowana na podstawie 2 z 3 kryteriów zmniejszenia dawki w badaniu ARISTOTLE. Pomimo że leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, skalibrowany ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie i nagły zabieg chirurgiczny. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych apiksabanu z udziałem dzieci i młodzieży używano testu STA Liquid Anti-Xa do oznaczania apiksabanu. Wyniki tych badań wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa (AXA) jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych. Potwierdza to udokumentowany mechanizm działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa. Dla przedziałów masy ciała od 9 do ≥35 kg w badaniu CV185155 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 27,1 (22,2) ng/mL do 71,9 (17,3) ng/mL, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) Cminss i Cmaxss wynoszącym 30,3 (22) ng/mL i 80,8 (16,8) ng/mL. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dla przedziałów masy ciała od 6 do ≥35 kg w badaniu CV185362 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 67,1 (30,2) ng/mL do 213 (41,7) ng/mL, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) Cminss i Cmaxss wynoszącym 71,3 (61,3) ng/mL i 230 (39,5) ng/mL. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Dla przedziałów masy ciała od 6 do ≥35 kg w badaniu CV185325 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 47,1 (57,2) ng/mL do 146 (40,2) ng/mL, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) Cminss i Cmaxss wynoszącym 50 (54,5) ng/mL i 144 (36,9) ng/mL. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Przewidywana ekspozycja na produkt leczniczy w stanie stacjonarnym i zahamowanie aktywności czynnika Xa (aktywność anty-Xa) w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży wskazuje, że zmiany stężenia apiksabanu i poziomu AXA od wartości maksymalnych do wartości minimalnych w stanie stacjonarnym były w przybliżeniu 3-krotne (min., maks.: 2,65-3,22) w całej populacji. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) W programie badań klinicznych (ARISTOTLE: porównanie apiksabanu z warfaryną, AVERROES: porównanie apiksabanu z ASA) zrandomizowano łącznie 23 799 dorosłych pacjentów, z czego 11 927 przydzielono losowo do grupy apiksabanu. Program został opracowany w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania apiksabanu w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka, tj.: • przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA) • wiek ≥75 lat • nadciśnienie tętnicze • cukrzyca • objawowa niewydolność serca (klasy ≥II wg NYHA) Badanie ARISTOTLE W badaniu ARISTOTLE łącznie 18 201 dorosłych pacjentów zostało zrandomizowanych do podwójnie zaślepionego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [4,7%], patrz punkt 4.2) lub warfaryną (docelowy zakres INR 2,0-3,0); pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 20 miesięcy. Średni wiek wynosił 69,1 lat, średni wynik oceny CHADS2 wynosił 2,1, a u 18,9% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie. W badaniu tym apiksaban osiągnął statystycznie istotną przewagę pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu lub niedokrwiennemu) i zatorowości systemowej (patrz Tabela 5) w porównaniu z warfaryną. Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE Apiksaban N=9 120 n (%/rok) Warfaryna N=9 081 n (%/rok) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Udar mózgu lub zatorowość systemowa 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66, 0,95) 0,0114 Udar mózgu Niedokrwienny lub nieokreślony 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74, 1,13) Krwotoczny 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35, 0,75) Zatorowość systemowa 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44, 1,75) U pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia warfaryną mediana wartości procentowej czasu w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2-3) wynosiła 66%. W grupie apiksabanu zaobserwowano redukcję częstości występowania udaru i zatorowości systemowej w porównaniu z warfaryną przy różnych poziomach TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu wartości TTR w danym ośrodku współczynnik ryzyka dla apiksabanu w porównaniu z warfaryną wynosił 0,73 (95% CI: 0,38; 1,40). Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, jakimi były duże krwawienie i zgon z dowolnej przyczyny, testowano z zastosowaniem określonej z góry hierarchicznej strategii testowania w celu kontrolowania ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. Statystycznie istotną przewagę osiągnięto również w odniesieniu do kluczowych drugorzędowych punktów końcowych, jakimi były duże krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 6). W wyniku poprawy monitorowania INR zaobserwowane korzyści ze stosowania apiksabanu w porównaniu z warfaryną w odniesieniu do zgonów z dowolnej przyczyny są mniejsze. Tabela 6: Drugorzędowe punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE Apiksaban N = 9 088 n (%/rok) Warfaryna N = 9 052 n (%/rok) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Zdarzenia związane z krwawieniem Duże* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60, 0,80) <0,0001 Zakończone zgonem 10 (0,06) 37 (0,24) Wewnątrzczaszkowe 52 (0,33) 122 (0,80) Duże + CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61, 0,75) <0,0001 Wszystkie 