# Ticagrelor Aristo > Tykagrelor · 90 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Ticagrelor Aristo - **Nazwa powszechna:** Ticagrelorum - **Substancja czynna:** [Tykagrelor](https://apteka.online/odpowiedniki/ticagrelorum) - **Moc:** 90 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** B01AC24 - **Liczba opakowań:** 5 - **Numer pozwolenia:** 27272 - **Podmiot odpowiedzialny:** Aristo Pharma Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/ticagrelor-aristo-tabl-powl-90-mg-aristo - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/ticagrelor-aristo-tabl-powl-90-mg-aristo.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44749/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44749/characteristic ## Dostępne opakowania (5) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 14 tabl. | 5909991493738 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 56 tabl. | 5909991493714 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 60 tabl. | 5909991493745 | Rp | — | Brak danych | — | | 100 tabl. | 5909991493707 | Rp | — | Brak danych | — | | 168 tabl. | 5909991493721 | Rp | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Ticagrelor Aristo i w jakim celu się go stosuje? Co to jest lek Ticagrelor Aristo Lek Ticagrelor Aristo zawiera substancję czynną o nazwie tikagrelor. Należy ona do grupy leków przeciwpłytkowych. W jakim celu stosuje się lek Ticagrelor Aristo Lek TicagrelorAristo w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (inny lek przeciwpłytkowy) stosuje się tylko u osób dorosłych, u których wystąpił: − zawał serca − dusznica bolesna niestabilna (dusznica lub ból w klatce piersiowej, który nie jest odpowiednio kontrolowany). Lek zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia kolejnego zawału serca lub udaru, albo zgonu z powodu choroby związanej z sercem lub naczyniami krwionośnymi. Jak działa lek Ticagrelor Aristo Lek Ticagrelor Aristo wywiera wpływ na komórki nazywane płytkami krwi (również zwane trombocytami). Płytki krwi to bardzo małe krwinki, które pomagają hamować krwawienie, skupiając się i zamykając niewielkie otwory w miejscu przecięcia lub uszkodzenia naczyń krwionośnych. Jednakże płytki krwi mogą również tworzyć zakrzepy wewnątrz zmienionych chorobowo naczyń krwionośnych w sercu i w mózgu. Może to być bardzo niebezpieczne, ponieważ: − zakrzep może całkowicie odciąć dopływ krwi, co może spowodować zawał serca (mięśnia sercowego) lub udar, albo − zakrzep może spowodować częściową niedrożność naczyń krwionośnych prowadzących do serca, co zmniejsza dopływ krwi do serca i może spowodować ból w klatce piersiowej o zmiennym nasileniu (nazywany „niestabilną dusznicą bolesną”). Lek Ticagrelor Aristo pomaga hamować zlepianie się płytek krwi. Zmniejsza to prawdopodobieństwo powstania zakrzepu, który może zmniejszyć przepływ krwi. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ticagrelor Aristo Kiedy nie stosować leku Ticagrelor Aristo − jeśli pacjent ma uczulenie na tikagrelor lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); − jeśli pacjent aktualnie krwawi; − jeśli u pacjenta wystąpił udar spowodowany krwawieniem do mózgu; − jeśli u pacjenta stwierdzono ciężką chorobę wątroby; − jeśli pacjent stosuje którykolwiek z następujących leków: • ketokonazol (stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych); • klarytromycyna (stosowana w leczeniu zakażeń bakteryjnych); • nefazodon (lek przeciwdepresyjny); • rytonawir i atazanawir (stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV i AIDS). Nie wolno stosować leku Ticagrelor Aristo, jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta. W przypadku wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed rozpoczęciem leczenia tym lekiem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Ticagrelor Aristo należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: − jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawień z powodu: • niedawnego poważnego urazu • niedawnych zabiegów chirurgicznych (w tym stomatologicznych; należy zapytać o poradę stomatologa) • stanu pacjenta, który ma wpływ na krzepnięcie krwi • niedawnych krwawień z żołądka lub jelit (takie jak wrzód żołądka lub polipy jelitowe). − jeśli pacjent będzie poddawany zabiegom chirurgicznym (w tym stomatologicznym) kiedykolwiek w trakcie stosowania leku Ticagrelor Aristo. Jest to spowodowane zwiększonym ryzykiem krwawienia. Lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku na 5 dni przed planowanym zabiegiem; − jeśli u pacjenta występuje zbyt wolna czynność serca (zwykle mniej niż 60 uderzeń na minutę) i nie ma wszczepionego rozrusznika serca; − jeśli u pacjenta stwierdzono astmę lub inne choroby płuc albo trudności z oddychaniem; − jeśli pacjent ma jakiekolwiek zaburzenia wątroby lub przebył w przeszłości chorobę, która mogła uszkodzić wątrobę; − jeśli badanie krwi u pacjenta wykazało zawartość kwasu moczowego powyżej normy. Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub w przypadku wątpliwości) należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem leku. Jeśli pacjent przyjmuje jednocześnie lek Ticagrelor Aristo i heparynę: − lekarz może pobrać próbkę krwi do badań laboratoryjnych, jeśli podejrzewa rzadkie zaburzenie dotyczące płytek krwi spowodowane heparyną. Ważne jest, aby poinformować lekarza o przyjmowaniu zarówno leku Ticagrelor Aristo, jak i heparyny, ponieważ lek Ticagrelor Aristo może wpływać na wynik testu diagnostycznego. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Ticagrelor Aristo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Ticagrelor Aristo a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Jest to konieczne, ponieważ lek Ticagrelor Aristo może wpływać na działanie innych leków, a inne leki mogą mieć wpływ na lek Ticagrelor Aristo. Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o stosowaniu któregokolwiek z następujących leków: − rozuwastatyna (lek stosowany w celu leczenia wysokiego stężenia cholesterolu) − symwastatyna lub lowastatyna w dawkach większych niż 40 mg na dobę (leki stosowane w celu leczenia wysokiego stężenia cholesterolu) − ryfampicyna (antybiotyk) − fenytoina, karbamazepina i fenobarbital (stosowane w celu kontroli napadów padaczkowych) − digoksyna (stosowana w leczeniu niewydolności serca) − cyklosporyna (stosowana w celu osłabienia układu odpornościowego) − chinidyna i diltiazem (stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca) − leki beta-adrenolityczne i werapamil (stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego) − morfina i inne opioidy (stosowane w leczeniu silnego bólu). W szczególności należy poinformować lekarza lub farmaceutę o stosowaniu któregokolwiek z następujących leków zwiększających ryzyko krwawień: − doustne leki przeciwzakrzepowe, często nazywane lekami rozrzedzającymi krew, w tym warfaryna; − niesteroidowe leki przeciwzapalne (w skrócie NLPZ), często stosowane jako leki przeciwbólowe takie jak ibuprofen i naproksen; − selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (w skrócie SSRI), stosowane jako leki przeciwdepresyjne takie jak paroksetyna, sertralina i cytalopram; − inne leki, takie jak ketokonazol (stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych), klarytromycyna (stosowana w leczeniu zakażeń bakteryjnych), nefazodon (lek przeciwdepresyjny), rytonawir i atazanawir (stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV i AIDS), cyzapryd (stosowany w leczeniu zgagi), alkaloidy sporyszu (stosowane w leczeniu migren i bólu głowy). Należy również poinformować lekarza o stosowaniu leku Ticagrelor Aristo i zwiększonym ryzyku krwawienia, jeśli lekarz zaleci przyjmowanie leków fibrynolitycznych, nazywanych często „lekami rozpuszczającymi zakrzepy”, takich jak streptokinaza lub alteplaza. Ciąża i karmienie piersią Nie zaleca się stosowania leku Ticagrelor Aristo podczas ciąży lub w przypadku możliwości zajścia w ciążę. Podczas stosowania leku kobiety powinny używać odpowiednich środków antykoncepcyjnych, aby nie zajść w ciążę. Przed zastosowaniem tego leku należy poinformować lekarza o karmieniu piersią. Lekarz omówi z pacjentką korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem leku Ticagrelor Aristo podczas karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jest mało prawdopodobne, aby lek Ticagrelor Aristo zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia zawrotów głowy lub dezorientacji podczas stosowania leku, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Lek Ticagrelor Aristo zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować lek Ticagrelor Aristo? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Jaką ilość leku należy stosować − Dawka początkowa to dwie tabletki przyjmowane jednocześnie (dawka nasycająca 180 mg). Dawka ta jest zazwyczaj podawana w szpitalu. − Po dawce początkowej zazwyczaj stosowaną dawką jest jedna tabletka o mocy 90 mg przyjmowana dwa razy na dobę przez okres do 12 miesięcy, o ile lekarz nie zaleci inaczej. − Zaleca się, aby lek stosować codziennie o tej samej porze (np. jedna tabletka rano i jedna wieczorem). Przyjmowanie leku Ticagrelor Aristo z innymi lekami hamującymi krzepnięcie krwi Lekarz zazwyczaj zaleci jednoczesne przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego. Jest to substancja obecna w wielu lekach i stosowana w celu zapobiegania krzepnięciu krwi. Lekarz poinformuje, jaką dawkę należy stosować (zazwyczaj od 75 do 150 mg na dobę). Jak stosować lek Ticagrelor Aristo Tabletki można przyjmować w trakcie posiłku lub niezależnie od posiłku. Jak postępować w razie trudności z połykaniem tabletki W razie trudności z połykaniem tabletki można ją rozgnieść i wymieszać z wodą w następujący sposób: − Rozgnieść tabletkę na drobny proszek. − Wsypać proszek do pół szklanki wody. − Wymieszać i natychmiast wypić. − Aby upewnić się, że cały lek został zażyty, należy ponownie nalać pół szklanki wody, przepłukać i wypić. Jeśli pacjent przebywa w szpitalu, tabletka po rozpuszczeniu w wodzie może zostać podana przez rurkę donosową (zgłębnik nosowo-żołądkowy). Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Ticagrelor Aristo W przypadku zastosowania większej niż zalecana dawki leku Ticagrelor Aristo, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do szpitala. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku. Może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia. Pominięcie zastosowania leku Ticagrelor Aristo − W przypadku pominięcia dawki leku należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. − Nie należy stosować dawki podwójnej (dwie dawki w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania leku Ticagrelor Aristo Nie należy przerywać stosowania Ticagrelor Aristo bez przedyskutowania z lekarzem. Lek należy przyjmować regularnie i tak długo, jak zaleci lekarz. Przerwanie stosowania leku Ticagrelor Aristo może zwiększyć ryzyko wystąpienia ponownego zawału serca lub udaru mózgu, albo zgonu z powodu choroby związanej z sercem lub naczyniami krwionośnymi. