# Tuxanuva

> Dabigatran · 75 mg · Kapsułki twarde

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Tuxanuva
- **Nazwa powszechna:** Dabigatranum etexilatum
- **Substancja czynna:** [Dabigatran](https://apteka.online/odpowiedniki/dabigatranum-etexilatum)
- **Moc:** 75 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Kapsułki twarde
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** B01AE07
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 28232
- **Podmiot odpowiedzialny:** STADA Arzneimittel AG
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/tuxanuva-kaps-tw-75-mg-stada
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzakrzepowe/tuxanuva-kaps-tw-75-mg-stada.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/43955/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/43955/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 kaps. | 5909991530884 | Rp | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Tuxanuva i w jakim celu się go stosuje?
Tuxanuva zawiera dabigatran eteksylan jako substancję czynną i należy do grupy leków zwanych
lekami przeciwzakrzepowymi. Jego działanie polega na blokowaniu substancji w organizmie
odpowiedzialnej za powstawanie zakrzepów krwi.

Lek Tuxanuva stosowany jest u dorosłych w celu:
• zapobiegania powstawania zakrzepów krwi w żyłach po przebytej operacji wszczepienia
protezy stawu biodrowego lub kolanowego.

Lek Tuxanuva jest stosowany u dzieci w celu:
• leczenia zakrzepów krwi oraz w celu zapobiegania nawrotom zakrzepów krwi.

### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Tuxanuva

Kiedy NIE przyjmować leku Tuxanuva
• jeśli pacjent ma uczulenie na dabigatran eteksylan lub którykolwiek z pozostałych składników
tego leku (wymienionych w punkcie 6)
• jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek
• jeśli u pacjenta aktualnie występuje krwawienie
• jeśli u pacjenta występuje choroba dowolnego z narządów wewnętrznych, która zwiększa
ryzyko dużego krwawienia (np. choroba wrzodowa żołądka, uraz mózgu lub krwawienie do
mózgu, niedawno przebyta operacja mózgu lub oczu)
• jeśli u pacjenta występuje zwiększona skłonność do krwawień. Może być wrodzona, o nieznanej
przyczynie lub spowodowana stosowaniem innych leków.
• jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, rywaroksaban, apiksaban lub
heparynę), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy podawana jest heparyna
w celu utrzymania drożności cewnika w żyle lub tętnicy lub podczas przywracania prawidłowej

czynności serca za pomocą procedury zwanej ablacją cewnikową w migotaniu przedsionków
• jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, które
mogą prowadzić do śmierci
• jeśli pacjent przyjmuje doustnie ketokonazol lub itrakonazol, leki stosowane w zakażeniach
grzybiczych
• jeśli pacjent przyjmuje doustnie cyklosporynę, lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego
narządu
• jeśli pacjent przyjmuje dronedaron, lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca
• jeśli pacjent przyjmuje lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir, lek
przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C
• jeśli pacjentowi wszczepiono sztuczną zastawkę serca, która wymaga stałego przyjmowania
leków rozrzedzających krew.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania Tuxanuva należy omówić to z lekarzem. Jeśli podczas leczenia lekiem
Tuxanuva występowały objawy lub pacjent był poddawany zabiegowi chirurgicznemu należy zwrócić
się do lekarza.

Pacjent powinien poinformować lekarza, gdy występują u niego lub występowały w przeszłości
jakiekolwiek stany patologiczne lub choroby, zwłaszcza wymienione poniżej:
• jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, takie jak:
▪ jeśli w ostatnim czasie u pacjenta występowało krwawienie
▪ jeśli u pacjenta wykonano chirurgiczne pobranie wycinka (biopsję) w ciągu ostatniego
miesiąca
▪ jeśli u pacjenta wystąpił poważny uraz (np. złamanie kości, uraz głowy lub jakikolwiek
uraz wymagający leczenia chirurgicznego)
▪ jeśli u pacjenta występuje zapalenie przełyku lub żołądka
▪ jeśli u pacjenta występuje zarzucanie soku żołądkowego do przełyku
▪ jeśli pacjent stosuje leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Patrz poniżej
„Tuxanuva a inne leki”
▪ jeśli pacjent stosuje leki przeciwzapalne, takie jak diklofenak, ibuprofen, piroksykam
▪ jeśli u pacjenta występuje zakażenie w obrębie serca (bakteryjne zapalenie wsierdzia)
▪ jeśli u pacjenta występuje zaburzenie czynności nerek lub pacjent jest odwodniony
(uczucie pragnienia i oddawanie zmniejszonej ilości ciemnego (skoncentrowanego)/
pieniącego się moczu)
▪ jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat
▪ jeśli pacjent jest dorosły i waży 50 kg lub mniej
▪ tylko w przypadku stosowania u dzieci: jeśli u dziecka występuje zakażenie wokół lub
w obrębie mózgu.
• w przypadku przebytego zawału serca lub jeśli u pacjenta rozpoznano schorzenia zwiększające
ryzyko wystąpienia zawału serca.
• jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, wpływająca na wyniki badania krwi. W takim
przypadku nie zaleca się stosowania tego leku.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Tuxanuva
• jeśli pacjent musi poddać się zabiegowi chirurgicznemu:
W takim przypadku konieczne jest doraźne przerwanie stosowania leku Tuxanuva, ze względu
na zwiększone ryzyko krwawienia podczas operacji oraz bezpośrednio po operacji. Bardzo
ważne jest, aby przyjmować lek Tuxanuva przed i po operacji dokładnie tak, jak zalecił lekarz.
• jeśli zabieg chirurgiczny wymaga wprowadzenia cewnika lub podania zastrzyku do kręgosłupa
(np. w celu wykonania znieczulenia zewnątrzoponowego lub rdzeniowego lub w celu
zmniejszenia bólu):
▪ Bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Tuxanuva przed i po operacji dokładnie tak, jak
zalecił lekarz.

▪ Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi drętwienie lub
osłabienie kończyn dolnych lub problemy z jelitami lub pęcherzem po ustąpieniu
znieczulenia, ponieważ konieczna jest pilna opieka medyczna.
• jeśli pacjent upadł lub zranił się podczas leczenia, szczególnie jeśli pacjent zranił się w głowę.
Należy natychmiast poddać się opiece lekarskiej. Lekarz zbada pacjenta czy mogło wystąpić
zwiększone ryzyko krwawienia.
• jeśli u pacjenta występuje zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu
odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów), pacjent powinien
powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia.

Tuxanuva a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. W szczególności należy
przed zażyciem leku Tuxanuva powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje jeden z poniższych
leków:
• leki zmniejszające krzepliwość krwi (np. warfaryna, fenprokumon, acenokumarol, heparyna,
klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rywaroksaban, kwas acetylosalicylowy)
• leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol), chyba, że leki te
stosowane są wyłącznie na skórę
• leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. amiodaron, dronedaron, chinidyna,
werapamil). U pacjentów przyjmujących leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil
lekarz może zalecić stosowanie mniejszej dawki leku Tuxanuva w zależności od schorzenia,
z powodu którego lek ten został przepisany pacjentowi. Patrz również punkt 3.
• leki zapobiegające odrzuceniu narządu po przeszczepie (np. takrolimus, cyklosporyna)
• lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir (lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu
wirusowego zapalenia wątroby typu C)
• leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak)
• ziele dziurawca, lek ziołowy stosowany w leczeniu depresji
• leki przeciwdepresyjne nazywane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny
lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny
• ryfampicyna lub klarytromycyna (antybiotyki)
• leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu AIDS (np. rytonawir)
• niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (np. karbamazepina, fenytoina).

