# Sianta

> Dabigatran · 75 mg · Kapsułki twarde

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Sianta
- **Nazwa powszechna:** Dabigatranum etexilatum
- **Substancja czynna:** [Dabigatran](https://apteka.online/odpowiedniki/dabigatranum-etexilatum)
- **Moc:** 75 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki twarde
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** B01AE07
- **Liczba opakowań:** 3
- **Numer pozwolenia:** 28555
- **Podmiot odpowiedzialny:** Egis Pharmaceuticals PLC
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/sianta-kaps-tw-75-mg-egis
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/sianta-kaps-tw-75-mg-egis.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/46105/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/46105/characteristic

## Dostępne opakowania (3)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 10 kaps. | 5995327196657 | Rp | — | Brak danych | — |
| 30 kaps. | 5995327196664 | Rp | — | Brak danych | — |
| 60 kaps. | 5995327196671 | Rp | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Sianta i w jakim celu się go stosuje?
Lek Sianta zawiera dabigatran eteksylan jako substancję czynną i należy do grupy leków zwanych
lekami przeciwzakrzepowymi. Jego działanie polega na blokowaniu w organizmie substancji
odpowiedzialnej za powstawanie zakrzepów krwi.

Lek Sianta jest stosowany u osób dorosłych w celu:
- zapobiegania powstawania zakrzepów krwi w żyłach po przebytej operacji wszczepienia protezy
stawu biodrowego lub kolanowego.

Lek Sianta jest stosowany u dzieci w celu:
- leczenia zakrzepów krwi oraz w celu zapobiegania nawrotom zakrzepów krwi.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Sianta

Kiedy nie stosować leku Sianta

- jeśli pacjent ma uczulenie na dabigatran eteksylan lub którykolwiek z pozostałych składników tego
leku (wymienionych w punkcie 6).
- jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek.
- jeśli u pacjenta aktualnie występuje krwawienie.
- jeśli u pacjenta występuje choroba dowolnego z narządów wewnętrznych, która zwiększa ryzyko
dużego krwawienia (np. choroba wrzodowa żołądka, uraz mózgu lub krwawienie do mózgu,
niedawno przebyta operacja mózgu lub oczu).
- jeśli u pacjenta występuje zwiększona skłonność do krwawień. Może być wrodzona, o nieznanej
przyczynie lub spowodowana stosowaniem innych leków.
- jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, rywaroksaban, apiksaban lub
heparynę), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, wprowadzania cewnika do naczynia

żylnego lub tętniczego, kiedy do cewnika podawana jest heparyna w celu utrzymania jego drożności
lub przywracania prawidłowej czynności serca za pomocą procedury zwanej ablacją cewnikową w
migotaniu przedsionków.
- jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, które mogą
prowadzić do śmierci.
- jeśli pacjent przyjmuje doustnie ketokonazol lub itrakonazol, leki stosowane w zakażeniach
grzybiczych.
- jeśli pacjent przyjmuje doustnie cyklosporynę, lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego
narządu.
- jeśli pacjent przyjmuje dronedaron, lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca.
- jeśli pacjent przyjmuje lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir, lek przeciwwirusowy
stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C.
- jeśli pacjentowi wszczepiono sztuczną zastawkę serca, która wymaga stałego przyjmowania leków
rozrzedzających krew.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Sianta należy omówić to z lekarzem. W trakcie leczenia lekiem
Sianta konieczna może być także rozmowa z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpią objawy lub konieczna
będzie operacja.

Pacjent powinien poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości
jakiekolwiek stany medyczne lub choroby, w szczególności którekolwiek z wymienionych poniżej:

- jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, takie jak:
• jeśli w ostatnim czasie u pacjenta występowało krwawienie.
• jeśli u pacjenta wykonano chirurgiczne pobranie wycinka (biopsję) w ciągu
ostatniego miesiąca.
• jeśli u pacjenta wystąpił poważny uraz (np. złamanie kości, uraz głowy lub
jakikolwiek uraz wymagający leczenia chirurgicznego).
• jeśli u pacjenta występuje zapalenie przełyku lub żołądka.
• jeśli u pacjenta występuje zarzucanie soku żołądkowego do przełyku.
• jeśli pacjent stosuje leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Patrz poniżej
„Sianta a inne leki”.
• jeśli pacjent stosuje leki przeciwzapalne takie jak diklofenak, ibuprofen, piroksykam.
• jeśli u pacjenta występuje zakażenie w obrębie serca (bakteryjne zapalenie wsierdzia).
• jeśli u pacjenta występuje zmniejszona czynność nerek lub pacjent jest odwodniony
(uczucie pragnienia i oddawanie zmniejszonej ilości ciemnego (skoncentrowanego) i
(lub) pieniącego się moczu).
• jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat.
• jeśli pacjent jest dorosły i waży 50 kg lub mniej.
• tylko w przypadku stosowania u dzieci: jeśli u dziecka występuje zakażenie wokół lub
w obrębie mózgu.
- jeśli pacjent miał zawał serca lub jeśli u pacjenta rozpoznano schorzenia zwiększające
ryzyko wystąpienia zawału serca.
- jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, wpływająca na wyniki badania krwi. W takim
przypadku stosowanie tego leku nie jest zalecane.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Sianta

- jeśli pacjent musi poddać się zabiegowi chirurgicznemu:
W takim przypadku konieczne jest doraźne przerwanie stosowania leku Sianta, ze względu na
zwiększone ryzyko krwawienia podczas operacji oraz bezpośrednio po operacji. Bardzo ważne
jest, aby przyjmować lek Sianta przed i po operacji dokładnie tak, jak zalecił lekarz.

- jeśli zabieg chirurgiczny wymaga wprowadzenia cewnika lub podania zastrzyku do kręgosłupa
(np. w celu wykonania znieczulenia zewnątrzoponowego lub rdzeniowego lub w celu
zmniejszenia bólu):
• bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Sianta przed i po operacji dokładnie tak, jak
zalecił lekarz.
• należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi drętwienie lub
osłabienie kończyn dolnych lub problemy z jelitami lub pęcherzem po ustąpieniu
znieczulenia, ponieważ konieczna jest pilna opieka medyczna.

- jeśli pacjent upadł lub zranił się podczas leczenia, zwłaszcza jeśli pacjent zranił się w głowę.
Należy zwrócić się o pilną pomoc lekarską . Lekarz zbada pacjenta czy mogło wystąpić
zwiększone ryzyko krwawienia.

- jeśli pacjent wie, że występuje u niego zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie
układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów), pacjent
powinien powiadomić o tym lekarza, który zdecyduje czy potrzebna jest zmiana leczenia.

Lek Sianta a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. W szczególności należy
przed przyjęciem leku Sianta powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje jeden z leków
wymienionych poniżej:

- Leki obniżające krzepliwość krwi (np. warfaryna, fenprokumon, acenokumarol, heparyna,
klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rywaroksaban, kwas acetylosalicylowy).
- Leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol), chyba, że leki te
stosowane są wyłącznie na skórę.
- Leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. amiodaron, dronedaron, chinidyna,
werapamil). Jeśli pacjent przyjmuje leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil, lekarz
może zalecić stosowanie mniejszej dawki leku Sianta w zależności od schorzenia, z powodu którego
lek ten został przepisany pacjentowi. Patrz też punkt 3.
- Leki zapobiegające odrzuceniu narządu po przeszczepie (np. takrolimus, cyklosporyna).
- Lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir (lek przeciwwirusowy stosowany
w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C).
- Leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak).
- Ziele dziurawca, lek ziołowy stosowany w leczeniu depresji.
- Leki przeciwdepresyjne nazywane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny
lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny.
- Ryfampicyna lub klarytromycyna (oba antybiotyki).
- Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu AIDS (np. rytonawir).
- Niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (np. karbamazepina, fenytoina).

Ciąża i karmienie piersią

Nie jest znany wpływ leku Sianta na przebieg ciąży i na nienarodzone dziecko. Nie należy
przyjmować leku Sianta w okresie ciąży, chyba że lekarz stwierdzi, że jest to bezpieczne. Kobiety w
wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania leku Sianta.