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68, 0,75) <0,0001 Inne punkty końcowe Zgon z dowolnej przyczyny 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80, 1,00) 0,0465 Zawał mięśnia sercowego 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66, 1,17) * Duże krwawienie zdefiniowane zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH). † Krwawienie istotne klinicznie, inne niż duże Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu ARISTOTLE wynosił 1,8% w grupie apiksabanu i 2,6% w grupie warfaryny. Wyniki dotyczące skuteczności w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS2 , wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru mózgu lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z podstawowymi wynikami dotyczącymi skuteczności uzyskanymi w całej badanej populacji. Częstość występowania dużych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego i z odbytnicy) wynosiła 0,76% na rok w grupie apiksabanu oraz 0,86% na rok w grupie warfaryny. Wyniki dotyczące dużych krwawień w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS2, wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru mózgu lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej badanej populacji. Badanie AVERROES W badaniu AVERROES łącznie 5598 dorosłych pacjentów uznanych przez badaczy za niekwalifikujących się do leczenia VKA zostało losowo przydzielonych do leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [6,4%], patrz punkt 4.2) lub ASA. ASA podawano raz na dobę w dawce 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%), według uznania badacza. Pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 14 miesięcy. Średni wiek wynosił 69,9 lat, średni wynik oceny CHADS2 wynosił 2,0, a u 13,6% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie. Typowymi przyczynami niezakwalifikowania się do leczenia VKA w badaniu AVERROES były: brak możliwości/niskie prawdopodobieństwo wykonywania oznaczeń INR w wymaganych odstępach czasu (42,6%), odmowa przyjmowania VKA przez pacjenta (37,4%), wynik oceny CHADS2 = 1 i niezalecenie VKA przez lekarza (21,3%), ryzyko niestosowania się przez pacjenta do instrukcji przyjmowania produktu leczniczego VKA (15,0%) oraz istniejące lub przewidywane trudności w kontaktowaniu się z pacjentem w przypadku konieczności pilnej zmiany dawki (11,7%). Badanie AVERROES przerwano przedterminowo na podstawie zalecenia niezależnej Komisji Monitorowania Danych, ze względu na uzyskanie wyraźnych dowodów na redukowanie częstości występowania udarów mózgu i zatorowości systemowej przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa. Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu AVERROES wynosił 1,5% dla apiksabanu i 1,3% dla ASA. W badaniu tym apiksaban osiągnął statystycznie istotną przewagę pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu, niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) i zatorowości systemowej (patrz Tabela 7) w porównaniu z ASA. Tabela 7: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES Apiksaban N = 2 807 n (%/rok) ASA N = 2 791 n (%/rok) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Udar mózgu lub zatorowość systemowa* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32, 0,62) <0,0001 Udar mózgu Niedokrwienny lub nieokreślony 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31, 0,63) Krwotoczny 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24, 1,88) Zatorowość systemowa 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03, 0,68) Udar mózgu, zatorowość systemowa, zawał mięśnia sercowego lub zgon z przyczyn naczyniowych*† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53, 0,83) 0,003 Zawał mięśnia sercowego 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50, 1,48) Zgon z przyczyn naczyniowych 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65, 1,17) Zgon z dowolnej przyczyny† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62, 1,02) 0,068 * Oszacowane z zastosowaniem strategii testów sekwencyjnych w celu kontroli ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu † Drugorzędowy punkt końcowy. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania dużych krwawień między apiksabanem a ASA (patrz Tabela 8). Tabela 8: Zdarzenia związane z krwawieniem u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES Apiksaban N = 2 798 n (%/rok) ASA N = 2 780 n (%/rok) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Duże* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96, 2,45) 0,0716 Ze skutkiem śmiertelnym, n 5 (0,16) 5 (0,16) Wewnątrzczaszkowe, n 11 (0,34) 11 (0,35) Duże + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07, 1,78) 0,0144 Wszystkie 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10, 1,53) 0,0017 *Duże krwawienie zdefiniowane zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH). † Krwawienie istotne klinicznie, inne niż duże Pacjenci z NVAF z OZW i (lub) poddani PCI Do badania AUGUSTUS, prowadzonego metodą otwartej próby, randomizowanego, kontrolowanego, z układem czynnikowym 2 na 2, włączono 4614 dorosłych pacjentów z NVAF, u których wystąpił OZW (43%) i (lub) poddanych PCI (56%). Wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie podstawowe z zastosowaniem inhibitora P2Y12 (klopidogrel: 90,3%) przepisywane zgodnie z lokalnymi zasadami postępowania medycznego. Po upływie nie więcej niż 14 dni od wystąpienia OZW i (lub) przeprowadzenia PCI pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę (2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli spełnione zostały co najmniej dwa kryteria zmniejszenia dawki; 4,2% pacjentów otrzymywało mniejszą dawkę) lub VKA albo do grupy otrzymującej ASA (81 mg raz na dobę) lub placebo. Średni wiek wynosił 69,9 roku, u 94% zrandomizowanych pacjentów uzyskano wynik >2 w skali CHA2DS-VASc, a u 47% uzyskano wynik >3 w skali HAS-BLED. U pacjentów zrandomizowanych do grupy VKA odsetek czasu, w którym wskaźnik INR utrzymywał się w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2-3) wynosił 56%, przy czym odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się poniżej TTR, wynosił 32%, a odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się powyżej TTR, wynosił 12%. Pierwszorzędowym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, przy czym pierwszorzędowym punktem końcowym było duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie CRNM. W porównaniu apiksabanu z VKA pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, którym było duże krwawienie lub krwawienie CRNM według kryteriów ISTH w miesiącu 6, wystąpił u 241 (10,5%) i 332 (14,7%) pacjentów odpowiednio w grupie apiksabanu oraz w grupie VKA (HR=0,69, 95% CI: 0,58; 0,82; dwustronna wartość p <0,0001 dla nie gorszej skuteczności i p <0,0001 dla przewagi). W przypadku VKA dodatkowe analizy przeprowadzone w podgrupach wyodrębnionych według TTR wykazały, że największy odsetek krwawień był związany z najniższym kwartylem TTR. Odsetek krwawień był podobny w grupie otrzymującej apiksaban i grupie z najwyższym kwartylem TTR. W porównaniu ASA z placebo pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, którym było duże krwawienie lub krwawienie CRNM według kryteriów ISTH w miesiącu 6, wystąpił u 367 (16,1%) i 204 (9,0%) pacjentów odpowiednio w grupie ASA oraz w grupie placebo (HR=1,88, 95% CI: 1,58, 2,23; dwustronna wartość p <0,0001). W szczególności, u pacjentów leczonych apiksabanem, duże krwawienia lub krwawienia CRNM wystąpiły u 157 (13,7%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 84 (7,4%) w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów leczonych VKA duże krwawienia lub krwawienia CRNM wystąpiły odpowiednio u 208 (18,5%) pacjentów w grupie ASA i 122 w grupie placebo (10,8%). Inne efekty leczenia oceniano jako drugorzędowy cel badania, przy zastosowaniu złożonych punktów końcowych. W porównaniu apiksabanu z VKA złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub ponowną hospitalizację, wystąpił u 541 (23,5%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 632 (27,4%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA. Złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna rewaskularyzacja) wystąpił u 170 (7,4%) i 182 (7,9%) pacjentów odpowiednio w grupie apiksabanu i w grupie VKA. W porównaniu ASA z placebo złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub ponowną hospitalizację, wystąpił u 604 (26,2%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 569 (24,7%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna rewaskularyzacja) wystąpił u 163 (7,1%) i 189 (8,2%) pacjentów odpowiednio w grupie ASA i w grupie placebo. Pacjenci poddawani kardiowersji Do wieloośrodkowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania EMANATE włączono 1500 dorosłych pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej doustnych leków przeciwzakrzepowych lub otrzymali je w czasie krótszym niż 48 godzin i których zakwalifikowano do kardiowersji z powodu NVAF. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apiksaban lub grupy otrzymującej heparynę i (lub) VKA w ramach profilaktyki zdarzeń sercowo-naczyniowych. Po otrzymaniu co najmniej 5 dawek apiksabanu w wysokości 5 mg dwa razy na dobę [lub, u wybranych pacjentów, 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2)] pacjenci zostali poddani kardiowersji elektrycznej i (lub) farmakologicznej. U pacjentów wymagających wcześniejszej kardiowersji zabieg ten wykonano nie wcześniej niż 2 godziny po podaniu dawki nasycającej 10 mg [lub, u wybranych pacjentów, dawki nasycającej 5 mg (patrz punkt 4.2)]. W grupie otrzymującej apiksaban 342 pacjentów otrzymało dawkę nasycającą (331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 pacjentów dawkę 5 mg). W grupie otrzymującej apiksaban (n=753) nie wystąpiły udary mózgu (0%), a w grupie otrzymującej heparynę i (lub) VKA udar mózgu wystąpił u 6 pacjentów (0,80%) (n = 747; RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64). Zgon z dowolnej przyczyny wystąpił u 2 pacjentów (0,27%) w grupie apiksabanu oraz u 1 pacjenta (0,13%) w grupie heparyny i (lub) VKA. Nie odnotowano przypadków zatorowości systemowej. Duże krwawienia i krwawienia CRNM wystąpiły odpowiednio u 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban oraz u 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacjentów w grupie otrzymującej heparynę i (lub) VKA. To badanie eksploracyjne wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu oraz heparyny i (lub) VKA przed kardiowersją. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Program badań klinicznych z udziałem osób dorosłych (AMPLIFY: apiksaban w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną, AMPLIFY-EXT: apiksaban w porównaniu z placebo) zaprojektowano w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY), a także w przedłużonej terapii w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po 6 do 12 miesiącach leczenia przeciwzakrzepowego ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY-EXT). Oba badania były randomizowanymi, prowadzonymi w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowymi badaniami z udziałem pacjentów z objawową proksymalną ZŻG lub objawową ZP. Wszystkie kluczowe punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności były oceniane przez niezależną zaślepioną komisję. Badanie AMPLIFY W badaniu AMPLIFY łącznie 5395 dorosłych pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy leczenia apiksabanem w dawce 10 mg, dwa razy na dobę, doustnie, przez 7 dni, a następnie apiksabanem w dawce 5 mg, dwa razy na dobę, doustnie, przez 6 miesięcy, lub enoksaparyną w dawce 1 mg/kg mc., dwa razy na dobę, podskórnie, przez co najmniej 5 dni (do czasu uzyskania INR ≥2) i warfaryną (docelowy zakres INR 2,0-3,0), doustnie, przez 6 miesięcy. Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 lat, a u 89,8% zrandomizowanych pacjentów wystąpiły niesprowokowane epizody ŻChZZ. U pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia warfaryną średnia wartość procentowa czasu w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2,0-3,0) wynosiła 60,9. Dla apiksabanu wykazano redukcję częstości występowania nawrotowej objawowej ŻChZZ lub zgonów związanych z ŻChZZ dla różnych poziomów TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu przedziału TTR w danym ośrodku ryzyko względne dla apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną wynosiło 0,79 (95% CI, 0,39, 1,61). W badaniu wykazano, że apiksaban jest co nie mniej skuteczny w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była zweryfikowana nawrotowa, objawowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon związany z ŻChZZ (patrz Tabela 9). Tabela 9: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY Apiksaban N=2 609 n (%) Enoksaparyna/ Warfaryna N=2 635 n (%) Ryzyko względne (95% CI) ŻChZZ lub zgon związany z ŻChZZ 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60, 1,18)* ZŻG 20 (0,7) 33 (1,2) ZP 27 (1,0) 23 (0,9) Zgon związany z ŻChZZ 12 (0,4) 15 (0,6) ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61, 1,08) ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowonaczyniowych 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57, 1,11) ŻChZZ, zgon związany z ŻChZZ lub duże krwawienie 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47, 0,83) * Nie mniej skuteczny w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną (wartość p <0,0001) Skuteczność apiksabanu w początkowym leczeniu ŻChZZ była zbliżona pomiędzy pacjentami leczonymi z powodu ZP [ryzyko względne 0,9; 95% CI (0,5, 1,6)] lub ZŻG [ryzyko względne 0,8; 95% CI (0,5, 1,3)]. Skuteczność we wszystkich podgrupach, w tym w podgrupach wyodrębnionych według wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), czynności nerek, stopnia ciężkości ocenianej ZP, lokalizacji zakrzepu w ZŻG i wcześniejszego pozajelitowego podawania heparyny była na ogół zbliżona. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa było duże krwawienie. W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa stosowania [ryzyko względne 0,31; 95% przedział ufności (0,17; 0,55), wartość P <0,0001] (patrz Tabela 10). Tabela 10: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY Apiksaban N=2 676 n (%) Enoksaparyna/ Warfaryna N=2 689 n (%) Ryzyko względne (95% CI) Duże 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17, 0,55) Duże + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36, 0,55) Niewielkie 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54, 0,70) Wszystkie 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53, 0,66) Częstość występowania zweryfikowanego dużego krwawienia oraz krwawienia CRNM w dowolnej lokalizacji anatomicznej była ogólnie mniejsza w grupie apiksabanu w porównaniu z grupą enoksaparyny/warfaryny. Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH duże krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 6 (0,2%) pacjentów leczonych apiksabanem oraz u 17 (0,6%) pacjentów leczonych enoksaparyną/warfaryną. Badanie AMPLIFY-EXT W badaniu AMPLIFY-EXT łącznie 2482 dorosłych pacjentów zostało zrandomizowanych do leczenia apiksabanem w dawce 2,5 mg, dwa razy na dobę, doustnie, apiksabanem w dawce 5 mg, dwa razy na dobę, doustnie lub placebo, przez 12 miesięcy, po ukończeniu 6 do 12 miesięcy wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego. Spośród nich 836 pacjentów (33,7%) uczestniczyło w badaniu AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT. Średni wiek pacjentów wynosił 56,7 lat, a u 91,7% zrandomizowanych pacjentów wystąpiły niesprowokowane epizody ŻChZZ. W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę obu dawek apiksabanu w porównaniu z placebo pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była nawrotowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 11). Tabela 11: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI) 2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=813) (N=829) Apiksaban 2,5 mg w porównaniu z placebo Apiksaban 5,0 mg w porównaniu z placebo n (%) Nawrotowa ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15, 0,40)¥ 0,19 (0,11, 0,33)¥ ZŻG* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) ZP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Zgon