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

Nie wiadomo, jaki wpływ ma lek Tuxanuva na przebieg ciąży i na nienarodzone dziecko. Nie należy
przyjmować leku Tuxanuva w okresie ciąży, chyba że lekarz stwierdzi, że jest to bezpieczne. Kobiety
w wieku rozrodczym powinny zapobiegać zajściu w ciążę podczas przyjmowania leku Tuxanuva.

W trakcie stosowania leku Tuxanuva nie należy karmić piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek Tuxanuva nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn.

Lek Tuxanuva zawiera sód
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.

### 3. Jak przyjmować lek Tuxanuva?
Kapsułki Tuxanuva można stosować u dorosłych i dzieci w wieku 8 lat lub starszych, które potrafią
połykać kapsułki w całości. Istnieją inne właściwe dla wieku postaci farmaceutyczne w leczeniu dzieci
w wieku poniżej 8 lat.

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
zwrócić się do lekarza.

Należy przyjmować lek Tuxanuva zgodnie z poniższymi zaleceniami:

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego

Zalecana dawka leku to 220 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 110 mg).

Jeśli czynność nerek jest zmniejszona o ponad połowę lub u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej,
zalecana dawka to 150 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 75 mg).

U pacjentów przyjmujących leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil zalecana dawka
leku Tuxanuva to 150 mg raz na dobę (przyjmowana w postaci 2 kapsułek po 75 mg).

Pacjenci przyjmujący leki zawierające werapamil, u których czynność nerek jest zmniejszona
o ponad połowę, powinni zażywać zmniejszoną do 75 mg dawkę leku Tuxanuva ze względu na
zwiększone ryzyko krwawień.

W obu rodzajach zabiegów nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku krwawienia z miejsca
poddanego zabiegowi. Jeżeli nie będzie możliwe rozpoczęcie leczenia do następnego dnia po
wykonaniu zabiegu chirurgicznego, należy je rozpocząć od dawki 2 kapsułek raz na dobę.

Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego
Stosowanie leku Tuxanuva należy rozpocząć od zażycia jednej kapsułki w ciągu 1 do 4 godzin od
zakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy przyjmować dwie kapsułki raz na dobę przez
łącznie 10 dni.

Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego
Stosowanie leku Tuxanuva należy rozpocząć od zażycia jednej kapsułki w ciągu 1 do 4 godzin od
zakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy stosować dwie kapsułki raz na dobę przez
łącznie od 28 do 35 dni.

Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci
Lek Tuxanuva należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem,
mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę
możliwości 12 godzin.

Zalecana dawka zależy od masy ciała i wieku. Lekarz ustali prawidłową dawkę. Lekarz może
dopasować dawkę w trakcie leczenia. Należy w dalszym ciągu stosować wszystkie inne leki, o ile
lekarz nie zaleci zaprzestania stosowania któregokolwiek z nich.

Tabela 1 przedstawia pojedyncze i całkowite dobowe dawki leku Tuxanuva w miligramach (mg).
Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach.

Tabela 1: Tabela dawkowania leku Tuxanuva w postaci kapsułek

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka
w mg
Całkowita dawka
dobowa w mgMasa ciała w kg Wiek w latach
od 11 do mniej niż13 kg od 8 do mniej niż 9 lat 75 150
od 13 do mniej niż 16 kg od 8 do mniej niż 11 lat 110 220
od 16 do mniej niż 21 kg od 8 do mniej niż 14 lat 110 220
od 21 do mniej niż 26 kg od 8 do mniej niż 16 lat 150 300
od 26 do mniej niż 31 kg od 8 do mniej niż 18 lat 150 300
od 31 do mniej niż 41 kg od 8 do mniej niż 18 lat 185 370
od 41 do mniej niż 51 kg od 8 do mniej niż 18 lat 220 440
od 51 do mniej niż 61 kg od 8 do mniej niż 18 lat 260 520
od 61 do mniej niż 71 kg od 8 do mniej niż 18 lat 300 600
od 71 do mniej niż 81 kg od 8 do mniej niż 18 lat 300 600
81 kg lub więcej od 10 do mniej niż 18 lat 300 600

Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki:
300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub
cztery kapsułki 75 mg
260 mg: jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub
jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg
220 mg: jako dwie kapsułki 110 mg
185 mg: jako jedna kapsułka 75 mg i jedna kapsułka 110 mg
150 mg: jako jedna kapsułka 150 mg lub
dwie kapsułki 75 mg

Jak przyjmować lek Tuxanuva
Lek Tuxanuva można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości,
popijając szklanką wody, w celu ułatwienia przedostania się do żołądka. Nie należy ich łamać,
rozgryzać ani wysypywać peletek z kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

Instrukcja otwarcia butelki
• W celu otwarcia butelki należy nacisnąć i odkręcić nakrętkę
• Natychmiast po wyjęciu kapsułki po przyjęciu dawki należy ponownie założyć nakrętkę na
butelkę i szczelnie zamknąć butelkę.

Zmiana leczenia podczas stosowania leku Tuxanuva
Nie należy zmieniać dawki leku ani leczenia bez otrzymania szczegółowych wytycznych od lekarza.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Tuxanuva
Przyjęcie zbyt dużej dawki tego leku zwiększa ryzyko krwawienia. Jeżeli pacjent przyjął zbyt
dużo kapsułek leku Tuxanuva, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Dostępne są
specyficzne metody leczenia.

Pominięcie przyjęcia leku Tuxanuva
Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego
Kontynuować przyjmowanie pominiętej dobowej dawki leku Tuxanuva o tej samej porze następnego
dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci
Pominiętą dawkę można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej
zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie
należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie przyjmowania leku Tuxanuva
Lek Tuxanuva należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie należy przerywać
przyjmowania tego leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, ponieważ ryzyko powstania
zakrzepu krwi może być większe, jeśli leczenie zostanie przerwane przedwcześnie. Należy
skontaktować się z lekarzem, jeśli po przyjęciu leku Tuxanuva wystąpi niestrawność.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane

Lek Tuxanuva wpływa na układ krzepnięcia krwi, dlatego większość działań niepożądanych dotyczy
takich objawów, jak siniaki lub krwawienia.
Może wystąpić duże lub silne krwawienie, które jest najpoważniejszym działaniem niepożądanym
i niezależnie od lokalizacji może prowadzić do kalectwa, zagrażać życiu, a nawet prowadzić do zgonu.
W niektórych przypadkach te krwawienia mogą nie być widoczne.

• W przypadku wystąpienia krwawienia, które się samoistnie nie zatrzymuje, lub objawów
nadmiernego krwawienia (wyjątkowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból
głowy lub niewyjaśniony obrzęk) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz
może zdecydować o objęciu pacjenta ścisłą obserwacją lub zmienić lek.

• W przypadku wystąpienia poważnej reakcji alergicznej, która może powodować trudności
w oddychaniu lub zawroty głowy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Inne działania niepożądane

Możliwe działania niepożądane wymienione poniżej pogrupowano według częstości ich
występowania.

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):
• zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)
• nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych.

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób):
• krwawienie może wystąpić z nosa, do żołądka lub jelit, z penisa/pochwy lub dróg moczowych
(w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), z guzków
krwawniczych, z odbytnicy, krwawienie pod skórą, do stawu, z powodu urazu lub po urazie lub
po zabiegu chirurgicznym
• powstawanie krwiaków lub sińce występujące po zabiegu chirurgicznym
• krew w stolcu oznaczona w badaniach laboratoryjnych
• zmniejszenie liczby krwinek czerwonych we krwi
• zmniejszenie odsetka krwinek czerwonych we krwi
• reakcja alergiczna
• wymioty
• częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca
• nudności
• obecność wydzieliny z rany (sączenie się płynu z rany pooperacyjnej)

• zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi.