W czasie przyjmowania leku Sianta nie należy karmić piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Nie jest znany wpływ leku Sianta na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

### 3. Jak stosować lek Sianta?
Lek Sianta w postaci kapsułek może być stosowany u osób dorosłych oraz dzieci w wieku 8 lat lub
starszych, zdolnych do połykania kapsułek w całości. Istnieją inne odpowiednie dla wieku postaci
farmaceutyczne leku dla dzieci w wieku poniżej 8 lat.

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do
lekarza.

Należy stosować lek Sianta zgodnie z poniższymi zaleceniami:

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego

Zalecana dawka to 220 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 110 mg).

Jeśli czynność nerek jest zmniejszona o ponad połowę lub u pacjentów w wieku 75 lat lub
starszych, zalecana dawka to 150 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 75 mg).

Jeśli pacjent przyjmuje leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil zalecana dawka
to 150 mg raz na dobę (przyjmowana w postaci 2 kapsułek po 75 mg).

Jeśli pacjent przyjmuje leki zawierające werapamil a czynność nerek jest zmniejszona o
ponad połowę, pacjent powinien być leczony zmniejszoną do 75 mg dawką leku Sianta ze względu na
zwiększone ryzyko krwawienia.

W obu rodzajach zabiegów chirurgicznych, nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku krwawienia
z miejsca poddanego zabiegowi. Jeżeli nie jest możliwe rozpoczęcie leczenia do następnego dnia po
zabiegu chirurgicznym, należy je rozpocząć od dawki 2 kapsułek raz na dobę.

Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego

Należy rozpocząć leczenie lekiem Sianta od przyjęcia jednej kapsułki w ciągu 1 do 4 godzin od
zakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy przyjmować dwie kapsułki raz na dobę przez
łącznie 10 dni.

Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego
Należy rozpocząć leczenie lekiem Sianta od przyjęcia jednej kapsułki w ciągu 1 do 4 godzin od
zakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy przyjmować dwie kapsułki raz na dobę przez
łącznie od 28 do 35 dni.

Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci

Lek Sianta należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem,
mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę
możliwości 12 godzin.

Zalecana dawka zależy od masy ciała i wieku. Lekarz ustali prawidłową dawkę. Lekarz może
dopasować dawkę w trakcie leczenia. Należy w dalszym ciągu stosować wszystkie inne leki, o ile
lekarz nie zaleci zaprzestania stosowania któregokolwiek z nich.

Tabela 1 przedstawia pojedyncze i całkowite dobowe dawki leku Sianta w miligramach (mg). Dawki
zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach.

Tabela 1: Tabela dawkowania leku Sianta

Zakres masy ciała i wieku Pojedyncza
dawka w mg
Całkowita dawka
dobowa w mgMasa ciała w kg Wiek w latach

od 11 do mniej niż 13 kg od 8 do mniej niż 9 lat 75 150
od 13 do mniej niż 16 kg od 8 do mniej niż 11 lat 110 220
od 16 do mniej niż 21 kg od 8 do mniej niż 14 lat 110 220
od 21 do mniej niż 26 kg od 8 do mniej niż 16 lat 150 300
od 26 do mniej niż 31 kg od 8 do mniej niż 18 lat 150 300
od 31 do mniej niż 41 kg od 8 do mniej niż 18 lat 185 370
od 41 do mniej niż 51 kg od 8 do mniej niż 18 lat 220 440
od 51 do mniej niż 61 kg od 8 do mniej niż 18 lat 260 520
od 61 do mniej niż 71 kg od 8 do mniej niż 18 lat 300 600
od 71 do mniej niż 81 kg od 8 do mniej niż 18 lat 300 600
81 kg lub więcej od 10 do mniej niż 18 lat 300 600

Pojedyncze dawki wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki:
300 mg: dwie kapsułki o mocy 150 mg lub cztery kapsułki o mocy 75 mg
260 mg: jedna kapsułka o mocy 110 mg i jedna kapsułka o mocy 150 mg lub
jedna kapsułka o mocy 110 mg i dwie kapsułki o mocy 75 mg
220 mg: dwie kapsułki o mocy 110 mg
185 mg: jedna kapsułka o mocy 75 mg plus jedna kapsułka o mocy 110 mg
150 mg: jedna kapsułka o mocy 150 mg lub dwie kapsułki o mocy 75 mg

Jak przyjmować lek Sianta

Lek Sianta można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając
szklanką wody, w celu ułatwienia przedostania się do żołądka. Nie należy ich łamać, rozgryzać ani
wysypywać peletek z kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

Instrukcja otwierania blistrów

Poniższy piktogram pokazuje, jak wyjmować kapsułki Sianta z blistra.

Oderwij wzdłuż perforowanej linii fragment blistra zawierający pojedynczą
dawkę leku.

Odklej tylną folię zabezpieczającą i wyjmij kapsułkę.

• Nie wypychać kapsułek przez folię blistra.
• Nie odrywać folii z blistra wcześniej niż to konieczne przed przyjęciem kapsułki.

Zmiana leku przeciwzakrzepowego
Nie zmieniać leku przeciwzakrzepowego bez otrzymania szczegółowych wytycznych od lekarza.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Sianta
Przyjęcie zbyt dużej dawki leku Sianta zwiększa ryzyko krwawienia. Jeżeli pacjent przyjął zbyt dużo
kapsułek leku Sianta, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Dostępne są specyficzne
metody leczenia.

Pominięcie przyjęcia leku Sianta

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego
Kontynuować przyjmowanie pominiętej dobowej dawki leku Sianta o tej samej porze następnego
dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci
Pominiętą dawkę można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką.
Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej
dawki.
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie przyjmowania leku Sianta
Lek Sianta należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie należy przerywać przyjmowania
Leku Sianta bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, ponieważ ryzyko powstania zakrzepu krwi
może być większe, jeśli leczenie zostanie przerwane zbyt wcześnie.
Należy skontaktować się z lekarzem, jeśli po przyjęciu leku Sianta wystąpi niestrawność.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Lek Sianta wpływa na układ krzepnięcia krwi, dlatego większość działań niepożądanych dotyczy
takich objawów, jak siniaki lub krwawienia.

Może wystąpić duże lub silne krwawienie, które jest najpoważniejszym działaniem niepożądanym i
niezależnie od lokalizacji może prowadzić do kalectwa, zagrażać życiu, a nawet prowadzić do zgonu.
W niektórych przypadkach te krwawienia mogą nie być widoczne.

W przypadku wystąpienia krwawienia, które się samoistnie nie zatrzymuje, lub objawów nadmiernego
krwawienia (wyjątkowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony
obrzęk) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz może zdecydować o objęciu pacjenta
ścisłą obserwacją lub zmienić lek.

W przypadku wystąpienia poważnej reakcji alergicznej, która może powodować trudności w
oddychaniu lub zawroty głowy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Możliwe działania niepożądane wymienione poniżej pogrupowano według częstości ich
występowania:

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób )
- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)
- Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób )
- Krwawienie może wystąpić z nosa, do żołądka lub jelit, z penisa lub pochwy lub dróg moczowych
(w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), z guzków
krwawniczych, z odbytnicy, krwawienie pod skórą, do stawu, z powodu urazu lub po urazie lub

po zabiegu chirurgicznym
- Powstawanie krwiaków lub sińce występujące po zabiegu chirurgicznym
- Krew w stolcu oznaczona w badaniach laboratoryjnych
- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi
- Zmniejszenie odsetka krwinek
- Reakcja alergiczna
- Wymioty
- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca
- Nudności
- Obecność wydzieliny z rany (sączenie się płynu z rany pooperacyjnej)
- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych
- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi

Rzadko (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1000 osób)
- Krwawienie
- Może wystąpić krwawienie do mózgu, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca
wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły
- Wydzielina podbarwiona krwią z miejsca wprowadzenia cewnika do żyły
- Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią
- Zmniejszenie liczby płytek we krwi
- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi po zabiegu chirurgicznym
- Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy
- Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła
- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca
w wyniku reakcji alergicznej
- Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry
- Swędzenie
- Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)
- Zapalenie przełyku i żołądka
- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)
- Ból brzucha lub ból żołądka
- Niestrawność
- Trudności podczas przełykania
- Wydzielanie się płynu z rany
- Wydzielanie się płynu z rany pooperacyjnej

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech
- Zmniejszenie liczby lub nawet brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)
- Utrata włosów

Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób)
- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi
- Zmniejszenie liczby płytek we krwi
- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca
w wyniku reakcji alergicznej
- Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry
- Powstawanie krwiaków
- Krwawienie z nosa
- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)
- Wymioty
- Nudności
- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca

- Niestrawność
- Utrata włosów
- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób)
- Zmniejszenie liczby białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)
- Może wystąpić krwawienie do żołądka lub jelit, z mózgu, z odbytu, z penisa lub pochwy lub dróg
moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), lub
krwawienie pod skórą
- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)
- Zmniejszenie odsetka krwinek
- Swędzenie
- Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią
- Ból brzucha lub ból żołądka
- Zapalenie przełyku i żołądka
- Reakcja alergiczna
- Trudności podczas przełykania
- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)
- Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy
- Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła
- Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech
- Krwawienie
- Może wystąpić krwawienie do stawu, z rany, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca
wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły
- Może wystąpić krwawienie z guzków krwawniczych.
- Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)
- Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Sianta?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku lub blistrze po: „EXP”.
Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Sianta
Substancją czynną leku jest dabigatran. Każda kapsułka twarda zawiera 86,48 dabigatranu eteksylanu
w postaci mezylanu, co odpowiada 75 mg dabigatranu eteksylanu.
- Pozostałe składniki to: kwas winowy, guma arabska, hypromeloza 2910 (15 cps), dimetykon
350, talk i hydroksypropyloceluloza (100 cps)
- Otoczka kapsułki zawiera karagen, potasu chlorek, tytanu dwutlenek (E 171) i
hypromelozę 2910 (6 cps).

Jak wygląda lek Sianta i co zawiera opakowanie

Sianta, 75 mg są to peletki w kolorze białawym do bladożółtego umieszczone w kapsułkach
twardych koloru białego do białawego, w rozmiarze 2.

Lek jest dostępny w opakowaniach zawierających:
10 x 1, 30 x 1 lub 60 x 1 kapsułka twarda w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii
Aluminium/OPA/Aluminium/PVC.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny
Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38
1106 Budapeszt
Węgry

Wytwórca
Galenicum Health, S.L.U.
Sant Gabriel, 50
08950 – Esplugues de Llobregat (Barcelona)
Hiszpania

SAG Manufacturing S.L.U
Crta. N-I, Km 36
28750 San Agustin de Guadalix, Madryt
Hiszpania

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat tego leku należy zwrócić się do
lokalnego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
EGIS Polska Sp. z o.o.
ul. Komitetu Obrony Robotników 45D
02-146 Warszawa
Tel.: +48 22 417 92 00

Lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich europejskiego obszaru
gospodarczego pod następującymi nazwami:

Malta Sianta 75 mg hard capsules
Bułgaria Sianta 75 mg, капсула, твърда
Czechy Sianta
Węgry Sianta 75 mg, kemény kapszula
Polska Sianta
Rumunia Sianta 75 mg capsule
Słowacja Sianta 75 mg, tvrdé kapsuly

Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Sianta, 75 mg, kapsułki, twarde

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 86,48 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), co
odpowiada 75 mg dabigatranu eteksylanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Peletki w kolorze białawym do bladożółtego umieszczone w białych do białawego kapsułkach
twardych , w rozmiarze 2 (około 18,0 mm).

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - ŻChZZ (ang. VTE – venous
thromboembolic events) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej
stawu biodrowego lub kolanowego.

Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic
events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18
lat.

Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy Sianta w postaci kapsułek może być stosowany u osób dorosłych oraz dzieci i
młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, zdolnych do połykania kapsułek w całości.

Istnieją inne odpowiednie dla wieku postaci dawkowania do leczenia dzieci w wieku poniżej 8
lat.

W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej
dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy
przepisać na podstawie wieku i masy ciała dziecka.

Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu i czasu trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ
po zabiegach ortopedycznych przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czasu trwania leczenia w prewencji pierwotnej
ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

Rozpoczęcie
leczenia w dniu
zabiegu
chirurgicznego w
ciągu 1 do 4 godzin
od zakończenia
zabiegu
chirurgicznego

Rozpoczęcie
leczenia dawką
podtrzymującą w
pierwszym dniu po
zabiegu
chirurgicznym

Czas trwania
leczenia dawką
podtrzymującą

Pacjenci po przebytej
planowej alloplastyce
stawu kolanowego
________________

Pacjenci po przebytej
planowej alloplastyce
stawu biodrowego

jedna kapsułka
dabigatranu
eteksylanu o mocy
110 mg

220 mg dabigatranu
eteksylanu raz na
dobę w postaci 2
kapsułek o mocy 110
mg

10 dni

28-35 dni

Zalecane
zmniejszenie dawki

Pacjenci z
umiarkowanymi
zaburzeniami
czynności nerek
(klirens kreatyniny
(CrCL) 30-50
mL/minutę)
__________________
Pacjenci jednocześnie
przyjmujący
werapamil*,
amiodaron, chinidynę

jedna kapsułka
dabigatranu
eteksylanu o mocy 75
mg

150 mg dabigatranu
eteksylanu raz na
dobę w postaci 2
kapsułek o mocy 75
mg

10 dni (alloplastyka
stawu kolanowego)
lub 28-35 dni
(alloplastyka stawu
biodrowego)

Pacjenci w wieku
75 lat lub starsi
*Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczeni werapamilem,
patrz „Szczególne grupy pacjentów”

W przypadku obu zabiegów chirurgicznych, jeżeli nie zostanie zapewniona hemostaza należy
odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu
chirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kapsułek raz na dobę.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem

U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w
tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:
• Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek
poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL<30 mL/minutę) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
• Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się osłabienie czynności nerek
podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego
stosowania niektórych produktów leczniczych).

Metodą stosowaną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/minutę) jest metoda Cockcroft-Gault.

Pominięcie dawki

Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej
samej porze następnego dnia.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu

Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanem bez wcześniejszej konsultacji z
lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w
przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz
punkt 4.8).

Zmiana leczenia

Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:
Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 24 godziny przed zmianą
na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan:
Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie
dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki
pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku
leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH –
Unfractionated Heparin) (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenie czynności nerek

Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL
<30 mL/minutę) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) zaleca
się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1).

Stosowanie dabigatranu eteksylanu ze słabo do umiarkowanie działającymi inhibitorami Pglikoproteiny (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem

Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć w sposób wskazany w tabeli 1 (patrz również
punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan oraz inne produkty lecznicze powinny
być przyjmowane w tym samym czasie.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczonych
werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg na dobę
(patrz punkty 4.4 i 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku >75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej
oraz punkty 4.4 i 5.1).

Masa ciała

Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego
u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub większej niż 110 kg w zalecanej dawce. Na
podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna
modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna
pacjenta (patrz punkt 4.4).

Płeć
Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież
Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w
prewencji pierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu
biodrowego lub kolanowego.

Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży

W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem
przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku
prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.

Dabigatran eteksylan w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę
rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między
dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin.

Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od masy ciała i wieku pacjenta
zgodnie z tabelą 2. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku.

Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania dla zakresów masy ciała i wieku
nieuwzględnionych w tabeli dawkowania.

Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach
(mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka
w mg
Całkowita dawka
dobowa

Masa ciała w kg Wiek w latach w mg

11 do <13 8 do <9 75 150
13 do <16 8 do <11 110 220
16 do <21 8 do <14 110 220
21 do <26 8 do <16 150 300
26 do <31 8 do <18 150 300
31 do <41 8 do <18 185 370
41 do <51 8 do <18 220 440
51 do <61 8 do <18 260 520
61 do <71 8 do <18 300 600
71 do <81 8 do <18 300 600
>81 10 do<18 300 600

Dawki pojedyncze wymagające jednoczesnego podania więcej niż jednej kapsułki:
300 mg: dwie kapsułki o mocy 150 mg lub cztery kapsułki o mocy 75 mg
260 mg: jedna kapsułka o mocy 110 mg plus jedna kapsułka o mocy 150 mg lub
jedna kapsułka om mocy 110 mg plus dwie kapsułki o mocy 75 mg
220 mg: dwie kapsułki o mocy 110 mg
185 mg: jedna kapsułka o mocy 75 mg plus jedna kapsułka o mocy 110 mg
150 mg: jedna kapsułka o mocy 150 mg lub dwie kapsułki o mocy 75 mg

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania
kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (należy sprawdzić w lokalnym
laboratorium jaką metodę stosuje się do obliczania szacunkowej wartości kreatyniny).

Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR <50 mL/minutę/1,73 m2 jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pacjentów z eGFR ≥50 mL/minutę/1,73 m2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 2.

Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w niektórych sytuacjach klinicznych, gdy
podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie
oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych itp.).

Czas stosowania

Czas trwania leczenia powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku
korzyści i ryzyka.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można nadal przyjąć do 6 godzin przed kolejną
zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy
pominąć pominiętą dawkę.
Nigdy nie stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu

Nie należy przerywać leczenia dabigatranem etaksylanem bez wcześniejszej konsultacji z
lekarzem. Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem
prowadzącym w przypadku wystąpienia u pacjenta objawów ze strony układu pokarmowego,
takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

Zmiana leczenia
Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:
Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą
na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan:
Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie
dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki
pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku
leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH –
Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5).

Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA - Vitamin K Antagonists):
Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia dabigatranem
eteksylanem.
Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika
znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie
wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii dabigatranem eteksylanem na
przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z
ostrożnością.

Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan:
Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak
tylko INR wyniesie <2,0.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego.
Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w
całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka.

Należy poinstruować pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko
krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).

Dla dzieci w wieku poniżej 8 lat lub starszych mających trudności z połykaniem lub
nieumiejących połykać, na rynku dostępne są inne, odpowiednie do wieku postaci
farmaceutyczne leku, takie jak:
- Dabigatran eteksylan, granulki powlekane, które można stosować u dzieci w wieku
poniżej 12 lat, jeśli tylko potrafią połykać miękkie pokarmy.
- Dabigatran eteksylan, proszek i rozpuszczalnik do sporządzenia roztworu doustnego,
który powinien być stosowany wyłącznie u dzieci w wieku poniżej 1 roku.

#### 4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
wymienioną w punkcie 6.1
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL <30 mL/minutę) u dorosłych pacjentów
• eGFR <50 mL/minutę/1,73 m2 u dzieci i młodzieży
• Czynne, istotne klinicznie krwawienie
• Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w
tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości,
nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu
lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub
okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki
przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości
naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu
• Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna,
dalteparyna, itp.), pochodne heparyny (fondaparynuks itp.), doustne leki
przeciwzakrzepowe (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych
okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2),
kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników
w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest
podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)
• Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym
wpływie na przeżycie
• Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo
ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o
ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5)
• Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia
przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwotoku

Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób
związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania
produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi.
Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia
hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do
poszukiwania miejsca krwawienia.

U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w
sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego
dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający idarucyzumab.

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży.
Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to
świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia
(aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek
krwi (patrz również punkt 4.9).

Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas
acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również
występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa
ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego.

Czynniki ryzyka
W tabeli 3 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Tabela 3: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Czynnik ryzyka

Czynniki farmakodynamiczne i
farmakokinetyczne
Wiek ≥75 lat

Czynniki zwiększające stężenia osoczowe
dabigatranu
Główne:
• Umiarkowane zaburzenia czynności
nerek u dorosłych pacjentów (30-50
mL/minutę CrCL)
• Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3
i 4.5)
• Jednoczesne stosowanie słabo do
umiarkowanie działającego inhibitora
P-gp (np. amiodaron, werapamil,
chinidyna i tikagrelor; patrz punkt
4.5)

Dodatkowe:
• Niska masa ciała (<50 kg) u
dorosłych pacjentów

Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt
4.5)
• ASA i inne leki hamujące agregację
płytek krwi, takie jak klopidogrel
• NLPZ
• SSRI lub SNRI
• Inne produkty lecznicze, które mogą
zaburzać hemostazę

Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku
krwotoku
• Wrodzone lub nabyte zaburzenia
krzepliwości
• Małopłytkowość lub zaburzenia
czynności płytek krwi
• Niedawna biopsja lub duży uraz
• Bakteryjne zapalenie wsierdzia
• Zapalenie błony śluzowej przełyku,
zapalenie błony śluzowej żołądka lub
refluks żołądkowo-przełykowy

Dostępne dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone (patrz punkt
5.2).

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u
dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).

Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Zmiany, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki
przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego
krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy
podawać tylko wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia.

Dostępne dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z
czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem
śródczaszkowym są ograniczone (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów dabigatran eteksylan należy
podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.

Ścisłe monitorowanie kliniczne

Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały
okres leczenia, zwłaszcza w przypadku jednocześnie występujących czynników ryzyka (patrz
tabela 3 powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu
eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną
(inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u
pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5).
Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia jest zalecana u pacjentów jednocześnie
leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5).

Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu

U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie
dabigatranem eteksylanem (patrz również punkt 4.3).

W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło
krwawienia musi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika
odwracającego (idarucyzumab) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani
bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na
drodze hemodializy.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej
Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia z
przewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych
zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej.

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych

Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wymaga na ogół rutynowego monitorowania
działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może
być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania
dodatkowych czynników ryzyka.
Czas trombiny w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas
kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki
należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między
badaniami (patrz punkt 5.1).
U pacjentów stosujących dabigatran etaksylan badanie międzynarodowego współczynnika
znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania
wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR.

Tabela 4 przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które
mogą być powiązane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Odpowiednie wartości progowe u
dzieci i młodzieży nie są znane (patrz punkt 5.1).

Tabela 4: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które
mogą być powiązane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.

Badanie (najniższa wartość) Wartość progowa
dTT [ng/mL] >67

ECT [x-krotność górnego limitu normy] Brak danych

aPTT [x-krotność górnego limitu normy] >1,3

INR Nie należy wykonywać

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego
mózgu

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego
mózgu może być rozważone w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie
przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości
referencyjnych.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanem poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom
inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Dlatego też zabiegi chirurgiczne
mogą wymagać doraźnego przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem.

Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów
inwazyjnych i konieczne jest monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością
nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed
każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być
pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa.

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. W przypadku, gdy konieczne jest
szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest
swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). Nie określono skuteczności
ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży.

Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.

Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego
chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem może być wznowione 24 godziny po
podaniu idarucyzumabu, jeżeli pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią
hemostazę.

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych
Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Zabieg chirurgiczny lub
interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej
dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być
zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

Planowe zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny
przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem
krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być
wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na
2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym.

W tabeli 5 podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi
lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów.

Tabela 5: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub
chirurgicznymi u dorosłych pacjentów

Czynność nerek
(CrCL w
mL/minutę)

Szacowany okres
półtrwania
(godziny)

Należy przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu
przed planowym zabiegiem chirurgicznym

Wysokie ryzyko
krwawienia lub duży
zabieg chirurgiczny

Ryzyko standardowe

≥ 80 ~ 13 2 dni przed 24 godziny przed

≥50-<80 ~ 13 2-3 dni przed 1-2 dni przed

≥30-<50 ~ 18 4 dni przed 2-3 dni przed (>48
godzin)

Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i
młodzieży podsumowano w tabeli 6.

Tabela 6: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u
dzieci i młodzieży

Czynność nerek
(eGFR w mL/minutę/1,73 m2)
Należy przerwać stosowanie dabigatranu
przed planowym zabiegiem chirurgicznym

>80 24 godziny przed
50-80 2 dni przed
<50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt
4.3).

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe mogą wymagać pełnej czynności hemostatycznej.

Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku
urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika
zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed
podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w
kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków
rdzeniowych lub zewnątrzoponowych.

Faza pooperacyjna

Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji
chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i
uzyskano odpowiednią hemostazę.

Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka
wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na produkt
leczniczy, a zwłaszcza pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz również tabela 3).

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z
wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych

Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u
tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.

Zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej

Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych
zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanie
tego produktu leczniczego nie jest zalecane.

Zaburzenie czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów
wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w
leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w
tej grupie pacjentów. Przeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego w przypadku
niewydolności wątroby lub choroby wątroby, które mogą mieć jakikolwiek wpływ na czas
przeżycia (patrz punkt 4.3).

Interakcja z induktorami P-gp

Jednoczesne stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu i
należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim,
takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym
zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi
(antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2
glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu
bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż
podczas terapii antagonistami witaminy K.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (dzieci i młodzież z ŻChZZ)

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą
nowotworową są ograniczone.

