# Selexipagum Teva

> Seleksypag · 1600 mcg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Selexipagum Teva
- **Nazwa powszechna:** Selexipagum
- **Substancja czynna:** [Seleksypag](https://apteka.online/odpowiedniki/selexipagum)
- **Moc:** 1600 mcg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** B01AC27
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 29669
- **Podmiot odpowiedzialny:** Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/selexipagum-teva-tabl-powl-1600-mcg-teva
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/selexipagum-teva-tabl-powl-1600-mcg-teva.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/50822/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/50822/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 60 tabl. | 5909991599713 | Rpz | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Selexipagum Teva i w jakim celu się go stosuje?
Lek Selexipagum Teva zawiera substancję czynną seleksypag. Seleksypag wpływa na naczynia krwionośne w
podobny sposób, jak prostacyklina - substancja naturalnie obecna w ludzkim organizmie - powodując ich
rozkurczenie i rozszerzenie.

Selexipagum Teva jest stosowany w celu długotrwałego leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) u
dorosłych pacjentów, niepoddającego się leczeniu innymi lekami stosowanymi w leczeniu TNP zwanymi
antagonistami receptorów endoteliny i inhibitorami fosfodiesterazy typu 5. Selexipagum Teva może być
stosowany w monoterapii u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania u nich tych leków.

TNP oznacza wysokie ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych, którymi płynie krew z serca do płuc
(tętnice płucne). U osób z TNP te tętnice są wąskie, zatem serce musi pracować z większym wysiłkiem, aby
pompować przez nie krew. To z kolei może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy, duszność lub
inne objawy.

Działając w podobny sposób jak naturalna substancja prostacyklina ten lek rozszerza tętnice płucne i
zmniejsza ich twardość. Ułatwia to sercu pompowanie krwi przez tętnice płucne. Selexipagum Teva obniża
ciśnienie w tętnicach płucnych, łagodzi objawy TNP i spowalnia progresję choroby.

### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Selexipagum Teva

Kiedy nie przyjmować leku Selexipagum Teva
- jeśli pacjent ma uczulenie na seleksypag lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6).
- jeśli u pacjenta występują choroby serca, takie jak:
- słaby przepływ krwi do mięśnia sercowego (ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica
piersiowa); objawy mogą obejmować ból w klatce piersiowej;
- zawał mięśnia sercowego przebyty w ciągu ostatnich sześciu miesięcy;
- osłabione serce (niewyrównana niewydolność krążenia), jeśli pacjent nie jest pod ścisłą obserwacją
lekarza;
- ciężkie arytmie serca;
- wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z zaburzeniami czynności serca (niezwiązanymi z
nadciśnieniem płucnym);
- jeśli u pacjenta wystąpił udar mózgu w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub inne zdarzenie, powodujące
zmniejszenie ukrwienia mózgu (np. przemijający napad niedokrwienny);
- jeśli pacjent przyjmuje gemfibrozyl (lek stosowany w celu obniżenia stężenia tłuszczów [lipidów] we
krwi).

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Selexipagum Teva należy omówić z lekarzem zajmującym się leczeniem
TNP, jeśli pacjent
- przyjmuje leki obniżające wysokie ciśnienie tętnicze krwi;
- ma niskie ciśnienie tętnicze związane z objawami, takimi jak zawroty głowy;
- w ostatnim czasie utracił znaczną ilość krwi lub płynów ustrojowych, np. w związku z ciężką biegunką
lub wymiotami;
- ma zaburzenia czynności tarczycy;
- u pacjenta występują ciężkie zaburzenia nerek lub pacjent jest poddawany dializie;
- u pacjenta obecnie lub w przeszłości występowały ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Jeśli pacjent zauważy którąkolwiek z powyższych oznak lub nastąpi zmiana jego stanu zdrowia,
należy niezwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi.

Dzieci i młodzież
Nie stosować tego leku u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Pacjenci w podeszłym wieku
Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania leku Selexipagum Teva u pacjentów w wieku powyżej 75 lat
jest ograniczone. Lek Selexipagum Teva należy stosować ostrożnie w tej grupie wiekowej.

Lek Selexipagum Teva a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a
także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Przyjmowanie innych leków może wpływać na działanie leku Selexipagum Teva.

Należy powiedzieć lekarzowi zajmującemu się leczeniem TNP lub pielęgniarce, jeśli pacjent przyjmuje
którykolwiek z poniższych leków:
- gemfibrozyl (lek stosowany w celu obniżenia stężenia tłuszczów [lipidów] we krwi),
- klopidogrel (lek stosowany w celu zapobiegania zakrzepom w chorobie wieńcowej),
- deferazyroks (lek stosowany w celu usunięcia żelaza z krwiobiegu),

- teriflunomid (lek stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego o przebiegu rzutowo-ustępującym),
- karbamazepina (lek stosowany w leczeniu niektórych postaci padaczki, nerwobólu lub w celu
opanowania ciężkich zaburzeń nastroju w przypadku braku skuteczności innych leków),
- fenytoina (lek stosowany w leczeniu padaczki),
- kwas walproinowy (lek stosowany w leczeniu padaczki),
- probenecyd (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej),
- flukonazol, ryfampicyna lub ryfapentyna (antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń).

Ciąża i karmienie piersią
Nie zaleca się stosowania leku Selexipagum Teva podczas ciąży i karmienia piersią. Kobiety w wieku
rozrodczym podczas przyjmowania leku Selexipagum Teva powinny stosować skuteczną metodę
antykoncepcji. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy
planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.

Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
Lek Selexipagum Teva może powodować działania niepożądane, takie jak ból głowy i niskie ciśnienie krwi
(patrz punkt 4), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów; objawy choroby pacjenta również
mogą powodować ograniczenie jego możliwości prowadzenia pojazdów.

Lek Selexipagum Teva, 600 mikrogramów i 1200 mikrogramów, tabletki powlekane zawiera czerwień
Allura AC lak glinowy (E129).
Jest to barwnik, który może powodować reakcje alergiczne.

### 3. Jak przyjmować lek Selexipagum Teva?
Lek Selexipagum Teva powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarza mającego doświadczenie w
leczeniu TNP. Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości lub
pytań należy zwrócić się do lekarza.

Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane, gdyż lekarz może zalecić
zmianę dawki leku Selexipagum Teva.

Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent ma problemy z nieprawidłową czynnością wątroby lub o innych
lekach przyjmowanych przez pacjenta, gdyż lekarz może zalecić mniejszą dawkę leku Selexipagum Teva
przyjmowaną dwa razy na dobę lub tylko raz na dobę.

Pacjenci z zaburzeniami wzroku lub niewidomi powinni uzyskać pomoc innej osoby podczas przyjmowania
leku Selexipagum Teva w okresie dobierania dawki (proces stopniowego zwiększania dawki).

Dobieranie właściwej dawki

Jeśli lekarz przepisze tabletki 200 mikrogramów

Na początku leczenia większość pacjentów otrzyma jedną tabletkę 200 mikrogramów przyjmowaną rano
i kolejną tabletkę 200 mikrogramów przyjmowaną wieczorem, w odstępie około 12 godzin. Zaleca się
rozpoczynanie terapii wieczorem. Lekarz poinstruuje pacjenta, jak stopniowo zwiększać dawkę leku. Ten
okres jest nazywany okresem dobierania dawki. Pozwala organizmowi na stopniowe dostosowanie się do
nowego leku. Celem dobierania dawki jest znalezienie najbardziej odpowiedniej dawki leku. Będzie to
największa tolerowana przez pacjenta dawka leku, która maksymalnie może wynosić 1600 mikrogramów
przyjmowana rano i wieczorem.

Pierwsze opakowanie tabletek, które pacjent otrzyma, będzie zawierać jasnożółte tabletki 200 mikrogramów.
Lekarz poleci pacjentowi stopniowe zwiększanie dawki, zwykle w odstępach tygodniowych, ale odstępy
pomiędzy kolejnym zwiększaniem dawki leku mogą być dłuższe.

Za każdym razem przy zwiększaniu dawki leku pacjent doda jedną tabletkę 200 mikrogramów do porannej
dawki i kolejną tabletkę 200 mikrogramów do wieczornej dawki leku. Przyjęcie pierwszej zwiększonej
dawki leku zaleca się wieczorem. Na schemacie poniżej przedstawiono liczbę tabletek, które należy
przyjmować codziennie rano i wieczorem przez pierwsze cztery etapy dobierania dawki.

Jeśli lekarz poleci pacjentowi dalsze zwiększanie dawki, pacjent będzie dodawać jedną tabletkę
200 mikrogramów do swojej porannej dawki i jedną tabletkę 200 mikrogramów do swojej wieczornej dawki
na każdym kolejnym etapie zwiększania dawki. Przyjęcie pierwszej zwiększonej dawki leku zaleca się
wieczorem.

Jeśli lekarz poleci pacjentowi dalsze zwiększanie dawki i pacjent przejdzie do kolejnego 5 etapu, może się to
odbywać poprzez przyjmowanie jednej zielonej tabletki 800 mikrogramów i jednej jasnożółtej tabletki 200
mikrogramów rano oraz jednej tabletki 800 mikrogramów i jednej tabletki 200 mikrogramów wieczorem.

Maksymalna dawka leku Selexipagum Teva to 1600 mikrogramów rano i 1600 mikrogramów wieczorem.
Jednak nie każdy pacjent będzie otrzymywać taką dawkę, ponieważ różni pacjenci wymagają stosowania
rożnych dawek.

Na schemacie poniżej przedstawiono liczbę tabletek, którą należy przyjmować codziennie rano
i wieczorem na każdym etapie rozpoczynając od etapu 5.

Korzystanie z poradnika dobierania dawki

Pacjent otrzyma pakiet dobierania dawki, który zawiera poradnik dobierania dawki i ulotkę dla pacjenta.
Poradnik dobierania dawki zawiera informacje o procesie dobierania dawki i umożliwia pacjentowi
zapisywanie liczby tabletek przyjmowanych codziennie.

Należy pamiętać o codziennym zapisywaniu liczby przyjmowanych tabletek w dzienniczku dobierania dawki.
Każdy etap dobierania dawki trwa zwykle 1 tydzień. Jeśli lekarz poleci pacjentowi przedłużenie każdego
etapu dobierania dawki o ponad 1 tydzień, dodatkowe strony w dzienniczku dobierania dawki umożliwiają
zapisanie tego. Należy pamiętać o regularnych kontaktach z lekarzem zajmującym się leczeniem TNP
lub pielęgniarką podczas okresu dobierania dawki.

Jeśli lekarz przepisze tabletki 100 mikrogramów
Lek Selexipagum Teva nie jest dostępny w dawce 100 mikrogramów. Jeśli ta moc jest potrzebna, należy
zastosować inne dostępne na rynku leki, zawierające seleksypag.