Rzadko (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1 000 osób):
• krwawienie
• może wystąpić krwawienie do mózgu, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca
wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły
• wydzielina podbarwiona krwią z miejsca wprowadzenia cewnika do żyły
• kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią
• zmniejszenie liczby płytek we krwi
• zmniejszenie liczby krwinek czerwonych we krwi po zabiegu chirurgicznym
• ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy
• ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła
• wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca
w wyniku reakcji alergicznej
• nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry
• swędzenie
• wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)
• zapalenie przełyku i żołądka
• zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)
• ból brzucha lub ból żołądka
• niestrawność
• trudności podczas przełykania
• wydzielanie się płynu z rany
• wydzielanie się płynu z rany pooperacyjnej.

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
• trudności z oddychaniem lub świszczący oddech
• zmniejszenie liczby lub nawet brak krwinek białych (które pomagają zwalczać zakażenia)
• utrata włosów.

Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):
• zmniejszenie liczby krwinek czerwonych we krwi
• zmniejszenie liczby płytek we krwi
• wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca
w wyniku reakcji alergicznej
• nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry
• powstawanie krwiaków
• krwawienie z nosa
• zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)
• wymioty
• nudności
• częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca
• niestrawność
• utrata włosów
• zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób):
• zmniejszenie liczby krwinek białych (które pomagają zwalczać zakażenia)
• może wystąpić krwawienie do żołądka lub jelit, z mózgu, z odbytu, z penisa/pochwy lub dróg
moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi),

lub krwawienie pod skórą
• zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)
• zmniejszenie odsetka krwinek czerwonych we krwi
• swędzenie
• kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią
• ból brzucha lub ból żołądka
• zapalenie przełyku i żołądka
• reakcja alergiczna
• trudności podczas przełykania
• zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi.

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
• brak krwinek białych (które pomagają zwalczać zakażenia)
• ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy
• ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła
• trudności z oddychaniem lub świszczący oddech
• krwawienie
• może wystąpić krwawienie do stawu, z rany, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca
wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły
• może wystąpić krwawienie z guzków krwawniczych
• wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)
• nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Tuxanuva?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku lub blistrze po:
„Termin ważności (EXP)”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Blister:
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Butelka:
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony
przed wilgocią.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już
nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Tuxanuva

• Substancją czynną leku jest dabigatran eteksylan. Każda kapsułka twarda zawiera dabigatran
eteksylan w postaci dabigatranu eteksylanu mezylanu, co odpowiada 75 mg dabigatranu
eteksylanu.
• Pozostałe składniki to: kwas winowy (w postaci peletek), hypromeloza (2910), talk,
hydroksypropyloceluloza (353 cps – 658 cps), kroskarmeloza sodowa i magnezu stearynian
Otoczka kapsułki: tytanu dwutlenek i hypromeloza.
Czarny tusz do nadruków: szelak, glikol propylenowy (E 1520), żelaza tlenek czarny (E 172)
i potasu wodorotlenek.

Jak wygląda lek Tuxanuva i co zawiera opakowanie
Lek Tuxanuva 75 mg to twarde kapsułki o rozmiarze „2” (17,5 mm ± 0,4 mm), z białym
nieprzezroczystym wieczkiem z nadrukiem „MD” i białym nieprzezroczystym korpusem z nadrukiem
„75”, wykonanymi czarnym tuszem, zawierająca mieszaninę peletek o barwie od białej do jasnożółtej
i granulatu o barwie jasnożółtej.

Lek Tuxanuva 75 mg jest dostępny w blistrach z folii OPA/Aluminium/PE + środek pochłaniający
wilgoć/Aluminium/PE, w pudełkach tekturowych zawierających 10, 30 lub 60 kapsułek twardych.

Lek Tuxanuva 75 mg jest dostępny także w butelkach PP o pojemności 120 mL lub 150 mL
z zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci oraz środkiem pochłaniającym wilgoć
w postaci żelu krzemionkowego, zawierających 60 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Niemcy

Wytwórca/Importer
Stada Arzneimittel AG
Stadastraße 2-18
61118 Bad Vilbel
Niemcy

Pharmadox Healthcare Ltd.
KW20A Kordin Industrial Park
PLA3000 Paola
Malta

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do
miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
Stada Poland Sp. z o.o.
ul. Krakowiaków 44
02-255 Warszawa
Tel. +48 22 737 79 20

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tuxanuva, 75 mg, kapsułki, twarde

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera dabigatran eteksylan w postaci dabigatranu eteksylanu mezylanu,
co odpowiada 75 mg dabigatranu eteksylanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Kapsułka o rozmiarze „2” (17,5 mm ± 0,4 mm), z białym nieprzezroczystym wieczkiem z nadrukiem
„MD” i białym nieprzezroczystym korpusem z nadrukiem „75”, wykonanymi czarnym tuszem,
zawierająca mieszaninę peletek o barwie od białej do jasnożółtej i granulatu o barwie jasnożółtej.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - ŻChZZ (ang. VTE - Venous
Thromboembolic Events) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu
biodrowego lub kolanowego.

Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku
poniżej 18 lat.

Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Produkt leczniczy Tuxanuva w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci
i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. Dostępne są inne
postaci farmaceutyczne produktu leczniczego, które są bardziej odpowiednie dla dzieci w wieku
poniżej 8 lat.

W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki.
Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na
podstawie masy ciała i wieku dziecka.

Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych
Informacje na temat zalecanych dawek produktu leczniczego Tuxanuva i czasu trwania leczenia
w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czas trwania leczenia w prewencji pierwotnej
ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

Rozpoczęcie leczenia
w dniu zabiegu
chirurgicznego w ciągu 1
do 4 godzin od
zakończenia zabiegu
chirurgicznego

Rozpoczęcie
leczenia dawką
podtrzymującą
w pierwszym
dniu po zabiegu
chirurgicznym

Czas trwania
leczenia dawką
podtrzymującą

Pacjenci po przebytej planowej
alloplastyce stawu kolanowego
jedna kapsułka
dabigatranu eteksylanu o
mocy 110 mg

220 mg
dabigatranu
eteksylanu raz
na dobę
w postaci
2 kapsułek
o mocy 110 mg

10 dni

Pacjenci po przebytej planowej
alloplastyce stawu biodrowego 28-35 dni

Zalecane zmniejszenie dawki

Pacjenci z umiarkowanymi
zaburzeniami czynności nerek
(klirens kreatyniny,
CrCL 30-50 mL/min) jedna kapsułka
dabigatranu eteksylanu o
mocy 75 mg

150 mg
dabigatranu
eteksylanu raz
na dobę
w postaci
2 kapsułek
o mocy 75 mg

10 dni
(alloplastyka
stawu
kolanowego) lub
28-35 dni
(alloplastyka
stawu
biodrowego)

Pacjenci jednocześnie przyjmujący
werapamil*, amiodaron, chinidynę

Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi
* Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczeni werapamilem, patrz
„Szczególne grupy pacjentów”

W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli nie
zostanie zapewniona hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu
chirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kapsułek raz na dobę.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia produktem leczniczym Tuxanuva
U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej
grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:
• Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tuxanuva należy ocenić czynność nerek
poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL< 30 mL/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
• Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek
podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania
wybranych produktów leczniczych).

Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/min) jest metoda Cockcroft-Gault.

Pominięcie dawki
Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych produktu leczniczego Tuxanuva o tej
samej porze następnego dnia.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania produktu leczniczego Tuxanuva
Nie należy przerywać leczenia produktem leczniczym Tuxanuva bez wcześniejszej konsultacji
z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku
wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

Zmiana leczenia
Z produktu leczniczego Tuxanuva na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:
Po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Tuxanuva zaleca się odczekać 24 godziny przed
zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt leczniczy Tuxanuva:
Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie
produktu leczniczego Tuxanuva od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej
dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku
leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH - Unfractionated
Heparin)) (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek
Stosowanie produktu leczniczego Tuxanuva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
(CrCL < 30 mL/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/min) zaleca się
zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1).