Dzieci i młodzież

W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą
jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć
stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne
podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 7) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe
dabigatranu.

Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami
P-gp konieczne jest ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub
niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być
konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 7: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Inhibitory P-gp

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu
odpowiednio 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu doustnej
jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio 2,53-krotnie i 2,49-
krotnie po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na
dobę.

Dronedaron Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu
spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost
wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego
podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około
2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.

Itrakonazol,
cyklosporyna
Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego
efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu.

Glekaprewir i
pibrentaswir
Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w
skojarzeniu z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w
ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać
ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na Pgp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie
przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu
eteksylanu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne
dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus
hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4)

Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania
dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym
werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy
zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się
w zależności od momentu podawania
werapamilu i jego postaci farmaceutycznej
(patrz punkty 4.2 i 4.4).

Największy wzrost ekspozycji na dabigatran
obserwowano po pierwszej dawce
werapamilu w postaci o natychmiastowym
uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem
dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax
około 2,8-krotnie i AUC około 2,5-krotnie).
Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu

po podawaniu postaci o przedłużonym
uwalnianiu (zwiększenie Cmax około 1,9-
krotnie i AUC około 1,7-krotnie) i po
podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu
(zwiększenie Cmax około 1,6-krotnie i AUC
około 1,5-krotnie).

Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji
podczas podawania werapamilu 2 godziny po
podaniu dabigatranu eteksylanu (wzrost Cmax
około 1,1-krotnie i AUC około 1,2-krotnie).
Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem
dabigatranu po 2 godzinach.

Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania
dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w
dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg
zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i
szybkości wchłaniania amiodaronu i jego
czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono
zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu
odpowiednio około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie.
Ze względu na długi okres półtrwania
amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji
istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu
amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2
godziny do całkowitej dawki wynoszącej
1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano
dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni,
trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i
Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio,
odpowiednio, około 1,53-krotnie i 1,56-
krotnie w przypadku jednoczesnego
podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania
zdrowym ochotnikom klarytromycyny
(500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem
eteksylanem stwierdzono około 1,19-krotny
wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.

Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki
75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki
nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC
i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio
1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po wielokrotnym

podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa
razy na dobę ekspozycja na dabigatran
wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała
odpowiednio 1,56 i 1,46-krotnie.

Jednoczesne podawanie dawki nasycającej
180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu
eteksylanu (w stanie stacjonarnym)
zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla
dabigatranu odpwiednio1,49-krotnie i 1,65-
krotnie w porównaniu z dabigatranem
eteksylanem w monoterapii. Kiedy dawka
nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2
godziny po dawce 110 mg dabigatranu
eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost
wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu
został obniżony odpowiednio 1,27-krotnie i
1,23-krotnie w porównaniu z dabigatranem
eteksylanem w monoterapii. To naprzemienne
podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia
leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.

Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru
dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z
110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało
skorygowaną wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla
dabigatranu odpowiednio 1,26-krotnie i 1,29-
krotnie w porównaniu z dabigatranem
eteksylanem w monoterapii.

Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym
stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie
został on przebadany klinicznie. Należy
zachować ostrożność podczas jednoczesnego
stosowania dabigatranu eteksylanu z
pozakonazolem.

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania

np. ryfampicyna lub ziele dziurawca
(Hypericum perforatum), karbamazepina lub
fenytoina

Należy się spodziewać, że jednoczesne
podawanie tych leków będzie zmniejszać
stężenia dabigatranu.

Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny
w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni
zmniejszyło całkowite największe stężenie
dabigatranu i całkowitą ekspozycję,

odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt
indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło
się na ekspozycję bliską wartościom
referencyjnym 7. dnia po zakończeniu
leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach
nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia
biodostępności.

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane
np. rytonawir i jego połączenie z innymi
inhibitorami proteazy
Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub
jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie
nie było badane, dlatego nie zaleca się ich
jednoczesnego stosowania z dabigatranem
eteksylanem.

Substrat P-gp

Digoksyna Gdy dabigatran eteksylan podawano
jednocześnie z digoksyną w badaniu z
udziałem 24 zdrowych uczestników, nie
obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę
ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na
dabigatran.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Brak jest lub tylko ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które
mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem
eteksylanem: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang.
UFH - Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH - Low Molecular
Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze
trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne leki
przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi, takie
jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon
(patrz punkt 4.4).

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego
centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu
przedsionków (patrz punkt 4.3).

Tabela 8: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami
leczniczymi hamującymi agregację płytek

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym
leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano
zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania

przewlekłego w badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały
ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku
dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny.
Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej jednoczesne podawanie
dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego
wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w
porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości
AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako
oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako
oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione
przy porównaniu leczenia skojarzonego do odpowiadających mu
monoterapii. Po zastosowaniu dawki nasycającej 300 mg lub 600
mg klopidogrelu, AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o
około 30-40% (patrz punkt 4.4).
Kwas acetylosalicylowy Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz
dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać
ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w
przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej
odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).
Heparyny
niskocząsteczkowe
(LMWH)

Nie badano szczegółowo skojarzonego stosowania LMWH, takich
jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan. Po zmianie trzydniowego
leczenia dawką 40 mg enoksaparyny raz na dobę podawaną
podskórnie, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny,
ekspozycja na dabigatran była trochę niższa niż po podaniu samej
dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg).
Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu
dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w
porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem
eteksylanem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem
przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za
znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania
przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były
znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

Inne interakcje

Tabela 9: Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory
wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI)

SSRI, SNRI Leki z grupy SSRI i SNRI zwiększały ryzyko krwawienia w badaniu
klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w
zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków
(RE-LY) we wszystkich leczonych grupach.
Substancje wpływające na pH żołądka

Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z
pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około

30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano
jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych. Nie
zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia
dabigatranem eteksylanem.
Ranitydyna Podawanie ranitydyny razem z dabigatranem eteksylanem nie wywierało
istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w
badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się
spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi produktami
leczniczymi.

Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem
leczniczym Sianta.

Ciąża

Ilość danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Sianta u kobiet w okresie ciąży jest
ograniczona.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne
zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu leczniczego Sianta nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie
konieczne.

Karmienie piersią

Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia
piersią.
Podczas leczenia produktem leczniczym Sianta należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących ludzi.

W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia
liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed
zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg masy ciała (co odpowiada 5-krotnie wyższemu poziomowi
ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami). Nie obserwowano innego wpływu na płodność
u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek
(odpowiadających od 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porówaniu z

pacjentami) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności
płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i
postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla
samic (odpowiadających poziomowi ekspozycji w osoczu 4-krotnie wyższemu niż obserwowany
u pacjentów).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów,
spośród których około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem.

W badaniach kontrolowanych, z zastosowaniem czynnego leczenia w grupie kontrolnej,
dotyczących zapobiegania ŻChZZ 6 684 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem w
dawce 150 mg lub 220 mg na dobę.

Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami były krwawienia, występujące u około 14% pacjentów;
częstość występowania dużych krwawień (w tym krwawień z ran) wynosiła poniżej 2%.

Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, duże lub silne
krwawienie może wystąpić i niezależnie od lokalizacji może prowadzić do niepełnosprawności,
zagrażać życiu lub nawet prowadzić do zgonu.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 10 działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów (SOC)
oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥
1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do
< 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych).

