# ESONALGEN > Naproksen + Esomeprazol · 500 mg + 20 mg · Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu ## Szczegóły leku - **Nazwa:** ESONALGEN - **Nazwa powszechna:** Naproxenum + Esomeprazolum - **Substancja czynna:** [Naproksen + Esomeprazol](https://apteka.online/odpowiedniki/naproxenum) - **Moc:** 500 mg + 20 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** M01AE52 - **Liczba opakowań:** 2 - **Numer pozwolenia:** 28737 - **Podmiot odpowiedzialny:** Sandoz Polska Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzapalne-i-przeciwreumatyczne/esonalgen-tabl-zu-500-mg-20-mg-sandoz - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-przeciwzapalne-i-przeciwreumatyczne/esonalgen-tabl-zu-500-mg-20-mg-sandoz.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/42202/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/42202/characteristic ## Dostępne opakowania (2) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 30 tabl. | 7622436113166 | Rp | — | Bardzo dobrze dostępny (5/5) | — | | 60 tabl. | 7622436113173 | Rp | — | Bardzo dobrze dostępny (5/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest Esonalgen i w jakim celu się go stosuje? Co to jest Esonalgen Lek Esonalgen zawiera dwa różne leki o nazwie naproksen i ezomeprazol. Każdy z tych leków działa w inny sposób. • Naproksen należy do leków nazywanych „niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi” (NLPZ). Zmniejsza on ból i stan zapalny. • Ezomeprazol należy do grupy leków nazywanych „inhibitorami pompy protonowej”. Powoduje on zmniejszenie wydzielania kwasu solnego w żołądku. Ezomeprazol pomaga zmniejszyć ryzyko wrzodów i innych dolegliwości żołądka powstających u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie NLPZ. W jakim celu stosuje się lek Esonalgen Lek Esonalgen stosuje się u osób dorosłych w łagodzeniu objawów następujących chorób: • choroba zwyrodnieniowa stawów. • reumatoidalne zapalenie stawów. • zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. Lek Esonalgen pomaga zmniejszyć ból, obrzęk, zaczerwienienie i podwyższoną temperaturę (stan zapalny). Pacjent otrzyma lek, jeśli małe dawki leków z grupy NLPZ są nieskuteczne w zwalczaniu bólu i jest w grupie ryzyka wystąpienia wrzodu żołądka lub wrzodu w pierwszej części jelita cienkiego (dwunastnicy) podczas stosowania NLPZ. 2 IE/H/xxxx/WS/290 ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Esonalgen Kiedy nie stosować leku Esonalgen: • Jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na naproksen. • Jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie na ezomeprazol lub inne inhibitory pompy protonowej. • Jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). • Jeśli u pacjenta jednocześnie stosowany jest atazanawir lub nelfinawir (stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV). • Jeśli po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego (np. aspiryny), naproksenu lub innych leków z grupy NLPZ, takich jak ibuprofen, diklofenak lub inhibitory COX-2 (np. celekoksyb, etorykoksyb) u pacjenta wystąpiła astma (świszczący oddech) lub reakcja alergiczna taka jak świąd skóry lub wysypka skórna (pokrzywka). • Jeśli pacjentka jest w ostatnich 3 miesiącach ciąży. • Jeśli u pacjenta występują ciężkie problemy dotyczące wątroby, nerek lub serca. • Jeśli u pacjenta występuje owrzodzenie żołądka lub jelit. • Jeśli u pacjenta występują zaburzenia krwawienia lub ciężkie i nieoczekiwane krwawienia. Jeśli którakolwiek z podanych sytuacji dotyczy pacjenta nie należy przyjmować leku Esonalgen. Jeśli nie jest się pewnym, należy poinformować lekarza lub farmaceutę przed zastosowaniem leku Esonalgen. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Esonalgen należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Nie wolno zażywać leku Esonalgen i należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli którakolwiek z wymienionych sytuacji wystąpiła wcześniej lub podczas stosowania leku Esonalgen, ponieważ ten lek może maskować objawy innej choroby: • znaczna, niezamierzona utrata masy ciała i zaburzenia połykania. • wymioty lub wymioty z domieszką krwi. • smoliste stolce (kał zabarwiony krwią). Jeśli którakolwiek z podanych sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent ma wątpliwości), należy poinformować lekarza lub farmaceutę przed zastosowaniem tego leku. Przed zastosowaniem tego leku należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą, jeśli: • u pacjenta występuje zapalenie jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego). • u pacjenta występują jakiekolwiek inne choroby wątroby lub nerek lub pacjent jest w podeszłym wieku. • pacjent przyjmuje leki, takie jak kortykosteroidy przyjmowane doustnie, warfaryna, klopidogrel, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), kwas acetylosalicylowy lub NLPZ, w tym inhibitory COX-2 (patrz punkt Esonalgen a inne leki). • u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła reakcja skórna po zastosowaniu leku podobnego do ezomeprazolu (będącego składnikiem leku Esonalgen), który zmniejsza wydzielanie kwasu żołądkowego. • jeśli u pacjenta należy wykonać określone badanie krwi (oznaczenie chromograniny A). Jeśli którakolwiek z podanych sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent ma wątpliwości), należy poinformować lekarza lub farmaceutę przed zastosowaniem tego leku. 3 IE/H/xxxx/WS/290 Jeśli u pacjenta wystąpiły wcześniej wrzody żołądka lub krwawienie, należy poinformować o tym lekarza. Pacjent zostanie poproszony o zgłaszanie lekarzowi wszelkich nietypowych objawów ze strony żołądka (np. bólu). Stosowanie leków takich jak Esonalgen może być związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka ataku serca (zawału mięśnia sercowego) lub udaru. Każde ryzyko zwiększa się podczas stosowania większych dawek i długotrwałego leczenia. Nie należy przekraczać zalecanej dawki i czasu trwania leczenia. Esonalgen zawiera naproksen z grupy NLPZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich NLPZ, naproksen należy stosować w najniższej skutecznej dawce przez możliwie najkrótszy czas, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Lekarz będzie zatem oceniać w regularnych odstępach, czy Esonalgen jest nadal odpowiedni dla pacjenta. Esonalgen nie nadaje się do uzyskania szybkiego złagodzenia ostrego bólu, ponieważ potrzeba kilku godzin, zanim substancja przeciwbólowa naproksen zostanie wchłonięta do krwi. Przed zastosowaniem leku należy także poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występują dolegliwości ze strony serca, pacjent przebył wcześniej udar lub pacjent uważa, że jest narażony na te choroby. Pacjent może być narażony na wystąpienie tych dolegliwości, jeśli: • u pacjenta występuje wysokie ciśnienie krwi. • u pacjenta występują problemy z krążeniem krwi lub krzepnięciem krwi. • u pacjenta występuje cukrzyca. • u pacjenta występuje duże stężenie cholesterolu we krwi. • pacjent pali papierosy. Stosowanie inhibitora pompy protonowej (składnika leku Esonalgen), szczególnie przez okres dłuższy niż rok, może nieznacznie zwiększać ryzyko złamań kości stawu biodrowego, nadgarstków lub kręgosłupa. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent choruje na osteoporozę lub stosuje kortykosteroidy (leki mogące zwiększać ryzyko rozwoju osteoporozy). W przypadku pojawienia się wysypki na skórze, zwłaszcza w miejscach narażonych na działanie promieni słonecznych, należy jak najszybciej poinformować o tym lekarza, ponieważ konieczne może być przerwanie leczenia lekiem Esonalgen. Należy pamiętać, aby wspomnieć również o wszelkich innych dolegliwościach, takich jak ból stawów. U pacjentów przyjmujących ezomeprazol występowały poważne wysypki skórne (patrz także punkt 4). Wysypka może obejmować owrzodzenia jamy ustnej, gardła, nosa, narządów płciowych i spojówek (czerwone i spuchnięte oczy). Te poważne wysypki skórne często pojawiają się po objawach grypopodobnych, takich jak gorączka, ból głowy, ból ciała. Wysypka może występować na dużej powierzchni ciała, z pęcherzami i łuszczeniem się skóry. Jeśli w dowolnym momencie leczenia (nawet po kilku tygodniach) wystąpi wysypka lub którykolwiek z tych objawów skórnych, należy przerwać przyjmowanie leku i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Ciężkie reakcje skórne, w tym (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)), były zgłaszane w związku ze stosowaniem leku Esonalgen. Należy zaprzestać stosowania leku Esonalgen i natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia któregokolwiek z objawów związanych z tymi poważnymi reakcjami skórnymi opisanymi w punkcie 4. Podczas stosowania leku Esonalgen może wystąpić stan zapalny w nerkach. Objawami mogą być: zmniejszenie objętości moczu lub wystąpienie krwi w moczu i (lub) reakcji nadwrażliwości, takie jak 4 IE/H/xxxx/WS/290 gorączka, wysypka i sztywność stawów. O takich objawach należy powiedzieć lekarzowi. Dzieci i młodzież Esonalgen nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku 18 lat lub młodszych. Esonalgen a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dotyczy to również leków, które wydawane są bez recepty, w tym leków roślinnych. Jest to ważne, ponieważ lek Esonalgen może zmieniać działanie innych leków. Także działanie leku Esonalgen może zmienić się, jeśli są stosowane inne leki. Nie należy stosować tego leku i należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent przyjmuje: • Lek o nazwie „atazanawir” lub „nelfinawir” (stosowany w leczeniu zakażenia wirusem HIV). Należy poinformować lekarza lub farmaceutę w przypadku stosowania któregokolwiek z poniższych leków: • Kwas acetylosalicylowy (stosowany jako środek przeciwbólowy lub zapobiegający zakrzepom krwi). Jeśli pacjent przyjmuje małe dawki kwasu acetylosalicylowego, może kontynuować stosowanie leku Esonalgen. • Inne leki z grupy NLPZ (w tym inhibitory COX-2). • Pewne leki, takie jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol lub worykonazol (stosowane w leczeniu zakażeń wywołanych przez grzyby). • Erlotynib (lub inny lek przeciwnowotworowy z tej samej klasy). • Cholestyramina (lek stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu w krwi). • Klarytromycyna (lek stosowany w leczeniu zakażeń). • „Antybiotyki chinolonowe” (stosowane w zakażeniach), takie jak cyprofloksacyna lub moksyfloksacyna. • Diazepam (lek stosowany w leczeniu niepokoju, w celu rozluźnienia mięśni lub w leczeniu padaczki). • Pochodne hydantoiny, takie jak fenytoina (lek stosowany w leczeniu padaczki). • Sole litu (lek stosowany w leczeniu niektórych rodzajów depresji). • Metotreksat (lek stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy i raka). • Probenecyd (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej). • „Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny” (SSRI) (leki stosowane w leczeniu dużej depresji i niepokoju). • Cyklosporyna lub takrolimus (leki stosowane w celu zmniejszenia reakcji immunologicznych organizmu). • Digoksyna (stosowana w zaburzeniach czynności serca). • Pochodne sulfonylomocznika, takie jak glimepiryd (doustne leki stosowane w celu kontroli stężenia cukru we krwi w cukrzycy). • Leki stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego nazywane diuretykami (takie jak furosemid lub hydrochlorotiazyd), inhibitory ACE (takie jak enalapryl), antagoniści receptora angiotensyny II (jak np. losartan) i leki beta- adrenolityczne (takie jak propranolol). • Kortykosteroidy, takie jak hydrokortyzon lub prednizolon (stosowane przeciwzapalnie). • Leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, dikumarol, heparyna lub klopidogrel. • Ryfampicyna (stosowana w leczeniu gruźlicy). • Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (stosowane w leczeniu łagodnej depresji). • Cylostazol (lek stosowany w przypadku bólu nóg spowodowanego słabym przepływem krwi). Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub pacjent ma wątpliwości), należy 5 IE/H/xxxx/WS/290 poinformować lekarza lub farmaceutę przed zastosowaniem leku Esonalgen. Esonalgen z jedzeniem i piciem Nie należy stosować leku Esonalgen z pokarmem, ponieważ może to zmniejszyć i (lub) opóźnić działanie leku Esonalgen. Tabletki należy przyjąć przynajmniej 30 minut przed posiłkiem. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Ciąża Nie należy przyjmować leku Esonalgen w ostatnich 3 miesiącach ciąży, ponieważ może on zaszkodzić nienarodzonemu dziecku lub spowodować komplikacje podczas porodu. Może powodować zaburzenia czynności nerek i serca u nienarodzonego dziecka. Może wpłynąć na skłonność do krwawień u pacjentki i jej dziecka oraz spowodować, że poród będzie opóźniony lub dłuższy niż oczekiwano. Nie należy stosować leku w ciągu pierwszych 6 miesięcy ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i zostało zalecone przez lekarza. Jeśli konieczne jest leczenie w tym okresie lub podczas starań o zajście w ciążę, należy stosować najniższą dawkę przez możliwie najkrótszy czas. Jeśli lek jest przyjmowany przez więcej niż kilka dni począwszy od 20. tygodnia ciąży, może powodować zaburzenia czynności nerek u nienarodzonego dziecka, które mogą prowadzić do małej objętości płynu owodniowego otaczającego dziecko (małowodzie), lub zwężenia naczynia krwionośnego (przewodu tętniczego) w sercu dziecka. Jeśli wymagane jest leczenie, które trwa dłużej niż kilka dni, lekarz może zalecić dodatkowe monitorowanie. Karmienie piersią Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Esonalgen. Jest to spowodowane tym, że niewielkie ilości leku mogą przenikać do mleka karmiących kobiet. Jeśli pacjentka planuje karmienie piersią nie powinna stosować leku Esonalgen. Płodność Lek Esonalgen może utrudniać zajście w ciążę. