# Liamell

> Linagliptyna · 5 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Liamell
- **Nazwa powszechna:** Linagliptinum
- **Substancja czynna:** [Linagliptyna](https://apteka.online/odpowiedniki/linagliptinum)
- **Moc:** 5 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** A10BH05
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 29417
- **Podmiot odpowiedzialny:** G.L. Pharma GmbH
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-stosowane-w-cukrzycy/liamell-tabl-powl-5-mg-pharma
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-stosowane-w-cukrzycy/liamell-tabl-powl-5-mg-pharma.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48882/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48882/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 28 tabl. | 9008732019193 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Liamell i w jakim celu się go stosuje?
Lek Liamell zawiera substancję czynną linagliptynę, która należy do grupy leków nazywanych
„doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi”. Doustne leki przeciwcukrzycowe są stosowane w
leczeniu dużego stężenia cukru we krwi. Leki te pomagają organizmowi w zmniejszaniu ilości cukru
we krwi.

Lek Liamell jest stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2 u dorosłych, kiedy tej choroby nie można
kontrolować we właściwy sposób za pomocą jednego doustnego leku przeciwcukrzycowego
(metformina lub pochodne sulfonylomocznika) lub samej diety i ćwiczeń fizycznych. Lek Liamell
można stosować jednocześnie z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, np. metforminą, pochodnymi
sulfonylomocznika (np. glimepiryd, glipizyd), empagliflozyną lub insuliną.

Istotne jest kontynuowanie diety i ćwiczeń fizycznych zaleconych przez lekarza lub pielęgniarkę.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Liamell

Kiedy nie przyjmować leku Liamell

- jeśli pacjent ma uczulenie na linagliptynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6).

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Liamell należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub
pielęgniarką:
- jeśli u pacjenta występuje cukrzyca typu 1 (organizm pacjenta nie wytwarza insuliny) lub
cukrzycowa kwasica ketonowa (powikłanie cukrzycy objawiające się dużym stężeniem cukru we
krwi, szybką utratą masy ciała, nudnościami lub wymiotami). Leku Liamell nie należy stosować w
leczeniu tych schorzeń.
- jeśli pacjent przyjmuje lek przeciwcukrzycowy nazywany „pochodną sulfonylomocznika” (np.
glimepiryd, glipizyd), lekarz może zalecić zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika, jeśli

równocześnie jest przyjmowany lek Liamell, aby uniknąć zbytniego zmniejszenia stężenia cukru
we krwi.
- jeśli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna na którykolwiek z innych leków, przyjmowanych
wcześniej w celu zmniejszenia stężenia cukru we krwi.
- jeśli u pacjenta występuje lub występowała w przeszłości choroba trzustki.

Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy ostrego zapalenia trzustki, takie jak ciężki i uporczywy ból brzucha,
należy skontaktować się z lekarzem.

Jeśli u pacjenta pojawią się pęcherze na skórze, może to być objaw choroby określanej jako pemfigoid
pęcherzowy. Lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania leku Liamell.

Cukrzycowe zmiany na skórze to powszechnie występujące powikłania cukrzycy. Należy przestrzegać
zaleceń dotyczących pielęgnacji skóry i stóp, przekazanych przez lekarza lub pielęgniarkę.

Dzieci i młodzież
Leku Liamell nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie jest skuteczny u
dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat. Nie wiadomo, czy ten lek jest bezpieczny i skuteczny, gdy
jest stosowany u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Lek Liamell a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

W szczególności należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent stosuje leki zawierające którąkolwiek z
wymienionych substancji czynnych:
- Karbamazepinę, fenobarbital lub fenytoinę. Leki te mogą być stosowane w leczeniu drgawek
(padaczki) lub przewlekłego bólu.
- Ryfampicynę. Jest to antybiotyk stosowany w leczeniu zakażeń, takich jak gruźlica.

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

Nie wiadomo, czy lek Liamell jest szkodliwy dla nienarodzonych dzieci, dlatego jest zalecane
unikanie stosowania leku Liamell w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy lek Liamell przenika do mleka
ludzkiego. Lekarz musi zdecydować, czy należy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać
terapię lekiem Liamell.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek Liamell nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn.

Przyjmowanie leku Liamell w skojarzeniu z lekami z grupy pochodnych sulfonylomocznika i (lub)
insuliną może być przyczyną zbyt małego stężenia cukru we krwi (hipoglikemii), co może wpływać na
zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub pracy bez mocnego oparcia dla nóg.
Jednak zaleca się częstsze kontrolowanie stężenia glukozy we krwi w celu zminimalizowania ryzyka
hipoglikemii, zwłaszcza w przypadku stosowania leku Liamell w skojarzeniu z pochodnymi
sulfonylomocznika i (lub) insuliną.

### 3. Jak przyjmować lek Liamell?
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Zalecana dawka leku Liamell to jedna tabletka 5 mg raz na dobę.

Lek Liamell można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i bez niego.

Lekarz może zalecić stosowanie leku Liamell razem z innym doustnym lekiem przeciwcukrzycowym.
Wszystkie leki należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza, aby uzyskać jak najlepszy wynik
leczenia.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Liamell
W przypadku przyjęcia większej niż zalecana dawki leku Liamell należy natychmiast skontaktować
się z lekarzem.

