# Selexipag Accord

> Seleksypag · 1400 mcg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Selexipag Accord
- **Nazwa powszechna:** Selexipagum
- **Substancja czynna:** [Seleksypag](https://apteka.online/odpowiedniki/selexipagum)
- **Moc:** 1400 mcg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** B01AC27
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 29638
- **Podmiot odpowiedzialny:** Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/selexipag-accord-tabl-powl-1400-mcg-accord
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/selexipag-accord-tabl-powl-1400-mcg-accord.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/50297/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/50297/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 60 tabl. | 5056842803649 | Rpz | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Selexipag Accord i w jakim celu się go stosuje?
Lek Selexipag Accord zawiera substancję czynną seleksypag. Seleksypag wpływa na naczynia krwionośne
w podobny sposób, jak prostacyklina – substancja naturalnie obecna w ludzkim organizmie – powodując ich
rozkurczenie i rozszerzenie.

Lek Selexipag Accord jest stosowany w celu długotrwałego leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego
(TNP) u dorosłych pacjentów, niepoddającego się leczeniu innymi lekami stosowanymi w leczeniu TNP
zwanymi antagonistami receptorów endoteliny (ERA) i inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5). Lek
Selexipag Accord może być stosowany w monoterapii u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania
u nich tych leków.

TNP oznacza wysokie ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych, którymi płynie krew z serca do płuc
(tętnice płucne). U osób z TNP te tętnice są wąskie, zatem serce musi pracować z większym wysiłkiem, aby
pompować przez nie krew. To z kolei może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy, duszność lub
inne objawy.

Działając w podobny sposób jak naturalna substancja prostacyklina, lek ten rozszerza tętnice płucne
i zmniejsza ich twardość. Ułatwia to sercu pompowanie krwi przez tętnice płucne. Selexipag Accord obniża
ciśnienie w tętnicach płucnych, łagodzi objawy TNP i spowalnia progresję choroby.

### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Selexipag Accord

Kiedy nie przyjmować leku Selexipag Accord
- jeśli pacjent ma uczulenie na seleksypag lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6).
- jeśli u pacjenta występują zaburzenia serca, takie jak:
- słaby przepływ krwi do mięśnia sercowego (ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica
piersiowa); objawy mogą obejmować ból w klatce piersiowej;
- zawał mięśnia sercowego przebyty w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
- osłabione serce (niewyrównana niewydolność krążenia), jeśli pacjent nie jest pod ścisłą
obserwacją medyczną;
- ciężkie arytmie serca;
- wrodzone lub nabyte wady zastawkowe powodujące zaburzenia czynności serca (niezwiązane
z nadciśnieniem płucnym);
- jeśli u pacjenta wystąpił udar mózgu w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub inne zdarzenie powodujące
zmniejszenie ukrwienia mózgu (np. przemijający atak niedokrwienny);
- jeśli pacjent przyjmuje gemfibrozyl (lek stosowany w celu obniżenia stężenia tłuszczów [lipidów] we
krwi).

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Selexipag Accord należy omówić z lekarzem lub pielęgniarką, jeśli
pacjent:
- przyjmuje leki obniżające wysokie ciśnienie krwi;
- ma niskie ciśnienie krwi związane z objawami, takimi jak zawroty głowy;
- w ostatnim czasie utracił znaczną ilość krwi lub płynów ustrojowych, np. w związku z ciężką biegunką
lub wymiotami;
- ma zaburzenia czynności tarczycy;
- u pacjenta występują ciężkie zaburzenia nerek lub pacjent jest poddawany dializie;
- u pacjenta obecnie lub w przeszłości występowały ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Jeśli pacjent zauważy którąkolwiek z powyższych oznak lub nastąpi zmiana jego stanu zdrowia,
należy niezwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi.

Dzieci i młodzież
Nie należy podawać tego leku dzieciom w wieku poniżej 18 lat.

Pacjenci w podeszłym wieku
Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania leku Selexipag Accord u pacjentów w wieku powyżej 75 lat
jest ograniczone. Lek Selexipag Accord należy stosować ostrożnie w tej grupie wiekowej.

Lek Selexipag Accord a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio,
a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Należy powiedzieć lekarzowi zajmującemu się leczeniem TNP lub pielęgniarce, jeśli pacjent przyjmuje
którykolwiek z poniższych leków:
- gemfibrozyl (lek stosowany w celu obniżenia stężenia tłuszczów [lipidów] we krwi),
- klopidogrel (lek stosowany w celu zapobiegania zakrzepom w chorobie wieńcowej),
- deferazyroks (lek stosowany w celu usunięcia żelaza z krwiobiegu),

- teryflunomid (lek stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego o przebiegu rzutowo-ustępującym),
- karbamazepina (lek stosowany w leczeniu niektórych postaci padaczki, nerwobólu lub w celu
opanowania poważnych zaburzeń afektywnych w przypadku braku skuteczności innych leków),
- fenytoina (lek stosowany w leczeniu padaczki),
- kwas walproinowy (lek stosowany w leczeniu padaczki),
- probenecyd (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej),
- flukonazol, ryfampicyna lub ryfapentyna (antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń).

Ciąża i karmienie piersią
Nie zaleca się stosowania tego leku Selexipag Accord podczas ciąży i karmienia piersią. Kobiety w wieku
rozrodczym podczas przyjmowania leku Selexipag Accord powinny stosować skuteczną metodę
antykoncepcji. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy
planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.

Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
Lek Selexipag Accord może powodować działania niepożądane, takie jak ból głowy i niskie ciśnienie krwi
(patrz punkt 4), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów; objawy choroby pacjenta również
mogą powodować ograniczenie jego możliwości prowadzenia pojazdów.

### 3. Jak przyjmować lek Selexipag Accord?
Lek Selexipag Accord powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarza mającego doświadczenie
w leczeniu TNP. Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości lub
pytań należy zwrócić się do lekarza.

Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane, gdyż lekarz może zalecić
zmianę dawki leku Selexipag Accord.

Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występuje nieprawidłowa czynność wątroby lub pacjent
przyjmuje inne leki, ponieważ lekarz może zalecić przyjmowanie mniejszej dawki leku Selexipag Accord
dwa razy na dobę lub tylko raz na dobę.

Pacjenci z zaburzeniami wzroku lub niewidomi powinni uzyskać pomoc innej osoby podczas przyjmowania
leku Selexipag Accord w okresie dobierania dawki (proces stopniowego zwiększania dawki).

Dobieranie właściwej dawki

Jeśli lekarz przepisze tabletki 200 mikrogramów
Na początku leczenia większość pacjentów otrzyma jedną tabletkę 200 mikrogramów przyjmowaną rano
i kolejną tabletkę 200 mikrogramów przyjmowaną wieczorem, w odstępie około 12 godzin. Zaleca się
rozpoczynanie leczenia wieczorem. Lekarz poinstruuje pacjenta, jak stopniowo zwiększać dawkę leku. Ten
okres jest nazywany okresem dobierania dawki. Pozwala organizmowi na stopniowe dostosowanie się do
nowego leku. Celem dobierania dawki jest znalezienie najbardziej odpowiedniej dawki leku. Będzie to
największa tolerowana przez pacjenta dawka leku, która maksymalnie może wynosić 1600 mikrogramów
przyjmowana rano i wieczorem.

Pierwsze opakowanie tabletek, które pacjent otrzyma, będzie zawierać jasnożółte tabletki 200 mikrogramów.
Lekarz poleci pacjentowi stopniowe zwiększanie dawki, zwykle w odstępach tygodniowych, ale odstępy
pomiędzy kolejnym zwiększaniem dawki leku mogą być dłuższe.

Za każdym razem przy zwiększaniu dawki leku pacjent doda jedną tabletkę 200 mikrogramów do porannej
dawki i kolejną tabletkę 200 mikrogramów do wieczornej dawki leku. Przyjęcie pierwszej zwiększonej
dawki leku zaleca się wieczorem. Na schemacie poniżej przedstawiono liczbę tabletek, które należy
przyjmować codziennie rano i wieczorem przez pierwsze cztery etapy dobierania dawki.

Jeśli lekarz poleci pacjentowi dalsze zwiększanie dawki, pacjent będzie dodawać jedną tabletkę
200 mikrogramów do swojej porannej dawki i jedną tabletkę 200 mikrogramów do swojej wieczornej dawki
na każdym kolejnym etapie zwiększania dawki. Przyjęcie pierwszej zwiększonej dawki leku zaleca się
wieczorem.

Jeśli lekarz poleci pacjentowi dalsze zwiększanie dawki i pacjent przejdzie do kolejnego 5 etapu, może się to
odbywać poprzez przyjmowanie jednej brązowej tabletki 800 mikrogramów i jednej jasnożółtej tabletki
200 mikrogramów rano oraz jednej tabletki 800 mikrogramów i jednej tabletki 200 mikrogramów
wieczorem.

Maksymalna dawka leku Selexipag Accord to 1600 mikrogramów rano i 1600 mikrogramów wieczorem.
Jednak nie każdy pacjent będzie otrzymywać taką dawkę, ponieważ różni pacjenci wymagają stosowania
różnych dawek.

Na schemacie poniżej przedstawiono liczbę tabletek, którą należy przyjmować codziennie rano
i wieczorem na każdym etapie, rozpoczynając od etapu 5.

Jeśli lekarz przepisze tabletki 100 mikrogramów
Ten produkt leczniczy nie jest dostępny w dawce 100 mikrogramów, dlatego jeśli zachodzi potrzeba podania
takiej dawki, należy zastosować inne produkty lecznicze dostępne w sprzedaży.

Korzystanie z poradnika dobierania dawki
Pacjent otrzyma pakiet dobierania dawki, który zawiera poradnik dobierania dawki i ulotkę dla pacjenta.
Poradnik dobierania dawki zawiera informacje o procesie dobierania dawki i umożliwia pacjentowi
zapisywanie liczby tabletek przyjmowanych każdego dnia.

Należy pamiętać o codziennym zapisywaniu liczby przyjmowanych tabletek w dzienniczku dobierania
dawki. Każdy etap dobierania dawki trwa zwykle 1 tydzień. Jeśli lekarz poleci pacjentowi przedłużenie
każdego etapu dobierania dawki o ponad 1 tydzień, dodatkowe strony w dzienniczku dobierania dawki
umożliwiają zapisanie tego. Należy pamiętać o regularnych kontaktach z lekarzem zajmującym się
leczeniem TNP lub pielęgniarką podczas okresu dobierania dawki.

