# Autnami > Linagliptyna + Metformina · 2,5 mg + 1000 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Autnami - **Nazwa powszechna:** Linagliptinum + Metformini hydrochloridum - **Substancja czynna:** [Linagliptyna + Metformina](https://apteka.online/odpowiedniki/linagliptinum) - **Moc:** 2,5 mg + 1000 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** A10BD11 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 28893 - **Podmiot odpowiedzialny:** Sandoz Polska Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-stosowane-w-cukrzycy/autnami-tabl-powl-2-5-mg-1000-mg-sandoz - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-stosowane-w-cukrzycy/autnami-tabl-powl-2-5-mg-1000-mg-sandoz.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48513/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48513/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 60 tabl. | 5909991566012 | Rp | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Autnami i w jakim celu się go stosuje? Nazwa tabletki to Autnami. Tabletka zawiera dwie różne substancje czynne: linagliptynę i metforminę. - Linagliptyna należy do grupy leków nazywanych inhibitorami DPP-4 (inhibitory dipeptydylopeptydazy 4). - Metformina należy do grupy leków nazywanych biguanidami. Sposób działania leku Autnami Obydwie substancje czynne działają wspólnie w celu kontrolowania stężenia cukru we krwi u dorosłych pacjentów z cukrzycą, zwaną cukrzycą typu 2. Lek ten, stosowany razem z dietą i aktywnością fizyczną, pomaga zwiększyć stężenie i skuteczność działania insuliny po posiłku i zmniejsza ilość cukru wytwarzanego przez organizm. Lek ten może być stosowany sam lub z niektórymi innymi lekami przeciwcukrzycowymi, takimi jak pochodne sulfonylomocznika lub insulina. Co to jest cukrzyca typu 2? Cukrzyca typu 2 to choroba, w której organizm nie wytwarza wystarczającej ilości insuliny, a insulina która jest wytwarzana przez organizm nie działa tak, jak powinna. Organizm może również wytwarzać zbyt wiele cukru. Wówczas cukier (glukoza) gromadzi się we krwi. Może to prowadzić do ciężkich problemów zdrowotnych, takich jak choroby serca, choroby nerek, ślepota i amputacja. ### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Autnami Kiedy nie przyjmować leku Autnami 2 HU/H/0908/001-002/IA/001 - jeśli pacjent ma uczulenie na linagliptynę lub metforminę, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). - jeśli pacjent ma znacznie zmniejszoną czynność nerek. - jeśli u pacjenta występuje niewyrównana cukrzyca, na przykład ciężka hiperglikemia (wysokie stężenie glukozy we krwi), nudności, wymioty, biegunka, gwałtowne zmniejszenie masy ciała, kwasica mleczanowa (patrz „Ryzyko kwasicy mleczanowej” poniżej) lub kwasica ketonowa. Kwasica ketonowa to choroba, w przypadku której substancje nazywane ciałami ketonowymi kumulują się we krwi i która może doprowadzić do cukrzycowego stanu przedśpiączkowego. Do objawów należą ból brzucha, szybki i głęboki oddech, senność lub nietypowy owocowy zapach z ust. - jeśli u pacjenta wystąpił kiedykolwiek cukrzycowy stan przedśpiączkowy. - jeśli u pacjenta wystąpiło ciężkie zakażenie, takie jak zakażenie płuc, oskrzeli lub nerek. Ciężkie zakażenia mogą doprowadzić do zaburzeń czynności nerek, co może narazić pacjenta na ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). - jeśli pacjent utracił dużo wody z organizmu (odwodnienie), np. z powodu długotrwałej lub ciężkiej biegunki, albo jeżeli wymiotował kilka razy z rzędu. Odwodnienie może doprowadzić do zaburzeń czynności nerek, co może narazić pacjenta na ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). - jeśli pacjent jest leczony z powodu ostrej niewydolności serca lub u pacjenta ostatnio wystąpił zawał serca, występują ciężkie zaburzenia krążenia (takie jak wstrząs) lub ma trudności w oddychaniu. Może to doprowadzić do niewystarczającego zaopatrzenia tkanek w tlen, co może narazić pacjenta na ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). - jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby. - jeśli pacjent nadużywa alkoholu, codziennie lub tylko od czasu do czasu, (patrz punkt „Stosowanie leku Autnami z alkoholem”). Nie należy przyjmować leku Autnami, jeśli wystąpiła u pacjenta którakolwiek z okoliczności wymienionych w powyższych punktach. W razie wątpliwości przed przyjęciem tego leku należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Autnami należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką: - jeśli pacjent ma cukrzycę typu 1 (organizm pacjenta nie wytwarza insuliny). Nie należy stosować leku Autnami w leczeniu tej choroby. - jeśli pacjent przyjmuje insulinę lub lek przeciwcukrzycowy o nazwie „pochodna sulfonylomocznika”, lekarz może chcieć zmniejszyć dawkę insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w przypadku przyjmowania jednego z tych leków razem z lekiem Autnami, aby zapobiec wystąpieniu niskiego stężenia cukru we krwi (hipoglikemia). - jeśli u pacjenta występuje lub występowała w przeszłości choroba trzustki. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy ostrego zapalenia trzustki, takie jak uporczywy, ciężki ból brzucha, należy skontaktować się z lekarzem. Jeśli u pacjenta pojawią się pęcherze na skórze, może to być objaw choroby określanej jako pemfigoid pęcherzowy. Lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania leku Autnami. W przypadku wątpliwości, czy którekolwiek z powyższych ostrzeżeń dotyczy pacjenta, przed zastosowaniem leku Autnami należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. Cukrzycowe problemy skórne to powszechnie występujące powikłania cukrzycy. Należy przestrzegać zaleceń dotyczących pielęgnacji skóry i stóp przekazanych przez lekarza lub pielęgniarkę. 3 HU/H/0908/001-002/IA/001 Ryzyko kwasicy mleczanowej Lek Autnami może wywołać bardzo rzadkie, ale bardzo ciężkie działanie niepożądane nazywane kwasicą mleczanową, zwłaszcza jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek. Ryzyko kwasicy mleczanowej zwiększa się w przypadku niewyrównanej cukrzycy, ciężkiego zakażenia, długotrwałego głodzenia lub spożywania alkoholu, odwodnienia (dokładniejsze informacje - patrz poniżej), zaburzeń czynności wątroby oraz wszelkich stanów chorobowych, w których jakaś część ciała jest niewystarczająco zaopatrywana w tlen (takich jak ostre, ciężkie choroby serca). Jeśli którakolwiek z powyższych okoliczności odnosi się do pacjenta, należy zwrócić się do lekarza o dokładniejsze instrukcje. Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w celu uzyskania dalszych instrukcji, jeśli: • u pacjenta występuje genetycznie odziedziczona choroba wpływająca na mitochondria (wytwarzające energię struktury w komórkach), taka jak zespół MELAS (encefalopatia mitochondrialna, miopatia, kwasica mleczanowa i incydenty podobne do udarów, ang. mitochondrial encephalopathy, myopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes) lub odziedziczona po matce cukrzyca i głuchota (MIDD, ang. maternal inherited diabetes and deafness). • u pacjenta po rozpoczęciu stosowania metforminy wystąpił którykolwiek z poniższych objawów: drgawki, pogorszenie zdolności poznawczych, trudności w poruszaniu ciała, objawy wskazujące na uszkodzenie nerwów (np. ból lub drętwienie), migrena i głuchota. Należy zaprzestać czasowo przyjmowania leku Autnami, jeśli u pacjenta występuje stan chorobowy, który może wiązać się z odwodnieniem (znaczną utratą wody z organizmu), taki jak ciężkie wymioty, biegunka, gorączka, narażenie na wysoką temperaturę lub jeśli pacjent pije mniej płynów niż zwykle. Należy zwrócić się do lekarza o dokładniejsze instrukcje. Należy zaprzestać przyjmowania leku Autnami i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z objawów kwasicy mleczanowej, bowiem stan ten może doprowadzić do śpiączki. Objawy kwasicy mleczanowej obejmują: ▪ wymioty, ▪ ból brzucha, ▪ skurcze mięśni, ▪ ogólnie złe samopoczucie w połączeniu z silnym zmęczeniem, ▪ trudności z oddychaniem, ▪ zmniejszenie temperatury ciała i spowolnienie akcji serca. Kwasica mleczanowa jest nagłym stanem zagrażającym życiu, w którym jest konieczne natychmiastowe leczenie w szpitalu. Jeśli pacjent ma mieć duży zabieg chirurgiczny, nie może stosować leku Autnami podczas zabiegu i przez pewien czas po nim. Lekarz zdecyduje, kiedy pacjent musi przerwać i wznowić leczenie lekiem Autnami. Podczas leczenia lekiem Autnami lekarz będzie kontrolować czynność nerek pacjenta przynajmniej raz na rok lub częściej, jeśli pacjent jest w podeszłym wieku i (lub) ma pogarszającą się czynność nerek. Dzieci i młodzież Tego leku nie należy do stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek nie jest skuteczny u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat. Nie wiadomo, czy ten lek jest bezpieczny i skuteczny w przypadku stosowania u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Lek Autnami a inne leki Jeśli pacjent będzie miał wstrzyknięty do krwiobiegu środek kontrastowy zawierający jod, na przykład 4 HU/H/0908/001-002/IA/001 w celu badania rentgenowskiego lub tomografii komputerowej, musi przerwać przyjmowanie leku Autnami przed lub najpóźniej w momencie takiego wstrzyknięcia. Lekarz zdecyduje, kiedy pacjent musi przerwać i wznowić leczenie lekiem Autnami. Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. U pacjenta może być konieczna częstsza kontrola stężenia glukozy we krwi i ocena czynności nerek lub modyfikacja dawki leku Autnami przez lekarza. Szczególnie ważne jest poinformowanie lekarza o stosowaniu następujących leków: - leki zwiększające wytwarzanie moczu (moczopędne). - leki stosowane w leczeniu bólu i stanu zapalnego (niesteroidowe leki przeciwzapalne - NLPZ i inhibitory COX-2, takie jak ibuprofen i celekoksyb). - pewne leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego krwi (inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II). - leki, które mogą zmieniać stężenie metforminy we krwi, szczególnie w przypadku pacjentów z obniżoną czynnością nerek (takie jak werapamil, ryfampicyna, cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprim, wandetanib, izawukonazol, kryzotynib, olaparyb). - karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina. Leki te mogą być stosowane w leczeniu drgawek (padaczki) lub przewlekłego bólu. - ryfampicyna. Jest to antybiotyk stosowany w leczeniu zakażeń, takich jak gruźlica. - leki stosowane w leczeniu chorób zapalnych, takich jak astma i zapalenie stawów (kortykosteroidy). - leki rozszerzające oskrzela (beta-sympatykomimetyki) stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej. - leki zawierające alkohol. Stosowanie leku Autnami z alkoholem Należy unikać spożywania nadmiernych ilości alkoholu podczas przyjmowania leku Autnami, ponieważ może to zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Leku Autnami nie należy stosować w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy ten lek jest szkodliwy dla nienarodzonego dziecka. Metformina przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Nie wiadomo, czy linagliptyna przenika do mleka kobiecego. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli kobieta chce karmić piersią w okresie stosowania tego leku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Autnami nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże przyjmowanie leku Autnami w skojarzeniu z lekami z grupy pochodnych sulfonylomocznika lub z insuliną może być przyczyną zbyt małego stężenia cukru we krwi (hipoglikemii), co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub pracy wykonywanej bez bezpiecznego oparcia dla nóg. Autnami zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. 5 HU/H/0908/001-002/IA/001 ### 3. Jak przyjmować lek Autnami? Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Jaką dawkę przyjmować Ilość leku Autnami, którą pacjent będzie przyjmować, różni się w zależności od stanu zdrowia pacjenta oraz od aktualnie przyjmowanych przez pacjenta dawek metforminy i (lub) oddzielnych tabletek linagliptyny i tabletek metforminy. Lekarz dokładnie powie, jaką dawkę tego leku pacjent ma przyjmować. Jak przyjmować ten lek - jedna tabletka doustnie dwa razy na dobę w dawce przepisanej przez lekarza. - z posiłkami w celu zmniejszenia możliwości podrażnienia żołądka. Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej: 5 mg linagliptyny i 2 000 mg metforminy chlorowodorku. Lek Autnami należy przyjmować tak długo jak zaleci lekarz, aby uzyskać długotrwałą kontrolę stężenia cukru we krwi. Lekarz może zalecić stosowanie tego leku razem z innym doustnym lekiem przeciwcukrzycowym lub insuliną. Wszystkie leki należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza, aby uzyskać jak najlepszy wynik leczenia. Podczas leczenia lekiem Autnami należy nadal przestrzegać diety i pamiętać, aby spożycie węglowodanów było równomierne w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni nadal przestrzegać zaleconej diety niskoenergetycznej. Jest mało prawdopodobne, aby stosowanie wyłącznie tego leku doprowadziło do nieprawidłowo małego stężenia cukru we krwi (hipoglikemii). W przypadku jednoczesnego przyjmowania leku Autnami z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną może dojść do nadmiernego zmniejszenia stężenia cukru we krwi. Lekarz może wówczas zmniejszyć dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w przypadku trudności z połknięciem jej w całości. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Autnami W razie przyjęcia większej niż zalecana liczby tabletek leku Autnami, u pacjenta może wystąpić kwasica mleczanowa. Objawy kwasicy mleczanowej mogą być nieswoiste, takie jak silne nudności lub wymioty, ból brzucha ze skurczami mięśni, złe samopoczucie ogólne z silnym zmęczeniem oraz trudności z oddychaniem. Dalszymi objawami są zmniejszenie temperatury ciała i spowolnienie akcji serca. W razie wystąpienia takich objawów u pacjenta konieczne może być natychmiastowe leczenie szpitalne, ponieważ kwasica mleczanowa może prowadzić do śpiączki. Należy natychmiast przerwać przyjmowanie tego leku i od razu skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem (patrz punkt 2). Należy zabrać ze sobą opakowanie leku. Pominięcie przyjęcia leku Autnami Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę leku, powinien ją przyjąć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Jednak jeśli zbliża się pora przyjęcia kolejnej dawki leku, to nie należy przyjmować dawki pominiętej. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Nigdy nie należy przyjmować dwóch dawek leku o tej samej porze (rano lub wieczorem). Przerwanie przyjmowania leku Autnami Nie należy przerywać przyjmowania leku Autnami, jeśli nie zdecyduje o tym lekarz. Leczenie ma na celu kontrolę stężenia cukru we krwi. 6 HU/H/0908/001-002/IA/001 W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre objawy wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej Należy przerwać przyjmowanie leku Autnami i natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia następujących objawów spowodowanych małym stężeniem cukru we krwi (hipoglikemia): drżenie, pocenie się, niepokój, niewyraźne widzenie, mrowienie ust, bladość, zmiany nastroju lub splątanie. Hipoglikemia (częstość występowania: bardzo często; może wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) jest znanym działaniem niepożądanym skojarzonego leczenia lekiem Autnami z pochodną sulfonylomocznika oraz skojarzonego leczenia lekiem Autnami z insuliną. Lek Autnami może bardzo rzadko (może wystąpić u maksymalnie 1 pacjenta na 10 000) powodować wystąpienie bardzo ciężkiego działania niepożądanego określanego jako kwasica mleczanowa (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeżeli wystąpi ona u pacjenta, należy przerwać przyjmowanie leku Autnami i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem, gdyż kwasica mleczanowa może doprowadzić do śpiączki. U niektórych pacjentów występowało zapalenie trzustki (częstość występowania rzadko, występuje u nie więcej niż 1 na 1 000 osób). Należy ZAPRZESTAĆ przyjmowania leku Autnami i natychmiast skontaktować się z lekarzem w razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych poniżej ciężkich działań niepożądanych: - Silny i uporczywy ból brzucha (w okolicy żołądka), który może promieniować do pleców, jak również mdłości i wymioty, ponieważ mogą to być objawy zapalenia trzustki. Inne działania niepożądane leku Autnami obejmują: U niektórych pacjentów występowały reakcje alergiczne (częstość występowania rzadko), które mogą być ciężkie, w tym świszczący oddech i zadyszka (nadreaktywność oskrzeli, częstość występowania niezbyt często; może wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób). U niektórych pacjentów występowała wysypka (częstość występowania niezbyt często), pokrzywka (częstość występowania rzadko) i obrzęk twarzy, warg, języka i gardła, które mogą powodować trudności z oddychaniem lub przełykaniem (obrzęk naczynioruchowy; częstość występowania rzadko). Jeżeli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek z wyżej wymienionych oznak choroby należy przerwać stosowanie leku Autnami i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz może przepisać lek stosowany w leczeniu reakcji alergicznej i przepisać inny lek stosowany w leczeniu cukrzycy. Podczas przyjmowania leku Autnami u niektórych pacjentów wystąpiły następujące działania niepożądane: - Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób): biegunka, zwiększenie aktywności enzymu (lipazy) we krwi, nudności - Niezbyt często: zapalenie nosa lub gardła, kaszel, utrata apetytu (zmniejszenie apetytu), wymioty, zwiększona aktywność enzymu we krwi (amylazy), swędzenie (świąd) - Rzadko: powstawanie pęcherzy na skórze (pemfigoid pęcherzowy) U niektórych pacjentów wystąpiły następujące działania niepożądane podczas stosowania leku Autnami z insuliną: - Niezbyt często: zaburzenia czynności wątroby, zaparcie 7 HU/H/0908/001-002/IA/001 Działania niepożądane podczas przyjmowania samej metforminy, które nie zostały opisane dla leku Autnami: - Bardzo często: ból brzucha. - Często (występują u nie więcej niż 1 na 10 osób): metaliczny smak w ustach (zaburzenia smaku), zmniejszone lub niskie stężenie witaminy B12 we krwi (objawami mogą być skrajne zmęczenie (wyczerpanie), bolesny i czerwony język (zapalenie języka), mrowienie (parestezje) lub bladość lub zażółcenie skóry). Lekarz może zlecić wykonanie pewnych badań w celu ustalenia przyczyny tych objawów, ponieważ niektóre z nich mogą być również spowodowane cukrzycą lub innymi niepowiązanymi przyczynami zdrowotnymi. - Bardzo rzadko (występują u nie więcej niż 1 na 10 000 osób): zapalenie wątroby (choroba wątroby), reakcje skórne takie jak zaczerwienienie skóry (rumień). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02 - 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301; Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Autnami? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze, butelce i tekturowym pudełku po: Termin ważności: (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Autnami - Substancjami czynnymi leku są linagliptyna i metforminy chlorowodorek. - Każda tabletka powlekana leku Autnami, 2,5 mg + 850 mg zawiera 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku. - Każda tabletka powlekana leku Autnami, 2,5 mg + 1 000 mg zawiera 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. - Pozostałe składniki to: - Rdzeń tabletki:, kopowidon, skrobia kukurydziana, sodu węglan bezwpdny (E 500), krospowidon, Typ A (A 1202), magnezu stearynian (E 470b), krzemionka koloidalna bezwodna (E 551). 