Pominięcie przyjęcia leku Liamell
- Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę leku Liamell, powinien ją przyjąć niezwłocznie po
przypomnieniu sobie o tym. Jednak jeśli zbliża się pora przyjęcia kolejnej dawki leku, to nie
należy przyjmować dawki pominiętej.
- Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Nigdy nie należy
przyjmować dwóch dawek tego samego dnia.

Przerwanie przyjmowania leku Liamell
Nie należy przerywać przyjmowania leku Liamell bez konsultacji z lekarzem. Po przerwaniu
przyjmowania leku Liamell może się zwiększyć stężenie cukru we krwi.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niektóre objawy wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej:
Należy przerwać przyjmowanie leku Liamell i natychmiast skontaktować się z lekarzem, w przypadku
wystąpienia następujących objawów związanych z małym stężeniem cukru we krwi: drżenie, pocenie
się, niepokój, niewyraźne widzenie, mrowienie warg, bladość, zmiany nastroju lub splątanie
(hipoglikemia). Hipoglikemia (częstość występowania: bardzo często, występuje u więcej niż u 1 na
10 osób) jest znanym działaniem niepożądanym leczenia lekiem Liamell przyjmowanego jednocześnie
z metforminą i pochodną sulfonylomocznika.

U niektórych pacjentów występowały reakcje alergiczne (nadwrażliwość; częstość występowania
niezbyt często, występuje u nie więcej niż 1 na 100 osób) w trakcie przyjmowania leku Liamell w
monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy, które mogą być
ciężkie, w tym świszczący oddech i duszność (nadreaktywność oskrzeli; częstość występowania
nieznana, częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). U niektórych pacjentów
występowała wysypka (częstość występowania niezbyt często), pokrzywka (pokrzywka; częstość
występowania rzadko, występuje u nie więcej niż 1 na 1 000 osób) i obrzęk twarzy, warg, języka i
gardła, które mogą powodować trudności z oddychaniem lub przełykaniem (obrzęk naczynioruchowy;
częstość występowania rzadko). Jeżeli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek z wyżej wymienionych oznak
choroby, należy przerwać przyjmowanie leku Liamell i natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Lekarz może przepisać lek stosowany w leczeniu reakcji alergicznej i przepisać inny lek stosowany w
leczeniu cukrzycy.

Podczas przyjmowania leku Liamell w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi
w leczeniu cukrzycy u niektórych pacjentów występowało zapalenie trzustki (zapalenie trzustki;
częstość występowania rzadko, występuje u nie więcej niż 1 na 1 000 osób). Należy ZAPRZESTAĆ
przyjmowania leku Liamell i natychmiast skontaktować się z lekarzem w razie wystąpienia
któregokolwiek z wymienionych poniżej ciężkich działań niepożądanych:
• Silny i uporczywy ból brzucha (w okolicy żołądka), który może promieniować do pleców, jak
również nudności i wymioty, ponieważ mogą to być objawy zapalenia trzustki.

Podczas przyjmowania leku Liamell w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w
leczeniu cukrzycy u niektórych pacjentów wystąpiły następujące działania niepożądane:
• Często: zwiększenie aktywności lipazy we krwi.
• Niezbyt często: zapalenie nosa lub gardła (zapalenie nosogardzieli), kaszel, zaparcia (w
skojarzeniu z insuliną), zwiększenie aktywności amylazy we krwi.
• Rzadko: powstawanie pęcherzy na skórze (pemfigoid pęcherzowy).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C,
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Liamell?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i tekturowym
pudełku po: „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Nie stosować leku Liamell, jeśli opakowanie zostało uszkodzone lub widoczne są ślady ingerencji.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Liamell
− Substancją czynną leku jest linagliptyna.
− Każda tabletka powlekana (tabletka) zawiera 5 mg linagliptyny.
− Pozostałe składniki to:
− Rdzeń tabletki: mannitol (E 421), kopowidon, skrobia kukurydziana, magnezu stearynian
Otoczka tabletki: hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 6000, talk, żelaza tlenek
czerwony (E 172).

Jak wygląda lek Liamell i co zawiera opakowanie
Tabletki Liamell 5 mg są to jasnoczerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z
fazowanymi krawędziami, z wytłoczoną literą „I” po jednej stronie, o średnicy 8,0 mm ± 0,5 mm.
Lek Liamell jest dostępny w blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym
pudełku zawierającym 10, 28, 30 lub 90 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie w danym kraju.