Zmniejszanie dawki w związku z wystąpieniem działań niepożądanych
Podczas dobierania dawki u pacjenta mogą pojawić się działania niepożądane, takie jak ból głowy, biegunka,
nudności (mdłości), wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w nogach, ból stawów lub zaczerwienienie twarzy
(patrz punkt 4). Jeśli te działania niepożądane będą trudne do tolerowania przez pacjenta, należy
porozmawiać z lekarzem o możliwościach ich ograniczenia lub leczenia. Dostępne są środki umożliwiające
złagodzenie działań niepożądanych. Na przykład leki przeciwbólowe, takie jak paracetamol, mogą pomóc
w łagodzeniu bólu i bólu głowy.

Jeśli nie można złagodzić działań niepożądanych ani nie następuje stopniowa poprawa podczas
przyjmowania obecnej dawki leku, lekarz może polecić pacjentowi zmianę dawki poprzez zmniejszenie
liczby jasnożółtych tabletek o jedną rano i o jedną wieczorem. Schemat podany poniżej przedstawia
stopniowe zmniejszanie dawki leku. Należy to wykonać wyłącznie na polecenie lekarza.

Jeśli występujące u pacjenta działania niepożądane są możliwe do tolerowania po zmniejszeniu dawki, lekarz
może zdecydować o kontynuowaniu przyjmowania tej dawki leku. Dodatkowe informacje podano poniżej
w punkcie „Dawka podtrzymująca”.

Dawka podtrzymująca
Największa dawka tolerowana przez pacjenta podczas dobierania dawki staje się dawką podtrzymującą. Jest
to dawka, którą pacjent będzie regularnie przyjmować.

Lekarz przepisze pacjentowi do przyjmowania odpowiednią moc tabletki odpowiadającą tej dawce. To może
umożliwić przyjmowanie jednej tabletki rano i jednej tabletki wieczorem zamiast przyjmowania kilku
tabletek za każdym razem.

Pełny opis tabletek leku Selexipag Accord, w tym kolorów i oznaczeń na tabletkach, podano w punkcie 6 tej
ulotki.

W miarę upływu czasu lekarz może odpowiednio zmienić dawkę podtrzymującą.

Jeśli w dowolnym czasie, podczas przyjmowania przez dłuższy czas tej samej dawki, u pacjenta wystąpią
działania niepożądane, których pacjent nie toleruje, lub działania niepożądane zakłócające codzienne
czynności pacjenta, należy skontaktować się z lekarzem, ponieważ dawka przyjmowana przez pacjenta może
wymagać zmiany. Lekarz może przepisać pacjentowi mniejszą dawkę. Należy pamiętać o usunięciu
niezużytych tabletek (patrz punkt 5).

Lek Selexipag Accord należy przyjmować rano i wieczorem w odstępie około 12 godzin.
Tabletki należy przyjmować z jedzeniem, ponieważ może to poprawić ich tolerowanie przez organizm.
Otoczka tabletki zapewnia ochronę. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody. Nie wolno dzielić ani
kruszyć tabletek.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Selexipag Accord
W przypadku przyjęcia większej liczby tabletek niż polecił lekarz, należy zwrócić się do lekarza.

Pominięcie przyjęcia leku Selexipag Accord
Jeśli pacjent zapomniał o przyjęciu leku Selexipag Accord, należy jak najszybciej przyjąć dawkę leku,
a następnie kontynuować przyjmowanie tabletek oregularnych porach. Jeśli zbliża się pora przyjęcia kolejnej
dawki (w ciągu 6 godzin przed przyjęciem dawki leku o regularnej porze), należy pominąć pominiętą dawkę
i kontynuować przyjmowanie leku o regularnych porach. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu
uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie przyjmowania leku Selexipag Accord
Nagłe przerwanie przyjmowania leku Selexipag Accord może prowadzić do nasilenia objawów u pacjenta. Nie
wolno przerywać przyjmowania leku Selexipag Accord bez polecenia lekarza. Lekarz może polecić pacjentowi
stopniowe zmniejszanie dawki leku przed całkowitym przerwaniem jego przyjmowania.

Jeśli niezależnie od przyczyny, pacjent przerwie przyjmowanie leku Selexipag Accord przez ponad 3 kolejne
dni (pacjent opuścił 3 poranne i 3 wieczorne dawki lub 6 kolejnych dawek lub więcej), powinien
natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ może okazać się konieczne zmniejszenie dawki
leku, aby uniknąć wystąpienia działań niepożądanych. Lekarz może zdecydować o wznowieniu leczenia
mniejszą dawką leku i stopniowo zwiększać dawkę do poprzedniej dawki podtrzymującej.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do
lekarza lub pielęgniarki.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
U pacjenta mogą wystąpić działania niepożądane nie tylko podczas okresu dobierania dawki, kiedy dawka
leku jest zwiększana, ale również w późniejszym czasie podczas przyjmowania takiej samej dawki przez
dłuższy czas.

Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła, który może prowadzić do trudności
w połykaniu lub oddychaniu (obrzęk naczynioruchowy), należy natychmiast skontaktować się
z lekarzem.

Jeśli u pacjenta wystąpią którekolwiek z poniższych działań niepożądanych: ból głowy, biegunka,
nudności (mdłości), wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w nogach, ból stawów lub zaczerwienienie
twarzy, których pacjent nie może tolerować, lub których nie można złagodzić lekami, pacjent powinien
zwrócić się do lekarza, ponieważ przyjmowana przez niego dawka może być zbyt duża i może
wymagać zmniejszenia.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób):
- ból głowy
- nagłe zaczerwienienie twarzy
- nudności i wymioty
- biegunka
- ból szczęki, ból mięśni, ból stawów, ból w nogach
- zapalenie jamy nosowo-gardłowej (zatkany nos)

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób):
- niedokrwistość (mała liczba czerwonych krwinek)
- nadczynność tarczycy
- zmniejszone łaknienie
- zmniejszenie masy ciała
- hipotensja (niskie ciśnienie krwi)
- ból brzucha, w tym niestrawność
- ból
- zmiany w niektórych wynikach badań krwi, w tym liczby krwinek lub czynności tarczycy
- wysypki, w tym pokrzywki, mogą powodować uczucie pieczenia lub kłucia i zaczerwienienie skóry
- obrzęk naczynioruchowy i jego objawy opisane na początku tego punktu

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób):
- zwiększenie częstości akcji serca

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać

bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: +48 22 49 21 301
faks: +48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Selexipag Accord?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po: „EXP”.
Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Nie przechowywać tabletek o mocy 200 i 400 mikrogramów w temperaturze powyżej 30°C.

Tabletki o mocy 600, 800, 1000, 1200, 1400 i 1600 mikrogramów: brak specjalnych zaleceń dotyczących
przechowywania produktu leczniczego.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Selexipag Accord
- Substancją czynną leku jest seleksypag.
Selexipag Accord, 200 mikrogramów, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera
200 mikrogramów seleksypagu.
Selexipag Accord, 400 mikrogramów, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera
400 mikrogramów seleksypagu.
Selexipag Accord, 600 mikrogramów, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera
600 mikrogramów seleksypagu.
Selexipag Accord, 800 mikrogramów, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera
800 mikrogramów seleksypagu.
Selexipag Accord, 1000 mikrogramów, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera
1000 mikrogramów seleksypagu.
Selexipag Accord, 1200 mikrogramów, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera
1200 mikrogramów seleksypagu.
Selexipag Accord, 1400 mikrogramów, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera
1400 mikrogramów seleksypagu.
Selexipag Accord, 1600 mikrogramów, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera
1600 mikrogramów seleksypagu.
- Pozostałe składniki to: mannitol, skrobia kukurydziana, hydroksypropyloceluloza, kwasu
metakrylowego i metylu metakrylanu kopolimer (1:1), magnezu stearynian (rdzeń tabletki);
hypromeloza typ 2910, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenki (E 172), wosk
Carnauba (otoczka tabletki).

Selexipag Accord, 200 mikrogramów, tabletki powlekane zawiera żelaza tlenek żółty (E 172).
Selexipag Accord 400 mikrogramów tabletki powlekane zawiera żelaza tlenek czarny (E 172) i żelaza tlenek
czerwony (E 172).
Selexipag Accord, 600 mikrogramów, tabletki powlekane zawiera żelaza tlenek czerwony (E 172).

Selexipag Accord, 800 mikrogramów, tabletki powlekane zawiera żelaza tlenek czarny (E 172), żelaza tlenek
czerwony (E 172) i żelaza tlenek żółty (E 172).
Selexipag Accord, 1000 mikrogramów, tabletki powlekane zawiera żelaza tlenek czerwony (E 172).
Selexipag Accord, 1200 mikrogramów, tabletki powlekane zawiera żelaza tlenek czarny (E 172) i żelaza
tlenek czerwony (E 172).
Selexipag Accord, 1400 mikrogramów, tabletki powlekane zawiera żelaza tlenek żółty (E 172).
Selexipag Accord, 1600 mikrogramów, tabletki powlekane zawiera żelaza tlenek czarny (E 172), żelaza
tlenek czerwony (E 172) i żelaza tlenek żółty (E 172).

Jak wygląda lek Selexipag Accord i co zawiera opakowanie

Selexipag Accord, 200 mikrogramów, tabletki powlekane: okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane (tabletki)
o średnicy około 7 mm z oznakowaniem „A2” po jednej stronie i gładkie z drugiej strony.

Selexipag Accord, 400 mikrogramów, tabletki powlekane: okrągłe, fioletowe tabletki powlekane (tabletki)
o średnicy około 7 mm z oznakowaniem „A4” po jednej stronie i gładkie z drugiej strony.

Selexipag Accord, 600 mikrogramów, tabletki powlekane: okrągłe, czerwone tabletki powlekane (tabletki)
o średnicy około 7 mm z oznakowaniem „A6” po jednej stronie i gładkie z drugiej strony.

Selexipag Accord, 800 mikrogramów, tabletki powlekane: okrągłe, brązowe tabletki powlekane (tabletki)
o średnicy około 5,5 mm z oznakowaniem „A8” po jednej stronie i gładkie z drugiej strony.

Selexipag Accord, 1000 mikrogramów, tabletki powlekane: okrągłe, czerwone tabletki powlekane (tabletki)
o średnicy około 5,6 mm z oznakowaniem „A10” po jednej stronie i gładkie z drugiej strony.

Selexipag Accord, 1200 mikrogramów, tabletki powlekane: okrągłe, fioletowe tabletki powlekane (tabletki)
o średnicy około 6,5 mm z oznakowaniem „A12” po jednej stronie i gładkie z drugiej strony.

Selexipag Accord, 1400 mikrogramów, tabletki powlekane: okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane (tabletki)
o średnicy około 6,6 mm z oznakowaniem „A14” po jednej stronie i gładkie z drugiej strony.

