# Selexipag Polpharma > Seleksypag · 200 mcg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Selexipag Polpharma - **Nazwa powszechna:** Selexipagum - **Substancja czynna:** [Seleksypag](https://apteka.online/odpowiedniki/selexipagum) - **Moc:** 200 mcg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rpz - **Kod ATC:** B01AC27 - **Liczba opakowań:** 4 - **Numer pozwolenia:** 29308 - **Podmiot odpowiedzialny:** Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/selexipag-polpharma-tabl-powl-200-mcg-zaklady - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/selexipag-polpharma-tabl-powl-200-mcg-zaklady.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/50283/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/50283/characteristic ## Dostępne opakowania (4) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 60 tabl. w blistrze | 5903060633520 | Rpz | — | Brak danych | — | | 60 tabl. w blistrze perforowanym | 5903060633414 | Rpz | — | Brak danych | — | | 140 tabl. w blistrze | 5903060633537 | Rpz | — | Brak danych | — | | 140 tabl. w blistrze perforowanym | 5903060633421 | Rpz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Selexipag Polpharma i w jakim celu się go stosuje? Lek Selexipag Polpharma zawiera substancję czynną seleksypag. Seleksypag wpływa na naczynia krwionośne w podobny sposób jak prostacyklina – substancja naturalnie obecna w ludzkim organizmie – powodując ich rozkurczenie i rozszerzenie. Lek Selexipag Polpharma jest stosowany w celu długotrwałego leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) u dorosłych pacjentów, niepoddającego się leczeniu innymi lekami stosowanymi w leczeniu TNP zwanymi antagonistami receptorów endoteliny (ERA) i inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5). Lek Selexipag Polpharma może być stosowany w monoterapii u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania u nich tych leków. TNP oznacza wysokie ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych, którymi płynie krew z serca do płuc (tętnice płucne). U osób z TNP te tętnice są wąskie, zatem serce musi pracować z większym wysiłkiem, aby pompować przez nie krew. To z kolei może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy, duszność lub inne objawy. Działając w podobny sposób jak naturalnie występująca substancja zwana prostacykliną, ten lek rozszerza tętnice płucne i zmniejsza ich twardość. Ułatwia to sercu pompowanie krwi przez tętnice płucne. Lek Selexipag Polpharma obniża ciśnienie w tętnicach płucnych, łagodzi objawy TNP i spowalnia progresję choroby. ### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Selexipag Polpharma Kiedy nie przyjmować leku Selexipag Polpharma - jeśli pacjent ma uczulenie na seleksypag lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). - jeśli u pacjenta występują choroby serca, takie jak: - słaby przepływ krwi do mięśnia sercowego (ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa); objawy mogą obejmować ból w klatce piersiowej; - zawał mięśnia sercowego przebyty w ciągu ostatnich 6 miesięcy; - osłabione serce (niewyrównana niewydolność krążenia), jeśli pacjent nie jest pod ścisłą obserwacją lekarza; - ciężkie arytmie serca; - wady zastawkowe (wrodzone lub nabyte) z zaburzeniami czynności serca (niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym); - jeśli u pacjenta wystąpił udar mózgu w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub inne zdarzenie powodujące zmniejszenie ukrwienia mózgu (np. przemijający napad niedokrwienny); - jeśli pacjent przyjmuje gemfibrozyl (lek stosowany w celu obniżenia stężenia tłuszczów [lipidów] we krwi). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Selexipag Polpharma należy omówić to z lekarzem lub pielęgniarką, jeśli pacjent: - przyjmuje leki obniżające wysokie ciśnienie krwi; - ma niedociśnienie związane z objawami, takimi jak zawroty głowy; - w ostatnim czasie utracił znaczną ilość krwi lub płynów ustrojowych, np. w związku z ciężką biegunką lub wymiotami; - ma zaburzenia czynności tarczycy; - u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek lub pacjent jest poddawany dializie; - u pacjenta obecnie lub w przeszłości występowały ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Jeśli pacjent zauważy którąkolwiek z powyższych oznak lub nastąpi zmiana jego stanu zdrowia, należy niezwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi. Dzieci i młodzież Nie stosować tego leku u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia. Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania leku Selexipag Polpharma u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone. Lek Selexipag Polpharma należy stosować ostrożnie w tej grupie wiekowej. Lek Selexipag Polpharma a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Należy powiedzieć lekarzowi zajmującemu się leczeniem TNP lub pielęgniarce, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków: - gemfibrozyl (lek stosowany w celu obniżenia stężenia tłuszczów [lipidów] we krwi), - klopidogrel (lek stosowany w celu zapobiegania zakrzepom krwi w chorobie wieńcowej), - deferazyroks (lek stosowany w celu usunięcia żelaza z krwiobiegu), - teryflunomid (lek stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego o przebiegu rzutowoustępującym), - karbamazepina (lek stosowany w leczeniu niektórych postaci padaczki, nerwobólu lub w celu opanowania poważnych zaburzeń afektywnych w przypadku braku skuteczności innych leków), - fenytoina (lek stosowany w leczeniu padaczki), - kwas walproinowy (lek stosowany w leczeniu padaczki), - probenecyd (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej), - flukonazol, ryfampicyna lub ryfapentyna (antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń). Ciąża i karmienie piersią Nie zaleca się stosowania leku Selexipag Polpharma podczas ciąży i karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym podczas przyjmowania leku Selexipag Polpharma powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Selexipag Polpharma może powodować działania niepożądane, takie jak ból głowy i niskie ciśnienie krwi (patrz punkt 4), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów; objawy choroby pacjenta również mogą powodować ograniczenie jego możliwości prowadzenia pojazdów. ### 3. Jak przyjmować lek Selexipag Polpharma? Lek Selexipag Polpharma powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu TNP. Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane, gdyż lekarz może zalecić zmianę dawki leku Selexipag Polpharma. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent ma problemy z nieprawidłową czynnością wątroby lub o innych lekach przyjmowanych przez pacjenta, gdyż lekarz może zalecić mniejszą dawkę leku Selexipag Polpharma przyjmowaną dwa razy na dobę lub tylko raz na dobę. Pacjenci z zaburzeniami wzroku lub niewidomi powinni uzyskać pomoc innej osoby podczas przyjmowania leku Selexipag Polpharma w okresie dobierania dawki (proces stopniowego zwiększania dawki). Dobieranie właściwej dawki Jeśli lekarz przepisze tabletki 200 mikrogramów Na początku leczenia większość pacjentów otrzyma jedną tabletkę 200 mikrogramów przyjmowaną rano i kolejną tabletkę 200 mikrogramów przyjmowaną wieczorem, w odstępie około 12 godzin. Zaleca się rozpoczynanie terapii wieczorem. Lekarz poinstruuje pacjenta, jak stopniowo zwiększać dawkę leku. Ten okres jest nazywany okresem dobierania dawki. Pozwala organizmowi na stopniowe dostosowanie się do nowego leku. Celem dobierania dawki jest znalezienie najbardziej odpowiedniej dawki leku. Będzie to największa tolerowana przez pacjenta dawka leku, która maksymalnie może wynosić 1600 mikrogramów przyjmowana rano i wieczorem. Pierwsze opakowanie tabletek, które pacjent otrzyma, będzie zawierać jasnożółte tabletki 200 mikrogramów. Lekarz poleci pacjentowi stopniowe zwiększanie dawki, zwykle w odstępach tygodniowych, ale odstępy pomiędzy kolejnym zwiększaniem dawki leku mogą być dłuższe. Za każdym razem przy zwiększaniu dawki leku pacjent doda jedną tabletkę 200 mikrogramów do porannej dawki i kolejną tabletkę 200 mikrogramów do wieczornej dawki leku. Przyjęcie pierwszej zwiększonej dawki leku zaleca się wieczorem. Na schemacie poniżej przedstawiono liczbę tabletek, które należy przyjmować codziennie rano i wieczorem przez pierwsze cztery etapy dobierania dawki. Jeśli lekarz poleci pacjentowi dalsze zwiększanie dawki, pacjent będzie dodawać jedną tabletkę 200 mikrogramów do swojej porannej dawki i jedną tabletkę 200 mikrogramów do swojej wieczornej dawki na każdym kolejnym etapie zwiększania dawki. Przyjęcie pierwszej zwiększonej dawki leku zaleca się wieczorem. Jeśli lekarz poleci pacjentowi dalsze zwiększanie dawki i pacjent przejdzie do 5 etapu, może się to odbywać poprzez przyjmowanie jednej brązowej tabletki 800 mikrogramów i jednej jasnożółtej tabletki 200 mikrogramów rano oraz jednej tabletki 800 mikrogramów i jednej tabletki 200 mikrogramów wieczorem. Maksymalna dawka leku Selexipag Polpharma to 1600 mikrogramów rano i 1600 mikrogramów wieczorem. Jednak nie każdy pacjent będzie otrzymywać taką dawkę, ponieważ różni pacjenci wymagają stosowania rożnych dawek. Na schemacie poniżej przedstawiono liczbę tabletek, którą należy przyjmować codziennie rano i wieczorem na każdym etapie rozpoczynając od etapu 5. Jeśli lekarz przepisze tabletki 100 mikrogramów Ten lek nie jest dostępny w mocy 100 mikrogramów, dlatego jeśli zachodzi potrzeba podania takiej dawki, należy zastosować inne leki dostępne na rynku w odpowiedniej mocy. Korzystanie z poradnika dobierania dawki Pacjent otrzyma pakiet dobierania dawki, który zawiera poradnik dobierania dawki i ulotkę dla pacjenta. Poradnik dobierania dawki zawiera informacje o procesie dobierania dawki i umożliwia pacjentowi zapisywanie liczby tabletek przyjmowanych codziennie. Należy pamiętać o codziennym zapisywaniu liczby przyjmowanych tabletek w dzienniczku dobierania dawki. Każdy etap dobierania dawki trwa zwykle 1 tydzień. Jeśli lekarz poleci pacjentowi przedłużenie każdego etapu dobierania dawki o ponad 1 tydzień, dodatkowe strony w dzienniczku dobierania dawki umożliwiają zapisanie tego. Należy pamiętać o regularnych kontaktach z lekarzem zajmującym się leczeniem TNP lub pielęgniarką podczas okresu dobierania dawki. Zmniejszanie dawki w związku z wystąpieniem działań niepożądanych Podczas dobierania dawki u pacjenta mogą pojawić się działania niepożądane, takie jak ból głowy, biegunka, nudności (mdłości), wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w nogach, ból stawów lub zaczerwienienie twarzy (patrz punkt 4). Jeśli te działania niepożądane będą trudne do tolerowania