Podmiot odpowiedzialny
G.L. Pharma GmbH
Schlossplatz 1
8502 Lannach
Austria

Wytwórca
SAG MANUFACTURING, S.L.U.
Carretera Nacional 1 Km 36
San Agustín del Guadalix
28750 Madryt
Hiszpania

GALENICUM HEALTH, S.L.U.
Sant Gabriel, 50
Esplugues de Llobregat,
08950 Barcelona
Hiszpania

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Malta Liamell 5mg film-coated tablets
Austria Liamell 5 mg Filmtabletten
Czechy Liamell
Polska Liamell
Słowacja Liamell 5 mg filmom obalené tablety

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do
miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
G.L. PHARMA POLAND Sp. z o.o.
ul. Sienna 75; 00-833 Warszawa, Polska
Tel: 022/ 636 52 23; 636 53 02
biuro@gl-pharma.pl

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Liamell, 5 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 5 mg linagliptyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Jasnoczerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z fazowanymi krawędziami, z
wytłoczoną literą „I” po jednej stronie, o średnicy 8,0 mm ± 0,5 mm.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Liamell jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako
uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii:
w monoterapii
• kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji lub jest ona
przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek.
w leczeniu skojarzonym
• w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z
insuliną, jeżeli nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące
różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Dawka linagliptyny to 5 mg raz na dobę. W przypadku dodania linagliptyny do metforminy, dawkę
metforminy należy utrzymać, a linagliptynę podawać jednocześnie. Podczas stosowania linagliptyny
w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia
hipoglikemii, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz
punkt 4.4).

Specjalne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Nie jest wymagane dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby
Badania farmakokinetyczne sugerują, że w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
nie jest wymagane dostosowywanie dawki, jednakże brakuje doświadczeń klinicznych dotyczących
takich pacjentów.

Osoby w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki na podstawie wieku.

Dzieci i młodzież
W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz
punkty 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego względu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie
przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Sposób podawania
Tabletki mogą być przyjmowane niezależnie od posiłków o dowolnej porze dnia. W przypadku
pominięcia dawki, pacjent powinien ją przyjąć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie
należy przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne
Linagliptyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy
ketonowej.

Hipoglikemia
W przypadku podawania wyłącznie linagliptyny wykazano porównywalną częstość występowania
hipoglikemii jak przy podawaniu placebo. W badaniach klinicznych dotyczących stosowania
linagliptyny w ramach terapii skojarzonej z produktami leczniczymi, które nie powodują hipoglikemii
(metformina), częstości hipoglikemii zgłaszane przy podawaniu linagliptyny były podobne do
częstości stwierdzanych u pacjentów przyjmujących placebo.

Gdy linagliptynę dodawano do pochodnej sulfonylomocznika (przy leczeniu podstawowym
metforminą), częstość występowania hipoglikemii była podwyższona w porównaniu z placebo (patrz
punkt 4.8).

Jak wiadomo stosowanie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię.
Dlatego też zaleca się ostrożność podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną
sulfonylomocznika i (lub) insuliną. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej
sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkt 4.2).

Ostre zapalenie trzustki
Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. U
pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. W
badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą
okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3 %
pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1 % pacjentów przyjmujących placebo. Należy poinformować
pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się, że
wystąpiło zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Liamell. W razie
potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem
leczniczym Liamell. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Pemfigoid pęcherzowy
U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego. W
badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2 % pacjentów leczonych linagliptyną i
u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u
pacjenta należy przerwać leczenie produktem leczniczym Liamell.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ocena interakcji w warunkach in vitro
Linagliptyna jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz
słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu. Linagliptyna nie
hamuje jednak aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP.
Linagliptyna to substrat glikoproteiny P z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się
za pośrednictwem tej glikoproteiny. Na podstawie tych danych oraz na podstawie badań interakcji w
warunkach in vivo jest mało prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi
substratami glikoproteiny P.

Ocena interakcji w warunkach in vivo
Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę
Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu
klinicznym podczas jednoczesnego podawania z innymi produktami leczniczymi jest małe.

Ryfampicyna: jednoczesne wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, silnym
induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i Cmax linagliptyny w stanie
stacjonarnym o odpowiednio 39,6 % i 43,8 % oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 na poziomie
minimalnym o około 30 %. Z tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi
induktorami P-gp może być niemożliwa do uzyskania, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale.
Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami
glikoproteiny P i CYP3A4, jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina.

Rytonawir: jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych
dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało odpowiednio
około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i Cmax linagliptyny. Stężenie niezwiązanej
linagliptyny, wynoszące zazwyczaj < 1 % w dawce terapeutycznej, zwiększało się 4–5-krotnie po
jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie
stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie
ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie
uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas
stosowania innych inhibitorów glikoproteiny P i (lub) CYP3A4.

Metformina: podawanie wielu dawek 850 mg metforminy trzy razy na dobę jednocześnie z 10 mg
linagliptyny raz na dobę nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u
zdrowych ochotników.

Pochodne sulfonylomocznika: farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie uległa
zmianie podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu).

Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze
W opisanych poniżej badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w sposób znaczący
klinicznie na farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani
doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do
powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8,
glikoproteiny P oraz transportera kationów organicznych (ang. organic cationic transporter, OCT).

Metformina: jednoczesne podawanie wielu dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg
metforminy (substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u zdrowych
ochotników. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za
pośrednictwem OCT.

Pochodne sulfonylomocznika: jednoczesne podawanie wielu doustnych dawek 5 mg linagliptyny z
pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne
zmniejszenie o 14 % wartości zarówno AUC, jak i Cmax glibenklamidu. Glibenklamid jest
metabolizowany głównie przez CYP2C9 i dlatego dane te dodatkowo przemawiają za twierdzeniem,
że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy oczekiwać znaczących klinicznie interakcji z

innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. z glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które –
podobnie jak glibenklamid – są eliminowane głównie przez CYP2C9.

