# Byesilor > Liraglutyd · 6 mg/ml · Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Byesilor - **Nazwa powszechna:** Liraglutidum - **Substancja czynna:** [Liraglutyd](https://apteka.online/odpowiedniki/liraglutidum) - **Moc:** 6 mg/ml - **Postać farmaceutyczna:** Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu - **Droga podania:** podskórna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** A10BJ02 - **Liczba opakowań:** 2 - **Numer pozwolenia:** 29200 - **Podmiot odpowiedzialny:** Ranbaxy \(Poland\) Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-stosowane-w-cukrzycy/byesilor-rozt-pen-6-mg-ml-ranbaxy - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-stosowane-w-cukrzycy/byesilor-rozt-pen-6-mg-ml-ranbaxy.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48746/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48746/characteristic ## Dostępne opakowania (2) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 2 wstrzykiwacze 3 ml | 5909991581565 | Rp | — | Brak danych | — | | 3 wstrzykiwacze 3 ml | 5909991581572 | Rp | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Byesilor i w jakim celu się go stosuje? Co to jest lek Byesilor Byesilor jest lekiem powodującym zmniejszenie masy ciała, zawierającym substancję czynną liraglutyd. Substancja ta przypomina naturalnie występujący hormon, glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1), który jest uwalniany w jelitach po posiłku. Lek Byesilor działa poprzez wpływ na receptory w mózgu, które kontrolują apetyt, powodując uczucie pełności i zmniejszenie odczucia głodu. Może to pomóc w ograniczeniu ilości spożywanego pokarmu i zmniejszeniu masy ciała. W jakim celu stosuje się lek Byesilor Byesilor jest lekiem wspomagającym utratę masy ciała, stosowanym łącznie z dietą i ćwiczeniami fizycznymi u osób dorosłych w wieku 18 lat i powyżej, u których: • BMI wynosi 30 kg/m² lub powyżej (otyłość) lub • BMI wynosi od 27 kg/m² do mniej niż 30 kg/m² (nadwaga) i występują stany związane z nadwagą (takie jak cukrzyca, wysokie ciśnienie tętnicze, nieprawidłowy poziom tłuszczów we krwi lub zaburzenia oddychania podczas snu zwane „bezdechem sennym”). Wskaźnik masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) jest współczynnikiem masy ciała w stosunku do wzrostu. Stosowanie leku Byesilor należy kontynuować tylko wówczas, gdy początkowa masa ciała zmniejszyła się o co najmniej 5% w ciągu 12 tygodni stosowania leku w dawce 3,0 mg/dobę (patrz punkt 3). Aby kontynuować leczenie należy skonsultować się z lekarzem. Lek Byesilor może być stosowany jako uzupełnienie zdrowego sposobu odżywiania i zwiększonego wysiłku fizycznego w celu kontroli masy ciała u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej z: • otyłością (zdiagnozowaną przez lekarza) • masą ciała powyżej 60 kg Stosowanie leku Byesilor należy kontynuować tylko wówczas, jeśli wskaźnik masy ciała zmniejszył się o co najmniej 4% w ciągu 12 tygodni stosowania leku w dawce 3,0 mg/dobę lub w dawce maksymalnej tolerowanej przez pacjenta (patrz punkt 3). Aby kontynuować leczenie należy skonsultować się z lekarzem. Dieta i ćwiczenia Lekarz rozpocznie od wprowadzenia diety i programu ćwiczeń fizycznych. Należy stosować się do tych zaleceń w trakcie leczenia lekiem Byesilor. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Byesilor Kiedy nie stosować leku Byesilor – jeśli pacjent ma uczulenie na liraglutyd lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Byesilor należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką. Stosowanie leku Byesilor u pacjentów z ciężką niewydolnością serca nie jest zalecane. Doświadczenie dotyczące stosowania tego leku u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania tego leku u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania tego leku u pacjentów z niewydolnością nerek. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub pacjenci dializowani powinni skonsultować się z lekarzem. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania tego leku u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby powinni skonsultować się z lekarzem. Nie zaleca się stosowania tego leku u pacjentów z ostrym zapaleniem żołądka lub jelit powodującym opóźnienie opróżniania żołądka (tzw. gastropareza) lub z nieswoistym zapaleniem jelit. Jeżeli pacjent ma być poddany operacji ze znieczuleniem (narkoza), powinien powiedzieć lekarzowi, że przyjmuje lek Byesilor. Pacjenci z cukrzycą Pacjenci chorzy na cukrzycę nie powinni stosować leku Byesilor jako zamiennika insuliny. Zapalenie trzustki Jeśli u pacjenta występuje lub występowała w przeszłości choroba trzustki, należy skonsultować się z lekarzem. Stan zapalny pęcherzyka żółciowego i kamienie żółciowe Podczas znacznej utraty masy ciała pacjent jest narażony na pojawienie się kamieni żółciowych, a w konsekwencji na zapalenie pęcherzyka żółciowego. Należy zaprzestać stosowania leku Byesilor i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem, jeśli pojawi się ostry ból w górnej części brzucha, zwykle silniejszy po prawej stronie pod żebrami. Ból może promieniować w stronę pleców lub prawego ramienia. Patrz punkt 4. Choroba tarczycy W przypadku choroby tarczycy, w tym guzków i powiększenia tarczycy, należy skonsultować się z lekarzem. Częstość akcji serca Jeżeli w trakcie leczenia lekiem Byesilor wystąpią kołatania (odczucie bicia serca) lub uczucie przyspieszenia akcji serca podczas spoczynku, należy zwrócić się do lekarza. Utrata płynów i odwodnienie Po rozpoczęciu leczenia lekiem Byesilor może nastąpić utrata płynów ustrojowych lub odwodnienie organizmu. Może to być spowodowane nudnościami (mdłościami), wymiotami i biegunką. Należy pić dużo płynów, aby uniknąć odwodnienia. W razie jakichkolwiek pytań lub wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Patrz punkt 4. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność liraglutydu u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie były badane. Lek Byesilor a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. W szczególności należy poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę, jeśli: • pacjent przyjmuje leki przeciwcukrzycowe z grupy pochodnych sulfonylomocznika (takie jak glimepiryd lub glibenklamid) lub insulinę – możliwe jest wystąpienie małego stężenia cukru we krwi (hipoglikemii) w przypadku stosowania leku Byesilor razem z wymienionymi lekami przeciwcukrzycowymi. Aby zapobiec małemu stężeniu cukru we krwi, lekarz może dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego. Patrz punkt 4 - objawy ostrzegające o małym stężeniu cukru we krwi. Jeśli należy dostosować dawkę insuliny, lekarz może zalecić częstsze sprawdzanie stężenia cukru we krwi. • pacjent przyjmuje warfarynę lub inne leki doustne, które zmniejszają krzepliwość krwi (leki przeciwzakrzepowe). Może być konieczne częstsze wykonywanie badań oceniających krzepliwość krwi. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, nie powinna stosować leku Byesilor. Brak jest danych na temat wpływu liraglutydu na zdrowie dziecka. Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Byesilor. Brak jest informacji dotyczących przenikania liraglutydu do mleka matki. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Liraglutyd prawdopodobnie nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów stosujących liraglutyd mogą pojawić się zawroty głowy, głównie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia (patrz punkt „Możliwe działania niepożądane”). W przypadku występowania zawrotów głowy, należy zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Aby uzyskać więcej informacji, należy zwrócić się do lekarza. Ważne informacje na temat niektórych składników leku Byesilor Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. ### 3. Jak stosować lek Byesilor? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Lekarz rozpocznie od wprowadzenia diety i programu ćwiczeń fizycznych. Należy stosować się do tych zaleceń w trakcie leczenia lekiem Byesilor. Jaką ilość leku należy wstrzykiwać Dorośli Leczenie rozpoczyna się od niskiej dawki, którą należy stopniowo zwiększać w ciągu pierwszych pięciu tygodni leczenia. • Dawka początkowa leku Byesilor wynosi 0,6 mg raz na dobę, przez co najmniej tydzień. • Dawkę należy zwiększać stopniowo o 0,6 mg, zgodnie z zaleceniami lekarza, zazwyczaj co tydzień, aż do osiągnięcia zalecanej dawki 3,0 mg raz na dobę. Lekarz udzieli informacji, jaką ilość leku Byesilor należy przyjąć w kolejnych tygodniach terapii. Zwykle zalecany jest sposób dawkowania przedstawiony w tabeli poniżej. Tydzień Wstrzyknięta dawka Tydzień 1. 0,6 mg raz na dobę Tydzień 2. 1,2 mg raz na dobę Tydzień 3. 1,8 mg raz na dobę Tydzień 4. 2,4 mg raz na dobę Od 5. tygodnia 3,0 mg raz na dobę Po osiągnięciu zalecanej dawki 3,0 mg w tygodniu 5. należy ją utrzymać do końca terapii. Nie należy dalej zwiększać dawki. Wyniki leczenia lekarz będzie oceniać regularnie. Młodzież (≥ 12 lat) W przypadku młodzieży w wieku od 12 do 18 lat powinien być stosowany podobny harmonogram zwiększania dawki, jak dla osób dorosłych (patrz tabela powyżej w punkcie dotyczącym dorosłych). Dawkę należy zwiększać stopniowo aż do osiągnięcia dawki wynoszącej 3,0 mg (dawka podtrzymująca) lub do maksymalnej dawki tolerowanej przez pacjenta. Dobowe dawki większe niż 3,0 mg nie są zalecane. Jak i kiedy stosować lek Byesilor • Przed pierwszym użyciem wstrzykiwacza, lekarz lub pielęgniarka pokażą, jak należy go używać. • Lek Byesilor można przyjmować o każdej porze dnia, razem z pokarmem i napojem lub niezależnie od nich. • Należy przyjmować lek Byesilor w przybliżeniu o tej samej porze każdego dnia – pacjent może wybrać najbardziej dogodną dla siebie porę. Miejsce wstrzyknięcia Lek Byesilor należy wstrzykiwać pod skórę (wstrzyknięcie podskórne). • Najlepsze miejsca do wykonania wstrzyknięcia to przednia część talii (brzuch) lub ud oraz górna część ramienia. • Każdego dnia należy zmieniać miejsce wstrzyknięcia w celu zmniejszenia ryzyka powstawania zgrubień. • Nie należy wstrzykiwać leku do żyły ani do mięśnia. Szczegółowa instrukcja stosowania znajduje się na odwrocie niniejszej ulotki. Pacjenci z cukrzycą Jeśli pacjent choruje na cukrzycę, powinien powiedzieć o tym lekarzowi. Aby zapobiec małemu stężeniu cukru we krwi, lekarz może dostosować dawkę leków przeciwcukrzycowych. • Leku Byesilor nie należy mieszać z innymi lekami podawanymi we wstrzyknięciach (np. z insuliną). • Nie należy stosować leku Byesilor w skojarzeniu z innymi lekami, będącymi agonistami receptora GLP-1 (takimi jak eksenatyd lub liksysenatyd). Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Byesilor W przypadku zastosowania większej niż zalecana dawki leku Byesilor, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do szpitala. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku. Pacjent może wymagać leczenia. Mogą wystąpić następujące objawy: • mdłości (nudności) • wymioty • małe stężenie cukru we krwi (hipoglikemia). Objawy zapowiadające małe stężenie cukru we krwi - patrz w punkcie działania niepożądane mogące wystąpić „Często”. Pominięcie zastosowania leku Byesilor • Jeśli minęło mniej niż 12 godzin od ustalonej pory stosowania leku, lek należy zastosować możliwie jak najszybciej. • Jeśli jednak minęło ponad 12 godzin od momentu, kiedy powinno się zastosować lek Byesilor, należy pominąć dawkę, która nie została podana. Następnego dnia, tak jak zwykle, przyjąć kolejną dawkę. • Nie należy następnego dnia przyjmować podwójnej dawki lub zwiększać dawki w celu uzupełnienia dawki pominiętej. Przerwanie stosowania leku Byesilor Nie należy przerywać stosowania leku Byesilor bez konsultacji z lekarzem. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Ciężkie działania niepożądane Ciężkie reakcje alergiczne (anafilaksja) były rzadko zgłaszane u pacjentów leczonych liraglutydem. W przypadku wystąpienia objawów, takich jak trudności z oddychaniem, obrzęk twarzy i gardła, przyspieszone bicie serca, należy natychmiast zgłosić się do lekarza. Stany zapalne trzustki (zapalenie trzustki) były niezbyt często zgłaszane u pacjentów leczonych liraglutydem. Zapalenie trzustki może mieć poważny przebieg, potencjalnie zagrażający życiu. Należy zaprzestać stosowania leku Byesilor i natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniżej wymienionych ciężkich działań niepożądanych: • Silne i uporczywe bóle brzucha (w okolicy żołądka) mogące promieniować do pleców, a także nudności i wymioty, ponieważ mogą to być objawy zapalenia trzustki. Inne działania niepożądane Bardzo często: mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób • Mdłości (nudności), wymioty, biegunka, zaparcia, ból głowy – te objawy ustępują najczęściej po kilku dniach lub tygodniach. Często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób • Zaburzenia czynności żołądka i jelit, takie jak niestrawność (dyspepsja), zapalenie błony śluzowej żołądka, dolegliwości żołądkowe, ból w górnej części brzucha, zgaga, wzdęcia, gazy, odbijania i suchość w jamie ustnej • Uczucie osłabienia lub zmęczenia • Zaburzenia smaku • Zawroty głowy • Trudności w zasypianiu (bezsenność). Objawy te zwykle występują podczas 3 pierwszych miesięcy leczenia. • Kamienie żółciowe • Wysypka • Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak zasinienie, ból, podrażnienie, swędzenie i wysypka) • Małe stężenie cukru we krwi (hipoglikemia). Objawy zapowiadające małe stężenie cukru we krwi mogą się pojawić nagle i mogą obejmować: zimne poty, chłodną bladą skórę, ból głowy, kołatanie serca, nudności, uczucie silnego głodu, zaburzenia widzenia, senność, uczucie osłabienia, nerwowość, niepokój, stan splątania, zaburzenie koncentracji i drżenie. Lekarz udzieli informacji na temat, jak leczyć objawy spowodowane małym stężeniem cukru we krwi i jak się zachować w przypadku pojawiania się objawów zapowiadających ten stan. • Zwiększone stężenie enzymów trzustkowych, takich jak lipaza i amylaza. Niezbyt często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób • Utrata płynów (odwodnienie). Wystąpienie tych objawów jest bardziej prawdopodobne na początku leczenia i może być spowodowane wymiotami, mdłościami (nudnościami) i biegunką. • Opóźnienie opróżniania żołądka • Stan zapalny pęcherzyka żółciowego • Reakcje alergiczne, w tym wysypka skórna • Ogólne złe samopoczucie • Przyspieszone tętno. Rzadko: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób • Upośledzenie czynności nerek • Ostra niewydolność nerek. Objawy mogą obejmować zmniejszenie objętości moczu, metaliczny smak w ustach i łatwo powstające siniaki. Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych • Niedrożność jelit. Ciężka postać zaparcia z dodatkowymi objawami, takimi jak ból brzucha, wzdęcia, wymioty, itp. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49 21 301, fax: 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Byesilor? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować leku Byesilor po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie wstrzykiwacza i pudełku tekturowym po ,,EXP’’. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Przed pierwszym użyciem: Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od zamrażalnika. Po rozpoczęciu użytkowania wstrzykiwacza: Wstrzykiwacz można przechowywać do jednego miesiąca w temperaturze poniżej 30°C lub w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od zamrażalnika. Kiedy wstrzykiwacz nie jest używany, powinien być zamknięty nasadką w celu ochrony przed światłem. Nie stosować tego leku, jeśli roztwór nie jest przezroczysty i bezbarwny. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Byesilor – Substancją czynną leku jest liraglutyd. 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 6 mg liraglutydu. Jeden wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 18 mg liraglutydu. – Pozostałe składniki to: disodu fosforan dwuwodny, glikol propylenowy, fenol, sodu wodorotlenek (do ustalenia pH), kwas solny stężony (do ustalenia pH) oraz woda do wstrzykiwań. Jak wygląda lek Byesilor i co zawiera opakowanie Lek Byesilor to przezroczysty i bezbarwny roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym i jest dostarczany w postaci tłoka zamkniętego korkiem z gumy bromobutylowej i bezbarwnego wkładu ze szkła typu I, umieszczonego we wstrzykiwaczu typu pen, z jasnoniebieskim korpusem, z fioletowym przyciskiem, i białym pokrętłem nastawiania dawki z szarą zakrętką. Każdy wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu wystarczającego na 30 dawek po 0,6 mg, 15 dawek po 1,2 mg, 10 dawek po 1,8 mg, 7 dawek po 2,4 mg lub 6 dawek po 3,0 mg. Lek Byesilor jest dostępny w opakowaniach zawierających 1, 2, 3, 5 lub 10 (2x5) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Opakowanie nie zawiera igieł. Podmiot odpowiedzialny: Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. ul. Idzikowskiego 16 00-710 Warszawa tel. 22 642 07 75 Wytwórca/Importer: Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132JH Hoofddorp Holandia Terapia S.A. 124 Fabricii Street 400632 Cluj-Napoca Rumunia Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami: Belgia: Byesilor 6 mg/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Byesilor 6 mg/ml solution injectable en stylo prérempli Byesilor 6 mg/ml Injektionslösung im Fertigpen Niemcy: Byesilor 6 mg/ml Injektionslösung im Fertigpen Hiszpania: Byesilor 6 mg/ml solución inyectable en pluma precargada EFG Włochy: Byesilor Holandia: Byesilor 6 mg/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Polska: Byesilor Instrukcja stosowania leku Byesilor, 6 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Przed użyciem wstrzykiwacza, zawierającego lek Byesilor, należy uważnie zapoznać się z treścią poniższej instrukcji. Nie używać wstrzykiwacza bez wcześniejszego przeszkolenia przez lekarza lub pielęgniarkę. Należy rozpocząć od sprawdzenia, czy wstrzykiwacz zawiera lek Byesilor, 6 mg/ml, następnie przyjrzeć się ilustracjom poniżej, aby zapoznać się z poszczególnymi częściami wstrzykiwacza i igły. Osoby niewidome lub niedowidzące, które nie są w stanie odczytać licznika dawki na wstrzykiwaczu, nie powinny korzystać ze wstrzykiwacza bez pomocy. Należy uzyskać pomoc osoby dobrze widzącej i przeszkolonej w zakresie używania wstrzykiwacza z lekiem Byesilor. Wstrzykiwacz ten jest półautomatycznym napełnionym wstrzykiwaczem umożliwiającym nastawienie dawki. Zawiera 18 mg liraglutydu i umożliwia podanie leku w dawkach 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg i 3,0 mg. Wstrzykiwacz jest przeznaczony do stosowania z jednorazowymi igłami o długości do 8 mm i grubości 32G. Opakowanie leku nie zawiera igieł. Ważne informacje Należy uważnie zapoznać się z tymi informacjami, ponieważ są ważne dla bezpiecznego używania wstrzykiwacza. Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z lekiem Byesilor i igłą (przykład) 1 Przygotowanie wstrzykiwacza z nową igłą • Sprawdzić nazwę i kolor etykiety na wstrzykiwaczu, aby upewnić się, że zawiera on lek Byesilor. Jest to szczególnie ważne w przypadku stosowania kilku rodzajów leków podawanych we wstrzyknięciach. Zastosowanie niewłaściwego leku może stanowić zagrożenie zdrowia. • Zdjąć nasadkę wstrzykiwacza. • Sprawdzić, czy roztwór we wstrzykiwaczu jest przezroczysty i bezbarwny. Spojrzeć przez okienko wstrzykiwacza. Jeśli roztwór jest mętny, nie używać wstrzykiwacza. • Wziąć nową igłę i oderwać papierową nalepkę. • Nałożyć igłę bezpośrednio na wstrzykiwacz. Przykręcić, aż zostanie solidnie zamocowana. • Zdjąć zewnętrzną osłonkę igły i zachować ją na później. Będzie potrzebna po wstrzyknięciu do bezpiecznego usunięcia igły ze wstrzykiwacza. • Zdjąć wewnętrzną osłonkę igły i wyrzucić ją. Przy próbie ponownego założenia, można przypadkowo ukłuć się igłą. Na końcu igły może pojawić się kropla roztworu. Jest to typowe, ale podczas pierwszego użycia wstrzykiwacza należy sprawdzić przepływ roztworu. Nie zakładać nowej igły na wstrzykiwacz, dopóki nie będzie się gotowym do wykonania wstrzyknięcia. Do każdego wstrzyknięcia należy zawsze użyć nowej igły. Może to zapobiec zablokowaniu igły, zanieczyszczeniu, zakażeniu i niedokładnemu dawkowaniu. Nigdy nie używać zgiętej ani uszkodzonej igły. 2 Sprawdzenie przepływu • Przed pierwszym użyciem każdego nowego wstrzykiwacza należy sprawdzić przepływ. Jeśli wstrzykiwacz jest już używany, należy przejść do punktu 3 „Nastawienie dawki”. • Obracać pokrętłem nastawiania dawki do pozycji symbolu sprawdzania przepływu ( ). • Trzymać wstrzykiwacz igłą skierowaną do góry. Wcisnąć przycisk podania dawki i przytrzymać, aż licznik dawki powróci do pozycji 0. Wartość 0 musi znaleźć się w jednej linii ze wskaźnikiem dawki. Na końcu igły powinna pojawić się kropla roztworu. Na końcu igły może pozostać niewielka kropla, ale nie zostanie ona wstrzyknięta. Jeśli nie pojawi się kropla, należy powtarzać punkt 2 „Sprawdzenie przepływu” do 6 razy. Jeżeli kropla nadal się nie pojawia, wymienić igłę i jeszcze raz powtórzyć punkt 2 „Sprawdzenie przepływu”. Jeżeli kropla nadal się nie pojawia, wyrzucić wstrzykiwacz i użyć nowego. Przed pierwszym użyciem nowego wstrzykiwacza należy zawsze upewnić się, że kropla roztworu pojawiła się na końcu igły. Dzięki temu można mieć pewność, że przepływ roztworu nie jest zablokowany. Jeśli kropla nie pojawi się, lek nie zostanie wstrzyknięty, choć licznik dawki może się przesuwać. Może to oznaczać, że igła jest zablokowana lub uszkodzona. Stosowanie nowego wstrzykiwacza bez sprawdzenia przepływu przed pierwszym wstrzyknięciem może spowodować nieotrzymanie przepisanej dawki i brak zamierzonego działania leku Byesilor. 