przez pacjenta, należy porozmawiać z lekarzem o możliwościach ich ograniczenia lub leczenia. Dostępne są środki umożliwiające złagodzenie działań niepożądanych. Na przykład leki przeciwbólowe, takie jak paracetamol, mogą pomóc w łagodzeniu bólu oraz bólu głowy. Jeśli nie można złagodzić działań niepożądanych ani nie następuje stopniowa poprawa podczas przyjmowania obecnej dawki leku, lekarz może polecić pacjentowi zmianę dawki poprzez zmniejszenie liczby jasnożółtych tabletek o jedną rano i o jedną wieczorem. Schemat podany poniżej przedstawia stopniowe zmniejszanie dawki leku. Należy to wykonać wyłącznie na polecenie lekarza. Jeśli występujące u pacjenta działania niepożądane są możliwe do tolerowania po zmniejszeniu dawki, lekarz może zdecydować o kontynuowaniu przyjmowania tej dawki leku. Dodatkowe informacje podano poniżej w punkcie „Dawka podtrzymująca”. Dawka podtrzymująca Największa dawka tolerowana przez pacjenta podczas dobierania dawki staje się dawką podtrzymującą. Jest to dawka, którą pacjent będzie regularnie przyjmować. Lekarz przepisze pacjentowi do przyjmowania odpowiednie tabletki, o mocy odpowiadającej tej dawce. To może umożliwić przyjmowanie jednej tabletki rano i jednej tabletki wieczorem zamiast przyjmowania kilku tabletek za każdym razem. Pełny opis tabletek leku Selexipag Polpharma, w tym kolorów i oznaczeń na tabletkach, podano w punkcie 6 tej ulotki. W miarę upływu czasu lekarz może odpowiednio zmienić dawkę podtrzymującą. Jeśli w dowolnym czasie, podczas przyjmowania przez dłuższy czas tej samej dawki, u pacjenta wystąpią działania niepożądane, których pacjent nie toleruje lub działania niepożądane zakłócające codzienne czynności pacjenta, należy skontaktować się z lekarzem, ponieważ dawka przyjmowana przez pacjenta może wymagać zmiany. Lekarz może przepisać pacjentowi mniejszą dawkę. Należy pamiętać o usunięciu niezużytych tabletek (patrz punkt 5). Lek Selexipag Polpharma należy przyjmować rano i wieczorem w odstępie około 12 godzin. Tabletki należy przyjmować z jedzeniem, ponieważ może to poprawić ich tolerowanie przez organizm. Otoczka tabletki zapewnia ochronę. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody. Nie wolno dzielić ani kruszyć tabletek. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Selexipag Polpharma W przypadku przyjęcia większej liczby tabletek niż polecił lekarz, należy zwrócić się do lekarza. Pominięcie przyjęcia leku Selexipag Polpharma Jeśli pacjent zapomniał o przyjęciu leku Selexipag Polpharma, należy jak najszybciej przyjąć dawkę leku, a następnie kontynuować przyjmowanie tabletek o regularnych porach. Jeśli zbliża się pora przyjęcia kolejnej dawki (w ciągu 6 godzin przed przyjęciem dawki leku o regularnej porze), należy pominąć pominiętą dawkę i kontynuować przyjmowanie leku o regularnych porach. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie przyjmowania leku Selexipag Polpharma Nagłe przerwanie przyjmowania leku Selexipag Polpharma może prowadzić do nasilenia objawów u pacjenta. Nie wolno przerywać przyjmowania leku Selexipag Polpharma bez polecenia lekarza. Lekarz może polecić pacjentowi stopniowe zmniejszanie dawki leku przed całkowitym przerwaniem jego przyjmowania. Jeśli niezależnie od przyczyny, pacjent przerwie przyjmowanie leku Selexipag Polpharma przez ponad 3 kolejne dni (pacjent opuścił 3 poranne i 3 wieczorne dawki lub 6 kolejnych dawek lub więcej), powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ może okazać się konieczne zmniejszenie dawki leku, aby uniknąć wystąpienia działań niepożądanych. Lekarz może zdecydować o wznowieniu leczenia mniejszą dawką leku i stopniowo zwiększać dawkę do poprzedniej dawki podtrzymującej. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane chociaż nie u każdego one wystąpią. U pacjenta mogą wystąpić działania niepożądane nie tylko podczas okresu dobierania dawki, kiedy dawka leku jest zwiększana, ale również w późniejszym czasie podczas przyjmowania takiej samej dawki przez dłuższy czas. Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła, który może prowadzić do trudności w połykaniu lub oddychaniu (obrzęk naczynioruchowy), należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jeśli u pacjenta wystąpią którekolwiek z poniższych działań niepożądanych: ból głowy, biegunka, nudności (mdłości), wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w nogach, ból stawów lub zaczerwienienie twarzy, których pacjent nie może tolerować, lub których nie można złagodzić lekami, pacjent powinien zwrócić się do lekarza, ponieważ przyjmowana przez niego dawka może być zbyt duża i może wymagać zmniejszenia. Bardzo często (występują u więcej niż 1 na 10 pacjentów) - ból głowy - nagłe zaczerwienienie twarzy - nudności i wymioty - biegunka - ból szczęki, ból mięśni, ból stawów, ból w nogach - zapalenie jamy nosowo-gardłowej (zatkany nos). Często (występują u mniej niż 1 na 10 pacjentów) - niedokrwistość (mała liczba czerwonych krwinek) - nadczynność tarczycy - zmniejszone łaknienie - zmniejszenie masy ciała - hipotensja (niskie ciśnienie krwi) - ból brzucha, w tym niestrawność - ból - zmiany w niektórych wynikach badań krwi, w tym liczby krwinek lub czynności tarczycy - wysypki, w tym pokrzywki, mogą powodować uczucie pieczenia lub kłucia i zaczerwienienie skóry - obrzęk naczynioruchowy i jego objawy opisane na początku tego punktu. Niezbyt często (występują u mniej niż 1 na 100 pacjentów): - zwiększenie częstości akcji serca. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Selexipag Polpharma? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Tabletki Selexipag Polpharma 200 mikrogramów oraz 400 mikrogramów - nie przechowywać w temperaturze powyżej 30˚C. Tabletki Selexipag Polpharma 600-, 800-, 1000-, 1200-, 1400-, 1600 mikrogramów - brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Selexipag Polpharma - Substancją czynną leku jest seleksypag. Każda tabletka powlekana zawiera 200 mikrogramów, 400 mikrogramów, 600 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1000 mikrogramów, 1200 mikrogramów, 1400 mikrogramów lub 1600 mikrogramów seleksypagu. - Pozostałe składniki to: Rdzeń tabletki: mannitol, skrobia kukurydziana, hydroksypropyloceluloza, kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu kopolimer (1:1), magnezu stearynian. Otoczka tabletki: hypromeloza typ 2910, glikol propylenowy (E1520), tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172) (tylko dla mocy 200 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1400 mikrogramów, 1600 mikrogramów), żelaza tlenek czerwony (E172) (tylko dla mocy 400 mikrogramów, 600 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1000 mikrogramów, 1200 mikrogramów, 1600 mikrogramów), żelaza tlenek czarny (E172) (tylko dla mocy 400 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1200 mikrogramów, 1600 mikrogramów), wosk Carnauba. Jak wygląda lek Selexipag Polpharma i co zawiera opakowanie Selexipag Polpharma, 200 mikrogramów: okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane (tabletki) z wytłoczonym oznakowaniem „A2” na jednej stronie i gładkie po drugiej, o średnicy około 7 mm. Selexipag Polpharma, 400 mikrogramów: okrągłe, fioletowe tabletki powlekane (tabletki) z wytłoczonym oznakowaniem „A4” na jednej stronie i gładkie po drugiej, o średnicy około 7 mm. Selexipag Polpharma, 600 mikrogramów: okrągłe, czerwone tabletki powlekane (tabletki) z wytłoczonym oznakowaniem „A6” na jednej stronie i gładkie po drugiej, o średnicy około 7 mm. Selexipag Polpharma, 800 mikrogramów: okrągłe, brązowe tabletki powlekane (tabletki) z wytłoczonym oznakowaniem „A8” na jednej stronie i gładkie po drugiej, o średnicy około 5,5 mm. Selexipag Polpharma, 1000 mikrogramów: okrągłe, czerwone tabletki powlekane (tabletki) z wytłoczonym oznakowaniem „A10” na jednej stronie i gładkie po drugiej, o średnicy około 5,6 mm. Selexipag Polpharma, 1200 mikrogramów: okrągłe, fioletowe tabletki powlekane (tabletki) z wytłoczonym oznakowaniem „A12” na jednej stronie i gładkie po drugiej, o średnicy około 6,5 mm. Selexipag Polpharma, 1400 mikrogramów: okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane (tabletki) z wytłoczonym oznakowaniem „A14” na jednej stronie i gładkie po drugiej, o średnicy około 6,6 mm. Selexipag Polpharma, 1600 mikrogramów: okrągłe, brązowe tabletki powlekane (tabletki) z wytłoczonym oznakowaniem „A16” na jednej stronie i gładkie po drugiej, o średnicy około 7 mm. Selexipag Polpharma, 200 mikrogramów, tabletki powlekane, są pakowane w blistry, zawierające po 10 lub po 60 tabletek oraz 60 lub 140 tabletek (pakiety dobierania dawki), lub w blistrach jednodawkowych zawierających po 10x1 lub 60x1 tabletka oraz 60x1 lub 140x1 tabletka (pakiety dobierania dawki). Selexipag Polpharma, 400 mikrogramów, 600 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1000 mikrogramów, 1200 mikrogramów, 1400 mikrogramów i 1600 mikrogramów, tabletki powlekane są pakowane w blistry, zawierające po 60 tabletek lub w blistry jednodawkowe zawierające po 60x1 tabletka. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański tel. +48 22 364 61 01 Wytwórca/Importer Synthon B.V. Microweg 22 6545 CM Nijmegen Holandia Synthon Hispania S.L. Calle De Castelló 1 08830 Sant Boi De Llobregat Hiszpania Synthon s.r.o. Brnenska 597/32 678 01 Blansko Republika Czeska Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Holandia: Selexipag Synthon 200-, 400-, 600-, 800-, 1.000-, 1.200-, 1.400-, 1.600 microgram, filmomhulde tabletten Data ostatniej aktualizacji ulotki PORADNIK DOTYCZĄCY DOBIERANIA DAWKI - PAKIET DOBIERANIA DAWKI Strona 1 Selexipag Polpharma, 200 mikrogramów, tabletki powlekane Selexipagum Poradnik dobierania dawki Rozpoczynanie leczenia lekiem Selexipag Polpharma Przed rozpoczęciem leczenia należy przeczytać informacje dla pacjenta podane w ulotce dołączonej do opakowania. Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane, gdyż lekarz może zalecić zmianę dawki leku Selexipag Polpharma. Należy poinformować lekarza o innych lekach przyjmowanych przez pacjenta, gdyż lekarz może zalecić przyjmowanie dawki leku Selexipag Polpharma tylko raz na dobę. Strona 2 Strona 3 Spis treści Jak przyjmować lek Selexipag Polpharma?........4 Jak zwiększać dawkę leku?.................................6 Jakie są etapy zwiększania dawki?.....................8 Kiedy rozpocząć zmniejszanie dawki?.............12 Zmniejszanie dawki..........................................14 Kiedy rozpocząć przyjmowanie dawki podtrzymującej?................................................16 Pominięcie przyjęcia leku Selexipag Polpharma……………………………………..18 Przerwanie przyjmowania leku Selexipag Polpharma………………………………..........19 Dzienniczek dobierania dawki……..................20 Strona 4 Strona 5 Jak przyjmować lek Selexipag Polpharma? Lek Selexipag Polpharma jest lekiem przyjmowanym codziennie rano i wieczorem w leczeniu tętniczego nadciśnienia płuc (TNP). Początkowa dawka leku Selexipag Polpharma to 200 mikrogramów przyjmowana rano i wieczorem. Przyjęcie pierwszej dawki leku Selexipag Polpharma powinno nastąpić wieczorem. Dawkę leku należy przyjmować popijając szklanką wody, najlepiej podczas posiłku. Leczenie lekiem Selexipag Polpharma przebiega w 2 fazach: Dobieranie dawki Podczas pierwszych kilku tygodni lekarz wspólnie z pacjentem dostosuje dawkę leku Selexipag Polpharma, aby znaleźć właściwą dawkę dla pacjenta. Lekarz może polecić pacjentowi zwiększenie dawki leku Selexipag Polpharma w stosunku do początkowej dawki. Lekarz może polecić pacjentowi zmniejszenie dawki leku. Taki proces nazywa się dobieraniem dawki. Pozwala organizmowi na stopniowe dostosowanie się do leku. Leczenie podtrzymujące Po określeniu przez lekarza właściwej dawki leku dla pacjenta, będzie to dawka, którą pacjent będzie regularnie przyjmować. Ta dawka jest nazywana dawką podtrzymującą. Strona 6 Strona 7 Jak zwiększać dawkę leku? Pacjent rozpoczyna przyjmowanie leku od dawki 200 mikrogramów przyjmowanej rano i wieczorem, a po uzgodnieniu z lekarzem lub pielęgniarką, zwiększa dawkę do kolejnej dawki. Przyjęcie pierwszej zwiększonej dawki leku powinno następować wieczorem. Każdy etap Każdy pacjent z TNP wymaga innego dawkowania. W przypadku każdego pacjenta dawka podtrzymująca może być inna. Niektórzy pacjenci mogą przyjmować 200 mikrogramów rano i wieczorem jako dawkę podtrzymującą, natomiast inni pacjenci mogą przyjmować największą dawkę wynoszącą 1600 mikrogramów rano i wieczorem jako dawkowania trwa około 1 tygodnia. Znalezienie odpowiedniej dawki dla pacjenta może potrwać kilka tygodni. Celem jest znalezienie najbardziej odpowiedniej dawki dla pacjenta. Taka dawka będzie dawką podtrzymującą. dawkę podtrzymującą. Inni pacjenci mogą przyjmować jako dawkę podtrzymującą, dawkę pomiędzy tymi dwiema wielkościami dawek. Najważniejsze jest znalezienie najbardziej odpowiedniej dawki dla pacjenta. Strona 8 Strona 9 Strona 10 Strona 11 Strona 12 Strona 13 ↓ Kiedy rozpocząć zmniejszanie dawki? Jak każdy lek, lek Selexipag Polpharma może powodować działania niepożądane w miarę zwiększania dawki leku. Jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane należy porozmawiać z lekarzem lub pielęgniarką. Dostępne są środki umożliwiające złagodzenie działań niepożądanych. Do najczęściej występujących działań niepożądanych (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów) podczas przyjmowania leku Selexipag Polpharma należą: ból głowy, biegunka, nudności, wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w nogach, ból stawów, zaczerwienienie twarzy. Pełną listę działań niepożądanych podano w ulotce dla pacjenta. Jeśli pacjent nie toleruje działań niepożądanych pomimo prób ich łagodzenia przez lekarza lub pielęgniarkę, lekarz może zlecić zmniejszenie dawki leku. Jeśli lekarz poleci pacjentowi zmniejszenie dawki, pacjent powinien przyjmować o jedną tabletkę 200 mikrogramów mniej rano oraz o jedną tabletkę 200 mikrogramów mniej wieczorem. Zmniejszenie dawki należy przeprowadzić wyłącznie po omówieniu tego z lekarzem zajmującym się leczeniem TNP. Taki proces zmniejszania dawki leku pomoże w określeniu dawki, która jest najbardziej odpowiednia dla pacjenta. Jest to dawka podtrzymująca. Strona 14 Strona 15 Strona 16 Strona 17 Kiedy rozpocząć przyjmowanie dawki podtrzymującej Największa dawka, którą pacjent może tolerować w okresie dobierania dawki będzie jego dawką podtrzymującą. Dawka podtrzymująca jest dawką, którą pacjent będzie odtąd regularnie przyjmować. Lekarz może przepisać pacjentowi, jako dawkę podtrzymującą, jej odpowiednik w postaci pojedynczej tabletki o takiej samej mocy. Dzięki temu, zamiast kilku tabletek jako dawki przyjmowanej o danej porze dnia, pacjent może przyjmować jedną tabletkę rano i jedną tabletkę wieczorem. Na przykład jeśli największą dawką tolerowaną przez pacjenta była dawka 1200 mikrogramów przyjmowana rano i wieczorem: W miarę upływu czasu lekarz może, w razie konieczności, dostosować dawkę podtrzymującą. Strona 18 Strona 19 Pominięcie przyjęcia leku Selexipag Polpharma Jeśli pacjent zapomniał o przyjęciu dawki leku, należy jak najszybciej przyjąć dawkę leku, a następnie kontynuować przyjmowanie tabletek o regularnych porach. Jeżeli od regularnej pory przyjęcia leku minęło 6 godzin, należy pominąć pominiętą dawkę i kontynuować przyjmowanie leku o regularnej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie przyjmowania leku Selexipag Polpharma Nie wolno przerywać przyjmowania leku Selexipag Polpharma bez polecenia lekarza. Jeśli, niezależnie od przyczyny, pacjent przerwie przyjmowanie leku Selexipag Polpharma przez ponad 3 kolejne dni (pacjent opuścił 6 kolejnych dawek lub więcej), należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką, ponieważ może okazać się konieczne zmniejszenie dawki leku, aby uniknąć wystąpienia działań niepożądanych. Lekarz może zdecydować o wznowieniu leczenia mniejszą dawką leku i stopniowo zwiększać dawkę do poprzedniej dawki podtrzymującej. Strona 20 Strona 21 Dzienniczek dobierania dawki Należy dokładnie przeczytać treść ulotki dla pacjenta. Poniższe strony dzienniczka ułatwią pacjentowi notowanie liczby tabletek przyjmowanych rano i wieczorem podczas okresu dobierania dawki. Należy je wykorzystać do zapisania liczby tabletek przyjmowanych rano i wieczorem. Każdy etap zwykle trwa 1 tydzień, o ile lekarz nie zaleci inaczej. Jeśli etapy dobierania dawki będą dłuższe niż 1 tydzień, zapisanie tych danych umożliwią dodatkowe strony w dzienniczku dobierania dawki. Należy wykorzystać strony od 22 do 29 do zapisywania przyjmowanego leku w pierwszych tygodniach leczenia, kiedy pacjent przyjmuje tylko tabletki 200 mikrogramów (etapy 1–4). Jeśli lekarz przepisał pacjentowi zarówno tabletki 200 jak i 800 mikrogramów, należy wykorzystać strony od 32 do 39 (etapy 5-8). Należy pamiętać o regularnych kontaktach z lekarzem zajmującym się leczeniem TNP lub pielęgniarką. Należy zapisać polecenia lekarza lub pielęgniarki: Numer telefonu i adres e-mail lekarza: Numer telefonu do farmaceuty: Notatki: Strona 22 Strona 23 Strona 24 Strona 25 Strona 26 Strona 27 Strona 28 Strona 29 Strona 30 Strona 31 Należy wykorzystać kolejne strony dzienniczka, jeśli lekarz przepisał pacjentowi tabletki 800 mikrogramów oprócz tabletek 200 mikrogramów. Na stronach dzienniczka należy odznaczyć przyjęcie jednej tabletki 800 mikrogramów codziennie rano i wieczorem wraz z przepisaną liczbą tabletek 200 mikrogramów. Należy pamiętać o regularnych kontaktach z lekarzem zajmującym się leczeniem TNP lub pielęgniarką. Należy zapisać polecenia lekarza lub pielęgniarki: Numer telefonu i adres e-mail lekarza: Numer telefonu do farmaceuty: Notatki: Strona 32 Strona 33 Strona 34 Strona 35 Strona 36 Strona 37 Strona 38 Strona 39 Strona 40 Notatki ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Selexipag Polpharma, 200 mikrogramów, tabletki powlekane Selexipag Polpharma, 400 mikrogramów, tabletki powlekane Selexipag Polpharma, 600 mikrogramów, tabletki powlekane Selexipag Polpharma, 800 mikrogramów, tabletki powlekane Selexipag Polpharma, 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Selexipag Polpharma, 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Selexipag Polpharma, 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Selexipag Polpharma, 1600 mikrogramów, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Selexipag Polpharma, 200 mikrogramów, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mikrogramów seleksypagu (Selexipagum). Selexipag Polpharma, 400 mikrogramów, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mikrogramów seleksypagu (Selexipagum). Selexipag Polpharma, 600 mikrogramów, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mikrogramów seleksypagu (Selexipagum). Selexipag Polpharma, 800 mikrogramów, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 800 mikrogramów seleksypagu (Selexipagum). Selexipag Polpharma, 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1000 mikrogramów seleksypagu (Selexipagum). Selexipag Polpharma, 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1200 mikrogramów seleksypagu (Selexipagum). Selexipag Polpharma, 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1400 mikrogramów seleksypagu (Selexipagum). Selexipag Polpharma, 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1600 mikrogramów seleksypagu (Selexipagum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Selexipag Polpharma, 200 mikrogramów: okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane (tabletki) z wytłoczonym oznakowaniem „A2” na jednej stronie i gładkie po drugiej, o średnicy około 7 mm. Selexipag Polpharma, 400 mikrogramów: okrągłe, fioletowe tabletki powlekane (tabletki) z wytłoczonym oznakowaniem „A4” na jednej stronie i gładkie po drugiej, o średnicy około 7 mm. Selexipag Polpharma, 600 mikrogramów: okrągłe, czerwone tabletki powlekane (tabletki) z wytłoczonym oznakowaniem „A6” na jednej stronie i gładkie po drugiej, o średnicy około 7 mm. Selexipag Polpharma, 800 mikrogramów: okrągłe, brązowe tabletki powlekane (tabletki) z wytłoczonym oznakowaniem „A8” na jednej stronie i gładkie po drugiej, o średnicy około 5,5 mm. Selexipag Polpharma, 1000 mikrogramów: okrągłe, czerwone tabletki powlekane (tabletki) z wytłoczonym oznakowaniem „A10” na jednej stronie i gładkie po drugiej, o średnicy około 5,6 mm. Selexipag Polpharma, 1200 mikrogramów: okrągłe, fioletowe tabletki powlekane (tabletki) z wytłoczonym oznakowaniem „A12” na jednej stronie i gładkie po drugiej, o średnicy około 6,5 mm. Selexipag Polpharma, 1400 mikrogramów: okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane (tabletki) z wytłoczonym oznakowaniem „A14” na jednej stronie i gładkie po drugiej, o średnicy około 6,6 mm. Selexipag Polpharma, 1600 mikrogramów: okrągłe, brązowe tabletki powlekane (tabletki) z wytłoczonym oznakowaniem „A16” na jednej stronie i gładkie po drugiej, o średnicy około 7 mm. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Seleksypag jest wskazany do stosowania w długotrwałym leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) u pacjentów dorosłych z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, w terapii skojarzonej u pacjentów, u których występują objawy niepoddające się leczeniu antagonistami receptorów endoteliny (ERA, ang. endothelin receptor antagonists,) i (lub) inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5), lub w monoterapii u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania u nich tych leków. Wykazano skuteczność w populacji z TNP, w tym TNP idiopatycznym i dziedzicznym, TNP związanym z chorobami tkanki łącznej oraz TNP związanym ze skorygowanymi wrodzonymi prostymi wadami serca (patrz punkt 5.1). #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie wleczeniu TNP. Dawkowanie Indywidualne dobieranie dawki U każdego pacjenta należy indywidualnie dobrać dawkę do największej tolerowanej dawki, która może wynosić od 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę do 1600 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę (indywidualna dawka podtrzymująca). Zalecana dawka początkowa wynosi 200 mikrogramów podawana dwa razy na dobę, w odstępie około 12 godzin. Dawka jest zwiększana w przyrostach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę, zwykle w odstępach tygodniowych. Na początku leczenia i przy każdym zwiększeniu dawki zaleca się przyjmowanie pierwszej dawki wieczorem. Podczas zwiększania dawki mogą wystąpić niektóre działania niepożądane, odzwierciedlające mechanizm działania seleksypagu (takie jak ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienie twarzy). Zwykle są one przemijające lub można je ograniczyć stosując leczenie objawowe (patrz punkt 4.8). Jednak, jeśli dawka pacjenta została zwiększona do dawki, której pacjent nie toleruje, dawkę należy zmniejszyć do poprzedniej tolerowanej dawki. U pacjentów, u których ograniczenie zwiększania dawki było spowodowane innymi przyczynami niż wystąpienie reakcji niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, można rozważyć podjęcie drugiej próby zwiększania dawki do największej dawki indywidualnie tolerowanej aż do maksymalnej dawki 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. Indywidualna dawka podtrzymująca Należy utrzymać największą tolerowaną dawkę stosowaną w okresie dobierania dawki. Jeśli w miarę upływu czasu leczenie przestaje być tolerowane przez pacjenta, należy rozważyć zastosowanie leczenia objawowego i (lub) zmniejszenie dawki do poprzedniej tolerowanej dawki. Przerwanie leczenia i odstawienie produktu leczniczego Jeśli dawka produktu leczniczego została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie przyjmować pominiętej dawki, jeśli kolejna planowa dawka ma być przyjęta w ciągu 6 godzin. Jeśli pominięto przyjmowanie dawki przez 3 dni lub dłużej, należy ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Selexipag Polpharma w mniejszej dawce, a następnie ją zwiększyć. Istnieje ograniczone doświadczenie w zakresie nagłego przerwania przyjmowania seleksypagu u pacjentów z TNP. Nie obserwowano ostrego efektu „z odbicia”. Niemniej, jeśli zostanie podjęta decyzja o przerwaniu przyjmowania produktu leczniczego Selexipag Polpharma, należy to robić stopniowo podczas wprowadzania alternatywnego produktu leczniczego. Dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 W przypadku jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 (np. klopidogrelu, deferazyroksu i teryflunomidu) należy zmniejszyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Selexipag Polpharma do połowy podając połowę każdej dawki dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Selexipag Polpharma raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Jeśli leczenie określoną dawką nie jest tolerowane, należy rozważyć leczenie objawowe i (lub) zmniejszenie dawki do kolejnej niższej dawki. Po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu Selexipag Polpharma. Nie należy stosować dawki maksymalnej większej niż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Selexipag Polpharma (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Seleksypagu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha; patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha), dawka początkowa w terapii powinna wynosić 100 mikrogramów dwa razy na dobę, i powinna być zwiększana w tygodniowych odstępach o 100 mikrogramów dwa razy na dobę aż do wystąpienia działań niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, które nie mogą być tolerowane lub ograniczone za pomocą leczenia. U tych pacjentów dawka maksymalna wynosi 800 mikrogramów podawana dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Selexipag Polpharma raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha). Selexipag Polpharma nie jest dostępny w mocy 100 mikrogramów, dlatego w przypadku konieczności zastosowania takiej mocy należy zastosować tabletki powlekane seleksypagu 100 mikrogramów pod innymi nazwami handlowymi dostępnymi w obrocie. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowa wielkość filtracji kłębuszkowej (ang. eGFR) <30 ml/min/1,73 m2); dobieranie dawki należy u tych pacjentów przeprowadzać ostrożnie (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności seleksypagu u dzieci w wieku od 2 do 18 lat. Obecnie dostępne dane okresowe opisano w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Nie zaleca się stosowania seleksypagu u dzieci i młodzieży. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności seleksypagu u dzieci w wieku poniżej 2 lat, gdyż badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wgłobienia. Kliniczne znaczenie tych informacji nie jest znane (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie rano i wieczorem. Aby poprawić tolerancję, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Selexipag Polpharma z pokarmem, a pierwszą zwiększoną dawkę na początku każdej fazy przyjmowania większej dawki, należy przyjąć wieczorem. Tabletki powlekane należy połykać popijając wodą. Tabletek nie należy dzielić ani kruszyć, ponieważ otoczka tabletki chroni substancję czynną przed światłem. Pacjentom z zaburzeniami wzroku lub niewidomym należy polecić zapewnienie pomocy innej osoby podczas przyjmowania produktu leczniczego Selexipag Polpharma podczas okresu dobierania dawki. #### 4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa. • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy. • Niewyrównana niewydolność krążenia, jeśli pacjent nie jest pod ścisłą obserwacją lekarza. • Ciężkie arytmie. • Zdarzenia mózgowo-naczyniowe (np. przemijający napad niedokrwienny, udar) w ciągu ostatnich 3 miesięcy. • Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności serca niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym. • Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8 (np. gemfibrozylu; patrz punkt 4.5). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niedociśnienie Seleksypag ma własności rozszerzające naczynia krwionośne, co może powodować zmniejszenie ciśnienia krwi. Przed przepisaniem produktu leczniczego Selexipag Polpharma, lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia krwionośne może wywierać niekorzystny wpływ u pacjentów z określonymi współistniejącymi chorobami (np. pacjenci przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, bardzo dużym zwężeniem drogi odpływu lewej komory lub dysfunkcją autonomiczną) (patrz punkt 4.8). Nadczynność tarczycy Obserwowano nadczynność tarczycy u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Selexipag Polpharma. Zaleca się przeprowadzanie badań czynnościowych tarczycy jako wskazanie kliniczne w przypadku obecności objawów podmiotowych lub przedmiotowych nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zarostowa choroba żył płucnych Zgłaszano przypadki obrzęku płucnego podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede wszystkim prostacyklin) pacjentom z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania produktu leczniczego Selexipag Polpharma chorym z TNP, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. Jeśli zostanie to potwierdzone, należy przerwać leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Selexipag Polpharma (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma doświadczenia klinicznego w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha), dlatego nie należy stosować tej terapii u tych pacjentów. Ekspozycja na seleksypag i jego czynne metabolity jest zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha; patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Selexipag Polpharma należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas dobierania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Selexipag Polpharma u pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2), dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Selexipag Polpharma u tych pacjentów. Kobiety w wieku rozrodczym Podczas stosowania seleksypagu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6). #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na działanie seleksypagu Seleksypag jest hydrolizowany do czynnego metabolitu przez karboksyloesterazy (patrz punkt 5.2). Zarówno seleksypag, jak i jego czynny metabolit podlegają metabolizmowi utleniającemu głównie przez CYP2C8 i, w mniejszym stopniu, przez CYP3A4. Glukuronidacja czynnego metabolitu jest katalizowana przez UGT1A3 i UGT2B7. Seleksypag i jego czynny metabolit są substratami OATP1B1 i OATP1B3. Seleksypag jest słabym substratem pompy wypływu P-gp. Czynny metabolit jest słabym substratem białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein). Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu nie ulega zmianie pod wpływem warfaryny. Inhibitory CYP2C8 W obecności podawanego dwa razy na dobę gemfibrozylu w dawce 600 mg, silnego inhibitora CYP2C8, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit, główny czynnik skuteczności, wzrastała w przybliżeniu 11-krotnie. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Selexipag Polpharma z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Selexipag Polpharma z klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg lub dawka podtrzymująca 75 mg raz na dobę), umiarkowanym inhibitorem CYP2C8, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na seleksypag, lecz zwiększało ekspozycję na aktywny metabolit ok. 2,2 i 2,7 razy, po podaniu odpowiednio dawki nasycającej i podtrzymującej. W przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 (np. klopidogrel, deferazyroks, teryflunomid) całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Selexipag Polpharma należy zmniejszyć poprzez zmniejszenie każdej dawki o połowę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Selexipag Polpharma raz na dobę w celu osiągnięcia połowy dawki dobowej może być kontynuowane u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Selexipag Polpharma. Nie należy stosować dawki maksymalnej większej niż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Induktory CYP2C8 W obecności podawanej raz na dobę ryfampicyny w dawce 600 mg, induktora CYP2C8 (i enzymów UGT), ekspozycja na seleksypag pozostawała niezmieniona, natomiast ekspozycja na czynny metabolit zmniejszała się o połowę. Może być wymagana modyfikacja dawki seleksypagu w przypadku jednoczesnego podawania induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny). Inhibitory UGT1A3 i UGT2B7 Nie badano wpływu silnych inhibitorów UGT1A3 i UGT2B7 (kwas walproinowy, probenecyd i flukonazol) na ekspozycję na seleksypag i jego czynne metabolity. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania tych produktów leczniczych jednocześnie z produktem leczniczym Selexipag Polpharma. Nie można wykluczyć potencjalnych interakcji farmakokinetycznych z silnymi inhibitorami UGT1A3 i UGT2B7. Inhibitory i leki indukujące CYP3A4 W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora CYP3A4, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę 37-krotnie większą moc czynnego metabolitu, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Zważywszy, że silny inhibitor CYP3A4 nie wpłynął na farmakokinetykę czynnego metabolitu, wskazując tym samym, że szlak CYP3A4 nie ma znaczenia w jego eliminacji, zatem nie należy spodziewać się wpływu leków indukujących CYP3A4 na farmakokinetykę czynnego metabolitu. Specjalne terapie stosowane w leczeniu TNP W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, stosowanie seleksypagu w skojarzeniu zarówno z ERA, jak i inhibitorem PDE-5 powodowało zmniejszenie o 30% ekspozycji na czynny metabolit. Inhibitory transporterów (lopinawir/rytonawir) W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora OATP (OATP1B1 i OATP1B3) i P-gp, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę, że działanie farmakologiczne jest powodowane głównie przez czynny metabolit, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ seleksypagu na działanie innych produktów leczniczych Seleksypag i jego czynny metabolit nie hamują ani nie indukują enzymów cytochromu P450 i białek transportowych w stężeniach klinicznie istotnych. Leki przeciwzakrzepowe lub inhibitory agregacji płytek Seleksypag jest inhibitorem agregacji płytek in vitro. W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawienia w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do grupy otrzymującej placebo, w tym u pacjentów otrzymujących seleksypag z lekami przeciwzakrzepowymi (takimi jak heparyna, leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny) lub inhibitorami agregacji płytek. W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników seleksypag (400 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę) nie zmieniał ekspozycji na S-warfarynę (substratu CYP2C9) lub R-warfarynę (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny wynoszącej 20 mg. Seleksypag nie wpływał na działanie farmakodynamiczne warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR, ang. International Normalised Ratio). Midazolam W stanie stacjonarnym po zwiększeniu dawki seleksypagu do 1600 mikrogramów dwa razy na dobę nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany w ekspozycji na midazolam, wrażliwy substrat jelitowy i wątrobowy CYP3A4 lub jego metabolit, 1-hydroksymidazolam. Nie jest konieczne dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu seleksypagu i substratów CYP3A4. Hormonalne środki antykoncepcyjne Nie prowadzono specyficznych badań interakcji z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Ponieważ seleksypag nie wywierał wpływu na ekspozycję R-warfaryny i midazolamu (substraty CYP3A4) ani na S-warfaryny (substrat CYP2C9), nie przewiduje się zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania seleksypagu (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu seleksypag u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Seleksypag i jego główny metabolit, w przypadku gatunków zwierząt badanych podczas badań szkodliwego wpływu na rozród, wykazywały od 20 do 80-krotnie mniejsze potencjalne działanie na receptor prostacykliny (IP) in vitro w porównaniu do ludzi. Dlatego też marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnych działań przebiegających za pośrednictwem receptorów IP na układ rozrodczy są odpowiednio mniejsze w porównaniu do działań niezwiązanych z IP (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Selexipag Polpharma w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy seleksypag lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów seleksypag i jego metabolity przenikają do mleka samic (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu leczniczego Selexipag Polpharma podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych. Podczas badań u szczurów seleksypag w dużych dawkach powodował przemijające zaburzenia cykli estralnych, które nie wpływały na płodność (patrz punkt 5.3). Znaczenie dla ludzi nie jest znane. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Selexipag Polpharma wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas rozważania zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy uwzględnić jego stan kliniczny i profil reakcji na seleksypag (na przykład bóle głowy, niedociśnienie, patrz punkt 4.8). #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienia twarzy. Te reakcje występują częściej podczas fazy dobierania dawki. Większość tych działań niepożądanych ma łagodne lub umiarkowane nasilenie. Bezpieczeństwo stosowania seleksypagu oceniano w długoterminowym badaniu 3. fazy, prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo przeprowadzonym u 1156 dorosłych pacjentów z objawowym TNP (badanie GRIPHON). W przypadku pacjentów otrzymujących seleksypag średni czas trwania leczenia wynosił 76,4 tygodnia (mediana 70,7 tygodnia) w porównaniu do 71,2 tygodnia (mediana 63,7 tygodnia) w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ekspozycja na seleksypag wynosiła maksymalnie 4,2 roku. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane uzyskane z zasadniczego badania klinicznego GRIPHON oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu podano w tabeli poniżej. Działania niepożądane uporządkowano wg częstości występowania zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC, ang. system organ class) oraz malejącą ciężkością. Częstości zdefiniowano: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość* Zmniejszenie stężenia hemoglobiny* Zaburzenia endokrynologiczne Nadczynność tarczycy* Zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszone łaknienie Zmniejszenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy* Zaburzenia serca Tachykardia zatokowa* Zaburzenia naczyniowe Nagłe zaczerwienienie twarzy* Niedociśnienie* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zapalenie jamy nosowogardłowej (pochodzenia nie zakaźnego) Niedrożność nosa Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka* Wymioty* Nudności* Ból brzucha Dyspepsja* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Pokrzywka Rumień Obrzęk naczynioruchowy† Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Ból szczęk* Ból mięśni* Ból stawów* Ból w kończynach* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból * Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”. † Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, który może wystąpić nawet po 30 dniach terapii. Opis wybranych działań niepożądanych Działania farmakologiczne związane z dobieraniem dawki i leczeniem podtrzymującym Działania niepożądane związane z mechanizmem działania seleksypagu obserwuje się często, szczególnie w trakcie fazy dobierania indywidualnej dawki. Tabelaryczne zestawienie działań podano poniżej: Reakcje niepożądane podobne do tych po zastosowaniu prostacyklin Dobieranie dawki Leczenie podtrzymujące Seleksypag Placebo Seleksypag Placebo Ból głowy 64% 28% 40% 20% Biegunka 36% 12% 30% 13% Nudności 29% 13% 20% 10% Ból w szczęce 26% 4% 21% 4% Ból mięśni 15% 5% 9% 3% Ból w kończynach 14% 5% 13% 6% Wymioty 14% 4% 8% 6% Nagłe zaczerwienienie twarzy 11% 4% 10% 3% Ból stawów 7% 5% 9% 5% Te działania są zwykle przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe. 7,5% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag przerwało leczenie w związku z tymi działaniami niepożądanymi. Przybliżony odsetek reakcji niepożądanych, które były ciężkie wynosił 2,3% w grupie otrzymującej seleksypag i 0,5% w grupie placebo. W praktyce klinicznej obserwowano, że objawy ze strony przewodu pokarmowego można łagodzić lekami przeciwbiegunkowymi, przeciwwymiotnymi i przeciw nudnościom i (lub) lekami łagodzącymi zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Działania niepożądane związane z bólem często leczono lekami przeciwbólowymi (np. paracetamol). Zmniejszenie stężenia hemoglobiny W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, średnie bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt porównywane do pomiaru początkowego wynosiły od -0,34 do -0,02 g/dl w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do od -0,05 do 0,25 g/dl w grupie placebo. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny w odniesieniu do pomiaru początkowego do poniżej 10 g/dl obserwowano u 8,6% pacjentów leczonych seleksypagiem i u 5,0% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu 3. fazy z kontrolą placebo, u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP, średnie bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt w porównaniu z wartością wyjściową wynosiły od -1,77 do -1,26 g/dl w grupie stosującej terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu z -1,61 do -1,28 g/dl w grupie stosującej terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Spadek stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dl w stosunku do wartości wyjściowej odnotowano u 19,0% pacjentów w grupie stosującej terapię trójskładnikową i u 14,5% w grupie stosującej terapię dwuskładnikową. Niedokrwistość występowała bardzo często (13,4%) w grupie stosującej terapię trójskładnikową w porównaniu z często występującą (8,3%) w grupie stosującej terapię dwuskładnikową. Badania czynnościowe tarczycy W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nadczynność tarczycy obserwowano u 1,6% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do braku przypadków w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie (maksymalnie do -0,3 MU/l od mediany pomiaru początkowego wynoszącej 2,5 MU/l) w zakresie mediany hormonu tyreotropowego obserwowano podczas większości wizyt u pacjentów z grupy seleksypagu. W grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano niewielką zmianę w zakresie mediany wartości. W żadnej z grup nie obserwowano średnich zmian w zakresie trójjodotyroniny lub tyroksyny. Zwiększenie częstości akcji serca W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, obserwowano przemijające zwiększenie średniej częstości akcji serca o 3–4 uderzenia w okresie 2- 4 godzin po podaniu dawki. Badania EKG wykazały tachykardię zatokową u 11,3% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do 8,8% w grupie placebo (patrz punkt 5.1). Niedociśnienie W badaniu kontrolowanym placebo 3. fazy u pacjentów z TNP, niedociśnienie tętnicze wystąpiło u 5,8% pacjentów z grupy seleksypagu w porównaniu z 3,8% w grupie placebo. Średnie bezwzględne zmiany skurczowego ciśnienia tętniczego krwi podczas regularnych wizyt, w porównaniu do wartości wyjściowej, wahały się od -2,0 do -1,5 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,3 do 0,0 mmHg w grupie placebo, a rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wahało się od -1,6 do -0,1 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,1 do 0,3 mmHg w grupie placebo. Zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego poniżej 90 mmHg odnotowano u 9,7% pacjentów w grupie seleksypagu, w porównaniu z 6,7% w grupie placebo. Dyspepsja W badaniu 3. fazy z kontrolą placebo u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP dyspepsja występowała bardzo często (16,8%) u pacjentów otrzymujących terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu z często występującą (8,3%) u pacjentów otrzymujących terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Bezpieczeństwo długoterminowe Spośród 1156 pacjentów, którzy wzięli udział w głównym badaniu, 709 pacjentów weszło do długoterminowego otwartego badania rozszerzonego (330 pacjentów, którzy kontynuowali stosowanie seleksypagu z badania GRIPHON oraz 379 pacjentów, którzy otrzymywali w badaniu GRIPHON placebo i przeszli do stosowania seleksypagu). Długoterminowa obserwacja pacjentów leczonych seleksypagiem przez średni czas leczenia wynoszący 30,5 miesiąca i maksymalnie do 103 miesięcy, wykazała profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego w głównym badaniu klinicznym, opisanym powyżej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania u osób dorosłych, maksymalnie do 3200 mikrogramów. Jedynymi zgłaszanymi następstwami były łagodne, przemijające nudności. W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczna, ponieważ seleksypag i jego czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC27 Mechanizm działania Seleksypag jest selektywnym agonistą receptora IP różniącym się od prostacykliny i jej analogów. Seleksypag jest hydrolizowany przez karboksyloesterazy, przekształcając się do swojego czynnego metabolitu, który działa około 37-krotnie silniej niż seleksypag. Seleksypag i jego czynny metabolit są agonistami o wysokim powinowactwie i dużej wybiórczości do receptora IP w porównaniu do innych receptorów prostanoidów (EP1–EP4, DP, FP i TP). Wybiórczość wobec EP1, EP3, FP i TP ma znaczenie, ponieważ są to dobrze opisane receptory skurczowe w przewodzie pokarmowym i naczyniach krwionośnych. Wybiórczość względem EP2, EP4 i DP1 ma znaczenie, ponieważ te receptory pośredniczą w działaniu hamującym na układ odpornościowy. Stymulacja receptora IP przez seleksypag i czynny metabolit prowadzi do działania rozszerzającego naczynia krwionośne oraz do działania przeciwproliferacyjnego i przeciwzwłóknieniowego. Seleksypag zapobiega remodelingowi serca i płuc w szczurzym modelu TNP i powoduje proporcjonalne zmniejszenie ciśnienia płucnego i obwodowego, wskazując, że rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych odzwierciedla skuteczność farmakodynamiczną w płucach. Seleksypag nie powoduje odczulania receptorów IP w warunkach in vitro ani tachyfilaksji w modelach szczurzych. Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca W dokładnym badaniu odstępu QT u zdrowych dorosłych ochotników, wielokrotne podawanie dawek 800 i 1600 mikrogramów seleksypagu dwa razy na dobę nie wykazało wpływu na repolaryzację (odstęp QTc) ani przewodnictwo (odstępy PR i QRS), natomiast wykazywało łagodne działanie przyspieszające częstość akcji serca (skorygowane dla placebo, dostosowane do pomiaru początkowego zwiększenie częstości akcji serca osiągało 6–7 uderzeń/min po 1,5 do 3 godzin po podaniu 800 mikrogramów seleksypagu i 9–10 uderzeń/min w tych samych punktach czasowych po podaniu 1600 mikrogramów seleksypagu). Czynniki krzepnięcia W badaniach 1. i 2. fazy obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia czynnika von Willebranda (vWF) w osoczu po podaniu seleksypagu. Jednak wartości stężenia vWF utrzymywały się powyżej dolnej granicy prawidłowego zakresu. Hemodynamika płuc Badanie kliniczne 2. fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniało hemodynamiczne zmienne po 17 tygodniach leczenia u dorosłych pacjentów z TNP z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, którzy jednocześnie otrzymywali ERA i (lub) inhibitory PDE-5. U pacjentów, którym dobierano wielkość dawki seleksypagu do dawki indywidualnie tolerowanej (200 mikrogramów dwa razy na dobę, zwiększano maksymalnie do 800 mikrogramów dwa razy na dobę; N = 33) osiągnięto statystycznie znamienne średnie zmniejszenie oporu naczyń płucnych o 30,3% (95% przedział ufności [CI]: -44,7%, -12,2%; p = 0,0045) oraz zwiększenie wskaźnika sercowego (średni efekt leczenia) o 0,48 l/min/m2 (95% CI: 0,13, 0,83) w porównaniu do pacjentów z grupy otrzymującej placebo (N = 10). Skuteczności kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność u dorosłych pacjentów z TNP (GRIPHON) Wpływ seleksypagu na progresję TNP wykazano w wieloośrodkowym, długoterminowym, prowadzonym metodą zdarzeniową, badaniu fazy 3. (GRIPHON) (maksymalny czas ekspozycji wynoszący około 4,2 roku), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w grupach równoległych, z udziałem 1156 pacjentów z objawowym TNP (z klasą czynnościową I–IV w skali WHO). Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo (N = 582) lub seleksypag (N = 574) dwa razy na dobę. Dawkę zwiększano w tygodniowych odstępach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę w celu określenia indywidualnej dawki podtrzymującej (200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę). Głównym punktem końcowym był czas do pierwszego pojawienia się zdarzenia zachorowania lub zgonu do zakończenia leczenia, określony jako złożony punkt końcowy zgonu (z wszystkich przyczyn); lub hospitalizacja w związku z TNP; lub progresja TNP powodująca konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej; lub rozpoczęcie leczenia pozajelitowego prostanoidami lub długotrwałej tlenoterapii; lub inne zdarzenia związane z progresją choroby (pacjenci z klasą czynnościową II lub III w skali WHO na początku badania) potwierdzone w 6-minutowym teście chodu (6MWD) w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) i pogorszenie klasy czynnościowej w skali WHO lub (pacjenci z klasą czynnościową III lub IV w skali WHO na początku badania) potwierdzone skróceniem dystansu w 6MWD w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) oraz potrzebą rozpoczęcia dodatkowej swoistej terapii TNP. Wszystkie zdarzenia zostały potwierdzone przez niezależną komisję orzekającą, przy zaślepieniu przydzielenia pacjentów do grup leczenia. Średnia wieku wynosiła 48,1 lat (zakres wieku 18–80 lat), a większość pacjentów należała do rasy białej (65,0%) i była płci żeńskiej (79,8%). 17,9% pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 1,1% ≥75 lat. Około 1%, 46%, 53% i 1% pacjentów było, odpowiednio, z I, II, III i IV klasą czynnościową w skali WHO na początku badania. Idiopatyczne lub dziedziczne TNP stanowiło najczęściej występującą etiologię w populacji badania (58%), a kolejną przyczyną TNP były zaburzenia tkanki łącznej (29%), TNP związane ze skorygowaną wrodzoną prostą wadą serca (10%) oraz TNP wynikające z innych przyczyn (narkotyki i toksyny [2%] i HIV [1%]). Na początku badania większość pacjentów włączonych do badania (80%) było leczonych stabilna dawką leku stosowanego w leczeniu TNP, ERA (15%) lub inhibitorem PDE-5 (32%) lub ERA i inhibitorem PDE-5 (33%) w skojarzeniu. Łączna mediana czasu trwania leczenia metodą podwójnie ślepej próby wynosiła 63,7 tygodnia w grupie otrzymującej placebo oraz 70,7 tygodnia w grupie seleksypagu. 23% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag osiągnęło dawkę podtrzymującą w zakresie 200–400 mikrogramów, 31% osiągnęło dawkę w zakresie 600–1000 mikrogramów, a 43% osiągnęło dawkę w zakresie 1200-1600 mikrogramów. Leczenie seleksypagiem w dawce 200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie o 40% (współczynnik ryzyka [HR] 0,60; 99% CI: 0,46, 0,78; jednostronna wartość p w teście log-rank <0,0001) występowania zdarzeń zachorowania lub zgonu do 7 dni po podaniu ostatniej dawki w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (Rysunek 1). Korzystne działanie seleksypagu wynikało głównie ze zmniejszenia konieczności hospitalizacji pacjentów w związku z TNP oraz zmniejszenia innych zdarzeń związanych z progresją choroby (Tabela 1). Rysunek 1 Wykres Kaplana-Meiera dla szacowanego pierwszego zdarzenia zachorowania-zgonu Tabela 1 Podsumowanie wyników zdarzeń Punkty końcowe i statystyka Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia Porównanie leczenia: seleksypag w porównaniu do placebo Placebo (N=582) Seleksypag (N=574) Zmniejszenie ryzyka bezwzględnego Zmniejszenie ryzyka względnego (99% CI) HR (99% CI) wartość p Zdarzenie zachorowania-zgonua 58,3% 41,8% 16,5% 40% (22%; 54%) 0,60 (0,46; 0,78) <0,0001 Hospitalizacja w związku z TNPb n (%) (18,7%) (13,6%) 5,1% 33% (2%; 54%) 0,67 (0,46; 0,98) 0,04 Progresja chorobyb n (%) (17,2%) (6,6%) 10,6% 64% (41%; 78%) 0,36 (0,22; 0,59) <0,0001 iv./sc. Rozpoczęcie leczenia prostanoidami lub tlenoterapiąb,c n (%) (2,6%) (1,9%) 0,7% 32% (-90%; 76%) 0,68 (0,24; 1,90) 0,53 Zgon do zakończenia leczenia + 7 dnid n (%) (6,4%) (8,0%) -1,7% -17% (-107%; 34%) 1,17 (0,66, 2,07) 0,77 Zgon do zamknięcia badaniad n (%) (18,0%) (17,4%) 0,6% 3% (-39%; 32%) 0,97 (0,68; 1,39) 0,42 CI = przedział ufności; EOT = zakończenie leczenia; HR = współczynnik ryzyka; TNP = tętnicze nadciśnienie płucne; iv. = dożylnie; sc. = podskórnie. a % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach = 100 × (1 – ocena Kaplana-Meiera); współczynnik ryzyka z modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji b % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie w ramach głównego punktu końcowego do EOT + 7 dni; ocena współczynnika ryzyka obliczona za