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Podczas stosowania tego leku mogą wystąpić następujące działania niepożądane: Lek Ticagrelor Aristo wpływa na krzepnięcie krwi, w związku z czym większość działań niepożądanych jest związana z krwawieniami. Krwawienie może wystąpić w każdym miejscu w organizmie. Niektóre krwawienia występują często (takie jak np. siniaki i krwawienia z nosa). Ciężkie krwawienia występują niezbyt często, jednak mogą zagrażać życiu. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów – może być konieczna pilna pomoc medyczna: − Krwawienie do mózgu lub wewnątrzczaszkowe jest niezbyt częstym działaniem niepożądanym i może spowodować objawy udaru takie jak: • nagłe drętwienie lub osłabienie rąk, nóg lub twarzy, szczególnie jeśli dotyczy tylko jednej połowy ciała; • nagłe uczucie splątania, trudności w mówieniu lub rozumieniu innych; • nagłe trudności w chodzeniu, utrata równowagi bądź koordynacji ruchowej; • nagłe zawroty głowy lub nagły silny ból głowy bez znanej przyczyny. − Objawy krwawienia takie jak: • obfite krwawienie lub ciężkie do zatamowania; • niespodziewane krwawienie lub krwawienie trwające bardzo długo; • mocz zabarwiony na różowo, czerwono lub brązowo; • wymioty czerwoną krwią lub treścią wyglądającą jak fusy z kawy; • czerwone lub czarne zabarwienie stolca (podobne do smoły); • kaszel lub wymioty ze skrzepami krwi. − Omdlenie • tymczasowa utrata świadomości spowodowana nagłym spadkiem dopływu krwi do mózgu (występuje często). − Objawy związane z zaburzeniem krzepnięcia krwi, zwanym zakrzepową plamicą małopłytkową (TTP), takie jak: • gorączka i fioletowawe plamy (zwane plamicą) na skórze lub w ustach, z zażółceniem lub bez zażółcenia skóry lub oczu (żółtaczka), niewyjaśnione skrajne zmęczenie lub dezorientacja. Należy omówić to z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi: − uczucie braku tchu (duszność) – występuje bardzo często. Może być spowodowane chorobą serca lub inną przyczyną albo może być działaniem niepożądanym leku Ticagrelor Aristo. Duszność związana ze stosowaniem leku Ticagrelor Aristo ma na ogół łagodne nasilenie i charakteryzuje się wystąpieniem nagłego, nieoczekiwanego braku powietrza, na ogół w trakcie spoczynku, przy czym może się pojawiać w trakcie kilku pierwszych tygodni leczenia, a następnie przez wiele tygodni nie występować. Jeśli duszność ulega nasileniu lub utrzymuje się przez długi czas, należy skontaktować się z lekarzem. Lekarz zdecyduje, czy konieczne jest leczenie lub dodatkowe badania. Inne możliwe działania niepożądane Bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób) − zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi (stwierdzone w badaniach laboratoryjnych) − krwawienie spowodowane przez zaburzenia krwi. Często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 osób) − powstawanie siniaków − bóle głowy − uczucie zawrotów głowy lub kręcenia się w głowie − biegunka lub niestrawność − uczucie mdłości (nudności) − zaparcia − wysypka − świąd − nasilony ból i obrzęk stawów – są to objawy dny moczanowej − uczucie zawrotów głowy lub oszołomienia bądź też niewyraźne widzenie – są to objawy niskiego ciśnienia tętniczego − krwawienie z nosa − bardziej obfite niż zwykle krwawienie po zabiegu chirurgicznym lub ze skaleczeń (np. w trakcie golenia się) i ran − krwawienie z błony śluzowej żołądka (wrzód) − krwawiące dziąsła. Niezbyt często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 osób) − reakcja alergiczna – wysypka, świąd, obrzęk twarzy lub warg/języka mogą być oznakami reakcji alergicznej − dezorientacja − zaburzenia widzenia spowodowane obecnością krwi w oku − krwawienie z dróg rodnych, które jest bardziej obfite lub zdarza się w innym momencie niż regularne krwawienia (miesiączkowe) − krwawienie do stawów i mięśni, powodujące bolesny obrzęk − krew w uchu − krwawienie wewnętrzne, które może spowodować zawroty głowy lub uczucie oszołomienia. Częstość nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych) − nieprawidłowo niskie tętno (zwykle niższe niż 60 uderzeń na minutę). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Ticagrelor Aristo? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Ticagrelor Aristo − Substancją czynną leku jest tikagrelor. Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg tikagreloru. − Pozostałe składniki to: Rdzeń tabletki: mannitol, wapnia wodorofosforan dwuwodny, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), hypromeloza 2910, magnezu stearynian. Otoczka tabletki: hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 400, żelaza tlenek żółty (E 172), talk. Jak wygląda lek Ticagrelor Aristo i co zawiera opakowanie Tabletka powlekana (tabletka): okrągłe, obustronnie wypukłe, żółte tabletki z wytłoczeniem „90” po jednej stronie i o średnicy 9 mm. Tekturowe pudełko zawierające przezroczysty blister z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 14, 56, 60, 100 lub 168 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Aristo Pharma Sp. z o.o. ul. Baletowa 30 02-867 Warszawa tel. 22 855 40 93 Wytwórca PGF Pharma International d.o.o. Ulica Roberta Frangesa-Mihanovica 9, 10110, Zagrzeb Chorwacja KeVaRo GROUP Ltd. 9, Tsaritsa Eleonora Str., office 23, Sofia 1618, Bułgaria Adalvo Limited Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4 Sir Temi Zammit Buildings San Gwann Industrial Estate San Gwann, SGN 3000 Malta Data ostatniej aktualizacji ulotki: wrzesień 2025 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ticagrelor Aristo, 90 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg tikagreloru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Okrągłe, obustronnie wypukłe, żółte tabletki z wytłoczeniem „90” po jednej stronie i o średnicy 9 mm. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Ticagrelor Aristo, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. acetylsalicylic acid, ASA), jest wskazany w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów: - z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lub - z zawałem mięśnia sercowego (zawał serca) w wywiadzie i wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkty 4.2 i 5.1). #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Ticagrelor Aristo powinni codziennie przyjmować również małą dawkę podtrzymującą kwasu acetylosalicylowego (ASA) 75-150 mg, jeśli nie jest to indywidualnie przeciwwskazane. Ostre zespoły wieńcowe Leczenie produktem leczniczym Ticagrelor Aristo należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 180 mg (2 tabletki o mocy 90 mg) i kontynuować leczenie dawką 90 mg dwa razy na dobę. U pacjentów z OZW czas trwania leczenia produktem Ticagrelor Aristo, 90 mg dwa razy na dobę, powinien wynosić 12 miesięcy, chyba że istnieją wskazania kliniczne do przerwania leczenia (patrz punkt 5.1). Odstawienie ASA można rozważyć po 3 miesiącach u pacjentów z OZW, u których wykonano zabieg przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) i u których występuje zwiększone ryzyko krwawienia. W takim przypadku podawanie tikagreloru jako jedynego leku przeciwpłytkowego należy kontynuować przez 9 miesięcy (patrz punkt 4.4). Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie Zalecaną dawką produktu Ticagrelor Aristo jest 60 mg dwa razy na dobę, jeśli potrzebne jest przedłużone leczenie pacjentów z przebytym, co najmniej rok temu, zawałem serca w wywiadzie i z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1). Leczenie można rozpocząć bez przerywania, jako kontynuację początkowego rocznego leczenia produktem leczniczym Ticagrelor Aristo 90 mg lub innym lekiem hamującym receptory difosforanu adenozyny (ang. adenosine diphosphate, ADP) u pacjentów z OZW i wysokim ryzykiem zdarzeń sercowonaczyniowych. Leczenie można również rozpocząć do 2 lat po zawale serca lub w ciągu roku od zaprzestania leczenia poprzednim inhibitorem receptora ADP. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagreloru po ponad 3 latach długotrwałego leczenia są ograniczone. Jeżeli potrzebna jest zmiana leku, pierwszą dawkę produktu Ticagrelor Aristo należy podać 24 godziny po ostatniej dawce innego leku przeciwpłytkowego. Pominięcie dawki Należy także unikać błędów w dawkowaniu. W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Ticagrelor Aristo pacjent powinien zastosować tylko jedną tabletkę (następną dawkę) zgodnie z przyjętym schematem dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego jego stosowanie u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat stosowania produktu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowanie dawki nie jest konieczne, jednak tikagrelor należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tikagreloru u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie tikagreloru u dzieci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową nie jest odpowiednie (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Ticagrelor Aristo może być stosowany podczas posiłku lub niezależnie od posiłku. W przypadku pacjentów, którzy mają trudność z połknięciem tabletki (tabletek) w całości, tabletki można rozgnieść na drobny proszek, zmieszać z połową szklanki wody i natychmiast wypić. Szklankę należy następnie przepłukać kolejną połową szklanki wody i ponownie wypić zawartość. Zmieszaną z wodą rozgniecioną tabletkę (lub tabletki) można również podać przez zgłębnik nosowożołądkowy (CH8 lub większy). #### 4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.8). • Czynne krwawienie patologiczne. • Krwotok śródczaszkowy w wywiadzie (patrz punkt 4.8). • Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). • Jednoczesne stosowanie tikagreloru i silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir), ponieważ może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor (patrz punkt 4.5). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawień Podczas stosowania tikagreloru u pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia krwawień, należy rozważyć stosunek zagrożeń do korzyści związanych z zapobieganiem zdarzeniom sercowo-naczyniowym (patrz punkty 4.8 i 5.1). W przypadku istnienia wskazań klinicznych do stosowania tikagreloru należy stosować go ostrożnie w następujących grupach pacjentów: • Pacjenci ze skłonnością do krwawień (na przykład ze względu na: niedawne urazy, zabiegi chirurgiczne, zaburzenia krzepnięcia, czynne lub niedawne krwawienia z przewodu pokarmowego). Stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnym, patologicznym krwawieniem, u pacjentów z krwotokiem śródczaszkowym w wywiadzie oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). • Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawień (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), doustne leki przeciwzakrzepowe i (lub) leki fibrynolityczne) zastosowane w ciągu 24 godzin przed zażyciem dawki tikagreloru. W dwóch randomizowanych badaniach z grupą kontrolną (TICO i TWILIGHT) z udziałem pacjentów z OZW, u których wykonano zabieg PCI z użyciem stentu uwalniającego lek wykazano, że odstawienie ASA po 3 miesiącach dwulekowej terapii przeciwpłytkowej tikagrelorem i ASA, a następnie kontynuowanie leczenia tikagrelorem jako jedynym lekiem przeciwpłytkowym odpowiednio przez 9 i 12 miesięcy zmniejszyło ryzyko krwawienia i nie spowodowało zwiększenia obserwowanego ryzyka poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) w porównaniu z kontynuacją dwulekowej terapii przeciwpłytkowej. Decyzję o odstawieniu ASA po 3 miesiącach i kontynuacji podawania tikagreloru jako jedynego leku przeciwpłytkowego przez 9 miesięcy u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia należy podjąć na podstawie oceny klinicznej, biorąc pod uwagę ryzyko krwawienia względem ryzyka zdarzeń zakrzepowych (patrz punkt 4.2). Transfuzja płytek nie powodowała odwrócenia działania przeciwpłytkowego tikagreloru u zdrowych ochotników i jest mało prawdopodobne, aby była korzystna klinicznie u pacjentów z krwawieniami. Ponieważ zastosowanie tikagreloru wraz z desmopresyną nie skraca standardowego czasu krwawienia, jest mało prawdopodobne, aby desmopresyna była skuteczna w leczeniu klinicznych incydentów krwawienia (patrz punkt 4.5). Leczenie przeciwfibrynolityczne (kwas aminokapronowy lub kwas traneksamowy) i (lub) leczenie rekombinowanym czynnikiem VIIa mogą zwiększać hemostazę. Tikagrelor może być ponownie zastosowany, jeśli przyczyna krwawienia została zidentyfikowana i opanowana. Zabiegi chirurgiczne Należy poinstruować pacjentów, aby informowali lekarzy i lekarzy stomatologów o stosowaniu tikagreloru przed jakimikolwiek planowanymi zabiegami chirurgicznymi i zastosowaniem jakichkolwiek nowych leków. U pacjentów biorących udział w badaniu PLATO, którzy byli poddawani pomostowaniu aortalnowieńcowemu (CABG), w grupie leczonej tikagrelorem wystąpiło więcej krwawień niż w grupie leczonej klopidogrelem, jeśli stosowanie leku przerwano na jeden dzień przed zabiegiem, ale jeśli stosowanie leku przerwano na dwa lub więcej dni przed zabiegiem, liczba ciężkich krwawień była podobna w obu grupach (patrz punkt 4.8). Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu i działanie przeciwpłytkowe nie jest pożądane, tikagrelor należy odstawić na 5 dni przed zabiegiem (patrz punkt 5.1). Pacjenci po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu Pacjenci z OZW po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu mogą być leczeni tikagrelorem przez maksymalnie 12 miesięcy (badanie PLATO). Do badania PEGASUS nie włączano pacjentów z zawałem serca w wywiadzie i z przebytym niedokrwiennym udarem mózgu. Dlatego, z uwagi na brak danych, nie zaleca się leczenia tych pacjentów dłużej niż rok. Zaburzenie czynności wątroby Stosowanie tikagreloru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Istnieją jedynie ograniczone doświadczenia ze stosowaniem tikagreloru u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, w związku z tym u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii Monitorowanie parametrów EKG w badaniu Holtera wykazało zwiększoną częstość występowania w większości bezobjawowych pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem incydentów bradykardii (np. pacjenci bez rozrusznika z zespołem chorego węzła zatokowego, z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia lub u których występują omdlenia związane z bradykardią) zostali wykluczeni z głównych badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloru. Dlatego też, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, tikagrelor powinien być stosowany w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 5.1). Dodatkowo należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. Jednak nie było dowodów na klinicznie znaczące działania niepożądane obserwowane w badaniu PLATO po jednoczesnym podaniu z jednym lub więcej niż jednym produktem leczniczym wywołującym bradykardię (tj. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia: diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna) (patrz punkt 4.5). W badaniu PLATO, w podgrupie poddanej badaniu Holtera, u pacjentów stosujących tikagrelor, częściej niż u pacjentów przyjmujących klopidogrel obserwowano pauzy komorowe >3 sekundy w ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (OZW). Zwiększenie liczby wykrytych dzięki badaniu Holtera pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem było wyraźniejsze u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca niż w populacji ogólnej w ostrej fazie OZW, ale nie w obserwacji jednomiesięcznej stosowania tikagreloru ani nie w porównaniu z klopidogrelem. Nie stwierdzono żadnych niepożądanych konsekwencji klinicznych towarzyszących tej dysproporcji (w tym omdleń lub wszczepień rozrusznika serca) w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki bradyarytmii i bloków AV (patrz punkt 4.8), głównie u pacjentów z OZW, gdzie niedokrwienie serca i stosowane jednocześnie leki obniżające częstość rytmu serca lub wpływające na przewodzenie w sercu są potencjalnymi czynnikami zakłócającymi. Kliniczny stan pacjenta oraz przyjmowane leki powinny być ocenione jako potencjalne przyczyny przed dostosowaniem leczenia. Duszność U pacjentów leczonych tikagrelorem zgłaszano występowanie duszności. Duszność jest zwykle łagodna do umiarkowanej i często ustępuje bez konieczności odstawienia leku. U pacjentów z astmą/przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) może dojść do zwiększenia bezwzględnego ryzyka duszności podczas stosowania tikagreloru. Tikagrelor powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z astmą i (lub) POChP w wywiadzie. Mechanizm występowania duszności nie został wyjaśniony. Jeśli pacjent zgłosi nowe incydenty duszności, wydłuży się czas ich trwania lub pogorszą się objawy duszności podczas leczenia tikagrelorem, należy przeprowadzić pełną diagnostykę i jeśli pacjent źle znosi ten stan, należy przerwać leczenie tikagrelorem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz punkt 4.8. Ośrodkowy bezdech senny Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano ośrodkowy bezdech senny, w tym oddech Cheyne’a-Stokesa. W przypadku podejrzenia ośrodkowego bezdechu sennego należy rozważyć dalszą ocenę kliniczną. Zwiększenie stężenia kreatyniny Podczas leczenia tikagrelorem może wzrosnąć stężenie kreatyniny. Mechanizm tego zjawiska nie został ustalony. Należy wykonywać badania kontrolne czynności nerek zgodnie ze stosowaną praktyką kliniczną. U pacjentów z OZW zaleca się kontrolę czynności nerek również po miesiącu od rozpoczęcia leczenia tikagrelorem, ze zwróceniem szczególnej uwagi na pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek i tych, którzy stosują leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Zwiększenie stężenia kwasu moczowego W trakcie leczenia tikagrelorem może wystąpić hiperurykemia (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z hiperurykemią lub dnawym zapaleniem stawów w wywiadzie. Jako środek ostrożności odradza się stosowanie tikagreloru u pacjentów z nefropatią moczanową. Zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) W trakcie leczenia tikagrelorem bardzo rzadko zgłaszano zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP). Charakteryzuje się ona małopłytkowością i mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną związaną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. TTP jest potencjalnie śmiertelnym schorzeniem wymagającym szybkiego leczenia, w tym plazmaferezy. Zakłócenia testów czynnościowych płytek krwi wykonywanych w celu zdiagnozowania małopłytkowości zależnej od heparyny (ang. heparin induced thrombocytopenia, HIT) W czynnościowym teście aktywacji płytek indukowanej heparyną (ang. heparin induced platelet activation, HIPA) stosowanym do diagnozowania HIT, przeciwciała przeciwko kompleksowi czynnik płytkowy 4/heparyna w surowicy pacjenta aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny. U pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano fałszywie ujemne wyniki testów czynnościowych płytek krwi (w tym m.in. testu HIPA) mających na celu zdiagnozowanie HIT. Jest to związane z hamowaniem receptora P2Y12 na płytkach zdrowych dawców przez tikagrelor obecny w surowicy i (lub) osoczu pacjenta. Informacje na temat równoczesnego leczenia tikagrelorem są wymagane do interpretacji wyników testów czynnościowych płytek krwi stosowanych do diagnozy HIT. U pacjentów, u których rozwinęła się małopłytkowość zależna od heparyny, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego leczenia tikagrelorem, biorąc pod uwagę zarówno prozakrzepowy stan HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego leczenia antykoagulantem i tikagrelorem. Inne Na podstawie zaobserwowanej w badaniu PLATO zależności pomiędzy dawką podtrzymującą kwasu acetylosalicylowego a względną skutecznością tikagreloru w porównaniu do klopidogrelu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i kwasu acetylosalicylowego w dużych dawkach podtrzymujących (>300 mg), (patrz punkt 5.1). Przedwczesne przerwanie leczenia Przedwczesne przerwanie jakiegokolwiek leczenia przeciwpłytkowego, również tikagrelorem, może skutkować zwiększonym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru spowodowanego chorobą podstawową. Dlatego należy unikać przedwczesnego przerywania leczenia. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Tikagrelor jest również substratem glikoproteiny P (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp i może zwiększać ekspozycję na substraty P-gp. Tikagrelor jest inhibitorem białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP). Wpływ innych produktów leczniczych na działanie tikagreloru Inhibitory CYP3A4 • Silne inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem spowodowało 2,4-krotne zwiększenie Cmax i 7,3-krotne AUC tikagreloru. Cmax i AUC czynnego metabolitu było zmniejszone odpowiednio o 89% i 56%. Przewiduje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir) wywołują podobne działanie i ich jednoczesne podawanie z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). • Umiarkowane inhibitory CYP3A4 – jednoczesne zastosowanie diltiazemu i tikagreloru spowodowało zwiększenie Cmax tikagreloru o 69% i AUC nawet 2,7-krotnie oraz zmniejszenie Cmax czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Tikagrelor nie wpłynął na stężenie diltiazemu w osoczu. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol) mogą wykazywać podobne działanie i również mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem. • Obserwowano 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor po codziennym spożywaniu dużych ilości soku grejpfrutowego (3x200 mL). Nie należy spodziewać się, aby ta wartość zwiększenia ekspozycji na tikagrelor była klinicznie istotna u większości pacjentów. Induktory CYP3A Jednoczesne zastosowanie ryfampicyny i tikagreloru zmniejszyło Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. Cmax czynnego metabolitu nie uległo zmianie, a jego AUC zmniejszyło się o 46%. Przewiduje się, że inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również zmniejszają narażenie na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i silnych induktorów CYP3A może zmniejszyć stężenie i skuteczność tikagreloru, dlatego jednoczesne stosowanie ich z tikagrelorem nie jest zalecane. Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A) Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru podwyższyło 2,3-krotnie Cmax tikagreloru, a AUC–2,8-krotnie. W obecności cyklosporyny AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrosło o 32% a Cmax zmalało o 15%. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru i innych substancji czynnych będących silnymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna), które mogą zwiększać narażenie na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć leczenia skojarzonego, ich jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności. Inne Badania farmakologii klinicznej dotyczące farmakologii interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub dezmopresyną nie wpływało na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu, lub indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru. Jeśli jest to klinicznie wskazane, produkty lecznicze zmieniające hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem. U pacjentów z OZW leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o 35%). Ta interakcja może mieć związek z obniżoną motoryką żołądkowo-jelitową i dotyczy także innych opioidów. Kliniczne znaczenie tego jest nieznane, ale dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. U pacjentów z OZW, u których nie można wstrzymać podawania morfiny a szybkie zahamowanie P2Y12 jest uważane za krytycznie istotne, można rozważyć stosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y12. Wpływ tikagreloru na działanie innych produktów leczniczych Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4 • Symwastatyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52% z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2 lub 3-krotnego. Jednoczesne stosowanie tikagrelolu i symwastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę mogłoby spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny i dlatego należy je uwzględnić w ocenie potencjalnych korzyści tego skojarzenia. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na stosowanie lowastatyny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg. • Atorwastatyna – jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie Cmax i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i Cmax obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Uważa się, że nie jest to istotne klinicznie. • Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. W badaniu PLATO pacjenci przyjmowali jednak różne statyny i u 93% spośród wszystkich pacjentów biorących udział w tym badaniu nie było zastrzeżeń co do bezpieczeństwa wynikającego z ich stosowania. Tikagrelor jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd i alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może powodować zwiększenie narażenia na te produkty lecznicze. Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna) Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa Cmax i AUC digoksyny odpowiednio o 75% i 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększyły się o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami maksymalnie 2-krotnego zwiększenia. Obecność digoksyny nie wpływa na Cmax i AUC tikagreloru i jego czynnego metabolitu. Dlatego zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i (lub) monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od P-gp, takich jak digoksyna i tikagrelor. Tikagrelor nie wpływał na stężenie cyklosporyny we krwi. Nie badano wpływu tikagreloru na inne substraty P-gp. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9 Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie spowodowało zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych, co sugeruje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i jest mało prawdopodobne, aby zaburzał związany z izoenzymem CYP2C9 metabolizm produktów, takich jak warfaryna czy tolbutamid. Rozuwastatyna Wykazano, że tikagrelor zwiększa stężenie rozuwastatyny, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy. Należy rozważyć korzyści wynikające z zapobiegania ciężkim niepożądanym zdarzeniom sercowo-naczyniowym poprzez stosowanie rosuwastatyny w porównaniu z ryzykiem związanym ze zwiększonym stężeniem rosuwastatyny w osoczu. Doustne leki antykoncepcyjne Jednoczesne stosowanie tikagreloru i lewonorgestrelu oraz etynyloestradiolu spowodowało około 20% zwiększenie ekspozycji na etynyloestradiol, ale nie wpływało na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych w przypadku jednoczesnego stosowania lewonorgestrelu i etynyloestradiolu z tikagrelorem. Produkty lecznicze znane z działania wywołującego bradykardię W związku z obserwowanymi, zwykle bezobjawowymi pauzami komorowymi i bradykardią należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi znanymi z działania wywołującego bradykardię (patrz punkt 4.4.). W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak dowodów na występowanie znaczących klinicznie niepożądanych interakcji po jednoczesnym podaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi znanymi z działania wywołującego bradykardię (tj. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia, diltiazemu i werapamilu oraz 4% digoksyna). Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z ASA, inhibitorami pompy protonowej, statynami, lekami beta-adrenolitycznymi, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin converting enzyme, ACE) i antagonistami receptora angiotensyny, ze względu na konieczność leczenia schorzeń współistniejących długotrwale, jak również z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa przez krótki czas (patrz punkt 5.1). Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych leków. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i heparyny, enoksaparyny lub desmopresyny nie wpływało na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), czas krzepnięcia po aktywacji (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami zmieniającymi hemostazę. W związku z obserwowanymi podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs) (tj. paroksetyny, sertraliny i cytalopramu) nieprawidłowymi krwawieniami skórnymi, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania SSRIs razem z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia tikagrelorem. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tikagreloru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania tikagreloru w czasie ciąży. Karmienie piersią Dostępne dane farmakodynamiczno-toksykologiczne z badań na zwierzętach wykazały, że tikagrelor i jego czynne metabolity przenikają do mleka matek (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zakończyć lub przerwać leczenie tikagrelorem, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści terapii dla kobiety. Płodność U zwierząt tikagrelor nie wpływa na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tikagrelor nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zawrotów głowy i dezorientacji podczas leczenia tikagrelorem. W związku z tym pacjenci, u których wystąpią te objawy, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa tikagreloru był oceniany w ramach wyników dwóch dużych badań fazy 3 (PLATO i PEGASUS), obejmujących ponad 39 000 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu PLATO u pacjentów otrzymujących tikagrelor stwierdzono większą częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych niż w grupie otrzymującej klopidogrel (7,4% wobec 5,4%). W badaniu PEGASUS u pacjentów otrzymujących tikagrelor stwierdzono większą częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych w porównaniu z pacjentami leczonymi ASA w monoterapii (16,1% w grupie leczonej tikagrelorem w dawce 60 mg w skojarzeniu z ASA wobec 8,5% w grupie otrzymującej ASA w monoterapii). Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych tikagrelorem były krwawienie i duszność (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane rozpoznano w wyniku badań lub zgłoszono po wprowadzeniu tikagreloru do obrotu (Tabela 1). Działania niepożądane wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. System Organ Class, SOC) MedDRA. W obrębie każdej grupy SOC działania niepożądane uporządkowano według częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 – Działania niepożądane przedstawione według częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów (SOC) Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana Łagodne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tym torbiele i polipy) Krwawienia z guzaa Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia krwi, krwawieniab Zakrzepowa plamica małopłytkowac Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, w tym obrzęk naczynioruchowyc Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperurykemiad Dna moczanowa/ dnawe zapalenie stawów Zaburzenia psychiczne Dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, omdlenia, bóle głowy Krwotok śródczaszkowy Zaburzenia oka Krwotok do okae Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy Krwotok do ucha Zaburzenia serca Bradyarytmia, blok AVc Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność Krwawienia z układu oddechowegof Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok z przewodu pokarmowegog, biegunka, nudności, niestrawność, zaparcia Krwotok zaotrzewnowy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwawienia podskórne lub do skóry właściwejh, wysypka, świąd Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Krwawienia do mięśnii Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwawienie z układu moczowegoj Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienia z układu rozrodczegok Badania diagnostyczne Zwiększone stężenie kreatyniny we krwid Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok po zabiegu, krwawienia pourazowel a np. krwawienie z raka pęcherza moczowego, raka żołądka, raka okrężnicy b np. zwiększona skłonność do powstawania siniaków, krwiak