Tabela 10: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów /
Preferowany termin
Częstość

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Spadek stężenia hemoglobiny Często
Niedokrwistość Niezbyt często
Spadek hematokrytu Niezbyt często
Małopłytkowość Rzadko
Neutropenia Częstość nieznana
Agranulocytoza Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często

Reakcja anafilaktyczna Rzadko
Obrzęk naczynioruchowy Rzadko
Pokrzywka Rzadko
Wysypka Rzadko
Świąd Rzadko
Skurcz oskrzeli Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak Niezbyt często
Krwotok z rany Niezbyt często
Krwotok Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Niezbyt często
Krwioplucie Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu Niezbyt często
Biegunka Niezbyt często
Nudności Niezbyt często
Wymioty Niezbyt często
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie
przełyku
Rzadko

Zapalenie żołądka i przełyku Rzadko
Refluks żołądkowo-przełykowy Rzadko
Ból brzucha Rzadko
Niestrawność Rzadko
Dysfagia Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby /
Nieprawidłowe wyniki badań czynności
wątroby

Często

Wzrost aktywności aminotransferazy
alaninowej
Niezbyt często

Wzrost aktywności aminotransferazy
asparaginianowej
Niezbyt często

Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Niezbyt często
Łysienie Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowopłciowego, w tym krwiomocz
Niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Rzadko

Krwotok w miejscu cewnikowania Rzadko
Krwisty wyciek Rzadko
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Niezbyt często
Krwiak po zabiegu Niezbyt często
Krwotok po zabiegu Niezbyt często
Wyciek po zabiegu Niezbyt często
Wydzielina z rany Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Rzadko
Niedokrwistość pooperacyjna Rzadko
Procedury medyczne i chirurgiczne
Drenaż rany Rzadko
Drenaż po zabiegu Rzadko

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w postaci krwawień

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może
wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub
narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu)
różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości.
W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w
porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu
pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru
klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do
wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może
być większe, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i (lub)
jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp (patrz punkt
#### 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość,
zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs.

Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty
międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię
związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami
ryzyka. Dlatego oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe,
należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. W przypadku niekontrolowanego
krwawienia dostępny jest idarucyzumab, swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu
(patrz punkt 4.9).

W tabeli 11 przedstawiono liczbę pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w
postaci krwawienia w okresie leczenia we wskazaniu pierwotnego zapobiegania żylnej chorobie
zakrzepowo-zatorowej po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego w dwóch głównych
badaniach klinicznych, zgodnie z dawką.

Tabela 11: Liczba pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci
krwawienia

Dabigatran eteksylan
150 mg raz na dobę
Dabigatran eteksylan
220 mg raz na dobę
Enoksaparyna
N (%)

N (%) N (%)
Pacjenci leczeni 1 866 (100,0) 1 825 (100,0) 1 848 (100,0)
Duże krwawienie 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Każde krwawienie 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Agranulocytoza i neutropenia
W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano
agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemu
kontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, nie jest możliwe
dokładne określenie częstości ich występowania. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń
na 1 milion pacjento-lat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w
przypadku neutropenii.

Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów
ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108).
Dabigatranem eteksylanem leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali
dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej
odpowiedniej dla wieku.

Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u osób
dorosłych.

Łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ i w
prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 12 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu
ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i
narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często
(≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do
<1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych).

Tabela 12: Działania niepożądane

Częstość
Klasyfikacja układów i narządów / Preferowany
termin
Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów
ŻChZZ u dzieci i młodzieży

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często
Małopłytkowość Często
Spadek hematokrytu Niezbyt często
Neutropenia Niezbyt często
Agranulocytoza Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często

Wysypka Często
Świąd Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Częstość nieznana
Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana
Pokrzywka Często
Skurcz oskrzeli Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak Często
Krwotok Częstość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często
Ból brzucha Niezbyt często
Biegunka Często
Niestrawność Często
Nudności Często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu Częstość nieznana
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie
przełyku
Częstość nieznana

Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często
Refluks żołądkowo-przełykowy Często
Wymioty Często
Dysfagia Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowe
wyniki badań czynności wątroby
Częstość nieznana

Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazy
asparaginianowej
Niezbyt często

Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Niezbyt często
Łysienie Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w
tym krwiomocz
Niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Częstość nieznana
Krwotok w miejscu cewnikowania Częstość nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Niezbyt często

Krwotok w miejscu nacięcia Częstość nieznana

Reakcje w postaci krwawień

W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u
dzieci i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5
pacjentów (1,5%) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów
(22,9%) incydent małego krwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była
ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach
wiekowych (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie
krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może prowadzić do kalectwa , zagrażać życiu, a nawet
prowadzić do zgonu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka
stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny
zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu
Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów
Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222
Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309,
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko
krwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka
krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary
dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1),
również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy.

Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem
eteksylanem. Ponieważ dabigatran jest wydalany przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać
wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być
usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające
przydatność tej metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia

W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem
eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć
właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi,
w zależności od decyzji lekarza.

U dorosłych pacjentów w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania
przeciwzakrzepowego dabigatranu dostępny jest swoisty czynnik odwracający, idarucyzumab,
antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności ani
bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).

Można wziąć pod uwagę zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub
nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Istnieją pewne eksperymentalne
dowody potwierdzające rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania
przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach
klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są bardzo
ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów
czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność
podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku
małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych.
Leczenie objawowe powinno być stosowane zgodnie z oceną lekarza.

W przypadku dużych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w
zależności od lokalnych możliwości.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod
ATC: B01AE07.

Mechanizm działania

Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem, który nie wykazuje żadnego działania
farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan szybko się wchłania i ulega
przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w
wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim
inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu.
Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ
umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran
hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.

Działanie farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność
przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanu po podaniu
doustnym wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy.

Istnieje wyraźny związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem
przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie
czasu trombinowego (TT), ECT i aPTT.

Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego w rozcieńczonym osoczu (dTT) pozwala
oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych.
Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na
granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich
jak TT, ECT czy aPTT.

ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Badanie aPTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania
przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do
dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym
stężeniu dabigatranu w osoczu. Chociaż wysokie wartości aPTT należy interpretować ostrożnie,
jego wysoka wartość oznacza, że u pacjenta występuje antykoagulacja.

Ogólnie można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają
stężenie dabigatranu i mogą dać wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem
podwyższonego ryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia
dabigatranu lub badanie krzepnięcia (np. aPTT) (wartości graniczne aPTT, patrz punkt 4.4, tabela
4) mierzonego w stężeniu minimalnym.

Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia (po 3
dniach), zmierzonego około 2 godziny po podaniu 220 mg dabigatranu eteksylanu, wynosiła
70,8 ng/mL i znajdowała się w przedziale od 35,2 ng/mL do 162 ng/mL (25-75 percentyl).
Średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu, mierzonego na końcu przedziału
dawkowania (tj. 24 godziny po dawce 220 mg dabigatranu), wynosiła średnio 22,0 ng/mL i
znajdowała się w przedziale od 13,0 ng/mL do 35,7 ng/mL (25-75 percentyl).

W badaniu, do którego włączono wyłącznie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o
nasileniu umiarkowanym (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 mL/minutę) leczonych dabigatranem
eteksylanem w dawce 150 mg raz na dobę, średnia geometryczna najniższego stężenia
dabigatranu mierzonego na końcu przedziału dawkowania wynosiła przeciętnie 47,5 ng/mL, w
zakresie od 29,6 ng/mL do 72,2 ng/mL (25-75 percentyl).
U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji
alloplastyki stawu biodrowego lub alloplastyki stawu kolanowego podawano 220 mg dabigatranu
eteksylanu raz na dobę,
• wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła 67 ng/mL (pomiar w
stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) (patrz punkt 4.4 i
4.9),
• wartość 90 percentyla aPTT (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu
wcześniejszej dawki) wynosił 51 sekund, co odpowiada 1,3-krotności górnego limitu
normy.

U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji
alloplastyki stawu biodrowego lub alloplastyki stawu kolanowego podawano 220 mg dabigatranu
eteksylanu jeden raz na dobę, nie wykonywano pomiaru ECT.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pochodzenie etniczne

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej,
Afroamerykanów, Latynosów, Japończyków czy Chińczyków

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległym zabiegu chirurgicznym
wszczepienia endoprotezy stawowej

W dwóch dużych, randomizowanych badaniach prowadzonych w grupach równoległych metodą
podwójnie ślepej próby, potwierdzających wielkość dawek, pacjenci poddawani planowej
rozległej operacji ortopedycznej (w pierwszym badaniu - wszczepienia endoprotezy stawu
kolanowego, w drugim badaniu - wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego) otrzymywali
dabigatran eteksylan w dawce 75 mg lub 110 mg w ciągu od 1 do 4 godzin od zakończenia
operacji, a następnie 150 mg lub 220 mg raz na dobę, o ile zapewniono hemostazę, lub
enoksaparynę w dawce 40 mg w dniu przed zabiegiem chirurgicznym, a następnie codziennie.
W badaniu RE-MODEL (alloplastyka stawu kolanowego) leczenie prowadzono przez 6 do 10
dni, a w badaniu RE-NOVATE (alloplastyka stawu biodrowego) przez 28 do 35 dni. Leczenie
otrzymywało łącznie odpowiednio 2 076 pacjentów (kolano) i 3 494 pacjentów (biodro).