Selexipag Accord, 1600 mikrogramów, tabletki powlekane: okrągłe, brązowe tabletki powlekane (tabletki)
o średnicy około 7 mm z oznakowaniem „A16” po jednej stronie i gładkie z drugiej strony.

Selexipag Accord, 200 mikrogramów, tabletki powlekane są pakowane w blistry zawierające po 10 lub
60 tabletek oraz 60 lub 140 tabletek (pakiety dobierania dawki) lub w blistry jednodawkowe po 10 x 1 lub
60 x 1 tabletka oraz 60 x 1 i 140 x 1 tabletka (pakiety dobierania dawki).

Selexipag Accord, 400 mikrogramów, 600 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1000 mikrogramów,
1200 mikrogramów, 1400 mikrogramów i 1600 mikrogramów, tabletki powlekane są pakowane w blistry
zawierające po 60 tabletek lub w blistry jednodawkowe po 60 x 1 tabletka.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
Tel: + 48 22 577 28 00

Wytwórca/Importer
Synthon B.V.
Microweg 22
6545 CM Nijmegen, Holandia

Synthon Hispania, S.L.
Calle De Castello 1

Barcelona, 08830 Sant Boi De Llobregat
Hiszpania

Synthon s.r.o.,
Brnenska 597/32
678 01 Blansko
Republika Czeska

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego
pod następującymi nazwami:

Chorwacja Selexipag Accord 200/400/600/800/1,000/1,200/1,400/1,600 mikrograma
filmom obložene tablete
Cypr Selexipag Accord 200/400/800/1,000/1,400/1,600 μικρογραμμαρίων
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Czechy Selexipag Accord
Dania Selexipag Accord
Hiszpania Selexipag Accord 200/400/600/800/1,000/1,200/1,400/1,600 microgramos
comprimidos recubiertos con película EFG
Holandia Selexipag Accord 200/400/600/800/1,000/1,200/1,400/1,600 microgram
filmomhulde tabletten
Irlandia Selexipag Accord 200/400/600/800/1,000/1,200/1,400/1,600 microgram
tablets
Niemcy Selexipag Accord 200/400/600/800/1,000/1,200/1,400/1,600 Mikrogramm
Filmtabletten
Norwegia Selexipag Accord
Polska Selexipag Accord
Portugalia Selexipag Accord
Szwecja Selexipag Accord
Włochy Selexipag Accord

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Selexipag Accord, 200 mikrogramów, tabletki powlekane
Selexipag Accord, 400 mikrogramów, tabletki powlekane
Selexipag Accord, 600 mikrogramów, tabletki powlekane
Selexipag Accord, 800 mikrogramów, tabletki powlekane
Selexipag Accord, 1000 mikrogramów, tabletki powlekane
Selexipag Accord, 1200 mikrogramów, tabletki powlekane
Selexipag Accord, 1400 mikrogramów, tabletki powlekane
Selexipag Accord, 1600 mikrogramów, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Selexipag Accord, 200 mikrogramów, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 200 mikrogramów seleksypagu.

Selexipag Accord, 400 mikrogramów, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 400 mikrogramów seleksypagu.

Selexipag Accord, 600 mikrogramów, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 600 mikrogramów seleksypagu.

Selexipag Accord, 800 mikrogramów, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 800 mikrogramów seleksypagu.

Selexipag Accord, 1000 mikrogramów, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 1000 mikrogramów seleksypagu.

Selexipag Accord, 1200 mikrogramów, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 1200 mikrogramów seleksypagu.

Selexipag Accord, 1400 mikrogramów, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 1400 mikrogramów seleksypagu.

Selexipag Accord, 1600 mikrogramów, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 1600 mikrogramów seleksypagu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Selexipag Accord, 200 mikrogramów, tabletki powlekane
Okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane o średnicy około 7 mm z oznakowaniem „A2” po jednej stronie
i gładkie z drugiej strony.

Selexipag Accord, 400 mikrogramów, tabletki powlekane
Okrągłe, fioletowe tabletki powlekane o średnicy około 7 mm z oznakowaniem „A4” po jednej stronie
i gładkie z drugiej strony.

Selexipag Accord, 600 mikrogramów, tabletki powlekane

Okrągłe, czerwone tabletki powlekane o średnicy około 7 mm z oznakowaniem „A6” po jednej stronie
i gładkie z drugiej strony.

Selexipag Accord, 800 mikrogramów, tabletki powlekane
Okrągłe, brązowe tabletki powlekane o średnicy około 5,5 mm z oznakowaniem „A8” po jednej stronie
i gładkie z drugiej strony.

Selexipag Accord, 1000 mikrogramów, tabletki powlekane
Okrągłe, czerwone tabletki powlekane o średnicy około 5,6 mm z oznakowaniem „A10” po jednej stronie
i gładkie z drugiej strony.

Selexipag Accord, 1200 mikrogramów, tabletki powlekane
Okrągłe, fioletowe tabletki powlekane o średnicy około 6,5 mm z oznakowaniem „A12” po jednej stronie
i gładkie z drugiej strony.

Selexipag Accord, 1400 mikrogramów, tabletki powlekane
Okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane o średnicy około 6,6 mm z oznakowaniem „A14” po jednej stronie
i gładkie z drugiej strony.

Selexipag Accord, 1600 mikrogramów, tabletki powlekane
Okrągłe, brązowe tabletki powlekane o średnicy około 7 mm z oznakowaniem „A16” po jednej stronie
i gładkie z drugiej strony.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Selexipag Accord jest wskazany do stosowania w długotrwałym leczeniu tętniczego
nadciśnienia płucnego (TNP) u pacjentów dorosłych z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO,
w terapii skojarzonej u pacjentów, u których występują objawy niepoddające się leczeniu antagonistami
receptorów endoteliny (ang. endothelin receptor antagonists, ERA) i (lub) inhibitorami fosfodiesterazy typu
5 (PDE-5) lub w monoterapii u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania u nich tych leków.

Wykazano skuteczność w populacji z TNP, w tym TNP idiopatycznym i dziedzicznym, TNP związanym
z chorobami tkanki łącznej oraz TNP związanym ze skorygowanymi wrodzonymi prostymi wadami serca
(patrz punkt 5.1).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu
TNP.

Dawkowanie
Indywidualne dobieranie dawki
U każdego pacjenta należy indywidualnie dobrać dawkę do największej tolerowanej dawki, która może
wynosić od 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę do 1600 mikrogramów podawanych dwa razy
na dobę (indywidualna dawka podtrzymująca).

Zalecana dawka początkowa wynosi 200 mikrogramów podawana dwa razy na dobę, w odstępie około
12 godzin. Dawka jest zwiększana w przyrostach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę,
zwykle w odstępach tygodniowych. Na początku leczenia i przy każdym zwiększeniu dawki zaleca się
przyjmowanie pierwszej dawki wieczorem. Podczas zwiększania dawki mogą wystąpić niektóre działania
niepożądane, odzwierciedlające mechanizm działania seleksypagu (takie jak ból głowy, biegunka, nudności
i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienie twarzy). Zwykle
są one przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe (patrz punkt 4.8). Jednak, jeśli dawka
pacjenta została zwiększona do dawki, której pacjent nie toleruje, dawkę należy zmniejszyć do poprzedniej
tolerowanej dawki.

U pacjentów, u których ograniczenie zwiększania dawki było spowodowane innymi przyczynami niż
wystąpienie reakcji niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, można rozważyć
podjęcie drugiej próby zwiększania dawki do największej dawki indywidualnie tolerowanej aż do
maksymalnej dawki 1600 mikrogramów dwa razy na dobę.

Indywidualna dawka podtrzymująca
Należy utrzymać największą tolerowaną dawkę stosowaną w okresie dobierania dawki. Jeśli w miarę upływu
czasu leczenie przestaje być tolerowane przez pacjenta, należy rozważyć zastosowanie leczenia objawowego
i (lub) zmniejszenie dawki do poprzedniej tolerowanej dawki.

Przerwanie leczenia i odstawienie produktu leczniczego
Jeśli dawka produktu leczniczego została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej.
Nie przyjmować pominiętej dawki, jeśli kolejna planowa dawka ma być przyjęta w ciągu 6 godzin.

Jeśli pominięto przyjmowanie dawki przez 3 dni lub dłużej, należy ponownie rozpocząć podawanie produktu
leczniczego Selexipag Accord w mniejszej dawce, a następnie ją zwiększyć.

Istnieje ograniczone doświadczenie w zakresie nagłego przerwania przyjmowania seleksypagu u pacjentów
z TNP. Nie obserwowano ostrego efektu „z odbicia”.

Niemniej, jeśli zostanie podjęta decyzja o przerwaniu przyjmowania produktu leczniczego Selexipag Accord,
należy to robić stopniowo podczas wprowadzania alternatywnego produktu leczniczego.

Dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu umiarkowanych inhibitorów CYP2C8
W przypadku jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 (np. klopidogrelu,
deferazyroksu i teryflunomidu) należy zmniejszyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Selexipag
Accord do połowy, podając połowę każdej dawki dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu
leczniczego Selexipag Accord raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej
u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać
zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na
dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Jeśli leczenie określoną dawką nie jest tolerowane, należy
rozważyć leczenie objawowe i (lub) zmniejszenie dawki do kolejnej niższej dawki. Po zaprzestaniu
jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą
dawkę dobową produktu Selexipag Accord. Nie należy stosować dawki maksymalnej większej niż
1600 mikrogramów dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenie
kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować
ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Selexipag Accord (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby
Seleksypagu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali
Child-Pugha; patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby
(grupa B w skali Child-Pugha), dawka początkowa w terapii powinna wynosić 100 mikrogramów dwa razy
na dobę, i powinna być zwiększana w tygodniowych odstępach o 100 mikrogramów dwa razy na dobę aż do
wystąpienia działań niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, które nie mogą
być tolerowane lub ograniczone za pomocą leczenia. U tych pacjentów dawka maksymalna wynosi
800 mikrogramów podawana dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Selexipag
Accord raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze
kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów,
dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na
dobę z połową dawki. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami
czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha). Produkt leczniczy Selexipag Accord nie jest dostępny
w dawce 100 mikrogramów, dlatego jeśli zachodzi potrzeba podania takiej dawki, należy zastosować tabletki
powlekane zawierające 100 mikrogramów seleksypagu dostępne w sprzedaży pod innymi nazwami

handlowymi.

Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności
nerek. Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
(szacunkowa wielkość filtracji kłębuszkowej (ang. eGFR) <30 mL/minutę/1,73 m2); dobieranie dawki należy
u tych pacjentów przeprowadzać ostrożnie (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności seleksypagu u dzieci w wieku
od 2 do 18 lat. Obecnie dostępne dane okresowe opisano w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować
zaleceń dotyczących dawkowania. Nie zaleca się stosowania seleksypagu u dzieci i młodzieży.Nie badano
bezpieczeństwa stosowania i skuteczności seleksypagu u dzieci w wieku poniżej 2 lat, gdyż badania na
zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wgłobienia. Kliniczne znaczenie tych informacji nie jest znane
(patrz punkt 5.3).

Sposób podawania
Podanie doustne.

Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie rano i wieczorem. Aby poprawić tolerancję, zaleca się
przyjmowanie produktu leczniczego Selexipag Accord z pokarmem, a pierwszą zwiększoną dawkę na
początku każdej fazy przyjmowania większej dawki, należy przyjąć wieczorem.

Tabletki powlekane należy połykać, popijając wodą. Tabletek nie należy dzielić ani kruszyć, ponieważ
otoczka tabletki chroni substancję czynną przed światłem.

Pacjentom z zaburzeniami wzroku lub niewidomym należy polecić zapewnienie pomocy innej osoby podczas
przyjmowania produktu leczniczego Selexipag Accord podczas okresu dobierania dawki.

#### 4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
- Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa.
- Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
- Niewyrównana niewydolność krążenia, jeśli pacjent nie jest pod ścisłą obserwacją lekarza.
- Ciężkie arytmie.
- Zdarzenia mózgowo-naczyniowe (np. przemijający napad niedokrwienny, udar) w ciągu ostatnich
3 miesięcy.
- Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności serca
niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.
- Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8 (np. gemfibrozylu; patrz punkt 4.5).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Niedociśnienie tętnicze
Seleksypag ma własności rozszerzające naczynia krwionośne, co może powodować zmniejszenie ciśnienia
krwi. Przed przepisaniem produktu leczniczego Selexipag Accord, lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy
działanie rozszerzające naczynia krwionośne może wywierać niekorzystny wpływ u pacjentów
z określonymi współistniejącymi chorobami (np. pacjenci przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe lub
z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, bardzo dużym zwężeniem drogi odpływu lewej komory
lub dysfunkcją autonomiczną) (patrz punkt 4.8).

Nadczynność tarczycy
Obserwowano nadczynność tarczycy u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Selexipag Accord.
Zaleca się przeprowadzanie badań czynnościowych tarczycy jako wskazanie kliniczne w przypadku
obecności objawów podmiotowych lub przedmiotowych nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8).

Zarostowa choroba żył płucnych
Zgłaszano przypadki obrzęku płucnego podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede
wszystkim prostacyklin) pacjentom z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku wystąpienia
objawów obrzęku płucnego podczas podawania produktu leczniczego Selexipag Accord pacjentom
z TNP, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. Jeśli zostanie to
potwierdzone, należy przerwać leczenie.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)
Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest
ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego
Selexipag Accord (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Brak doświadczenia klinicznego w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha), dlatego nie należy stosować tej terapii u tych pacjentów.
Ekspozycja na seleksypag i jego czynne metabolity jest zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi
zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha; patrz punkt 5.2). U pacjentów
z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego
Selexipag Accord należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek
Należy zachować ostrożność podczas dobierania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności
nerek (eGFR < 30 mL/minutę/1,73 m2). Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego
Selexipag Accord u pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2), dlatego nie należy stosować produktu
leczniczego Selexipag Accord u tych pacjentów.

Kobiety w wieku rozrodczym
Podczas stosowania seleksypagu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę
antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie seleksypagu
Seleksypag jest hydrolizowany do czynnego metabolitu przez karboksyloesterazy (patrz punkt 5.2). Zarówno
seleksypag, jak i jego czynny metabolit podlegają metabolizmowi utleniającemu głównie przez CYP2C8
i, w mniejszym stopniu, przez CYP3A4. Glukuronidacja czynnego metabolitu jest katalizowana przez
UGT1A3 i UGT2B7. Seleksypag i jego czynny metabolit są substratami OATP1B1 i OATP1B3. Seleksypag
jest słabym substratem pompy wypływu P-gp. Czynny metabolit jest słabym substratem białka oporności
raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP).

Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu nie ulega zmianie pod wpływem warfaryny.

Inhibitory CYP2C8
W obecności podawanego dwa razy na dobę gemfibrozylu w dawce 600 mg, silnego inhibitora CYP2C8,
ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit,
główny czynnik skuteczności, wzrastała w przybliżeniu 11-krotnie. Jednoczesne podawanie produktu
leczniczego Selexipag Accord z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem) jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Selexipag Accord z klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg
lub dawka podtrzymująca 75 mg raz na dobę), umiarkowanym inhibitorem CYP2C8, nie miało istotnego
wpływu na ekspozycję na seleksypag, lecz zwiększało ekspozycję na aktywny metabolit około 2,2 i 2,7 raza,
po podaniu odpowiednio dawki nasycającej i podtrzymującej. W przypadku jednoczesnego stosowania
z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 (np. klopidogrel, deferazyroks, teryflunomid) całkowitą dawkę
dobową produktu leczniczego Selexipag Accord należy zmniejszyć poprzez zmniejszenie każdej dawki
o połowę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Selexipag Accord raz na dobę w celu
osiągnięcia połowy dawki dobowej może być kontynuowane u pacjentów już dobrze kontrolowanych za
pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest

dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową
dawki.W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy
odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Selexipag Accord. Nie należy
stosować dawki maksymalnej większej niż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Induktory CYP2C8
W obecności podawanej raz na dobę ryfampicyny w dawce 600 mg, induktora CYP2C8 (i enzymów UGT),
ekspozycja na seleksypag pozostawała niezmieniona, natomiast ekspozycja na czynny metabolit zmniejszała
się o połowę. Może być wymagana modyfikacja dawki seleksypagu w przypadku jednoczesnego podawania
induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny).

Inhibitory UGT1A3 i UGT2B7
Nie badano wpływu silnych inhibitorów UGT1A3 i UGT2B7 (kwas walproinowy, probenecyd i flukonazol)
na ekspozycję na seleksypag i jego czynne metabolity. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas
podawania tych produktów leczniczych jednocześnie z produktem leczniczym Selexipag Accord. Nie można
wykluczyć potencjalnych interakcji farmakokinetycznych z silnymi inhibitorami UGT1A3 i UGT2B7.

Inhibitory i leki indukujące CYP3A4
W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora
CYP3A4, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny
metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę 37-krotnie większą moc czynnego
metabolitu, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Zważywszy, że silny inhibitor CYP3A4 nie wpłynął
na farmakokinetykę czynnego metabolitu, wskazując tym samym, że szlak CYP3A4 nie ma znaczenia w jego
eliminacji, zatem nie należy spodziewać się wpływu leków indukujących CYP3A4 na farmakokinetykę
czynnego metabolitu.

Specjalne terapie stosowane w leczeniu TNP
W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, stosowanie
seleksypagu w skojarzeniu zarówno z ERA, jak i inhibitorem PDE-5 powodowało zmniejszenie o 30%
ekspozycji na czynny metabolit.

Inhibitory transporterów (lopinawir/rytonawir)
W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora
OATP (OATP1B1 i OATP1B3) i P-gp, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie,
natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę, że
działanie farmakologiczne jest powodowane głównie przez czynny metabolit, to działanie nie ma znaczenia
klinicznego.

Wpływ seleksypagu na działanie innych produktów leczniczych
Seleksypag i jego czynny metabolit nie hamują ani nie indukują enzymów cytochromu P450 i białek
transportowych w stężeniach klinicznie istotnych.

Leki przeciwzakrzepowe lub inhibitory agregacji płytek
Seleksypag jest inhibitorem agregacji płytek in vitro. W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą
placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawienia w grupie
otrzymującej seleksypag w porównaniu do grupy otrzymującej placebo, w tym u pacjentów otrzymujących
seleksypag z lekami przeciwzakrzepowymi (takimi jak heparyna, leki przeciwzakrzepowe pochodne
kumaryny) lub inhibitorami agregacji płytek. W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników
seleksypag (400 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę) nie zmieniał ekspozycji na S-warfarynę
(substratu CYP2C9) lub R-warfarynę (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny
wynoszącej 20 mg. Seleksypag nie wpływał na działanie farmakodynamiczne warfaryny na
międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio, INR).

Midazolam
W stanie stacjonarnym po zwiększeniu dawki seleksypagu do 1600 mikrogramów dwa razy na dobę nie
zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany w ekspozycji na midazolam, wrażliwy substrat jelitowy
i wątrobowy CYP3A4 lub jego metabolit, 1-hydroksymidazolam. Nie jest konieczne dostosowanie dawki
przy jednoczesnym podawaniu seleksypagu i substratów CYP3A4.

Hormonalne leki antykoncepcyjne
Nie prowadzono specyficznych badań interakcji z hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi. Ponieważ
seleksypag nie wywierał wpływu na ekspozycję R-warfaryny i midazolamu (substraty CYP3A4) ani na
S-warfaryny (substrat CYP2C9), nie przewiduje się zmniejszenia skuteczności hormonalnych leków
antykoncepcyjnych.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania
seleksypagu (patrz punkt 4.4).

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania produktu seleksypag u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach
nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Seleksypag i jego
główny metabolit, w przypadku gatunków zwierząt badanych podczas badań szkodliwego wpływu na
rozród, wykazywały od 20 do 80-krotnie mniejsze potencjalne działanie na receptor prostacykliny (IP)
in vitro w porównaniu do ludzi. Dlatego też marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnych działań
przebiegających za pośrednictwem receptorów IP na układ rozrodczy są odpowiednio mniejsze
w porównaniu do działań niezwiązanych z IP (patrz punkt 5.3).

Nie zaleca się stosowania produktu Selexipag Accord w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym
niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy seleksypag lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów seleksypag
i jego metabolity przenikają do mleka samic (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka
karmionego piersią. Nie należy stosować produktu Selexipag Accord podczas karmienia piersią.

Płodność
Brak dostępnych danych klinicznych. Podczas badań u szczurów seleksypag w dużych dawkach powodował
przemijające zaburzenia cykli estralnych, które nie wpływały na płodność (patrz punkt 5.3). Znaczenie dla
ludzi nie jest znane.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Selexipag Accord wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania
maszyn. Podczas rozważania zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy
uwzględnić jego stan kliniczny i profil reakcji na seleksypag (na przykład bóle głowy, niedociśnienie
tętnicze, patrz punkt 4.8).