Digoksyna: jednoczesne podawanie wielu dawek dobowych 5 mg linagliptyny z wieloma dawkami
0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u zdrowych ochotników.
Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem
glikoproteiny P w warunkach in vivo.

Warfaryna: podawanie wielu dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany
farmakokinetyki S(-) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej.

Symwastatyna: podawanie wielu dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na
farmakokinetykę symwastatyny, wrażliwego substratu CYP3A4, w stanie stacjonarnym u zdrowych
ochotników. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny, większej od dawek terapeutycznych, jednocześnie
z 40 mg symwastatyny na dobę przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o
34 %, a wartość Cmax w osoczu o 10 %.

Doustne środki antykoncepcyjne: jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie powodowało zmian
farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na
zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz
punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania linagliptyny w okresie
ciąży.

Karmienie piersią
Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono
przenikanie linagliptyny/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka
karmionego piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać
podawanie linagliptyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z
leczenia dla matki.

Płodność
Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem linagliptyny na płodność ludzi. Badania na
zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz
punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Linagliptyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak powiadomić o ryzyku wystąpienia hipoglikemii,
szczególnie podczas jednoczesnego podawania z pochodnymi sulfonylomocznika i (lub) insuliną.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania
W zbiorczej analizie danych z badań kontrolowanych placebo ogólna częstość występowania zdarzeń
niepożądanych w grupie pacjentów stosujących placebo była podobna do częstości uzyskanej w grupie
otrzymującej linagliptynę w dawce 5 mg (63,4 % w porównaniu z 59,1 %).
Przerwanie terapii z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych było częstsze w grupie pacjentów
otrzymujących placebo niż u osób stosujących 5 mg linagliptyny (4,3 % w porównaniu z 3,4 %).

Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym była „hipoglikemia”, która wystąpiła u 14,8 %
pacjentów z grupy przyjmującej trzylekową terapię, tzn. linagliptynę, metforminę i pochodną
sulfonylomocznika, w porównaniu z 7,6 % pacjentów z grupy przyjmującej placebo.

W badaniach kontrolowanych placebo linagliptyna spowodowała wystąpienie „hipoglikemii” jako
działania niepożądanego u 4,9 % pacjentów. W tym 4,0 % przypadków miało nasilenie łagodne, 0,9 %
umiarkowane, a 0,1 % zostało sklasyfikowane jako mające ciężkie nasilenie. Zapalenie trzustki
występowało częściej u pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej linagliptynę (7 zdarzeń
na 6 580 pacjentów otrzymujących linagliptynę w porównaniu z 2 zdarzeniami na 4 383 pacjentów
otrzymujących placebo).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Ze względu na wpływ terapii podstawowej na działania niepożądane (np. hipoglikemia), reakcje
niepożądane przeanalizowano dla odpowiednich schematów leczenia (monoterapia, dołączenie do
leczenia metforminą, dołączenie do leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika i dołączenie
do leczenia insuliną).

Badania kontrolowane placebo zawierały badania, gdzie linagliptynę podawano w:
- monoterapii o krótkim czasie trwania do 4 tygodni
- monoterapii trwającej ≥ 12 tygodni
- dołączeniu do leczenia metforminą
- dołączeniu do leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika
- dołączeniu do leczenia metforminą z empagliflozyną
- dołączeniu do leczenia insuliną z metforminą lub bez metforminy.

W poniższej tabeli (patrz tabela 1) przedstawiono działania niepożądane, sklasyfikowane według grup
układowo-narządowych oraz według preferowanych terminów MedDRA, zgłaszane u pacjentów,
którzy otrzymali 5 mg linagliptyny w badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w
monoterapii lub jako dołączenie do innej terapii.

Działania niepożądane zostały podane z bezwzględną częstością występowania. Częstość
występowania określano jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, do < 1/10), niezbyt często
(≥ 1/1 000, do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub nieznana
(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących linagliptynę w dawce 5
mg na dobę w ramach monoterapii lub terapii dodanej w badaniach klinicznych oraz
na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów
Działanie niepożądane
Częstość występowania działania
niepożądanego
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zapalenie nosa i gardła niezbyt często

Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość (np. nadreaktywność oskrzeli) niezbyt często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hipoglikemia 1 bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
Kaszel niezbyt często

Zaburzenia żołądka i jelit

Zapalenie trzustki rzadko #

Zaparcia 2 niezbyt często

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Obrzęk naczynioruchowy * rzadko

Pokrzywka * rzadko

Wysypka * niezbyt często

Pemfigoid pęcherzowy rzadko #

Badania diagnostyczne

Zwiększona aktywność amylazy niezbyt często

Zwiększona aktywność lipazy ** często
* Na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu
** Na podstawie zwiększenia aktywności lipazy > 3 × GGN obserwowanego w badaniach klinicznych
## Na podstawie Badania oceniającego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny
(CARMELINA), patrz również poniżej
1 Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania w skojarzeniu z metforminą i pochodną
sulfonylomocznika
2 Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania w skojarzeniu z insuliną

Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA)
W badaniu CARMELINA oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w
porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem
sercowo-naczyniowym, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub chorobą nerek w
wywiadzie (patrz punkt 5.1). W badaniu uczestniczyło 3 494 pacjentów leczonych linagliptyną (5 mg)
i 3 485 pacjentów stosujących placebo. Obie metody leczenia były stosowane dodatkowo do
standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA1c i czynników ryzyka sercowonaczyniowego. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń
niepożądanych u pacjentów otrzymujących linagliptynę była podobna do częstości obserwowanej u
pacjentów otrzymujących placebo. Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane na podstawie tego
badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa stosowania linagliptyny.