Stosowanie produktu leczniczego Tuxanuva jednocześnie ze słabo/umiarkowanie działającymi
inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), np. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem
Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć w sposób wskazany w tabeli 1 (patrz również
punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku produkt leczniczy Tuxanuva oraz inne produkty lecznicze
powinny być przyjmowane jednocześnie.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilem
należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Tuxanuva do 75 mg na dobę (patrz
punkty 4.4 i 4.5).

Osoby w podeszłym wieku
U pacjentów w podeszłym wieku >75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz
punkty 4.4 i 5.1).

Masa ciała
Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego
u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub większej niż 110 kg w zalecanej dawce. Na
podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna
modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta
(patrz punkt 4.4).

Płeć
Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież
Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji
pierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub
kolanowego.

Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży
W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży, leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem
przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji
nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.

Produkt leczniczy Tuxanuva w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną
dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między
dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin.

Zalecana dawka produktu leczniczego Tuxanuva w postaci kapsułek zależy od masy ciała i wieku
pacjenta zgodnie z tabelą 2. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku.

Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń
dotyczących dawkowania.

Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki produktu leczniczego Tuxanuva w miligramach
(mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach

Masa ciała/wiek Pojedyncza
dawka w mg
Całkowita dawka
dobowa w mgMasa ciała w kg Wiek w latach
11 do < 13 8 do < 9 75 150
13 do < 16 8 do < 11 110 220
16 do < 21 8 do < 14 110 220
21 do < 26 8 do < 16 150 300
26 do < 31 8 do < 18 150 300
31 do < 41 8 do < 18 185 370
41 do < 51 8 do < 18 220 440
51 do < 61 8 do < 18 260 520
61 do < 71 8 do < 18 300 600
71 do < 81 8 do < 18 300 600
> 81 10 do < 18 300 600

Pojedyncza dawka wymagająca jednoczesnego podania więcej niż jednej kapsułki:

300 mg: dwie kapsułki po 150 mg lub
cztery kapsułki po 75 mg
260 mg: jedna kapsułka 110 mg plus jedna kapsułka 150 mg lub
jedna kapsułka 110 mg plus dwie kapsułki 75 mg
220 mg: jako dwie kapsułki po 110 mg
185 mg: jako jedna kapsułka 75 mg plus jedna kapsułka 110 mg
150 mg: jako jedna kapsułka 150 mg lub
dwie kapsułki po 75 mg

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia
Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego
(eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy
uzgodnić z lokalnym laboratorium).
Stosowanie produktu leczniczego Tuxanuva u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pacjentów z eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 2.

Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy
podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz

w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.).

Czas stosowania
Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści
i ryzyka.

Pominięcie dawki
Pominiętą dawkę produktu leczniczego Tuxanuva można przyjąć do 6 godzin przed kolejną
zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy
pominąć ominiętą dawkę.
Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu
Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanem bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.
Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w
przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz
punkt 4.8).

Zmiana leczenia
Z produktu leczniczego Tuxanuva na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:
Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek
przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt leczniczy Tuxanuva:
Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie
produktu leczniczego Tuxanuva od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej
dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku
leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH - Unfractionated
Heparin)) (patrz punkt 4.5).

Z produktu leczniczego Tuxanuva na antagonistę witaminy K (ang. VKA - Vitamin K Antagonists):
Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia produktem
leczniczym Tuxanuva. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego
współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA
wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii dabigatranem eteksylanem na
przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością.

Z VKA na produkt leczniczy Tuxanuva:
Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie produktu leczniczego Tuxanuva należy rozpocząć, jak
tylko INR wyniesie < 2,0.

Sposób podawania
Produkt leczniczy Tuxanuva jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Produkt leczniczy Tuxanuva należy
połykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka.

Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko
krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).

#### 4.3 Przeciwwskazania

• nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1
• ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 mL/min) u dorosłych pacjentów

• eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 u dzieci i młodzieży
• czynne, istotne klinicznie krwawienie
• zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym
owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory
złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia
kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny,
niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje
tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia
kręgowego lub mózgu
• leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana
heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne
heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban
itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii
przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do
podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach
tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu
przedsionków (patrz punkt 4.5)
• zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na
przeżycie
• leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo
ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej
dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5)
• stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego
(patrz punkt 5.1).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwotoku
Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób
związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania
produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi.
Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia
hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania
miejsca krwawienia.

U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach,
w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny
jest swoisty lek odwracający, idarucyzumab.
Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży.
Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to
świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub
nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również
punkt 4.9).

Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy
(ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku,
żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu
pokarmowego.

Czynniki ryzyka

W tabeli 3 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Tabela 3: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Czynnik ryzyka
Czynniki farmakodynamiczne i
farmakokinetyczne
Wiek ≥ 75 lat

Czynniki zwiększające stężenia osoczowe
dabigatranu
Główne:
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek
u dorosłych pacjentów (CrCL 30-50 mL/min)
• Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)
• Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie
działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron,
werapamil, chinidyna i tikagrelor; patrz
punkt 4.5)

Dodatkowe:
• Niska masa ciała (< 50 kg) u dorosłych
pacjentów
Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5) • ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi,
takie jak klopidogrel
• NLPZ
• SSRI lub SNRI
• Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać
hemostazę
Choroby i (lub) zabiegi o szczególnym ryzyku
krwotoku
• Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości
• Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek
krwi
• Niedawna biopsja lub duży uraz
• Bakteryjne zapalenie wsierdzia
• Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie
błony śluzowej żołądka lub refluks
żołądkowo-przełykowy

Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci
i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).

Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku
Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka
Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki
przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia,
wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy podawać tylko
wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia.

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów
z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym
(patrz punkt 5.1). U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, jeśli
oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.

Ścisłe monitorowanie kliniczne
Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres
leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka

(patrz tabela 3 powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania
dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną
(inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze
zmniejszoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5).
Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie
leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5).

Przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem
U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie dabigatranem
eteksylanem (patrz również punkt 4.3).

W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia
musi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego leku odwracającego (idarucyzumab)
u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu
u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej
Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia
z przewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń
podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej.

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych
Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego
monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego
dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku
występowania dodatkowych czynników ryzyka.

Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT)
i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane
wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między
badaniami (patrz punkt 5.1).

U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika
znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników
fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR.

Tabela 4 przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które
mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Odpowiednie wartości progowe u dzieci
i młodzieży nie są znane (patrz punkt 5.1).

Tabela 4: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą
wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia.

Badanie (najniższa wartość) Wartość progowa
dTT [ng/mL] > 67
ECT [x-krotność górnego limitu normy] Brak danych

aPTT [x-krotność górnego limitu
normy]
> 1,3

INR Nie należy wykonywać

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego
mózgu
Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie
przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne
Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanem, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom
inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem
wymagać doraźnego przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem.

Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów
inwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów
z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to
uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1)
może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa.

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne
Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. W przypadku, gdy konieczne jest
szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty
czynnik odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani
bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze
hemodializy.

Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego
chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem może być wznowione 24 godziny po
podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią
hemostazę.

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych
Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję
należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu
chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć
ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

Planowe zabiegi chirurgiczne
W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny
przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem
krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być
wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na
2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym.

W Tabeli 5 podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub
chirurgicznymi u dorosłych pacjentów.