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból
szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienia twarzy. Te reakcje występują
częściej podczas fazy dobierania dawki. Większość tych działań niepożądanych ma łagodne lub
umiarkowane nasilenie.

Bezpieczeństwo stosowania seleksypagu oceniano w długoterminowym badaniu 3. fazy, prowadzonym
z grupą kontrolną otrzymującą placebo przeprowadzonym u 1 156 dorosłych pacjentów z objawowym TNP
(badanie GRIPHON). W przypadku pacjentów otrzymujących seleksypag średni czas trwania leczenia
wynosił 76,4 tygodnia (mediana 70,7 tygodnia) w porównaniu do 71,2 tygodnia (mediana 63,7 tygodnia)
w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ekspozycja na seleksypag wynosiła maksymalnie 4,2 roku.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane uzyskane z zasadniczego badania klinicznego GRIPHON oraz po wprowadzeniu

seleksypagu do obrotu podano w tabeli poniżej.
Działania niepożądane uporządkowano wg częstości występowania zgodnie z klasyfikacją układów
i narządów (ang. system organ class, SOC) oraz malejącą ciężkością. Częstość zdefiniowano: bardzo często
(≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000),
bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych
danych).

Klasyfikacja układów
i narządów
Bardzo często Często Niezbyt często

Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Niedokrwistość*
Zmniejszenie stężenia
hemoglobiny*
Zaburzenia
endokrynologiczne
Nadczynność tarczycy*
Zmniejszenie stężenia
hormonu tyreotropowego
Zaburzenia metabolizmu
i odżywiania
Zmniejszone łaknienie
Zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia układu
nerwowego
Ból głowy*

Zaburzenia serca Tachykardia
zatokowa*
Zaburzenia naczyniowe Nagłe
zaczerwienienie
twarzy*

Niedociśnienie tętnicze*

Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia

Zapalenie jamy
nosowo-gardłowej
(pochodzenia nie
zakaźnego)

Niedrożność nosa

Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka*
Wymioty*
Nudności*

Ból brzucha
Dyspepsja*

Zaburzenia skóry
i tkanki podskórnej
Wysypka
Pokrzywka
Rumień
Obrzęk naczynioruchowy†
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki
łącznej

Ból szczęk*
Ból mięśni*
Ból stawów*
Ból w kończynach*
Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Ból

* Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”.
† Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, który może wystąpić nawet po
30 dniach terapii.

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania farmakologiczne związane z dobieraniem dawki i leczeniem podtrzymującym
Działania niepożądane związane z mechanizmem działania seleksypagu obserwuje się często, szczególnie
w trakcie fazy dobierania indywidualnej dawki. Tabelaryczne zestawienie działań podano poniżej:

Reakcje niepożądane podobne do
tych po zastosowaniu prostacyklin
Dobieranie dawki Leczenie podtrzymujące
Seleksypag Placebo Seleksypag Placebo
Ból głowy 64% 28% 40% 20%
Biegunka 36% 12% 30% 13%
Nudności 29% 13% 20% 10%
Ból w szczęce 26% 4% 21% 4%

Ból mięśni 15% 5% 9% 3%
Ból w kończynach 14% 5% 13% 6%
Wymioty 14% 4% 8% 6%
Nagłe zaczerwienienie twarzy 11% 4% 10% 3%
Ból stawów 7% 5% 9% 5%

Te działania są zwykle przemijające i można je ograniczyć, stosując leczenie objawowe. 7,5 % pacjentów
w grupie otrzymującej seleksypag przerwało leczenie w związku z tymi działaniami niepożądanymi.
Przybliżony odsetek reakcji niepożądanych, które były ciężkie wynosił 2,3% w grupie otrzymującej
seleksypag i 0,5% w grupie placebo. W praktyce klinicznej obserwowano, że objawy ze strony przewodu
pokarmowego można łagodzić lekami przeciwbiegunkowymi, przeciwwymiotnymi i przeciw nudnościom
i (lub) lekami łagodzącymi zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Działania niepożądane związane z bólem często
leczono lekami przeciwbólowymi (np. paracetamol).

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, średnie
bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt porównywane do pomiaru
początkowego wynosiły od −0,34 do −0,02 g/dL w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do od
−0,05 do 0,25 g/dL w grupie placebo. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny w odniesieniu do pomiaru
początkowego do poniżej 10 g/dL obserwowano u 8,6% pacjentów leczonych seleksypagiem i u 5,0%
pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniu 3. fazy z kontrolą placebo, u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP, średnie bezwzględne zmiany
stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt w porównaniu z wartością wyjściową wynosiły od -1,77 do
-1,26 g/dL w grupie stosującej terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu
z -1,61 do -1,28 g/dL w grupie stosującej terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Spadek
stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dL w stosunku do wartości wyjściowej odnotowano u 19,0% pacjentów
w grupie stosującej terapię trójskładnikową i u 14,5% w grupie stosującej terapię dwuskładnikową.
Niedokrwistość występowała bardzo często (13,4%) w grupie stosującej terapię trójskładnikową
w porównaniu z często występującą (8,3%) w grupie stosującej terapię dwuskładnikową.

Badania czynnościowe tarczycy
W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nadczynność
tarczycy obserwowano u 1,6% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do braku
przypadków w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie (maksymalnie do −0,3 MU/L od mediany
pomiaru początkowego wynoszącej 2,5 MU/L) w zakresie mediany hormonu tyreotropowego obserwowano
podczas większości wizyt u pacjentów z grupy seleksypagu. W grupie pacjentów otrzymujących placebo
obserwowano niewielką zmianę w zakresie mediany wartości. W żadnej z grup nie obserwowano średnich
zmian w zakresie trójjodotyroniny lub tyroksyny.

Zwiększenie częstości akcji serca
W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, obserwowano
przemijające zwiększenie średniej częstości akcji serca o 3–4 uderzenia w okresie 2-4 godzin po podaniu
dawki. Badania EKG wykazały tachykardię zatokową u 11,3% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag
w porównaniu do 8,8% w grupie placebo (patrz punkt 5.1).

Niedociśnienie tętnicze
W badaniu kontrolowanym placebo 3. fazy u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, niedociśnienie
tętnicze wystąpiło u 5,8% pacjentów z grupy seleksypagu w porównaniu z 3,8% w grupie placebo. Średnie
bezwzględne zmiany skurczowego ciśnienia tętniczego krwi podczas regularnych wizyt, w porównaniu do
wartości wyjściowej, wahały się od -2,0 do -1,5 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,3 do
0,0 mmHg w grupie placebo, a rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wahało się od -1,6 do -0,1 mmHg
w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,1 do 0,3 mmHg w grupie placebo. Zmniejszenie skurczowego
ciśnienia tętniczego poniżej 90 mmHg odnotowano u 9,7% pacjentów w grupie seleksypagu, w porównaniu
z 6,7% w grupie placebo.

Dyspepsja
W badaniu 3. fazy z kontrolą placebo u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP dyspepsja występowała bardzo

często (16,8%) u pacjentów otrzymujących terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil)
w porównaniu z często występującą (8,3%) u pacjentów otrzymujących terapię dwuskładnikową (placebo,
macytentan i tadalafil).

Bezpieczeństwo długoterminowe
Spośród 1156 pacjentów, którzy wzięli udział w głównym badaniu, 709 pacjentów weszło do
długoterminowego otwartego badania rozszerzonego (330 pacjentów, którzy kontynuowali stosowanie
seleksypagu z badania GRIPHON oraz 379 pacjentów, którzy otrzymywali w badaniu GRIPHON placebo
i przeszli do stosowania seleksypagu). Długoterminowa obserwacja pacjentów leczonych seleksypagiem
przez średni czas leczenia wynoszący 30,5 miesiąca i maksymalnie do 103 miesięcy, wykazała profil
bezpieczeństwa podobny do obserwowanego w głównym badaniu klinicznym, opisanym powyżej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania u osób dorosłych, maksymalnie do 3200 mikrogramów.
Jedynymi zgłaszanymi następstwami były łagodne, przemijające nudności. W przypadku przedawkowania
należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby dializa była
skuteczna, ponieważ seleksypag i jego czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny,
Kod ATC: B01AC27

Mechanizm działania
Seleksypag jest selektywnym agonistą receptora IP różniącym się od prostacykliny i jej analogów.
Seleksypag jest hydrolizowany przez karboksyloesterazy, przekształcając się do swojego czynnego
metabolitu, który działa około 37-krotnie silniej niż seleksypag. Seleksypag i jego czynny metabolit są
agonistami o wysokim powinowactwie i dużej wybiórczości do receptora IP w porównaniu do innych
receptorów prostanoidów (EP1–EP4, DP, FP i TP). Wybiórczość wobec EP1, EP3, FP i TP ma znaczenie,
ponieważ są to dobrze opisane receptory skurczowe w przewodzie pokarmowym i naczyniach
krwionośnych. Wybiórczość względem EP2, EP4 i DP ma znaczenie, ponieważ te receptory pośredniczą
w działaniu hamującym na układ odpornościowy.

Stymulacja receptora IP przez seleksypag i czynny metabolit prowadzi do działania rozszerzającego naczynia
krwionośne oraz do działania przeciwproliferacyjnego i przeciwzwłóknieniowego. Seleksypag zapobiega
remodelingowi serca i płuc w szczurzym modelu TNP i powoduje proporcjonalne zmniejszenie ciśnienia
płucnego i obwodowego, wskazując, że rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych odzwierciedla
skuteczność farmakodynamiczną w płucach. Seleksypag nie powoduje odczulania receptorów IP
w warunkach in vitro ani tachyfilaksji w modelach szczurzych.

Działanie farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca
W dokładnym badaniu odstępu QT u zdrowych dorosłych ochotników, wielokrotne podawanie dawek 800
i 1600 mikrogramów seleksypagu dwa razy na dobę nie wykazało wpływu na repolaryzację (odstęp QT) ani
przewodnictwo (odstępy PR i QRS), natomiast wykazywało łagodne działanie przyspieszające częstość akcji
serca (skorygowane dla placebo, dostosowane do pomiaru początkowego zwiększenie częstości akcji serca
osiągało 6-7 uderzeń/min po 1,5 do 3 godzin po podaniu 800 mikrogramów seleksypagu i 9-10
uderzeń/minutę w tych samych punktach czasowych po podaniu 1600 mikrogramów seleksypagu).

Czynniki krzepnięcia
W badaniach 1. i 2. fazy obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia czynnika von Willebranda (vWF)
w osoczu po podaniu seleksypagu. Jednak wartości stężenia vWF utrzymywały się powyżej dolnej granicy
prawidłowego zakresu.