W leczonej populacji u 3,0 % pacjentów otrzymujących linagliptynę zgłaszano ciężkie zdarzenia
hipoglikemiczne (wymagające pomocy medycznej) w porównaniu do 3,1 % pacjentów otrzymujących
placebo. Wśród pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika w punkcie początkowym,
częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,0 % w grupie pacjentów leczonych
linagliptyną i 1,7 % w grupie pacjentów stosujących placebo. Wśród pacjentów stosujących insulinę w
punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 4,4 % w grupie
pacjentów leczonych linagliptyną i 4,9 % w grupie pacjentów stosujących placebo.

W trakcie całego okresu obserwacji w ramach badania potwierdzone ostre zapalenie trzustki
zgłoszono u 0,3 % pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1 % pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2 % pacjentów leczonych
linagliptyną i u żadnego z pacjentów stosujących placebo.

Dzieci i młodzież
Na ogół w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą
typu 2 profil bezpieczeństwa linagliptyny był podobny do obserwowanego u osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Objawy
Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do
600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) były na ogół dobrze tolerowane.
Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi.

Terapia
Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych
metod wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego materiału z układu pokarmowego,
zastosowanie monitoringu klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to
wymagane.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-
4), kod ATC: A10BH05

Mechanizm działania
Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4, EC 3.4.14.5) – enzymu
biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang.
glucagon-like peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucosedependent insulinotropic polypeptide). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba
hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są
wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po
przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta
trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi. Ponadto GLP-1
zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy
uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co
prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się
aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa
wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę
homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa > 10 000 razy bardziej
wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania przeprowadzono 8 randomizowanych,
kontrolowanych badań III fazy z udziałem 5 239 pacjentów z cukrzycą typu 2, spośród których 3 319
leczono linagliptyną. W badaniach tych linagliptyną leczonych było 929 pacjentów w wieku 65 lat i
starszych. Terapię linagliptyną podano także 1 238 pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności
nerek oraz 143 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Linagliptyna podawana
raz na dobę powodowała klinicznie istotną poprawę kontroli glikemii, bez klinicznie znaczącej zmiany
masy ciała. Zmniejszenie odsetka hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) było podobne w różnych
podgrupach, w tym w podgrupach wyróżnianych ze względu na płeć, wiek, zaburzenia czynności
nerek oraz wskaźnik masy ciała (ang. body mass index, BMI). Większy początkowy odsetek HbA1c
był powiązany z silniejszym zmniejszeniem HbA1c. W badaniach z zestawieniem danych stwierdzono

znamienną różnicę w zmniejszeniu stężenia HbA1c między pacjentami rasy azjatyckiej (0,8 %) a
pacjentami rasy białej (0,5 %).

Linagliptyna stosowana w monoterapii u pacjentów niekwalifikujących się do leczenia metforminą
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w monoterapii oceniano w trwającym 24
tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Leczenie
linagliptyną podawaną raz na dobę w dawce 5 mg zapewniało znaczącą poprawę odsetka HbA1c
(zmiana o -0,69 % w porównaniu z placebo) u pacjentów o początkowej wartości HbA1c o około 8 %.
W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy w osoczu na czczo (ang.
fasting plasma glucose, FPG) i stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (ang. post-prandial glucose,
PPG) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów
leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w monoterapii oceniano także w
kontrolowanym placebo trwającym 18 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby
u pacjentów, u których monoterapia metforminą była niewłaściwa ze względu na nietolerancję lub
przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę
odsetka HbA1c (zmiana o -0,57 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c
wynoszącej 8,09 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy w
osoczu na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u
pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo.

Linagliptyna jako terapia dodana do leczenia metforminą
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w skojarzeniu z metforminą oceniano w
kontrolowanym placebo trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej
próby. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA1c (zmiana o -0,64 % w porównaniu
z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8 %. W przypadku linagliptyny
wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) i stężenia glukozy po 2
godzinach po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania
hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie
placebo.

Linagliptyna jako terapia dodana do skojarzonego leczenia metforminą w skojarzeniu z pochodną
sulfonylomocznika
Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i
bezpieczeństwa stosowania 5 mg linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów, u których terapia
skojarzona metforminą i pochodną sulfonylomocznika była niewystarczająca. Linagliptyna
powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA1c (zmiana o -0,62 % w porównaniu z placebo) przy
średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8,14 %. W przypadku linagliptyny wykazano u
pacjentów także znaczącą poprawę stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) i stężenia glukozy 2
godziny po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo.