samoistny, skaza krwotoczna c Zaobserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu d Dane dotyczące częstości pochodzą z obserwacji laboratoryjnych (zwiększenie stężenia kwasu moczowego do >górnej granicy normy w stosunku do stanu wyjściowego poniżej lub zakresie normy. Zwiększenie stężenia kreatyniny o >50% w stosunku do stanu wyjściowego.) i nie stanowią ogólnej częstości ze zgłoszeń wszystkich zdarzeń niepożądanych. e np. krwawienie do spojówki, siatkówki, gałki ocznej f np. krwotok z nosa, krwioplucie g np. krwawienie z dziąseł, krwotok z odbytu, krwotok z wrzodu żołądka h np. siniaki, krwotok do skóry, wybroczyny krwawe i np. krwawienie do stawu, krwotok mięśniowy j np. krwiomocz, krwotoczne zapalenie pęcherza k np. krwotok z pochwy, hematospermia, krwotok pomenopauzalny l np. stłuczenie, krwiak urazowy, krwotok urazowy Opis wybranych działań niepożądanych Krwawienia Wyniki badania PLATO dotyczące krwawień Ogólny wynik dotyczący częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2 – Analiza wszystkich zdarzeń krwotocznych, wartości oszacowane metodą KaplanaMeiera po 12 miesiącach (PLATO) Tikagrelor 90 mg dwa razy na dobę N=9235 Klopidogrel N=9186 Wartość p* Ciężkie krwawienia ogółem, PLATO 11,6 11,2 0,4336 Ciężkie, prowadzące do zgonu lub zagrażające życiu, PLATO 5,8 5,8 0,6988 Ciężkie, niezwiązane z CABG, PLATO 4,5 3,8 0,0264 Ciężkie, niezwiązane z zabiegami, PLATO 3,1 2,3 0,0058 Ciężkie + niewielkie ogółem, PLATO 16,1 14,6 0,0084 Ciężkie + niewielkie, niezwiązane z zabiegami, PLATO 5,9 4,3 <0,0001 Ciężkie, definicja TIMI 7,9 7,7 0,5669 Ciężkie + niewielkie, definicja TIMI 11,4 10,9 0,3272 Definicje kategorii krwawień: Ciężkie krwawienie prowadzące do zgonu lub zagrażające życiu: krwawienie jednoznaczne klinicznie, ze zmniejszeniem o >50 g/L stężenia hemoglobiny lub z przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do zgonu; lub śródczaszkowe; lub do worka osierdziowego z tamponadą serca; lub ze wstrząsem hipowolemicznym lub ciężkim niedociśnieniem wymagającym podania leków wazopresyjnych, lub wykonania zabiegu chirurgicznego. Ciężkie inne: jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30-50 g/L lub z przetoczeniem 2-3 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do znacznej niepełnosprawności. Niewielkie krwawienie: wymaga interwencji medycznej w celu jego zatrzymania lub wyleczenia. Ciężkie krwawienie zdefiniowane wg TIMI: jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o >50 g/L lub z krwotokiem śródczaszkowym. Niewielkie krwawienie zdefiniowane wg TIMI: jednoznaczne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30-50 g/L. * Wartość p obliczono z użyciem modelu proporcjonalnych hazardów Coxa z grupą badaną, jako jedyną zmienną wyjaśniającą. Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem częstości występowania ciężkich prowadzących do zgonu lub zagrażających życiu krwawień wg PLATO, ciężkich krwawień ogółem wg PLATO, ciężkich krwawień wg TIMI czy niewielkich krwawień wg TIMI (Tabela 2). Jednakże więcej ciężkich i niewielkich krwawień ogółem wg kryteriów badania PLATO występowało w grupie tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem. U jedynie niewielkiej liczby pacjentów uczestniczących w badaniu PLATO wystąpiły krwawienia prowadzące do zgonu: 20 (0,2%) w grupie otrzymującej tikagrelor i 23 (0,3%) w grupie otrzymującej klopidogrel (patrz punkt 4.4). Wiek, płeć, masa ciała, rasa, region geograficzny, schorzenia współistniejące, równocześnie stosowane leczenie i historia choroby, w tym przebyty udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny, nie stanowiły czynników predykcyjnych ciężkich krwawień ogółem lub ciężkich krwawień niezwiązanych z zabiegami wg kryteriów badania PLATO. W związku z tym nie zidentyfikowano żadnej grupy, w której istniałoby zwiększone ryzyko jakiejś podgrupy krwawień. Krwawienie związane z CABG: W badaniu PLATO u 42% z 1584 pacjentów (12% kohorty), u których wykonano zabieg CABG, wystąpiło ciężkie prowadzące do zgonu lub zagrażające życiu krwawienie wg kryteriów badania PLATO, przy czym nie stwierdzono różnicy pomiędzy leczonymi grupami. Zakończone zgonem krwawienie po CABG wystąpiło u 6 pacjentów w każdej grupie badanej (patrz punkt 4.4). Krwawienia niezwiązane z CABG i krwawienia niezwiązane z zabiegami: Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem ciężkich, niezwiązanych z CABG, prowadzących do zgonu lub zagrażających życiu krwawień wg definicji krwawień PLATO, jednak ciężkie krwawienia ogółem wg PLATO, ciężkie krwawienia wg TIMI oraz ciężkie + niewielkie krwawienia wg TIMI występowały częściej w grupie otrzymującej tikagrelor. Analogicznie, gdy wyeliminowano wszystkie krwawienia związane z zabiegami, okazało się, że więcej krwawień występowało w grupie otrzymującej tikagrelor niż klopidogrel (Tabela 2). Do przerwania leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z zabiegami dochodziło częściej w grupie tikagreloru (2,9%) niż w grupie klopidogrelu (1,2%; p<0,001). Krwawienia śródczaszkowe: W badaniu PLATO stwierdzono większą liczbę krwawień śródczaszkowych niezwiązanych z zabiegami w przypadku tikagreloru (n=27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3%) niż w przypadku klopidogrelu (n=14 krwawień, 0,2%), w tym 11 krwawień w przypadku tikagreloru i 1 w przypadku klopidogrelu prowadziło do zgonu. Nie stwierdzono różnicy pod względem ogólnej liczby krwawień prowadzących do zgonu. Wyniki badania PEGASUS dotyczące krwawień Ogólny wynik dotyczący zdarzeń krwotocznych w badaniu PEGASUS przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3 – Analiza wszystkich zdarzeń krwotocznych, wartości oszacowane metodą Kaplana-Meiera po 36 miesiącach (PEGASUS) Tikagrelor 60 mg dwa razy na dobę + ASA N=6958 ASA w monoterapii N=6996 Punkty końcowe oceny bezpieczeństwa stosowania KM% Współczynnik ryzyka (95% CI) KM% Wartość p Kategorie krwawień zdefiniowane wg TIMI Ciężkie krwawienie wg TIMI 2,3 2,32 (1,68, 3,21) 1,1 <0,0001 Prowadzące do zgonu 0,3 1,00 (0,44, 2,27) 0,3 1,0000 Krwawienie śródczaszkowe (ICH) 0,6 1,33 (0,77, 2,31) 0,5 0,3130 Inne ciężkie krwawienie wg TIMI 1,6 3,61 (2,31, 5,65) 0,5 <0,0001 Ciężkie lub niewielkie krwawienie wg TIMI 3,4 2,54 (1,93, 3,35) 1,4 <0,0001 Ciężkie lub niewielkie krwawienie, lub wymagające pomocy medycznej wg TIMI 16,6 2,64 (2,35, 2,97) 7,0 <0,0001 Kategorie krwawień zdefiniowane w badaniu PLATO Ciężkie krwawienie w badaniu PLATO 3,5 2,57 (1,95, 3,37) 1,4 <0,0001 Prowadzące do zgonu lub zagrażające życiu 2,4 2,38 (1,73, 3,26) 1,1 <0,0001 Inne ciężkie krwawienie w badaniu PLATO 1,1 3,37 (1,95, 5,83) 0,3 <0,0001 Ciężkie lub niewielkie krwawienie w badaniu PLATO 15,2 2,71 (2,40, 3,08) 6,2 <0,0001 Definicje kategorii krwawień: Ciężkie krwawienie wg TIMI: śmiertelne krwawienie LUB dowolne krwawienie śródczaszkowe, LUB jednoznaczne klinicznie oznaki krwawienia związanego ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (Hgb) o ≥50 g/L, lub jeśli brak jest danych na temat stężenia Hgb, zmniejszenie hematokrytu (Hct) o 15%. Krwawienie prowadzące do zgonu: incydent krwotoczny, który bezpośrednio doprowadził do zgonu w ciągu 7 dni. ICH: krwawienie śródczaszkowe. Inne ciężkie krwawienie wg TIMI: ciężkie krwawienie wg TIMI nieprowadzące do zgonu i niebędące ICH. Niewielkie krwawienie wg TIMI: jednoznaczne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30-50 g/L. Krwawienie wymagające pomocy medycznej wg TIMI: krwawienie wymagające interwencji LUB prowadzące do hospitalizacji, LUB wymagające oceny. Ciężkie prowadzące do zgonu lub zagrażające życiu wg badania PLATO: krwawienie prowadzące do zgonu LUB krwawienie śródczaszkowe, LUB krwawienie do worka osierdziowego z tamponadą serca, LUB ze wstrząsem hipowolemicznym lub z ciężkim niedociśnieniem wymagającym podania leków wazopresyjnych lub inotropowych, lub wykonania zabiegu chirurgicznego, LUB jednoznaczne klinicznie ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o >50 g/L lub przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej. Inne ciężkie krwawienie wg badania PLATO: prowadzące do istotnej niepełnosprawności LUB jednoznaczne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30 – 50 g/L, LUB z przetoczeniem 2-3 jednostek masy erytrocytarnej. Niewielkie krwawienie wg badania PLATO: wymaga interwencji medycznej w celu jego zatrzymania lub wyleczenia. W badaniu PEGASUS częstość występowania ciężkich krwawień wg TIMI podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg dwa razy na dobę była większa niż podczas stosowania ASA w monoterapii. Nie stwierdzono zwiększenia ryzyka krwawień w przypadku krwawień prowadzących do zgonu i jego jedynie niewielkie zwiększenie obserwowano w przypadku krwotoków śródczaszkowych, w porównaniu ze stosowaniem ASA w monoterapii. W badaniu obserwowano nieliczne krwawienia prowadzące do zgonu, 11 (0,3%) podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg i 12 (0,3%) podczas stosowania ASA w monoterapii. Obserwowane zwiększenie ryzyka ciężkich krwawień wg TIMI podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg wynikało przede wszystkim z większej częstości innych ciężkich krwawień wg TIMI, związanych ze zdarzeniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (SOC). Stwierdzono zwiększenie częstości krwawień, podobne do zwiększenia ciężkich krwawień wg TIMI, w przypadku kategorii ciężkich lub niewielkich krwawień wg TIMI i ciężkich krwawień w badaniu PLATO i ciężkich lub niewielkich krwawień w badaniu PLATO (patrz Tabela 3). Do przerwania leczenia z powodu krwawień dochodziło częściej podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg niż podczas stosowania ASA w monoterapii (6,2% oraz 1,5%). Większość z tych krwawień miała mniejsze nasilenie (klasyfikowano je jako krwawienia wymagające pomocy medycznej wg TIMI), np. krwotoki z nosa, siniaki i krwiaki. Profil krwawień związanych ze stosowaniem tikagreloru w dawce 60 mg był spójny w szeregu wyodrębnionych wcześniej podgrup (np. wg wieku, płci, masy ciała, rasy, regionu geograficznego, stanów współistniejących, równocześnie stosowanego leczenia i historii choroby) w przypadku ciężkich krwawień wg TIMI, ciężkich lub niewielkich krwawień wg TIMI i ciężkich krwawień wg PLATO. Krwawienia śródczaszkowe: Samoistne krwawienia śródczaszkowe (ICH) obserwowano z podobną częstością u pacjentów otrzymujących tikagrelor w dawce 60 mg i ASA w monoterapii (n=13, 0,2% w obu badanych grupach). W przypadku krwawień śródczaszkowych (ICH) urazowych i związanych z zabiegami zaobserwowano niewielkie zwiększenie ich częstości występowania u pacjentów leczonych tikagrelorem w dawce 60 mg (n=15, 0,2%) w porównaniu z ASA w monoterapii (n=10, 0,1%). Wystąpiło 6 przypadków krwawienia śródczaszkowego prowadzącego do zgonu podczas leczenia tikagrelorem w dawce 60 mg i 5 