Hemodynamika płuc
Badanie kliniczne 2. fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą
placebo oceniało hemodynamiczne zmienne po 17 tygodniach leczenia u dorosłych pacjentów z TNP z klasą
czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, którzy jednocześnie otrzymywali ERA i (lub) inhibitory
PDE-5. U pacjentów, którym dobierano wielkość dawki seleksypagu do dawki indywidualnie tolerowanej
(200 mikrogramów dwa razy na dobę, zwiększano maksymalnie do 800 mikrogramów dwa razy na dobę;
N = 33) osiągnięto statystycznie znamienne średnie zmniejszenie oporu naczyń płucnych o 30,3% (95%
przedział ufności [CI]: −44,7%, −12,2%; p = 0,0045) oraz zwiększenie wskaźnika sercowego (średni efekt
leczenia) o 0,48 L/minutę/m2 (95% CI: 0,13, 0,83) w porównaniu do pacjentów z grupy otrzymującej placebo
(N = 10).

Skuteczności kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność u dorosłych pacjentów z TNP (GRIPHON)
Wpływ seleksypagu na progresję TNP wykazano w wieloośrodkowym, długoterminowym, prowadzonym
metodą zdarzeniową, badaniu fazy 3. (GRIPHON) (maksymalny czas ekspozycji wynoszący około 4,2
roku), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w grupach
równoległych, z udziałem 1156 pacjentów z objawowym TNP (z klasą czynnościową I–IV w skali WHO).
Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo (N = 582) lub seleksypag (N = 574) dwa razy
na dobę. Dawkę zwiększano w tygodniowych odstępach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę
w celu określenia indywidualnej dawki podtrzymującej (200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę).

Głównym punktem końcowym był czas do pierwszego pojawienia się zdarzenia zachorowania lub zgonu do
zakończenia leczenia, określony jako złożony punkt końcowy zgonu (z wszystkich przyczyn); lub
hospitalizacja w związku z TNP; lub progresja TNP powodująca konieczność przeszczepu płuc lub
balonowej septostomii przedsionkowej; lub rozpoczęcie leczenia pozajelitowego prostanoidami lub
długotrwałej tlenoterapii; lub inne zdarzenia związane z progresją choroby (pacjenci z klasą czynnościową II
lub III w skali WHO na początku badania) potwierdzone w 6-minutowym teście chodu (6MWD)
w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) i pogorszenie klasy czynnościowej w skali WHO lub
(pacjenci z klasą czynnościową III lub IV w skali WHO na początku badania) potwierdzone skróceniem
dystansu w 6MWD w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) oraz potrzebą rozpoczęcia dodatkowej
swoistej terapii TNP.

Wszystkie zdarzenia zostały potwierdzone przez niezależną komisję orzekającą, przy zaślepieniu
przydzielenia pacjentów do grup leczenia.

Średnia wieku wynosiła 48,1 lat (zakres wieku 18–80 lat), a większość pacjentów należała do rasy białej
(65,0%) i była płci żeńskiej (79,8%). 17,9% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a 1,1% ≥ 75 lat. Około 1%,
46%, 53% i 1% pacjentów było, odpowiednio, z I, II, III i IV klasą czynnościową w skali WHO na początku
badania.

Idiopatyczne lub dziedziczne TNP stanowiło najczęściej występującą etiologię w populacji badania (58%),
a kolejną przyczyną TNP były zaburzenia tkanki łącznej (29%), TNP związane ze skorygowaną wrodzoną
prostą wadą serca (10%) oraz TNP wynikające z innych przyczyn (narkotyki i toksyny [2%] i HIV [1%]).

Na początku badania większość pacjentów włączonych do badania (80%) było leczonych stabilna dawką
leku stosowanego w leczeniu TNP, ERA (15%) lub inhibitorem PDE-5 (32%) lub ERA i inhibitorem PDE-5
(33%) w skojarzeniu.

Łączna mediana czasu trwania leczenia metodą podwójnie ślepej próby wynosiła 63,7 tygodnia w grupie
otrzymującej placebo oraz 70,7 tygodnia w grupie seleksypagu. 23% pacjentów w grupie otrzymującej
seleksypag osiągnęło dawkę podtrzymującą w zakresie 200–400 mikrogramów, 31% osiągnęło dawkę
w zakresie 600–1000 mikrogramów, a 43% osiągnęło dawkę w zakresie 1200-1600 mikrogramów.

Leczenie seleksypagiem w dawce 200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie
o 40% (współczynnik ryzyka [HR] 0,60; 99% CI: 0,46, 0,78; jednostronna wartość p w teście log-rank
<0,0001) występowania zdarzeń zachorowania lub zgonu do 7 dni po podaniu ostatniej dawki w porównaniu
do pacjentów otrzymujących placebo (Rys. 1). Korzystne działanie seleksypagu wynikało głównie ze
zmniejszenia konieczności hospitalizacji pacjentów w związku z TNP oraz zmniejszenia innych zdarzeń
związanych z progresją choroby (Tabela 1).

Rys. 1 Wykres Kaplana-Meiera dla szacowanego pierwszego zdarzenia zachorowania-zgonu

Tabela 1 Podsumowanie wyników zdarzeń

Punkty końcowe
i statystyka

Pacjenci, u których
wystąpiły zdarzenia
Porównanie leczenia:
seleksypag w porównaniu do placebo

Placebo
(N=582)
Seleksypag
(N=574)
Zmniejszenie
ryzyka
bezwzględnego

Zmniejszenie
ryzyka
względnego
(99% CI)
HR (99% CI) wartość p

Zdarzenie
Zachorowania -
zgonu a
58,3% 41,8% 16,5% 40%
(22%; 54%)
0,60
(0,46; 0,78) < 0,0001

Hospitalizacja
w związku z TNP b
n (%)

(18,7%)

(13,6%) 5,1% 33%
(2%; 54%)
0,67
(0,46; 0,98) 0,04

Progresja choroby b
n (%)

(17,2%)

(6,6%) 10,6% 64%
(41%; 78%)
0,36
(0,22; 0,59) < 0,0001

iv./sc. Rozpoczęcie
leczenia
prostanoidami lub
tlenoterapią b, c
n (%)

(2,6%)

(1,9%) 0,7% 32%
(−90%; 76%)
0,68
(0,24; 1,90) 0,53

Zgon do zakończenia
leczenia + 7 dni d
n (%)

(6,4%)

(8,0%) −1,7% −17%
(−107%; 34%)
1,17
(0,66, 2,07) 0,77

Zgon do zamknięcia
badania d
n (%)

(18,0%)

(17,4%) 0,6% 3%
(−39%; 32%)
0,97
(0,68; 1,39) 0,42

CI = przedział ufności; EOT = zakończenie leczenia; HR = współczynnik ryzyka; iv. = dożylnie; TNP = tętnicze nadciśnienie płucne;
sc. = podskórnie.
a % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach = 100 × (1 – ocena Kaplana-Meiera); współczynnik ryzyka z modelu
ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji
b % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie w ramach głównego punktu końcowego do EOT + 7 dni; ocena współczynnika ryzyka
obliczona za pomocą metody Aalen-Johansena; dwustronna wartość p w teście Gray’a
c Obejmuje „konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej” (1 pacjent leczony seleksypagiem i 2
pacjentów otrzymujących placebo)
d % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie do EOT +7 dni lub do zamknięcia badania; współczynnik ryzyka z modelu ryzyka
proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji

Liczbowy wzrost zgonów do zakończenia leczenia +7 dni, ale nie do zakończenia badania, badano
dodatkowo za pomocą modeli matematycznych, wykazując, że brak równowagi w zakresie zgonów jest
zgodny z założeniem neutralnego wpływu na śmiertelność w wyniku TNP i zmniejszenia zdarzeń bez skutku
śmiertelnego.

Jak wykazał współczynnik ryzyka dla trzech wstępnie określonych kategorii (0,60 dla 200-400 mikrogramów
dwa razy na dobę, 0,53 dla 600–1000 mikrogramów dwa razy na dobę i 0,64 dla 1200–1600 mikrogramów
dwa razy na dobę), obserwowany wpływ seleksypagu, w porównaniu do placebo, na główny punkt końcowy
był spójny w zakresie indywidualnie osiągniętej wielkości dawki podtrzymującej, i było to zgodne z łącznym
wynikiem leczenia (0,60).

Skuteczność kliniczna seleksypagu w zakresie głównego punktu końcowego była zgodna we wszystkich
podgrupach według wieku, płci, rasy, etiologii choroby, regionu geograficznego, klasy czynnościowej
w skali WHO i zastosowania w monoterapii lub w skojarzeniu z ERA lub inhibitorem PDE-5 lub
w trójlekowej terapii skojarzonej z ERA i inhibitorem PDE-5.

Czas do zgonu związanego z TNP lub hospitalizacji w związku z TNP oceniano jako dodatkowy punkt
końcowy. Ryzyko zdarzenia dla tego punktu końcowego było zmniejszone o 30% u pacjentów
otrzymujących seleksypag w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (HR 0,70, 99 %CI: 0,50,
0,98; wartość p jednostronnego testu log-rank = 0,0031). Odsetki pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie
po 36 miesiącach wynosiły, odpowiednio, 28,9% w grupie otrzymującej seleksypag i 41,3% w grupie
placebo, przy zmniejszeniu ryzyka bezwzględnego o 12,4%.

Liczba pacjentów, u których wystąpiły jako pierwsze zdarzenie zgon w związku z TNP lub hospitalizacja
w związku z TNP do zakończenia leczenia wynosiła 102 (17,8%) w grupie otrzymującej seleksypag i 137
(23,5%) w grupie placebo. Zgon w związku z TNP, jako składnik punktu końcowego, obserwowano u 16
(2,8%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 14 (2,4%) pacjentów w grupie placebo.
Hospitalizację w związku z TNP obserwowano u 86 (15,0%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag
i u 123 (21,1%) pacjentów w grupie placebo. Seleksypag zmniejszał, w porównaniu do placebo, ryzyko
hospitalizacji w związku z TNP jako pierwszego zdarzenia leczenia (HR 0,67, 99% CI: 0,46, 0,98; wartość p
jednostronnego testu log-rank = 0,04).
Łączna liczba zgonów, niezależnie od przyczyn, do zamknięcia badania wyniosła 100 (17,4%) pacjentów
w grupie otrzymującej seleksypag i 105 (18,0%) w grupie placebo (HR 0,97, 99% CI: 0,68, 1,39). Liczba
zgonów z powodu TNP do zamknięcia badania wyniosła 70 (12,2%) pacjentów w grupie otrzymującej
seleksypag i 83 (14,3%) w grupie placebo.