Tabela 5: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub
chirurgicznymi u dorosłych pacjentów

Czynność nerek
(CrCL w mL/min)
Szacowany okres
półtrwania
(godziny)

Należy przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu przed
planowym zabiegiem chirurgicznym
Wysokie ryzyko krwawienia
lub duży zabieg chirurgiczny
Ryzyko standardowe

≥ 80 ~ 13 2 dni przed 24 godziny przed
≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 dni przed 1-2 dni przed
≥ 30-< 50 ~ 18 4 dni przed 2-3 dni przed (> 48 godzin)

Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży
podsumowano w tabeli 6.

Tabela 6: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u
dzieci i młodzieży

Czynność nerek
(eGFR w mL/min/1,73 m2)
Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym
zabiegiem
> 80 24 godziny przed
50–80 2 dni przed
< 50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe
Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej.

Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku
urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika
zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem
pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku
neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych
lub zewnątrzoponowych.

Faza pooperacyjna
Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji
chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna
i uzyskano odpowiednią hemostazę.

Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka
wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na produkt, a zwłaszcza
pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz również tabela 3).

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi
czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych
Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych
pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.

Zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej
Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych zabiegom
chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanie tego produktu
leczniczego nie jest zalecane.

Zaburzenia czynności wątroby
Z udziału w głównych badaniach wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów
wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia
w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej
grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby
lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3).

Interakcja z induktorami P-gp
Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też
należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym
Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran
eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza
u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała
antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem
doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów

incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (dzieci i młodzież z ŻChZZ)
Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą
nowotworową są ograniczone.

Dzieci i młodzież
W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita
cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku
przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.

Substancje pomocnicze
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy
uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych
Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne
podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 7) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu.

Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp
zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości).
W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne
zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 7: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Inhibitory P-gp

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0 ∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio
o 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz
odpowiednio o 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po doustnym podaniu
Dronedaron Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało
odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny zwiększenie wartości AUC0-∞ i Cmax
dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na
dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania
pojedynczej dawki 400 mg.
Itrakonazol,
cyklosporyna
Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak
w przypadku stosowania ketokonazolu.

Glekaprewir
i pibrentaswir
Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu
z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa
ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.
Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest
zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono
badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem.
Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu)
wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4)

Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym
werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian
różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci
farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce
werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed
podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8-krotnie i AUC
o około 2,5-krotnie). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu
postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9-krotnie i AUC
o około 1,7-krotnie) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie
Cmax o około 1,6-krotnie i AUC około 1,5-krotnie).

Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu
2 godziny po dabigatranie eteksylanie (zwiększenie Cmax o około 1,1-krotnie i AUC
o około 1,2-krotnie). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po
2 godzinach.
Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce
pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i
szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono
zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6-krotnie
i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość
wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu
(patrz punkty 4.2 i 4.4).
Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej
1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni,
trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone
średnio, odpowiednio, o około 1,53-krotnie i 1,56-krotnie w przypadku
jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg
dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem stwierdzono około 1,19-krotny wzrost
AUC i około 1,15-krotne zwiększenie Cmax.
Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu
i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu
zwiększały się odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po wielokrotnym podawaniu
tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona
wartościami Cmax i AUC zwiększała się odpowiednio 1,56-krotnie i 1,46-krotnie.

Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu
eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla
dabigatranu o 1,49-krotnie i 1,65-krotnie odpowiednio w porównaniu z dabigatranem
eteksylanem w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana
2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym),
zwiększenie wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27-krotnie
i 1,23-krotnie odpowiednio w porównaniu z dabigatranem eteksylanem
w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia
leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.

Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca)
z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowaną wartość AUCτ,ss i Cmax,ss
dla dabigatranu odpowiednio o 1,26-krotnie i 1,29-krotnie w porównaniu
z dabigatranem eteksylanem w monoterapii.

Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie
został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego
stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.
Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania

np. ryfampicyna
lub ziele dziurawca
(Hypericum
perforatum),
karbamazepina lub
fenytoina

Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.

Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę
przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu
i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny
został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom
referencyjnym 7. dnia po zakończeniu leczenie ryfampicyną. Po kolejnych
7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności.
Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

np. rytonawir i
jego połączenie z
innymi
inhibitorami
proteazy

Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne
stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania
z dabigatranem eteksylanem.

Substrat P-gp

Digoksyna Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem
24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani
istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek
Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które
mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem
eteksylanem: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny
(ang. UFH - Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH - Low Molecular
Weight Heparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze
trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty
(patrz punkt 4.3) i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora
GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego
centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu
przedsionków (patrz punkty 4.3).

Tabela 8: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi
hamującymi agregację płytek

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ
w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem
eteksylanem nie obserwowano zwiększonego
ryzyka krwawienia. Podczas stosowania
przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III
porównującym dabigatran z warfaryną w
zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem

przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ
zwiększały ryzyko krwawienia o około 50%
zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak
i warfaryny.
Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone
podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu
nie powodowało dalszego wydłużania czasu
krzepnięcia krwi metodą kapilarową w
porównaniu do monoterapii klopidogrelem.
Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla
dabigatranu i pomiary krzepliwości jako
oddziaływania dabigatranu lub hamowania
agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu
pozostawały zasadniczo niezmienione
porównując leczenie skojarzone do
odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu
dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg
klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu
zwiększały się o około 30-40% (patrz punkt 4.4).
Kwas acetylosalicylowy Skojarzone podawanie kwasu
acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu
150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko
każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24%
w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego
wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz
punkt 4.4).
Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) Nie badano skojarzonego stosowania LMWH,
takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan.
Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie
którego podawano podskórnie 40 mg
enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po
ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na
dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej
dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka
220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa
obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu
po wstępnym leczeniu enoksaparyną
w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko
dabigatranem eteksylanem. Uważa się, że jest to
spowodowane efektem przeniesienia leczenia
enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące
klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania
przeciwzakrzepowego związanego
z dabigatranem nie były znamiennie różne
w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

Inne interakcje

Tabela 9: Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu
zwrotnego noradrenaliny (SNRI)

SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznym fazy III
porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów
z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach.

Substancje wpływające na pH żołądka

Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Tuxanuva z pantoprazolem
stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne
inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z produktem leczniczym
Tuxanuva w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na
skuteczność leczenia produktem Tuxanuva.
Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało
istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu
Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach
in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać
związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.

Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia dabigatranem.

Ciąża
Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dabigatranu u kobiet w okresie ciąży. Badania
na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie
dla człowieka nie jest znane.

Dabigatranu nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią
Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią.
Podczas leczenia dabigatranem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność
Brak danych dotyczących ludzi.

W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci
zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja
przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu
leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu na
płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla
matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego
w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała
i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach
pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla
samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na
organizm u pacjentów).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania
Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64000 pacjentów, spośród
nich około 35000 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu.

W badaniach kontrolowanych, z zastosowaniem czynnego leczenia w grupie kontrolnej, dotyczących
zapobiegania ŻChZZ 6684 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg lub
220 mg na dobę.

Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami były krwawienia, występujące u około 14% pacjentów;
częstość występowania dużych krwawień (w tym krwawień z ran) wynosiła poniżej 2%.

Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć
wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu
pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W tabeli 10 przedstawiono działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz
częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do
< 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko
(< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 10: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Często
Niedokrwistość Niezbyt często
Zmniejszenie hematokrytu Niezbyt często
Małopłytkowość Rzadko
Neutropenia Nieznana
Agranulocytoza Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Rzadko
Obrzęk naczynioruchowy Rzadko
Pokrzywka Rzadko
Wysypka Rzadko
Świąd Rzadko
Skurcz oskrzeli Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Rzadko
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak Niezbyt często
Krwotok z rany Niezbyt często
Krwotok Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Niezbyt często

Krwioplucie Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu Niezbyt często
Biegunka Niezbyt często
Nudności Niezbyt często
Wymioty Niezbyt często
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku Rzadko
Zapalenie żołądka i przełyku Rzadko
Refluks żołądkowo-przełykowy Rzadko
Ból brzucha Rzadko
Niestrawność Rzadko
Dysfagia Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby /
Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
Często

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często
Zwiększenie aktywności aminotransferazy
asparaginianowej
Niezbyt często

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Niezbyt często
Łysienie Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Rzadko
Krwotok w miejscu cewnikowania Rzadko
Krwisty wyciek Rzadko
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Niezbyt często
Krwiak po zabiegu Niezbyt często
Krwotok po zabiegu Niezbyt często
Wyciek po zabiegu Niezbyt często
Wydzielina z rany Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Rzadko
Niedokrwistość pooperacyjna Rzadko
Procedury medyczne i chirurgiczne
Drenaż rany Rzadko
Drenaż po zabiegu Rzadko

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w postaci krwawień
Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może
wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub
narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się
w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniach
klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem
VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu

moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne
hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych
grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z umiarkowanymi
zaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub
silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą
być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność
i niewyjaśniony wstrząs.

Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty
międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię
związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka.
Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem
uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. U dorosłych pacjentów w przypadku
niekontrolowanego krwawienia dostępny jest swoisty lek odwracający działanie dabigatranu,
idarucyzumab (patrz punkt 4.9).

W tabeli 11 przedstawiono liczbę pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci
krwawienia w okresie leczenia we wskazaniu pierwotnego zapobiegania żylnej chorobie
zakrzepowo-zatorowej po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego w dwóch głównych
badaniach klinicznych, zgodnie z dawką.

Tabela 11: Liczba pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci
krwawienia

Dabigatran eteksylan
150 mg
N (%)

Dabigatran eteksylan
220 mg
N (%)

Enoksaparyna

N (%)
Pacjenci leczeni 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0)
Duże krwawienie 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Każde krwawienie 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Agranulocytoza i neutropenia
W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano
agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemu
kontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie
częstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na
1 milion pacjento-lat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat
w przypadku neutropenii.

Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ
u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Dabigatranem
eteksylanem leczono łącznie 328 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży. Pacjenci
otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci
farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku. Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania
u dzieci jest taki sam jak u dorosłych. Łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem
eteksylanem z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W tabeli 12 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ
i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC)
oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często
(≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo
rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 12: Działania niepożądane

Częstość

Klasyfikacja układów i narządów/Zalecany termin Leczenie ŻChZZ i prewencja
nawrotów ŻChZZ u dzieci
i młodzieży
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Niezbyt często
Małopłytkowość Często
Spadek hematokrytu Niezbyt często
Neutropenia Niezbyt często
Agranulocytoza Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek Niezbyt często
Wysypka Często
Świąd Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy Nieznana
Pokrzywka Często
Skurcz oskrzeli Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe
Krwiak Często
Krwotok Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Często
Krwioplucie Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt często
Ból brzucha Niezbyt często
Biegunka Często
Niestrawność Często
Nudności Często
Krwotok z odbytnicy Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu Nieznana
Wrzód żołądka lub jelit, w tym
owrzodzenie przełyku
Nieznana

Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często
Refluks żołądkowo-przełykowy Często
Wymioty Często
Dysfagia Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowa czynność wątroby /Nieprawidłowe wyniki badań
czynności wątroby
Nieznana

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt często
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Niezbyt często
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Często
Hiperbilirubinemia Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Krwotok do skóry Niezbyt często

Łysienie Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwiak wewnątrzstawowy Nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Nieznana
Krwotok w miejscu cewnikowania Nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok urazowy Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia Nieznana

Reakcje w postaci krwawień
W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci
i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%)
klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małego
krwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie
wiekowej (od 12 do < 18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do < 2 lat:
23,3%; od 2 do < 12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może
zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.
Al. Jerozolimskie 181 C, 02 222 Warszawa
Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko
krwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka
krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT
umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), również
w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy.

Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem
eteksylanem. Ponieważ dabigatran wydalany jest przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać
wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany
z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej
metody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia
W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem
i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie
podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od
decyzji lekarza.

U dorosłych pacjentów w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania
przeciwzakrzepowego dabigatranu dostępny jest swoisty lek odwracający (idarucyzumab),
antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności ani
bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4)

Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub
nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane
opisujące rolę tych leków w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane
na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby
zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych
koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować
ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również
w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych
przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza.

W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem,
w zależności od lokalnych możliwości.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny,
kod ATC: B01AE07.

Mechanizm działania
Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego.
Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu
w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie
działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją
czynną znajdującą się w osoczu.

Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia
ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolną
trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.

Działanie farmakodynamiczne
Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność
przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym
wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy.

Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym
na podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT),
ECT i APTT.

Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT)
pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń
przewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu
znajduje się na granicy oznaczalności lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów
krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT.

ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania

przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do
dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu
dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysoki
wynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany.

Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie
dabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonego
ryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lub
badanie krzepnięcia (np. APTT) (wartości graniczne APTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 4)
mierzonego w stężeniu minimalnym.

Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych
Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie stacjonarnym (po
3 dniach), zmierzonego około 2 godziny po podaniu 220 mg eteksylanu dabigatranu, wynosiła
70,8 ng/mL i znajdowała się w przedziale od 35,2 ng/mL do 162 ng/mL (25-75 percentyl). Średnia
geometryczna najniższego stężenia dabigatranu, mierzonego na końcu przedziału dawkowania
(tj. 24 godziny po dawce 220 mg dabigatranu), wynosiła średnio 22,0 ng/mL i znajdowała się
w przedziale od 13,0 ng/mL do 35,7 ng/mL (25-75 percentyl).

W badaniu, do którego włączono wyłącznie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu
umiarkowanym (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 mL/min) leczonych dabigatranem eteksylanem
w dawce 150 mg raz na dobę, średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu mierzonego na
końcu przedziału dawkowania wynosiła przeciętnie 47,5 ng/mL, w zakresie od 29,6 ng/mL do
72,2 ng/mL (25-75 percentyl).

U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji
alloplastyki stawu biodrowego lub alloplastyki stawu kolanowego podawano 220 mg dabigatranu
eteksylanu raz na dobę,
• wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła 67 ng/mL (pomiar w stężeniu
minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) (patrz punkt 4.4 i 4.9)
• wartość 90 percentyla APTT (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu
wcześniejszej dawki) wynosił 51 sekund, co odpowiada 1,3-krotności górnego limitu normy.

U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacji
alloplastyki stawu biodrowego lub alloplastyki stawu kolanowego podawano 220 mg dabigatranu
eteksylanu raz na dobę, nie wykonywano pomiaru ECT.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pochodzenie etniczne
Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, rasy czarnej,
pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej.

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległym zabiegu chirurgicznym wszczepienia
endoprotezy stawowej
W dwóch dużych, randomizowanych badaniach prowadzonych w grupach równoległych metodą
podwójnie ślepej próby, potwierdzających wielkość dawek, pacjenci poddawani planowej rozległej
operacji ortopedycznej (w pierwszym badaniu - wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego,
w drugim badaniu - wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego) otrzymywali dabigatran eteksylan
w dawce 75 mg lub 110 mg w ciągu od 1 do 4 godzin od zakończenia operacji, a następnie 150 mg lub
220 mg raz na dobę, o ile zapewniono hemostazę, lub enoksaparynę w dawce 40 mg w dniu przed
zabiegiem chirurgicznym, a następnie codziennie.