8 HU/H/0908/001-002/IA/001 - Otoczka tabletki: hypromeloza 2910, 5mPas (E464), tytanu dwutlenek (E171), talk E553b), glikol propylenowy (E 1520), żelaza tlenek czerwony (E172). Tabletki powlekane leku Autnami 2,5 mg + 850 mg zawierają ponadto żelaza tlenek żółty (E172). Jak wygląda lek Autnami i co zawiera opakowanie Autnami, 2,5 mg + 850 mg, tabletki powlekane to owalne, obustronnie wypukłe, beżowe tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie oraz „2.5/850” wytłoczonym po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. Autnami, 2,5 mg + 1000 mg, tabletki powlekane to owalne, obustronnie wypukłe, różowe tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie oraz „2.5/1000” wytłoczonym po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. Autnami jest dostępny w opakowaniach zawierających po 10, 30, 56, 60 lub 90 tabletek powlekanych lub 180 (2 opakowania po 90 lub 3 opakowania po 60) tabletek powlekanych w opakowaniach zbiorczych w blistrach Aluminium-OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Autnami jest dostępny w opakowaniach zawierających 10 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 lub 90 x 1 tabletkę powlekaną lub 180 x 1 (2 opakowania po 90 x 1 lub 3 opakowania po 60 x 1) tabletkę powlekaną w opakowaniach zbiorczych w blistrach jednodawkowych Aluminium-OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa Tel. 22 209 70 00 {logo podmiotu odpowiedzialnego} Wytwórca PharOS MT Ltd. HF62X, Hal Far Industrial Estate, Birzebbugia BBG3000 Malta Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57, 1526 Ljubljana Słowenia PharOS Pharmaceutical Oriented Services Ltd. Lesvou Street End, Thesi Loggos Industrial Zone, Metamorfossi, 144 52 Grecja Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Węgry Autnami 2,5 mg/850 mg filmtabletta 9 HU/H/0908/001-002/IA/001 Autnami 2,5 mg/1000 mg filmtabletta Cypr Autnami Estonia AUTNAMI Grecja Autnami Chorwacja Autnami 2,5 mg/850 mg filmom obložene tablete Autnami 2,5 mg/1000 mg filmom obložene tablete Litwa Autnami 2,5 mg/850 mg plevele dengtos tabletes Autnami 2,5 mg/1 000 mg plevele dengtos tabletes Łotwa Autnami 2,5 mg/850 mg apvalkotas tabletes Autnami 2,5 mg/1000 mg apvalkotas tabletes Data ostatniej aktualizacji ulotki: 03/2025 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) 1 HU/H/0908/001-002/IA/001 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Autnami, 2,5 mg + 850 mg, tabletki powlekane Autnami, 2,5 mg + 1 000 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Autnami, 2,5 mg + 850 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku. Autnami, 2,5 mg + 1 000 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Autnami, 2,5 mg + 850 mg, tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, beżowa tabletka powlekana z linią podziału po jednej stronie oraz „2.5/850” wytłoczonym po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. Autnami, 2,5 mg + 1000 mg, tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, różowa tabletka powlekana z linią podziału po jednej stronie oraz „2.5/1000” wytłoczonym po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Autnami jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii: • u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii. • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania metforminy i tych produktów leczniczych. • u pacjentów, u których stosuje się już leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą w osobnych tabletkach. (Informacje dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1). 2 HU/H/0908/001-002/IA/001 #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 mL/min) Dawkę przeciwhiperglikemicznego, złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę należy określić indywidualnie na podstawie aktualnie stosowanego schematu leczenia, skuteczności i tolerancji, jednocześnie nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 5 mg linagliptyny i 2 000 mg metforminy chlorowodorku. Pacjenci, u których stosowanie maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka początkowa złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę u pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii, powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) i metforminę w dotychczas przyjmowanej dawce. Pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą W przypadku pacjentów przyjmujących wcześniej jednocześnie linagliptynę i metforminę, dawka początkowa złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę powinna być równoważna z dotychczas przyjmowaną dawką linagliptyny i metforminy. Pacjenci, u których leczenie skojarzone maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce zbliżonej do dotychczas przyjmowanej dawki. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z pochodną sulfonylomocznika, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których leczenie skojarzone insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawki. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z insuliną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny (patrz punkt 4.4). W przypadku podawania innych dawek metforminy, dostępny jest produkt leczniczy Autnami zawierający 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku oraz 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na wydalanie metforminy przez nerki. W celu zmniejszenia ryzyka kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą konieczne jest monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenie czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszej progresji zaburzeń czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 mL/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Autnami o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. 3 HU/H/0908/001-002/IA/001 Tabela 1 Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek GFR mL/min Metformina Linagliptyna 60-89 Maksymalna dawka dobowa to 3 000 mg. Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki. 45-59 Maksymalna dawka dobowa to 2 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki. 30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki. < 30 Metformina jest przeciwwskazana. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Autnami nie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zawartość substancji czynnej - metforminy (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, i 5.2). Z tego powodu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Autnami należy przyjmować dwa razy na dobę, z posiłkiem, w celu ograniczenia działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem metforminy. Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej odpowiedni rozkład spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować stosowanie diety niskokalorycznej. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy jednak zażywać dwóch dawek jednocześnie. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki. #### 4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). • Cukrzycowy stan przedśpiączkowy. • Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 mL/min). • Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzenia czynności nerek takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. • Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. • Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkt 4.5). 4 HU/H/0908/001-002/IA/001 #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu leczniczego Autnami nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Hipoglikemia Gdy linagliptynę dodawano do pochodnej sulfonylomocznika (przy leczeniu podstawowym metforminą), częstość występowania hipoglikemii była podwyższona w porównaniu z placebo. Jak wiadomo, stosowanie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Autnami w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkt 4.2). Hipoglikemia nie została zidentyfikowana jako działanie niepożądane podawania linagliptyny, metforminy lub linagliptyny i metforminy. W badaniach klinicznych częstość hipoglikemii zgłaszana u pacjentów przyjmujących linagliptynę w skojarzeniu z metforminą była porównywalnie niska jak częstość hipoglikemii stwierdzanej u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach ostrego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub niesteroidowe leki przeciwzapalne - NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, zaburzenia czynności wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien przerwać przyjmowanie metforminy i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/L) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów. Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi chorobami mitochondrialnymi U pacjentów ze stwierdzonymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak zespół encefalopatii mitochondrialnej z kwasicą mleczanową i incydentami podobnymi do udarów (MELAS, ang. mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes) oraz cukrzyca z głuchotą dziedziczona w sposób matczyny (MIDD, ang. maternal inherited diabetes and deafness), stosowanie metforminy nie jest zalecane z powodu ryzyka nasilenia kwasicy mleczanowej i powikłań neurologicznych, co może prowadzić do nasilenia choroby. Jeśli u pacjenta po przyjęciu metforminy wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zespole MELAS lub MIDD, należy natychmiast przerwać leczenie metforminą i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii 5 HU/H/0908/001-002/IA/001 wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 mL/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). Czynność serca Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i zaburzenia czynności nerek. U pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca złożony produkt leczniczy zawierający linagliptynę i metforminę można stosować, regularnie monitorując czynność serca i nerek. Złożony produkt leczniczy zawierający linagliptynę i metforminę jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt 4.3). Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w wieku 80 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Zmiana statusu klinicznego u pacjentów, u których cukrzyca typu 2 była wcześniej właściwie kontrolowana Ze względu na to, że złożony produkt leczniczy zawierający linagliptynę i metforminę zawiera metforminę, pacjentów, u których przyjmowanie złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę umożliwiało prawidłową kontrolę cukrzycy typu 2, gdy wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub objawy kliniczne choroby (zwłaszcza niejasne i słabo zdefiniowane), należy natychmiast poddać badaniom w celu rozpoznania kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować oznaczanie stężenia elektrolitów i ketonów w surowicy, stężenia glukozy we krwi oraz w razie potrzeby, pH krwi, stężenia mleczanów, pirogronianu oraz metforminy. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek formy kwasicy, należy natychmiast przerwać przyjmowanie złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę i podjąć inne, odpowiednie działania zaradcze. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów enzymu DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA), z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku, potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów leczonych placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się, że wystąpiło zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę. W razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia złożonym produktem leczniczym zawierającym linagliptynę i metforminę. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną 6 HU/H/0908/001-002/IA/001 i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie złożonym produktem leczniczym zawierającym linagliptynę i metforminę. Witamina B12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12. Ryzyko małego stężenia witaminy B12 wzrasta ze zwiększaniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W razie podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. w przypadku niedokrwistości lub neuropatii) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy. U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 może być konieczne okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest ono tolerowane i nie ma przeciwwskazań, i należy zapewnić odpowiednie leczenie wyrównawcze niedoboru witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Autnami zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu” #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Jednakże, badania takie przeprowadzono dla poszczególnych substancji czynnych, to jest linagliptyny i metforminy. Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek linagliptyny i metforminy nie powodowało znaczących zmian farmakokinetyki linagliptyny ani metforminy u zdrowych ochotników oraz pacjentów. Linagliptyna Ocena interakcji w warunkach in vitro Linagliptyna jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu. Linagliptyna nie hamuje jednak aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna jest substratem glikoproteiny P, hamującym z niewielką siłą transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny. Na podstawie tych danych oraz na podstawie badań interakcji w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi substratami glikoproteiny P. Ocena interakcji w warunkach in vivo Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Dane kliniczne przedstawione poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu klinicznym podczas podawania z innymi produktami leczniczymi jest małe. Metformina: Wielokrotne podawanie dawek 850 mg metforminy chlorowodorku trzy razy na dobę jednocześnie z linagliptyną w dawce 10 mg raz na dobę, nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u osób zdrowych. Pochodne sulfonylomocznika: Farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu). Rytonawir: Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało odpowiednio około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i Cmax linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj mniej niż 1% dawki terapeutycznej, zwiększało się od 4 do 5 razy po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie 7 HU/H/0908/001-002/IA/001 ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania innych inhibitorów glikoproteiny P i (lub) CYP3A4. Ryfampicyna: Jednoczesne wielokrotne podawanie linagliptyny w dawce 5 mg z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i Cmax linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6% i 43,8% oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30%. Z tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami P-gp może być nie zostać osiągnięta, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze W opisanych poniżej badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w klinicznie znaczący sposób na farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką tendencję do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiną P oraz transporterem kationów organicznych (OCT, ang. organic cationic transporter). Metformina: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy chlorowodorku (substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u osób zdrowych, co wskazuje, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem OCT. Pochodne sulfonylomocznika: Jednoczesne podawanie wielokrotnych doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14% wartości zarówno AUC, jak i Cmax glibenklamidu. Glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i dlatego dane te dodatkowo przemawiają za twierdzeniem, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy spodziewać się klinicznie znaczących interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które - podobnie jak glibenklamid - są eliminowane głównie przez CYP2C9. Digoksyna: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny z wielokrotnymi dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u osób zdrowych, co wskazuje, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in vivo. Warfaryna: Podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(–) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej. Symwastatyna: Podawanie wielokrotnych dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny (wrażliwego substratu CYP3A4) w stanie stacjonarnym u osób zdrowych. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny (większej od dawek terapeutycznych) jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34%, a wartość Cmax w osoczu o 10%. Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie linagliptyny w dawce 5 mg nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym. Metformina Skojarzenia leków wymagające zachowania ostrożności 8 HU/H/0908/001-002/IA/001 Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), agoniści receptorów beta-2- adrenergicznych i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę produktu leczniczego zmniejszającego stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. NLPZ, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania leczenia takimi produktami leczniczymi lub stosowania takich produktów leczniczych w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Transportery kationów organicznych (OCT) Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2. Jednoczesne podawanie metforminy z: • inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszać skuteczność metforminy, • induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może nasilać wchłanianie metforminy w przewodzie pokarmowym i zwiększać jej skuteczność, • inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprim, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszać eliminację metforminy przez nerki i tym samym prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu, • inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpływać na skuteczność metforminy i jej eliminację przez nerki. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek podczas jednoczesnego podawania metforminy z powyższymi lekami, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jeśli zajdzie taka potrzeba, można rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory i induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy. Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie tego produktu leczniczego pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna, patrz punkty 4.2 i 4.4. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet w ciąży nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu metforminy na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Niekliniczne badania reprodukcji nie wykazały dodatkowego działania teratogennego przypisywanego linagliptynie i metforminie podawanym w skojarzeniu. Złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub gdy zajdzie w ciążę podczas leczenia złożonym produktem leczniczym zawierającym linagliptynę i metforminę, należy zaprzestać stosowania tego produktu leczniczego i najszybciej jak to możliwe przejść na leczenie insuliną, w celu zmniejszenia 9 HU/H/0908/001-002/IA/001 ryzyka wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi. Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały, że zarówno metformina, jak i linagliptyna przenikają do mleka u karmiących samic szczura. Metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Nie wiadomo, czy linagliptyna przenika do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać lub wstrzymać się od podawania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę na płodność ludzi. Nie wykazano niekorzystnego wpływu linagliptyny na płodność u męskich i żeńskich osobników szczurów (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Złożony produkt leczniczy zawierający linagliptynę i metforminę nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak ostrzec o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, które mogą powodować hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika). #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę (lub dawce biorównoważnej 5 mg raz na dobę) w skojarzeniu z metforminą oceniano u ponad 6 800 pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach kontrolowanych placebo ponad 1 800 pacjentów było leczonych dawką terapeutyczną 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (lub dawką biorównoważną 5 mg linagliptyny raz na dobę) w skojarzeniu z metforminą przez ≥ 12/24 tygodnie. W zbiorczej analizie danych z siedmiu badań kontrolowanych placebo ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów leczonych placebo i metforminą była porównywalna do częstości uzyskanej w grupie otrzymującej linagliptynę w dawce 2,5 mg i metforminę (54,3% i 49,0%). Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych był porównywalny w grupie pacjentów otrzymujących placebo i metforminę oraz u pacjentów leczonych linagliptyną i metforminą (3,8% i 2,9%). Najczęściej opisywanym działaniem niepożądanym skojarzenia linagliptyny i metforminy była biegunka (1,6%); częstość występowania biegunki była porównywalna w grupie przyjmującej metforminę z placebo (2,4%). Podczas jednoczesnego podawania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę z pochodnymi sulfonylomocznika może wystąpić hipoglikemia (≥ 1 przypadek na 10 pacjentów). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych obejmujących stosowanie złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę lub stosowanie poszczególnych składników (linagliptyny lub metforminy) w badaniach klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Działania niepożądane zgłaszane wcześniej podczas stosowania jednej z tych substancji czynnych mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę, nawet jeśli nie obserwowano ich w badaniach klinicznych tego produktu leczniczego. Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną 10 HU/H/0908/001-002/IA/001 częstością występowania. Częstość występowania została zdefiniowana jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000, do 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów przyjmujących tylko linagliptynę i metforminę (jako poszczególne składniki lub w skojarzeniu) lub stosujących linagliptynę i metforminę jako uzupełnienie podstawowego leczenia cukrzycy w badaniach klinicznych oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie nosa i gardła niezbyt często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość (np. nadreaktywność oskrzeli) niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipoglikemia 1 bardzo często Kwasica mleczanowa § bardzo rzadko Zmniejszenie stężenia / niedobór witaminy B12 §, † często Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku § często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Zmniejszony apetyt niezbyt często Biegunka często Nudności często Zapalenie trzustki rzadko # Wymioty niezbyt często Zaparcie 2 niezbyt często Ból brzucha § bardzo często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby 2 niezbyt często Zapalenie wątroby § bardzo rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obrzęk naczynioruchowy rzadko Pokrzywka rzadko Rumień § bardzo rzadko Wysypka niezbyt często Świąd niezbyt często Pemfigoid pęcherzowy rzadko # Badania diagnostyczne Zwiększona aktywność amylazy we krwi niezbyt często Zwiększona aktywność lipazy * często * Na podstawie zwiększenia aktywności lipazy > 3 x wartości górnej granicy normy, obserwowanej w badaniach klinicznych. ## Na podstawie Badania oceniającego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA), patrz również poniżej § Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymywali metforminę w monoterapii. Więcej informacji znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego metforminę. † Patrz punkt 4.4. 1 Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika 2 Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę w skojarzeniu z insuliną 11 HU/H/0908/001-002/IA/001 Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W jednym z badań klinicznych linagliptyna stosowana była jako uzupełnienie leczenia skojarzonego metforminą z pochodną sulfonylomocznika. Hipoglikemia była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym podczas podawania linagliptyny i metforminy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (linagliptyna plus metformina plus pochodna sulfonylomocznika: 23,9%; placebo plus metformina plus pochodna sulfonylomocznika: 16,0%). Podczas podawania linagliptyny i metforminy w skojarzeniu z insuliną hipoglikemia była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym, jednak występowała z częstością porównywalną do obserwowanej podczas podawania placebo i metforminy w skojarzeniu z insuliną (linagliptyna plus metformina plus insulina: 29,5%; placebo plus metformina plus insulina: 30,9%), a częstość występowania ciężkich przypadków (wymagających pomocy medycznej) była mała (1,5% i 0,9%). Inne działania niepożądane Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, zmniejszenie apetytu i ból brzucha występują najczęściej na początku leczenia złożonym produktem leczniczym zawierającym linagliptynę i metforminę lub metforminy chlorowodorkiem i w większości przypadków ustępują samoistnie. W celu uniknięcia tych objawów zaleca się przyjmowanie złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę podczas posiłków lub po posiłkach. Powolne zwiększanie dawki metforminy chlorowodorku również może powodować poprawę tolerancji ze strony przewodu pokarmowego. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie (patrz punkt 5.1). W badaniu uczestniczyło 3494 pacjentów leczonych linagliptyną (w dawce 5 mg) i 3 485 pacjentów leczonych placebo. Obie metody leczenia były stosowane dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących linagliptynę była podobna do częstości obserwowanej w grupie otrzymującej placebo. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa stosowania linagliptyny. W leczonej populacji u 3,0% pacjentów otrzymujących linagliptynę zgłaszano ciężkie zdarzenia hipoglikemiczne (wymagające pomocy medycznej) w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika na początku badania, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,0% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 1,7% w grupie pacjentów leczonych placebo. Wśród pacjentów stosujących insulinę na początku badania, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 4,4% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 4,9% w grupie pacjentów leczonych placebo. W trakcie całego okresu obserwacji w ramach badania potwierdzone ostre zapalenie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów leczonych placebo. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów leczonych placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 12 HU/H/0908/001-002/IA/001 02 - 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301; Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Linagliptyna Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) nie powodowały zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Metformina Po przyjęciu do 85 g metforminy chlorowodorku nie obserwowano hipoglikemii, jednakże w takich przypadkach może wystąpić kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy chlorowodorku lub współistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanową. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i wymaga leczenia szpitalnego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy chlorowodorku z organizmu jest hemodializa. Postępowanie Uzasadnionym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego materiału z układu pokarmowego, zastosowanie monitoringu klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, złożone doustne produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD11 Złożony produkt leczniczy zawierający linagliptynę i metforminę zawiera dwa hipoglikemizujące produkty lecznicze o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: linagliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek, należący do leków z grupy biguanidów. Linagliptyna Mechanizm działania Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4) – enzymu biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, a ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się selektywnie z DPP-4 i wykazuje > 10 000-krotną selektywność w porównaniu z aktywnością wobec DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro. 13 HU/H/0908/001-002/IA/001 Metformina Mechanizm działania Metforminy chlorowodorek jest lekiem hipoglikemizującym z grupy pochodnych biguanidów, który zmniejsza stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii. Metforminy chlorowodorek może działać za pośrednictwem 3 mechanizmów: (1) zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, (2) w mięśniach zwiększenie wrażliwości na insulinę przez wzmaganie obwodowego wychwytu glukozy i jej zużycia, (3) opóźnianie absorpcji glukozy w jelicie. Metforminy chlorowodorek pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu. Metforminy chlorowodorek zwiększa zdolności transportowe wszystkich dotychczas poznanych rodzajów transporterów glukozy przez błony komórkowe (GLUT). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metforminy chlorowodorek wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metforminy chlorowodorek w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dodanie linagliptyny do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których metformina w monoterapii nie zapewniała wystarczającej kontroli glikemii, oceniano w kontrolowanym placebo, trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Linagliptyna dodana do metforminy powodowała znaczącą poprawę wyniku HbA1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8%. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (ang. Fasting plasma glucose, FPG) o -21,1 mg/dL i stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (ang. Post prandial glucose, PPG) o -67,1 mg/dL w porównaniu z placebo, jak również większy odsetek pacjentów uzyskujących docelowe wartości HbA1c wynoszące < 7,0% (28,3% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 11,4% w grupie otrzymującej placebo). Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym leczenia początkowego z kontrolą placebo, linagliptyna w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (w dawce 500 mg lub 1 000 mg dwa razy na dobę) powodowała znaczącą poprawę parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią, zgodnie z podsumowaniem w tabeli 3 (średnia początkowa wartość HbA1c 8,65%). Tabela 3 Parametry glikemii podczas wizyty końcowej (badanie 24-tygodniowe) u pacjentów przyjmujących linagliptynę i metforminę, w monoterapii lub w skojarzeniu u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których dieta i ćwiczenia fizyczne są niewystarczające do kontrolowania glikemii Placebo Linagliptyna 5 mg raz na dobę1 Metforminy chlorowo - dorek 500 mg dwa razy na dobę Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodo - rek 500 mg dwa razy na dobę Metforminy chlorowo - dorek 1000 mg dwa razy na dobę Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodo - rek 1000 mg dwa razy na dobę HbA1c (%) Liczba pacjentów n = 65 n = 135 n = 141 n = 137 n = 138 n = 140 14 HU/H/0908/001-002/IA/001 Wartość początkowa (średnia) 8,7 8,7 8,7 8,7 8,5 8,7 Zmiana w porównaniu z wartością początkową (skorygowana średnia) 0,1 -0,5 -0,6 -1,2 -1,1 -1,6 Różnica względem placebo (skorygowana średnia) (95% CI) -- -0,6 (-0,9; -0,3) -0,8 (-1,0; -0,5) -1,3 (-1,6; -1,1) -1,2 (-1,5; -0,9) -1,7 (-2,0; -1,4) Pacjenci (n, %) uzyskujący HbA1c < 7% 7 (10,8) 14 (10,4) 27 (19,1) 42 (30,7) 43 (31,2) 76 (54,3) Pacjenci (%) przyjmujący leczenie ratunkowe 29,2 11,1 13,5 7,3 8,0 4,3 FPG (mg/dL) Liczba pacjentów n = 61 n = 134 n = 136 n = 135 n = 132 n = 136 Wartość początkowa (średnia) 203 195 191 199 191 196 Zmiana w porównaniu z wartością początkową (skorygowana średnia) 10 -9 -16 -33 -32 -49 Różnica względem placebo (skorygowana średnia) (95% CI) -- -19 (-31, -6) -26 (-38, -14) -43 (-56, -31) -42 (-55, -30) -60 (-72, -47) 1 Całkowita dobowa dawka linagliptyny wynosi 5 mg Średnie zmniejszenia HbA1c w porównaniu z wartością początkową były na ogół większe u pacjentów z większą wartością początkową HbA1c. Wpływ na stężenie lipidów w osoczu był na ogół neutralny. Zmniejszenie masy ciała w przypadku pacjentów przyjmujących linagliptynę w skojarzeniu z metforminą było podobne do zmniejszenia masy ciała u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę lub placebo; nie obserwowano żadnej zmiany masy ciała w porównaniu z wartością początkową u pacjentów przyjmujących wyłącznie linagliptynę. Częstość występowania hipoglikemii była podobna we wszystkich leczonych grupach (placebo 1,4%; linagliptyna w dawce 5 mg 0%; metformina 2,1% i linagliptyna w dawce 2,5 mg z metforminą dwa razy na dobę 1,4%). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w porównaniu ze stosowaniem linagliptyny w dawce 5 mg raz na dobę w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których metformina w monoterapii nie zapewniała wystarczającej kontroli glikemii, oceniano w kontrolowanym placebo, trwającym 12 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Linagliptyna stosowana w dawce 5 mg raz na dobę i w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę, powodowała porównywalne (CI: -0,07; 0,19), znaczące zmniejszenie wartości HbA1c o -0,80% (w porównaniu z wartością początkową 7,98%), i -0,74% (w porównaniu z wartością początkową 7,96%) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała 15 HU/H/0908/001-002/IA/001 między pacjentami obu grup. Dodanie linagliptyny do leczenia skojarzonego metforminą z pochodną sulfonylomocznika Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania linagliptyny w dawce 5 mg w porównaniu z placebo u pacjentów, u których terapia skojarzona metforminą i pochodną sulfonylomocznika była niewystarczająca. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę wyniku HbA1c (zmiana o –0,62% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8,14%. Wykazano również, że znacząco większy odsetek pacjentów przyjmujących linagliptynę uzyskał docelowe wartości HbA1c wynoszące < 7,0% (31,2% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 9,2% w grupie placebo). Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) było zmniejszone o -12,7 mg/dL w grupie otrzymującej linagliptynę w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Linagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie kontrolowane placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania linagliptyny (w dawce 5 mg raz na dobę) dodanej do leczenia insuliną stosowaną z metforminą lub bez metforminy. W tym badaniu 83% pacjentów przyjmowało metforminę w skojarzeniu z insuliną. Linagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną doprowadziła do istotnej poprawy wartości HbA1c w tej podgrupie, ze skorygowaną średnią zmianą wartości -0,68% (CI: -0,78; -0,57) w odniesieniu do wartości początkowej (średnia początkowa wartość HbA1c wynosiła 8,28%) w porównaniu z placebo podawanym w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Nie stwierdzono istotnej zmiany masy ciała w odniesieniu do wartości początkowej w żadnej z grup. Dane dotyczące 24-miesięcznego stosowania linagliptyny jako leczenia uzupełniającego do metforminy w porównaniu z glimepirydem W badaniu, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo włączenia linagliptyny w dawce 5 mg lub glimepirydu (średnia dawka 3 mg) do leczenia metforminą w monoterapii u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, uzyskano zmniejszenie wartości HbA1c średnio o - 0,16% po włączeniu linagliptyny (średnia początkowa wartość HbA1c 7,69%) oraz o - 0,36% po włączeniu glimepirydu (średnia początkowa wartość HbA1c 7,69%), co przy zastosowanym leczeniu stanowi średnią różnicę w wartości HbA1c rzędu 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej linagliptynę (7,5%) była istotnie mniejsza niż w grupie otrzymującej glimepiryd (36,1%). U pacjentów leczonych linagliptyną występowało istotne średnie zmniejszenie początkowej masy ciała (-1,39 kg) w porównaniu ze znacznym zwiększeniem masy ciała u pacjentów, którym podawano glimepiryd (+1,29 kg). Dodanie linagliptyny do terapii u osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 było oceniane w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym trwającym 24 tygodnie. Pacjenci otrzymywali metforminę i (lub) pochodną sulfonylomocznika, i (lub) insulinę jako leczenie podstawowe. Dawki w podstawowym leczeniu przeciwcukrzycowym były stałe przez pierwsze 12 tygodni, po tym czasie dozwolone było ich dostosowanie. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę wyniku HbA1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo po 24 tygodniach) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 7,8%. Stosowanie linagliptyny wiązało się również ze znaczną poprawą stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. W analizie zbiorczej danych dotyczących osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n = 183), którzy przyjmowali metforminę i insulinę bazową jako leczenie podstawowe, linagliptyna stosowana w skojarzeniu z metforminą i insuliną doprowadziła do istotnej poprawy wyniku HbA1c ze skorygowaną średnią zmianą wartości -0,81% (CI: -1,01; - 0,61) w odniesieniu do wartości początkowej (średnia początkowa wartość HbA1c wynosiła 8,13%) w porównaniu z placebo podawanym w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) 16 HU/H/0908/001-002/IA/001 CARMELINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 979 pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie, których leczono linagliptyną w dawce 5 mg (3494) lub placebo (3485) dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA1c, czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby nerek. Badana grupa obejmowała 1211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 4348 (62,3%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 45 do < 60 mL/minutę/1,73 m2, u 28% pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 30 do < 45 mL/minutę/1,73 m2 i u 15% eGFR wynosiło < 30 mL/minutę/1,73 m2. Średnia wartość początkowa HbA1c wynosiła 8,0%. Badanie miało na celu wykazanie nie gorszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego obejmującego czas do pierwszego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego (ang. myocardial infraction, MI) niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem (3-punktowy MACE ang. major adverse cardiovascular event). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek był zdefiniowany jako zgon z powodu choroby nerek lub długotrwała schyłkowa niewydolność nerek, lub długotrwałe obniżenie wartości eGFR o 40% lub więcej. Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 2,2 roku linagliptyna, jako uzupełnienie standardowego leczenia, nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowonaczyniowych ani zdarzeń związanych z nerkami. Nie obserwowano podwyższonego ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca, która była dodatkowym ustalonym punktem końcowym, w porównaniu ze standardowym leczeniem bez stosowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (Tabela 4). Tabela 4 Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe według grup leczenia w badaniu CARMELINA Linagliptyna 5 mg Placebo Współczynnik ryzyka Liczba uczestników (%) Częstość występowania na 1000 PY* Liczba uczestników (%) Częstość występowania na 1 000 PY* (95% CI) Liczba pacjentów 3494 3 485 Pierwszorzędowy 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 złożony punkt (0,89; 1,17)** sercowo-naczyniowy (zgon z przyczyn sercowonaczyniowych, zawał mięśnia sercowego nieprowadzący do zgonu, udar mózgu nieprowadzący do zgonu) Drugorzędowy 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 złożony punkt (0,89; 1,22) dotyczący nerek (zgon z powodu choroby nerek, schyłkowa niewydolność nerek, długotrwałe obniżenie wartości eGFR o 40%) Zgon z jakiejkolwiek 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 przyczyny (0,84; 1,13) Zgon z przyczyn 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 17 HU/H/0908/001-002/IA/001 sercowo-naczyniowych (0,81; 1,14) Hospitalizacja 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 z powodu (0,74; 1,08) niewydolności serca * PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu z placebo. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) CAROLINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, których leczono linagliptyną w dawce 5 mg (3023) lub glimepirydem w dawce od 1 mg do 4 mg (3010) dodatkowo do standardowego leczenia (w tym leczenia podstawowego metforminą u 83% pacjentów), uwzględniając lokalne standardy dla HbA1c i czynników ryzyka sercowonaczyniowego. Średnia wieku w grupie badanej wynosiła 64 lata i obejmowała 2030 (34%) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania obejmowała 2089 (35%) pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową i 1130 (19%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR < 60 mL/minutę/1,73 m2 w punkcie początkowym. Średnia początkowa wartość HbA1c wynosiła 7,15%. Badanie miało na celu wykazanie nie gorszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego obejmującego czas do pierwszego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu (MI), lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku linagliptyna, jako uzupełnienie standardowego leczenia, nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (Tabela 5) w porównaniu z glimepirydem. Wyniki były spójne dla pacjentów leczonych metforminą lub bez metforminy. Tabela 5 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczyn nik ryzyka Liczba uczestników (%) Częstość występowania na 1000 PY* Liczba uczestników (%) Częstość występowania na 1000 PY* (95% CI) Liczba pacjentów 3 023 3 010 Pierwszorzędowy 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 złożony punkt (0,84; 1,14)** sercowonaczyniowy (zgon z przyczyn sercowonaczyniowych, zawał mięśnia sercowego 18 HU/H/0908/001-002/IA/001 nieprowadzący do zgonu, udar mózgu nieprowadzący do zgonu) Zgon 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 z jakiejkolwiek (0,78; 1,06) przyczyny Zgon z przyczyn 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 sercowo (0,81; 1,24) naczyniowych Hospitalizacja 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 z powodu (0,92; 1,59) niewydolności serca * PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Przez cały okres leczenia (mediana czasu leczenia wyniosła 5,9 roku) odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką hipoglikemią wynosił 6,5% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 30,9% w grupie przyjmującej glimepiryd; ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3% pacjentów w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 2,2% w grupie przyjmującej glimepiryd. Metformina Prospektywne randomizowane badanie UKPDS wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u chorych na cukrzycę typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p = 0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p = 0,0034 • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina - 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, wyłącznie dieta - 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p = 0,017 • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina - 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie dietą - 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami z grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii - 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p = 0,021) • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina - 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, wyłącznie dieta - 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,01). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Badania biorównoważności u osób zdrowych wykazały, że stosowanie tabletek złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminy chlorowodorek jest biorównoważne ze skojarzonym podawaniem linagliptyny i metforminy chlorowodorku w oddzielnych tabletkach. Podawanie złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę w 19 HU/H/0908/001-002/IA/001 dawce 2,5 mg + 1 000 mg z jedzeniem nie powodowało zmiany całkowitej ekspozycji na linagliptynę. W przypadku metforminy nie obserwowano zmiany AUC, maksymalne stężenia metforminy w surowicy były jednak obniżone o 18% po podaniu z jedzeniem. W przypadku podania metforminy po jedzeniu obserwowano wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia metforminy w surowicy o 2 godziny. Jest mało prawdopodobne, aby powyższe zmiany miały znaczenie kliniczne. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne indywidualnych substancji czynnych złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę. Linagliptyna Farmakokinetyka linagliptyny została szeroko scharakteryzowana u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (mediana czasu Tmax) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z wysycalnym, ścisłym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji substancji czynnej. Efektywny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny, określony na podstawie wielokrotnego podawania doustnego dawki 5 mg linagliptyny, wynosi około 12 godzin. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki. Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33% po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników danego pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6% i 28,5%). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w stopniu mniejszym niż proporcjonalny do dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w sposób zależny od dawki. Farmakokinetyka linagliptyny była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Całkowita biodostępność linagliptyny wynosi około 30%. Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia Cmax o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości Cmax o 15%, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC0–72 godz. Nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu zmian wartości Cmax i Tmax, stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom wynosi około 1110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek. Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99% przy stężeniu 1 nmol/L do 75-89% przy stężeniu ≥ 30 nmol/L, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny. W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70-80% linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 20-30% pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [14C] linagliptyny około 5% radioaktywności było wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa mniej istotną rolę w procesie eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność osoczową linagliptyny jako inhibitora DPP-4. 20 HU/H/0908/001-002/IA/001 Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [14C] linagliptyny około 85% podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/minutę. Zaburzenia czynności nerek W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji, o około 1,7 raza, w porównaniu z grupą kontrolną. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4 raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W związku z tym w przypadku zaprzestania stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę z powodu zaburzeń czynności nerek można kontynuować przyjmowanie linagliptyny w oddzielnej tabletce w tej samej całkowitej dawce dobowej wynoszącej 5 mg. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów, u których występowały łagodne, umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i Cmax dla linagliptyny po wielokrotnym podaniu dawek 5 mg linagliptyny były podobne do wartości z odpowiednio dobranych grup kontrolnych złożonych ze zdrowych osób. Wskaźnik masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań I fazy i II fazy stwierdzono, że wskaźnik masy ciała nie wywiera klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Badania kliniczne przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m2. Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań I fazy i II fazy stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 78 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób. Badano także najniższe stężenia linagliptyny w surowicy u pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 w 24-tygodniowym badaniu III fazy. Stężenia linagliptyny w tym badaniu mieściły się w zakresie wartości zaobserwowanych wcześniej u młodszych pacjentów z cukrzycą typu 2. Dzieci i młodzież W badaniu fazy 2 z udziałem dzieci i młodzieży badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg w tej grupie pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku od ≥ 10 do < 18 lat. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Linagliptyna w dawce 5 mg wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%; p = 0,0050) i liczbowo większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA1c 21 HU/H/0908/001-002/IA/001 (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica nieistotna). Ze względu na ograniczenia tego zestawienia danych wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. W badaniu fazy III z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmiana wartości HbA1c od punktu początkowego) linagliptyny w dawce 5 mg. Obserwowana zależność ekspozycja-odpowiedź była ogólnie porównywalna u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych; niemniej oszacowano, że u dzieci działanie leku jest słabsze. Podanie doustne linagliptyny skutkowało ekspozycją w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym 1,5 godziny po podaniu (odpowiadających stężeniu blisko Tmax) wynosiła odpowiednio 4,30 nmol/L i 12,6 nmol/L. Analogiczne stężenia w osoczu u dorosłych pacjentów wynosiły 6,04 nmol/L i 15,1 nmol/L. Rasa Rasa nie wpływa w oczywisty sposób na stężenia linagliptyny w osoczu, co stwierdzono na podstawie złożonej analizy dostępnych danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów rasy białej oraz osoby pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i azjatyckiego. Ponadto stwierdzono podobieństwo parametrów farmakokinetycznych linagliptyny w dedykowanych badaniach I fazy u zdrowych osób z Japonii i Chin oraz u osób zdrowych osób rasy białej oraz Afroamerykanów z cukrzycą typu 2. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy Tmax występuje po 2,5 godzinach. U osób zdrowych całkowita biodostępność po podaniu tabletki zawierającej 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorku sięga 50-60%. Około 20-30% dawki doustnej jest wydalane z kałem w stanie niezmienionym. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy chlorowodorku może ulec wysyceniu i nie jest całkowita. Uważa się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy chlorowodorku jest nieliniowa. W przypadku zwykle stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy chlorowodorku stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym występuje w ciągu 24 do 48 godzin i zwykle jest mniejsze niż 1 mikrogram/mL. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy chlorowodorku w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 mikrogramów/mL, nawet po zastosowaniu dawek maksymalnych. Pokarm zmniejsza i nieznacznie opóźnia wchłanianie metforminy chlorowodorku. Po podaniu dawki 850 mg metforminy chlorowodorku obserwowano o 40% mniejsze stężenie maksymalne w osoczu, o 25% mniejszą powierzchnię pod krzywą (AUC) oraz wydłużenie o 35 minut czasu wystąpienia maksymalnego stężenia w osoczu. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Dystrybucja Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metforminy chlorowodorek przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i w zbliżonym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi 63-276 L. Metabolizm Metforminy chlorowodorek jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej. Nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy chlorowodorku wynosi > 400 mL/minutę, co wskazuje, że metforminy chlorowodorek jest wydalany w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. 22 HU/H/0908/001-002/IA/001 W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z tym okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększenia stężenia metforminy chlorowodorku w osoczu. Dzieci i młodzież Badanie dawki pojedynczej: po podaniu pojedynczych dawek 500 mg metforminy chlorowodorku profil farmakokinetyczny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu farmakokinetycznego obserwowanego u zdrowych dorosłych. Badanie dawki wielokrotnej: dane pochodzą z jednego badania. Po wielokrotnym podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci i młodzieży maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) i ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC0-t) były zmniejszone odpowiednio o około 33% i 40% w porównaniu z dorosłymi z cukrzycą, którzy przyjmowali wielokrotnie dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Ze względu na to, że dawka jest dostosowywana indywidualnie na podstawie kontroli glikemii, powyższe obserwacje mają ograniczone znaczenie kliniczne. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Linagliptyna i metformina W badaniach toksyczności ogólnej na szczurach, trwających do 13 tygodni, podawano jednocześnie linagliptynę i metforminę. Zmniejszenie przyrostu masy ciała było jedyną obserwowaną interakcją linagliptyny i metforminy. Nie obserwowano innego, dodatkowego działania toksycznego spowodowanego przez linagliptynę i metforminę stosowane w skojarzeniu, przy ekspozycji (AUC) odpowiednio do 2 i 23 razy większej od ekspozycji u ludzi. Badanie rozwoju w okresie embrionalno-płodowym u ciężarnych samic szczura nie wykazało działania teratogennego przypisywanego linagliptynie i metforminie podawanym w skojarzeniu, przy ekspozycji (AUC) odpowiednio do 4 i 30 razy większej od ekspozycji u ludzi. Linagliptyna U myszy i szczurów, którym wielokrotnie podawano dawki linagliptyny ponad 300 razy przewyższające dawki podawane ludziom, docelowymi narządami głównie narażonymi na działanie toksyczne są wątroba, nerki i przewód pokarmowy. U szczurów obserwowano wpływ na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1500 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowonaczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad 450 razy większej od ekspozycji u człowieka docelowymi narządami narażonymi na działanie toksyczne były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad 100 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka dochodziło głównie do podrażnienia żołądka. Linagliptyna i jej główny metabolit nie wykazują potencjalnego działania genotoksycznego. Trwające 2 lata badania karcynogenności dawek doustnych prowadzone na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na karcynogenność u szczurów ani u samców myszy. Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (>200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma zastosowania w przypadku ludzi (wyjaśnienie: zjawisko bez związku z terapią, wynikające z wysoce zmiennego występowania w populacji podstawowej). Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Największą dawkę, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (NOAEL) na płodność, wczesny rozwój embrionalny oraz działania teratogennego u szczurów, określono na poziomie ponad 900 razy wyższym niż ekspozycja u człowieka. Wartość NOAEL dotycząca działań toksycznych na matkę, zarodek, płód i potomstwo szczurów była 49 razy większa niż ekspozycja u człowieka. U królików po 23 HU/H/0908/001-002/IA/001 ekspozycji > 1000 razy większej niż u człowieka nie obserwowano działania teratogennego. U królików wyznaczono wartość NOAEL dotyczącą toksyczności dla zarodka i płodu 78 razy większą niż ekspozycja u człowieka, a wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla matki była 2,1 raza większa niż ekspozycja u człowieka. Stąd uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku ekspozycji ludzi na dawki terapeutyczne jest mało prawdopodobny. Metformina Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kopowidon Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Sodu węglan, bezwodny (E500) Krospowidon, Typ A (E1202) Magnezu stearynian (E470b) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Otoczka tabletki Hypromeloza 2910, 5mPas (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Glikol propylenowy (E1520) Żelaza tlenek czerwony (E172) W Autnami, 2,5 mg + 1 000 mg dodatkowo: Żelaza tlenek żółty (E172) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 2 lata. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania zawierają 10, 30, 56, 60 lub 90 tabletek powlekanych lub 180 (2 opakowania po 90 lub 3 opakowania po 60) tabletek powlekanych w opakowaniach zbiorczych w blistrach AluminiumOPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. 24 HU/H/0908/001-002/IA/001 Opakowania zawierają 10 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 lub 90 x 1 tabletkę powlekaną lub 180 x 1 (2 opakowania po 90 x1 lub 3 opakowania po 60 x 1) tabletkę powlekaną w opakowaniach zbiorczych w blistrach jednodawkowych Aluminium-OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Autnami, 2,5 mg + 850 mg: Pozwolenie nr: 28892 Autnami, 2,5 mg + 1 000 mg: Pozwolenie nr: 28893 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28.02.2025 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 24.03.2025 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.