z dowolnej przyczyny 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) Nawrotowa ŻChZZ lub zgon związany z ŻChZZ 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 (0,11, 0,33) 0,20 (0,11, 0,34) Nawrotowa ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowonaczyniowych 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 (0,10, 0,32) 0,19 (0,11, 0,33) ZŻG niezakończona zgonem† 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 (0,05, 0,26) 0,15 (0,07, 0,32) ZP niezakończona zgonem† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 (0,22, 1,21) 0,27 (0,09, 0,80) Zgon związany z ŻChZZ 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 (0,06, 1,37) 0,45 (0,12, 1,71) ¥ Wartość p <0,0001 * W przypadku pacjentów z więcej niż jednym zdarzeniem będącym elementem złożonego punktu końcowego zgłaszano tylko pierwsze zdarzenie (np. jeżeli u pacjenta wystąpiła zarówno ZŻG, a następnie ZP, zgłaszano tylko ZŻG) † U poszczególnych pacjentów mogło wystąpić więcej niż jedno zdarzenie i mogą oni występować w obu klasyfikacjach Skuteczność apiksabanu w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ utrzymywała się we wszystkich podgrupach, w tym w podgrupach wyodrębnionych według wieku, płci, BMI i czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa było duże krwawienie w okresie leczenia. W badaniu częstość występowania dużego krwawienia dla obu dawek apiksabanu nie różniła się w sposób statystycznie istotny od grupy placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości występowania krwawienia dużego + CRNM, niewielkiego krwawienia, a także wszystkich krwawień pomiędzy grupami leczonymi apiksabanem w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę i otrzymującymi placebo (patrz Tabela 12). Tabela 12: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY-EXT Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI) 2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=811) (N=826) Apiksaban 2,5 mg w porównaniu z placebo Apiksaban 5,0 mg w porównaniu z placebo n (%) Duże 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 (0,09, 2,64) 0,25 (0,03, 2,24) Duże + CRNM 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 (0,69, 2,10) 1,62 (0,96, 2,73) Niewielkie 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 (0,91, 1,75) 1,70 (1,25, 2,31) Wszystkie 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 (0,93, 1,65) 1,65 (1,26, 2,16) Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH duże krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 1 (0,1%) pacjenta leczonego apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, nie wystąpiło u żadnego z pacjentów leczonych dawką 2,5 mg dwa razy na dobę i wystąpiło u 1 (0,1%) z pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do <18 lat Badanie CV185325 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem z aktywną kontrolą oceniającym apiksaban w leczeniu ŻChZZ u dzieci i młodzieży. W tym opisowym badaniu dotyczącym skuteczności i bezpieczeństwa wzięło udział 217 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wymagających leczenia przeciwzakrzepowego z powodu ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ; 137 pacjentów w grupie wiekowej 1 (od 12 do <18 lat), 44 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do <12 lat), 32 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od 28 dnia życia do <2 lat) i 4 pacjentów w grupie wiekowej 4 (od urodzenia do <28 dni). Występowanie ŻChZZ potwierdzono za pomocą badań obrazowych i oceniano niezależnie. Przed randomizacją pacjenci otrzymywali standardowe leczenie przeciwzakrzepowe przez okres do 14 dni (średni (SD) czas trwania standardowego leczenia przeciwzakrzepowego przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku wynosił 4,8 (2,5) dnia, a u 92,3% pacjentów leczenie rozpoczęto w okresie ≤7 dni). Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej odpowiednią dla wieku postać apiksabanu (dawki dostosowane do masy ciała odpowiadające dawce nasycającej 10 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 5 mg dwa razy na dobę u dorosłych) lub standardowe leczenie. U pacjentów w wieku od 2 do <18 lat standardowe leczenie obejmowało heparyny drobnocząsteczkowe (HDCz), heparyny niefrakcjonowane (HNF) lub antagonistów witaminy K (VKA). U pacjentów w wieku od 28 dni do <2 lat standardowe leczenie będzie ograniczone do heparyn (HNF lub HDCz). Główna faza leczenia trwała od 42 do 84 dni u pacjentów w wieku <2 lat i 84 dni u pacjentów w wieku >2 lat. Pacjenci w wieku od 28 dni do <18 lat, którzy zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej apiksaban, mieli możliwość kontynuowania leczenia apiksabanem przez dodatkowe 6 do 12 tygodni w fazie kontynuacyjnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący wszystkie potwierdzone obrazowo i rozpoznane przypadki zarówno objawowej, jak i bezobjawowej nawracającej ŻChZZ oraz zgonów związanych z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w żadnej z grup terapeutycznych nie wystąpił zgon związany z ŻChZZ. Łącznie u 4 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 2 (2,8%) pacjentów w grupie standardowego leczenia wystąpiło co najmniej 1 zweryfikowane objawowe lub bezobjawowe nawracające zdarzenie ŻChZZ. Mediana czasu ekspozycji u 143 leczonych pacjentów w grupie leczonej apiksabanem wyniosła 84,0 dni. Ekspozycja przekroczyła 84 dni u 67 (46,9%) pacjentów. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, zaobserwowano u 2 (1,4%) pacjentów otrzymujących apiksaban w porównaniu z 1 (1,4%) pacjentem otrzymującym standardowe leczenie, przy czym wartość RR wyniosła 0,99 (95% CI 0,1; 10,8). We wszystkich przypadkach dotyczyło to krwawienia CRNM. Niewielkie krwawienie zgłoszono u 51 (35,7%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem oraz u 21 (29,6%) pacjentów w grupie standardowego leczenia, przy czym wartość RR wyniosła 1,19 (95% CI 0,8; 1,8). Duże krwawienie zdefiniowano jako krwawienie spełniające co najmniej jedno z następujących kryteriów: a (i) krwawienie prowadzące do zgonu; (ii) klinicznie jawne krwawienie związane ze zmniejszeniem stężenia Hgb o co najmniej 20 g/L (2 g/dL) w ciągu 24 godzin; (iii) krwawienie zaotrzewnowe, płucne, wewnątrzczaszkowe lub w inny sposób obejmujące ośrodkowy układ nerwowy; oraz (iv) krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej na sali operacyjnej (w tym radiologii interwencyjnej). Krwawienie CRNM zdefiniowano jako spełniające jedno lub oba z poniższych kryteriów: (i) krwawienie jawne, z powodu którego podawany jest produkt krwiopochodny i którego nie można bezpośrednio przypisać chorobie podstawowej pacjenta oraz (ii) krwawienie wymagające interwencji medycznej lub chirurgicznej w celu przywrócenia hemostazy, z wyjątkiem oddziałów operacyjnych. Niewielkie krwawienie zdefiniowano jako każdy jawny lub makroskopowy dowód krwawienia, który nie spełnia powyższych kryteriów dużego krwawienia lub klinicznie istotnego krwawienia innego niż duże. Krwawienie miesiączkowe klasyfikowano jako niewielkie krwawienie, a nie klinicznie istotne krwawienie inne niż duże. U 53 pacjentów, którzy wzięli udział w fazie kontynuacyjnej i byli leczeni apiksabanem, nie zgłoszono żadnego przypadku objawowego i bezobjawowego nawrotu ŻChZZ ani zgonu związanego z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w fazie kontynuacyjnej nie wystąpiło orzeczone duże krwawienie ani krwawienie CRNM. U ośmiu (8/53; 15,1%) pacjentów biorących udział w fazie kontynuacyjnej wystąpiły małe krwawienia. Odnotowano 3 zgony w grupie otrzymującej apiksaban i 1 zgon w grupie standardowego leczenia; wszystkie te zgony zostały uznane przez badacza za niezwiązane z leczeniem. Żaden z tych zgonów nie był spowodowany ŻChZZ ani epizodem krwawienia według oceny przeprowadzonej przez niezależną komisję ds. weryfikacji zdarzeń. Baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży jest oparta na badaniu CV185325 dotyczącym leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ, uzupełnionym o badanie PREVAPIX-ALL i badanie SAXOPHONE dotyczące pierwotnej profilaktyki ŻChZZ oraz badanie CV185118 dotyczące stosowania pojedynczej dawki. Dane obejmują 970 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, z których 568 otrzymywało apiksaban. Nie ma zatwierdzonego wskazania do stosowania u dzieci i młodzieży w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ. Zapobieganie ŻChZZ u dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfoblastyczną lub chłoniakiem limfoblastycznym (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL, ang. lymphoblastic lymphoma, LL) W badaniu PREVAPIX-ALL łącznie 512 pacjentów w wieku ≥1 do <18 lat z nowo rozpoznaną ALL lub LL, poddawanych chemioterapii indukcyjnej w postaci asparaginazy podawanej poprzez założony na stałe centralny dostęp żylny, przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej, w warunkach otwartej próby apiksaban lub do grupy leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (bez stosowania leków przeciwzakrzepowych o działaniu ogólnoustrojowym). Apiksaban podawano w stałych dawkach, zgodnie ze schematem dostosowanym do masy ciała i opracowanym w taki sposób, aby uzyskać ekspozycję porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 13). Apiksaban podawano w postaci tabletki 2,5 mg, tabletki 0,5 mg lub roztworu doustnego 0,4 mg/mL. Mediana czasu trwania ekspozycji w grupie otrzymującej apiksaban wynosiła 25 dni. Tabela 13: Dawkowanie apiksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL Zakres masy ciała Schemat dawkowania 6 do <10,5 kg 0,5 mg dwa razy na dobę 10,5 do <18 kg 1 mg dwa razy na dobę 18 do <25 kg 1,5 mg dwa razy na dobę 25 do <35 kg 2 mg dwa razy na dobę ≥ 35 kg 2,5 mg dwa razy na dobę Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zweryfikowaną objawową i bezobjawową, niezakończoną zgonem zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną, zakrzepicę zatok żylnych mózgu i zgon spowodowany żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Wystąpienie pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego skuteczności stwierdzono u 31 (12,1%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 45 (17,6%) pacjentów w grupie leczonej standardowo. Zmniejszenie ryzyka względnego nie osiągnęło istotności. Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa weryfikowano zgodnie z kryteriami ISTH. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, którym było duże krwawienie, wystąpił u 0,8% pacjentów w każdej grupie leczenia. Krwawienie CRNM wystąpiło u 11 pacjentów (4,3%) w grupie otrzymującej apiksaban i u 3 pacjentów (1,2%) w grupie standardowego leczenia. Najczęstszym krwawieniem CRNM, które przyczyniło się do różnicy w leczeniu, było krwawienie z nosa o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Niewielkie krwawienia wystąpiły u 37 pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban (14,5%) i u 20 pacjentów (7,8%) w grupie standardowego leczenia. Zapobieganie chorobie zakrzepowo-zatorowej u dzieci i młodzieży z wrodzoną lub nabytą chorobą serca SAXOPHONE było wieloośrodkowym badaniem porównawczym prowadzonym metodą otwartej próby, z randomizacją w stosunku 2:1, z udziałem pacjentów w wieku od 28 dni do <18 lat z wrodzoną lub nabytą chorobą serca, którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci otrzymywali apiksaban lub standardową profilaktykę przeciwzakrzepową z zastosowaniem antagonisty witaminy K lub heparyny drobnocząsteczkowej. Apiksaban podawano w stałych dawkach, zgodnie ze schematem dostosowanym do masy ciała i opracowanym w taki sposób, aby uzyskać ekspozycję porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 14). Apiksaban podawano w postaci tabletki 5 mg, tabletki 0,5 mg lub roztworu doustnego 0,4 mg/mL. Średni czas trwania ekspozycji w grupie otrzymującej apiksaban wynosił 331 dni. Tabela 14: Dawkowanie apiksabanu w badaniu SAXOPHONE Zakres masy ciała Schemat dawkowania 6 do <9 kg 1 mg dwa razy na dobę 9 do <12 kg 1,5 mg dwa razy na dobę 12 do <18 kg 2 mg dwa razy na dobę 18 do <25 kg 3 mg dwa razy na dobę 25 do <35 kg 4 mg dwa razy na dobę ≥ 35 kg 5 mg dwa razy na dobę Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, określane według kryteriów ISTH, wystąpił u 1 (0,8%) ze 126 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem oraz u 3 (4,8%) z 62 pacjentów w grupie otrzymującej leczenie standardowe. Częstość występowania drugorzędowych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, obejmujących zweryfikowane duże krwawienie, krwawienie CRNM oraz wszystkie przypadki krwawienia, była podobna w obu grupach leczenia. Drugorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, którym było przerwanie stosowania leku z powodu zdarzenia niepożądanego, nietolerancji lub krwawienia, zgłoszono u 7 (5,6%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 1 (1,6%) pacjenta w grupie standardowego leczenia. U żadnego pacjenta w żadnej grupie leczenia nie stwierdzono zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. W żadnej grupie leczenia nie odnotowano zgonów. Badanie to opracowano prospektywnie pod kątem opisowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ze względu na spodziewaną niską częstość choroby zakrzepowo-zatorowej i krwawień w tej populacji. Ze względu na obserwowaną niską częstość występowania choroby zakrzepowozatorowej w tym badaniu nie można było jednoznacznie ustalić stosunku korzyści do ryzyka. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego apiksaban w jednej lub kilku podgrupach dzieci i młodzieży dotyczących leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (informacje dotyczące zastosowania produktu u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U dorosłych bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie (Cmax) występuje 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu leczniczego podczas posiłku nie wpływa na AUC ani Cmax apiksabanu w dawce 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Apiksaban wykazuje farmakokinetykę liniową, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki dla dawek doustnych do 10 mg. Apiksaban w dawkach ≥25 mg wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niską lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 mL wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po doustnym podaniu 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 21% i 16% niższe w porównaniu z podaniem 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za istotne klinicznie. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 mL G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była zbliżona do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych z udziałem zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu. Dzieci i młodzież Apiksaban jest szybko wchłaniany, osiągając stężenie maksymalne (Cmax) po około 2 godzinach od podania pojedynczej dawki. Dystrybucja U osób dorosłych wiązanie leku z białkami w osoczu wynosi około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Brak danych dotyczących wiązania apiksabanu z białkami osocza dla populacji dzieci i młodzieży. Metabolizm i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u dorosłych około 25% było wydalane w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. U dorosłych, wydalanie apiksabanu przez nerki stanowi około 27% klirensu całkowitego. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. U dorosłych całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 L/h, a okres półtrwania około 12 godzin. U dzieci i młodzieży całkowity pozorny klirens apiksabanu wynosi około 3,0 L/h. Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja grupy 3- oksopiperydynylowej. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi. Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stężenia w osoczu były większe niż u młodszych pacjentów, przy czym średnie wartości AUC były o około 32% większe i nie stwierdzono różnic w Cmax. Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 mL/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 mL/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) zaburzeniami czynności nerek stężenia apiksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio o 16, 29 i 44% w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny. Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36%, gdy pojedynczą dawkę 5 mg apiksabanu podano bezpośrednio po hemodializie, w porównaniu z wartością obserwowaną u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 mL/min. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym w przypadku przedawkowania apiksabanu. U dzieci i młodzieży w wieku ≥2 lat ciężką niewydolność nerek definiuje się jako szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) poniżej 30 mL/min/1,73 m2 pc. (ang. estimated glomerular filtration rate, BSA). W badaniu CV185325 u pacjentów w wieku poniżej 2 lat wartości progowe definiujące ciężkie zaburzenia czynności nerek według płci i wieku pourodzeniowego podsumowano w Tabeli 15 poniżej; każdy próg odpowiada eGFR <30 mL/min/1,73 m2 pc. u pacjentów w wieku ≥2 lat. Tabela 15: Progi kwalifikowalności eGFR w badaniu CV185325 Wiek pourodzeniowy (płeć) Zakres referencyjny GFR (mL/min/1,73 m2) Próg kwalifikowalności w odniesieniu do eGFR* 1 tydzień (męska i żeńska) 41 ± 15 ≥8 2-8 tygodni (męska i żeńska) 66 ± 25 ≥12 >8 tygodni do <2 lat (męska i żeńska) 96 ± 22 ≥22 2-12 lat (męska i żeńska) 133 ± 27 ≥30 13-17 lat (męska) 140 ± 30 ≥30 13-17 lat (żeńska) 126 ± 22 ≥30 *Próg kwalifikujący do udziału w badaniu CV185325, w którym szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczono na podstawie zaktualizowanego równania Schwartza przyłóżkowego (Schwartz, GJ i wsp., CJASN 2009). Ten próg zgodny z protokołem odpowiadał eGFR, poniżej którego uznawano, że u potencjalnego pacjenta występuje „niewystarczająca czynność nerek”, co było kryterium wykluczającym z udziału w badaniu CV185325. Każdy próg zdefiniowano jako wartość eGFR <30% 1 odchylenia standardowego (SD) poniżej zakresu referencyjnego GFR dla wieku i płci. Wartości progowe dla pacjentów w wieku <2 lat odpowiadają wartości eGFR <30 mL/min/1,73 m2, co stanowi konwencjonalną definicję ciężkiej niewydolności nerek u pacjentów w wieku >2 lat. Dzieci i młodzież ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego ≤55 mL/min/1,73 m2 nie brali udziału w badaniu CV185325, chociaż do badania kwalifikowali się pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥30 do <60 mL/min/1,73 m2 pc.). Na podstawie danych uzyskanych u osób dorosłych i ograniczonych danych uzyskanych u wszystkich dzieci i młodzieży leczonych apiksabanem, nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty #### 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 punktów (n=6) i 6 punktów (n=2), w klasie A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 punktów (n=6) i 8 punktów (n=2), w klasie B skali Childa-Pugha, z 16 zdrowymi osobnikami kontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u osób zdrowych. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Płeć Ekspozycja na apiksaban była o około 18% większa u kobiet niż u mężczyzn. Nie badano różnic właściwości farmakokinetycznych związanych z płcią u dzieci i młodzieży. Pochodzenie etniczne i rasa Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej oraz czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów otrzymujących apiksaban były zasadniczo zgodne z wynikami badań fazy I. Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z pochodzeniem etnicznym i rasą u dzieci i młodzieży. Masa ciała Masa ciała >120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na apiksaban, a masa ciała <50 kg wiązała się z około o 30% wyższą ekspozycją, w porównaniu z pacjentami o masie ciała 65-85 kg. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne U dorosłych zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi (działanie hamujące aktywność czynnika Xa [AXA], INR, PT, APTT) oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg). Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a aktywnością anty-Xa najlepiej opisywał model liniowy. Zależność PK/PD obserwowana u pacjentów była zgodna z zależnością obserwowaną u osób zdrowych. Podobnie wyniki oceny zależności PK/PD apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują na liniową zależność pomiędzy stężeniem apiksabanu a AXA. Jest to zgodne z udokumentowaną wcześniej zależnością u osób dorosłych. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowopłodowy oraz toksyczności u potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Główne działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub brak zwiększenia krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi. W mleku szczurzym stwierdzono wysoki stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu matki (Cmax około 8, AUC około 30), prawdopodobnie w wyniku aktywnego transportu do mleka. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Osłonka kapsułki: Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelatyna #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy #### 6.3 Okres ważności 2 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii Aluminium/OPA/PVC/Aluminium lub blister z folii PVC/PVDC/Aluminium. Blistry i ulotka dla pacjenta pakowane są w tekturowe pudełko. Opakowanie zawiera 20, 28, 56, 60 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A, 05-152 Czosnów ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr: ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.