W badaniu RE-MODEL (alloplastyka stawu kolanowego) leczenie prowadzono przez 6 do 10 dni,
a w badaniu RE-NOVATE (alloplastyka stawu biodrowego) przez 28 do 35 dni. Leczenie

otrzymywało łącznie odpowiednio 2076 pacjentów (kolano) i 3494 pacjentów (biodro).

W obu badaniach złożony pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował wszystkie epizody żylnej
choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) [w tym zatorowość płucna (ZP), proksymalna i dystalna
zakrzepica żył głębokich (ZŻG), zarówno objawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej
flebografii] oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Drugorzędowy punkt końcowy składał się z dużego
epizodu żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (w tym zatorowość płucna, proksymalna i dystalna
zakrzepica żył głębokich, zarówno objawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej
flebografii) oraz zgonów związanych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową i był uznawany za
bardziej znaczący klinicznie.

Wyniki obu badań wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu eteksylanu 220 mg
i 150 mg było statystycznie nie gorsze niż działanie enoksaparyny pod względem całkowitych
epizodów ŻChZZ i umieralności całkowitej. Estymacja punktowa częstości występowania dużych
epizodów ŻChZZ i umieralności z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ)
w przypadku stosowania dawki 150 mg była nieco gorsza od tej dla enoksaparyny (tabela 13). Lepsze
wyniki obserwowano dla dawki 220 mg, w przypadku której estymacja punktowa występowania
dużych epizodów ŻChZZ była nieco lepsza niż ta dla enoksaparyny (tabela 13).

Badania kliniczne przeprowadzono w grupie pacjentów o średniej wieku >65 lat.

W fazie 3 badań klinicznych nie obserwowano żadnych różnic pod względem skuteczności
i bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami.

W populacji badanej w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE (5539 leczonych pacjentów) u 51%
pacjentów występowało nadciśnienie tętnicze, u 9% cukrzyca, u 9% choroba wieńcowa i u 20%
niewydolność żylna w wywiadzie. Żadne z tych schorzeń nie miało wpływu na wynik działania
dabigatranu w zapobieganiu ŻChZZ lub krwawieniom.

Dane dotyczące punktu końcowego dużego epizodu ŻChZZ i zgonów związanych z ŻChZZ były
jednorodne pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności i zostały
przedstawione w tabeli 13.

Dane dla punktów końcowych ogólnej liczby epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny
przedstawiono w tabeli 14.

Dane dla potwierdzonych punktów końcowych dla dużych krwawień przedstawiono w tabeli 15
poniżej.

Tabela 13: Analiza dużego epizodu ŻChZZ i śmiertelności związanej z ŻChZZ w trakcie
leczenia w ramach badań RE-MODEL i RE-NOVATE dotyczących zabiegów ortopedycznych

Badanie Dabigatran eteksylan
220 mg
Dabigatran eteksylan
150 mg
Enoksaparyna 40 mg

RE-NOVATE (biodro)
N 909 888 917
Zdarzenia (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)
Współczynnik ryzyka
w porównaniu do
enoksaparyny
0,78 1,09

95% CI 0,48; 1,27 0,70; 1,70
RE-MODEL (kolano)
N 506 527 511
Zdarzenia (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)

Współczynnik ryzyka
w porównaniu do
enoksaparyny
0,73 1,08

95% CI 0,36; 1,47 0,58; 2,01

Tabela 14: Analiza łącznych epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w okresie
leczenia w ramach badań dotyczących zabiegów ortopedycznych RE-NOVATE i RE-MODEL

Badanie Dabigatran eteksylan
220 mg
Dabigatran eteksylan
150 mg
Enoksaparyna 40 mg

RE-NOVATE (biodro)
N 880 874 897
Częstość
występowania (%)
53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)

Współczynnik ryzyka
w porównaniu do
enoksaparyny

0,9 1,28

95% CI (0,63; 1,29) (0,93; 1,78)
RE-MODEL (kolano)
N 503 526 512
Częstość
występowania (%)
183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)

Współczynnik ryzyka
w porównaniu do
enoksaparyny

0,97 1,07

95% CI (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)

Tabela 15: Incydenty dużych krwawień w zależności od rodzaju leczenia w badaniach
RE-MODEL i RE-NOVATE

Badanie Dabigatran eteksylan
220 mg
Dabigatran eteksylan
150 mg
Enoksaparyna 40 mg

RE-NOVATE (biodro)
Liczba leczonych
pacjentów N
1 146 1 163 1 154

Liczba incydentów
większych krwawień
N (%)
23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)

RE-MODEL (kolano)
Liczba leczonych
pacjentów N
679 703 694

Liczba incydentów
większych krwawień
N (%)
10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

Badania kliniczne dotyczące prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów ze sztucznymi
zastawkami serca
Przedmiotem badania fazy II było stosowanie dabigatranu eteksylanu i warfaryny u 252 pacjentów po
niedawno przebytej operacji wszczepienia mechanicznej zastawki serca (tj. podczas obecnej
hospitalizacji) oraz u pacjentów, u których od wszczepienia mechanicznej zastawki serca minęły
ponad trzy miesiące. Więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (głównie udarów mózgu
i objawowych/bezobjawowych przypadków obecności skrzepliny na sztucznej zastawce serca)
i więcej przypadków krwawienia było obserwowane podczas podawania dabigatranu eteksylanu niż
warfaryny. U pacjentów po niedawno przebytej operacji przypadki dużego krwawienia miały

przeważnie postać krwotocznego wysięku osierdziowego; dotyczyło to zwłaszcza pacjentów, którzy
wcześnie rozpoczęli przyjmowanie dabigatranu eteksylanu (tj. w 3. dniu) po operacji wszczepienia
zastawki (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież
Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległym zabiegu chirurgicznym wszczepienia
endoprotezy stawowej
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu
leczniczego zawierającego dabigatran eteksylan we wszystkich podgrupach populacji dzieci
i młodzieży w prewencji zdarzeń zakrzepowo zatorowych we wskazaniu prewencji pierwotnej ŻChZZ
u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego
(stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży

Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania
dabigatranu eteksylanu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie leczenia ŻChZZ
u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Badanie zaplanowano jako otwarte,
randomizowane, prowadzone w grupach równoległych mające na celu potwierdzenie nie mniejszej
skuteczności (ang. „non-inferiority”). Pacjentów włączonych do badania przydzielono losowo zgodnie
ze schematem 2:1 do grupy przyjmującej dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej
odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) (dawki dostosowane do
wieku i masy ciała) lub standardowe leczenie obejmujące heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH
– Low Molecular Weight Heparins) lub antagonistów witaminy K (ang. VKA – Vitamin K
Antagonists) lub fondaparynuks (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym
był złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów, u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie się
skrzepliny i nie występowały nawroty ŻChZZ oraz u których nie obserwowano zgonów związanych
z ŻChZZ. Kryteria wykluczenia obejmowały czynne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych,
zapalenie mózgu i ropień śródczaszkowy.

Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów. Spośród nich 176 pacjentów leczono dabigatranem
eteksylanem, a 90 pacjentów zgodnie ze standardowym leczeniem (1 poddany randomizacji pacjent
nie był leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64 pacjentów było w wieku od
2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat.

Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8%) w grupie przyjmującej
dabigatran eteksylan i 38 pacjentów (42,2%) w grupie leczonej w ramach standardowego leczenia
spełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie się
skrzepliny, brak nawrotów ŻChZZ oraz brak zgonów związanych z ŻChZZ). Odpowiednia różnica
w zakresie częstości występowania wykazała nie mniejszą skuteczność dabigatranu eteksylanu
względem standardowego leczenia. Spójne wyniki były również obserwowane ogółem w podgrupach:
nie było żadnych znaczących różnic w efekcie leczenia w podgrupach w zależności od wieku, płci,
regionu i obecności niektórych czynników ryzyka. W zakresie 3 różnych grup wiekowych odsetek
pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupie przyjmującej
dabigatran eteksylan oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie, wynosił odpowiednio 13/22
(59,1%) i 7/13 (53,8%) dla pacjentów w wieku od urodzenia do < 2 lat, 21/43 (48,8%) i 12/21 (57,1%)
u pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat oraz 47/112 (42,0%) i 19/56 (33,9%) u pacjentów w wieku od
12 do < 18 lat.

Potwierdzone duże krwawienie zgłoszono u 4 pacjentów (2,3%) w grupie przyjmującej dabigatran
eteksylan i u 2 pacjentów (2,2%) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie było statystycznie
istotnej różnicy dotyczącej czasu do wystąpienia pierwszego incydentu dużego krwawienia.
U trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6%) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan oraz 22 pacjentów
(24,4%) w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpił potwierdzony incydent krwawienia,
przy czym większość z nich została sklasyfikowana jako małe krwawienia. Złożony punkt końcowy

obejmujący potwierdzony incydent dużego krwawienia lub krwawienia klinicznie istotnego innego niż
duże (występujące w trakcie leczenia) zgłoszono u 6 (3,4%) pacjentów z grupy przyjmującej
dabigatran eteksylan oraz 3 (3,3%) pacjentów w grupie otrzymującej standardowe leczenie.

Przeprowadzono otwarte, prowadzone na jednej grupie, prospektywne kohortowe, wieloośrodkowe
badanie fazy III (1160,108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu
w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Do tego
badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszego leczenia przeciwzakrzepowego
z powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczenia
potwierdzonego ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY.
Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki produktu
leczniczego w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub
roztwór doustny) dabigatranu eteksylanu do momentu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lub
przez maksymalnie 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrót
ŻChZZ, incydenty dużych i małych krwawień oraz śmiertelność (całkowitą i związaną z incydentami
zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) w 6. i 12 miesiącu. Zdarzenia te były oceniane przez
niezależną komisję rozstrzygającą, która nie wiedziała, jaki lek badany otrzymywał pacjent.

Ogółem, do badania włączono 214 pacjentów; spośród nich 162 pacjentów było w grupie wiekowej 1
(od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat), a 9 pacjentów
w grupie wiekowej 3 (od urodzenia do wieku poniżej 2 lat). W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4%)
wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.
Potwierdzone incydenty krwawień w okresie leczenia zgłaszano u 48 pacjentów (22,5%) w ciągu
pierwszych 12 miesięcy. Większość incydentów krwawień stanowiły małe krwawienia. U 3 pacjentów
(1,4%) potwierdzony incydent dużego krwawienia wystąpił w ciągu pierwszych 12 miesięcy.
U 3 pacjentów (1,4%) potwierdzone klinicznie istotne inne niż duże krwawienie zgłaszano w ciągu
pierwszych 12 miesięcy. W trakcie leczenia nie wystąpił żaden zgon. W okresie leczenia
u 3 pacjentów (1,4%) wystąpił zespół pozakrzepowy lub nasilenie zespołu pozakrzepowego w ciągu
pierwszych 12 miesięcy.

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu,
który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku
dabigatranu eteksylanu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej,
dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym eteksylanu
dabigatranu wynosiła około 6,5%.

Po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny
dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego
z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.

Wchłanianie
W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1-3 godzin od
zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do
zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych
wartości maksymalnego stężenia w osoczu. Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu
w ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich
czynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu
chirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy.
W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie
w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłania, osiągając maksymalne
stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.

Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do

uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny.

Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

W wyniku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC)
biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75% po podaniu
dawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z produktem referencyjnym w postaci
kapsułek. Z tego powodu, w warunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułek
HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu (patrz
punkt 4.2).

Dystrybucja
Zaobserwowano, że dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35%),
niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 L przekraczała
objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję
tkankową dabigatranu.

Metabolizm
Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu
znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany
radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu
6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanej
dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.

Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją
cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż
10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne
wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przede
wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min, odpowiednio do
wskaźnika przesączania kłębuszkowego.

Eliminacja
Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres
półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po
podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin. Okres
półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami
czynności nerek, zgodnie z tabelą 16.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek
W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu
dabigatranu eteksylanu jest około 2,7-krotnie większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną
niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 mL/min) niż u osób bez niewydolności nerek.

U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min) całkowity
wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy
dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 16: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów
z niewydolnością nerek

Wskaźnik przesączania
kłębuszkowego
(CrCL)
[mL/min]

Średnia geometryczna (gCV%; zakres) okres półtrwania
[h]

≥ 80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
≥ 50-< 80 15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
≥ 30-< 50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
< 30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym)
w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów
z niezwiązanym z wadą zastawki migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
(zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 mL/min), którzy otrzymywali dabigatran
eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna
minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosząca
155 ng/mL (gCV 76,9%) oraz średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego
dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/mL (gCV 70,6%).

Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową
niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu
dializatu wynosiło 700 mL/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 mL/min lub 350-390 mL/min.
Usunięto odpowiednio od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy
jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/min. Działanie
przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu
w osoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD.

Pacjenci w podeszłym wieku
Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych
pacjentów.

Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano
wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22% niższe stężenia
minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat (patrz
punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby
U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji
Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do
1 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Masa ciała
Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała
> 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła
się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane
kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone.

Płeć
U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
całkowity wpływ substancji czynnej na organizm był około 40% do 50% większy, w związku z czym
nie zaleca się modyfikacji dawkowania.

Pochodzenie etniczne
Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia
latynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych i
farmakodynamicznych dabigatranu.

Dzieci i młodzież
Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem
dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu
o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana
średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL
odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do
< 18 lat.

Interakcje farmakokinetyczne
Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów
cytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych
ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy dabigatranem eteksylanem
a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z białkiem
transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają
szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu
wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu.

Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby
zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed
zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego
zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5- do
10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm
u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów,
łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych
zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie
większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm
u pacjentów).

W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentami
krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych
zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana
z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną
podczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazały
zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności.

W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów
na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.

Dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylanu w postaci mezylanu nie ulega rozpadowi
w środowisku.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki
Kwas winowy (w postaci peletek)
Hypromeloza (2910)
Talk
Hydroksypropyloceluloza (353 cps – 658 cps)
Kroskarmeloza sodowa
Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki
Tytanu dwutlenek (E 171)
Hypromeloza

Czarny tusz do nadruków
Szelak
Glikol propylenowy (E 1520)
Żelaza tlenek czarny (E 172)
Potasu wodorotlenek

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

Blister: 3 lata.
Butelka: 3 lata lub 60 dni po pierwszym otwarciu.

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blister:
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Butelka:
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu
ochrony przed wilgocią.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii OPA/Aluminium/PE + środek pochłaniający wilgoć/Aluminium/PE zawierające 10,
30 lub 60 kapsułek twardych, w tekturowym pudełku.

Butelki PP o pojemności 120 mL lub 150 mL z zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez
dzieci oraz środkiem pochłaniającym wilgoć w postaci żelu krzemionkowego, zawierające 60 kapsułek
twardych, w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

Podczas wyjmowania kapsułek z butelki należy postępować zgodnie z poniższymi zaleceniami:

• W celu otwarcia butelki, należy nacisnąć nakrętkę, a następnie odkręcić ją.
• Po wyjęciu kapsułki należy natychmiast ponownie nałożyć nakrętkę na butelkę i szczelnie zamknąć
butelkę.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Niemcy

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.