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka planuje ciążę lub ma problemy z zajściem w ciążę. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas stosowania leku Esonalgen mogą wystąpić zawroty głowy lub zaburzenia widzenia. W razie ich wystąpienia nie należy prowadzić pojazdów, posługiwać się narzędziami ani obsługiwać maszyn. Esonalgen zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować Esonalgen? Lek Esonalgen należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Stosowanie leku • Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy żuć, dzielić ani kruszyć tabletek. Ważne jest, aby przyjmować tabletki w całości, aby lek działał prawidłowo. • Tabletki należy przyjąć przynajmniej 30 minut przed posiłkiem. Jedzenie może zmniejszyć 6 IE/H/xxxx/WS/290 ochronne działanie leku Esonalgen na żołądek i jelita. Jedzenie może również powodować znaczne opóźnienie w łagodzeniu bólu i stanu zapalnego. • Jeśli pacjent stosuje ten lek przez długi czas, lekarz może zadecydować o kontrolowaniu pacjenta (szczególnie jeśli pacjent stosuje lek dłużej niż rok). Ile tabletek przyjmować • Należy stosować jedną tabletkę dwa razy na dobę przez okres zgodny z zaleceniami lekarza. • Lek Esonalgen dostępny jest jedynie w dawce 500 mg + 20 mg. Jeśli lekarz uzna, że dawkowanie nie jest właściwe dla pacjenta, może zalecić inne leczenie Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Esonalgen W przypadku zastosowania większej niż zalecana dawki leku Esonalgen, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Możliwe objawy przedawkowania to: letarg, zawroty głowy, senność, ból i (lub) dyskomfort w górnej części brzucha, zgaga, niestrawność, nudności, zaburzenia czynności wątroby (wykazane w badaniu krwi), zaburzenia czynności nerek, które mogą być poważne, zwiększone stężenie kwasu we krwi, splątanie, wymioty, krwawienie z żołądka lub jelit, wysokie ciśnienie krwi, trudności w oddychaniu, śpiączka, nagłe reakcje alergiczne (które mogą obejmować duszność, wysypkę skórną, obrzęk twarzy i (lub) gardła, i (lub) zapaść) oraz niekontrolowane ruchy ciała. Pominięcie zastosowania leku Esonalgen • Pominiętą dawkę należy przyjąć najszybciej jak to możliwe. Jeśli jednak zbliża się pora przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki. • Nie należy stosować dawki podwójnej (dwóch dawek w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Następujące działania niepożądane mogą wystąpić po zastosowaniu tego leku. Należy przerwać stosowanie leku Esonalgen i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którekolwiek z wymienionych niżej ciężkich działań niepożądanych - może być konieczne szybkie podjęcie leczenia: • Nagle pojawiający się świszczący oddech, opuchnięcie ust, języka i gardła lub ciała, wysypka, omdlenie lub trudności w połykaniu (ciężka reakcja alergiczna). • Nagle pojawiająca się ciężka wysypka lub zaczerwienienie skóry z pęcherzami lub łuszczeniem mogą wystąpić nawet po kilku tygodniach leczenia. Mogą także występować pęcherze i krwawienie z warg, oczu, ust, nosa i narządów płciowych. Wysypki skórne mogą przekształcić się w poważne rozległe uszkodzenia skóry (złuszczanie naskórka i powierzchownych błon śluzowych) z konsekwencjami zagrażającymi życiu. Może to być „rumień wielopostaciowy”, „zespół Stevensa-Johnsona”, „toksyczna nekroliza naskórka” lub „reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi”. Działania te występują bardzo rzadko i mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 10 000 osób. • Zażółcenie skóry lub białkówek oczu, ciemne zabarwienie moczu i zmęczenie, które mogą być objawami zaburzeń czynności wątroby. • Stosowanie leków, takich jak Esonalgen może być związane z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia ataku serca (zawału mięśnia sercowego) lub udaru. Do objawów należy ból w klatce piersiowej promieniujący do szyi i ramion i wzdłuż lewego ramienia, 7 IE/H/xxxx/WS/290 splątanie lub osłabienie siły mięśniowej lub sztywność, które dotyczą tylko jednej połowy ciała. • Oddawanie czarnych, lepkich stolców lub krwawa biegunka. • Wymioty z krwią lub z czarnymi grudkami przypominającymi fusy z kawy. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów: W rzadkich przypadkach lek Esonalgen może zaburzać czynność białych krwinek prowadząc do osłabienia odporności. Jeśli u pacjenta wystąpi zakażenie z objawami, takimi jak: gorączka z bardzo złym ogólnym samopoczuciem lub gorączka z objawami zakażenia miejscowego, takimi jak ból szyi, gardła lub jamy ustnej lub trudności w oddawaniu moczu, należy tak szybko jak to możliwe skonsultować się z lekarzem, aby można było zbadać krew w celu wykluczenia braku białych krwinek (agranulocytozy). Ważne jest, aby poinformować wówczas lekarza o przyjmowanym leku. Do innych działań niepożądanych należą: Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10) • Ból głowy. • Uczucie zmęczenia. • Uczucie pragnienia. • Uczucie przygnębienia. • Brak tchu. • Nasilone pocenie się. • Swędząca skóra i wysypki skórne. • Uczucie wirowania (zawroty głowy pochodzenia błędnikowego). • Czerwone lub fioletowe znaki, siniaki lub plamy na skórze. • Nudności (mdłości) lub wymioty. • Uczucie trzepotania serca (kołatanie serca). • Zaburzenia snu lub trudności w zasypianiu (bezsenność). • Zaburzenia słuchu lub dzwonienie w uszach. • Zawroty głowy, senność lub uczucie braku równowagi. • Obrzęk dłoni, stóp i kostek (obrzęki). • Stan zapalny w jamie ustnej. • Zaburzenia widzenia. • Biegunka, ból brzucha, zgaga, niestrawność, zaparcie, odbijanie się lub wzdęcia z oddawaniem gazów. • Wrzód żołądka lub wrzód w pierwszej części (dwunastnicy) jelita cienkiego. • Zapalenie błony wyściełającej żołądek (zapalenie żołądka). • Łagodne polipy w żołądku. Niezbyt często, rzadko lub bardzo rzadko (mogą wystąpić u maksymalnie 1 osoby na 100 lub rzadziej) • Ból jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej. • Zaburzenia wzroku, takie jak niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek lub ból oka. • Dziwne sny. • Uczucie senności. • Zwiększone stężenie cukru (glukozy) we krwi. Możliwe objawy to: uczucie pragnienia i zwiększoną ilość moczu. • Małe stężenie cukru (glukozy) we krwi. Możliwe objawy to: uczucie głodu lub osłabienia, pocenie się i przyspieszone bicie serca. • Śpiączka. 8 IE/H/xxxx/WS/290 • Zapalenie naczyń krwionośnych. • Perforacja (przedziurawienie) żołądka lub jelita. • Toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroba, w której układ odpornościowy atakuje organizm, powodując bóle stawów, wysypki skórne i gorączkę. • Powiększone węzły chłonne. • Złamanie biodra, nadgarstka lub kręgosłupa (w przypadku stosowania leku Esonalgen w dużych dawkach i przez długi czas). • Gorączka. • Omdlenie. • Suchość w jamie ustnej. • Agresja. • Utrata słuchu. • Napad astmy. • Napady drgawkowe. • Zaburzenia miesiączkowania. • Zmiany masy ciała. • Wypadanie włosów (łysienie). • Wysypka grudkowa (pokrzywka). • Ból stawów (artralgia). • Powiększenie piersi u mężczyzn. • Ból lub obrzęk języka. • Drobne kurcze lub drżenie mięśni. • Zaburzenia łaknienia lub zmiany smaku. • Osłabienie siły lub ból mięśni (mialgia). • Wydłużenie czasu krzepnięcia krwi. • U kobiet trudności z zajściem w ciążę. • Gorączka, zaczerwienienie lub inne objawy zakażenia. • Nieregularna, wolna lub bardzo szybka praca serca. • Mrowienie i drętwienie. • Trudności z pamięcią lub skupieniem uwagi. • Uczucie pobudzenia, splątania, niepokoju lub poddenerwowania. • Ogólne złe samopoczucie, osłabienie i brak energii. • Obrzęk lub ból części ciała spowodowany zatrzymywaniem wody. • Wysokie lub niskie ciśnienie krwi. Mogą wystąpić omdlenia lub zawroty głowy. • Wysypka skórna lub powstawanie pęcherzy, lub zwiększenie wrażliwości skóry na słońce. • Widzenie, czucie lub słyszenie nieistniejących rzeczy (omamy). • Zmiany wyników badań krwi oceniających czynność wątroby. Lekarz wyjaśni to dokładnie. • Zakażenie zwane „pleśniawką”, które może wpływać na jelita i jest wywoływane przez grzyby. • Krew w moczu lub inne zaburzenia czynności nerek. Może im towarzyszyć ból pleców. • Trudności w oddychaniu, które mogą się powoli nasilać. Mogą być to objawy rozwijającego się zapalenia płuc lub obrzęku płuc. • Małe stężenie soli (sodu) we krwi. Może to powodować osłabienie, wymioty i skurcze. • Objawy zapalenia opon mózgowych, takie jak gorączka, nudności, wymioty, sztywność karku, ból głowy, nadwrażliwość na światło i splątanie. • Zaburzenia czynności trzustki. Do objawów należy silny ból brzucha promieniujący do pleców. • Jasne stolce, które są objawem ciężkiej choroby wątroby (zapalenie wątroby). Ciężkie choroby wątroby mogą prowadzić do niewydolności wątroby i zaburzeń funkcjonowania mózgu. • Zapalenie jelita grubego lub pogorszenie choroby zapalnej jelita, takiej jak choroba Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita. Do objawów należą ból brzucha, biegunka, wymioty i utrata masy ciała. • Choroby krwi, takie jak zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość), białych krwinek lub płytek krwi. Może to powodować osłabienie, siniaczenie, gorączkę, 9 IE/H/xxxx/WS/290 silne dreszcze, ból gardła lub podatność na zakażenia. • Zwiększona liczba niektórych rodzajów białych krwinek (eozynofilia). • Niedobór wszystkich rodzajów komórek krwi (pancytopenia). • Problemy ze sposobem, w jaki serce pompuje krew w organizmie lub uszkodzenie naczyń krwionośnych. Do objawów mogą należeć zmęczenie, skrócenie oddechu, osłabienie, ból w klatce piersiowej lub uogólniony ból. Częstość nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych) • Jeśli pacjent przyjmuje lek Esonalgen dłużej niż trzy miesiące może wystąpić zmniejszenie stężenia magnezu we krwi. Małe stężenie magnezu we krwi może objawiać się zmęczeniem, mimowolnymi skurczami mięśni, dezorientacją, drgawkami, zawrotami głowy lub przyspieszonym rytmem serca. Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych objawów, należy natychmiast poinformować o tym lekarza. Małe stężenie magnezu może prowadzić również do zmniejszenia stężenia potasu lub wapnia we krwi. Lekarz może zalecić przeprowadzanie okresowych badań laboratoryjnych z krwi w celu kontrolowania stężenia magnezu. • Wysypka, prawdopodobnie z bólem stawów. • Rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, zaburzenia krwi (eozynofilia), powiększenie węzłów chłonnych i objęcie innych narządów (reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi, zwana także zespołem DRESS). Patrz też punkt 2. • charakterystyczna skórna reakcja alergiczna, nazywana utrwaloną wysypką polekową, która zazwyczaj nawraca w tym samym miejscu (miejscach) w wyniku ponownego zastosowania leku i może przybierać postać okrągłych lub owalnych zaczerwienionych plam i obrzęku skóry, pęcherzy (pokrzywki), swędzenia. Nie należy martwić się wymienionymi możliwymi działaniami niepożądanymi. U pacjenta może nie wystąpić żadne z nich. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać Esonalgen? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku lub butelce po: „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 10 IE/H/xxxx/WS/290 Okres ważności leku po pierwszym otwarciu butelki: 60 dni. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Esonalgen • Substancjami czynnymi są naproksen i ezomeprazol. • Każda tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 500 mg naproksenu i 20 mg ezomeprazolu (w postaci ezomeprazolu magnezowego trójwodnego). • Pozostałe składniki (substancje pomocnicze) to: w rdzeniu tabletki: krzemionka koloidalna bezwodna, kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) (dyspersja 30%), polisorbat 80, glicerolu monostearynian 40-55, trietylu cytrynian, laktoza jednowodna, kroskarmeloza sodowa, sodu stearylofumaran, celuloza mikrokrystaliczna (typ 112), celuloza mikrokrystaliczna (typ 302), magnezu tlenek, powidon K30, wapnia stearynian; w otoczce: hypromeloza, makrogol 400, tytanu dwutlenek, żelaza tlenek żółty. Jak wygląda lek Esonalgen i co zawiera opakowanie Są to żółte, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, o wymiarach 8,9 mm x 19,4 mm, powlekane w kolorze zółtym, gładkie po obu stronach. Tabletki powlekane zapakowane są w butelki z HDPE, zawierające środek pochłaniający wilgoć (zapewniający suchość tabletek), zamknięte aluminiowym uszczelnieniem indukcyjnym i zakrętką. Nie należy spożywać pojemników zawierających środek pochłaniający wilgoć. Wielkości opakowań – 30 lub 60 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50C 02-672 Warszawa Polska Tel: 22 209 70 00 Importer Interpharma Services Ltd. 43A Cherni Vrach Blvd. Sofia 1407 Bułgaria Flavine Pharma France 3 Voie d’Allemagne, Vitrolles, 13127 Francja Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke Allee 1 39179 Barleben Niemcy 11 IE/H/xxxx/WS/290 Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Estonia ESMAPREN Litwa Esmapren 500 mg/20 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės Łotwa Esmapren 500 mg/20 mg modificētās darbības tabletes Austria Naproxen/Esomeprazol Sandoz 500 mg/20 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung Irlandia Naproxen / Esomeprazole Rowex 500 mg/20 mg modified-release tablets Hiszpania Naproxeno/Esomeprazol Sandoz 500 mg/20 mg comprimidos de liberación modificada EFG Finlandia Vamtexar 500 mg/20 mg säädellysti vapauttavat tabletit Chorwacja Vamtexar 500 mg/20 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem Norwegia Vamtexar Polska ESONALGEN Portugalia Naproxeno + Esomeprazol Sandoz Słowenia Combolly 500 mg/20 mg tablete s prirejenim sproščanjem Data ostatniej aktualizacji ulotki: 02/2025 {logo podmiotu odpowiedzialnego} ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) 1 IE/H/xxxx/WS/364 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ESONALGEN, 500 mg + 20 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 500 mg naproksenu i 20 mg ezomeprazolu (w postaci ezomeprazolu magnezowego trójwodnego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 24,055 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu, złożona z warstwy matrycy dojelitowej zawierającej naproksen oraz warstwy o natychmiastowym uwalnianiu, zawierającej ezomeprazol. Żółte, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, o wymiarach 8,9 mm x 19,4 mm, powlekane w kolorze żółtym, gładkie po obu stronach. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Esonalgen jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u pacjentów z ryzykiem owrzodzenia żołądka i (lub) dwunastnicy, związanego ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) oraz u których stosowanie mniejszych dawek naproksenu i innych NLPZ nie było wystarczające. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 1 tabletka (500 mg + 20 mg) dwa razy na dobę. Działania niepożądane związane ze stosowaniem naproksenu można zminimalizować poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy możliwy czas (patrz punkt 4.4). U pacjentów nieleczonych wcześniej NLPZ należy rozważyć mniejszą dawkę dobową naproksenu lub innego NLPZ. W tym celu dostępne są produkty jednoskładnikowe. Jeśli całkowita dawka dobowa wynosząca 1000 mg naproksenu (500 mg dwa razy na dobę) nie jest uważana za odpowiednią, należy zastosować terapię alternatywną naproksenem o mniejszej mocy lub innymi NLPZ w postaci produktów jednoskładnikowych. Leczenie należy kontynuować do momentu osiągnięcia indywidualnych celów terapeutycznych, weryfikowanych w regularnych odstępach czasu i przerwać w przypadku zaobserwowania braku poprawy lub pogorszenia. Z powodu opóźnionego uwalniania naproksenu z warstwy matrycy dojelitowej (od 3 do 5 godzin), produkt Esonalgen nie jest przeznaczony do szybkiego łagodzenia ostrego bólu (takiego jak ból zęba). Jednak 2 IE/H/xxxx/WS/364 produkt Esonalgen może być stosowany w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek produkt leczniczy Esonalgen należy stosować ostrożnie i bardzo dokładnie monitorować czynność nerek. Należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki dobowej naproksenu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli uważa się, że całkowita dawka dobowa naproksenu 1000 mg (500 mg dwa razy na dobę) jest niewłaściwa, należy zastosować inny sposób leczenia naproksenem o mniejszej mocy lub innymi NLPZ w postaci produktów jednoskładnikowych, a ponadto należy ponownie ocenić konieczność kontynuacji leczenia gastroprotekcyjnego. Produkt Esonalgen jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/minutę), ponieważ obserwowano kumulację metabolitów naproksenu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i u pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.3 i 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy Esonalgen należy stosować ostrożnie i bardzo dokładnie monitorować czynność wątroby. Należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki dobowej naproksenu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Jeśli uważa się, że całkowita dawka dobowa naproksenu 1000 mg (500 mg dwa razy na dobę) jest niewłaściwa, należy zastosować inny sposób leczenia naproksenem o mniejszej mocy lub innymi NLPZ w postaci produktów jednoskładnikowych, a ponadto należy ponownie ocenić potrzebę kontynuacji leczenia gastroprotekcyjnego. Produkt Esonalgen jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia poważnych następstw działań niepożądanych jest większe (patrz punkty 4.4 i 5.2). Jeśli uważa się, że całkowita dawka dobowa naproksenu 1000 mg (500 mg dwa razy na dobę) jest niewłaściwa (np. u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek lub niewielką masą ciała), należy zastosować inny sposób leczenia naproksenem o mniejszej mocy lub innymi NLPZ w postaci produktów jednoskładnikowych, a ponadto należy ponownie ocenić konieczność kontynuacji leczenia gastroprotekcyjnego. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Esonalgen należy połykać w całości, popijając wodą, nie mogą być dzielone, żute ani kruszone. Zaleca się, aby produkt Esonalgen był zażywany przynajmniej 30 minut przez spożyciem pokarmu (patrz punkt 5.2). #### 4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na pochodne benzoimidazolu • Astma, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych leków z grupy NLPZ w wywiadzie (patrz punkt 4.4) 3 IE/H/xxxx/WS/364 • Trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6) • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (tj. grupa C w skali Child-Pugh) • Ciężka niewydolność serca • Ciężkie zaburzenia czynności nerek • Czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (patrz punkt 4.4, Wpływ na układ pokarmowy, Naproksen) • Krwawienia z przewodu pokarmowego, krwawienia z naczyń mózgowych lub inne zaburzenia związane z krwawieniem (patrz punkt 4.4, Wpływ na układ krwiotwórczy) • Produktu leczniczego Esonalgen nie wolno stosować jednocześnie z atazanawirem i nelfinawirem (patrz punkt 4.4 i 4.5). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Esonalgen z innymi lekami z grupy NLPZ, w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2, ze względu na skumulowane ryzyko wywołania poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z NLPZ. Produkt leczniczy Esonalgen może być stosowany jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym w małej dawce (patrz też punkt 4.5). Działania niepożądane można zminimalizować poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy możliwy czas konieczny do opanowania objawów (patrz poniżej punkt 4.2, oraz Wpływ na układ pokarmowy i sercowo-naczyniowy). Aby zapobiec nadmiernemu leczeniu, lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien dokonywać oceny w klinicznie istotnych odstępach czasu, w oparciu o indywidualne ryzyko i w zależności od charakterystyki i nasilenia leczonej choroby podstawowej, pod kątem tego czy możliwe jest wystarczające opanowanie bólu za pomocą mniejszych dawek NLPZ w postaci produktów jednoskładnikowych. Jeśli uważa się, że całkowita dawka dobowa naproksenu 1000 mg (500 mg dwa razy na dobę) jest niewłaściwa, należy zastosować inny sposób leczenia naproksenem o mniejszej mocy lub innymi NLPZ w postaci produktów jednoskładnikowych, a ponadto należy ponownie ocenić konieczność kontynuacji leczenia gastroprotekcyjnego. Czynniki ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego, związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, to: podeszły wiek, jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, kortykosteroidów, innych NLPZ, w tym małych dawek kwasu acetylosalicylowego, pogłębiająca się choroba sercowonaczyniowa, zakażenie Helicobacter pylori oraz choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy oraz krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie. Naproksen może być stosowany jedynie po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka związanych ze stosowaniem produktu leczniczego u pacjentów z następującymi chorobami: • z indukowanymi porfiriami • z toczniem rumieniowatym układowym i mieszaną chorobą tkanki łącznej, ponieważ u tych pacjentów opisywano rzadkie przypadki wystąpienia aseptycznego zapalenia opon mózgowych. Podczas długotrwałego leczenia (szczególnie trwającego dłużej niż rok) pacjenci powinni być poddawani regularnej kontroli. Pacjenci w podeszłym wieku Naproksen: U osób w podeszłym wieku częściej występują działania niepożądane, szczególnie krwawienia z przewodu pokarmowego i perforacja, które mogą zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.2 i 5.2). Ezomeprazol, drugi składnik produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol, zmniejsza częstość występowania owrzodzeń u osób w podeszłym wieku. 4 IE/H/xxxx/WS/364 Wpływ na układ pokarmowy Naproksen: Krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenie i perforacja, z powodu których może wystąpić zgon, z wystąpieniem lub bez wystąpienia objawów ostrzegawczych lub wcześniejszych ciężkich zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego, były zgłaszane w dowolnej chwili leczenia lekami z grupy NLPZ. Ryzyko wystąpienia krwawień z przewodu pokarmowego, owrzodzeń lub perforacji związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ jest większe podczas stosowania większych dawek NLPZ, u pacjentów z owrzodzeniami w wywiadzie, szczególnie powikłanymi z krwawieniem lub perforacją (patrz punkt 4.3) oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci ci powinni rozpoczynać leczenie od najmniejszej dostępnej dawki. W tej grupie pacjentów, jak również u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego i innych leków mogących zwiększać ryzyko objawów dotyczących układu pokarmowego, należy rozważyć wprowadzenie terapii skojarzonej z lekami ochronnymi (np. mizoprostol lub inhibitory pompy protonowej) (patrz punkt 4.5 poniżej). Ezomeprazol, składnik produktu leczniczego Esonalgen, jest inhibitorem pompy protonowej. Pacjenci z toksycznym działaniem na układ pokarmowy w wywiadzie, szczególnie jeśli są w podeszłym wieku, powinni zgłaszać wszystkie nietypowe objawy dotyczące jamy brzusznej (przede wszystkim krwawienie z przewodu pokarmowego), szczególnie w początkowym okresie leczenia. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących NLPZ jednocześnie z lekami, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takimi jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe takie jak warfaryna, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny lub leki przeciwpłytkowe np. kwas acetylosalicylowy (informacja o stosowaniu produktu leczniczego Esonalgen i małych dawek kwasu acetylosalicylowego, patrz punkt 4.5). Podczas badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol nie badano owrzodzeń powikłanych krwawieniami, perforacją i niedrożnością. Jeśli u pacjentów stosujących produkt leczniczy Esonalgen wystąpi krwawienie z przewodu pokarmowego lub owrzodzenie, należy przerwać podawanie leku (patrz punkt 4.3). Leki z grupy NLPZ należy podawać ostrożnie pacjentom, u których występowały choroby układu pokarmowego w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego - Crohna), ponieważ może nastąpić ich pogorszenie (patrz punkt 4.8 – Działania niepożądane). Ezomeprazol: W przypadku wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów (tj. znaczna, niezamierzona utrata masy ciała, nawracające wymioty, zaburzenia połykania, wymioty z krwią lub smoliste stolce) i podejrzenia lub rozpoznania wrzodu żołądka, należy wykluczyć nowotworowy charakter choroby, ponieważ leczenie ezomeprazolem w postaci soli magnezowej może złagodzić objawy i opóźnić jej rozpoznanie. Pomimo zawartości ezomeprazolu w tabletce złożonej, w dalszym ciągu może występować niestrawność (patrz punkt 5.1). Leczenie lekami z grupy inhibitorów pompy protonowej może nieznacznie zwiększać ryzyko zakażeń przewodu pokarmowego wywołanych przez bakterie, takie jak Salmonella i Campylobacter (patrz punkt 5.1). Ezomeprazol, podobnie jak inne leki hamujące wydzielanie kwasu solnego w żołądku, może zmniejszać wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalamina) z powodu hipo- i achlorhydrii. Należy to uwzględnić u pacjentów z ograniczoną możliwością magazynowania w organizmie lub z czynnikami ryzyka zmniejszenia wchłaniania witaminy B12 w trakcie długotrwałej terapii. 