Linagliptyna jako terapia dodana do skojarzonego leczenia metforminą i empagliflozyną
U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą z empagliflozyną
[10 mg (n = 247) lub 25 mg (n = 217)] 24-tygodniowe leczenie linagliptyną w dawce 5 mg jako
terapią dodaną spowodowało zmniejszenie skorygowanej średniej wartości HbA1c od punktu
początkowego o, odpowiednio, -0,53 % [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,32 % (95 % CI
-0,52; -0,13] oraz -0,58 % [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,47 % (95 % CI -0,66; -
0,28)]. Statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów z początkową wartością HbA1c ≥ 7,0 % i
leczonych linagliptyną w dawce 5 mg uzyskał docelową wartość HbA1c < 7 % w porównaniu z
placebo.

Linagliptyna jako terapia dodana do leczenia insuliną
W trwającym 24 tygodnie badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo
oceniano skuteczność i bezpieczeństwo włączenia dodatkowo linagliptyny w dawce 5 mg do
monoterapii insuliną lub do leczenia insuliną w skojarzeniu z metforminą i (lub) pioglitazonem.

Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA1c (-0,65 % w porównaniu z placebo) przy
średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8,3 %. W przypadku linagliptyny wykazano też
znaczącą poprawę stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG), a docelową wartość HbA1c wynoszącą
< 7,0 % uzyskano u wyższego odsetka pacjentów stosujących linagliptynę niż w grupie placebo.
Wyniki te uzyskano, stosując insulinę w stałej dawce (40,1 j.m.). Nie stwierdzono istotnych różnic
masy ciała między pacjentami obu grup. Wpływ na stężenie lipidów w osoczu był nieistotny.
Obserwowane częstości występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną i u pacjentów
otrzymujących placebo były podobne (22,2 % w grupie linagliptyny; 21,2 % w grupie placebo).

Dane o stosowaniu linagliptyny przez 24 miesiące jako terapia dodana do metforminy w porównaniu z
glimepirydem
W badaniu, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo dodania linagliptyny w dawce 5
mg lub glimepirydu (średnia dawka 3 mg) do leczenia metforminą w monoterapii u pacjentów z
niewyrównaną glikemią, uzyskano średnie zmniejszenie wartości HbA1c o -0,16 % dodając
linagliptynę (średnia początkowa wartość HbA1c 7,69 %) oraz o -0,36 % dodając glimepiryd (średnia
początkowa wartość HbA1c 7,69 %), co przy zastosowanym leczeniu stanowi średnią różnicę w
wartości HbA1c rzędu 0,20 % (97,5 % CI: 0,09; 0,299). Częstość występowania hipoglikemii w grupie
otrzymującej linagliptynę (7,5 %) była znamiennie mniejsza niż w grupie otrzymującej glimepiryd
(36,1 %). U pacjentów leczonych linagliptyną występowało znamienne średnie zmniejszenie masy
ciała w stosunku do punktu początkowego w porównaniu ze znacznym zwiększeniem masy ciała u
pacjentów, którym podawano glimepiryd (-1,39 kg w porównaniu z +1,29 kg).

Linagliptyna jako terapia dodana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, 12-tygodniowe badanie
kontrolowane placebo (stała dawka leku podstawowego) i 40-tygodniowa kontynuacja badania
kontrolowanego placebo (zmienna dawka leku podstawowego)
W trwającym 12 tygodni badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, również oceniano
skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny względem placebo u pacjentów z cukrzycą typu
2 i ciężką niewydolnością nerek. Podczas badania podawano stałą dawkę podstawowych leków
przeciwcukrzycowych. U większości pacjentów (80,5 %) lekiem podstawowym była insulina w
monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym pochodną
sulfonylomocznika, glinidem i pioglitazonem. Podczas 40-tygodniowej kontynuacji badania
dozwolona była modyfikacja dawki podstawowych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych.

Linagliptyna pozwoliła uzyskać znaczną poprawę w zakresie HbA1c (zmiana o -0,59 % w porównaniu
z placebo po 12 tygodniach) w stosunku do średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8,2 %.
Po 52 tygodniach zaobserwowana różnica wartości HbA1c względem placebo wynosiła -0,72 %.

Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Częstość występowania
hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była większa niż w grupie placebo z powodu
zwiększenia liczby bezobjawowych incydentów hipoglikemii. Nie stwierdzono różnic w zakresie
liczby ciężkich incydentów hipoglikemii pomiędzy grupami.

Linagliptyna jako terapia dodana u osób w podeszłym wieku (w wieku ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób w podeszłym wieku (w wieku ≥ 70 lat)
z cukrzycą typu 2 było oceniane w trwającym 24 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą
podwójnie ślepej próby. Pacjenci otrzymywali metforminę i (lub) pochodną sulfonylomocznika, i
(lub) insulinę, jako leczenie podstawowe. Dawki podstawowych produktów leczniczych
przeciwcukrzycowych były stałe przez pierwsze 12 tygodni, po tym czasie zezwolono na ich
dostosowanie. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę HbA1c (zmiana o -0,64 % w porównaniu z
placebo po 24 tygodniach) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 7,8 %.
Linagliptyna wykazała także znaczącą poprawę stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) w
porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup.

Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA)
CARMELINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 979 pacjentów z cukrzycą typu 2,
obciążonych większym ryzykiem sercowo-naczyniowym, potwierdzonym chorobą dużych naczyń

krwionośnych lub nerek w wywiadzie, którzy otrzymywali leczenie linagliptyną 5 mg (3 494) lub
placebo (3 485) dodane do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA1c,
czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby nerek. Populacja badania obejmowała 1 211
(17,4 %) pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 4 348 (62,3 %) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
U około 19 % pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 45 do < 60 mL/min/1,73 m2, u 28 % pacjentów eGFR
wynosiło od ≥ 30 do < 45 mL/min/1,73 m2 i u 15 % eGFR wynosiło < 30 mL/min/1,73 m2. Średnia
wartość początkowa HbA1c wynosiła 8,0 %.

Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem
pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego
wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego
nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE).
Złożony nerkowy punkt końcowy był zdefiniowany jako zgon z powodu choroby nerek lub
długotrwała schyłkowa niewydolność nerek, lub długotrwałe obniżenie wartości eGFR o 40 % lub
więcej.

Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 2,2 roku linagliptyna po dodaniu do zwykłego leczenia
nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych lub
zdarzeń nerkowych. Nie obserwowano podwyższonego ryzyka hospitalizacji spowodowanej
niewydolnością serca, która była dodatkowym ustalonym punktem końcowym, w porównaniu ze
zwykłym leczeniem bez stosowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz tabela 2).

Tabela 2 Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe według grup leczenia w badaniu
CARMELINA

Linagliptyna 5 mg Placebo Współczynnik
ryzyka
Liczba
uczestników
(%)

Częstość
występowania
na 1 000 PY *

Liczba
uczestników
(%)

Częstość
występowania
na 1 000 PY*

(95% CI)

Liczba pacjentów 3 494 3 485
Pierwszorzędowy
złożony punkt
sercowonaczyniowy (zgon
z przyczyn
sercowonaczyniowych,
zawał
mięśnia sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar
mózgu
nieprowadzący do
zgonu)

434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89;
1,17)**

Drugorzędowy
złożony punkt
nerkowy (zgon
z powodu choroby
nerek, schyłkowa
niewydolność
nerek, długotrwałe
obniżenie wartości
eGFR o 40 %)

327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89;
1,22)

Zgon
z jakiejkolwiek
367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84;
1,13)

przyczyny
Zgon z przyczyn
sercowonaczyniowych

255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81;
1,14)

Hospitalizacja
z powodu
niewydolności
serca

209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74;
1,08)

* PY = ang. patient years = pacjentolata
** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95 % CI dla współczynnika
ryzyka wynosi mniej niż 1,3

W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub
makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka
wynosił 0,86 (95 % CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu z placebo.

Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA)
CAROLINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu
2 i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, którzy
otrzymywali leczenie linagliptyną 5 mg (3 023) lub glimepirydem 1-4 mg (3 010) dodane do
standardowego leczenia (w tym terapia podstawowa metforminą u 83 % pacjentów), uwzględniając
lokalne standardy dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Średni wiek populacji
badania wynosił 64 lata i obejmował 2 030 (34 %) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania
obejmowała 2 089 (35 %) pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową i 1 130 (19 %) pacjentów z
zaburzeniami czynności nerek z eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 w punkcie początkowym. Średnia
wartość HbA1c w punkcie początkowym wynosiła 7,15 %.

Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem
pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego
wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego
nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE).

Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia
ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz tabela 3) w porównaniu z
glimepirydem. Wyniki były spójne dla pacjentów leczonych metforminą lub bez metforminy.

Tabela 3 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse
cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu
CAROLINA

Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczyn
nik
ryzyka
Liczba
uczestników
(%)

Częstość
występowania
na 1 000 PY *

Liczba
uczestnik
ów
(%)

Częstość
występowania
na 1 000 PY*

(95% CI)

Liczba pacjentów 3 023 3 010

Pierwszorzędowy
złożony punkt
sercowonaczyniowy
(zgon
z przyczyn

356 (11,8) 20,7 362(12,0) 21,2 0,98 (0,84;
1,14)**

sercowonaczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar
mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Zgon
z jakiejkolwiek
przyczyny

308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;
1,06)

Zgon z przyczyn
sercowonaczyniowych

169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81;
1,24)

Hospitalizacja
z powodu
niewydolności
serca (HHF)

112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92;
1,59)

* PY = ang. patient years = pacjentolata
** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95 % CI dla współczynnika
ryzyka wynosi mniej niż 1,3

Przez cały okres leczenia (mediana czasu leczenia 5,9 roku) odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź
ciężką hipoglikemią wynosił 6,5 % w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 30,9 % w
grupie przyjmującej glimepiryd; ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3 % pacjentów w grupie
przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 2,2 % w grupie przyjmującej glimepiryd.