pomocą metody Aalen-Johansena; dwustronna wartość p w teście Gray’a c Obejmuje „konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej” (1 pacjent leczony seleksypagiem i 2 pacjentów otrzymujących placebo) d % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie do EOT +7 dni lub do zamknięcia badania; współczynnik ryzyka z modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji Liczbowy wzrost zgonów do zakończenia leczenia +7 dni, ale nie do zakończenia badania, badano dodatkowo za pomocą modeli matematycznych, wykazując, że brak równowagi w zakresie zgonów jest zgodny z założeniem neutralnego wpływu na śmiertelność w wyniku TNP i zmniejszenia zdarzeń bez skutku śmiertelnego. Jak wykazał współczynnik ryzyka dla trzech wstępnie określonych kategorii (0,60 dla 200-400 mikrogramów dwa razy na dobę, 0,53 dla 600–1000 mikrogramów dwa razy na dobę i 0,64 dla 1200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę), obserwowany wpływ seleksypagu, w porównaniu do placebo, na główny punkt końcowy był spójny w zakresie indywidualnie osiągniętej wielkości dawki podtrzymującej, i było to zgodne z łącznym wynikiem leczenia (0,60). Skuteczność kliniczna seleksypagu w zakresie głównego punktu końcowego była zgodna we wszystkich podgrupach według wieku, płci, rasy, etiologii choroby, regionu geograficznego, klasy czynnościowej w skali WHO i zastosowania w monoterapii lub w skojarzeniu z ERA lub inhibitorem PDE-5 lub w trójlekowej terapii skojarzonej z ERA i inhibitorem PDE-5. Czas do zgonu związanego z TNP lub hospitalizacji w związku z TNP oceniano jako dodatkowy punkt końcowy. Ryzyko zdarzenia dla tego punktu końcowego było zmniejszone o 30% u pacjentów otrzymujących seleksypag w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (HR 0,70, 99% CI: 0,50, 0,98; wartość p jednostronnego testu log-rank = 0,0031). Odsetki pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach wynosiły, odpowiednio, 28,9% w grupie otrzymującej seleksypag i 41,3% w grupie placebo, przy zmniejszeniu ryzyka bezwzględnego o 12,4%. Liczba pacjentów, u których wystąpiły jako pierwsze zdarzenie zgon w związku z TNP lub hospitalizacja w związku z TNP do zakończenia leczenia, wynosiła 102 (17,8%) w grupie otrzymującej seleksypag i 137 (23,5%) w grupie placebo. Zgon w związku z TNP, jako składnik punktu końcowego, obserwowano u 16 (2,8%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 14 (2,4%) pacjentów w grupie placebo. Hospitalizację w związku z TNP obserwowano u 86 (15,0%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 123 (21,1%) pacjentów w grupie placebo. Seleksypag zmniejszał, w porównaniu do placebo, ryzyko hospitalizacji w związku z TNP jako pierwszego zdarzenia leczenia (HR 0,67, 99% CI: 0,46, 0,98; wartość p jednostronnego testu log-rank = 0,04). Łączna liczba zgonów, niezależnie od przyczyn, do zamknięcia badania wyniosła 100 (17,4%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i 105 (18,0%) w grupie placebo (HR 0,97, 99% CI: 0,68, 1,39). Liczba zgonów z powodu TNP do zamknięcia badania wyniosła 70 (12,2%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i 83 (14,3%) w grupie placebo. Punkty końcowe dotyczące objawów Wydolność wysiłkową oceniano jako drugorzędowy punkt końcowy. Średnia testu 6MWD w pomiarze początkowym wynosiła 376 m (zakres: 90–482 m) i 369 m (zakres: 50–515 m) odpowiednio u pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u pacjentów otrzymujących placebo. W wyniku leczenia seleksypagiem mediana wpływu na wykonanie testu 6MWD, skorygowana dla placebo, wynosiła 12 m w czasie najmniejszego stężenia leku (tj. około 12 godzin po podaniu dawki leku) po 26 tygodniach leczenia (99% CI: 1, 24 m; jednostronna wartość p w teście = 0,0027). U pacjentów nieotrzymujących jednocześnie swoistego leczenia w związku z TNP, zmierzony wpływ leczenia, skorygowany dla placebo wynosił 34 m w czasie najmniejszego stężenia leku (99% CI: 10, 63 m). Jakość życia oceniano w podgrupie pacjentów podczas badania GRIPHON przy użyciu kwestionariusza Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR). Po 26 tygodniach leczenia nie stwierdzono istotnego wpływu leczenia w porównaniu do pomiaru początkowego. Długoterminowe dane w TNP Pacjenci włączeni do głównego badania (GRIPHON) zostali dopuszczeni do długoterminowego, otwartego badania rozszerzonego. Łącznie 574 pacjentów było leczonych seleksypagiem w badaniu GRIPHON; spośród nich 330 pacjentów kontynuowało leczenie seleksypagiem w otwartym badaniu rozszerzonym. Mediana czasu obserwacji wynosiła 4,5 roku, a mediana ekspozycji na seleksypag 3 lata. W trakcie obserwacji dodano do seleksypagu co najmniej jeden inny produkt leczniczy na TNP u 28,4% pacjentów. Jednak, większość ekspozycji na leczenie (86,3%) u wszystkich 574 pacjentów została skumulowana bez dodawania nowych produktów leczniczych na TNP. Oszacowania Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia tych 574 pacjentów w całym badaniu GRIPHON i długoterminowym badaniu rozszerzonym w okresie 1, 2, 5 i 7 lat wynosiły odpowiednio 92%, 85%, 71% i 63%. Przeżywalność po 1, 2, 5 i 7 latach u 273 pacjentów z WHO FC II na początku głównego badania wynosiła odpowiednio 97%, 91%, 80% i 70%, a u 294 pacjentów z WHO FC III na początku badania wynosiła odpowiednio 88%, 80%, 62% i 56%. Biorąc pod uwagę, że dodatkowe leczenie TNP zostało rozpoczęte u niewielkiego odsetka pacjentów i że w badaniu rozszerzonym nie było grupy kontrolnej, nie można potwierdzić na podstawie tych danych korzyści dla przeżycia, wynikających z zastosowania seleksypagu. Wstępne trójskładnikowe leczenie skojarzone seleksypagiem, macytentanem i tadalafilem u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 247 nowo zdiagnozowanych pacjentów z TNP poddano randomizacji w celu oceny działania terapeutycznego wstępnej trójskładnikowej terapii (seleksypag, macytentan i tadalafil) (N = 123) w porównaniu z wstępną dwuskładnikową terapią (placebo, macytentan i tadalafil) (N = 124). Pierwszorzędowy punkt końcowy, zmiana naczyniowego oporu płucnego (PVR, ang. pulmonary vascular resistance) w tygodniu 26., nie wykazał statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupami, wykazując jednocześnie poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w obu grupach leczenia (względne zmniejszenie o 54% w grupie wstępnej terapii trójskładnikowej i o 52% w grupie wstępnej terapii dwuskładnikowej). W ciągu mediany czasu obserwacji wynoszącej 2 lata, zmarło 4 (3,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię trójskładnikową i 12 (9,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię dwuskładnikową. Dzieci i młodzież Tymczasowa ocena skuteczności i bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży z TNP (badanie SALTO) Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży w wieku od ≥2 do <18 lat z TNP oceniano w sposób opisowy w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, prowadzonym w grupach równoległych badaniu fazy 3. (SALTO). Łącznie 138 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej seleksypag (N = 69) lub placebo (N = 69) dwa razy na dobę. Dawki seleksypagu, wynoszące 100, 150 lub 200 mikrogramów, zwiększano do 800, 1200 lub 1600 mikrogramów dwa razy na dobę, w zależności od masy ciała i tolerancji (patrz punkt 5.2). Analizę pośrednią przeprowadzono, gdy 92 pacjentów osiągnęło 24 tygodnie leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do pierwszej progresji choroby, potwierdzonej przez Komitet ds. Zdarzeń Klinicznych (CEC, ang. Clinical Events Committee) do 7 dni po podaniu ostatniej dawki badanego leczenia. Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe obejmowały bezpieczeństwo i tolerancję, zmianę parametrów 6MWD, WHO FC i N-końcowego prohormonu mózgowego peptydu natriuretycznego (NT-proBNP), echokardiografię, aktywność fizyczną i ocenę jakości życia. Ogółem, mediana czasu trwania leczenia wynosiła 50 tygodni, a u około 50% pacjentów leczenie trwało 12 miesięcy. Większość pacjentów miała idiopatyczne TNP (55,8%), otrzymywała terapię skojarzoną (74,6%) i należała do grupy WHO FC II (76,8%). Średnia wieku wynosiła 11,8 lat (zakres 3-18 lat). Przypadki progresji choroby, potwierdzone przez CEC, zgłoszono u 16 (23,2%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 11 (15,9%) pacjentów w grupie placebo. Charakter zgłaszanych zdarzeń niepożądanych był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa seleksypagu (charakteryzującym się głównie działaniami niepożądanymi związanymi z prostacykliną; patrz punkt 4.8) oraz z oczekiwanymi zdarzeniami w populacji pacjentów z TNP, w tym zdarzeniami niepożądanymi związanymi z progresją TNP. W okresie dostosowywania dawki, działania niepożądane w postaci wymiotów były zgłaszane z większą częstością (19 [27,5%] w grupie otrzymującej seleksypag i 5 [7,2%] w grupie placebo) w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.8). Progresja TNP była najczęściej zgłaszanym ciężkim zdarzeniem niepożądanym u 8 (11,6%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu z 4 (5,8%) w grupie placebo. Całkowita liczba zgonów ze wszystkich przyczyn wyniosła 7 (10,1%) w grupie leczonej seleksypagiem i 5 (7,2%) w grupie placebo, z czego 5 (7,2%) i 3 (4,3%) wystąpiły, odpowiednio, podczas leczenia seleksypagiem i placebo. Wszystkie zgony, z wyjątkiem jednego, były związane z TNP. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu badano głównie u zdrowych ochotników. Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu, zarówno po podaniu pojedynczej, jak i wielokrotnej dawki, była proporcjonalna do wielkości pojedynczej dawki wynoszącej 800 mikrogramów i wielokrotnych dawek do 1800 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę. Po podaniu wielokrotnym stan stacjonarny seleksypagu i jego czynnego metabolitu osiągano w ciągu 3 dni. Po podaniu wielokrotnym nie występowała kumulacja leku w osoczu ani związku macierzystego, ani czynnego metabolitu. U zdrowych osób, międzyosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji (pola pod krzywą stężenia zależnego od czasu dawkowania) w stanie stacjonarnym wynosiło 43% i 39%, odpowiednio, w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu. Wewnątrzosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji wynosiło, odpowiednio, 24% i 19% w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu. Ekspozycja w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym u pacjentów z TNP i u zdrowych ochotników była podobna. Na farmakokinetykę seleksypagu i czynnego metabolitu u pacjentów z TNP nie miało wpływu nasilenie choroby ani nie zmieniało się ono wraz z upływem czasu. Wchłanianie Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu za pośrednictwem karboksyloesteraz. Maksymalne obserwowane stężenia seleksypagu i jego czynnego metabolitu w osoczu po podaniu doustnym były osiągane, odpowiednio, w ciągu 1–3 godzin i 3–4 godzin. Bezwzględna biodostępność seleksypagu u ludzi wynosi w przybliżeniu 49%. Prawdopodobnie wynika to z efektu pierwszego przejścia seleksypagu, ponieważ stężenia czynnego metabolitu w osoczu są podobne po podaniu takiej samej dawki doustnie, jak i dożylnie. W obecności pokarmu ekspozycja na seleksypag po podaniu pojedynczej dawki 400 mikrogramów była zwiększona o 10% u pacjentów rasy białej i zmniejszona o 15% u Japończyków, natomiast ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 27% (pacjenci rasy białej) i o 12% (Japończycy). Większa liczba pacjentów zgłaszała występowanie działań niepożądanych po przyjęciu leku na czczo niż po przyjęciu wraz z posiłkiem. Dystrybucja Seleksypag i jego czynny metabolit ulegają w znacznym stopniu wiązaniu z białkami osocza (łącznie w około 99% i w jednakowym zakresie z albuminą i kwaśną alfa-1 glikoproteiną). Objętość dystrybucji seleksypagu w stanie stacjonarnym wynosi 11,7 l. Metabolizm Seleksypag ulega hydrolizie do czynnego metabolitu w wątrobie i jelitach za pośrednictwem karboksyloesteraz. Metabolizm utleniający głównie za pośrednictwem CYP2C8 i w mniejszym stopniu za pośrednictwem CYP3A4 prowadzi do powstania hydroksylowanych i dealkilowanych produktów. UGT1A3 i UGT2B7 uczestniczą w glukuronidacji czynnego metabolitu. Oprócz czynnego metabolitu, żaden z metabolitów krążących w ludzkim osoczu nie przekracza 3% łącznej ilości materiału związanego z podanym lekiem. Zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP, po podaniu doustnym, ekspozycja w stanie stacjonarnym na czynny metabolit jest około od 3-krotnie do 4-krotnie większa w porównaniu do związku macierzystego. Eliminacja Eliminacja seleksypagu przebiega głównie za pośrednictwem metabolizmu, przy średnim okresie półtrwania wynoszącym 0,8–2,5 godziny. Okres półtrwania czynnego metabolitu wynosi 6,2-13,5 godziny. Całkowity klirens seleksypagu wynosi 17,9 l/godz. Wydalanie u zdrowych ochotników było zakończone po 5 dniach od podania i następowało głównie z kałem (stanowiąc około 93% podanej dawki) w porównaniu do 12% z moczem. Szczególne grupy pacjentów Nie obserwowano żadnego klinicznie istotnego wpływu płci, rasy, wieku lub masy ciała na farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne seleksypagu u dzieci i młodzieży w wieku od ≥2 do <18 lat z TNP badano w otwartym, jednoramiennym badaniu fazy 2. (AC-065A203 [N = 62]) oraz w badaniu SALTO [N = 36] [patrz punkt 5.1]). Dzieciom i młodzieży podawano seleksypag w dawce początkowej 100 mikrogramów dwa razy na dobę (masa ciała ≥9 kg i <25 kg), 150 mikrogramów dwa razy na dobę (masa ciała ≥25 kg i <50 kg) i 200 mikrogramów dwa razy na dobę (masa ciała ≥50 kg). Dawkę zwiększano do największej, indywidualnie tolerowanej dawki, maksymalnie do 800 mikrogramów dwa razy na dobę (masa ciała ≥9 kg i <25 kg), 1200 mikrogramów dwa razy na dobę (masa ciała ≥25 kg i <50 kg) i 1600 mikrogramów dwa razy na dobę (masa ciała ≥50 kg). Zastosowany schemat dawkowania, dostosowany do masy ciała, skutkował łączną ekspozycją na seleksypag i jego aktywny metabolit porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów. Zaburzenia czynności nerek 1,4–1,7-krotne zwiększenie ekspozycji na seleksypag i jego czynny metabolit (maksymalne stężenie w osoczu i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu) obserwowano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2 pc.). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) ekspozycja na seleksypag była, odpowiednio, od 2 do 4-krotnie większa w porównaniu do zdrowych ochotników. Ekspozycja na czynny metabolit pozostawała niemal niezmieniona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i była dwukrotnie większa u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jedynie dwóch pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child -Pugha) otrzymywało seleksypag. Ekspozycja na seleksypag i jego czynny metabolit u tych dwóch pacjentów była podobna do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha). Na podstawie danych pochodzących z modeli i symulacji z badania prowadzonego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ekspozycja na seleksypag w stanie stacjonarnym u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) w schemacie podawania leku raz na dobę jest szacowana na około 2-krotnie większą niż u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę. Szacuje się, że ekspozycja na czynny metabolit w stanie stacjonarnym u tych pacjentów w schemacie podawania leku raz na dobę, jest podobna do ekspozycji u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha) wykazano podobną szacunkową ekspozycję w stanie stacjonarnym, jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w schemacie podawania leku raz na dobę. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności powtarzanych dawek prowadzonych na gryzoniach, znaczne zmniejszenie ciśnienia krwi w wyniku nadmiernego działania farmakologicznego powodowało przemijające oznaki kliniczne oraz zmniejszenie spożycia pokarmu i przyrostu masy ciała. U dorosłych i młodych psów, wskazano jelita i kości/ szpik kostny jako narządy docelowe po leczeniu seleksypagiem. Opóźnienie zamykania płytki kości udowej i (lub) wzrostu płytki nasadowej kości piszczelowej obserwowano u młodych psów. Nie ustalono stężenia bez widocznych działań niepożądanych (NOAEL, ang. no-observed-adverse-effect level). U młodych psów sporadycznie obserwowano wgłobienie wynikające z wpływu związanego z prostacyklinami na perystaltykę jelit. Marginesy bezpieczeństwa stosowania dostosowane do siły receptorów IP wobec aktywnego metabolitu były 2-krotnie większe (w stosunku do całkowitej ekspozycji) w stosunku do terapeutycznej ekspozycji u ludzi. Nie stwierdzono takich wyników w badaniach toksyczności na myszach i szczurach. W związku ze swoistą dla gatunku wrażliwością psów na powstawanie wgłobienia, te wyniki uznaje się za nieistotne dla dorosłych pacjentów. Zwiększenie kostnienia kości i powiązane zmiany w szpiku kostnym stwierdzane podczas badań na psach uważa się za wynikające z aktywacji receptorów EP4 u psów. Ludzkie receptory EP4 nie ulegają aktywacji przez seleksypag lub jego czynny metabolit, to działanie jest swoiste dla gatunku, a zatem nie ma znaczenia dla ludzi. Na podstawie wszystkich danych z przeprowadzonych badań genotoksyczności stwierdzono, że seleksypag i jego czynny metabolit nie wykazują genotoksyczności. W prowadzonych przez dwa lata badaniach rakotwórczości, seleksypag powodował zwiększenie częstości gruczolaków tarczycy u myszy i gruczolaków komórek Leydiga u szczurów. Mechanizmy te są swoiste dla gatunków gryzoni. Krętość tętniczek siatkówki zauważono po dwuletnim podawaniu leku wyłącznie u szczurów. W zakresie mechanicznym, to działanie jest uważane za wywołane przez rozszerzanie naczyń podczas całego życia i wynikające z tego zmiany hemodynamiczne dotyczące oczu. Dodatkowe działania histopatologiczne seleksypagu obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalne narażenie u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach, przedłużenie cyklu estralnego skutkujące zwiększeniem dni do kopulacji obserwowano przy ekspozycji 173-krotnie większej niż ekspozycja terapeutyczna (na podstawie całkowitej ekspozycji), a stężenie bez obserwowanego efektu było 30-krotnie większe niż ekspozycje terapeutyczne. Poza tym nie stwierdzono wpływu seleksypagu na parametry płodności. Seleksypag nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików (marginesy ekspozycji powyżej ekspozycji terapeutycznej były 13-krotnie większe w przypadku seleksypagu i 43-krotnie większe w przypadku czynnego metabolitu, na podstawie całkowitej ekspozycji). Marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnego wpływu związanego z receptorami prostacyklin (IP) na układ rozrodczy wynosiły 20 w przypadku płodności i odpowiednio 5 i 1 (na podstawie wolnej ekspozycji) dla rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów i królików, po uwzględnieniu różnic w zakresie siły receptorów. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów nie obserwowano żadnych działań seleksypagu na reprodukcję u matek i miotów. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza Kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu kopolimer (1:1) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza typ 2910 Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) (tylko dla mocy 200-, 800-, 1400-, 1600 mikrogramów) Żelaza tlenek czerwony (E172) (tylko dla mocy 400-, 600-, 800-, 1000-, 1200-, 1600 mikrogramów) Żelaza tlenek czarny (E172) (tylko dla mocy 400-, 800-, 1200-, 1600 mikrogramów) Wosk Carnauba #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 2 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Tabletki Selexipag Polpharma 200 mikrogramów oraz 400 mikrogramów - nie przechowywać w temperaturze powyżej 30˚C. Tabletki Selexipag Polpharma 600-, 800-, 1000-, 1200-, 1400-, 1600 mikrogramów - brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry OPA/Aluminium/PE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, uszczelnione folią aluminiową, w tekturowym pudełku. Selexipag Polpharma, 200 mikrogramów, tabletki powlekane Pudełko zawierające 10 lub 60 tabletek powlekanych w blistrach. Pudełko zawierające 60 lub 140 tabletek powlekanych w blistrach (pakiet dobierania dawki). Pudełko zawierające 10x1 lub 60x1 tabletek powlekanych w blistrach jednodawkowych. Pudełko zawierające 60x1 lub 140x1 tabletek powlekanych w blistrach jednodawkowych (pakiet dobierania dawki). Selexipag Polpharma, 400 mikrogramów, 600 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1000 mikrogramów, 1200 mikrogramów, 1400 mikrogramów i 1600 mikrogramów Pudełko zawierające 60 tabletek powlekanych w blistrach. Pudełko zawierające 60x1 tabletek powlekanych w blistrach jednodawkowych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Selexipag Polpharma, 200 mikrogramów, pozwolenie nr 29308 Selexipag Polpharma, 400 mikrogramów, pozwolenie nr 29309 Selexipag Polpharma, 600 mikrogramów, pozwolenie nr 29310 Selexipag Polpharma, 800 mikrogramów, pozwolenie nr 29311 Selexipag Polpharma, 1000 mikrogramów, pozwolenie nr 29312 Selexipag Polpharma, 1200 mikrogramów, pozwolenie nr 29313 Selexipag Polpharma, 1400 mikrogramów, pozwolenie nr 29314 Selexipag Polpharma, 1600 mikrogramów, pozwolenie nr 29315 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.