3 Nastawianie dawki • Obrócić pokrętło nastawiania dawki, aż licznik dawki wskaże odpowiednią dawkę (0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg lub 3,0 mg). Jeśli zostanie wybrana błędna dawka, można obrócić pokrętło do przodu lub do tyłu, aby skorygować dawkę. Na wstrzykiwaczu można nastawić dawkę do 3,0 mg. Pokrętło nastawiania dawki pozwala zmieniać dawkę. Tylko licznik dawki i wskaźnik dawki pokazują, ile mg wybrano na dawkę. Można nastawić do 3,0 mg na dawkę. Jeśli wstrzykiwacz zawiera mniej niż 3,0 mg leku, licznik dawki zatrzyma się, zanim wskaże wartość 3,0. Kliknięcia pokrętła nastawiania dawki różnią się przy obrocie do przodu i do tyłu i gdy zostanie przekroczona liczba pozostałych mg leku. Nie liczyć kliknięć wstrzykiwacza. Przed wstrzyknięciem leku zawsze należy sprawdzić liczbę wybranych mg leku, korzystając z licznika dawki i wskaźnika dawki. Nie liczyć kliknięć wstrzykiwacza. Nie używać skali wstrzykiwacza. Skala ta pokazuje jedynie przybliżoną ilość roztworu, jaka pozostała we wstrzykiwaczu. Przy pomocy pokrętła nastawiania dawki należy wybierać jedynie dawki 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg lub 3,0 mg. Wybrana dawka musi znaleźć się dokładnie w jednej linii ze wskaźnikiem dawki, aby zapewnić podanie odpowiedniej dawki. Nie należy wyrównywać wskaźnika dawki z „mg”. Uwaga: Obracanie pokrętła nastawiania dawki do przodu powoduje jego automatyczne wydłużenie, jak pokazano na ilustracji, co jest normalnym zjawiskiem. Ile roztworu pozostało? • Skala wstrzykiwacza pokazuje przybliżoną ilość roztworu, jaka pozostała we wstrzykiwaczu. • Aby dokładnie sprawdzić, ile roztworu pozostało, należy użyć licznika dawki: obrócić pokrętło nastawiania dawki, aż licznik dawki zatrzyma się. Jeśli widoczna jest liczba 3,0, co najmniej 3,0 mg leku pozostało we wstrzykiwaczu. Jeżeli licznik dawki zatrzyma się przed wartością 3,0 mg, oznacza to, że wstrzykiwacz nie zawiera wystarczającej ilości roztworu, aby podać pełną dawkę 3,0 mg leku. Jeśli potrzeba więcej leku niż pozostało we wstrzykiwaczu Dawkę można dzielić między obecnie stosowany a nowy wstrzykiwacz jedynie w przypadku przeszkolenia przez lekarza lub pielęgniarkę. Należy używać kalkulatora w celu określenia dawek zgodnie z instrukcjami przekazanymi przez lekarza lub pielęgniarkę. Obliczenia należy wykonywać bardzo uważnie. W razie wątpliwości jak podzielić dawkę między dwoma wstrzykiwaczami, należy wybrać i wstrzyknąć potrzebną dawkę, korzystając z nowego wstrzykiwacza. 4 Wstrzyknięcie dawki • Wprowadzić igłę pod skórę zgodnie z zaleceniami lekarza lub pielęgniarki. • Upewnić się, że licznik dawki jest widoczny. Nie zakrywać go palcami. Może to spowodować przerwanie wstrzykiwania. • Wcisnąć i przytrzymać przycisk podania dawki, aż licznik dawki pokaże 0. Wartość 0 musi znaleźć się w jednej linii ze wskaźnikiem dawki. Można wtedy usłyszeć lub poczuć kliknięcie. B • Należy trzymać igłę w skórze, gdy licznik dawki powróci do 0 i powoli liczyć do 6. • W przypadku wcześniejszego wyjęcia igły, można zobaczyć, jak roztwór wycieka z końcówki igły. Oznacza to, że nie została podana pełna dawka leku. • Wyjąć igłę ze skóry. Jeśli w miejscu wstrzyknięcia pojawi się krew, należy lekko je ucisnąć. Nie należy pocierać tego obszaru. Po wstrzyknięciu, na końcu igły może pojawić się kropla roztworu. Jest to typowe i nie ma wpływu na podaną dawkę. Zawsze obserwować licznik dawki, aby kontrolować liczbę podanych mg leku. Przytrzymać wciśnięty przycisk podania dawki, aż licznik dawki pokaże wartość 0. Jak sprawdzić, czy igła nie jest zablokowana lub uszkodzona? • Jeśli wartość 0 nie pojawia się na liczniku dawki po ciągłym naciskaniu przycisku podania dawki, igła mogła być zablokowana lub uszkodzona. • W takim przypadku – lek nie został w ogóle podany – nawet gdy licznik dawki zmienił pozycję i wskazuje inną dawkę niż ta, która została początkowo nastawiona. Co zrobić w przypadku zablokowania igły? Zmienić igłę w sposób opisany w punkcie 5 „Po wykonaniu wstrzyknięcia” i powtórzyć wszystkie czynności, począwszy od punktu 1 „Przygotowanie wstrzykiwacza z nową igłą”. Upewnić się, że wybrana została pełna potrzebna dawka. Podczas wykonywania wstrzyknięcia nie należy dotykać licznika dawki. Może to spowodować przerwanie wstrzykiwania. 5 Po wykonaniu wstrzyknięcia • Wprowadzić koniec igły do zewnętrznej osłonki igły na płaskiej powierzchni, bez dotykania igły ani zewnętrznej osłonki igły. • Po wprowadzeniu igły, ostrożnie dopchnąć zewnętrzną osłonkę igły do końca. • Odkręcić igłę i ostrożnie ją wyrzucić zgodnie z instrukcjami przekazanymi przez lekarza, pielęgniarkę, farmaceutę lub lokalne władze. • Po każdym użyciu należy nałożyć nasadkę na wstrzykiwacz w celu ochrony roztworu przed światłem. Zawsze należy wyrzucić igłę po każdym wstrzyknięciu, aby zapewnić wygodę wstrzyknięć i zapobiec zablokowaniu się igieł. Jeśli igła jest zablokowana, lek nie zostanie wstrzyknięty. Gdy wstrzykiwacz zostanie opróżniony, wyrzucić go bez założonej igły zgodnie z instrukcjami przekazanymi przez lekarza, pielęgniarkę, farmaceutę lub lokalne władze. Nigdy nie należy próbować nakładać wewnętrznej osłonki z powrotem na igłę. Można ukłuć się igłą. Należy zawsze zdejmować igłę ze wstrzykiwacza po każdym wstrzyknięciu. Może to zapobiec zablokowaniu się igieł, zanieczyszczeniu, zakażeniu, wyciekaniu roztworu i niedokładnemu dawkowaniu. Inne ważne informacje • Wstrzykiwacz i igły należy zawsze trzymać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla innych, zwłaszcza dzieci. • Nigdy nie należy udostępniać swojego wstrzykiwacza ani igieł innym osobom. • Osoby sprawujące opiekę muszą zachować szczególną ostrożność podczas zdejmowania i usuwania zużytych igieł - aby wyeliminować ryzyko ukłucia się igłą i zakażenia krzyżowego. Dbanie o wstrzykiwacz • Nie pozostawiać wstrzykiwacza w samochodzie ani w innym miejscu, w którym byłby narażony na zbyt wysoką lub za niską temperaturę. • Nie wolno wstrzykiwać leku Byesilor, jeśli był on zamrożony. W takiej sytuacji zamierzone działanie leku może nie zostać osiągnięte. • Nie narażać wstrzykiwacza na działanie kurzu, brudu ani cieczy. • Nie myć, nie moczyć ani nie smarować wstrzykiwacza. Wstrzykiwacz można czyścić ściereczką nasączoną łagodnym detergentem. • Nie upuszczać wstrzykiwacza ani nie uderzać nim o twarde powierzchnie. Jeśli wstrzykiwacz został upuszczony lub podejrzewa się, że może działać nieprawidłowo, należy zawsze przykręcić nową igłę i sprawdzić przepływ roztworu przed wykonaniem wstrzyknięcia. • Nie napełniać ponownie wstrzykiwacza. Po opróżnieniu należy go wyrzucić. • Nie należy próbować naprawiać ani rozkładać wstrzykiwacza na części. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Byesilor, 6 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 6 mg liraglutydu*. Jeden wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 18 mg liraglutydu w 3 ml. *analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) (produkowany w drodze syntezy chemicznej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Przezroczysty, bezbarwny roztwór bez widocznych cząstek stałych. Wartość pH wynosi od 7,5 do 8,5. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Produkt leczniczy Byesilor jest wskazany do stosowania wraz z dietą o obniżonej wartości kalorycznej i zwiększonym wysiłkiem fizycznym w celu kontroli masy ciała u dorosłych pacjentów, u których początkowa wartość wskaźnika masy ciała (ang. BMI, Body Mass Index) wynosi: • ≥ 30 kg/m² (otyłość), lub • ≥ 27 kg/m² do < 30 kg/m² (nadwaga) z przynajmniej jedną chorobą współistniejącą związaną z nieprawidłową masą ciała, taką jak zaburzenia gospodarki węglowodanowej (stan przedcukrzycowy lub cukrzyca typu 2), nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia lub obturacyjny bezdech senny. Należy przerwać leczenie, jeżeli po 12 tygodniach stosowania produktu Byesilor w dawce 3,0 mg na dobę u pacjenta nie stwierdzono zmniejszenia początkowej masy ciała o co najmniej 5%. Młodzież (≥ 12 lat) Produkt leczniczy Byesilor może być stosowany jako uzupełnienie zdrowego sposobu odżywiania i zwiększonego wysiłku fizycznego w celu kontroli masy ciała u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej z: • otyłością (wskaźnik masy ciała BMI odpowiadający ≥ 30 kg/m2 u dorosłych z uwzględnieniem punktów odcięcia określonych w standardzie międzynarodowym)* oraz • masą ciała powyżej 60 kg. Należy przerwać i poddać ocenie efekty leczenia, jeżeli nie stwierdzono zmniejszenia wartości wskaźnika BMI lub BMI z jednym odchyleniem standardowym o co najmniej 4% po 12 tygodniach stosowania produktu Byesilor w dawce 3,0 mg na dobę lub w maksymalnej dawce tolerowanej przez pacjenta. *Punkty odcięcia BMI określone przez międzynarodowy standard IOTF (ang. International Obesity Task Force) dla otyłości według płci w przedziale wiekowym 12-18 lat (patrz tabela 1): Tabela 1 Punkty odcięcia BMI określone przez międzynarodowy standard IOTF dla otyłości według płci w przedziale wiekowym 12–18 lat Wiek (lata) BMI odpowiadający 30 kg/m2 u dorosłych z uwzględnieniem punktów odcięcia określonych w standardzie międzynarodowym. Płeć męska Płeć żeńska 12 26,02 26,67 12,5 26,43 27,24 13 26,84 27,76 13,5 27,25 28,20 14 27,63 28,57 14,5 27,98 28,87 15 28,30 29,11 15,5 28,60 29,29 16 28,88 29,43 16,5 29,14 29,56 17 29,41 29,69 17,5 29,70 29,84 18 30,00 30,00 #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Dawka początkowa wynosi 0,6 mg raz na dobę. W celu poprawy tolerancji leku przez przewód pokarmowy, dawkę należy stopniowo zwiększać o 0,6 mg na dobę w odstępach wynoszących co najmniej tydzień, aż do dawki wynoszącej 3,0 mg raz na dobę (patrz tabela 2). Jeśli przez kolejne dwa tygodnie po zwiększeniu dawki produkt jest źle tolerowany, należy rozważyć zakończenie leczenia. Dobowe dawki większe niż 3,0 mg nie są zalecane. Tabela 2 Harmonogram zwiększania dawki Dawka Tygodnie Zwiększanie dawki 4 tygodnie 0,6 mg 1 1,2 mg 1 1,8 mg 1 2,4 mg 1 Dawka podtrzymująca 3,0 mg Młodzież (≥ 12 lat) W przypadku młodzieży w wieku od 12 do 18 lat powinien być stosowany podobny harmonogram zwiększania dawki, jak dla osób dorosłych (patrz tabela 2). Dawkę należy stopniowo zwiększać aż do osiągnięcia dawki wynoszącej 3,0 mg (dawka podtrzymująca) lub do maksymalnej dawki tolerowanej przez pacjenta. Dobowe dawki większe niż 3,0 mg nie są zalecane. Pominięcie dawki Jeśli dawka została pominięta i nie upłynęło jeszcze 12 godzin od ustalonej pory podawania leku, dawkę należy przyjąć możliwie jak najszybciej. Jeśli do podania następnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, należy opuścić pominiętą dawkę i