Zmniejszanie dawki w związku z wystąpieniem działań niepożądanych
Podczas dobierania dawki u pacjenta mogą pojawić się działania niepożądane, takie jak ból głowy, biegunka,
nudności (mdłości), wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w nogach, ból stawów lub zaczerwienienie twarzy
(patrz punkt 4). Jeśli te działania niepożądane będą trudne do tolerowania przez pacjenta, należy
porozmawiać z lekarzem o możliwościach ich ograniczenia lub leczenia. Dostępne są środki umożliwiające
złagodzenie działań niepożądanych. Na przykład leki przeciwbólowe, takie jak paracetamol mogą pomóc w
łagodzeniu bólu i bólu głowy.

Jeśli nie można złagodzić działań niepożądanych ani nie następuje stopniowa poprawa podczas
przyjmowania obecnej dawki leku, lekarz może polecić pacjentowi zmianę dawki poprzez zmniejszenie
liczby jasnożółtych tabletek o jedną rano i o jedną wieczorem. Schemat podany poniżej przedstawia
stopniowe zmniejszanie dawki leku. Należy to wykonać wyłącznie na polecenie lekarza.

Dobieranie dawki tabletkami 200 mikrogramów

Jeśli występujące u pacjenta działania niepożądane są możliwe do tolerowania po zmniejszeniu dawki, lekarz
może zdecydować o kontynuowaniu przyjmowania tej dawki leku. Dodatkowe informacje podano poniżej w
punkcie „Dawka podtrzymująca”.

Dawka podtrzymująca
Największa dawka tolerowana przez pacjenta podczas dobierania dawki staje się dawką podtrzymującą. Jest
to dawka, którą pacjent będzie regularnie przyjmować.

Lekarz przepisze pacjentowi do przyjmowania odpowiednie tabletki, o mocy odpowiadającej tej dawce. To
może umożliwić przyjmowanie jednej tabletki rano i jednej tabletki wieczorem zamiast przyjmowania
kilku tabletek za każdym razem.

Pełny opis tabletek leku Selexipagum Teva, w tym kolorów i oznaczeń na tabletkach, podano w punkcie 6 tej
ulotki.

W miarę upływu czasu lekarz może odpowiednio zmienić dawkę podtrzymującą.

Jeśli w dowolnym czasie, podczas przyjmowania przez dłuższy czas tej samej dawki, u pacjenta wystąpią
działania niepożądane, których pacjent nie toleruje lub działania niepożądane zakłócające codzienne
czynności pacjenta, należy skontaktować się z lekarzem, ponieważ dawka przyjmowana przez pacjenta może
wymagać zmiany. Lekarz może przepisać pacjentowi mniejszą dawkę. Należy pamiętać o usunięciu
niezużytych tabletek (patrz punkt 5).

Lek Selexipagum Teva należy przyjmować rano i wieczorem w odstępie około 12 godzin.
Tabletki należy przyjmować z jedzeniem, ponieważ może to poprawić ich tolerowanie przez organizm.
Otoczka tabletki zapewnia ochronę. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody. Nie wolno dzielić ani
kruszyć tabletek.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Selexipagum Teva
W przypadku przyjęcia większej liczby tabletek niż polecił lekarz, należy zwrócić się do lekarza.

Pominięcie przyjęcia leku Selexipagum Teva
Jeśli pacjent zapomniał o przyjęciu leku Selexipagum Teva, należy jak najszybciej przyjąć dawkę leku,
a następnie kontynuować przyjmowanie tabletek o regularnych porach. Jeśli zbliża się pora przyjęcia kolejnej
dawki (w ciągu 6 godzin przed przyjęciem dawki leku o regularnej porze), należy pominąć pominiętą dawkę i
kontynuować przyjmowanie leku o regularnych porach. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu
uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie przyjmowania leku Selexipagum Teva
Nagłe przerwanie przyjmowania leku Selexipagum Teva może prowadzić do nasilenia objawów u pacjenta.
Nie wolno przerywać przyjmowania leku Selexipagum Teva bez polecenia lekarza. Lekarz może polecić
pacjentowi stopniowe zmniejszanie dawki leku przed całkowitym przerwaniem jego przyjmowania.

Jeśli niezależnie od przyczyny, pacjent przerwie przyjmowanie leku Selexipagum Teva przez ponad 3 kolejne
dni (pacjent opuścił 3 poranne i 3 wieczorne dawki lub 6 kolejnych dawek lub więcej), powinien
natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ może okazać się konieczne zmniejszenie dawki
leku, aby uniknąć wystąpienia działań niepożądanych. Lekarz może zdecydować
o wznowieniu leczenia mniejszą dawką leku i stopniowo zwiększać dawkę do poprzedniej dawki
podtrzymującej.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do
lekarza lub pielęgniarki.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane chociaż nie u każdego one wystąpią. U
pacjenta mogą wystąpić działania niepożądane nie tylko podczas okresu dobierania dawki, kiedy dawka leku
jest zwiększana, ale również w późniejszym czasie podczas przyjmowania takiej samej dawki przez dłuższy
czas.

Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła, który może prowadzić do trudności w
połykaniu lub oddychaniu (obrzęk naczynioruchowy), należy natychmiast skontaktować się z
lekarzem.

Jeśli u pacjenta wystąpią którekolwiek z poniższych działań niepożądanych: ból głowy, biegunka,
nudności (mdłości), wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w nogach, ból stawów lub zaczerwienienie
twarzy, których pacjent nie może tolerować, lub których nie można złagodzić lekami, pacjent powinien
zwrócić się do lekarza, ponieważ przyjmowana przez niego dawka może być zbyt duża i może
wymagać zmniejszenia.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób):
- ból głowy
- nagłe zaczerwienienie twarzy
- nudności i wymioty
- biegunka
- ból szczęki, ból mięśni, ból stawów, ból w nogach
- zapalenie jamy nosowo-gardłowej (zatkany nos).

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób):
- niedokrwistość (mała liczba czerwonych krwinek)
- nadczynność tarczycy
- zmniejszone łaknienie
- zmniejszenie masy ciała
- hipotensja (niskie ciśnienie tętnicze krwi)
- ból brzucha, w tym niestrawność
- ból
- zmiany w niektórych wynikach badań krwi, w tym liczby krwinek lub czynności tarczycy
- wysypki, w tym pokrzywki, mogą powodować uczucie pieczenia lub kłucia i zaczerwienienie skóry

- obrzęk naczynioruchowy i jego objawy opisane na początku tego punktu.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób):
- zwiększenie częstości akcji serca.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Selexipagum Teva?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować leku Selexipagum Teva po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze lub
etykiecie butelki po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Selexipagum Teva, 200 mikrogramów, 600 mikrogramów, 1000 mikrogramów, 1200 mikrogramów, tabletki
powlekane
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Selexipagum Teva, 400 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1400 mikrogramów, 1600 mikrogramów, tabletki
powlekane
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Selexipagum Teva
Substancją czynną leku jest seleksypag.
• Selexipagum Teva, 200 mikrogramów, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera
200 mikrogramów seleksypagu.
• Selexipagum Teva, 400 mikrogramów, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera
400 mikrogramów seleksypagu.
• Selexipagum Teva, 600 mikrogramów, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera
600 mikrogramów seleksypagu.
• Selexipagum Teva, 800 mikrogramów, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera
800 mikrogramów seleksypagu.
• Selexipagum Teva, 1000 mikrogramów, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera
1000 mikrogramów seleksypagu.
• Selexipagum Teva, 1200 mikrogramów, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera
1200 mikrogramów seleksypagu.
• Selexipagum Teva, 1400 mikrogramów, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera
1400 mikrogramów seleksypagu.

• Selexipagum Teva, 1600 mikrogramów, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera
1600 mikrogramów seleksypagu.

Pozostałe składniki rdzenia tabletki to: mannitol, skrobia kukurydziana, hydroksypropyloceluloza
niskopodstawiona, hydroksypropyloceluloza, magnezu stearynian

200 mikrogramów: otoczka tabletki zawiera: hypromelozę 2910, hydroksypropylocelulozę, talk, wapnia
węglan, żelaza tlenek żółty (E172).

400 mikrogramów: otoczka tabletki zawiera: hypromelozę 2910, hydroksypropylocelulozę, talk, wapnia
węglan, żelaza tlenek czerwony (E172).

600 mikrogramów: otoczka tabletki zawiera: hypromelozę 2910, hydroksypropylocelulozę, talk, wapnia
węglan, żelaza tlenek czarny (E172), czerwień Allura AC lak glinowy (E129), indygotynę lak glinowy
(E132).

800 mikrogramów: otoczka tabletki zawiera: hypromelozę 2910, hydroksypropylocelulozę, talk, żelaza tlenek
żółty (E172), żelaza tlenek czarny (E172), indygotynę lak glinowy (E132).

1000 mikrogramów: otoczka tabletki zawiera: hypromelozę 2910, hydroksypropylocelulozę, talk, wapnia
węglan, żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek czarny (E172).

1200 mikrogramów: otoczka tabletki zawiera: hypromelozę 2910, hydroksypropylocelulozę, talk, wapnia
węglan, żelaza tlenek czarny (E172), czerwień Allura AC lak glinowy (E129), indygotynę lak glinowy
(E132).

1400 mikrogramów: otoczka tabletki zawiera: hypromelozę 2910, hydroksypropylocelulozę, talk, wapnia
węglan, żelaza tlenek żółty (E172).

1600 mikrogramów: otoczka tabletki zawiera: hypromelozę 2910, hydroksypropylocelulozę, talk, żelaza tlenek
czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172), wapnia węglan, żelaza tlenek czarny (E172).

Jak wygląda lek Selexipagum Teva i co zawiera opakowanie

Selexipagum Teva, 200 mikrogramów, tabletka powlekana to okrągła, jasnożółta tabletka powlekana o
średnicy 7 mm z oznakowaniem „2” wytłoczonym po jednej stronie.
Selexipagum Teva, 400 mikrogramów, tabletka powlekana to okrągła, czerwona tabletka powlekana o
średnicy 7 mm z oznakowaniem „4” wytłoczonym po jednej stronie.
Selexipagum Teva, 600 mikrogramów, tabletka powlekana to okrągła, jasnofioletowa tabletka powlekana o
średnicy 7 mm z oznakowaniem „6” wytłoczonym po jednej stronie.
Selexipagum Teva, 800 mikrogramów, tabletka powlekana to okrągła, zielona tabletka powlekana o średnicy
7 mm z oznakowaniem „8” wytłoczonym po jednej stronie.
Selexipagum Teva, 1000 mikrogramów, tabletka powlekana to okrągła, pomarańczowa tabletka powlekana o
średnicy 7 mm z oznakowaniem „10” wytłoczonym po jednej stronie.
Selexipagum Teva, 1200 mikrogramów, tabletka powlekana to okrągła, ciemnofioletowa tabletka powlekana
o średnicy 7 mm z oznakowaniem „12” wytłoczonym po jednej stronie.
Selexipagum Teva, 1400 mikrogramów, tabletka powlekana to okrągła, ciemnożółta tabletka powlekana o
średnicy 7 mm z oznakowaniem „14” wytłoczonym po jednej stronie.
Selexipagum Teva, 1600 mikrogramów, tabletka powlekana to okrągła, brązowa tabletka powlekana o
średnicy 7 mm z oznakowaniem „16” wytłoczonym po jednej stronie.