W obu badaniach złożony pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował wszystkie epizody żylnej
choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) [w tym zatorowość płucna (ZP), proksymalna i dystalna
zakrzepica żył głębokich (ZŻG), zarówno objawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą
rutynowej flebografii] oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Drugorzędowy punkt końcowy
składał się z dużego epizodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (w tym zatorowość płucna,
proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich, zarówno objawowa i bezobjawowa wykrywana
za pomocą rutynowej flebografii) oraz zgonów związanych z żylną chorobą zakrzepowozatorową i był uznawany za bardziej znaczący klinicznie.

Wyniki obu badań wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu eteksylanu 220 mg i
150 mg było statystycznie nie gorsze niż działanie enoksaparyny pod względem całkowitych
epizodów ŻChZZ i umieralności całkowitej. Estymacja punktowa częstości występowania
dużych epizodów ŻChZZ i umieralności z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
(ŻChZZ) w przypadku stosowania dawki 150 mg była nieco gorsza od tej dla enoksaparyny
(tabela 13). Lepsze wyniki obserwowano dla dawki 220 mg, w przypadku której estymacja
punktowa występowania dużych epizodów ŻChZZ była nieco lepsza niż ta dla enoksaparyny
(tabela 13).

Badania kliniczne przeprowadzono w grupie pacjentów o średniej wieku >65 lat.

W fazie 3 badań klinicznych nie obserwowano żadnych różnic pod względem skuteczności i
bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami.

W populacji badanej w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE (5 539 leczonych pacjentów) u
51% pacjentów występowało nadciśnienie tętnicze, u 9% cukrzyca, u 9% choroba wieńcowa i u
20% niewydolność żylna w wywiadzie. Żadne z tych schorzeń nie miało wpływu na wynik
działania dabigatranu w zapobieganiu ŻChZZ lub krwawieniom.

Dane dotyczące punktu końcowego dużego epizodu ŻChZZ i zgonów związanych z ŻChZZ były
jednorodne pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności i zostały
przedstawione w tabeli 13.

Dane dla punktów końcowych ogólnej liczby epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek
przyczyny przedstawiono w tabeli 14.

Dane dla potwierdzonych punktów końcowych dla dużych krwawień przedstawiono w tabeli 15
poniżej.

Tabela 13: Analiza dużego epizodu ŻChZZ i śmiertelności związanej z ŻChZZ w trakcie
leczenia w ramach badań RE-MODEL i RE-NOVATE dotyczących zabiegów
ortopedycznych.

Badanie Dabigatran eteksylan
220 mg raz na dobę
Dabigatran eteksylan
150 mg raz na dobę
Enoksaparyna
40 mg

RE-NOVATE (biodro)
N 909 888 917
Zdarzenia (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)
Współczynnik ryzyka
w porównaniu do
enoksaparyny

0,78 1,09

95% CI 0,48; 1,27 0,70; 1,70
RE-MODEL (kolano)
N 506 527 511
Zdarzenia (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)
Współczynnik ryzyka
w porównaniu do
enoksaparyny

0,73 1,08

95% CI 0,36; 1,47 0,58; 2,01

Tabela 14: Analiza łącznych epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w
okresie leczenia w ramach badań dotyczących zabiegów ortopedycznych RE-NOVATE i
RE-MODEL.

Badanie Dabigatran eteksylan
220 mg raz na dobę
Dabigatran eteksylan
150 mg raz na dobę
Enoksaparyna
40 mg

RE-NOVATE (biodro)
N 880 874 897
Zdarzenia (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)
Współczynnik ryzyka
w porównaniu do
enoksaparyny

0,9 1,28

95% CI (0,63; 1,29) (0,93; 1,78)
RE-MODEL (kolano)
N 503 526 512
Zdarzenia (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)
Współczynnik ryzyka
w porównaniu do
enoksaparyny

0,97 1,07

95% CI (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)

Tabela 15: Incydenty dużych krwawień w zależności od rodzaju leczenia w badaniach REMODEL i RE-NOVATE.

Badanie Dabigatran eteksylan Dabigatran eteksylan Enoksaparyna

220 mg raz na dobę 150 mg raz na dobę 40 mg
RE-NOVATE (biodro)
Liczba leczonych
pacjentów N
1 146 1 163 1 154

Liczba incydentów
dużych krwawień N
(%)

23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)

RE-MODEL (kolano)
Liczba leczonych
pacjentów N
679 703 694

Liczba incydentów
dużych krwawień N
(%)

10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

Badania kliniczne dotyczące prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów ze
sztucznymi zastawkami serca

Przedmiotem badania fazy II było stosowanie dabigatranu eteksylanu i warfaryny u 252
pacjentów po niedawno przebytej operacji wszczepienia mechanicznej zastawki serca (tj. podczas
obecnej hospitalizacji) oraz u pacjentów, u których od wszczepienia mechanicznej zastawki serca
minęły ponad trzy miesiące. Więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (głównie udarów mózgu i
objawowych/bezobjawowych przypadków obecności skrzepliny na sztucznej zastawce serca) i
więcej przypadków krwawienia było obserwowane podczas podawania dabigatranu eteksylanu
niż warfaryny. U pacjentów po niedawno przebytej operacji przypadki dużego krwawienia miały
przeważnie postać krwotocznego wysięku osierdziowego, zwłaszcza u pacjentów, którzy
wcześnie rozpoczęli przyjmowanie dabigatranu eteksylanu (tj. w 3. dniu) po operacji
wszczepienia zastawki (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległym zabiegu chirurgicznym
wszczepienia endoprotezy stawowej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań nad referencyjnym
produktem leczniczym zawierającym dabigatran eteksylan we wszystkich podgrupach populacji
dzieci i młodzieży we wskazaniu prewencji pierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej
planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego (stosowanie u dzieci i
młodzieży, patrz punkt 4.2).

Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży

Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa
stosowania dabigatranu eteksylanu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie
leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Badanie zaplanowano
jako otwarte, randomizowane, prowadzone w grupach równoległych, mające na celu
potwierdzenie nie mniejszej skuteczności (ang. „non-inferiority”). Pacjentów włączonych do
badania przydzielono losowo zgodnie ze schematem 2:1 do grupy przyjmującej dabigatran
eteksylan w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub

roztwór doustny) (dawki dostosowane do wieku i masy ciała) lub standardowe leczenie
obejmujące heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – low molecular weight heparins) lub
antagonistów witaminy K (ang. VKA – vitamin K antagonists) lub fondaparynuks (1 pacjent w
wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący
pacjentów, u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie się skrzepliny i nie występowały nawroty
ŻChZZ oraz u których nie obserwowano zgonów związanych z ŻChZZ. Kryteria wykluczenia
obejmowały czynne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i ropień
śródczaszkowy.
Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów. Spośród nich 176 pacjentów leczono
dabigatranem eteksylanem a 90 pacjentów zgodnie ze standardowym leczeniem (1 poddany
randomizacji pacjent nie był leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64
pacjentów było w wieku od 2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat.
Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8%) w grupie przyjmującej
dabigatran eteksylan i 38 pacjentów (42,2%) w grupie leczonej w ramach standardowego leczenia
spełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie się
skrzepliny, brak nawrotów ŻChZZ oraz brak zgonów związanych z ŻChZZ). Odpowiednia
różnica w zakresie częstości występowania wykazała nie mniejszą skuteczność dabigatranu
eteksylanu względem standardowego leczenia. Spójne wyniki były również obserwowane ogółem
w podgrupach: nie było żadnych znaczących różnic w efekcie leczenia w podgrupach w
zależności od wieku, płci, regionu i obecności niektórych czynników ryzyka. W zakresie 3
różnych grup wiekowych odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy
skuteczności w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz w grupie otrzymującej
standardowe leczenie, wynosił odpowiednio 13/22 (59,1%) i 7/13 (53,8%) dla pacjentów w
wieku od urodzenia do <2 lat, 21/43 (48,8%) i 12/21 (57,1%) u pacjentów w wieku od 2 do <12
lat oraz 47/112 (42,0%) i 19/56 (33,9%) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat.
Potwierdzone duże krwawienie zgłoszono u 4 pacjentów (2,3%) w grupie przyjmującej
dabigatran eteksylan i u 2 pacjentów (2,2%) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie
było statystycznie istotnej różnicy dotyczącej czasu do wystąpienia pierwszego incydentu dużego
krwawienia. U trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6%) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan
oraz 22 pacjentów (24,4%) w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpił potwierdzony
incydent krwawienia, przy czym większość z nich została sklasyfikowana jako małe krwawienia.
Złożony punkt końcowy obejmujący potwierdzony incydent dużego krwawienia lub krwawienia
klinicznie istotnego innego niż duże (występujące w trakcie leczenia) zgłoszono u 6 (3,4%)
pacjentów z grupy przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 3 (3,3%) pacjentów w grupie
otrzymującej standardowe leczenie.