przypadków krwawienia śródczaszkowego prowadzącego do zgonu podczas stosowania ASA w monoterapii. Częstość występowania krwawień śródczaszkowych była niewielka w obu leczonych grupach, biorąc pod uwagę znaczne obciążenie badanej populacji chorobami współistniejącymi i czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Duszność Pacjenci leczeni tikagrelorem zgłaszają duszność, uczucie braku tchu. W badaniu PLATO zdarzenia niepożądane zgłaszane jako duszność (duszność, duszność spoczynkowa, duszność powysiłkowa, duszność napadowa nocna lub nocna duszność) w zestawieniu łącznym zgłaszało 13,8% pacjentów leczonych tikagrelorem i 7,8% pacjentów leczonych klopidogrelem. U 2,2% pacjentów leczonych tikagrelorem i u 0,6% leczonych klopidogrelem prowadzący badanie PLATO uznali duszność za przyczynowo związaną z leczeniem i było kilka przypadków ciężkiej duszności (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel) (patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych objawów duszności miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i większość była zgłaszana jako pojedynczy epizod wcześnie na początku leczenia. W porównaniu z klopidogrelem, pacjenci z astmą lub POChP leczeni tikagrelorem mogą mieć zwiększone ryzyko pojawienia się nieciężkiej duszności (3,29% tikagrelor vs. 0,53% klopidogrel) i ciężkiej duszności (0,38% tikagrelor vs. 0,00% klopidogrel). W wartościach bezwzględnych to ryzyko jest wyższe niż dla całej populacji badania PLATO. Należy zachować ostrożność, stosując tikagrelor u pacjentów z astmą i (lub) POChP w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Około 30% epizodów duszności ustępowało w ciągu 7 dni. W badaniu PLATO brali udział pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, POChP albo astmą w wywiadzie; ci pacjenci oraz pacjenci w podeszłym wieku częściej zgłaszali duszność. W grupie leczonej tikagrelorem 0,9% pacjentów zrezygnowało z leczenia z powodu duszności w porównaniu do 0,1% w grupie leczonej klopidogrelem. Zwiększona częstość epizodów duszności w trakcie stosowania tikagreloru nie jest związana z nową lub pogarszającą się chorobą serca lub płuc (patrz punkt 4.4). Tikagrelor nie wpływa na testy czynnościowe płuc. W badaniu PEGASUS duszność odnotowano u 14,2% pacjentów otrzymujących tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy na dobę i u 5,5% pacjentów otrzymujących ASA w monoterapii. Podobnie jak w badaniu PLATO, większość przypadków zgłoszonej duszności miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (patrz punkt 4.4). Pacjenci, którzy zgłaszali duszność, byli na ogół starsi i częściej mieli duszność, POChP lub astmę w wywiadzie. Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia kwasu moczowego: w badaniu PLATO zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy powyżej górnej granicy normy wystąpiło u 22% pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do 13% pacjentów stosujących klopidogrel. Odpowiednie liczby w badaniu PEGASUS wynosiły 9,1%, 8,8% i 5,5%, odpowiednio dla tikagreloru w dawce 90 mg, tikagreloru w dawce 60 mg i placebo. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło o około 15% u osób stosujących tikagrelor w porównaniu do wzrostu o około 7,5% wśród leczonych klopidogrelem. Po zakończeniu leczenia zaobserwowano zmniejszenie stężenia kwasu moczowego do około 7% u chorych leczonych tikagrelorem, ale nie stwierdzono zmniejszenia w przypadku klopidogrelu. W badaniu PEGASUS stwierdzono odwracalne zwiększenie średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy o 6,3% i 5,6% odpowiednio w przypadku tikagreloru w dawce 90 mg i 60 mg, wobec zmniejszenia go o 1,5% w grupie placebo. W badaniu PLATO częstość występowania dnawego zapalenia stawów wynosiła 0,2% w grupie tikagreloru wobec 0,1% w grupie klopidogrelu. Odpowiednie częstości występowania dny/dnawego zapalenia stawów w badaniu PEGASUS wynosiły 1,6%, 1,5% i 1,1% odpowiednio w przypadku tikagreloru w dawce 90 mg, tikagreloru w dawce 60 mg i placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Tikagrelor jest dobrze tolerowany po zastosowaniu pojedynczej dawki nie większej niż 900 mg. W badaniu, w którym stosowano pojedynczą, zwiększającą się dawkę, toksyczność w obrębie żołądka i jelit była zależna od dawki. Do innych klinicznie znaczących działań niepożądanych, które mogą wystąpić po przedawkowaniu, zaliczają się duszność i pauzy komorowe (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania należy obserwować wystąpienie tych możliwych działań niepożądanych i rozważyć monitorowanie elektrokardiogramu (EKG). Obecnie nie jest znane antidotum, które niweluje działanie tikagreloru i nie przewiduje się, że będzie on ulegał usunięciu przez dializę (patrz punkt 5.2). Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodne z miejscową standardową praktyką medyczną. Spodziewanym efektem przedawkowania tikagreloru jest ryzyko przedłużającego się czasu trwania krwawienia, związanego z zahamowaniem płytek krwi. Jest mało prawdopodobne, aby transfuzja płytek krwi była korzystna klinicznie u pacjentów z krwawieniami (patrz punkt 4.4). Jeśli wystąpi krwawienie, należy podjąć inne odpowiednie leczenie wspomagające. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC24 Mechanizm działania Produkt leczniczy Ticagrelor Aristo zawiera tikagrelor, należący do chemicznej klasy cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP), który jest doustnym, bezpośrednio działającym, selektywnym i wiążącym się odwracalnie antagonistą receptora P2Y12, zapobiegającym ADP-zależnej aktywacji i agregacji płytek związanej z receptorem P2Y12. Tikagrelor nie zapobiega wiązaniu ADP, ale po przyłączeniu się do receptora P2Y12 zapobiega stymulowanemu przez ADP przekazywaniu sygnału. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i (lub) progresji zakrzepowych powikłań miażdżycy, wykazano, że hamowanie czynności płytek krwi zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak: zgon, zawał serca czy udar mózgu. Tikagrelor zwiększa także lokalne stężenia endogennej adenozyny na skutek hamowania równowagowego transportera nukleozydów-1 (ang. equilibrative nucleoside transporter 1, ENT-1). Wykazano, że tikagrelor nasila następujące, zależne od adenozyny działania u zdrowych ochotników oraz pacjentów z OZW: rozszerzenie naczyń krwionośnych (mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z OZW; ból głowy), hamowanie czynności płytek krwi (w pełnej krwi ludzkiej w warunkach in vitro) oraz duszność. Jednak związek pomiędzy obserwowanym zwiększeniem ilości adenozyny a skutkami klinicznymi (np. zachorowalnośćśmiertelność) nie został wyraźnie określony. Działanie farmakodynamiczne Początek działania U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową stosujących kwas acetylosalicylowy tikagrelor wykazuje szybki początek działania farmakologicznego, czego przejawem jest średnie zahamowanie agregacji płytek (ang. inhibition of platelet aggregation, IPA) równe około 41% po pół godziny od zastosowania tikagreloru w dawce nasycającej 180 mg z maksymalnym wpływem IPA równym 89% po upływie 2 do 4 godzin od zastosowania leku, utrzymującym się od 2 do 8 godzin. U 90% pacjentów największy stopień zahamowania płytek, przewyższający 70%, obserwowany jest po 2 godzinach od zastosowania leku. Koniec działania Jeśli jest planowane wykonanie zabiegu CABG, ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru jest większe w porównaniu z klopidogrelem po zaprzestaniu stosowania na krócej niż 96 godzin przed zabiegiem. Dane dotyczące zmiany terapii Zmiana leczenia z klopidogrelu w dawce 75 mg na tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę skutkuje zwiększeniem IPA o 26,4% w liczbach bezwzględnych, a zmiana z tikagreloru na klopidogrel powoduje zmniejszenie IPA o 24,5% w liczbach bezwzględnych. Pacjenci mogą być przestawiani z klopidogrelu na tikagrelor bez zaburzenia działania przeciwpłytkowego (patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dane kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru pochodzą z dwóch badań fazy 3: - z badania PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], w którym tikagrelor porównywano z klopidogrelem, przy czym oba te leki podawano w skojarzeniu z ASA (kwas acetylosalicylowy) i z innymi standardowymi sposobami leczenia; - z badania PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], w którym tikagrelor w skojarzeniu z ASA porównywano z ASA w monoterapii. Badanie PLATO (ostre zespoły wieńcowe) Badanie PLATO objęło 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy zgłaszali się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów niestabilnej dusznicy (UA), zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) i którzy byli wstępnie leczeni farmakologicznie lub mieli wykonaną przezskórną interwencję wieńcową (PCI), lub mieli wykonane CABG. Skuteczność kliniczna W połączeniu z dobową dawką ASA tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę wykazał przewagę nad klopidogrelem w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu wystąpieniu złożonego punktu końcowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru, przy czym różnica wynikała głównie z liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce początkowej 300 mg (u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej możliwa była dawka wynosząca 600 mg) lub tikagrelor w dawce 180 mg. Taki wynik uzyskano wcześnie (bezwzględna redukcja ryzyka [ARR] 0,6% i względna redukcja ryzyka [RRR] 12% w 30 dniu), a skuteczność leczenia utrzymywała się nadal przez cały okres 12 miesięcy, osiągając ARR 1,9% w ciągu roku i RRR 16%. Te wyniki wskazują, że odpowiedni czas leczenia pacjentów tikagrelorem 90 mg dwa razy na dobę wynosi 12 miesięcy (patrz punkt 4.2). Leczenie 54 pacjentów z OZW tikagrelorem zamiast klopidogrelem zapobiega 1 incydentowi sercowo-naczyniowemu; leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowonaczyniowych (patrz Wykres 1 i Tabela 4). Lepsze wyniki leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem są w sposób spójny widoczne w wielu podgrupach pacjentów, włączając masę ciała, płeć, cukrzycę w wywiadzie, przemijające napady niedokrwienne lub udar niezwiązany z krwotokiem lub rewaskularyzację; jednoczesne leczenie z zastosowaniem heparyny, inhibitorów GpIIb/IIIa i inhibitorów pompy protonowej (patrz punkt 4.5); ostateczne rozpoznanie kliniczne (STEMI, NSTEMI czy UA) i planowany w czasie randomizacji sposób leczenia (leczenie inwazyjne lub zachowawcze). Z niewielką znamiennością efekt leczenia różnił się w zależności od regionu, przez co współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazuje na korzyści ze stosowania tikagreloru na całym świecie z wyjątkiem Ameryki Północnej, która reprezentuje około 10% ogółu badanej populacji, gdzie wynik