Wielkości opakowań
Selexipagum Teva, 200 mikrogramów, tabletki powlekane
Tekturowe pudełka po 60, 140, 60x1 i 140x1 tabletek powlekanych.
Tekturowe pudełka po 60 lub 140 tabletek powlekanych (pakiety dobierania dawki).

Selexipagum Teva, 400 mikrogramów, 600 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1000 mikrogramów,
1200 mikrogramów, 1400 mikrogramów i 1600 mikrogramów, tabletki powlekane

Tekturowe pudełka po 60 i 60x1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
ul. Emilii Plater 53
00-113 Warszawa,
tel.: (22) 345 93 00

Wytwórca
Rontis Hellas Medical And Pharmaceutical Products S.A,
P.O. BOX 3012 Larissa Industrial Area
41 500 Larissa
Grecja

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Austria: Selexipag ratiopharm 200 (400, 600, 800, 1000, 1200, 1400, 1600) μg Mikrogramm
Filmtabletten
Czechy: Selexipag Teva
Francja: SELEXIPAG TEVA 200 (400, 600, 800, 1000, 1200, 1400, 1600) microgrammes, comprimé
pelliculé
Hiszpania: Selexipag Teva 200 (400, 600, 800, 1000, 1200, 1400, 1600) mcg comprimidos recubiertos
con película EFG
Holandia: Selexipag Teva 200 (400, 600, 800, 1000, 1200, 1400, 1600) microgram, filmomhulde
tabletten
Niemcy: Selexipag-ratiopharm 200 (400, 600, 800, 1000, 1200, 1400, 1600) Mikrogramm
Filmtabletten
Norwegia: Selexipag Teva
Polska: Selexipagum Teva
Portugalia: Selexipag Teva
Słowacja: Selexipag Teva 200 (400, 600, 800, 1000, 1200, 1400, 1600) μg
Szwecja: Selexipag Teva
Włochy: SELEXIPAG TEVA

Data ostatniej aktualizacji ulotki

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Selexipagum Teva, 200 mikrogramów, tabletki powlekane
Selexipagum Teva, 400 mikrogramów, tabletki powlekane
Selexipagum Teva, 600 mikrogramów, tabletki powlekane
Selexipagum Teva, 800 mikrogramów, tabletki powlekane
Selexipagum Teva, 1000 mikrogramów, tabletki powlekane
Selexipagum Teva, 1200 mikrogramów, tabletki powlekane
Selexipagum Teva, 1400 mikrogramów, tabletki powlekane
Selexipagum Teva, 1600 mikrogramów, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Selexipagum Teva, 200 mikrogramów, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 200 mikrogramów seleksypagu.

Selexipagum Teva, 400 mikrogramów, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 400 mikrogramów seleksypagu.

Selexipagum Teva, 600 mikrogramów, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 600 mikrogramów seleksypagu.

Selexipagum Teva, 800 mikrogramów, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 800 mikrogramów seleksypagu.

Selexipagum Teva, 1000 mikrogramów, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 1000 mikrogramów seleksypagu.

Selexipagum Teva, 1200 mikrogramów, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 1200 mikrogramów seleksypagu.

Selexipagum Teva, 1400 mikrogramów, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 1400 mikrogramów seleksypagu.

Selexipagum Teva, 1600 mikrogramów, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 1600 mikrogramów seleksypagu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Selexipagum Teva, 200 mikrogramów, tabletki powlekane
Okrągła, jasnożółta tabletka powlekana, o średnicy 7 mm, z oznakowaniem „2” wytłoczonym po jednej
stronie.

Selexipagum Teva, 400 mikrogramów, tabletki powlekane
Okrągła, czerwona tabletka powlekana, o średnicy 7 mm, z oznakowaniem „4” wytłoczonym po jednej
stronie.

Selexipagum Teva, 600 mikrogramów, tabletki powlekane
Okrągła, jasnofioletowa tabletka powlekana, o średnicy 7 mm, z oznakowaniem „6” wytłoczonym po jednej

stronie.

Selexipagum Teva, 800 mikrogramów, tabletki powlekane
Okrągła, zielona tabletka powlekana, o średnicy 7 mm, z oznakowaniem „8” wytłoczonym po jednej stronie.

Selexipagum Teva, 1000 mikrogramów, tabletki powlekane
Okrągła, pomarańczowa tabletka powlekana, o średnicy 7 mm, z oznakowaniem „10” wytłoczonym po jednej
stronie.

Selexipagum Teva, 1200 mikrogramów, tabletki powlekane
Okrągła, ciemnofioletowa tabletka powlekana, o średnicy 7 mm, z oznakowaniem „12” wytłoczonym po
jednej stronie.

Selexipagum Teva, 1400 mikrogramów, tabletki powlekane
Okrągła, ciemnożółta tabletka powlekana, o średnicy 7 mm, z oznakowaniem „14” wytłoczonym po jednej
stronie.

Selexipagum Teva, 1600 mikrogramów, tabletki powlekane
Okrągła, brązowa tabletka powlekana, o średnicy 7 mm, z oznakowaniem „16” wytłoczonym po jednej
stronie.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Selexipagum Teva jest wskazany do stosowania w długotrwałym leczeniu tętniczego
nadciśnienia płucnego (TNP) u pacjentów dorosłych z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO,
w terapii skojarzonej u pacjentów, u których występują objawy niepoddające się leczeniu antagonistami
receptorów endoteliny (ang. endothelin receptor antagonists, ERA) i (lub) inhibitorami fosfodiesterazy typu 5
(PDE-5) lub w monoterapii u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania u nich tych leków.

Wykazano skuteczność w populacji z TNP, w tym TNP idiopatycznym i dziedzicznym, TNP związanym z
chorobami tkanki łącznej oraz TNP związanym ze skorygowanymi wrodzonymi prostymi wadami serca
(patrz punkt 5.1).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie wleczeniu TNP.

Dawkowanie

Indywidualne dobieranie dawki
U każdego pacjenta należy indywidualnie dobrać dawkę do największej tolerowanej dawki, która może
wynosić od 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę do 1600 mikrogramów podawanych dwa razy
na dobę (indywidualna dawka podtrzymująca).

Zalecana dawka początkowa wynosi 200 mikrogramów podawana dwa razy na dobę, w odstępie około
12 godzin. Dawka jest zwiększana w przyrostach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę,
zwykle w odstępach tygodniowych. Na początku leczenia i przy każdym zwiększeniu dawki zaleca się
przyjmowanie pierwszej dawki wieczorem. Podczas zwiększania dawki mogą wystąpić niektóre działania
niepożądane, odzwierciedlające mechanizm działania seleksypagu (takie jak ból głowy, biegunka, nudności i
wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienie twarzy). Zwykle są
one przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe (patrz punkt 4.8). Jednak, jeśli dawka
pacjenta została zwiększona do dawki, której pacjent nie toleruje, dawkę należy zmniejszyć do poprzedniej
tolerowanej dawki.

U pacjentów, u których ograniczenie zwiększania dawki było spowodowane innymi przyczynami niż

wystąpienie reakcji niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, można rozważyć
podjęcie drugiej próby zwiększania dawki do największej dawki indywidualnie tolerowanej aż do
maksymalnej dawki 1600 mikrogramów dwa razy na dobę.

Indywidualna dawka podtrzymująca
Należy utrzymać największą tolerowaną dawkę stosowaną w okresie dobierania dawki. Jeśli w miarę upływu
czasu leczenie przestaje być tolerowane przez pacjenta, należy rozważyć zastosowanie leczenia objawowego
i (lub) zmniejszenie dawki do poprzedniej tolerowanej dawki.

Przerwanie leczenia i odstawienie produktu leczniczego
Jeśli dawka produktu leczniczego została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie
przyjmować pominiętej dawki, jeśli kolejna planowa dawka ma być przyjęta w ciągu 6 godzin.

Jeśli pominięto przyjmowanie dawki przez 3 dni lub dłużej, należy ponownie rozpocząć podawanie produktu
leczniczego Selexipagum Teva w mniejszej dawce, a następnie ją zwiększyć.

Istnieje ograniczone doświadczenie w zakresie nagłego przerwania przyjmowania seleksypagu u pacjentów z
TNP. Nie obserwowano ostrego efektu „z odbicia”.

Niemniej, jeśli zostanie podjęta decyzja o przerwaniu przyjmowania produktu leczniczego Selexipagum Teva,
należy to robić stopniowo podczas wprowadzania alternatywnego produktu leczniczego.

Dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu umiarkowanych inhibitorów CYP2C8
W przypadku jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 (np. klopidogrelu,
deferazyroksu i teriflunomidu) należy zmniejszyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego
Selexipagum Teva do połowy podając połowę każdej dawki dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie
produktu leczniczego Selexipagum Teva raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki
dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może
zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca
na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Jeśli leczenie określoną dawką nie jest tolerowane, należy
rozważyć leczenie objawowe i (lub) zmniejszenie dawki do kolejnej niższej dawki. Po zaprzestaniu
jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą
dawkę dobową produktu Selexipagum Teva. Nie należy stosować dawki maksymalnej większej niż 1600
mikrogramów dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat)
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenie
kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować
ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Selexipagum Teva (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby
Seleksypagu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali
Child-Pugha; patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby
(grupa B w skali Child-Pugha), dawka początkowa w terapii powinna wynosić 100 mikrogramów dwa razy
na dobę, i powinna być zwiększana w tygodniowych odstępach o 100 mikrogramów dwa razy na dobę aż do
wystąpienia działań niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, które nie mogą
być tolerowane lub ograniczone za pomocą leczenia. U tych pacjentów dawka maksymalna wynosi
800 mikrogramów podawana dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego
Selexipagum Teva raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów
już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u
pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa
razy na dobę z połową dawki. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami
czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha).

Produkt Selexipagum Teva nie jest dostępny w dawce 100 mikrogramów, dlatego w przypadku konieczności
zastosowania tej mocy należy zastosować inne dostępne na rynku produktu lecznicze, zawierające seleksypag w

dawce 100 mikrogramów.

Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności
nerek. Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
(szacunkowa wielkość filtracji kłębuszkowej (ang. eGFR) <30 mL/min/1,73 m2); dobieranie dawki należy u
tych pacjentów przeprowadzać ostrożnie (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności seleksypagu u dzieci w wieku od 2 do
poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane okresowe omówiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale nie można podać
zaleceń, dotyczących dawkowania. Nie zaleca się stosowania seleksypagu u dzieci i młodzieży.

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania seleksypagu u dzieci w wieku poniżej 2 lat, ponieważ
badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wgłobienia. Kliniczne znaczenie tych informacji nie jest
znane (patrz punkt 5.3).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie rano i wieczorem. Aby poprawić tolerancję, zaleca się
przyjmowanie produktu leczniczego Selexipagum Teva z pokarmem, a pierwszą zwiększoną dawkę na
początku każdej fazy przyjmowania większej dawki należy przyjąć wieczorem.

Tabletki powlekane należy połykać, popijając wodą. Tabletek nie należy dzielić ani kruszyć, ponieważ
otoczka tabletki chroni substancję czynną przed światłem.
Pacjentom z zaburzeniami wzroku lub niewidomym należy polecić zapewnienie pomocy innej osoby podczas
przyjmowania produktu leczniczego Selexipagum Teva podczas okresu dobierania dawki.

#### 4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1.
• Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa.
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Niewyrównana niewydolność krążenia, jeśli pacjent nie jest pod ścisłą obserwacją lekarza.
• Ciężkie arytmie.
• Zdarzenia mózgowo-naczyniowe (np. przemijający napad niedokrwienny, udar) w ciągu ostatnich 3
miesięcy.
• Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności mięśnia
sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8 (np. gemfibrozylu; patrz punkt 4.5).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Niedociśnienie

Seleksypag ma własności rozszerzające naczynia krwionośne, co może powodować zmniejszenie ciśnienia
tętniczego krwi. Przed przepisaniem produktu leczniczego Selexipagum Teva, lekarze powinni dokładnie
rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia krwionośne może wywierać niekorzystny wpływ u pacjentów
z określonymi współistniejącymi chorobami (np. pacjenci przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe lub z
niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, bardzo dużym zwężeniem drogi odpływu lewej komory lub
dysfunkcją autonomiczną) (patrz punkt 4.8).

Nadczynność tarczycy

Obserwowano nadczynność tarczycy u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Selexipagum Teva.

Zaleca się przeprowadzanie badań czynnościowych tarczycy jako wskazanie kliniczne w przypadku
obecności objawów podmiotowych lub przedmiotowych nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8).

Zarostowa choroba żył płucnych

Zgłaszano przypadki obrzęku płuc podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede wszystkim
prostacyklin) pacjentom z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku wystąpienia objawów
obrzęku płucnego podczas podawania produktu leczniczego Selexipagum Teva chorym
z TNP, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. Jeśli zostanie to
potwierdzone, należy przerwać leczenie.

Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat)

Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest
ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego
Selexipagum Teva (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Brak doświadczenia klinicznego w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha), dlatego nie należy stosować tej terapii u tych pacjentów.
Ekspozycja na seleksypag i jego czynne metabolity jest zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi
zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha; patrz punkt 5.2). U pacjentów z
umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego
Selexipagum Teva należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Należy zachować ostrożność podczas dobierania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
(eGFR < 30 mL/min/1,73 m2). Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Selexipagum Teva
u pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2), dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Selexipagum
Teva u tych pacjentów.

Kobiety w wieku rozrodczym

Podczas stosowania seleksypagu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę
antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

Selexipagum Teva, 600 mikrogramów, tabletki powlekane

Substancje pomocnicze

Produkt Selexipagum Teva zawiera czerwień allura AC lak glinowy (E 129), która może powodować reakcje
alergiczne.

Selexipagum Teva, 1200 mikrogramów, tabletki powlekane

Substancje pomocnicze

Produkt Selexipagum Teva zawiera czerwień allura AC lak glinowy (E 129), która może powodować reakcje
alergiczne.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie seleksypagu

Seleksypag jest hydrolizowany do czynnego metabolitu przez karboksyloesterazy (patrz punkt 5.2). Zarówno
seleksypag, jak i jego czynny metabolit podlegają metabolizmowi utleniającemu głównie przez CYP2C8 i, w

mniejszym stopniu, przez CYP3A4. Glukuronidacja czynnego metabolitu jest katalizowana przez UGT1A3 i
UGT2B7. Seleksypag i jego czynny metabolit są substratami OATP1B1 i OATP1B3. Seleksypag jest słabym
substratem pompy wypływu P-gp. Czynny metabolit jest słabym substratem białka oporności raka piersi (ang.
breast cancer resistance protein, BCRP).

Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu nie ulega zmianie pod wpływem warfaryny.

Inhibitory CYP2C8
W obecności podawanego dwa razy na dobę gemfibrozylu w dawce 600 mg, silnego inhibitora CYP2C8,
ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit,
główny czynnik skuteczności, wzrastała w przybliżeniu 11-krotnie. Jednoczesne podawanie produktu
leczniczego Selexipagum Teva z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem) jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Selexipagum Teva z klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg
lub dawka podtrzymująca 75 mg raz na dobę), umiarkowanym inhibitorem CYP2C8, nie miało istotnego
wpływu na ekspozycję na seleksypag, lecz zwiększało ekspozycję na aktywny metabolit ok. 2,2 i 2,7 razy, po
podaniu odpowiednio dawki nasycającej i podtrzymującej. W przypadku jednoczesnego stosowania z
umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 (np. klopidogrel, deferazyroks, teriflunomid) całkowitą dawkę
dobową produktu leczniczego Selexipagum Teva należy zmniejszyć poprzez zmniejszenie każdej dawki o
połowę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Selexipagum Teva raz na dobę w celu osiągnięcia
połowy dawki dobowej może być kontynuowane u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą
schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna
odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. W
przypadku przerwania jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio
zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Selexipagum Teva. Nie należy stosować dawki
maksymalnej większej niż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Induktory CYP2C8
W obecności podawanej raz na dobę w dawce 600 mg ryfampicyny, induktora CYP2C8 (i enzymów UGT),
ekspozycja na seleksypag pozostawała niezmieniona, natomiast ekspozycja na czynny metabolit zmniejszała
się o połowę. Może być wymagana modyfikacja dawki seleksypagu w przypadku jednoczesnego podawania
induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny).

Inhibitory UGT1A3 i UGT2B7
Nie badano wpływu silnych inhibitorów UGT1A3 i UGT2B7 (kwas walproinowy, probenecyd i flukonazol)
na ekspozycję na seleksypag i jego czynne metabolity. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania
tych produktów leczniczych jednocześnie z produktem leczniczym Selexipagum Teva. Nie można wykluczyć
potencjalnych interakcji farmakokinetycznych z silnymi inhibitorami UGT1A3 i UGT2B7.

Inhibitory i leki indukujące CYP3A4
W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora
CYP3A4, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny
metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę 37-krotnie większą moc czynnego
metabolitu, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Zważywszy, że silny inhibitor CYP3A4 nie wpłynął na
farmakokinetykę czynnego metabolitu, wskazując tym samym, że szlak CYP3A4 nie ma znaczenia w jego
eliminacji, zatem nie należy spodziewać się wpływu leków indukujących CYP3A4 na farmakokinetykę
czynnego metabolitu.

Specjalne terapie stosowane w leczeniu TNP
W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, stosowanie
seleksypagu w skojarzeniu zarówno z ERA, jak i inhibitorem PDE-5 powodowało zmniejszenie o 30%
ekspozycji na czynny metabolit.

Inhibitory transporterów (lopinawir/rytonawir)
W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora OATP
(OATP1B1 i OATP1B3) i P-gp, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast
ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę, że działanie

farmakologiczne jest powodowane głównie przez czynny metabolit, to działanie nie ma znaczenia
klinicznego.

Wpływ seleksypagu na działanie innych produktów leczniczych

Seleksypag i jego czynny metabolit nie hamują ani nie indukują enzymów cytochromu P450 i białek
transportowych w stężeniach klinicznie istotnych.

Leki przeciwzakrzepowe lub inhibitory agregacji płytek
Seleksypag jest inhibitorem agregacji płytek in vitro. W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą
placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawienia w grupie
otrzymującej seleksypag w porównaniu do grupy otrzymującej placebo, w tym u pacjentów otrzymujących
seleksypag z lekami przeciwzakrzepowymi (takimi jak heparyna, leki przeciwzakrzepowe pochodne
kumaryny) lub inhibitorami agregacji płytek. W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników
seleksypag (400 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę) nie zmieniał ekspozycji na S-warfarynę
(substratu CYP2C9) lub R-warfarynę (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny
wynoszącej 20 mg. Seleksypag nie wpływał na działanie farmakodynamiczne warfaryny na międzynarodowy
współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio, INR).

Midazolam
W stanie stacjonarnym po zwiększeniu dawki seleksypagu do 1600 mikrogramów dwa razy na dobę nie
zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany w ekspozycji na midazolam, wrażliwy substrat jelitowy i
wątrobowy CYP3A4 lub jego metabolit, 1-hydroksymidazolam. Nie jest konieczne dostosowanie dawki przy
jednoczesnym podawaniu seleksypagu i substratów CYP3A4.

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Nie prowadzono specyficznych badań interakcji z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Ponieważ
seleksypag nie wywierał wpływu na ekspozycję R-warfaryny i midazolamu (substraty CYP3A4) ani na Swarfaryny (substrat CYP2C9), nie przewiduje się zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków
antykoncepcyjnych.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania
seleksypagu (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania seleksypagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie
wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Seleksypag i jego główny
metabolit, w przypadku gatunków zwierząt badanych podczas badań szkodliwego wpływu na rozród,
wykazywały od 20 do 80-krotnie mniejsze potencjalne działanie na receptor prostacykliny (IP) in vitro w
porównaniu do ludzi. Dlatego też marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnych działań przebiegających za
pośrednictwem receptorów IP na układ rozrodczy są odpowiednio mniejsze w porównaniu do działań
niezwiązanych z IP (patrz punkt 5.3).

Nie zaleca się stosowania produktu Selexipagum Teva w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym,
niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy seleksypag lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów seleksypag i
jego metabolity przenikają do mleka samic (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka
karmionego piersią. Nie należy stosować produktu Selexipagum Teva podczas karmienia piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych klinicznych. Podczas badań u szczurów seleksypag w dużych dawkach powodował
przemijające zaburzenia cykli estralnych, które nie wpływały na płodność (patrz punkt 5.3). Znaczenie dla
ludzi nie jest znane.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Selexipagum Teva wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania
maszyn. Podczas rozważania zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy
uwzględnić jego stan kliniczny i profil reakcji na seleksypag (na przykład bóle głowy, niedociśnienie, patrz
punkt 4.8).