następną dawkę przyjąć zgodnie z wcześniej ustalonym schematem dawkowania raz na dobę. Nie należy przyjmować dodatkowej dawki ani zwiększać dawki następnego dnia w celu uzupełnienia dawki pominiętej. Pacjenci z cukrzycą typu 2 Produkt leczniczy Byesilor nie powinien być stosowany w skojarzeniu z innym agonistą receptora GLP-1. Rozpoczynając stosowanie produktu Byesilor, należy rozważyć zmniejszenie dawki podawanej jednocześnie insuliny lub substancji zwiększających wydzielanie insuliny (takich jak pochodne sulfonylomocznika), aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki insuliny lub substancji zwiększających wydzielanie insuliny (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i więcej) Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min.). Produkt leczniczy Byesilor nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min.), w tym u osób w końcowym stadium choroby nerek (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy Byesilor nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy zachować ostrożność, stosując go u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie ma konieczności dostosowywania dawki u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność liraglutydu u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostały określone (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Produkt leczniczy Byesilor należy podawać wyłącznie podskórnie. Produktu leczniczego Byesilor nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Byesilor podawany jest raz na dobę o dowolnej porze, niezależnie od posiłków. Wstrzyknięcia należy wykonywać w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Miejsce wstrzyknięcia i porę podania można zmienić bez dostosowywania dawki. Jednakże, lepiej jest wstrzykiwać produkt leczniczy Byesilor w przybliżeniu o tej samej porze dnia, po wybraniu najbardziej dogodnej pory. Należy zawsze zmieniać miejsca wstrzyknięć w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia złogów amyloidu w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8). Dalsze wskazówki dotyczące podawania, patrz punkt 6.6. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na liraglutyd lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zachłyśnięcie podczas stosowania znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji U pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu lub głębokiej sedacji i przyjmujących agonistów receptora GLP-1 występowały przypadki aspiracji do płuc. Dlatego przed procedurą znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko występowania zawartości resztkowej w żołądku spowodowane opóźnionym opróżnianiem żołądka (patrz punkt 4.8). Pacjenci z niewydolnością serca Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA (New York Heart Association), dlatego też nie zaleca się stosowania liraglutydu w tej grupie pacjentów. Szczególne grupy pacjentów Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania liraglutydu w celu kontroli masy ciała u pacjentów: – w wieku 75 lat lub starszych, – leczonych innymi produktami w celu kontroli masy ciała, – z otyłością wtórną spowodowaną zaburzeniami endokrynologicznymi lub zaburzeniami odżywiania, bądź leczonych produktami, mogącymi powodować przyrost masy ciała, – z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, – z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów (patrz punkt 4.2). Ponieważ stosowanie liraglutydu w celu kontroli masy ciała nie zostało zbadane u pacjentów z łagodnymi ani umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować ostrożność podczas stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Doświadczenia związane ze stosowaniem u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit oraz gastroparezą cukrzycową są ograniczone. Stosowanie liraglutydu nie jest zalecane u tych pacjentów, gdyż wiąże się z wystąpieniem przemijających działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym nudności, wymiotów i biegunki. Zapalenie trzustki Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano wystąpienie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania liraglutydu, a po potwierdzeniu ostrego zapalenia trzustki leczenie liraglutydem nie powinno być wznawiane. Kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego W badaniach klinicznych dotyczących kontroli masy ciała, obserwowano częstsze występowanie kamicy żółciowej i zapalenia pęcherzyka żółciowego u pacjentów stosujących liraglutyd, niż u osób przyjmujących placebo. Możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia kamicy żółciowej, a tym samym zapalenia pęcherzyka żółciowego, w wyniku znacznego zmniejszenia masy ciała, tylko częściowo tłumaczy wzrost częstości występowania tych zaburzeń podczas stosowania liraglutydu. Kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego mogą wiązać się z koniecznością hospitalizacji i chirurgicznego usunięcia pęcherzyka żółciowego (cholecystektomii). Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach kamicy żółciowej i zapalenia pęcherzyka żółciowego. Choroba tarczycy W badaniach klinicznych leczenia cukrzycy typu 2 działania niepożądane dotyczące tarczycy, jak powiększenie tarczycy, były obserwowane w szczególności u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami tarczycy. W związku z tym, należy zachować ostrożność podczas stosowania liraglutydu u pacjentów z chorobami tarczycy. Częstość akcji serca W badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie częstości akcji serca podczas stosowania liraglutydu (patrz punkt 5.1). Częstość akcji serca należy kontrolować w regularnych odstępach, zgodnie z zasadami postępowania przyjętymi w praktyce klinicznej. Należy poinformować pacjentów o objawach wzrostu częstości akcji serca (kołatanie serca lub uczucie gwałtownego bicia serca w spoczynku). U pacjentów, u których stwierdzono znaczący klinicznie, długotrwały wzrost częstości akcji serca w spoczynku, należy przerwać leczenie liraglutydem. Odwodnienie U pacjentów leczonych agonistami receptora GLP-1 zaobserwowano przedmiotowe i podmiotowe objawy odwodnienia, w tym zaburzenia czynności nerek i ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni liraglutydem powinni zostać poinformowani o ryzyku odwodnienia związanym z działaniami niepożądanymi ze strony żołądka i jelit oraz o konieczności zapobiegania niedoborom płynów. Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą typu 2 U pacjentów z cukrzycą typu 2 przyjmujących liraglutyd w skojarzeniu z insuliną i (lub) pochodnymi sulfonylomocznika ryzyko hipoglikemii może być zwiększone. Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, obniżając dawkę insuliny i (lub) pochodnej sulfonylomocznika. Dzieci i młodzież Epizody hipoglikemii istotnej klinicznie zgłaszano u młodzieży (≥ 12 lat) leczonej liraglutydem. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach towarzyszących hipoglikemii oraz odpowiednich działaniach. Hiperglikemia u pacjentów z cukrzycą leczonych insuliną Nie stosować produktu leczniczego Byesilor jako zamiennika insuliny u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Byesilor zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W warunkach in vitro, wykazano bardzo niski potencjał wchodzenia liraglutydu w interakcje farmakokinetyczne z innymi substancjami czynnymi związanymi z cytochromem P450 (CYP 450) oraz wiązania z białkami osocza. Niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka wywołane działaniem liraglutydu może wpłynąć na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Badania interakcji nie wykazały żadnego klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki. Przeprowadzono badania dotyczące interakcji liraglutydu w dawce 1,8 mg. Wpływ liraglutydu na tempo opróżniania żołądka w przypadku stosowania w dawce wynoszącej 1,8 mg i w dawce 3,0 mg był taki sam (wartość AUC0-300 min dla paracetamolu). U niewielkiej liczby pacjentów leczonych liraglutydem odnotowano przynajmniej jeden przypadek ostrej biegunki. Biegunka może wpływać na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z substancjami czynnymi o słabej rozpuszczalności lub wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak warfaryna. Po rozpoczęciu leczenia liraglutydem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR, International Normalised Ratio). Paracetamol (acetaminofen) Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na paracetamol po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg. Wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się o 31%, natomiast średnia wartość tmax zwiększyła się o 15 min. W przypadku jednoczesnego stosowania paracetamolu nie ma konieczności dostosowywania dawki. Atorwastatyna Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na atorwastatynę po podaniu atorwastatyny w pojedynczej dawce wynoszącej 40 mg. Dlatego też w przypadku stosowania atorwastatyny jednocześnie z liraglutydem nie ma konieczności dostosowywania dawki. Po zastosowaniu liraglutydu wartość Cmax atorwastatyny zmniejszyła się o 38%, natomiast średnia wartość tmax zwiększyła się z 1 do 3 godzin. Gryzeofulwina Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na gryzeofulwinę po podaniu gryzeofulwiny w pojedynczej dawce wynoszącej 500 mg. Wartość Cmax gryzeofulwiny zwiększyła się o 37%, natomiast średnia wartość tmax nie uległa zmianie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki gryzeofulwiny i innych związków o małej rozpuszczalności i dużej przenikalności. Digoksyna Podanie digoksyny w pojedynczej dawce wynoszącej 1 mg jednocześnie z liraglutydem powodowało zmniejszenie wartości AUC digoksyny o 16%; wartość Cmax zmniejszyła się o 31%. Średnia wartość tmax dla digoksyny zwiększyła się z 1 do 1,5 godziny. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki digoksyny. Lizynopryl Podanie lizynoprylu w pojedynczej dawce wynoszącej 20 mg jednocześnie z liraglutydem powodowało zmniejszenie wartości AUC dla lizynoprylu o 15%; wartość Cmax zmniejszyła się o 27%. Po zastosowaniu liraglutydu średnia wartość tmax dla lizynoprylu zwiększyła się z 6 do 8 godzin. Wyniki te wskazują na brak konieczności dostosowywania dawki lizynoprylu. Doustne środki antykoncepcyjne Liraglutyd zmniejszył wartość Cmax etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 12% i 13% po podaniu pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego. Wartość tmax obydwu związków zwiększyła się o 1,5 godziny. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję zarówno na etynyloestradiol, jak i lewonorgestrel. W związku z tym ich działanie antykoncepcyjne nie powinno ulec zmianie podczas jednoczesnego stosowania z liraglutydem. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania liraglutydu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Liraglutyd nie powinien być stosowany w czasie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub jest w ciąży, należy zaprzestać stosowania liraglutydu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy liraglutyd jest wydzielany do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały małe przenikanie do mleka liraglutydu i metabolitów o dużym podobieństwie strukturalnym. W badaniach nieklinicznych wykazano zmniejszenie wzrostu osesków szczurzych pod wpływem leczenia (patrz punkt 5.3). Z powodu braku doświadczenia w stosowaniu, produktu leczniczego Byesilor nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Oprócz nieznacznego zmniejszenia liczby zagnieżdżonych zarodków, w badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Liraglutyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, głównie podczas pierwszych 3 miesięcy stosowania liraglutydu, mogą pojawić się zawroty głowy. W przypadku występowania zawrotów głowy, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Bezpieczeństwo stosowania liraglutydu było oceniane w pięciu podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, do których włączono 5 813 dorosłych pacjentów z nadwagą lub otyłością i co najmniej jedną chorobą współistniejącą związaną z nieprawidłową masą ciała. Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej podczas leczenia (67,9%), były objawy ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłoszone u dorosłych wymieniono w tabeli 3. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości, działania niepożądane są przedstawione według zmniejszającej się ciężkości tych zdarzeń. Tabela 3. Działania niepożądane zgłoszone u dorosłych Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia* odwodnienie Zaburzenia psychiczne bezsenność** Zaburzenia układu nerwowego ból głowy zawroty głowy zaburzenia smaku Zaburzenia serca tachykardia Zaburzenia żołądka i jelit nudności wymioty biegunka zaparcie suchość w jamie ustnej dyspepsja zapalenie żołądka refluks żołądkowoprzełykowy ból w nadbrzuszu nadmierna produkcja gazów jelitowych odbijanie się wzdęcie brzucha zapalenie trzustki*** opóźnione opróżnianie żołądka**** niedrożność jelit† Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa*** zapalenie pęcherzyka żółciowego*** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka pokrzywka amyloidoza skórna Zaburzenia nerek i dróg moczowych ostra niewydolność nerek zaburzenia czynności nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania reakcje w miejscu wstrzyknięcia astenia zmęczenie złe samopoczucie Badania diagnostyczne zwiększone stężenie lipazy zwiększone stężenie amylazy *hipoglikemia (na podstawie objawów podawanych przez pacjentów, ale niepotwierdzonych w wynikach oznaczeń stężenia glukozy we krwi) zgłaszana przez pacjentów bez cukrzycy typu 2 leczonych liraglutydem w połączeniu z dietą i wysiłkiem fizycznym. Dodatkowe informacje podano w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”. **bezsenność obserwowano głównie w okresie pierwszych 3 miesięcy leczenia. ***patrz punkt 4.4. ****z kontrolowanych badań klinicznych fazy II, IIIa i IIIb. †na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu liraglutydu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych: Hipoglikemia u pacjentów bez cukrzycy typu 2 W badaniach klinicznych z udziałem osób z nadwagą lub otyłością bez cukrzycy typu 2, leczonych liraglutydem w połączeniu z dietą i wysiłkiem fizycznym, nie odnotowano żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii (wymagającej pomocy osób trzecich). Objawy hipoglikemii zgłosiło 1,6% pacjentów leczonych liraglutydem i 1,1% pacjentów przyjmujących placebo; jednak zdarzeń tych nie potwierdzono pomiarami stężenia glukozy we krwi. W większości przypadków hipoglikemia miała łagodne nasilenie. Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą typu 2 W badaniu klinicznym z udziałem osób z nadwagą lub otyłością i cukrzycą typu 2, leczonych liraglutydem w połączeniu z dietą i wysiłkiem fizycznym, ciężką hipoglikemię (wymagającą pomocy osób trzecich) zgłosiło 0,7% pacjentów leczonych liraglutydem, którzy stosowali jednocześnie pochodne sulfonylomocznika. W tej grupie pacjentów, udokumentowane przypadki objawowej hipoglikemii zgłosiło 43,6% osób leczonych liraglutydem i 27,3% osób przyjmujących placebo. W grupie pacjentów niestosujących jednocześnie pochodnych sulfonylomocznika, udokumentowane przypadki objawowej hipoglikemii (zdefiniowanej jako stężenie glukozy w osoczu wynoszące ≤ 3,9 mmol/l z towarzyszącymi objawami) zgłosiło 15,7% osób leczonych liraglutydem i 7,6% osób przyjmujących placebo. Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną W badaniu klinicznym z udziałem osób z nadwagą lub otyłością i cukrzycą typu 2, leczonych insuliną i liraglutydem 3,0 mg/dobę w połączeniu z dietą i wysiłkiem fizycznym, ciężką hipoglikemię (wymagającą pomocy osób trzecich) zgłosiło 1,5% pacjentów leczonych liraglutydem 3,0 mg/dobę, którzy stosowali jednocześnie 1-2 doustne leki przeciwcukrzycowe. W tym badaniu, udokumentowane przypadki objawowej hipoglikemii (zdefiniowanej jako stężenie glukozy w osoczu ≤ 3,9 mmol/l z towarzyszącymi objawami) zgłosiło 47,2% osób leczonych liraglutydem 3,0 mg/dobę i 51,8% osób przyjmujących placebo. W grupie pacjentów stosujących jednocześnie pochodne sulfonylomocznika, udokumentowane przypadki objawowej hipoglikemii zgłosiło 60,9% osób leczonych liraglutydem 3,0 mg/dobę i 60,0% osób przyjmujących placebo. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego W większości przypadków objawy ze strony przewodu pokarmowego były przemijające, łagodne lub umiarkowanie nasilone i nie prowadziły do rezygnacji z leczenia. Występowały zazwyczaj w pierwszych tygodniach leczenia i zmniejszały się w ciągu kilku dni lub tygodni nieprzerwanej terapii. U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych leczonych liraglutydem może wystąpić więcej dolegliwości ze strony układu pokarmowego. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min.) leczonych liraglutydem może wystąpić więcej dolegliwości ze strony układu pokarmowego. Ostra niewydolność nerek Istnieją doniesienia o występowaniu ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych agonistami receptora GLP-1. Większość przypadków odnotowano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty lub biegunka, powodujące zmniejszenie objętości płynów w organizmie (patrz punkt 4.4). Reakcje alergiczne Po wprowadzeniu liraglutydu do obrotu zgłoszono kilka przypadków reakcji anafilaktycznych z objawami takimi jak: niedociśnienie tętnicze, kołatanie serca, duszność i obrzęk. Potencjalnie, reakcje alergiczne mogą stanowić zagrożenie życia. W przypadku podejrzenia reakcji anafilaktycznej, stosowanie liraglutydu powinno zostać przerwane i nie powinno być wznawiane (patrz punkt 4.3). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U pacjentów leczonych liraglutydem zgłaszano występowanie reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje te były zwykle łagodne, miały przemijający charakter i w większości przypadków ustępowały w czasie dalszego leczenia. Tachykardia W badaniach klinicznych przypadki tachykardii odnotowano u 0,6% pacjentów leczonych liraglutydem i u 0,1% pacjentów przyjmujących placebo. Większość z nich miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. Były to przypadki odosobnione, które w większości ustępowały w czasie dalszego leczenia liraglutydem. Amyloidoza skórna W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić amyloidoza skórna (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem młodzieży z otyłością w wieku od 12 do 18 lat, 125 pacjentów otrzymywało liraglutyd przez 56 tygodni. W ogólnym podsumowaniu, częstość, rodzaj i ciężkość działań niepożądanych u młodzieży z otyłością były porównywalne z tymi, które obserwowano u osób dorosłych. Wymioty występowały z 2-krotnie większą częstością u młodzieży niż u osób dorosłych. Odsetek pacjentów, którzy zgłosili co najmniej jeden epizod hipoglikemii istotnej klinicznie był większy w grupie leczonej liraglutydem (1,6%) w porównaniu z placebo (0,8%). W trakcie badania nie wystąpiły epizody ciężkiej hipoglikemii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49 21 301, fax: 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu liraglutydu do obrotu zgłoszono przypadki przyjęcia dawek dochodzących do 72 mg (24 razy większych niż dawka zalecana w celu kontroli masy ciała). Zgłaszane zdarzenia obejmowały silne nudności, ciężkie wymioty i ciężką hipoglikemię. W przypadku przedawkowania należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające w zależności od przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych. Należy obserwować czy u pacjentów nie występują kliniczne objawy odwodnienia oraz monitorować stężenie glukozy we krwi. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), kod ATC: A10BJ02. Mechanizm działania Liraglutyd jest acylowanym analogiem ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), w którym sekwencja aminokwasów jest w 97% zgodna z sekwencją aminokwasów w cząsteczce endogennego ludzkiego GLP-1. Liraglutyd wiąże się z receptorem GLP-1 (GLP-1R) i aktywuje go. GLP-1 kontroluje łaknienie i spożycie pokarmu w warunkach fizjologicznych, ale jego pełny mechanizm działania nie został dokładnie poznany. W badaniach na zwierzętach, po obwodowym podaniu liraglutydu związek był wychwytywany w konkretnych obszarach mózgowia odpowiedzialnych za kontrolę łaknienia, w których w wyniku swoistej aktywacji GLP-1R powodował wzmocnienie najważniejszych sygnałów sytości i osłabienie najważniejszych sygnałów głodu, prowadząc w ten sposób do zmniejszenia masy ciała. Receptory GLP-1 występują również w określonych miejscach w sercu, naczyniach układu krążenia, układzie immunologicznym i nerkach. W badaniach nad miażdżycą tętnic prowadzonych z udziałem myszy liraglutyd zapobiegał rozwojowi blaszki miażdżycowej oraz zmniejszał stan zapalny blaszki miażdżycowej. Dodatkowo liraglutyd wywierał korzystny wpływ na lipidy w osoczu. Liraglutyd nie zmniejszał rozmiaru blaszki w stabilnej miażdżycy. Działanie farmakodynamiczne Liraglutyd powoduje zmniejszenie masy ciała u ludzi głównie w wyniku utraty tkanki tłuszczowej, przy czym względna ilość trzewnej tkanki tłuszczowej zmniejsza się bardziej niż ilość podskórnej tkanki tłuszczowej. Liraglutyd kontroluje łaknienie, zwiększając uczucie sytości i pełności, a jednocześnie zmniejszając uczucie głodu oraz ograniczając potrzebę zjedzenia pożywienia, w wyniku czego zmniejsza się spożycie pokarmu. Liraglutyd nie zwiększa wydatku energetycznego w porównaniu z placebo. Liraglutyd pobudza wydzielanie insuliny i hamuje wydzielanie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy, powodując