HR jest korzystniejszy dla klopidogrelu (obecność interakcji p=0,045). Analizy czynnikowe wskazują na możliwość istnienia związku z dawką ASA, co oznacza, że obserwowano zmniejszenie skuteczności tikagreloru wraz ze zwiększeniem dawek ASA. Dawki ASA do przewlekłego stosowania z tikagrelorem powinny wynosić 75-150 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wykres 1 pokazuje szacunkowe ryzyko pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia złożonego punktu końcowego do oceny skuteczności. Wykres 1 – Analiza pierwszorzędowego klinicznego złożonego punktu końcowego dotyczącego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu (PLATO) Tikagrelor zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z klopidogrelem, w obu grupach pacjentów UA/NSTEMI i STEMI (Tabela 4). Z tego względu tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę łącznie z ASA w małej dawce można stosować u pacjentów z OZW (niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka [ang. non-ST elevation Myocardial Infarction, NSTEMI] lub zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST [ang. ST elevation Myocardial Infarction, STEMI]), w tym u pacjentów leczonych farmakologicznie oraz u pacjentów poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) lub pomostowania aortalno-wieńcowemu (ang. coronary artery by-pass grafting, CABG). Tabela 4 - Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności (PLATO) Tikagrelor 90 mg dwa razy na dobę (% pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie) N=9333 Klopidogrel 75 mg raz na dobę (% pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie) N=9291 ARRa (%/rok) RRRa (%) (95% CI) Wartość p Zgon z przyczyn CV (sercowonaczyniowych), MI (zawał serca z wyjątkiem niemego MI) lub udar 9,3 10,9 1,9 16 (8, 23) 0,0003 Plan leczenia inwazyjnego 8,5 10,0 1,7 16 (6, 25) 0,0025 Plan leczenia zachowawczego 11,3 13,2 2,3 15 (0,3, 27) 0,0444d Zgon z przyczyn CV 3,8 4,8 1,1 21 (9, 31) 0,0013 MI (z wyjątkiem niemego MI)b 5,4 6,4 1,1 16 (5, 25) 0,0045 Udar 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52, 9) 0,2249 Zgon z jakiejkolwiek przyczyny, MI (z wyjątkiem niemego MI) lub udar 9,7 11,5 2,1 16 (8, 23) 0,0001 Zgon z przyczyn CV, ogółem MI, udar, SRI, RI, TIA lub inne ATEc 13,8 15,7 2,1 12 (5, 19) 0,0006 Zgon z jakiejkolwiek przyczyny 4,3 5,4 1,4 22 (11, 31) 0,0003d Skrzeplina zamykająca stent 1,2 1,7 0,6 32 (8, 49) 0,0123d a ARR = bezwzględna redukcja ryzyka (ang. absolute risk reduction); RRR = względna redukcja ryzyka (ang. Relative risk reduction) = (1-współczynnik ryzyka) x 100%. Ujemna wartość RRR wskazuje na względny wzrost ryzyka. b Z wyłączeniem niemego MI. c SRI = ciężkie nawracające niedokrwienie (ang. serious recurrent ischaemia); RI = nawracające niedokrwienie (ang. recurrent ischaemia); TIA = przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack); ATE = tętnicze zdarzenie zakrzepowe (ang. arterial thrombotic event). Ogółem MI obejmuje zawał niemy, za datę zdarzenia przyjęto datę wykrycia. d Nominalna wartość istotności; wszystkie pozostałe wartości są formalnie istotne statystycznie na podstawie określonego wcześniej testowania hierarchicznego. Subanaliza genetyczna w badaniu PLATO Genotypowanie pod kątem CYP2C19 i ABCB1, wykonane w badaniu PLATO u 10 285 pacjentów, pozwoliło na określenie relacji między grupami genotypowymi a wynikami badania PLATO. Wyższość tikagreloru nad klopidogrelem w zmniejszaniu liczby ciężkich incydentów sercowonaczyniowych nie była znamiennie zależna od genotypu CYP2C19 lub ABCB1. Podobnie jak w całym badaniu PLATO, całkowita liczba ciężkich krwawień według definicji PLATO nie różniła się w grupie tikagreloru i klopidogrelu, niezależnie od genotypu CYP2C19 lub ABCB1. Krwawienia ciężkie zgodnie z definicją PLATO, niezwiązane z CABG występowały częściej w grupie tikagrelolu w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów z utratą jednego lub więcej funkcyjnych alleli CYP2C19, ale podobnie do grupy klopidogrelu u pacjentów bez utraty alleli funkcyjnych. Łączna ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania Łączna ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał serca, udar lub całkowita liczba ciężkich krwawień według definicji PLATO) wskazuje, że korzyści wynikające ze skuteczności tikagreloru, w porównaniu z klopidogrelem, nie są utracone z powodu liczby ciężkich krwawień (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) przez okres 12 miesięcy od wystąpienia OZW. Bezpieczeństwo kliniczne Podgrupa z badaniem Holtera: W celu zbadania występowania pauz komorowych i innych arytmii w trakcie badania PLATO badacze monitorowali metodą Holtera podgrupę blisko 3 000 pacjentów, z których u około 2 000 wykonano zapisy w ostrej fazie OZW i po upływie miesiąca. Podstawową obserwowaną zmienną było występowanie pauz komorowych ≥3 sekundy. Większą liczbę pauz komorowych obserwowano w grupie tikagreloru (6%) niż w grupie klopidogrelu (3,5%) w ostrej fazie OZW; oraz odpowiednio 2,2% i 1,6% po upływie jednego miesiąca (patrz punkt 4.4). Zwiększona częstość pauz komorowych w ostrej fazie OZW obserwowana była wyraźniej u pacjentów leczonych tikagrelorem z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie (9,2% wobec 5,4% pacjentów bez zastoinowej niewydolności serca w wywiadzie; w przypadku klopidogrelu, 4% pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie i 3,6% pacjentów bez zastoinowej niewydolności serca). Ta dysproporcja nie wystąpiła po jednym miesiącu: 2% vs. 2,1% w przypadku pacjentów stosujących tikagrelor, odpowiednio z lub bez zastoinowej niewydolności serca; i 3,8% wobec 1,4% w przypadku stosowania klopidogrelu. Nie stwierdzono niekorzystnych konsekwencji klinicznych towarzyszących tym nieprawidłowościom (włączając zastosowanie rozrusznika) w tej grupie pacjentów. Badanie PEGASUS (zawał mięśnia sercowego w wywiadzie) Badanie PEGASUS TIMI-54 było obejmującym 21 162 pacjentów, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo, międzynarodowym badaniem wieloośrodkowym o przebiegu zależnym od punktów końcowych, oceniającym zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym dzięki stosowaniu tikagreloru w 2 dawkach (albo 90 mg dwa razy na dobę, albo 60 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z ASA w małej dawce (75-150 mg) w porównaniu z ASA w monoterapii u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie i z dodatkowymi czynnikami ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Pacjentów kwalifikowano do udziału w badaniu, gdy byli w wieku co najmniej 50 lat, przebyli w przeszłości zawał serca (w okresie od 1 do 3 lat przed randomizacją) i mieli co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym: wiek ≥65 lat, cukrzycę wymagającą leczenia farmakologicznego, drugi przebyty zawał serca, cechy wielonaczyniowej choroby wieńcowej lub przewlekłą nieschyłkową niewydolność nerek. Pacjenci nie kwalifikowali się do udziału w badaniu, gdy planowano u nich stosowanie antagonisty receptora P2Y12, dipirydamolu, cylostazolu lub leczenia przeciwzakrzepowego w okresie badania; jeśli występowało u nich zaburzenie krwotoczne lub mieli udar niedokrwienny mózgu albo krwawienie śródczaszkowe, guz ośrodkowego układ nerwowego lub nieprawidłową budowę naczyń śródczaszkowych w wywiadzie; jeśli wystąpiło u nich krwawienie z przewodu pokarmowego w okresie ostatnich 6 miesięcy lub przebyli poważny zabieg chirurgiczny w okresie ostatnich 30 dni. Skuteczność kliniczna Wykres 2 – Analiza pierwszorzędowego klinicznego złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu (PEGASUS) Tabela 5 - Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności (PEGASUS) Tikagrelor 60 mg dwa razy na dobę + ASA N = 7045 ASA w monoterapii N = 7067 Wartość p Cecha Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie KM % HR (95% CI) Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie KM % Pierwszorzędowy punkt końcowy Złożony punkt końcowy, zgon z przyczyn CV/MI/udar mózgu 487 (6,9%) 7,8% 0,84 (0,74, 0,95) 578 (8,2%) 9,0% 0,0043 (s) Zgon z przyczyn CV 174 (2,5%) 2,9% 0,83 (0,68, 1,01) 210 (3,0%) 3,4% 0,0676 MI 285 (4,0%) 4,5% 0,84 (0,72, 0,98) 338 (4,8%) 5,2% 0,0314 Udar mózgu 91 (1,3%) 1,5% 0,75 (0,57, 0,98) 122 (1,7%) 1,9% 0,0337 Drugorzędowy punkt końcowy Zgon z przyczyn CV 174 (2,5%) 2,9% 0,83 (0,68, 1,01) 210 (3,0%) 3,4% - Zgon z jakiejkolwiek przyczyny 289 (4,1%) 4,7% 0,89 (0,76, 1,04) 326 (4,6%) 5,2% - Współczynnik ryzyka i wartości p obliczono oddzielnie w odniesieniu do tikagreloru w porównaniu z ASA w monoterapii z użyciem modelu proporcjonalnych hazardów Coxa z grupą badaną jako jedyną zmienną wyjaśniającą. Procent obliczony metodą KM po 36 miesiącach. Uwaga: liczbą pierwszych zdarzeń w przypadku komponentów: zgon z przyczyn CV, MI i udar mózgu jest rzeczywistą liczbą pierwszych zdarzeń stanowiących każdy z komponentów i nie sumują się one do liczby zdarzeń stanowiących złożony punkt końcowy. (s) wskazuje na istotność statystyczną CI = przedział ufności; CV = sercowo-naczyniowe; HR = współczynnik ryzyka; KM = Kaplan-Meier; MI = zawał serca; N = liczba pacjentów. Oba schematy leczenia tikagrelorem w skojarzeniu z ASA (z zastosowaniem dawek tikagreloru 60 mg dwa razy na dobę i 90 mg dwa razy na dobę) wykazywały przewagę nad ASA w monoterapii pod względem zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym (złożony punkt końcowy: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca i udar mózgu), z niezmiennym skutkiem leczenia w całym okresie badania, co dało wskaźniki 16% RRR i 1,27% ARR w grupie tikagreloru w dawce 60 mg oraz 15% RRR i 1,19% ARR w grupie tikagreloru w dawce 90 mg. Chociaż profile skuteczności dawek 90 mg i 60 mg były podobne, istnieją dane świadczące o tym, że mniejsza dawka wykazuje korzystniejszy profil tolerancji i bezpieczeństwa w stosunku do ryzyka krwawień i duszności. W związku z tym, tylko tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z ASA jest zalecany w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca i udar mózgu) u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie i z wysokim ryzykiem zdarzeń miażdżycowo-zakrzepowych. W porównaniu z ASA w monoterapii, stosowanie tikagreloru w dawce 60 mg dwa razy na dobę prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w postaci zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca i udaru mózgu. Każdy z komponentów przyczynił się do zmniejszenia częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 17% RRR, zawał serca 16% RRR i udar mózgu 25% RRR). Współczynnik RRR złożonego punktu końcowego w okresie od 1. do 360. dnia (17% RRR) i począwszy od 361. dnia (16% RRR) był podobny. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa użycia tikagreloru powyżej 3 lat przedłużonego leczenia są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na korzyści stosowania (brak redukcji pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego dotyczącego śmierci sercowo-naczyniowej, zawału serca i udaru przy jednoczesnym zwiększeniu częstości występowania dużych krwawień) tikagreloru 60 mg dwa razy na dobę u pacjentów klinicznie stabilnych powyżej 2 lat od zawału serca lub kiedy więcej niż rok upłynął od zaprzestania przyjmowania poprzedniego inhibitora receptora ADP (patrz także punkt 4.2) Bezpieczeństwo kliniczne Częstość przerywania leczenia tikagrelorem 60 mg z powodu krwawień i duszności była wyższa u pacjentów w wieku powyżej 75 lat (42%) niż u pacjentów młodszych (od 23 do 31% ) z różnicą w stosunku do placebo większą niż 10% (42% vs. 29%) u pacjentów >75 lat. Dzieci i młodzież W randomizowanym badaniu III fazy prowadzonym w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby (HESTIA 3), 193 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 2 do mniej niż 18 lat) z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo lub tikagrelor w dawkach od 15 mg do 45 mg dwa razy na dobę, w zależności od masy ciała. Tikagrelor powodował zahamowanie płytek krwi o medianie wynoszącej 35% przed podaniem dawki i 56% po 2 godzinach od podania dawki w stanie stacjonarnym. W porównaniu z placebo nie stwierdzono korzyści z leczenia tikagrelorem w odniesieniu do częstości występowania przełomów naczyniowo-okluzyjnych. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego tikagrelor we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w ostrym zespole wieńcowym (OZW) oraz z zawałem mięśnia sercowego (zawałem serca) w wywiadzie (informacje na temat stosowania produktu u dzieci i młodzieży przedstawiono w punkcie 4.2). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Tikagrelor wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na tikagrelor i jego czynny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu zależna od dawki, w przedziale do 1260 mg. Wchłanianie Wchłanianie tikagreloru jest szybkie, mediana czasu tmax wynosi około 1,5 godziny. Tworzenie się głównego krążącego metabolitu AR-C124910XX (również czynnego) z tikagreloru jest szybkie, mediana tmax wynosi około 2,5 godziny. Po podaniu doustnym tikagreloru w dawce 90 mg na czczo zdrowym ochotnikom Cmax wynosi 529 ng/mL i AUC 3451 ng*h/mL. Dla metabolitu powiązane z substancją wyjściową współczynniki wynoszą 0,28 dla Cmax i 0,42 dla AUC. Farmakokinetyka tikagreloru i AR-C124910XX u chorych z zawałem serca w wywiadzie była zasadniczo podobna do obserwowanej w populacji pacjentów z OZW. Według analizy farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS mediana tikagreloru Cmax wynosiła 391 ng/mL i AUC wynosiło 3801 ng*h/mL w stanie stacjonarnym po podaniu tikagreloru w dawce 60 mg. W przypadku tikagreloru w dawce 90 mg Cmax wynosiło 627 ng/mL a AUC wynosiło 6255 ng*h/mL w stanie stacjonarnym. Średnią bezwzględną biodostępność tikagreloru oszacowano na 36%. Spożycie wysokotłuszczowego posiłku skutkowało zwiększeniem AUC tikagreloru o 21% i zmniejszeniem Cmax czynnego metabolitu o 22%, ale nie spowodowało zmian Cmax tikagreloru ani AUC czynnego metabolitu. Uważa się, że te niewielkie zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne, dlatego też tikagrelor może być zażywany w trakcie posiłków lub niezależnie od nich. Zarówno tikagrelor jak i czynny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp). Tikagrelor w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, podanych doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy ma biodostępność porównywalną do tabletki podawanej w całości w zakresie AUC i Cmax dla tikagreloru i aktywnego metabolitu. Ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru zastosowanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z wodą była większa niż zastosowanego w postaci całej tabletki, z zasadniczo identycznym profilem stężeń w późniejszym czasie (od 2 do 48 godzin). Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l. Tikagrelor i czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego (>99,0%). Metabolizm CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i tworzenie czynnego metabolitu a ich interakcje z innymi substratami izoenzymu CYP3A obejmują zarówno aktywację jak i hamowanie. Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, jest także czynny, co określono w badaniach in vitro, w których wiąże się on z receptorem płytkowym ADP P2Y12. Ogólnoustrojowe narażenie na czynny metabolit stanowi około 30-40% narażenia na tikagrelor. Eliminacja Podstawowa droga eliminacji tikagreloru to metabolizm wątrobowy. Po podawaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni wychwyt zwrotny radioaktywności wynosił około 84% (57,8% w kale i 26,5% w moczu). Odzyskany tikagrelor i czynny metabolit w moczu w obydwu przypadkach stanowiły mniej niż 1% zastosowanej dawki. Główną drogą eliminacji czynnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni okres półtrwania t½ wynosił około 7 godzin dla tikagreloru i 8,5 godziny dla czynnego metabolitu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W trakcie analiz farmakokinetycznych w populacjach, u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) z OZW obserwowano większe narażenie na tikagrelor (o około 25% dla Cmax i AUC) i na czynny metabolit w porównaniu do młodszych pacjentów. Uważa się, że różnice te nie są istotne klinicznie (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Dostępne są ograniczone dane dotyczące dzieci i młodzieży z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (patrz punkt 4.2 i 5.1). W badaniu HESTIA 3, pacjentom w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, ważącym od ≥12 do ≤24 kg, od >24 do ≤48 kg i >48 kg podawano tikagrelor w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, o mocy 15 mg, przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC wahało się od 1095 ng*h/mL do 1458 ng*h/mL, a średnie Cmax wynosiło od 143 ng/mL do 206 ng/mL w stanie stacjonarnym. Płeć U kobiet obserwowano większe narażenie na tikagrelor i na czynny metabolit niż u mężczyzn. Uważa się, że różnice te nie są istotne klinicznie. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) narażenie na tikagrelor było o około 20% mniejsze, zaś narażenie na czynny metabolit było około 17% większe niż w przypadku pacjentów z prawidłową funkcją nerek. U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek poddawanych hemodializie wartości AUC i Cmax tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były o 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor był podawany bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co pokazuje, że tikagrelor nie ulega dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrosła w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a Cmax o 17-36%). Działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek i podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Cmax i AUC tikagreloru było odpowiednio 12% i 23% większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do odpowiadających im zdrowych osobników, jednak działanie tikagreloru hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach. Nie ma konieczności korygowania dawek u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i nie są dostępne informacje na temat jego farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było zasadniczo podobne lub nieco większe w stosunku do mierzonego u pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pochodzenie etniczne U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwuje się o 39% większą średnią biodostępność w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. U pacjentów, którzy określają swoją rasę jako czarną, biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej. W badaniach farmakologii klinicznej wśród Japończyków obserwowano większe o mniej więcej 40% (a o 20% po dostosowaniu do masy ciała) narażenie na tikagrelor (Cmax i AUC), w porównaniu do osób rasy kaukaskiej. Narażenie u pacjentów określających swoje pochodzenie jako latynoamerykańskie lub latynoskie było podobne do pacjentów rasy kaukaskiej. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych tikagreloru i jego głównego metabolitu, które dotyczyły bezpieczeństwa farmakoterapii, badań toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym oraz potencjalnej genotoksyczności nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi. Przy odpowiadającej warunkom klinicznym ekspozycji, u kilku gatunków zwierząt zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U samic szczurów, którym podawano tikagrelor w dużych dawkach zaobserwowano zwiększenie liczby przypadków guzów macicy (gruczolakorak) i zwiększenie liczby przypadków gruczolaka wątroby. Mechanizm powstawania guzów macicy u szczurów polega prawdopodobnie na zaburzeniu równowagi hormonalnej, która może prowadzić do powstania guzów u szczurów. Mechanizm powstawania gruczolaków wątroby to prawdopodobnie specyficzne dla gryzoni zwiększenie aktywności enzymatycznej w wątrobie. Dlatego uważa się za mało prawdopodobne, aby te przypadki rakotwórczości miały znaczenie dla ludzi. U szczurów obserwowano niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych (margines bezpieczeństwa 5.1). U płodów królików obserwowano niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki bez oznak toksyczności u ciężarnych samic (margines bezpieczeństwa 4.5). Badania na szczurach i królikach wykazały toksyczne działanie na rozmnażanie, z niewielkim zmniejszeniem przyrostu masy ciała ciężarnych samic oraz zmniejszoną przeżywalnością noworodków i mniejszą wagą urodzeniową oraz opóźnionym wzrostem. Tikagrelor powodował u samic szczurów nieregularne cykle (w większości wydłużone), ale nie wpływał na całkowitą płodność u samców i samic szczurów. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone ze znakowanym radioaktywnie tikagrelorem wykazały, że zarówno sama substancja czynna jak i jej metabolity są wydzielane do mleka szczurów (patrz punkt 4.6). ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Mannitol Wapnia wodorofosforan dwuwodny Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Hypromeloza 2910 Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Żelaza tlenek żółty (E 172) Talk #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tekturowe pudełko zawierające przezroczysty blister z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 14, 56, 60, 100 lub 168 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Aristo Pharma Sp. z o.o. ul. Baletowa 30 02-867 Warszawa ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr: 27272 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.08.2022 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO wrzesień 2025 --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.