5 IE/H/xxxx/WS/364 Wpływ na układ krążenia i naczynia mózgowe Naproksen: Należy odpowiednio monitorować i udzielić porad pacjentom z nadciśnieniem tętniczym i (lub) łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, ponieważ podczas leczenia lekami z grupy NLPZ zgłaszano zatrzymywanie płynów i obrzęki. Badania kliniczne i dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie leków z grupy z grupy inhibitorów COX-2 i niektórych NLPZ (szczególnie podczas stosowania dużych dawek i w leczeniu długotrwałym) może być związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w tętnicach (np. zawał mięśnia sercowego lub udar). Pomimo, że dane wskazują, że ryzyko związane ze stosowaniem naproksenu (1000 mg na dobę) jest niższe, nie można go wykluczyć. U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca, stwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyń mózgu leczenie naproksenem może być prowadzone tylko po dokładnym jego rozważeniu. Podobną uwagę należy zachować przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka zdarzeń sercowonaczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Wpływ na nerki Naproksen: Długotrwałe stosowanie leków z grupy NLPZ powodowało wystąpienie martwicy brodawek nerkowych i innych uszkodzeń nerek. Działanie toksyczne na nerki obserwowano również u pacjentów, u których prostaglandyny nerkowe pełnią rolę wyrównującą w podtrzymaniu właściwego przepływu nerkowego. U tych pacjentów stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować zależne od dawki zmniejszenie powstawania prostaglandyn i wtórnie ograniczenie przepływu krwi w nerkach, co może powodować dekompensację nerek. Największe ryzyko wystąpienia tej reakcji występuje u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, hipowolemią, niewydolnością serca, zaburzeniami czynności wątroby, niedoborem soli w organizmie, pacjentów którzy przyjmują leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) lub antagonistów receptora angiotensyny II oraz pacjentów w podeszłym wieku. Po przerwaniu leczenia NLPZ zwykle następuje powrót do stanu poprzedzającego leczenie (patrz także poniżej oraz punkty 4.2 i 4.5). Ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (TIN, ang. tubulointerstitial nephritis) obserwowano u pacjentów przyjmujących produkty zawierające ezomeprazol i naproksen i może ono wystąpić w dowolnym momencie leczenia produktem leczniczym Esonalgen (patrz punkt 4.8). Ostre cewkowośródmiąższowe zapalenie nerek może prowadzić do niewydolności nerek. Jeśli podejrzewa się wystąpienie TIN, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Esonalgen i niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Ponieważ naproksen i jego metabolity są wydalane w dużej części (95%) z moczem poprzez filtrację kłębuszkową, należy go stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U tych pacjentów zaleca się kontrolę stężenia kreatyniny i (lub) klirensu kreatyniny w osoczu. Produkt leczniczy Esonalgen jest przeciwwskazany u pacjentów z wyjściowym klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 mL/minutę (patrz punkt 4.3). Hemodializa nie zmniejsza stężenia naproksenu w osoczu ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami. U niektórych pacjentów, szczególnie u tych, którzy mają zmniejszony przepływ nerkowy spowodowany zmniejszeniem objętości płynu pozakomórkowego, marskością wątroby, ograniczonym spożyciem sodu, zastoinową niewydolnością serca i istniejącą wcześniej chorobą nerek, należy ocenić czynność nerek przed rozpoczęciem i podczas leczenia produktem Esonalgen. Niektórzy starsi pacjenci, u których można spodziewać się zaburzeń czynności nerek, a także pacjenci stosujący leki moczopędne, inhibitory ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II również należą do tej kategorii. Należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej naproksenu, aby uniknąć możliwej nadmiernej kumulacji metabolitów naproksenu u tych pacjentów. 6 IE/H/xxxx/WS/364 Wpływ na wątrobę U pacjentów stosujących leki NLPZ może wystąpić podwyższenie wartości granicznych jednego lub kilku testów wątrobowych. Zaburzenia czynności wątroby mogą być wynikiem nadwrażliwości, a nie bezpośredniego działania toksycznego. Zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji ze strony wątroby, w tym żółtaczka i piorunujące zapalenie wątroby ze skutkiem śmiertelnym, martwicy wątroby i niewydolności wątroby, które mogą prowadzić do zgonu. Zespół wątrobowo-nerkowy U pacjentów z ciężką marskością wątroby stosowanie NLPZ może wiązać się z ostrą niewydolnością nerek. U pacjentów tych często występuje również współistniejąca koagulopatia związana z niewystarczającą syntezą czynników krzepnięcia. Działanie przeciwpłytkowe związane z naproksenem może dodatkowo zwiększać ryzyko wystąpienia poważnych krwawień u tych pacjentów. Wpływ na układ krwiotwórczy Naproksen: Pacjenci, u których występują zaburzenia krzepnięcia lub stosujący leki wpływające na hemostazę powinni być ściśle obserwowani podczas leczenia produktami zawierającymi naproksen. Pacjenci z dużym ryzykiem krwawień i otrzymujący pełne leczenie przeciwzakrzepowe (np. pochodne dikumarolu) mogą być narażeni na większe ryzyko krwawień, jeśli jednocześnie są im podawane produkty lecznicze zawierające naproksen (patrz punkt 4.5). Naproksen zmniejsza agregację płytek krwi i wydłuża czas krwawienia. Należy pamiętać o tym działaniu podczas oceny czasów krwawienia. Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Esonalgen wystąpi czynne i klinicznie istotne krwawienie z jakiegokolwiek miejsca, należy przerwać leczenie. Wpływ na oczy Naproksen: Z powodu działań niepożądanych dotyczących oka obserwowanych podczas badań na zwierzętach, którym podawano NLPZ, zaleca się przeprowadzenie badań okulistycznych, jeśli wystąpią jakiekolwiek zmiany lub zaburzenia widzenia. Wpływ na skórę Naproksen: Ciężkie reakcje skórne, niektóre z nich zakończone zgonem, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, były zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem NLPZ (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że największe ryzyko wystąpienia tych reakcji wsytępowało u pacjentów na początku leczenia, a w większości przypadków początek objawów występował w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. U pacjentów przyjmujących NLPZ zgłaszano występowanie reakcji polekowej z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Jeśli wystąpią objawy wskazujące na takie reakcje, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Esonalgen. Jeśli u pacjenta rozwinął się SJS, TEN lub DRESS podczas stosowania produktu leczniczego Esonalgen, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym produktem i należy je trwale przerwać przy pierwszym pojawieniu się wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Ezomeprazol: Stosowanie inhibitorów pompy protonowej jest związane z bardzo rzadkimi przypadkami występowania postaci podostrej skórnego tocznia rumieniowatego (SCLE, ang. subacute cutaneous lupus erythematosus). W przypadku wystąpienia zmian chorobowych, zwłaszcza na obszarach skóry narażonych na działanie promieni słonecznych, oraz jeśli towarzyszą im bóle stawów, pacjent powinien niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną, a lekarz powinien rozważyć zaprzestanie stosowania 7 IE/H/xxxx/WS/364 produktu leczniczego Esonalgen. Wystąpienie SCLE po wcześniejszym leczeniu inhibitorem pompy protonowej może zwiększać ryzyko SCLE przy stosowaniu innych inhibitorów pompy protonowej. Reakcje anafilaktyczne (anafilaktoidalne) Naproksen: U podatnych osób mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Reakcje anafilaktyczne (anafilaktoidalne) mogą wystąpić zarówno u pacjentów z reakcjami nadwrażliwości jak i bez reakcji nadwrażliwości w wywiadzie po ekspozycji na kwas acetylosalicylowy, inne leki z grupy NLPZ lub produkty zawierające naproksen. Mogą również wystąpić u osób z obrzękiem naczynioruchowym, reaktywnością bronchospastyczną (np. astma), zapaleniem błony śluzowej nosa i polipami w jamie nosa. Wcześniej stwierdzona astma Naproksen: Stosowanie kwasu acetylosalicylowego u pacjentów z astmą aspirynową było związane z wystąpieniem ciężkiego skurczu oskrzeli, który może prowadzić do zgonu. Ze względu na doniesienia o rekacjach krzyżowych między kwasem acetylosalicylowym i innymi lekami z grupy NLPZ u pacjentów wrażliwych na kwas acetylosalicylowy, w tymo skurczu oskrzeli, produktu leczniczego Esonalgen nie należy podawać pacjentom z tego typu wrażliwością na kwas acetylosalicylowy (patrz punkt 4.3) i należy stosować go ostrożnie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej astmą. Zapalenie Naproksen: Działanie przeciwgorączkowe i przeciwzapalne naproksenu może zmniejszać gorączkę i inne objawy zapalenia, a tym samym zmniejszać ich rolę jako czynników diagnostycznych. Płodność u kobiet Stosowanie produktu leczniczego Esonalgen, tak jak innych leków hamujących cyklooksygenazę / syntezę prostaglandyn, może powodować zaburzenia płodności u kobiet i nie jest zalecane u kobiet starających się zajść w ciążę. U kobiet mających problemy z zajściem w ciążę lub będących w trakcie diagnostyki niepłodności należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Esonalgen (patrz punkt 4.6). Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi: Jednoczesne stosowanie atazanawiru i inhibitorów pompy protonowej nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli skojarzenie atazanawiru i inhibitorów pompy protonowej jest nieuniknione, zaleca się bardzo dokładna kontrole kliniczną (np. miano wirusa) w połączeniu ze zwiększeniem dawki atazanawiru do 400 mg i 100 mg rytonawiru; nie należy przekraczać 20 mg ezomeprazolu podczas stosowania atazanawiru, dlatego też nie należy stosować produktu leczniczego Esonalgen jednocześnie z atazanawirem (patrz punkt 4.3). Ezomeprazol jest inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Podczas rozpoczynania lub przerywania leczenia ezomeprazolem należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji z lekami metabolizowanymi przez izoenzym CYP2C19. Interakcja obserwowana jest pomiędzy klopidogrelem i ezomeprazolem (patrz punkt 4.5). Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. Jako środek ostrożności należy jednak odradzić jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i klopidogrelu. Hipomagnezemia U pacjentów leczonych inhibitorami pompy protonowej (PPIs, ang. proton pump inhibitors), w tym ezomeprazolem, przez co najmniej trzy miesiące, a w większości przypadków przez rok, zgłaszano przypadki ciężkiej hipomagnezemii. Mogą wystąpić poważne objawy hipomagnezemii, takie jak zmęczenie, tężyczka, majaczenie, drgawki, zawroty głowy oraz arytmia komorowa, ale mogą pojawić się niepostrzeżenie i zostać przeoczone. U większości pacjentów z hipomagnezemią objawy zmniejszają się po zastosowaniu leków uzupełniających magnez i przerwaniu stosowania PPI. U pacjentów, u których konieczne jest długotrwałe leczenie lub którzy stosują PPI jednocześnie z digoksyną lub innymi lekami mogącymi powodować hipomagnezemię (np. leki moczopędne), lekarze powinni rozważyć kontrolę stężenia magnezu przed rozpoczęciem stosowania PPI i regularnie podczas leczenia. 8 IE/H/xxxx/WS/364 Złamania kości Inhibitory pompy protonowej szczególnie, jeśli są stosowane w dużych dawkach i przez długi okres (> 1 roku), mogą w stopniu umiarkowanym zwiększać ryzyko złamań kości stawu biodrowego, nadgarstka i kręgosłupa, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku lub u których występują inne rozpoznane czynniki ryzyka. Badania obserwacyjne wskazują, że inhibitory pompy protonowej mogą zwiększać całkowite ryzyko złamań o 10-40%. Częściowo to zwiększenie ryzyka może być spowodowane innymi czynnikami. Pacjentom z ryzykiem rozwoju osteoporozy należy zapewnić opiekę zgodnie z aktualnymi zaleceniami klinicznymi oraz zalecić przyjmowanie witaminy D i wapnia w odpowiedniej ilości. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Podwyższone stężenie chromograniny A (CgA) może zakłócać badania w kierunku guzów neuroendokrynnych. Leczenie produktem Esonalgen należy przerwać na co najmniej 5 dni przed wykonaniem pomiarów CgA (patrz punkt 5.1). Jeśli stężenia CgA i gastryny nie powróciły do zakresu referencyjnego po pierwszym pomiarze, pomiary należy powtórzyć 14 dni po zaprzestaniu leczenia inhibitorem pompy protonowej. Laktoza Produkt leczniczy Esonalgen zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Esonalgen zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Istnieje przeciwwskazanie do jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.3) Leki przeciwretrowirusowe Zgłaszano, że omeprazol, mieszanina racemiczna D+S omeprazolu (ezomeprazol), wchodzi w interakcje z niektórymi lekami przeciwretrowirusowymi. Istotność kliniczna i mechanizmy tych interakcji nie zawsze są znane. Zwiększenie pH w żołądku podczas stosowania leczenia omeprazolem może zmieniać wchłanianie leków przeciwretrowirusowych. Inne możliwe mechanizmy to działanie związane z izoenzymem CYP2C19. W przypadku niektórych leków przeciwretrowirusowych, takich jak atazanawir i nelfinawir, podczas jednoczesnego stosowania z omeprazolem zgłaszano zmniejszenie ich stężenia w surowicy. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) i leków, takich jak atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg u zdrowych ochotników skutkowało istotnym zmniejszeniem ekspozycji na atazanawir (zmniejszenie AUC, Cmax i Cmin o około 75%). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie rekompensowało wpływu omeprazolu na ekspozycję na atazanawir. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) powodowało zmniejszenie średniego AUC, Cmax i Cmin nelfinawiru o 36-39% i średniego AUC, Cmax i Cmin farmakologicznie czynnego metabolitu M8 o 75-92%. W przypadku innych leków przeciwretrowirusowych, takich jak sakwinawir, zgłaszano zwiększenie ich stężenia w surowicy. Są również leki przeciwretrowirusowe, których stężenie w surowicy nie ulegało zmianie podczas jednoczesnego podawania z omeprazolem. Nie prowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol a atazanawirem. Jednakże, ze względu na podobne właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne omeprazolu i ezomeprazolu, jednoczesne stosowanie atazanawiru i nelfinawiru z ezomeprazolem nie jest zalecane, a jednoczesne podawanie z produktem Esonalgen jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Inne leki przeciwbólowe, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 9 IE/H/xxxx/WS/364 Należy unikać jednoczesnego stosowania dwóch lub więcej leków z grupy NLPZ, ponieważ może to zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie wrzodów i krwawień w przewodzie pokarmowym. Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania produktu leczniczego Esonalgen z innymi lekami z grupy NLPZ z wyjątkiem małych dawek kwasu acetylosalicylowego (≤ 325 mg na dobę) (patrz punkt 4.4). Kwas acetylosalicylowy Produkt leczniczy Esonalgen może być stosowany podczas leczenia kwasem acetylosalicylowym w małych dawkach (≤ 325 mg na dobę). W badaniach klinicznych u pacjentów stosujących produkt leczniczy zawierający naproksen i ezomeprazol w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym w małych dawkach nie obserwowano zwiększenia częstości występowania wrzodów żołądka w porównaniu do pacjentów zażywających sam produkt leczniczy zawierający naproksen i ezomeprazol (patrz punkt 5.1). Jednak jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i produktu leczniczego Esonalgen może nadal zwiększać ryzyko ciężkich zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.4 i 4.8). Kliniczne dane farmakodynamiczne wskazują, że jednoczesne stosowanie naproksenu przez więcej niż jeden dzień z rzędu może hamować wpływ małych dawek kwasu acetylosalicylowego na aktywność płytek krwi, a hamowanie to może utrzymywać się do kilku dni po zaprzestaniu leczenia naproksenem. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest znane. Takrolimus Podobnie jak w przypadku wszystkich leków NLPZ, istnieje potencjalne ryzyko nefrotoksyczności podczas jednoczesnego stosowania naproksenu z takrolimusem. Zgłaszano, że jednoczesne podawanie ezomeprazolu zwiększa stężenie takrolimusu w surowicy. Podczas leczenia produktem Esonalgen należy dokładnie kontrolować stężenie takrolimusu oraz czynności nerek (klirens kreatyniny) i w razie konieczności dostosować dawkę takrolimusu. Cyklosporyna Podobnie jak w przypadku wszystkich NLPZ, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną ze względu na zwiększone ryzyko nefrotoksyczności. Leki moczopędne Badania kliniczne i obserwacje z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać działanie natriuretyczne furosemidu i tiazydów u niektórych pacjentów. Właściwość tę przypisuje się zahamowaniu syntezy prostaglandyn w nerkach. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami z grupy NLPZ należy bardzo dokładnie kontrolować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów niewydolności nerek, a także aby zapewnić dostateczną diurezę (patrz punkt 4.4). Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) Jednoczesne stosowanie leków NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów COX-2, i leków z grupy SSRI zwiększa ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Kortykosteroidy Istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, jeśli kortykosteroidy są stosowane jednocześnie z lekami z grupy NLPZ, w tym selektywnymi inhibitorami COX-2. Należy zachować ostrożność podając leki z grupy NLPZ jednocześnie z kortykosteroidami (patrz punkt 4.4). Inhibitory ACE/antagoniści receptora angiotensyny II Zgłoszenia wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. NLPZ mogą również zwiększać ryzyko zaburzeń czynności nerek związanych ze stosowaniem inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II. U pacjentów w podeszłym wieku, z niedoborem objętości płynów lub z zaburzeniami czynności nerek należy stosować ostrożnie skojarzenie NLPZ i inhibitorów ACE lub antagonistów 10 IE/H/xxxx/WS/364 receptora angiotensyny II (patrz punkt 4.4). Digoksyna Leki z grupy NLPZ mogą zwiększać stężenie glikozydów nasercowych w osoczu podczas jednoczesnego stosowania z glikozydami nasercowymi, takimi jak digoksyna. Lit Leki z grupy NLPZ powodowały zwiększenie stężenia litu w osoczu i zmniejszenie klirensu nerkowego litu. Działanie to przypisuje się zahamowaniu syntezy prostaglandyn nerkowych przez leki z grupy NLPZ. Zatem, jeśli leki z grupy NLPZ i lit są podawane jednocześnie, należy uważnie obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy toksycznego działania litu. Metotreksat W przypadku jednoczesnego podawania z inhibitorami pompy protonowej u niektórych pacjentów odnotowywano zwiększenie stężenia metotreksatu. Stwierdzono, że NLPZ zmniejszają wydzielanie kanalikowe metotreksatu w modelu zwierzęcym. Może to wskazywać, że zarówno ezomeprazol, jak i naproksen mogą zwiększać toksyczność metotreksatu. Znaczenie kliniczne może być większe u pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Esonalgen z metotreksatem. W przypadku podawania dużych dawek metotreksatu zaleca się tymczasowe odstawienie produktu leczniczego. Pochodne sulfonylomocznika, hydantoiny Naproksen w dużym stopmiu wiąże się z białkami osocza, dlatego teoretycznie istnieje możliwość interakcji z innymi lekami wiążącymi się z białkami, takimi jak pochodne sulfonylomocznika i hydantoiny. Pacjentów otrzymujących jednocześnie naproksen i hydantoinę, sulfonamid lub sulfonylomocznik należy obserwować pod względem konieczności dostosowania dawki. Klopidogrel Wyniki badań z udziałem zdrowych osób wykazały interakcję farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD) między klopidogrelem (dawka wysycająca 300 mg/dobowa dawka podtrzymująca 75 mg) i ezomeprazolem (40 mg na dobę doustnie), która skutkowała zmniejszeniem ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu średnio o 40%, i doprowadziła do zmniejszenia maksymalnego hamowania (indukowanego przez ADP) agregacji płytek krwi średnio o 14%. W badaniu z udziałem zdrowych osób stwierdzono zmniejszoną o prawie 40% ekspozycję na aktywny metabolit klopidogrelu, gdy podawano ustaloną dawkę skojarzenia ezomeprazolu 20 mg i kwasu acetylosalicylowego 81 mg z klopidogrelem w porównaniu z samym klopidogrelem. Jednak maksymalne poziomy hamowania (indukowanego przez ADP) agregacji płytek krwi u tych osób były takie same w obu grupach. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji między klopidogrelem a skojarzeniem naproksenu i ezomeprazolu w ustalonej dawce. Niejednoznaczne dane klinicznych implikacji interakcji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych ezomeprazolu pod względem ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych zgłaszano w zarówno w badaniach obserwacyjnych jak i klinicznych. Jako środek ostrożności należy odradzać jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Esonalgen i klopidogrelu (patrz punkt 4.4). Leki przeciwzakrzepowe i inhibitory agregacji trombocytów Leki z grupy NLPZ mogą wzmagać działanie doustnych leków przeciwkrzepliwych (np. warfaryna, dikumarol), heparyny i inhibitorów agregacji trombocytów (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie ezomeprazolu w dawce 40 mg pacjentom leczonym warfaryną wykazało, że 11 IE/H/xxxx/WS/364 pomimo niewielkiego zwiększenia najniższego stężenia w osoczu słabszego izomeru R warfaryny, wartości czasu krzepnięcia były w zakresie wartości dopuszczalnych. Jednak po dopuszczeniu do obrotu, zaobserwowano przypadki istotnego klinicznie zwiększenia wartości współczynnika INR podczas jednoczesnego stosowania z warfaryną. Zaleca się uważną kontrolę stanu pacjenta podczas rozpoczynania i kończenia leczenia warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny. Leki blokujące receptory beta Naproksen i inne leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać przeciwnadciśnieniowe działanie propranololu i innych leków blokujących beta receptory. Probenecyd Probenecyd podawany jednocześnie zwiększa stężenie anionów naproksenu w osoczu i znacząco wydłuża okres jego półtrwania w osoczu. Leki, których wchłanianie zależy od pH żołądka Hamowanie wydzielania kwasu solnego w żołądku podczas leczenia ezomeprazolem lub innymi lekami z grupy PPI może zwiększać lub zmniejszać wchłanianie leków, których wchłanianie zależy od pH soku żołądkowego. Podobnie w przypadku innych leków zmniejszających kwasowość zawartości żołądka, podczas leczenia ezomeprazolem może zmniejszać się wchłanianie leków takich jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i erlotynib, a zwiększać wchłanianie digoksyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i erlotynibu. Jednoczesne zastosowanie omeprazolu (20 mg na dobę) i digoksyny u zdrowych osób spowodowało zwiększenie biodostępności digoksyny o 10% (do 30% u 2 z 10 osób). Inne informacje dotyczące interakcji pomiędzy lekami Badania nad jednoczesnym stosowaniem ezomeprazolu i naproksenu (nieselektywnego NLPZ) lub rofekoksybu (selektywnego COX-2 NLPZ) nie ujawniły jakichkolwiek klinicznie istotnych interakcji. Tak jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ jednoczesne stosowanie cholestyraminy może opóźnić wchłanianie naproksenu. Podanie zdrowym ochotnikom ezomeprazolu w dawce 40 mg jednocześnie z cyzaprydem powodowało zwiększenie powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu (ang. AUC, Area Under Curve) o 32% i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji ezomeprazolu (t1/2) o 31%. Nie obserwowano istotnego zwiększenia maksymalnego stężenia cyzaprydu w osoczu. Stosowanie cyzaprydu w monoterapii powoduje niewielkie wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne zastosowanie ezomeprazolu i cyzaprydu nie powoduje dodatkowo wydłużenia odstępu QT (patrz także punkt 4.4). Ezomeprazol nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę amoksycyliny lub chinidyny. Ezomeprazol hamuje CYP2C19, główny enzym metabolizujący ezomeprazol. Ezomeprazol jest metabolizowany również przez CYP3A4. Następujące obserwacje mają związek z tymi enzymami: • Jednoczesne podanie ezomeprazolu w dawce 30 mg powoduje zmniejszenie o 45% klirensu diazepamu, substratu dla izoenzymu CYP2C19. Jest mało prawdopodobne, aby interakcja ta miała znaczenie kliniczne. • U pacjentów z padaczką jednoczesne podanie ezomeprazolu w dawce 40 mg powoduje zwiększenie najniższego stężenia fenytoiny w osoczu o 13%. • Jednoczesne podawanie ezomeprazolu i inhibitora obu izoenzymów, CYP2C19 i CYP3A4, takiego jak worykonazol, może powodować ponad dwukrotne zwiększenie ekspozycji na ezomeprazol. • Jednoczesne podawanie ezomeprazolu i inhibitora CYP3A4, klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę), powoduje podwojenie ekspozycji (AUC) na ezomeprazol. W żadnym z tych przypadków nie było konieczne dostosowanie dawki ezomeprazolu. Leki indukujące CYP2C19 lub CYP3A4 lub obydwa (takie jak ryfampicyna i ziele dziurawca) mogą 12 IE/H/xxxx/WS/364 prowadzić do zmniejszenia stężenia ezomeprazolu w surowicy przez nasilenie metabolizmu ezomeprazolu. Omeprazol, tak jak ezomeprazol, jest inhibitorem izoenzymu CYP2C19. W badaniu krzyżowym omeprazol podany w dawce 40 mg zdrowym ochotnikom powodował zwiększenie Cmax i AUC cilostazolu o odpowiednio 18% i 26%, a jednego z jego czynnych metabolitów odpowiednio o 29% i 69%. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zwiększać ryzyko drgawek związanych ze stosowaniem antybiotyków chinolowych. U pacjentów przyjmujących chinolony wystąpić może zwiększone ryzyko rozwoju drgawek. Interakcja – lek/badania diagnostyczne Naproksen może zmniejszać agregację płytek krwi i wydłużać czas krwawienia. Należy pamiętać o tym działaniu podczas oceny czasów krwawienia. Podawanie naproksenu może powodować zwiększenie stężenia 17-ketosteroidów w moczu, co spowodowane jest interakcją pomiędzy lekiem i (lub) jego metabolitami a m-di-nitrobenzenem stosowanym w tym badaniu. Chociaż wydaje się, że wynik pomiaru 17-hydroksy-kortykosteroidów (test Portera-Silbera) nie jest fałszywie zmieniony, zaleca się, aby w przypadku wykonywania testu czynności nadnerczy testem Portera-Silbera, na 72 godziny przed wykonaniem testu przerwać czasowo leczenie naproksenem. Naproksen może wpływać na niektóre oznaczenia kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5HIAA) w moczu. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Naproksen: Zahamowanie syntezy prostaglandyn może mieć niekorzystny wpływ na ciążę i (lub) rozwój zarodka lub płodu. Dane z badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko poronień, wad wrodzonych serca i wytrzewienia po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnej ciąży. Absolutne ryzyko wystąpienia wad wrodzonych układu sercowo-naczyniowego było zwiększone od mniej niż 1% do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko zwiększa się wraz z dawką i czasem trwania leczenia. W badaniach na zwierzętach wykazano, iż zastosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn powodowało zwiększoną częstość poronień przed- i poimplementacyjnych oraz śmiertelność zarodka lub płodu. Dodatkowo, w badaniach na zwierzętach zgłaszano zwiększoną częstość występowania różnych deformacji, w tym sercowo-naczyniowych, po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy (patrz punkt 5.3). U kobiet usiłujących zajść w ciążę lub w pierwszym i drugim trymestrze ciąży nie należy podawać produktu leczniczego Esonalgen, chyba że potencjalne korzyści dla pacjentki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Od 20. tygodnia ciąży stosowanie produktu leczniczego Esonalgen może powodować małowodzie wskutek zaburzeń czynności nerek płodu. Może ono wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia i jest zwykle odwracalne po jego przerwaniu. Ponadto, odnotowano przypadki zwężenia przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze, z których większość ustąpiła po zaprzestaniu leczenia. Jeśli naproksen jest stosowany przez kobietę starającą się o ciążę lub podczas pierwszego i drugiego trymestru ciąży, zastosowana dawka powinna być jak najmniejszea, a czas trwania leczenia jak najkrótszy. Należy rozważyć przedporodowe monitorowanie w kierunku małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego po ekspozycji na produkt leczniczy Esonalgen przez kilka dni od 20. tygodnia ciąży. W przypadku stwierdzenia małowodzia lub zwężenia przewodu tętniczego należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Esonalgen. W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą działać na płód 13 IE/H/xxxx/WS/364 w następujący sposób: • toksyczne działanie dotyczące płuc i serca (przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne); • zaburzenia czynności nerek (patrz wyżej) U matki i noworodka stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn pod koniec ciąży może prowadzić do: • wydłużenia czasu krwawienia oraz działania antyagregacyjnego, które może wystąpić nawet po zastosowaniu bardzo małych dawek; • hamowania czynności skurczowej macicy, powodującego opóźnienie lub przedłużanie się porodu. Dlatego też, produkt leczniczy Esonalgen jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). Ezomeprazol: Dane dotyczące zastosowania ezomeprazolu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone. Dane dotyczące zastosowania mieszaniny racemicznej omeprazolu u większej grupy kobiet w okresie ciąży, uzyskane z badań epidemiologicznych, świadczą o tym, że nie wywołuje ona szkodliwego wpływu na rozwój płodu, ani nie uszkadza płodu. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ ezomeprazolu na rozwój zarodka lub płodu. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ mieszaniny racemicznej na przebieg ciąży, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Karmienie piersią Naproksen przenika do mleka ludzkiego w małej ilości. Nie wiadomo, czy ezomeprazol przenika do mleka ludzkiego. Z opublikowanego raportu dotyczącego mieszaniny racemicznej omeprazolu wynika, że przenika on w małych ilościach do mleka ludzkiego (dawka dostosowana do masy < 7%). Produktu leczniczego Esonalgen nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Stosowanie leków z grupy NLZP, jak naproksen, może zaburzać płodność u kobiet. Stosowanie produktu Esonalgen nie jest zalecane u kobiet starającym się zajść w ciążę (patrz punkt 4.4). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Esonalgen wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy uwzględnić, że niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy) zgłaszane po zastosowaniu produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol mogą zaburzać zdolność reakcji. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ezomeprazol o natychmiastowym uwalnianiu został zastosowany w produkcie w postaci tabletek, aby zmniejszyć częstość występowania działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego spowodowanych działaniem naproksenu. Wykazano, iż stosowanie produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol powoduje istotne zmniejszenie częstości występowania owrzodzenia żołądka i zdarzeń dotyczących górnego odcinka przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ w porównaniu do stosowania samego naproksenu (patrz punkt 5.1). Nie odnotowano żadnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa podczas leczenia produktem leczniczym zawierającym naproksen i ezomeprazol w całej populacji badanej (n=1157) w porównaniu do dobrze poznanych profili bezpieczeństwa poszczególnych substancji czynnych, naproksenu i ezomeprazolu. 14 IE/H/xxxx/WS/364 Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z częstością oraz Klasyfikacją układów i narządów. Kategorie częstości zostały zdefiniowane następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Esonalgen Poniższe działania niepożądane zgłaszane były przez pacjentów przyjmujących przyjmujących produkty zawierające ezomeprazol i naproksen podczas badań klinicznych: Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zakażenie zapalenie uchyłków jelit Zaburzenia krwi i układu chłonnego eozynofilia, leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zaburzenia łaknienia zatrzymanie płynów, hiperkaliemia, hiperurykemia Zaburzenia psychiczne niepokój, depresja, bezsenność splątanie, zaburzenia snu Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku parestezje, omdlenie senność, drżenie Zaburzenia ucha i błędnika szumy uszne, zawroty głowy (pochodzenia błędnikowego) Zaburzenia pracy serca arytmia, kołatanie serca zawał mięśnia sercowego, tachykardia Zaburzenia naczyniowe nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia astma, skurcz oskrzeli, duszność 15 IE/H/xxxx/WS/364 Zaburzenia żołądka i jelit niestrawność ból brzucha, zaparcie, biegunka, zapalenie przełyku, wzdęcia, wrzody żołądka/ dwunastnicy*, zapalenie błony śluzowej żołądka, nudności, wymioty suchość błony śluzowej jamy ustnej, odbijanie się, krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jamy ustnej zapalenie języka, krwawe wymioty, krwawienie z odbytu Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypki skórne zapalenie skóry, nadpotliwość, świąd, pokrzywka łysienie, wybroczyny Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej artralgia mialgia Zaburzenia nerek i dróg moczowych białkomocz, niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i zaburzenia w miejscu podania obrzęk astenia, zmęczenie, gorączka Badania diagnostyczne nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy *co wykryto podczas rutynowej endoskopii Naproksen Następujące działania niepożądane były zgłaszane u pacjentów przyjmujących naproksen w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu. Często Niezbyt często/Rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie uchyłków jelita aseptyczne zapalenie opon mózgowych, zakażenie, sepsa Zaburzenia krwi i układu chłonnego agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia, granulocytopenia, niedokrwistość hemolityczna, leukopenia, limfadenopatia, pancytopenia, trombocytopenia 16 IE/H/xxxx/WS/364 Zaburzenia układu immunologicznego reakcje anafilaktyczne, reakcje anafilaktoidalne, reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zaburzenia łaknienia, zatrzymywanie płynów, hiperglikemia, hiperkaliemia, hiperurykemia, hipoglikemia, zmiany masy ciała Zaburzenia psychiczne depresja, bezsenność pobudzenie, niepokój, splątanie, nieprawidłowy sen, omamy, nerwowość Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy, nadmierna senność, ból głowy, uczucie braku równowagi, odczucie wirowania zaburzenia funkcji poznawczych, śpiączka, drgawki, trudności w skupieniu uwagi, zapalenie nerwu wzrokowego, parestezje, omdlenie, drżenie Zaburzenia oka zaburzenia widzenia niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zapalenie tarczy nerwu wzrokowego Zaburzenia ucha i błędnika szumy uszne, zaburzenia słuchu upośledzenie słuchu Zaburzenia serca kołatanie serca zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, tachykardia Zaburzenia naczyniowe nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność astma, skurcz oskrzeli, eozynofilowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, obrzęk płuc, zahamowanie ośrodka oddechowego 17 IE/H/xxxx/WS/364 Zaburzenia żołądka i jelit niestrawność, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zgaga, wrzody trawienne, zapalenie jamy ustnej suchość błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie przełyku, wrzody żołądka, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie języka, odbijanie się, wzdęcie, wrzody żołądka/ dwunastnicy, krwawienie z przewodu pokarmowego i (lub) perforacja, smoliste stolce, krwawe wymioty, zapalenie trzustki, zapalenie jelita, zaostrzenie choroby zapalnej jelita (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego - Crohna), inne niż trawienne owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienie z odbytu, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych cholestaza, zapalenie wątroby, żółtaczka, niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd, wybroczyny, plamica, wysypki skórne łysienie, osutka, pokrzywka, reakcje pęcherzowe w tym zespół Stevensa- Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka (TEN), rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, wysypka polekowa trwała, liszaj płaski, toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie skóry spowodowane nadwrażliwością na światło, reakcje nadwrażliwości na światło, w tym rzadkie przypadki przypominające porfirię skórną późną (pseudoporfiria), złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, krostkowa reakcja skórna reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej osłabienie mięśni, mialgia 18 IE/H/xxxx/WS/364 Zaburzenia nerek i dróg moczowych kłębuszkowe zapalenie nerek, krwiomocz, cewkowośródmiąższowe zapalenie nerek (z możliwością progresji do niewydolności nerek), zespół nerczycowy, oliguria/poliuria, proteinuria, niewydolność nerek, martwica brodawek nerkowych, martwica kanalików nerkowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi bezpłodność, zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i zaburzenia w miejscu podania zmęczenie, obrzęki, nadmierne pocenie się, nadmierne pragnienie astenia, złe samopoczucie, gorączka Badania diagnostyczne nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, wydłużenie czasu krwawienia, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy Ezomeprazol: Następujące działania niepożądane były rozpoznane lub podejrzewane w programie badań klinicznych dla ezomeprazolu i (lub) po dopuszczeniu produktu do obrotu. Żadne z nich nie było zależne od dawki. Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego leukopenia, trombocytopenia agranulocytoza, pancytopenia Zaburzenia układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości, np. gorączka, obrzęk naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna /wstrząs 19 IE/H/xxxx/WS/364 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania obrzęk obwodowy hiponatremia hipomagneze mia; ciężka hipomagneze mia może prowadzić do hipokalcemii; hipomagneze mia może być również związana z hipokaliemią. Zaburzenia psychiczne bezsenność pobudzenie, splątanie, depresja agresja, omamy Zaburzenia układu nerwowego ból głowy zawroty głowy, parestezje, senność zaburzenia smaku Zaburzenia oka niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika zawroty głowy (pochodzenia błędnikowego) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia skurcz oskrzeli Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, biegunka, wzdęcie, nudności/ wymioty, zaparcie, polipy gruczołów dna żołądka (łagodne) suchość błony śluzowej jamy ustnej zapalenie jamy ustnej, kandydoza przewodu pokarmowego mikroskopowe zapalenie jelita grubego 20 IE/H/xxxx/WS/364 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększona aktywność enzymów wątrobowych zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez żółtaczki niewydolność wątroby, encefalopatia wątrobowa u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej zapalenie skóry, świąd, pokrzywka, wysypka łysienie, nadwrażliwość na światło rumień wielopostaciowy, zespół StevensaJohnsona, toksyczna nekroliza naskórka (TEN), reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) postać podostra skórnego tocznia rumieniowate go (patrz punkt 4.4) Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej złamania kości stawu biodrowego, nadgarstka lub kręgosłupa (patrz punkt 4.4) artralgia, mialgia osłabienie mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych cewkowośródmiąższowe zapalenie nerek (z możliwością progresji do niewydolności nerek) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi ginekomastia Zaburzenia ogólne i zaburzenia w miejscu podania złe samopoczucie, nasilone pocenie się 21 