obniżenie stężenia glukozy we krwi na czczo i po posiłku. Efekt zależny od stężenia glukozy jest silniej wyrażony u pacjentów w stanie przedcukrzycowym i z cukrzycą w porównaniu do osób z normoglikemią. Wyniki badań klinicznych wskazują na to, że liraglutyd poprawia i podtrzymuje czynność komórek beta trzustki, co wykazano na podstawie badań z wykorzystaniem homeostatycznego modelu oceny funkcji komórek beta (HOMA-B) i stosunku proinsuliny do insuliny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność liraglutydu w odniesieniu do kontroli masy ciała w połączeniu ze zmniejszeniem podaży kalorii i zwiększeniem wysiłku fizycznego oceniano w czterech badaniach fazy III z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, w których wzięło udział łącznie 5 358 dorosłych pacjentów. • Badanie 1 (SCALE Obesity & Pre-Diabetes — 1839): 3731 pacjentów z otyłością (BMI ≥ 30 kg/m²) lub nadwagą (BMI ≥ 27 kg/m²) oraz dyslipidemią i (lub) nadciśnieniem tętniczym podzielono według stwierdzanego w badaniach przesiewowych stanu przedcukrzycowego oraz wyjściowej wartości BMI (≥ 30 kg/m² lub < 30 kg/m²). U wszystkich 3731 zrandomizowanych pacjentów leczenie trwało 56 tygodni, a u 2254 pacjentów ze stwierdzonym w badaniach przesiewowych stanem przedcukrzycowym leczenie trwało 160 tygodni. Po każdym z obydwu okresów leczenia następował 12-tygodniowy okres obserwacyjny bez podawania leku/placebo. Leczeniu wszystkich pacjentów towarzyszyła kontrola stylu życia polegająca na stosowaniu diety niskokalorycznej oraz wykonywaniu ćwiczeń fizycznych. W trwającej 56 tygodni części badania 1 oceniano zmniejszenie masy ciała u 3731 zrandomizowanych pacjentów (badanie ukończyło 2590 osób). W trwającej 160 tygodni części badania 1 oceniano czas do wystąpienia cukrzycy typu 2 u 2254 zrandomizowanych pacjentów ze stanem przedcukrzycowym (badanie ukończyło 1128 osób). • Badanie 2 (SCALE Diabetes — 1922): Trwające 56 tygodni badanie, w którym oceniano zmniejszenie masy ciała u 846 zrandomizowanych (badanie ukończyło 628 uczestników) pacjentów z otyłością i nadwagą oraz niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 (wartość HbA1c w zakresie od 7% do 10%). Na początku badania, jako leczenie podstawowe stosowano tylko dietę i wysiłek fizyczny, metforminę, pochodną sulfonylomocznika, glitazony w monoterapiach lub dowolne skojarzenie wymienionych metod leczenia. • Badanie 3 (SCALE Sleep Apnoea — 3970): Trwające 32 tygodnie badanie, w którym oceniano stopień ciężkości bezdechu sennego i zmniejszenie masy ciała u 359 zrandomizowanych (badanie ukończyło 276 uczestników) pacjentów z otyłością i umiarkowanie ciężkim lub ciężkim obturacyjnym bezdechem sennym. • Badanie 4 (SCALE Maintenance — 1923): Trwające 56 tygodni badanie, w którym oceniano utrzymanie masy ciała i zmniejszenie masy ciała u 422 zrandomizowanych (badanie ukończyło 305 uczestników) pacjentów z otyłością i nadwagą oraz z nadciśnieniem tętniczym lub dyslipidemią, po wcześniejszym zmniejszeniu masy ciała o ≥ 5% w wyniku stosowania diety niskokalorycznej. Masa ciała We wszystkich badanych grupach większą redukcję masy ciała uzyskano u pacjentów z otyłością lub nadwagą stosujących liraglutyd, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. We wszystkich grupach uczestników zmniejszenie masy ciała o ≥ 5% i > 10% uzyskano u większego odsetka pacjentów stosujących liraglutyd w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (tabele 4-6). W trwającej 160 tygodni części badania 1 redukcja masy ciała nastąpiła głównie w pierwszym roku i utrzymywała się przez 160 tygodni. W badaniu 4 zmniejszenie masy ciała uzyskane przed rozpoczęciem leczenia utrzymało się u większej liczby osób stosujących liraglutyd w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo (odpowiednio u 81,4% i 48,9%). Dane dotyczące zmniejszenia masy ciała, osób odpowiadających na leczenie, zmian masy ciała zachodzących w czasie oraz skumulowanego rozkładu zmian masy ciała (%) w badaniach 1-4 przedstawiono w tabelach 4-8 oraz na rysunkach 1, 2 i 3. Zmniejszenie masy ciała po 12 tygodniach leczenia liraglutydem (3,0 mg) Za osoby wcześnie odpowiadające na leczenie uznano pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie masy ciała o ≥ 5% po 12 tygodniach leczenia liraglutydem w dawce terapeutycznej (zwiększanie dawki przez 4 tygodnie, a następnie stosowanie dawki terapeutycznej przez 12 tygodni). W trwającej 56 tygodni części badania 1, zmniejszenie masy ciała o ≥ 5% uzyskano po 12 tygodniach u 67,5% pacjentów. W badaniu 2 zmniejszenie masy ciała o ≥ 5% uzyskano po 12 tygodniach u 50,4% pacjentów. Przewiduje się, że w trakcie dalszego leczenia liraglutydem, po upływie 1 roku zmniejszenie masy ciała o ≥ 5% nastąpi u 86,2%, a o ≥ 10% u 51% osób wcześnie odpowiadających na leczenie. Przewiduje się, że u osób wcześnie odpowiadających na leczenie po upływie 1 roku terapii, masa ciała zmniejszy się średnio o 11,2% w stosunku do masy wyjściowej (o 9,7% u mężczyzn i 11,6% u kobiet). W grupie osób, u których po 12 tygodniach leczenia liraglutydem w dawce terapeutycznej uzyskano zmniejszenie masy ciała o < 5%, odsetek pacjentów, u których po upływie 1 roku masa ciała nie zmniejszyła się o ≥ 10% wynosi 93,4%. Kontrola glikemii Leczenie liraglutydem wiązało się z istotną poprawą parametrów kontroli glikemii w podgrupach osób z normoglikemią, w stanie przedcukrzycowym i z cukrzycą typu 2. W trwającej 56 tygodni części badania 1, cukrzyca typu 2 rozwinęła się u mniejszej liczby osób leczonych liraglutydem w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (0,2% w porównaniu z 1,1%). Odwrócenie stanu przedcukrzycowego z początku badania, wykazano u większej liczby osób w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (69,2% w porównaniu z 32,7%). W trwającej 160 tygodni części badania 1, głównym kryterium oceny skuteczności był odsetek pacjentów, u których rozpoznano cukrzycę typu 2 oceniany jako czas do rozpoznania cukrzycy. W 160 tygodniu leczenia u 3% pacjentów leczonych liraglutydem oraz 11% leczonych placebo zdiagnozowano cukrzycę typu 2. Szacowany czas do wystąpienia cukrzycy typu 2 wśród pacjentów leczonych produktem liraglutyd w dawce 3,0 mg był 2,7 razy dłuższy (przy 95% przedziale ufności [1,9; 3,9]), a współczynnik ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 wynosił 0,2 dla produktu liraglutyd w porównaniu do placebo. Kardiometaboliczne czynniki ryzyka W porównaniu do placebo, leczenie liraglutydem powodowało istotne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi i zmniejszenie obwodu pasa (tabele 4, 5 i 6). Wskaźnik bezdechów i spłyceń oddychania (ang. AHI, Apnoea-Hypopnoea Index) Według oceny na podstawie zmiany wskaźnika AHI w stosunku do wartości wyjściowej, leczenie liraglutydem wiązało się z istotnym zmniejszeniem stopnia ciężkości obturacyjnego bezdechu sennego w porównaniu do placebo (tabela 7). Tabela 4 Badanie 1: Zmiana masy ciała, stężenia glukozy we krwi i parametrów kardiometabolicznych po 56 tygodniach w porównaniu z wartościami wyjściowymi Liraglutyd (N=2437) Placebo (N=1225) Liraglutyd w porównaniu z placebo Masa ciała Wyjściowa, kg (SD) 106,3 (21,2) 106,3 (21,7) - Średnia zmiana w 56. tygodniu, % (95% CI) -8,0 -2,6 -5,4** (-5,8; -5,0) Średnia zmiana w 56. tygodniu, kg (95% CI) -8,4 -2,8 -5,6** (-6,0; -5,1) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥ 5% w 56. tygodniu, % (95% CI) 63,5 26,6 4,8** (4,1; 5,6) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o > 10% w 56. tygodniu, % (95% CI) 32,8 10,1 4,3** (3,5; 5,3) Stężenie glukozy we krwi i czynniki kardiometaboliczne Wartość wyjściowa Zmiana Wartość wyjściowa Zmiana HbA1c, % 5,6 -0,3 5,6 -0,1 -0,23** (-0,25; -0,21) Stężenie glukozy w osoczu na czczo, mmol/l 5,3 -0,4 5,3 -0,01 -0,38** (-0,42; -0,35) Skurczowe ciśnienie krwi, mmHg 123,0 -4,3 123,3 -1,5 -2,8** (-3,6; -2,1) Rozkurczowe ciśnienie krwi, mmHg 78,7 -2,7 78,9 -1,8 -0,9* (-1,4; -0,4) Obwód pasa, cm 115,0 -8,2 114,5 -4,0 -4,2** (-4,7; -3,7) Pełna analiza. Wartości wyjściowe masy ciała, HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo, ciśnienia krwi i obwodu pasa wyrażone są jako średnie, zmiany względem wartości wyjściowych odnotowane w 56. tygodniu są średnimi estymowanymi (metoda najmniejszych kwadratów), a porównania stosowanych terapii w 56. tygodniu są estymowanymi różnicami między grupami terapeutycznymi. Dla odsetka pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥ 5/> 10%, przedstawiono oszacowane ilorazy szans. Brakujące wartości uzyskane po rozpoczęciu badania zostały wyznaczone metodą ekstrapolacji ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). * p< 0,05. ** p< 0,0001. CI=przedział ufności (ang. confidence interval). FPG=stężenie glukozy w osoczu na czczo (ang. fasting plasma glucose). SD=odchylenie standardowe (ang. standard deviation). Tabela 5 Badanie 1: Zmiana masy ciała, stężenia glukozy we krwi i parametrów kardiometabolicznych po 160 tygodniach w porównaniu z wartościami wyjściowymi Liraglutyd (N=1472) Placebo (N=738) Liraglutyd w porównaniu z placebo Masa ciała Wyjściowa, kg (SD) 107,6 (21,6) 108,0 (21,8) Średnia zmiana w 160. tygodniu, % (95% CI) -6,2 -1,8 -4,3** (-4,9; -3,7) Średnia zmiana w 160. tygodniu, kg (95% CI) -6,5 -2,0 -4,6** (-5,3; -3,9) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥ 5% w 160. tygodniu, % (95% CI) 49,6 23,4 3,2** (2,6; 3,9) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o > 10% w 160. tygodniu, % (95% CI) 24,4 9,5 3,1** (2,3; 4,1) Stężenie glukozy we krwi i czynniki kardiometaboliczne Wartość wyjściowa Zmiana Wartość wyjściowa Zmiana HbA1c, % 5,8 -0.4 5.7 -0.1 -0.21** (-0.24; -0.18) Stężenie glukozy w osoczu na czczo, mmol/l 5,5 -0,4 5,5 0,04 -0,4** (-0,5; -0,4) Skurczowe ciśnienie krwi, mmHg 124,8 -3,2 125,0 -0,4 -2,8** (-3,8; -1,8) Rozkurczowe ciśnienie krwi, mmHg 79,4 -2,4 79,8 -1,7 -0,6 (-1,3; 0,1) Obwód pasa, cm 116,6 -6,9 116,7 -3,4 -3,5** (-4,2; -2,8) Pełna analiza. Wartości wyjściowe masy ciała, HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo, ciśnienia krwi i obwodu pasa wyrażone są jako średnie, zmiany względem wartości wyjściowych odnotowane w 160. tygodniu są średnimi estymowanymi (metoda najmniejszych kwadratów), a porównania stosowanych terapii w 160. tygodniu są estymowanymi różnicami między grupami terapeutycznymi. Dla odsetka pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥ 5/> 10%, przedstawiono oszacowane ilorazy szans. Brakujące wartości uzyskane po rozpoczęciu badania zostały wyznaczone metodą ekstrapolacji ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). ** p< 0,0001. CI=przedział ufności (ang. confidence interval). FPG=stężenie glukozy w osoczu na czczo (ang. fasting plasma glucose). SD=odchylenie