Punkty końcowe dotyczące objawów
Wydolność wysiłkową oceniano jako drugorzędowy punkt końcowy. Średnia testu 6MWD w pomiarze
początkowym wynosiła 376 m (zakres: 90–482 m) i 369 m (zakres: 50–515 m) odpowiednio u pacjentów
w grupie otrzymującej seleksypag i u pacjentów otrzymujących placebo. W wyniku leczenia seleksypagiem
mediana wpływu na wykonanie testu 6MWD, skorygowana dla placebo, wynosiła 12 m w czasie
najmniejszego stężenia leku (tj. około 12 godzin po podaniu dawki leku) po 26 tygodniach leczenia (99% CI:
1, 24 m; jednostronna wartość p w teście = 0,0027).
U pacjentów nieotrzymujących jednocześnie swoistego leczenia w związku z TNP, zmierzony wpływ
leczenia, skorygowany dla placebo wynosił 34 m w czasie najmniejszego stężenia leku (99% CI: 10, 63 m).

Jakość życia oceniano w podgrupie pacjentów podczas badania GRIPHON przy użyciu kwestionariusza
Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR).
Po 26 tygodniach leczenia nie stwierdzono istotnego wpływu leczenia w porównaniu do pomiaru
początkowego.

Długoterminowe dane w TNP
Pacjenci włączeni do głównego badania (GRIPHON) zostali dopuszczeni do długoterminowego, otwartego
badania rozszerzonego. Łącznie 574 pacjentów było leczonych seleksypagiem w badaniu GRIPHON;
spośród nich 330 pacjentów kontynuowało leczenie seleksypagiem w otwartym badaniu rozszerzonym.
Mediana czasu obserwacji wynosiła 4,5 roku, a mediana ekspozycji na seleksypag – 3 lata. W trakcie
obserwacji dodano do seleksypagu co najmniej jeden inny produkt leczniczy na TNP u 28,4% pacjentów.
Jednak, większość ekspozycji na leczenie (86,3%) u wszystkich 574 pacjentów została skumulowana bez
dodawania nowych produktów leczniczych na TNP. Oszacowania Kaplana- Meiera dotyczące przeżycia tych
574 pacjentów w całym badaniu GRIPHON i długoterminowym badaniu rozszerzonym w okresie 1, 2, 5 i 7
lat wynosiły odpowiednio 92%, 85%, 71% i 63%.
Przeżywalność po 1, 2, 5 i 7 latach u 273 pacjentów z WHO FC II na początku głównego badania wynosiła
odpowiednio 97%, 91%, 80% i 70%, a u 294 pacjentów z WHO FC III na początku badania wynosiła
odpowiednio 88%, 80%, 62% i 56%. Biorąc pod uwagę, że dodatkowe leczenie tętniczego nadciśnienia
płucnego zostało rozpoczęte u niewielkiego odsetka pacjentów i że w badaniu rozszerzonym nie było grupy
kontrolnej, nie można potwierdzić na podstawie tych danych korzyści dla przeżycia, wynikających
z zastosowania seleksypagu.

Wstępne trójskładnikowe leczenie skojarzone seleksypagiem, macytentanem i tadalafilem u pacjentów z nowo
rozpoznanym TNP
W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 247 nowo zdiagnozowanych pacjentów z TNP
poddano randomizacji w celu oceny działania terapeutycznego wstępnej trójskładnikowej terapii
(seleksypag, macytentan i tadalafil) (N = 123) w porównaniu z wstępną dwuskładnikową terapią (placebo,

macytentan i tadalafil) (N = 124).
Pierwszorzędowy punkt końcowy, zmiana naczyniowego oporu płucnego (ang. pulmonary vascular
resistance, PVR) w tygodniu 26., nie wykazał statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupami, wykazując
jednocześnie poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w obu grupach leczenia (względne zmniejszenie
o 54% w grupie wstępnej terapii trójskładnikowej i o 52% w grupie wstępnej terapii dwuskładnikowej).
W ciągu mediany czasu obserwacji wynoszącej 2 lata, zmarło 4 (3,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię
trójskładnikową i 12 (9,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię dwuskładnikową.

Dzieci i młodzież
Tymczasowa ocena skuteczności i bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży z TNP (badanie SALTO)
Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży w wieku od ≥2 do <18 lat z TNP oceniano w sposób
opisowy w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo,
prowadzonym w grupach równoległych badaniu fazy 3. (SALTO). Łącznie 138 pacjentów przydzielono
losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej seleksypag (N = 69) lub placebo (N = 69) dwa razy na dobę.
Dawki seleksypagu, wynoszące 100, 150 lub 200 mikrogramów, zwiększano do 800, 1200 lub 1600
mikrogramów dwa razy na dobę, w zależności od masy ciała i tolerancji (patrz punkt 5.2). Analizę pośrednią
przeprowadzono, gdy 92 pacjentów osiągnęło 24 tygodnie leczenia.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do pierwszej progresji choroby, potwierdzonej
przez Komitet ds. Zdarzeń Klinicznych (ang. Clinical Events Committee, CEC) do 7 dni po podaniu ostatniej
dawki badanego leczenia. Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe obejmowały bezpieczeństwo
i tolerancję, zmianę parametrów 6MWD, WHO FC i N-końcowego prohormonu mózgowego peptydu
natriuretycznego (NT-proBNP), echokardiografię, aktywność fizyczną i ocenę jakości życia.

Ogółem, mediana czasu trwania leczenia wynosiła 50 tygodni, a u około 50% pacjentów leczenie trwało
12 miesięcy. Większość pacjentów miała idiopatyczne TNP (55,8%), otrzymywała terapię skojarzoną
(74,6%) i należała do grupy WHO FC II (76,8%). Średnia wieku wynosiła 11,8 lat (zakres 3-18 lat).

Przypadki progresji choroby, potwierdzone przez CEC, zgłoszono u 16 (23,2%) pacjentów w grupie
otrzymującej seleksypag i u 11 (15,9%) pacjentów w grupie placebo.

Charakter zgłaszanych zdarzeń niepożądanych był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa seleksypagu
(charakteryzującym się głównie działaniami niepożądanymi związanymi z prostacykliną; patrz punkt 4.8)
oraz z oczekiwanymi zdarzeniami w populacji pacjentów z TNP, w tym zdarzeniami niepożądanymi
związanymi z progresją TNP. W okresie dostosowywania dawki, działania niepożądane w postaci wymiotów
były zgłaszane z większą częstością (19 [27,5%] w grupie otrzymującej seleksypag i 5 [7,2%] w grupie
placebo) w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.8). Progresja TNP była najczęściej zgłaszanym
ciężkim zdarzeniem niepożądanym u 8 (11,6%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu
z 4 (5,8%) w grupie placebo. Całkowita liczba zgonów ze wszystkich przyczyn wyniosła 7 (10,1%) w grupie
leczonej seleksypagiem i 5 (7,2%) w grupie placebo, z czego 5 (7,2%) i 3 (4,3%) wystąpiły, odpowiednio,
podczas leczenia seleksypagiem i placebo. Wszystkie zgony, z wyjątkiem jednego, były związane z TNP.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu badano głównie u zdrowych ochotników.
Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu, zarówno po podaniu pojedynczej, jak
i wielokrotnej dawki, była proporcjonalna do wielkości pojedynczej dawki wynoszącej 800 mikrogramów
i wielokrotnych dawek do 1800 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę.
Po podaniu wielokrotnym stan stacjonarny seleksypagu i jego czynnego metabolitu osiągano w ciągu 3 dni.
Po podaniu wielokrotnym nie występowała kumulacja leku w osoczu ani związku macierzystego, ani
czynnego metabolitu.

U zdrowych osób, międzyosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji (pola pod krzywą stężenia
zależnego od czasu dawkowania) w stanie stacjonarnym wynosiło 43% i 39%, odpowiednio, w przypadku
seleksypagu i czynnego metabolitu. Wewnątrzosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji wynosiło,
odpowiednio, 24% i 19% w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu.

Ekspozycja w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym u pacjentów z TNP

i u zdrowych ochotników była podobna. Na farmakokinetykę seleksypagu i czynnego metabolitu u
pacjentów z TNP nie miało wpływu nasilenie choroby ani nie zmieniało się ono wraz z upływem czasu.

Wchłanianie
Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu za pośrednictwem
karboksyloesteraz.

Maksymalne obserwowane stężenia seleksypagu i jego czynnego metabolitu w osoczu były osiągane,
odpowiednio, w ciągu 1–3 godzin i 3–4 godzin.

Bezwzględna biodostępność seleksypagu u ludzi wynosi w przybliżeniu 49%. Prawdopodobnie wynika to
z efektu pierwszego przejścia seleksypagu, ponieważ stężenia czynnego metabolitu w osoczu są podobne po
podaniu takiej samej dawki doustnie, jak i dożylnie.

W obecności pokarmu ekspozycja na seleksypag po podaniu pojedynczej dawki 400 mikrogramów była
zwiększona o 10 % u pacjentów rasy białej i zmniejszona o 15% u Japończyków, natomiast ekspozycja na
czynny metabolit była zmniejszona o 27% (pacjenci rasy białej) i o 12% (Japończycy). Większa liczba
pacjentów zgłaszała występowanie działań niepożądanych po przyjęciu leku na czczo niż po przyjęciu wraz
z posiłkiem.

Dystrybucja
Seleksypag i jego czynny metabolit ulegają w znacznym stopniu wiązaniu z białkami osocza (łącznie
w około 99% i w jednakowym zakresie z albuminą i kwaśną alfa-1 glikoproteiną). Objętość dystrybucji
seleksypagu w stanie stacjonarnym wynosi 11,7 L.

Metabolizm
Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu w wątrobie i jelitach za
pośrednictwem karboksyloesteraz. Metabolizm utleniający głównie za pośrednictwem CYP2C8
i w mniejszym stopniu za pośrednictwem CYP3A4 prowadzi do powstania hydroksylowanych
i dealkilowanych produktów. UGT1A3 i UGT2B7 uczestniczą w glukuronidacji czynnego metabolitu.
Oprócz czynnego metabolitu, żaden z metabolitów krążących w ludzkim osoczu nie przekracza 3% łącznej
ilości materiału związanego z podanym lekiem. Zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP,
po podaniu doustnym, ekspozycja w stanie stacjonarnym na czynny metabolit jest około od 3-krotnie do
4-krotnie większa w porównaniu do związku macierzystego.