IE/H/xxxx/WS/364 Opis wybranych działań niepożądanych Naproksen Badania kliniczne i dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie inhibitorów COX-2 i niektórych NLPZ (szczególnie podczas stosowania dużych dawek i w leczeniu długotrwałym) może być związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka wystąpienia incydentów zakrzepicy tętniczej (na przykład zawał mięśnia sercowego lub udar). Pomimo, że dane wskazująistnienie niskiego ryzyka związanego ze stosowaniem naproksenu (1000 mg na dobę), nie można go wykluczyć (patrz punkt 4.4). Obrzęki, nadciśnienie tętnicze i niewydolność serca były zgłaszane podczas stosowania leków z grupy NLPZ. Najczęściej obserwowane zdarzenia niepożądane dotyczą układu pokarmowego. Wystąpić mogą owrzodzenia żołądka i (lub) dwunastnicy, perforacje lub krwawienia z przewodu pokarmowego, czasem ze skutkiem śmiertelnym, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Po podaniu zgłaszano występowanie nudności, wymiotów, biegunki, wzdęć, zaparć, niestrawności, bólu brzucha, krwawych stolców, krwawych wymiotów, wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej, zaostrzenia zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna (patrz punkt 4.4 – Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Z mniejszą częstością obserwowano zapalenie błony śluzowej żołądka. Produkt leczniczy Esonalgen zawiera również ezomeprazol w celu zmniejszenia częstości występowania działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem naproksenu i wykazuje istotne zmniejszenie częstości występowania owrzodzeń żołądka lub dwunastnicy oraz zdarzeń niepożądanych dotyczących górnego odcinka przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ w porównaniu do stosowania naproksenu w monoterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Nie ma danych klinicznych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol . Należy się spodziewać, że jakiekolwiek działanie po przedawkowaniu produktu leczniczego Esonalgen będzie przede wszystkim wynikiem przedawkowania naproksenu. Objawy Związane z przedawkowaniem naproksenu Znaczące przedawkowanie naproksenu charakteryzuje się letargiem, zawrotami głowy, sennością, bólem w nadbrzuszu, dyskomfortem w jamie brzusznej, zgagą, niestrawnością, nudnościami, przemijającymi zmianami czynności wątroby, hipoprotrombinemią, zaburzeniem czynności nerek, kwasicą metaboliczną, bezdechem, dezorientacją lub wymiotami. 22 IE/H/xxxx/WS/364 Może wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego. Może wystąpić nadciśnienie tętnicze, ostra niewydolność nerek, zahamowanie układu oddechowego i śpiączka, ale są one stwierdzane rzadko. Reakcje anafilaktyczne występowały po zażyciu terapeutycznych dawek leków z grupy NLPZ, zatem mogą wystąpić także po przedawkowaniu. U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły drgawki, ale nie jest jasne, czy były one związane ze stosowaniem leku. Nie wiadomo, jaka byłaby dawka produktu leczniczego zagrażająca życiu. Związane z przedawkowaniem ezomeprazolu Objawy opisane w związku z zamierzonym przedawkowaniem ezomeprazolu (ograniczone dane o dawkach większych niż 240 mg na dobę) są przemijające. Pojedyncze dawki 80 mg ezomeprazolu nie powodowały objawów. Postępowanie Związane z naproksenem Po przedawkowaniu leków z grupy NLPZ należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące, szczególnie w odniesieniu do objawów dotyczących przewodu pokarmowego i uszkodzenia nerek. Brak specyficznej odtrutki. Hemodializa nie zmniejsza stężenia naproksenu w osoczu ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami. Prowokowane wymioty i (lub) węgiel aktywny (60 do 100 g u osób dorosłych, 1 do 2 g/kg masy ciała u dzieci) i (lub) podawanie osmotycznie czynnego środka przeczyszczającego może być wskazane u pacjentów, którzy zgłosili się w ciągu 4 godzin od zażycia z objawami świadczącymi o znacznym przedawkowaniu. Wymuszona diureza, alkalizacja moczu lub hemoperfuzja mogą być nieprzydatne ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami. Związane z ezomeprazolem Brak specyficznej odtrutki. Ezomeprazol bardzo silnie wiąże się z białkami osocza i dlatego nie jest łatwo eliminowany z organizmu podczas dializy. Tak jak w każdym przypadku przedawkowania, konieczne jest zastosowanie leczenia objawowego i ogólnego leczenia podtrzymującego. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: naproksen i ezomeprazol Kod ATC: M01AE52 Mechanizm działania Produkt leczniczy zawierający naproksen i ezomeprazol to preparat w postaci tabletek, który łączy warstwę zawierającą ezomeprazol magnezowy o natychmiastowym uwalnianiu z warstwą matrycy dojelitowej zawierającej naproksen. Warstwa matrycy dojelitowej zawierającej naproksen ogranicza uwalnianie naproksenu przy pH o wartości poniżej 5. Produkt leczniczy zapewnia więc ochronę przed możliwym miejscowym toksycznym działaniem naproksenu na żołądek. Ze względu na opóźnione uwalnianie naproksenu, produkt leczniczy Esonalgen nie jest przeznaczony i nie był badany w leczeniu ostrego bólu. Naproksen jest lekiem z grupy NLPZ o właściwościach przeciwbólowych i przeciwgorączkowych. Mechanizm działania anionów naproksenu, tak jak innych leków z grupy NLPZ, nie jest do końca zrozumiany, ale może być związany z hamowaniem syntezy prostaglandyn. Ezomeprazol jest S-enancjomerem omeprazolu i zmniejsza wydzielanie kwasu solnego w żołądku przez specyficzny, ukierunkowany mechanizm działania. Ezomeprazol jest słabą zasadą, która osiąga duże 23 IE/H/xxxx/WS/364 stężenie i przekształcana jest do czynnej postaci w silnie kwaśnym środowisku kanalików wydzielniczych w komórkach okładzinowych, gdzie hamuje aktywność enzymu pompy protonowej – H+K+-ATP-azy oraz podstawowe jak i stymulowane wydzielanie kwasu. Działanie farmakodynamiczne Wpływ na wydzielanie kwasu solnego w żołądku Optymalny skutek (podtrzymanie wysokiego pH w żołądku) został osiągnięty podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol zawierającego 20 mg ezomeprazolu. Po 9 dobach podawania dwa razy na dobę produktu leczniczego zawierającego naproxen i ezomeprazol pH powyżej 4 wewnątrz żołądka utrzymywało się średnio przez 17,1 godzin (SD 3,1) u zdrowych ochotników. Odpowiadająca wartość dla ezomeprazolu w dawce 20 mg wynosiła 13,6 godzin (SD 2,4). Inne działania związane z hamowaniem wydzielania kwasu Podczas leczenia produktami leczniczymi zmniejszającymi wydzielanie kwasu solnego, zwiększa się stężenie gastryny w surowicy w odpowiedzi na zmniejszenie wydzielania kwasu. Zwiększa się również stężenie chromograniny (CgA) ze względu na zmniejszenie kwaśności wewnątrz żołądka. Zwiększone stężenie CgA może wpływać na wyniki badań w kierunku guzów neuroendokrynnych. Dostępne opublikowane dowody wskazują, że inhibitory pompy protonowej należy odstawić od 5 dni do 2 tygodni przed wykonaniem pomiarów CgA. Ma to na celu umożliwienie powrotu do zakresu referencyjnego stężenia CgA, który może być fałszywie podwyższone po zastosowaniu leczenia IPP. U niektórych pacjentów podczas długotrwałego stosowania leczenia ezomeprazolem obserwowano zwiększenie liczby komórek enterochromafinopodobnych (ECL), spowodowane prawdopodobnie zwiększeniem stężenia gastryny w surowicy. Uznano, że wyniki te nie mają znaczenia klinicznego. Podczas długotrwałego leczenia produktami zmniejszającymi wydzielanie kwasu solnego w żołądku, donoszono o nieznacznym zwiększeniu częstości występowania torbieli gruczołowych żołądka. Zmiany te są fizjologicznym następstwem znacznego zahamowania wydzielania kwasu, są one łagodne i wydają się być przemijające. Zmniejszenie wydzielania kwasu solnego w żołądku z różnych przyczyn, w tym poprzez zastosowanie inhibitorów pompy protonowej, powoduje w żołądku zwiększenie ilości bakterii zwykle obecnych w przewodzie pokarmowym. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej może prowadzić do niewielkiego zwiększenia ryzyka wystąpienia zakażeń w przewodzie pokarmowym spowodowanych przez bakterie takie jak Salmonella i Campylobacter, a u hospitalizowanych pacjentów być może także przez Clostridium difficile. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania We wszystkich badaniach klinicznych produkt leczniczy zawierający naproksen i ezomeprazol stosowany był u 491 pacjentów przez 6 miesięcy i u 135 pacjentów przez 12 miesięcy. W dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie wykazano znaczące zmniejszenie częstości występowania wrzodów żołądka i dwunastnicy po zastosowaniu leczenia naproksenem w skojarzeniu z ezomeprazolem, w porównaniu do podawania naproksenu w monoterapii w postaci tabletek powlekanych dojelitowych w dawce 500 mg dwa razy na dobę (bez ezomeprazolu i innych PPI) podczas 6-miesięcznego okresu leczenia. Uczestniczenie w badaniach związane było z ryzykiem rozwoju wrzodów spowodowanych stosowaniem leków z grupy NLPZ, z powodu zaawansowanego wieku lub wcześniejszych owrzodzeń żołądka lub dwunastnicy w wywiadzie. Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu na obecność H. pylori zostali wykluczeni z udziału w tych badaniach. Częstość występowania wrzodów żołądka podczas stosowania naproksenu w skojarzeniu z ezomeprazolem wynosiła 5,6%, a dla naproksenu w postaci tabletek powlekanych dojelitowych 23,7% (dane 6-miesięczne z dwóch badań endoskopowych). Stosowanie naproksenu w skojarzeniu z ezomeprazolem również znacząco zmniejszyło częstość występowania owrzodzeń dwunastnicy w porównaniu do naproksenu w postaci tabletek powlekanych dojelitowych (0,7 w por. z 5,4%) (dane 6-miesięczne z dwóch badań 24 IE/H/xxxx/WS/364 endoskopowych). Stosowanie produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol również znacząco zmniejszyło częstość występowania określonych wcześniej działań niepożądanych związanych z górnym odcinkiem przewodu pokarmowego spowodowanych stosowaniem leków NLPZ w porównaniu do naproksenu w postaci tabletek powlekanych dojelitowych (53,3 w porównaniu z 70,4%) (dane zbiorcze). W badaniach dotyczących stosowania naproksenu w skojarzeniu z ezomeprazolem udział brali jedynie pacjenci z grupy ryzyka rozwoju owrzodzeń żołądka i (lub) dwunastnicy związanych ze stosowaniem NLPZ, czyli pacjenci >50 roku życia oraz z wcześniejszymi niepowikłanymi owrzodzeniami; możliwe było jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach (ang. low-dose acetylsalicylic acid, LDA). Analizy podgrup potwierdziły trend obserwowany dla całej populacji w odniesieniu do skuteczności naproksenu w skojarzeniu z ezomeprazolem w zapobieganiu wrzodom przewodu pokarmowego. Wśród osób stosujących LDA, częstość występowania owrzodzeń żołądka i (lub) dwunastnicy wynosiła 4,0% (95% CI 1,1-10,0%) w grupie przyjmującej naproksen w skojarzeniu z ezomeprazolem (n=99) i 32,4% (95% CI 23,4-42,3%) w grupie stosującej tylko naproksen w postaci tabletek powlekanych dojelitowych (n=102). U pacjentów w podeszłym wieku ≥ 60 lat, częstość występowania owrzodzeń żołądka i (lub) dwunastnicy wynosiła 3,3% (95% CI 1,3-6,7%) w grupie przyjmującej naproksen w skojarzeniu z ezomeprazolem (n=212) i 30,1% (95% CI 24,0-36,9%) w grupie stosującej tylko naproksen w postaci tabletek powlekanych dojelitowych (n=209). W dwóch badaniach klinicznych, podczas stosowania naproksenu w skojarzeniu z ezomeprazolem przez okres 6 miesięcy, rzadziej stwierdzano występowanie uczucia dyskomfortu w nadbrzuszu, obserwując częstość występowania objawów niestrawności, w porównaniu do stosowania naproksenu w monoterapii w postaci tabletek powlekanych dojelitowych. Znacząco mniejszy odsetek pacjentów przyjmujących naproksen w skojarzeniu z ezomeprazolem zakończył badanie przed czasem ze względu na wystąpienie zdarzeń niepożądanych, w porównaniu do odsetka pacjentów w grupie samego naproksenu w postaci tabletek powlekanych dojelitowych (7,9% w porównaniu z 12,5%); odpowiednio 4,0% i 12,0% z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących górnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym wrzodów dwunastnicy. W dwóch, trwających 12 tygodni badaniach, u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, naproksen w skojarzeniu z ezomeprazolem (w dawce 500 mg + 20 mg dwa razy na dobę) wykazał podobną skuteczność w zmniejszeniu bólu i poprawie stanu, podobny czas rozpoczęcia działania łagodzącego ból oraz zbliżony odsetek pacjentów, którzy przerwali terapię z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w porównaniu do celekoksybu w dawce 200 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Naproksen Po podaniu pojedynczej dawki czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 3 do 5 godzin, jednak spożycie pokarmu powoduje dalsze opóźnienie do 8 godzin lub więcej. W stanie stacjonarnym po podaniu produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol dwa razy na dobę, maksymalne stężenie naproksenu w osoczu było osiągane średnio w ciągu 3 godzin po podaniu zarówno porannej, jak i wieczornej dawki. Wykazano biorównoważność produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol i naproksenu w postaci tabletek powlekanych dojelitowych zarówno w oparciu o pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC), jak i maksymalne stężenie naproksenu w osoczu (Cmax). 