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból
szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienia twarzy. Te działania występują
częściej podczas fazy dobierania dawki. Większość tych działań niepożądanych ma łagodne do
umiarkowanego nasilenie.

Bezpieczeństwo stosowania seleksypagu oceniano w długoterminowym badaniu 3. fazy, prowadzonym z
grupą kontrolną otrzymującą placebo przeprowadzonym u 1 156 dorosłych pacjentów z objawowym TNP
(badanie GRIPHON). W przypadku pacjentów otrzymujących seleksypag średni czas trwania leczenia
wynosił 76,4 tygodnia (mediana 70,7 tygodnia) w porównaniu do 71,2 tygodnia (mediana 63,7 tygodnia) w
przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ekspozycja na seleksypag wynosiła maksymalnie 4,2 roku.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane uzyskane z zasadniczego badania klinicznego GRIPHON oraz po wprowadzeniu
produktu do obrotu podano w tabeli poniżej. Działania niepożądane uporządkowano wg częstości
występowania zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class, SOC) oraz malejącą
ciężkością. Częstości zdefiniowano: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często
(≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja układów i
narządów
Bardzo często Często Niezbyt często

Zaburzenia krwi
i układu chłonnego
Niedokrwistość*
Zmniejszenie stężenia
hemoglobiny*
Zaburzenia
endokrynologiczne
Nadczynność tarczycy*
Zmniejszenie stężenia
hormonu tyreotropowego
Zaburzenia metabolizmu
i odżywiania
Zmniejszone łaknienie
Zmniejszenie masy ciała

Zaburzenia układu
nerwowego
Ból głowy*

Zaburzenia serca Tachykardia
zatokowa*
Zaburzenia naczyniowe Nagłe
zaczerwienienie
twarzy*

Niedociśnienie*

Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia

Zapalenie jamy
nosowo-gardłowej
(pochodzenia nie
zakaźnego)

Niedrożność nosa

Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka*
Wymioty*
Nudności*

Ból brzucha
Dyspepsja*

Zaburzenia skóry
i tkanki podskórnej
Wysypka
Pokrzywka
Rumień
Obrzęk naczynioruchowy†
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki
łącznej

Ból szczęk*
Ból mięśni*
Ból stawów*
Ból w kończynach*
Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Ból

* Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”.
† Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, który
może wystąpić nawet po 30 dniach terapii.

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania farmakologiczne związane z dobieraniem dawki i leczeniem podtrzymującym
Działania niepożądane związane z mechanizmem działania seleksypagu obserwuje się często, szczególnie w
trakcie fazy dobierania indywidualnej dawki. Tabelaryczne zestawienie działań podano poniżej:

Reakcje niepożądane podobne do
tych po zastosowaniu prostacyklin
Dobieranie dawki Leczenie podtrzymujące
Seleksypag Placebo Seleksypag Placebo
Ból głowy 64% 28% 40% 20%
Biegunka 36% 12% 30% 13%
Nudności 29% 13% 20% 10%
Ból w szczęce 26% 4% 21% 4%
Ból mięśni 15% 5% 9% 3%
Ból w kończynach 14% 5% 13% 6%
Wymioty 14% 4% 8% 6%
Nagłe zaczerwienienie twarzy 11% 4% 10% 3%
Ból stawów 7% 5% 9% 5%

Te działania są zwykle przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe. 7,5 % pacjentów w
grupie otrzymującej seleksypag przerwało leczenie w związku z tymi działaniami niepożądanymi.
Przybliżony odsetek reakcji niepożądanych, które były ciężkie wynosił 2,3% w grupie otrzymującej
seleksypag i 0,5% w grupie placebo. W praktyce klinicznej obserwowano, że objawy ze strony przewodu
pokarmowego można łagodzić lekami przeciwbiegunkowymi, przeciwwymiotnymi i przeciw nudnościom i
(lub) lekami łagodzącymi zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Działania niepożądane związane z bólem często
leczono lekami przeciwbólowymi (np. paracetamol).

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, średnie
bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt porównywane do pomiaru
początkowego wynosiły od -0,34 do -0,02 g/dL w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu z od -0,05
do 0,25 g/dL w grupie placebo. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny w odniesieniu do pomiaru początkowego
do poniżej 10 g/dL obserwowano u 8,6% pacjentów leczonych seleksypagiem i u 5,0% pacjentów
otrzymujących placebo.

W badaniu 3. fazy z kontrolą placebo, u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP, średnie bezwzględne zmiany
stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt w porównaniu z wartością wyjściową wynosiły od -1,77 do
-1,26 g/dL w grupie stosującej terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu z -
1,61 do -1,28 g/dL w grupie stosującej terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Spadek
stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dL w stosunku do wartości wyjściowej odnotowano u 19,0% pacjentów w

grupie stosującej terapię trójskładnikową i u 14,5% w grupie stosującej terapię dwuskładnikową.
Niedokrwistość występowała bardzo często (13,4%) w grupie stosującej terapię trójskładnikową w
porównaniu z często występującą (8,3%) w grupie stosującej terapię dwuskładnikową.

Badania czynnościowe tarczycy
W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nadczynność
tarczycy obserwowano u 1,6% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu z brakiem
przypadków w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie (maksymalnie do -0,3 mU/L od mediany
pomiaru początkowego wynoszącej 2,5 MU/L) w zakresie mediany hormonu tyreotropowego obserwowano
podczas większości wizyt u pacjentów z grupy seleksypagu. W grupie pacjentów otrzymujących placebo
obserwowano niewielką zmianę w zakresie mediany wartości. W żadnej z grup nie obserwowano średnich
zmian w zakresie trójjodotyroniny lub tyroksyny.

Zwiększenie częstości akcji serca
W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, obserwowano
przemijające zwiększenie średniej częstości akcji serca o 3–4 uderzenia w okresie 2-4 godzin po podaniu
dawki. Badania EKG wykazały tachykardię zatokową u 11,3% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag
w porównaniu do 8,8% w grupie placebo (patrz punkt 5.1).

Niedociśnienie
W badaniu kontrolowanym placebo 3. fazy u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, niedociśnienie
tętnicze wystąpiło u 5,8% pacjentów z grupy seleksypagu w porównaniu z 3,8% w grupie placebo. Średnie
bezwzględne zmiany skurczowego ciśnienia tętniczego krwi podczas regularnych wizyt, w porównaniu z
wartością wyjściową, wahały się od -2,0 do -1,5 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu z -1,3 do
0,0 mmHg w grupie placebo, a rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wahało się od -1,6 do -0,1 mmHg w
grupie seleksypagu w porównaniu z -1,1 do 0,3 mmHg w grupie placebo. Zmniejszenie skurczowego
ciśnienia tętniczego poniżej 90 mmHg odnotowano u 9,7% pacjentów w grupie seleksypagu, w porównaniu z
6,7% w grupie placebo.

Dyspepsja
W badaniu 3. fazy z kontrolą placebo u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP dyspepsja występowała bardzo
często (16,8%) u pacjentów otrzymujących terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w
porównaniu z często występującą (8,3%) u pacjentów otrzymujących terapię dwuskładnikową (placebo,
macytentan i tadalafil).

Bezpieczeństwo długoterminowe
Spośród 1156 pacjentów, którzy wzięli udział w głównym badaniu, 709 pacjentów weszło do
długoterminowego otwartego badania rozszerzonego (330 pacjentów, którzy kontynuowali stosowanie
seleksypagu z badania GRIPHON oraz 379 pacjentów, którzy otrzymywali w badaniu GRIPHON placebo i
przeszli do stosowania seleksypagu). Długoterminowa obserwacja pacjentów leczonych seleksypagiem przez
średni czas leczenia wynoszący 30,5 miesiąca i maksymalnie do 103 miesięcy, wykazała profil
bezpieczeństwa podobny do obserwowanego w głównym badaniu klinicznym, opisanym powyżej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309,
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania maksymalnie do 3200 mikrogramów u osób dorosłych.
Jedynymi zgłaszanymi następstwami były łagodne, przemijające nudności. W przypadku przedawkowania
należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby dializa była
skuteczna, ponieważ seleksypag i jego czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny,
Kod ATC: B01AC27

Mechanizm działania

Seleksypag jest selektywnym agonistą receptora IP różniącym się od prostacykliny i jej analogów.
Seleksypag jest hydrolizowany przez karboksyloesterazy, przekształcając się do swojego czynnego
metabolitu, który działa około 37-krotnie silniej niż seleksypag. Seleksypag i jego czynny metabolit są
agonistami o wysokim powinowactwie i dużej wybiórczości do receptora IP w porównaniu do innych
receptorów prostanoidów (EP1–EP4, DP, FP i TP). Wybiórczość wobec EP1, EP3, FP i TP ma znaczenie,
ponieważ są to dobrze opisane receptory skurczowe w przewodzie pokarmowym i naczyniach krwionośnych.
Wybiórczość względem EP2, EP4 i DP1 ma znaczenie, ponieważ te receptory pośredniczą w działaniu
hamującym na układ odpornościowy.

Stymulacja receptora IP przez seleksypag i czynny metabolit prowadzi do działania rozszerzającego naczynia
krwionośne oraz do działania przeciwproliferacyjnego i przeciwzwłóknieniowego. Seleksypag zapobiega
remodelingowi serca i płuc w szczurzym modelu TNP i powoduje proporcjonalne zmniejszenie ciśnienia
płucnego i obwodowego, wskazując, że rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych odzwierciedla
skuteczność farmakodynamiczną w płucach.
Seleksypag nie powoduje odczulania receptorów IP w warunkach in vitro ani tachyfilaksji w modelach
szczurzych.

Działanie farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca
W dokładnym badaniu odstępu QT u dorosłych zdrowych ochotników, wielokrotne podawanie dawek 800 i
1600 mikrogramów seleksypagu dwa razy na dobę nie wykazało wpływu na repolaryzację (odstęp QTc) ani
przewodnictwo (odstępy PR i QRS), natomiast wykazywało łagodne działanie przyspieszające częstość akcji
serca (skorygowane dla placebo, dostosowane do pomiaru początkowego zwiększenie częstości akcji serca
osiągało 6–7 uderzeń/min po 1,5 do 3 godzin po podaniu 800 mikrogramów seleksypagu i 9–10 uderzeń/min
w tych samych punktach czasowych po podaniu 1600 mikrogramów seleksypagu).

Czynniki krzepnięcia
W badaniach 1. i 2. fazy obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia czynnika von Willebranda (vWF) w
osoczu po podaniu seleksypagu. Jednak wartości stężenia vWF utrzymywały się powyżej dolnej granicy
prawidłowego zakresu.