Przeprowadzono otwarte, prowadzone na jednej grupie, prospektywne kohortowe,
wieloośrodkowe badanie fazy III (1 160.108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania
dabigatranu eteksylanu w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do
wieku poniżej 18 lat. Do tego badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszego
leczenia przeciwzakrzepowego z powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po
zakończeniu wstępnego leczenia potwierdzonego ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po
zakończeniu badania DIVERSITY. Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do
wieku i masy ciała dawki produktu leczniczego w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla
wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) dabigatranu eteksylanu do momentu
ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lub przez maksymalnie 12 miesięcy. Pierwszorzędowe
punkty końcowe badania obejmowały nawrót ŻChZZ, incydenty dużych i małych krwawień oraz
śmiertelność (całkowitą i związaną z incydentami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) w
### 6. i 12 miesiącu. Zdarzenia te były oceniane przez niezależną komisję rozstrzygającą, która nie
wiedziała, jaki badany lek otrzymywał pacjent.

Ogółem do badania włączono 214 pacjentów; spośród nich 162 pacjentów było w grupie
wiekowej 1 (od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat),
a 9 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od urodzenia do wieku poniżej 2 lat). W okresie leczenia u 3
pacjentów (1,4%) wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od
rozpoczęcia leczenia. Potwierdzone incydenty krwawień w okresie leczenia zgłaszano u 48
pacjentów (22,5%) w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Większość incydentów krwawień stanowiły
małe krwawienia. U 3 pacjentów (1,4%) potwierdzony incydent dużego krwawienia wystąpił w
ciągu pierwszych 12 miesięcy. U 3 pacjentów (1,4%) potwierdzone klinicznie istotne inne niż
duże krwawienie zgłaszano w ciągu pierwszych 12 miesięcy. W trakcie leczenia nie wystąpił
żaden zgon. W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4%) wystąpił zespół pozakrzepowy lub
nasilenie zespołu pozakrzepowego w ciągu pierwszych 12 miesięcy.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do
dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest
rozszczepienie proleku dabigatranu eteksylanu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę
do substancji czynnej, dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu
doustnym dabigatranu eteksylanu wynosiła około 6,5%.
Po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny
dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z
uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.

Wchłanianie

W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1-3 godzin
od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do
zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez
dużych wartości maksymalnego stężenia w osoczu. Produkt leczniczy osiąga maksymalne
stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na
oddziaływanie takich czynników jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu
pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje
doustnie podawany produkt leczniczy. W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie
wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran
szybko się wchłaniania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu
produktu leczniczego.

Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do
uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny.

Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

W wyniku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC)
biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75% po
podaniu dawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z produktem
referencyjnym w postaci kapsułek. Z tego powodu w warunkach klinicznych należy zawsze
zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia
biodostępności dabigatranu eteksylanu (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Zaobserwowano, że dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35%),
niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 L przekraczała

objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję
tkankową dabigatranu.

Metabolizm

Metabolizm i wydalanie dabigatranu badano u zdrowych mężczyzn po podaniu pojedynczej
dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie. Po podaniu dożylnym znakowany
radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo
wydaleniu 6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do
94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.
Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów.
Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid a każdy z nich
odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych
metabolitów były wykrywalne wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości.
Dabigatran jest wydalany przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością
około 100 mL/minutę, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego.

Eliminacja

Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni
okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11
godzin. Po podaniu dawek wielokrotnych okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około
12 do 14 godzin. Okres półtrwania był niezależny od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u
pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zgodnie z tabelą 16.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek
W badaniach fazy I ekspozycja (AUC) na dabigatran po doustnym podaniu dabigatranu
eteksylanu jest około 2,7-krotnie większa u dorosłych ochotników z umiarkowaną
niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 mL/minutę) niż u osób bez niewydolności nerek.

U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/minutę)
ekspozycja na dabigatran (AUC) była około 6-krotnie większa, a okres półtrwania około
2-krotnie dłuższy niż obserwowany w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3
i 4.4).

Tabela 16: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz
pacjentów z niewydolnością nerek.

Wskaźnik przesączania kłębuszkowego
(CrCL)
[mL/minutę]

gMean (gCV%; zakres)
okres półtrwania
[h]
≥80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
≥50-<80 15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
≥30-<50 18,4 (18,5%; 13,3-23,0)
<30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

Dodatkowo oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) w
prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z
niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
(zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 mL/minutę), którzy otrzymywali
dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Wynikiem tego schematu była średnia
geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki,
wynosząca 155 ng/mL (gCV 76,9%) oraz średnia geometryczna maksymalnego stężenia,
mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/mL (gCV 70,6%).

Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową
niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu
dializatu wynosiło 700 mL/minutę, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 mL/minutę lub
350-390 mL/minutę. Usunięto odpowiednio od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość
substancji usunięta podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości
300 mL/minutę. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze
zmniejszającym się stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek
PK/PD.

Pacjenci w podeszłym wieku
Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym
wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do
młodych pacjentów.
Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym
obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około
22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w
wieku pomiędzy 65 i 75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby
U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji
Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w
porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Masa ciała
Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała
>100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%)
mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Dostępne są ograniczone dane kliniczne u pacjentów o masie ciała <50 kg.

Płeć
U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowozatorowej całkowita ekspozycja na substancję czynną była około 40% do 50% większa, w
związku z czym nie zaleca się modyfikacji dawkowania.

Pochodzenie etniczne
Nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic pod względem właściwości
farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu wśród pacjentów rasy kaukaskiej,
Afroamerykanów, Latynosów, Japończyków czy Chińczyków.

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem
dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u osób dorosłych z ZŻG/ZP.
W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1 160.108
obserwowana średnia geometryczna najmniejszych ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/mL i
99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat
oraz od 12 do <18 lat.

Interakcje farmakokinetyczne
Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów
cytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych
ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym
produktem leczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4),
digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie
ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu
wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu.

Obserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń
zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po
dawce 70 mg/kg masy ciała (co odpowiada 5-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu
w porównaniu z pacjentami). Po dawkach toksycznych dla matek (odpowiadających od 5- do 10-
krotnie wyższemu pozimowi ekpsozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami) u szczurów i
królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze
zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych
zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic
(odpowiadających poziomowi ekpsozycji w osoczu 4-krotnie wyższemu niż obserwowany u
pacjentów).

W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z
incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u
dorosłych zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest
związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą
mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności
u młodych nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych
zwierząt toksyczności.

W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono
dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek
do 200 mg/kg masy ciała.

Dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi w
środowisku.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki
Kwas winowy
Guma arabska
Hypromeloza 2910 (15 cps)
Dimetykon 350
Talk
Hydroksypropyloceluloza (100 cps)

Otoczka kapsułki
Karagen
Potasu chlorek
Tytanu dwutlenek (E 171)
Hypromeloza 2910 (6 cps)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

2 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

10 x 1 kapsułka twarda w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii
Aluminium/OPA/Aluminium/PVC. Każde opakowanie zawiera 10, 30 lub 60 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu
leczniczego do stosowania

Podczas wyjmowania kapsułek Sianta z blistra należy postępować zgodnie z instrukcją
• Jeden blister należy oderwać wzdłuż perforowanej linii.
• Folię ochronną należy oderwać i wyjąć kapsułkę.
• Kapsułek twardych nie należy „wypychać” przez folię blistra.
• Folię blistra należy odrywać tylko wtedy, gdy kapsułka twarda jest potrzebna.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38
1106 Budapeszt
Węgry

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej
Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.