25 IE/H/xxxx/WS/364 Naproksen wchłania się szybko i całkowicie z przewodu pokarmowego, a jego biodostępność in vivo wynosi 95%. Stężenie naproksenu w stanie stacjonarnym jest osiągane w ciągu 4 do 5 dni. Ezomeprazol Po podaniu produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol dwa razy na dobę ezomeprazol jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu było osiągane po średnio 0,5-0,75 godziny po podaniu porannej i wieczornej dawki, zarówno pierwszego dnia podawania, jak i podczas podawania w stanie stacjonarnym. Po zastosowaniu wielokrotnych dawek produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol dwa razy na dobę, Cmax było 2-3 razy większe, a AUC 4-5 razy większe niż wartości obserwowane pierwszego dnia. Prawdopodobnie, częściowo jest to wynikiem zwiększonego wchłaniania, ze względu na farmakodynamiczne działanie ezomeprazolu zwiększające pH w żołądku, co prowadzi do zmniejszonego rozkładania ezomeprazolu w żołądku przez kwas solny w żołądku. Zmniejszenie metabolizmu pierwszego przejścia i klirensu ogólnoustrojowego ezomeprazolu przy wielokrotnym dawkowaniu również przyczynia się do wyższych stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym (patrz Liniowość/nieliniowość). Nawet jeśli zakres AUC w stanie stacjonarnym był porównywalny dla ezomeprazolu w dawce 20 mg raz na dobę i produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol przyjmowanego dwa razy na dobę: odpowiednio 292,0 – 2279,0 ng/mL i 189,0 – 2931,0 ng/mL, średnia ekspozycja na produkt leczniczy zawierający naproksen i ezomeprazol była o 60% większa (CI: 1,28 – 1,93). Może to być związane z inną całkowitą dawką ezomeprazolu w produkcie zawierającym naproksen i ezomeprazol lub ezomeprazol (40 mg w porównaniu z 20 mg). Cmax dla produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol było o 60% wyższe (CI: 1,27 – 2,02), co było oczekiwane dla produktu o natychmiastowym uwalnianiu. Jednoczesne podawanie z pokarmem Podawanie produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol jednocześnie z pokarmem nie wpływa na stopień wchłaniania naproksenu, ale znacząco opóźnia czas wchłaniania - o około 8 godzin i zmniejsza maksymalne stężenie w osoczu o około 12%. Podawanie produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol z pokarmem nie opóźnia wchłaniania ezomeprazolu, ale znacząco zmniejsza stopień wchłaniania, co powoduje zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu i maksymalnego stężenia w osoczu odpowiednio o 52% i 75%. Podawanie produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol 30 minut przed spożyciem pokarmu ma jedynie minimalny wpływ lub nie ma wpływu na stopień i czas wchłaniania naproksenu, a także nie ma znaczącego wpływu na szybkość lub stopień wchłaniania ezomeprazolu w porównaniu do podawania na czczo (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Naproksen Objętość dystrybucji naproksenu wynosi 0,16 L/kg. W stężeniach terapeutycznych naproksen wiąże się z albuminami w ponad 99%. Aniony naproksenu są wykrywane w mleku karmiących kobiet w stężeniu odpowiadającym około 1% maksymalnego stężenia naproksenu w osoczu (patrz punkt 4.6). Ezomeprazol Względna objętość dystrybucji u zdrowych osób wynosi w stanie stacjonarnym około 0,22 L/kg masy ciała. Ezomeprazol w 97% wiąże się z białkami osocza. 26 IE/H/xxxx/WS/364 Metabolizm Naproksen 30% naproksenu jest metabolizowane w wątrobie przez układ cytochromu P450 (CYP), głównie przez CYP2C9 do 6-0-demetylowanego naproksenu. Ani lek macierzysty, ani jego metabolity nie indukują enzymów metabolizujących. Zarówno naproksen, jak i 6-0-demetylowany naproksen są następnie metabolizowane do sprzężonych z kwasem acyloglukoronowym metabolitów. Ezomeprazol Ezomeprazol jest całkowicie metabolizowany przez układ CYP. Główna część metabolizmu ezomeprazolu odbywa się za pośrednictwem polimorficznej postaci CYP2C19, odpowiedzialnej za powstanie hydroksylowanych i demetylowanych metabolitów ezomeprazolu. Pozostała część leku jest zależna od innej, specyficznej izoformy CYP3A4, odpowiedzialnej za powstanie sulfonowej pochodnej ezomeprazolu, będącej głównym metabolitem w osoczu. Główne metabolity ezomeprazolu nie wpływają na wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Eliminacja Naproksen Po podaniu produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol dwa razy na dobę, średni okres półtrwania w fazie eliminacji naproksenu wynosi odpowiednio 9 godzin i 15 godzin po podaniu dawki porannej i wieczornej i nie zmienia się po podawaniu wielokrotnym. Klirens naproksenu wynosi 0,13 mL/minutę/kg. Około 95% naproksenu po podaniu którejkolwiek dawki jest wydalane w moczu głównie w postaci naproksenu (< 1%), 6-0-demetylowanego naproksenu (< 1%) lub ich sprzężonych pochodnych (66% do 92%). Niewielkie ilości, 3% lub mniej, podanej dawki są wydalane z kałem. U pacjentów z niewydolnością nerek może dochodzić do kumulacji metabolitów (patrz punkt 4.4). Ezomeprazol Po podaniu produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol dwa razy na dobę, średni okres półtrwania w fazie eliminacji ezomeprazolu wynosi około 1 godzinę po podaniu obu dawek, porannej i wieczornej 1. dnia, a w stanie stacjonarnym średni okres półtrwania w fazie eliminacji jest nieco dłuższy (1,2-1,5 godziny). Całkowity klirens ezomeprazolu z osocza wynosi około 17 L/godzinę po jednorazowym podaniu i około 9 L/godzinę po wielokrotnym podaniu. Prawie 80% dawki ezomeprazolu podanego doustnie wydalane jest w postaci metabolitów z moczem, a pozostała część z kałem. W moczu wykrywa się mniej niż 1% leku macierzystego. Liniowość/nieliniowość Naproksen Przy dawkach naproksenu większych niż 500 mg na dobę występuje mniej niż proporcjonalny wzrost stężenia w osoczu z powodu wzrostu klirensu spowodowanego nasyceniem wiązania z białkami osocza przy większych dawkach (średnie najniższe stężenie Css 36,5, 49,2 i 56,4 mg/L odpowiednio przy dawkach dobowych 500, 1000 i 1500 mg naproksenu). Ezomeprazol Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu zwiększa się po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol. Wzrost ten jest zależny od dawki i powoduje nieliniową zależność dawki od AUC po wielokrotnym podaniu. Ta zależność od czasu i dawki jest częściowo spowodowana zmniejszeniem metabolizmu pierwszego przejścia i klirensu ogólnoustrojowego, prawdopodobnie spowodowanym hamowaniem enzymu CYP2C19 przez ezomeprazol i (lub) jego metabolit sulfonowy. Zwiększone wchłanianie ezomeprazolu 27 IE/H/xxxx/WS/364 przy wielokrotnym podawaniu produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol prawdopodobnie również przyczynia się do występowania zależności od czasu i dawki (patrz Wchłanianie). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Naproksen: Nie badano farmakokinetyki naproksenu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Biorąc pod uwagę, że naproksen, jego metabolity i sprzężone pochodne są przede wszystkim wydalane przez nerki, istnieje możliwość kumulacji metabolitów naproksenu w przypadku niewydolności nerek. Wydalanie naproksenu jest zmniejszone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu Esonalgen u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/minutę) (patrz punkt 4.3). Ezomeprazol: Nie prowadzono badań oceniających stosowanie ezomeprazolu u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek. Ponieważ nerki są odpowiedzialne za proces wydalania metabolitów ezomeprazolu, ale nie za eliminację związku macierzystego, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie należy spodziewać się zmian w metabolizmie ezomeprazolu. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Naproksen: Nie badano farmakokinetyki naproksenu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Poalkoholowa marskość wątroby i prawdopodobnie także inne rodzaje marskości powodują zmniejszenie całkowitego stężenia naproksenu w osoczu, ale stężenie wolnego naproksenu w osoczu jest zwiększone. Wpływ tego zjawiska dotyczącego naproksenu zawartego w produkcie Esonalgen na dawkowanie tego produktu nie jest znany, ale rozważnie jest stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Ezomeprazol: U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby, metabolizm ezomeprazolu może być zaburzony. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, szybkość metabolizmu zmniejsza się, czego skutkiem jest 2-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie należy stosować produktu leczniczego Esonalgen (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku Brak specyficznych danych dotyczących farmakokinetyki produktu leczniczego zawierającego naproksen i ezomeprazol u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Naproksen: Wyniki badań wskazują, że chociaż całkowite stężenie naproksenu w osoczu jest niezmienione, wolna frakcja naproksenu w osoczu jest większa u pacjentów w podeszłym wieku, jednak wolna frakcja stanowi <1% całkowitego stężenia naproksenu. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest jasne, chociaż jest możliwe, że zwiększenie stężenia wolnego naproksenu może być związane ze zwiększeniem odsetka działań niepożądanych po podaniu określonej dawki u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. 28 IE/H/xxxx/WS/364 Ezomeprazol: U osób w podeszłym wieku (71-80 lat) metabolizm ezomeprazolu nie zmienia się znacząco. Osoby słabo metabolizujące z udziałem enzymu CYP2C19 Ezomeprazol: U około 3% populacji występuje brak czynnego enzymu CYP2C19, osoby te są nazywane słabo metabolizującymi. U tych osób metabolizm ezomeprazolu odbywa się prawdopodobnie głównie z udziałem enzymu CYP3A4. Po podaniu wielokrotnym, raz na dobę ezomeprazolu w dawce 40 mg, średnie wartości pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu były o około 100% większe u osób słabo metabolizujących niż u osób z czynnym enzymem CYP2C19 (osoby silnie metabolizujące). Średnie maksymalne stężenie w osoczu było o około 60% większe. Dane te nie mają wpływu na dawkowanie produktu leczniczego Esonalgen. Płeć Ezomeprazol: Po podaniu pojedynczej dawki 40 mg ezomeprazolu średnia powierzchnia pola pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu jest o około 30% większa u kobiet niż u mężczyzn. Nie obserwowano zależności od płci po wielokrotnym podaniu produktu raz na dobę. Dane te nie mają wpływu na dawkowanie produktu leczniczego Esonalgen. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak danych nieklinicznych dotyczących łącznego stosowania substancji czynnych. Brak znanych interakcji pomiędzy naproksenem i ezomeprazolem, które mogłyby wskazywać na jakiekolwiek nowe lub synergistyczne niepożądane działanie farmakologiczne, farmako-toksykokinetyczne, toksykologiczne, fizyczne/ chemiczne interakcje lub problemy z tolerancją wynikające z tego połączenia. Naproksen Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozwój płodu, zarodka i płodność, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Głównym zjawiskiem obserwowanym u zwierząt po podaniu dużych dawek w badaniu toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym były podrażnienie żołądka i jelit oraz uszkodzenie nerek, które są przypisywane zahamowaniu syntezy prostaglandyn. W badaniach około i poporodowych podanie doustne naproksenu ciężarnym samicom szczura w trzecim trymestrze ciąży powodowało trudności podczas porodu. Jest to znane działanie tej klasy związków. Ezomeprazol Pomostowe dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach dotyczących działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach, które otrzymywały mieszaninę racemiczną zaobserwowano hiperplazję i rakowiaka komórek ECL w żołądku. Było to związane z wtórną do zmniejszenia wytwarzania kwasu solnego w żołądku przewlekłą hipergastrynemią i obserwowane po długotrwałym stosowaniu u szczurów leków zmniejszających wydzielanie kwasu solnego w żołądku. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki (dwuwarstwowy) Krzemionka koloidalna bezwodna Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dypersja 30% Polisorbat 80 Glicerolu monostearynian 40-55 29 IE/H/xxxx/WS/364 Trietylu cytrynian Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Sodu stearylofumaran Celuloza mikrokrystaliczna typ 112 Celuloza mikrokrystaliczna typ 302 Magnezu tlenek lekki Powidon K30 Wapnia stearynian Otoczka Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności leku po pierwszym otwarciu butelki: 60 dni. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z HDPE, zawierająca środek pochłaniający wilgoć w postaci żelu krzemionkowego (zapewniający suchość tabletek), zamknięte aluminiowym uszczelnieniem indukcyjnym i zakrętką. Opakowania zawierające środek pochłaniający wilgoć i nie są przeznaczone do spożycia. Wielkość opakowania: 30 lub 60 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50C 02-672 Warszawa Polska 30 IE/H/xxxx/WS/364 ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr: 28737 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04.12.2024 ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 09.10.2025 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.