standardowe (ang. standard deviation). Rysunek 1 Zmiana masy ciała (%) w czasie w stosunku do wartości wyjściowych w badaniu 1 (tygodnie 0-56) Rysunek 2 Skumulowany rozkład zmian masy ciała (%) po 56 tygodniach leczenia w badaniu 1 Tabela 6 Badanie 2: Zmiana masy ciała, stężenia glukozy we krwi i parametrów kardiometabolicznych po 56 tygodniach w porównaniu z wartościami wyjściowymi Liraglutyd (N=412) Placebo (N=211) Liraglutyd w porównaniu z placebo Masa ciała Wyjściowa, kg (SD) 105,6 (21,9) 106,3 (21,7) - Średnia zmiana w 56. tygodniu, % (95% CI) -5,9 -2,0 -4,0** (-4,8; -3,1) Średnia zmiana w 56. tygodniu, kg (95% CI) -6,2 -2,2 -4,1** (-5,0; -3,1) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥ 5% w 56. tygodniu, % (95% CI) 49,8 13,5 6,4** (4,1; 10,0) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o > 10% w 56. tygodniu, % (95% CI) 22,9 4,2 6,8** (3,4; 13,8) Stężenie glukozy we krwi i czynniki kardiometaboliczne Wartość wyjściowa Zmiana Wartość wyjściowa Zmiana HbA1c, % 7,9 -1,3 7,9 -0,4 -0,9** (-1,1; -0,8) Stężenie glukozy w osoczu na czczo, mmol/l 8,8 -1,9 8,6 -0,1 -1,8** (-2,1; -1.4) Skurczowe ciśnienie krwi, mmHg 128,9 -3,0 129,2 -0,4 -2,6* (-4,6; -0,6) Rozkurczowe ciśnienie krwi, mmHg 79,0 -1,0 79,3 -0,6 -0,4 (-1,7; 1,0) Obwód pasa, cm 118,1 -6,0 117,3 -2,8 -3,2** (-4,2; -2,2) Pełna analiza. Wartości wyjściowe masy ciała, HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo, ciśnienia krwi i obwodu pasa wyrażone są jako średnie, zmiany względem wartości wyjściowych odnotowane w 56. tygodniu są średnimi estymowanymi (metoda najmniejszych kwadratów), a porównania stosowanych terapii w 56. tygodniu są estymowanymi różnicami między grupami terapeutycznymi. Dla odsetka pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥ 5/> 10% przedstawiono oszacowane ilorazy szans. Brakujące wartości uzyskane po rozpoczęciu badania zostały wyznaczone metodą ekstrapolacji ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). * p< 0,05. ** p< 0,0001. CI=przedział ufności (ang. confidence interval). FPG=stężenie glukozy w osoczu na czczo (ang. fasting plasma glucose). SD=odchylenie standardowe (ang. standard deviation). Tabela 7 Badanie 3: Zmiana masy ciała i wartości wskaźnika AHI po 32 tygodniach w porównaniu z wartościami wyjściowymi Liraglutyd (N=180) Placebo (N=179) Liraglutyd w porównaniu z placebo Masa ciała Wyjściowa, kg (SD) 116,5 (23,0) 118,7 (25,4) - Średnia zmiana w 32. tygodniu, % (95% CI) -5,7 -1,6 -4,2** (-5,2; -3,1) Średnia zmiana w 32. tygodniu, kg (95% CI) -6,8 -1,8 -4,9** (-6,2; -3,7) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥ 5% w 32. tygodniu, % (95% CI) 46,4 18,1 3,9** (2,4; 6,4) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o > 10% w 32. tygodniu, % (95% CI) 22,4 1,5 19,0** (5,7; 63,1) Wartość wyjściowa Zmiana Wartość wyjściowa Zmiana Wskaźnik bezdechów i spłyceń oddychania (AHI), liczba przypadków na godzinę 49,0 -12,2 49,3 -6,1 -6,1* (-11,0; -1,2) Pełna analiza. Wartości wyjściowe wyrażone są jako średnie, zmiany względem wartości wyjściowych w 32. tygodniu są estymowanymi średnimi (metoda najmniejszych kwadratów) a porównania stosowanych terapii w ### 32. tygodniu są estymowanymi różnicami między grupami terapeutycznymi (95% CI). Dla odsetka pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥ 5/> 10% przedstawiono oszacowane ilorazy szans. Brakujące wartości uzyskane po rozpoczęciu badania zostały wyznaczone metodą ekstrapolacji ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). * p< 0,05. ** p< 0,0001. CI=przedział ufności (ang. confidence interval). SD=odchylenie standardowe (ang. standard deviation). Tabela 8 Badanie 4: Zmiana masy ciała względem wartości wyjściowej w tygodniu 56 Liraglutyd (N=207) Placebo (N=206) Liraglutyd w porównaniu z placebo Wyjściowa, kg (SD) 100,7 (20,8) 98,9 (21,2) - Średnia zmiana w 56. tygodniu, % (95% CI) -6,3 -0,2 -6,1** (-7,5; -4,6) Średnia zmiana w 56. tygodniu, kg (95% CI) -6,0 -0,2 -5,9** (-7,3; -4,4) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥ 5% w 56. tygodniu, % (95% CI) 50,7 21,3 3,8** (2,4; 6,0) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o > 10% w 56. tygodniu, % (95% CI) 27,4 6,8 5,1** (2,7; 9,7) Pełna analiza. Wartości wyjściowe wyrażone są jako średnie, zmiany względem wartości wyjściowych w tygodniu 56 są estymowanymi średnimi (metoda najmniejszych kwadratów), a kontrasty między grupami w tygodniu 56 są estymowanymi różnicami między grupami terapeutycznymi. Dla odsetka pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥ 5/> 10% przedstawiono oszacowane ilorazy szans. Brakujące wartości uzyskane po rozpoczęciu badania zostały wyznaczone metodą ekstrapolacji ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). ** p< 0,0001. CI=przedział ufności (ang. confidence interval). SD=odchylenie standardowe (ang. standard deviation). Rysunek 3 Zmiana masy ciała (%) w czasie względem okresu randomizacji (tydzień 0), badanie 4 W okresie poprzedzającym tydzień 0 pacjenci byli leczeni wyłącznie z zastosowaniem niskokalorycznej diety oraz ćwiczeń fizycznych. W tygodniu 0 pacjenci zostali zrandomizowani do grup otrzymujących liraglutyd lub placebo. Immunogenność W związku z potencjalnymi właściwościami immunogennymi produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u osób stosujących liraglutyd może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko liraglutydowi. W badaniach klinicznych u 2,5% pacjentów otrzymujących liraglutyd doszło do wytworzenia przeciwciał przeciwko liraglutydowi. Nie powiązano wytworzenia przeciwciał ze zmniejszoną skutecznością liraglutydu. Ocena parametrów układu sercowo-naczyniowego Poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego (ang. Major adverse cardiovascular events, MACE) zostały ocenione przez zewnętrzną niezależną grupę ekspertów i zdefiniowane jako zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem oraz zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych. We wszystkich długoterminowych badaniach klinicznych z zastosowaniem liraglutydu stwierdzono 6 przypadków MACE u pacjentów leczonych liraglutydem oraz 10 przypadków MACE u pacjentów otrzymujących placebo. Ryzyko względne i 95% CI dla liraglutydu w porównaniu placebo wynosi 0,33 [0,12; 0,90]. W badaniach klinicznych III fazy z zastosowaniem liraglutydu obserwowano przyspieszenie akcji serca średnio o 2,5 uderzeń na minutę (od 1,6 do 3,6 uderzeń na minutę w zależności od badania) w stosunku do wartości wyjściowej. Częstość akcji serca osiągnęła szczytowe wartości po około 6 tygodniach. Nie ustalono długoterminowego wpływu klinicznego tego średniego wzrostu częstości akcji serca. Zmiana częstości akcji serca była odwracalna i ustępowała po przerwaniu terapii liraglutydem (patrz rozdział 4.4). Badanie LEADER: Skuteczność i działanie liraglutydu w cukrzycy: Ocena incydentów sercowonaczyniowych to badanie prowadzone z udziałem 9340 pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2. U zdecydowanej większości pacjentów występowała choroba sercowo-naczyniowa. Pacjenci zostali zrandomizowani albo do grupy, której raz na dobę podawano liraglutyd w dawce do 1,8 mg (4668) albo do grupy placebo (4672); w obu przypadkach leczenie prowadzono jako uzupełnienie standardowego leczenia. Czas obserwacji wynosił od 3,5 roku do 5 lat. Średni wiek pacjenta wynosił 64 lata, a średni współczynnik BMI 32,5 kg/m². Średnia wartość wyjściowa HbA1c wynosiła 8,7 i uległa poprawie po 3 latach o 1,2 % w grupie pacjentów leczonych liraglutydem i o 0,8% u pacjentów otrzymujących placebo. Głównym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia jakiegokolwiek z poważnych niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych (ang. Major Adverse Cardiovascular Event (MACE): zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Liraglutyd znacząco zmniejszył wskaźnik występowania poważnych niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych (główny punkt końcowy, MACE) w porównaniu do placebo (3,41 w porównaniu do 3,90 na 100 pacjento-lat obserwacji odpowiednio w grupie pacjentów leczonych liraglutydem i otrzymujących placebo) z obniżeniem ryzyka o 13%, współczynnik ryzyka (HR) 0,87, [0,78; 0,97] [95% CI]) (p=0,005) (patrz Rysunek 4). Rysunek 4: Wykres Kaplana-Meiera uwzględniający czas do wystąpienia pierwszego incydentu MACE – populacja FAS Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań liraglutydu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu otyłości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym, w którym skuteczność w zakresie redukcji masy ciała oraz bezpieczeństwo stosowania liraglutydu były porównywane z placebo u młodzieży z otyłością w wieku 12 lat i powyżej, po 56 tygodniach leczenia wykazano wyższą skuteczność liraglutydu w porównaniu do placebo w zakresie redukcji masy ciała (obliczoną jako standardowe odchylenie wskaźnika masy ciała (BMI SDS, ang. body mass index standard deviation score)) (tabela 9). U większego odsetka pacjentów osiągnięto zmniejszenie BMI ≥ 5% oraz ≥ 10% podczas stosowania liraglutydu niż w przypadku stosowania placebo, a także większą redukcję średniej wartości BMI i masy ciała (tabela 9). Po dodatkowych 26 tygodniach obserwacji prowadzonej po zakończeniu aktywnej fazy badania zaobserwowano przyrost masy ciała pacjentów podczas stosowania liraglutydu w porównaniu z placebo (tabela 9). Tabela 9 Badanie 4180: Zmiana masy ciała i BMI względem wartości wyjściowej w tygodniu 56 oraz zmiana BMI SDS od tygodnia 56 do tygodnia 82 Liraglutyd (N=125) Placebo (N=126) Liraglutyd w porównaniu z placebo BMI SDS Wyjściowe, BMI SDS (SD) 3,14 (0,65) 3,20 (0,77) Średnia zmiana w 56 tygodniu (95% CI) -0,23 0,00 -0,22* (-0,37; -0,08) Tydzień 56, BMI SDS (SD) 2,88 (0,94) 3,14 (0,98) Średnia zmiana od 56 do 82 tygodnia, BMI SDS (95% CI) 0,22 0,07 0,15** (0,07; 0,23) Masa ciała Wyjściowa, kg (SD) 99,3 (19,7) 102,2 (21,6) - Średnia zmiana w 56 tygodniu, % (95% CI) -2,65 2,37 -5,01** (-7,63; -2,39) Średnia zmiana w 56 tygodniu, kg (95% CI) -2,26 2,25 -4,50** (-7,17; -1,84) BMI Wyjściowe, kg/m2 (SD) 35,3 (5,1) 35,8 (5,7) - Średnia zmiana w 56 tygodniu, kg/m2 (95% CI) -1,39 0,19 -1,58** (-2,47; -0,69) Odsetek pacjentów z ≥ 5% zmniejszeniem wyjściowej wartości BMI w tygodniu 56, % (95% CI) 43,25 18,73 3,31** (1,78; 6,16) Odsetek pacjentów z ≥ 10% zmniejszeniem wyjściowej wartości BMI w 56 tygodniu, % (95% CI) 26,08 8,11 4,00** (1,81; 8,83) Pełna analiza. Wartości wyjściowe BMI SDS, masy ciała i BMI, wartości wyjściowe wyrażone jako średnie zmiany względem wartości wyjściowych w tygodniu 56 są estymowanymi średnimi (metoda najmniejszych kwadratów), a różnice między grupami w tygodniu 56 są estymowanymi różnicami między grupami terapeutycznymi. W przypadku BMI SDS, wartości w tygodniu 56 wyrażone jako średnie zmiany od tygodnia 56 do tygodnia 82 są estymowanymi średnimi (metoda najmniejszych kwadratów), a różnice między grupami w tygodniu 82 są estymowanymi różnicami między grupami terapeutycznymi. Dla odsetka pacjentów, u których wyjściowa wartość BMI zmniejszyła się o ≥ 5/> 10% przedstawiono oszacowane ilorazy szans. Brakujące wyniki uzyskano z ramienia placebo wykorzystując rekomendowaną metodę imputacji wielokrotnych (x100). *p< 0,01, **p< 0,001. CI=przedział ufności (ang. confidence interval). SD=odchylenie standardowe (ang. standard deviation). Biorąc pod uwagę tolerancję, 103 pacjentów (82,4%) stosowało dawki zwiększane stopniowo aż do osiągnięcia dawki wynoszącej 3,0 mg; 11 pacjentów (8,8%) stosowało dawki zwiększane stopniowo aż do osiągnięcia dawki wynoszącej 2,4 mg, na której poprzestali; 4 pacjentów (3,2%) stosowało dawki zwiększane stopniowo aż do osiągnięcia dawki wynoszącej 1,8 mg, na której poprzestali; 4 pacjentów (3,2%) stosowało dawki zwiększane stopniowo aż do osiągnięcia dawki wynoszącej 1,2 mg, na której poprzestali; natomiast 3 pacjentów (2,4%) pozostało przy dawce 0,6 mg. Po 56 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu produktu leczniczego na wzrost ani na dojrzewanie płciowe. Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania liraglutydu w leczeniu otyłości u dzieci i młodzieży z zespołem Pradera-Williego oceniono w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez 16 tygodni oraz metodą otwartej próby przez 36 tygodni. Do badania włączono 32 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat (grupa A) i 24 pacjentów w wieku od 6 do < 12 lat (grupa B). Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grup otrzymujących liraglutyd lub placebo. Leczenie pacjentów o masie ciała poniżej 45 kg rozpoczęto od najmniejszej dawki, 0,3 mg zamiast 0,6 mg; dawka była zwiększana do maksymalnej dawki wynoszącej 2,4 mg. Estymowane średnie wartości BMI SDS w 16. tygodniu (grupa A: -0,20 w porównaniu do -0,13, grupa B: -0,50 w porównaniu do -0,44) i w 52. tygodniu (grupa A: -0,31 w porównaniu do -0,17, grupa B: -0,73 w porównaniu do -0,67) były podobne w odniesieniu do stosowania liraglutydu jak i placebo. W badaniu nie zaobserwowano żadnych dodatkowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa stosowania. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie liraglutydu po podaniu podskórnym było powolne, a stężenie maksymalne osiągane było po około 11 godzinach od podania. Średnie stężenie liraglutydu po osiągnięciu stanu równowagi (AUCτ/24) wynosiło w przybliżeniu 31 nmol/l u pacjentów otyłych (BMI 30-40 kg/m2) po podaniu 3 mg liraglutydu. Ekspozycja na liraglutyd rosła proporcjonalnie do dawki. Całkowita biodostępność liraglutydu po podaniu podskórnym wynosi około 55%. Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu podskórnym wynosi 20-25 l (u osoby o masie około 100 kg). Liraglutyd jest w znacznym stopniu wiązany przez białka osocza (> 98%). Metabolizm W ciągu 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki [3H]-liraglutydu zdrowym osobom, liraglutyd występował w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Wykryto również w osoczu dwa mniej istotne metabolity (≤ 9% i ≤ 5% całkowitej radioaktywności osocza). Eliminacja Liraglutyd jest endogennie metabolizowany w podobny sposób jak wielkocząsteczkowe białka, bez możliwości wskazania konkretnego narządu jako głównej drogi eliminacji. Po podaniu dawki [3H]- liraglutydu nie wykryto w moczu ani w kale liraglutydu w niezmienionej postaci. Tylko niewielka część radioaktywnego związku została wydalona jako metabolity pochodne liraglutydu w moczu lub kale (odpowiednio 6% i 5%). Radioaktywny związek w moczu i kale został wydalony głównie w ciągu pierwszych 6-8 dni i odpowiada trzem mniej istotnym metabolitom. Średni klirens po podaniu podskórnym liraglutydu wynosi w przybliżeniu 0,9-1,4 L/h z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 13 godzin. Szczególne grupy pacjentów Osoby starsze Z wyników badań farmakokinetycznych u osób z nadwagą i otyłych (w wieku od 18 do 82 lat) wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania w związku z wiekiem pacjenta. Płeć Z analizy danych farmakokinetycznych wynika, że u kobiet klirens liraglutydu, skorygowany względem masy ciała, jest o 24% niższy w porównaniu do mężczyzn. Analiza zależności ekspozycjaodpowiedź wykazała, że nie ma konieczności dostosowywania dawki zależnie od płci pacjenta. Pochodzenie etniczne Z populacyjnej analizy danych farmakokinetycznych pacjentów, wśród których były osoby z nadwagą i otyłością rasy białej, czarnej, Azjatów i Latynosów/nie-Latynosów wynika, że pochodzenie etniczne nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu. Masa ciała Ekspozycja na liraglutyd zmniejsza się wraz ze wzrostem wyjściowej masy ciała. Dobowa dawka liraglutydu wynosząca 3,0 mg zapewniła odpowiednią ogólnoustrojową ekspozycję na lek u pacjentów o masie ciała w zakresie 60-234 kg, ocenioną w badaniach klinicznych na podstawie zależności ekspozycja-odpowiedź. U pacjentów o masie ciała > 234 kg nie badano ekspozycji na liraglutyd. Zaburzenia czynności wątroby Dokonano oceny farmakokinetyki liraglutydu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w badaniu z użyciem pojedynczej dawki (0,75 mg). Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się o 13-–23% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych osób. Ekspozycja była znacząco niższa (44%) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 według skali Child-Pugh). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z użyciem pojedynczej dawki (0,75 mg) stwierdzono, że ekspozycja na liraglutyd była mniejsza u pacjentów z niewydolnością nerek niż u osób z normalną czynnością nerek. Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się odpowiednio o 33%, 14%, 27% i 26% u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny, CrCl 50-80 ml/min), umiarkowaną (CrCl 30-50 ml/min) oraz ciężką (CrCl < 30 ml/min) niewydolnością nerek i w końcowym stadium choroby nerek wymagającym dializy. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne liraglutydu w dawce 3,0 mg były oceniane w badaniach klinicznych z udziałem młodzieży z otyłością w wieku od 12 do 18 lat (134 pacjentów, masa ciała 62-178 kg). Ekspozycja na liraglutyd u młodzieży (w wieku od 12 do 18 lat) była porównywalna do ekspozycji u dorosłych z otyłością. Właściwości farmakokinetyczne były także oceniane w farmakologicznych badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży z otyłością w wieku 7-11 lat (13 pacjentów, masa ciała 54-87 kg). Oceniono, że ekspozycja na liraglutyd w dawce 3,0 mg u dzieci w wieku od 7 do 11 lat, młodzieży oraz dorosłych z otyłością, po uwzględnieniu korekty masy ciała, była porównywalna. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W dwuletnich badaniach nad rakotwórczością u szczurów i myszy wykryto niestanowiące zagrożenia dla życia guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. U szczurów poziom dawkowania bez obserwowanego szkodliwego skutku (ang. NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) nie został określony. Guzów tych nie zaobserwowano u małp, którym podawano lek przez 20 miesięcy. Wyniki otrzymane u gryzoni są skutkiem niegenotoksycznego, specyficznego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1, a na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. Znaczenie tego związku w odniesieniu do ludzi jest niewielkie, ale nie można wykluczyć go całkowicie. Nie wykryto żadnych innych guzów związanych z leczeniem. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, choć ujawniły nieco zwiększoną śmiertelność na wczesnym etapie życia płodowego przy podawaniu największej dawki. Podawanie liraglutydu w środkowym okresie ciąży powodowało zmniejszenie masy ciała matki i spowalniało wzrost płodu z niejednoznacznym wpływem na żebra u szczurów i zmienność kośćca u królików. Ekspozycja na liraglutyd powodowała spowolnienie wzrostu szczurów w okresie noworodkowym, a w grupie, której podano dużą dawkę, efekt ten utrzymywał się po zakończeniu okresu karmienia mlekiem. Nie wiadomo, czy spowolnienie wzrostu młodych szczurów wynika ze zmniejszonego spożycia mleka związanego z bezpośrednim wpływem GLP-1, czy ze zmniejszonego wytwarzania mleka przez matkę, spowodowanego mniejszą podażą kalorii. U młodych szczurów, przy klinicznie znaczącej ekspozycji, liraglutyd powodował opóźnienie dojrzewania płciowego zarówno samców, jak i samic. Opóźnienie to nie miało wpływu na płodność i zdolność reprodukcyjną obu płci, ani na zdolność samic do utrzymania ciąży. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Glikol propylenowy Fenol Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Substancje dodawane do produktu leczniczego Byesilor mogą spowodować degradację liraglutydu. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. #### 6.3 Okres ważności 24 miesiące Po pierwszym użyciu: 1 miesiąc #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od zamrażalnika. Po pierwszym użyciu: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C lub przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Wstrzykiwacz powinien być zamknięty nasadką w celu ochrony przed światłem. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Byesilor jest dostarczany w postaci tłoka zamkniętego korkiem z gumy bromobutylowej i bezbarwnego wkładu ze szkła typu I, umieszczonego we wstrzykiwaczu typu pen, z jasnoniebieskim korpusem, z fioletowym przyciskiem, i białym pokrętłem nastawiania dawki z szarą zakrętką. Każdy wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu wystarczającego na 30 dawek po 0,6 mg, 15 dawek po 1,2 mg, 10 dawek po 1,8 mg, 7 dawek po 2,4 mg lub 6 dawek po 3,0 mg. Wielkość opakowań to 1, 2, 3, 5 lub 10 (2x5) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Roztwór nie powinien być stosowany, jeśli nie jest przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny. Produktu leczniczego Byesilor nie należy stosować, jeśli był on zamrożony. Produkt leczniczy Byesilor jest przeznaczony do stosowania z igłami o długości do 8 mm i grubości 32G. Wstrzykiwacz jest przeznaczony do stosowania z jednorazowymi igłami. Opakowanie nie zawiera igieł. Pacjenta należy poinformować, aby usuwał igłę do wstrzykiwań po każdym wstrzyknięciu i przechowywał wstrzykiwacz bez nałożonej igły. Zapobiega to zanieczyszczeniu, zakażeniu i wyciekowi produktu leczniczego. Zapewnia to także precyzyjne dawkowanie. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. ul. Idzikowskiego 16 00-710 Warszawa ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Numer pozwolenia: ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.