Eliminacja
Eliminacja seleksypagu przebiega głównie za pośrednictwem metabolizmu, przy średnim okresie półtrwania
wynoszącym 0,8–2,5 godziny. Okres półtrwania czynnego metabolitu wynosi 6,2-13,5 godziny. Całkowity
klirens seleksypagu wynosi 17,9 L/godzinę. Wydalanie u zdrowych ochotników było zakończone po 5
dniach od podania i następowało głównie z kałem (stanowiąc około 93% podanej dawki) w porównaniu do
12% z moczem.

Szczególne grupy pacjentów
Nie obserwowano żadnego klinicznie istotnego wpływu płci, rasy, wieku lub masy ciała na
farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu zarówno u zdrowych ochotników, jak
i u pacjentów z TNP.

Dzieci i młodzież
Właściwości farmakokinetyczne seleksypagu u dzieci i młodzieży w wieku od ≥2 do <18 lat z TNP
badano w otwartym, jednoramiennym badaniu fazy 2. (AC-065A203 [N = 62]) oraz w badaniu
SALTO [N = 36] [patrz punkt 5.1]).

Dzieciom i młodzieży podawano seleksypag w dawce początkowej 100 mikrogramów dwa razy na
dobę (masa ciała ≥ 9 kg i < 25 kg), 150 mikrogramów dwa razy na dobę (masa ciała ≥ 25 kg i < 50 kg)
i 200 mikrogramów dwa razy na dobę (masa ciała ≥ 50 kg). Dawkę zwiększano do największej,
indywidualnie tolerowanej dawki, maksymalnie do 800 mikrogramów dwa razy na dobę (masa ciała
≥ 9 kg i < 25 kg), 1200 mikrogramów dwa razy na dobę (masa ciała ≥ 25 kg i < 50 kg) 20 i 1600
mikrogramów dwa razy na dobę (masa ciała ≥ 50 kg). Zastosowany schemat dawkowania,

dostosowany do masy ciała, skutkował łączną ekspozycją na seleksypag i jego aktywny metabolit
porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek
1,4–1,7-krotne zwiększenie ekspozycji na seleksypag i jego czynny metabolit (maksymalne stężenie
w osoczu i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu) obserwowano u pacjentów
z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 mL/minutę/1,73 m2 pc.).

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha) lub u pacjentów
z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) ekspozycja na seleksypag
była, odpowiednio, od 2 do 4-krotnie większa w porównaniu do zdrowych ochotników. Ekspozycja na
czynny metabolit pozostawała niemal niezmieniona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności
wątroby i była dwukrotnie większa u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
Jedynie dwóch pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child -Pugha)
otrzymywało seleksypag. Ekspozycja na seleksypag i jego czynny metabolit u tych dwóch pacjentów była
podobna do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali
Child-Pugha).

Na podstawie danych pochodzących z modeli i symulacji z badania prowadzonego u pacjentów
z zaburzeniami czynności wątroby, ekspozycja na seleksypag w stanie stacjonarnym u pacjentów
z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) w schemacie
podawania leku raz na dobę jest szacowana na około 2-krotnie większą niż u zdrowych ochotników
otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę. Szacuje się, że ekspozycja na czynny metabolit w stanie
stacjonarnym u tych pacjentów w schemacie podawania leku raz na dobę, jest podobna do ekspozycji
u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha) wykazano podobną szacunkową ekspozycję
w stanie stacjonarnym, jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w schemacie
podawania leku raz na dobę.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności powtarzanych dawek prowadzonych na gryzoniach, znaczne zmniejszenie
ciśnienia krwi w wyniku nadmiernego działania farmakologicznego powodowało przemijające oznaki
kliniczne oraz zmniejszenie spożycia pokarmu i przyrostu masy ciała. U dorosłych i młodych psów,
wskazano jelita i kości/ szpik kostny jako narządy docelowe po leczeniu seleksypagiem. Opóźnienie
zamykania płytki kości udowej i (lub) wzrostu płytki nasadowej kości piszczelowej obserwowano
u młodych psów. Nie ustalono stężenia bez widocznych działań niepożądanych (ang.
no-observed-adverse-effect level, NOAEL). U młodych psów sporadycznie obserwowano wgłobienie
wynikające z wpływu związanego z prostacyklinami na perystaltykę jelit. Marginesy bezpieczeństwa
stosowania dostosowane do siły receptorów IP wobec aktywnego metabolitu były 2-krotnie większe
(w stosunku do całkowitej ekspozycji) w stosunku do terapeutycznej ekspozycji u ludzi. Nie stwierdzono
takich wyników w badaniach toksyczności na myszach i szczurach.
W związku ze swoistą dla gatunku wrażliwością psów na powstawanie wgłobienia, te wyniki uznaje się za
nieistotne dla dorosłych pacjentów.

Zwiększenie kostnienia kości i powiązane zmiany w szpiku kostnym stwierdzane podczas badań na psach
uważa się za wynikające z aktywacji receptorów EP4 u psów. Ludzkie receptory EP4 nie ulegają aktywacji
przez seleksypag lub jego czynny metabolit, to działanie jest swoiste dla gatunku, a zatem nie ma znaczenia
dla ludzi.

Na podstawie wszystkich danych z przeprowadzonych badań genotoksyczności stwierdzono, że seleksypag
i jego czynny metabolit nie wykazują genotoksyczności.

W prowadzonych przez dwa lata badaniach rakotwórczości, seleksypag powodował zwiększenie częstości
gruczolaków tarczycy u myszy i gruczolaków komórek Leydiga u szczurów. Mechanizmy te są swoiste dla
gatunków gryzoni. Krętość tętniczek siatkówki zauważono po dwuletnim podawaniu leku wyłącznie
u szczurów. W zakresie mechanicznym, to działanie jest uważane za wywołane przez rozszerzanie naczyń

podczas całego życie i wynikające z tego zmiany hemodynamiczne dotyczące oczu. Dodatkowe działania
histopatologiczne seleksypagu obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalne
narażenie u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.
W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach, przedłużenie cyklu estralnego skutkujące
zwiększeniem dni do kopulacji obserwowano przy ekspozycji 173-krotnie większej niż ekspozycja
terapeutyczna (na podstawie całkowitej ekspozycji), a stężenie bez obserwowanego efektu było 30-krotnie
większe niż ekspozycje terapeutyczne. Poza tym nie stwierdzono wpływu seleksypagu na parametry
płodności.

Seleksypag nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików (marginesy ekspozycji powyżej
ekspozycji terapeutycznej były 13-krotnie większe w przypadku seleksypagu i 43-krotnie większe
w przypadku czynnego metabolitu, na podstawie całkowitej ekspozycji). Marginesy bezpieczeństwa dla
potencjalnego wpływu związanego z receptorami prostacyklin (IP) na układ rozrodczy wynosiły 20
w przypadku płodności i odpowiednio 5 i 1 (na podstawie wolnej ekspozycji) dla rozwoju zarodka-płodu
u szczurów i królików, po uwzględnieniu różnic w zakresie siły receptorów. W badaniu rozwoju przedi pourodzeniowego szczurów nie obserwowano żadnych działań seleksypagu na reprodukcję u matek
i miotów.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Mannitol
Skrobia kukurydziana
Hydroksypropyloceluloza
Kwasu metakrylowego i metylu metakrylanu kopolimer (1:1)
Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Selexipag Accord, 200 mikrogramów, tabletka powlekana
Hypromeloza typ 2910
Tytanu dwutlenek (E 171)
Glikol propylenowy
Wosk Carnauba
Żelaza tlenek żółty (E 172)

Selexipag Accord, 400 mikrogramów, tabletka powlekana
Hypromeloza typ 2910
Tytanu dwutlenek (E 171)
Glikol propylenowy
Wosk Carnauba
Żelaza tlenek czarny (E 172)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Selexipag Accord, 600 mikrogramów, tabletka powlekana
Hypromeloza typ 2910
Tytanu dwutlenek (E171)
Glikol propylenowy
Wosk Carnauba
Żelaza tlenek czerwony (E172)

Selexipag Accord, 800 mikrogramów, tabletka powlekana
Hypromeloza typ 2910
Tytanu dwutlenek (E 171)
Glikol propylenowy

Wosk Carnauba
Żelaza tlenek czarny (E 172)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)
Żelaza tlenek żółty (E 172)

Selexipag Accord, 1000 mikrogramów, tabletka powlekana
Hypromeloza typ 2910
Tytanu dwutlenek (E 171)
Glikol propylenowy
Wosk Carnauba
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Selexipag Accord, 1200 mikrogramów, tabletka powlekana
Hypromeloza typ 2910
Tytanu dwutlenek (E 171)
Glikol propylenowy
Wosk Carnauba
Żelaza tlenek czarny (E 172)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Selexipag Accord, 1400 mikrogramów, tabletka powlekana
Hypromeloza typ 2910
Tytanu dwutlenek (E 171)
Glikol propylenowy
Wosk Carnauba
Żelaza tlenek żółty (E 172)

Selexipag Accord, 1600 mikrogramów, tabletka powlekana
Hypromeloza
Tytanu dwutlenek (E 171)
Glikol propylenowy
Wosk Carnauba
Żelaza tlenek czarny (E 172)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)
Żelaza tlenek żółty (E 172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

2 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Selexipag Accord, 200 mikrogramów oraz Selexipag Accord, 400 mikrogramów:
Nie przechowywać powyżej 30°C.

Selexipag Accord, 600 mikrogramów, Selexipag Accord, 1000 mikrogramów, Selexipag Accord,
1200 mikrogramów, Selexipag Accord, 1400 mikrogramów, Selexipag Accord, 1600 mikrogramów:
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii OPA/Aluminium/PE ze środkiem pochłaniającym wilgoć zabezpieczone folią aluminiową,
w tekturowym pudełku.

Selexipag Accord, 200 mikrogramów, tabletki powlekane
Pudełka z blistrami zawierającymi 10 lub 60 tabletek powlekanych.
Pudełka z blistrami zawierającymi 60 lub 140 tabletek powlekanych (pakiety dobierania dawki).
Pudełka z blistrami jednodawkowymi zwierającymi 10 x 1 lub 60 x 1 tabletka powlekana.
Pudełka z blistrami jednodawkowymi zwierającymi 60 x 1 lub 140 x 1 tabletka powlekana (pakiety
dobierania dawki).

Selexipag Accord, 400 mikrogramów, 600 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1000 mikrogramów,
1200 mikrogramów, 1400 mikrogramów i 1600 mikrogramów, tabletki powlekane
Pudełka z blistrami zawierającymi 60 tabletek powlekanych.
Pudełka z blistrami jednodawkowymi zwierającymi 60 x 1 tabletka powlekana.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi
przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI
PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.