Hemodynamika płuc
Badanie kliniczne 2. fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą
placebo oceniało hemodynamiczne zmienne po 17 tygodniach leczenia u dorosłych pacjentów z TNP z klasą
czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, którzy jednocześnie otrzymywali ERA i (lub) inhibitory
PDE-5. U pacjentów, którym dobierano wielkość dawki seleksypagu do dawki indywidualnie tolerowanej
(200 mikrogramów dwa razy na dobę, zwiększano maksymalnie do 800 mikrogramów dwa razy na dobę; N =
33) osiągnięto statystycznie znamienne średnie zmniejszenie oporu naczyń płucnych o 30,3% (95% przedział
ufności [CI]: -44,7%, -12,2%; p = 0,0045) oraz zwiększenie wskaźnika sercowego (średni efekt leczenia) o
0,48 L/min/m2 (95% CI: 0,13, 0,83) w porównaniu z pacjentami z grupy otrzymującej placebo (N = 10).

Skuteczności kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u dorosłych pacjentów z TNP (GRIPHON)
Wpływ seleksypagu na progresję TNP wykazano w wieloośrodkowym, długoterminowym, prowadzonym
metodą zdarzeniową, badaniu fazy 3. (GRIPHON) (maksymalny czas ekspozycji wynoszący około 4,2 roku),
prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w grupach
równoległych, z udziałem 1156 pacjentów z objawowym TNP (z klasą czynnościową I–IV w skali WHO).
Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo (N = 582) lub seleksypag (N = 574) dwa razy na
dobę. Dawkę zwiększano w tygodniowych odstępach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę w
celu określenia indywidualnej dawki podtrzymującej (200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę).

Głównym punktem końcowym był czas do pierwszego pojawienia się zdarzenia zachorowania lub zgonu do
zakończenia leczenia, określony jako złożony punkt końcowy zgonu (z wszystkich przyczyn); lub
hospitalizacja w związku z TNP; lub progresja TNP powodująca konieczność przeszczepu płuc lub
balonowej septostomii przedsionkowej; lub rozpoczęcie leczenia pozajelitowego prostanoidami lub
długotrwałej tlenoterapii; lub inne zdarzenia związane z progresją choroby (pacjenci z klasą czynnościową II
lub III w skali WHO na początku badania) potwierdzone w 6-minutowym teście marszu (ang. 6-minute walk
distance, 6MWD) w porównaniu z pomiarem początkowym (≥15%) i pogorszenie klasy czynnościowej w
skali WHO lub (pacjenci z klasą czynnościową III lub IV w skali WHO na początku badania) potwierdzone
skróceniem dystansu w 6MWD w porównaniu z pomiarem początkowym (≥15%) oraz potrzebą rozpoczęcia
dodatkowej swoistej terapii TNP.

Wszystkie zdarzenia zostały potwierdzone przez niezależną komisję orzekającą, przy zaślepieniu
przydzielenia pacjentów do grup leczenia.

Średni wiek wynosił 48,1 lat (zakres wieku 18–80 lat), a większość pacjentów należała do rasy białej (65,0%)
i była płci żeńskiej (79,8%). 17,9% pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 1,1% ≥75 lat. Około 1%, 46%, 53% i
1% pacjentów było, odpowiednio, w I, II, III i IV klasie czynnościowej w skali WHO na początku badania.

Idiopatyczne lub dziedziczne TNP stanowiło najczęściej występującą etiologię w populacji badania (58%), a
kolejną przyczyną TNP były zaburzenia tkanki łącznej (29%), TNP związane ze skorygowaną wrodzoną
prostą wadą serca (10%) oraz TNP wynikające z innych przyczyn (narkotyki i toksyny [2%] i HIV [1%]).

Na początku badania większość pacjentów włączonych do badania (80%) było leczonych stabilna dawką leku
stosowanego w leczeniu TNP, ERA (15%) lub inhibitorem PDE-5 (32%) lub ERA
i inhibitorem PDE-5 (33%) w skojarzeniu.

Łączna mediana czasu trwania leczenia metodą podwójnie ślepej próby wynosiła 63,7 tygodnia w grupie
otrzymującej placebo oraz 70,7 tygodnia w grupie seleksypagu. 23% pacjentów w grupie otrzymującej
seleksypag osiągnęło dawkę podtrzymującą w zakresie 200–400 mikrogramów, 31% osiągnęło dawkę w
zakresie 600–1000 mikrogramów, a 43% osiągnęło dawkę w zakresie 1200-1600 mikrogramów.

Leczenie seleksypagiem w dawce 200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie o
40% (współczynnik ryzyka [HR] 0,60; 99% CI: 0,46, 0,78; jednostronna wartość p w teście log-rank
<0,0001) występowania zdarzeń zachorowania lub zgonu do 7 dni po podaniu ostatniej dawki w porównaniu
do pacjentów otrzymujących placebo (Rys. 1). Korzystne działanie seleksypagu wynikało głównie ze
zmniejszenia konieczności hospitalizacji pacjentów w związku z TNP oraz zmniejszenia innych zdarzeń
związanych z progresją choroby (Tabela 1).

Rys. 1 Wykres Kaplana-Meiera dla szacowanego pierwszego zdarzenia zachorowania-zgonu

Tabela 1. Podsumowanie wyników zdarzeń

Punkty końcowe i
statystyka

Pacjenci, u których
wystąpiły zdarzenia
Porównanie leczenia: seleksypag w porównaniu z placebo

Placebo
(N=582)
Seleksypag
(N=574)
Zmniejszenie
ryzyka
bezwzględnego

Zmniejszenie
ryzyka
względnego
(99% CI)

HR (99% CI)

wartość p
Zdarzenie
zachorowaniazgonua
58,3% 41,8% 16,5%
40%
(22%; 54%)
0,60
(0,46; 0,78) < 0,0001

Hospitalizacja w
związku
z TNP b
n (%)

(18,7%)

(13,6%)
5,1% 33%
(2%; 54%)
0,67
(0,46; 0,98)
0,04

Progresja choroby b
n (%)

(17,2%)

(6,6%) 10,6%
64%
(41%; 78%)
0,36
(0,22; 0,59) < 0,0001

iv./sc. Rozpoczęcie
leczenia
prostanoidami lub
tlenoterapiąb c

(2,6%)

(1,9%) 0,7%
32%
(-90%; 76%)
0,68
(0,24; 1,90) 0,53

Seleksypag

seleksypag:

n (%)
Zgon do
zakończenia
leczenia + 7 dnid
n (%)

(6,4%)

(8,0%)
-1,7%
-17%
(-107%; 34%) 1,17
(0,66, 2,07)
0,77

Zgon do zamknięcia
badania d n (%) 105
(18,0%)

(17,4%)
0,6% 3%
(-39%; 32%)
0,97
(0,68; 1,39)
0,42

CI = przedział ufności; EOT = zakończenie leczenia; HR = współczynnik ryzyka; iv. = dożylnie; TNP = tętnicze
nadciśnienie płucne; sc. = podskórnie.
a % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach = 100 × (1 – ocena Kaplana-Meiera); współczynnik
ryzyka z modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji
b % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie w ramach głównego punktu końcowego do EOT + 7 dni; ocena
współczynnika ryzyka obliczona za pomocą metody Aalen-Johansena; dwustronna wartość p w teście Gray’a
c Obejmuje „konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej” (1 pacjent leczony
seleksypagiem i 2 pacjentów otrzymujących placebo)
d % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie do EOT +7 dni lub do zamknięcia badania; współczynnik ryzyka z
modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji

Liczbowy wzrost zgonów do zakończenia leczenia +7 dni, ale nie do zakończenia badania, badano
dodatkowo za pomocą modeli matematycznych, wykazując, że brak równowagi w zakresie zgonów jest
zgodny z założeniem neutralnego wpływu na śmiertelność w wyniku TNP i zmniejszenia zdarzeń bez skutku
śmiertelnego.

Jak wykazał współczynnik ryzyka dla trzech wstępnie określonych kategorii (0,60 dla 200-400 mikrogramów
dwa razy na dobę, 0,53 dla 600–1000 mikrogramów dwa razy na dobę i 0,64 dla 1200–1600 mikrogramów
dwa razy na dobę), obserwowany wpływ seleksypagu, w porównaniu do placebo, na główny punkt końcowy
był spójny w zakresie indywidualnie osiągniętej wielkości dawki podtrzymującej, i było to zgodne z łącznym
wynikiem leczenia (0,60).

Skuteczność kliniczna seleksypagu w zakresie głównego punktu końcowego była zgodna we wszystkich
podgrupach według wieku, płci, rasy, etiologii choroby, regionu geograficznego, klasy czynnościowej w skali
WHO i zastosowania w monoterapii lub w skojarzeniu z ERA lub inhibitorem PDE-5 lub w trójlekowej
terapii skojarzonej z ERA i inhibitorem PDE-5.

Czas do zgonu związanego z TNP lub hospitalizacji w związku z TNP oceniano jako dodatkowy punkt
końcowy. Ryzyko zdarzenia dla tego punktu końcowego było zmniejszone o 30% u pacjentów otrzymujących
seleksypag w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (HR 0,70, 99 % CI: 0,50, 0,98; wartość p
jednostronnego testu log-rank = 0,0031). Odsetki pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach
wynosiły, odpowiednio, 28,9% w grupie otrzymującej seleksypag i 41,3% w grupie placebo, przy
zmniejszeniu ryzyka bezwzględnego o 12,4%.

Liczba pacjentów, u których wystąpiły jako pierwsze zdarzenie zgon w związku z TNP lub hospitalizacja w
związku z TNP do zakończenia leczenia wynosiła 102 (17,8%) w grupie otrzymującej seleksypag i 137
(23,5%) w grupie placebo. Zgon w związku z TNP, jako składnik punktu końcowego, obserwowano u 16
(2,8%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 14 (2,4%) pacjentów w grupie placebo.
Hospitalizację w związku z TNP obserwowano u 86 (15,0%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u
123 (21,1%) pacjentów w grupie placebo. Seleksypag zmniejszał, w porównaniu do placebo, ryzyko
hospitalizacji w związku z TNP jako pierwszego zdarzenia leczenia (HR 0,67, 99% CI: 0,46, 0,98; wartość p
jednostronnego testu log-rank = 0,04).

Łączna liczba zgonów, niezależnie od przyczyn, do zamknięcia badania wyniosła 100 (17,4%) pacjentów w
grupie otrzymującej seleksypag i 105 (18,0%) w grupie placebo (HR 0,97, 99% CI: 0,68, 1,39). Liczba
zgonów z powodu TNP do zamknięcia badania wyniosła 70 (12,2%) pacjentów w grupie otrzymującej
seleksypag i 83 (14,3%) w grupie placebo.

Punkty końcowe dotyczące objawów

Wydolność wysiłkową oceniano jako drugorzędowy punkt końcowy. Mediana testu 6MWD w pomiarze
początkowym wynosiła 376 m (zakres: 90–482 m) i 369 m (zakres: 50–515 m) odpowiednio u pacjentów w
grupie otrzymującej seleksypag i u pacjentów otrzymujących placebo. W wyniku leczenia seleksypagiem
mediana wpływu na wykonanie testu 6MWD, skorygowana dla placebo, wynosiła 12 m w czasie
najmniejszego stężenia leku (tj. około 12 godzin po podaniu dawki leku) po 26 tygodniach leczenia (99% CI:
1, 24 m; jednostronna wartość p w teście = 0,0027).
U pacjentów nieotrzymujących jednocześnie swoistego leczenia w związku z TNP, zmierzony wpływ
leczenia, skorygowany dla placebo wynosił 34 m w czasie najmniejszego stężenia leku (99% CI: 10, 63 m).

Jakość życia oceniano w podgrupie pacjentów podczas badania GRIPHON przy użyciu kwestionariusza
Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR). Po 26 tygodniach leczenia nie
stwierdzono istotnego wpływu leczenia w porównaniu do pomiaru początkowego.

Długoterminowe dane w TNP
Pacjenci włączeni do głównego badania (GRIPHON) zostali dopuszczeni do długoterminowego, otwartego
badania rozszerzonego. Łącznie 574 pacjentów było leczonych seleksypagiem w badaniu GRIPHON;
spośród nich 330 pacjentów kontynuowało leczenie seleksypagiem w otwartym badaniu rozszerzonym.
Mediana czasu obserwacji wynosiła 4,5 roku, a mediana ekspozycji na seleksypag - 3 lata. W trakcie
obserwacji dodano do seleksypagu co najmniej jeden inny produkt leczniczy na TNP u 28,4% pacjentów.
Jednak, większość ekspozycji na leczenie (86,3%) u wszystkich 574 pacjentów została skumulowana bez
dodawania nowych produktów leczniczych na TNP. Oszacowania Kaplana- Meiera dotyczące przeżycia tych
574 pacjentów w całym badaniu GRIPHON i długoterminowym badaniu rozszerzonym w okresie 1, 2, 5 i 7
lat wynosiły odpowiednio 92%, 85%, 71% i 63%.
Przeżywalność po 1, 2, 5 i 7 latach u 273 pacjentów w II klasie czynnościowej w skali WHO (ang. World
Health Organization functional class, WHO FC) na początku głównego badania wynosiła odpowiednio 97%,
91%, 80% i 70%, a u 294 pacjentów w WHO FC III na początku badania wynosiła odpowiednio 88%, 80%,
62% i 56%. Biorąc pod uwagę, że dodatkowe leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego zostało rozpoczęte u
niewielkiego odsetka pacjentów i że w badaniu rozszerzonym nie było grupy kontrolnej, nie można
potwierdzić na podstawie tych danych korzyści dla przeżycia, wynikających z zastosowania seleksypagu.

Wstępne trójskładnikowe leczenie skojarzone seleksypagiem, macytentanem i tadalafilem u pacjentów z nowo
rozpoznanym TNP
W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 247 nowo zdiagnozowanych pacjentów z TNP
poddano randomizacji w celu oceny działania terapeutycznego wstępnej trójskładnikowej terapii (seleksypag,
macytentan i tadalafil) (N = 123) w porównaniu z wstępną dwuskładnikową terapią (placebo, macytentan i
tadalafil) (N = 124).
Pierwszorzędowy punkt końcowy, zmiana naczyniowego oporu płucnego (ang. pulmonary vascular
resistance, PVR) w tygodniu 26., nie wykazał statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupami, wykazując
jednocześnie poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w obu grupach leczenia (względne zmniejszenie
o 54% w grupie wstępnej terapii trójskładnikowej i o 52% w grupie wstępnej terapii dwuskładnikowej).
W ciągu mediany czasu obserwacji wynoszącej 2 lata, zmarło 4 (3,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię
trójskładnikową i 12 (9,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię dwuskładnikową.

Dzieci i młodzież

Okresowa ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z TNP (SALTO)
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży z tętniczym nadciśnieniem płucnym w wieku
od ≥ 2 do < 18 lat oceniano opisowo w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym,
kontrolowanym placebo badaniu fazy III (SALTO) w grupach równoległych. Łącznie 138 pacjentów
przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej seleksypag (N = 69) lub placebo (N = 69) dwa
razy na dobę. Dawki seleksypagu wynoszące 100, 150 lub 200 mikrogramów zwiększano do 800, 1200 lub
1600 mikrogramów dwa razy na dobę w zależności od masy ciała i tolerancji (patrz punkt 5.2). Analizę
wstępną przeprowadzono po ukończeniu 24. tygodnia leczenia przez 92 pacjentów.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do pierwszej potwierdzonej przez Komitet ds.
Zdarzeń Klinicznych (ang. Clinical Events Committee, CEC) progresji choroby do 7 dni po podaniu ostatniej
dawki badanego leku. Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe obejmowały bezpieczeństwo i
tolerancję, zmianę w wynikach testu 6MWD, WHO FC i danych dotyczących N-końcowego prohormonu
peptydu natriuretycznego mózgu (NT-proBNP), echokardiografię, aktywność fizyczną i ocenę jakości życia.

Ogólnie mediana czasu trwania leczenia wyniosła 50 tygodni, a około 50% pacjentów osiągnęło 12 miesięcy
leczenia. Większość pacjentów miała idiopatyczne nadciśnienie płucne (55,8%), stosowała terapię skojarzoną
(74,6%) i była w II stopniu zaawansowania choroby (76,8%) według WHO FC. Średni wiek wynosił 11,8 lat
(zakres 3–18 lat).

Zdarzenia progresji choroby potwierdzone przez CEC zgłoszono u 16 (23,2%) pacjentów w grupie
seleksypagu i 11 (15,9%) w grupie placebo.

Charakter zgłaszanych zdarzeń niepożądanych był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa seleksypagu
(charakteryzującym się głównie działaniami niepożądanymi podobnymi do prostacykliny; patrz punkt 4.8)
oraz z przewidywanymi zdarzeniami w populacji pacjentów z TNP, w tym zdarzeniami niepożądanymi
związanymi z progresją choroby. W okresie dobierania dawki, wymioty jako działanie niepożądane
zgłaszano z większą częstością (19 [27,5%] w grupie seleksypagu i 5 [7,2%] w grupie placebo) w
porównaniu z dorosłymi (patrz punkt 4.8). Progresja TNP była najczęściej zgłaszanym ciężkim zdarzeniem
niepożądanym u 8 (11,6%) pacjentów w grupie seleksypagu w porównaniu z 4 (5,8%) w grupie placebo.
Łączna liczba zgonów z wszystkich przyczyn wyniosła 7 (10,1%) w grupie seleksypagu i 5 (7,2%) w grupie
placebo, z czego 5 (7,2%) i 3 (4,3%) wystąpiło odpowiednio podczas leczenia seleksypagiem i placebo.
Wszystkie zgony, z wyjątkiem jednego, były związane z TNP.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu badano głównie u zdrowych ochotników.
Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu, zarówno po podaniu pojedynczej, jak i
wielokrotnej dawki, była proporcjonalna do wielkości pojedynczej dawki wynoszącej 800 mikrogramów i
wielokrotnych dawek do 1800 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę. Po podaniu wielokrotnym stan
stacjonarny seleksypagu i jego czynnego metabolitu osiągano w ciągu 3 dni. Po podaniu wielokrotnym nie
występowała kumulacja leku w osoczu ani związku macierzystego, ani czynnego metabolitu.

U zdrowych osób, międzyosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji (pola pod krzywą stężenia
zależnego od czasu dawkowania) w stanie stacjonarnym wynosiło 43% i 39%, odpowiednio,
w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu. Wewnątrzosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji
wynosiło, odpowiednio, 24% i 19% w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu.

Ekspozycja w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym u pacjentów z TNP i u
zdrowych ochotników była podobna. Na farmakokinetykę seleksypagu i czynnego metabolitu u pacjentów z
TNP nie miało wpływu nasilenie choroby ani nie zmieniało się ono wraz z upływem czasu.

Wchłanianie

Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu za pośrednictwem
karboksyloesteraz.

Maksymalne obserwowane stężenia seleksypagu i jego czynnego metabolitu w osoczu były osiągane,
odpowiednio, w ciągu 1-3 godzin i 3-4 godzin.
Bezwzględna biodostępność seleksypagu u ludzi wynosi w przybliżeniu 49%. Prawdopodobnie wynika to z
efektu pierwszego przejścia seleksypagu, ponieważ stężenia czynnego metabolitu w osoczu są podobne po
podaniu takiej samej dawki doustnie, jak i dożylnie.

W obecności pokarmu ekspozycja na seleksypag po podaniu pojedynczej dawki 400 mikrogramów była
zwiększona o 10 % u pacjentów rasy białej i zmniejszona o 15% u Japończyków, natomiast ekspozycja na
czynny metabolit była zmniejszona o 27% (pacjenci rasy białej) i o 12% (Japończycy). Większa liczba
pacjentów zgłaszała występowanie działań niepożądanych po przyjęciu leku na czczo niż po przyjęciu wraz z
posiłkiem.

Dystrybucja

Seleksypag i jego czynny metabolit ulegają w znacznym stopniu wiązaniu z białkami osocza (łącznie
w około 99% i w jednakowym zakresie z albuminą i kwaśną alfa-1 glikoproteiną). Objętość
dystrybucji seleksypagu w stanie stacjonarnym wynosi 11,7 L.

Metabolizm

Seleksypag ulega hydrolizie do czynnego metabolitu w wątrobie i jelitach za pośrednictwem
karboksyloesteraz. Metabolizm utleniający głównie za pośrednictwem CYP2C8 i w mniejszym
stopniu za pośrednictwem CYP3A4 prowadzi do powstania hydroksylowanych i dealkilowanych
produktów. UGT1A3 i UGT2B7 uczestniczą w glukuronidacji czynnego metabolitu. Oprócz czynnego
metabolitu, żaden z metabolitów krążących w ludzkim osoczu nie przekracza 3% łącznej ilości
materiału związanego z podanym lekiem. Zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP,
po podaniu doustnym, ekspozycja w stanie stacjonarnym na czynny metabolit jest około od 3-krotnie
do 4-krotnie większa w porównaniu do związku macierzystego.

Eliminacja

Eliminacja seleksypagu przebiega głównie za pośrednictwem metabolizmu, przy średnim okresie
półtrwania wynoszącym 0,8–2,5 godziny. Okres półtrwania czynnego metabolitu wynosi 6,2-13,5
godziny. Całkowity klirens seleksypagu wynosi 17,9 L/godzinę. Wydalanie u zdrowych ochotników
było zakończone po 5 dniach od podania i następowało głównie z kałem (stanowiąc około 93%
podanej dawki) w porównaniu do 12% z moczem.

Szczególne grupy pacjentów

Nie obserwowano żadnego klinicznie istotnego wpływu płci, rasy, wieku lub masy ciała na
farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu zarówno u zdrowych ochotników, jak i u
pacjentów z TNP.

Dzieci i młodzież
Farmakokinetykę seleksypagu u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 2 do < 18 lat z TNP badano w
otwartym, jednoramiennym badaniu fazy 2 (AC-065A203 [N = 62]) oraz w badaniu SALTO [N = 36]
[patrz punkt 5.1].

Dzieciom i młodzieży podawano seleksypag w dawce początkowej 100 mikrogramów dwa razy na
dobę (masa ciała ≥ 9 kg i < 25 kg), 150 mikrogramów dwa razy na dobę (masa ciała ≥ 25 kg i < 50 kg)
i 200 mikrogramów dwa razy na dobę (masa ciała ≥ 50 kg). Dawkę zwiększono do największej dawki
tolerowanej indywidualnie, maksymalnie do 800 mikrogramów dwa razy na dobę (masa ciała ≥ 9 kg i
< 25 kg), 1200 mikrogramów dwa razy na dobę (masa ciała ≥ 25 kg i < 50 kg) i 1600 mikrogramów
dwa razy na dobę (masa ciała ≥ 50 kg). Zastosowany schemat dawkowania dostosowany do masy
ciała skutkował łączną ekspozycją na seleksypag i jego aktywny metabolit porównywalną z
obserwowaną u pacjentów dorosłych.

Zaburzenia czynności nerek
1,4 -1,7-krotne zwiększenie ekspozycji na seleksypag i jego czynny metabolit (maksymalne stężenie w
osoczu i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu) obserwowano u pacjentów z
ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 mL/min/1,73 m2 pc.).

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha) lub u
pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha)
ekspozycja na seleksypag była, odpowiednio, od 2 do 4-krotnie większa w porównaniu do zdrowych
ochotników. Ekspozycja na czynny metabolit pozostawała niemal niezmieniona u pacjentów z

łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i była dwukrotnie większa u uczestników z
umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jedynie dwóch pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby (grupa C w skali Child -Pugha) otrzymywało seleksypag. Ekspozycja na
seleksypag i jego czynny metabolit u tych dwóch pacjentów była podobna do ekspozycji u pacjentów z
umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha).

Na podstawie danych pochodzących z modeli i symulacji z badania prowadzonego u pacjentów z
zaburzeniami czynności wątroby, ekspozycja na seleksypag w stanie stacjonarnym u pacjentów z
umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) w schemacie
podawania leku raz na dobę jest szacowana na około 2-krotnie większą niż u zdrowych ochotników
otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę. Szacuje się, że ekspozycja na czynny metabolit w
stanie stacjonarnym u tych pacjentów w schemacie podawania leku raz na dobę, jest podobna do
ekspozycji u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę. U pacjentów z
ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha) wykazano podobną
szacunkową ekspozycję w stanie stacjonarnym, jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami
czynności wątroby w schemacie podawania leku raz na dobę.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności powtarzanych dawek prowadzonych na gryzoniach, znaczne zmniejszenie
ciśnienia krwi w wyniku nadmiernego działania farmakologicznego powodowało przemijające oznaki
kliniczne oraz zmniejszenie spożycia pokarmu i przyrostu masy ciała. U dorosłych i młodych psów,
wskazano jelita i kości/ szpik kostny jako główne narządy docelowe po leczeniu seleksypagiem.
Opóźnienie zamykania płytki kości udowej i (lub) wzrostu płytki nasadowej kości piszczelowej
obserwowano
u młodych psów. Nie ustalono stężenia bez widocznych działań niepożądanych (ang. no-observedadverse-effect level, NOAEL). U młodych psów sporadycznie obserwowano wgłobienie wynikające z
wpływu związanego z prostacyklinami na perystaltykę jelit. Marginesy bezpieczeństwa stosowania
dostosowane do siły receptorów IP wobec aktywnego metabolitu były 2-krotnie większe (w stosunku
do całkowitej ekspozycji) w stosunku do terapeutycznej ekspozycji u ludzi. Nie stwierdzono takich
wyników w badaniach toksyczności na myszach i szczurach. W związku ze swoistą dla gatunku
wrażliwością psów na powstawanie wgłobienia, te wyniki uznaje się za nieistotne dla dorosłych
pacjentów.

Zwiększenie kostnienia kości i powiązane zmiany w szpiku kostnym stwierdzane podczas badań na
psach uważa się za wynikające z aktywacji receptorów EP4 u psów. Ludzkie receptory EP4 nie
ulegają aktywacji przez seleksypag lub jego czynny metabolit, to działanie jest swoiste dla gatunku, a
zatem nie ma znaczenia dla ludzi.

Na podstawie wszystkich danych z przeprowadzonych badań genotoksyczności stwierdzono, że
seleksypag i jego czynny metabolit nie wykazują genotoksyczności.

W prowadzonych przez dwa lata badaniach rakotwórczości, seleksypag powodował zwiększenie
częstości gruczolaków tarczycy u myszy i gruczolaków komórek Leydiga u szczurów. Mechanizmy te
są swoiste dla gatunków gryzoni. Krętość tętniczek siatkówki zauważono po dwuletnim podawaniu
leku wyłącznie u szczurów. W zakresie mechanicznym, to działanie jest uważane za wywołane przez
rozszerzanie naczyń podczas całego życie i wynikające z tego zmiany hemodynamiczne dotyczące
oczu. Dodatkowe działania histopatologiczne seleksypagu obserwowano jedynie w przypadku
narażenia przekraczającego maksymalne narażenie u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych
obserwacji w praktyce klinicznej.

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach, przedłużenie cyklu estralnego skutkujące
zwiększeniem dni do kopulacji obserwowano przy ekspozycji 173-krotnie większej niż ekspozycja
terapeutyczna (na podstawie całkowitej ekspozycji), a stężenie bez obserwowanego efektu było
30-krotnie większe niż ekspozycje terapeutyczne. Poza tym nie stwierdzono wpływu seleksypagu na

parametry płodności

Seleksypag nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików (marginesy ekspozycji
powyżej ekspozycji terapeutycznej były 13-krotnie większe w przypadku seleksypagu i 43-krotnie
większe w przypadku czynnego metabolitu, na podstawie całkowitej ekspozycji). Marginesy
bezpieczeństwa dla potencjalnego wpływu związanego z receptorami prostacyklin (IP) na układ
rozrodczy wynosiły 20 w przypadku płodności i odpowiednio 5 i 1 (na podstawie wolnej ekspozycji)
dla rozwoju zarodka-płodu u szczurów i królików, po uwzględnieniu różnic w zakresie siły
receptorów. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów nie obserwowano żadnych
działań seleksypagu na reprodukcję u matek i miotów.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Mannitol
Skrobia kukurydziana
Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona
Hydroksypropyloceluloza
Magnezu stearynian

Otoczka tabletki
Selexipagum Teva, 200 mikrogramów, tabletki powlekane
Hypromeloza
Hydroksypropyloceluloza
Talk
Wapnia węglan
Żelaza tlenek żółty (E172)

Selexipagum Teva, 400 mikrogramów, tabletki powlekane
Hypromeloza
Hydroksypropyloceluloza
Talk
Wapnia węglan
Żelaza tlenek czerwony (E172)

Selexipagum Teva, 600 mikrogramów, tabletki powlekane
Hypromeloza
Hydroksypropyloceluloza
Talk
Wapnia węglan
Żelaza tlenek czarny (E172)
Czerwień Allura AC lak glinowy (E129)
Indygotyna lak glinowy (E132)

Selexipagum Teva, 800 mikrogramów, tabletki powlekane
Hypromeloza
Hydroksypropyloceluloza
Talk
Żelaza tlenek żółty (E172)
Żelaza tlenek czarny (E172)
Indygotyna lak glinowy (E132)

Selexipagum Teva, 1000 mikrogramów, tabletki powlekane
Hypromeloza
Hydroksypropyloceluloza
Talk
Wapnia węglan
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Żelaza tlenek czarny (E172)

Selexipagum Teva, 1200 mikrogramów, tabletki powlekane
Hypromeloza
Hydroksypropyloceluloza
Talk
Wapnia węglan
Żelaza tlenek czarny (E172)
Czerwień Allura AC lak glinowy (E129)
Indygotyna lak glinowy (E132)

Selexipagum Teva, 1400 mikrogramów, tabletki powlekane
Hypromeloza
Hydroksypropyloceluloza
Talk
Wapnia węglan
Żelaza tlenek żółty (E172)

Selexipagum Teva, 1600 mikrogramów, tabletki powlekane
Hypromeloza
Hydroksypropyloceluloza
Talk
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Wapnia węglan
Żelaza tlenek czarny (E172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Selexipagum Teva, 200 mikrogramów, 600 mikrogramów, 1000 mikrogramów, 1200 mikrogramów,
tabletki powlekane
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Selexipagum Teva, 400 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1400 mikrogramów, 1600 mikrogramów,
tabletki powlekane
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry oraz perforowane blistry jednodawkowe z folii OPA/Aluminium/polietylen (PE) ze środkiem
pochłaniającym wilgoć/Aluminium, pakowane w pudełka tekturowe.

Selexipagum Teva, 200 mikrogramów, tabletki powlekane
Tekturowe pudełka zawierające 60, 140, 60x1 i 140x1 tabletki powlekane.
Tekturowe pudełka zawierające 60 lub 140 tabletek powlekanych (pakiet dobierania dawki).

Selexipagum Teva, 400 mikrogramów, 600 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1000 mikrogramów,
1200 mikrogramów, 1600 mikrogramów tabletki powlekane
Tekturowe pudełka zawierające 60, 60x1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
ul. Emilii Plater 53
00-113 Warszawa

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Selexipagum Teva, 200 mikrogramów, tabletki powlekane:
Selexipagum Teva, 400 mikrogramów, tabletki powlekane:
Selexipagum Teva, 600 mikrogramów, tabletki powlekane:
Selexipagum Teva, 800 mikrogramów, tabletki powlekane:
Selexipagum Teva, 1000 mikrogramów, tabletki powlekane:
Selexipagum Teva, 1200 mikrogramów, tabletki powlekane:
Selexipagum Teva, 1400 mikrogramów, tabletki powlekane:
Selexipagum Teva, 1600 mikrogramów, tabletki powlekane:

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.