Dzieci i młodzież
W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby
w grupach równoległych (DINAMO) przez 26 tygodni z okresem kontynuacji prowadzonym metodą
podwójnie ślepej próby oceniającym bezpieczeństwo stosowania, z aktywnym leczeniem, trwającym
do 52 tygodni badano skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania 10 mg empagliflozyny z
możliwością zwiększenia dawki do 25 mg lub 5 mg linagliptyny podawanej raz na dobę u dzieci i
młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Średnia wartość HbA1c w punkcie
początkowym wynosiła 8,03 %. Leczenie linagliptyną w dawce 5 mg nie przyniosło istotnej poprawy
wartości HbA1c. Różnica w leczeniu na podstawie skorygowanej średniej zmiany wartości HbA1c
między linagliptyną a placebo po 26 tygodniach wynosiła -0,34 % (95 % CI: -0,99, 0,30; p = 0,2935).
Skorygowana średnia zmiana wartości HbA1c w stosunku do punktu początkowego wynosiła 0,33 % u
pacjentów leczonych linagliptyną i 0,68 % u pacjentów stosujących placebo (patrz punkt 4.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka linagliptyny została szeroko scharakteryzowana u osób zdrowych oraz u pacjentów
z cukrzycą typu 2. Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom
linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym szczytowe stężenie w osoczu (mediana czasu
Tmax) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki.

Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres
półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym
do wysycenia, silnym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji produktu
leczniczego. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu
wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w
dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki. Wartość AUC
linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33 % po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym
w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie

wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6 % i 28,5 %). Ze względu
na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia farmakokinetyka linagliptyny mierzona na
podstawie ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia
linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki,
natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w przybliżeniu w sposób proporcjonalnie zależny od
dawki. Farmakokinetyka linagliptyny była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z
cukrzycą typu 2.

Wchłanianie
Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30 %. Jednoczesne podanie linagliptyny z
posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia Cmax o 2 godziny oraz
zmniejszenie wartości Cmax o 15 %, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC0-72 godz. Nie
oczekuje się klinicznie istotnego wpływu zmian wartości Cmax i Tmax, stąd linagliptynę można podawać
z pokarmem lub bez pokarmu.

Dystrybucja
W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po
podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom wynosi około 1 110 litrów,
co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek. Wiązanie linagliptyny z białkami
osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99 % przy stężeniu 1 nmol/L do 75-89 % przy
stężeniu ≥ 30 nmol/L, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia
linagliptyny. W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70-80 % linagliptyny wiązało
się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 30-20 % pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym.

Metabolizm
Po doustnym podaniu 10 mg [14C] linagliptyny około 5 % radioaktywności zostało wydalane z
moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny
metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3 % ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym,
przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na
aktywność linagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu.

Eliminacja
Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [14C] linagliptyny około 85 % podanej
radioaktywności było wydalane z kałem (80 %) lub moczem (5 %) w ciągu 4 dni od podania dawki.
Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 mL/min.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek
W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z różnymi stopniami
przewlekłej niewydolności nerek w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej
czynności nerek przeprowadzono otwarte badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek.
Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu
kreatyniny jako łagodną (od 50 do < 80 mL/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 mL/min) oraz ciężką
(< 30 mL/min), jak również hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang.
end-stage renal disease, ESRD). Ponadto pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek
(< 30 mL/min) porównywano z pacjentami z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była
prawidłowa. Klirens kreatyniny mierzono w ramach 24-godzinnego pomiaru klirensu kreatyniny w
moczu lub szacowano na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, korzystając ze wzoru CockcroftaGaulta: CrCl = (140 - wiek) × masa ciała/72 × stężenie kreatyniny w surowicy [× 0,85 dla kobiet],
gdzie wiek wyrażony jest w latach, masa ciała w kg, a stężenie kreatyniny w surowicy w mg/dL. W
stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności
nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności
nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji o około 1,7 raza w porównaniu z kontrolą.
Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4
raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa.
Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów z ESRD

wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi
zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku
hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie. Dlatego też u pacjentów
nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny ze względu na stopień niewydolności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów bez cukrzycy, u których występowała łagodna, umiarkowana i ciężka niewydolność
wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i Cmax dla linagliptyny po podaniu
wielu dawek 5 mg linagliptyny, były podobne do wartości z odpowiednio dobranych grup kontrolnych
złożonych ze zdrowych osób. Nie proponuje się dostosowywania dawkowania linagliptyny u
pacjentów z cukrzycą, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności
wątroby.

Wskaźnik masy ciała (BMI)
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego ze względu na BMI. Na podstawie
populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że BMI nie
wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Badania kliniczne przed
uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m2.

Płeć
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego ze względu na płeć. Na podstawie
populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że płeć nie
wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny.

Osoby w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego ze względu na wiek u osób w wieku
do 80 lat, ponieważ na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i
fazy II stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę
linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 78 lat)
stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób.

Dzieci i młodzież
W pediatrycznym badaniu fazy II badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce
1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane
właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników.
Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do
hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72 % w porównaniu z 32 %, p = 0,0050) i numerycznie
większą redukcję skorygowanej średniej zmiany HbA1c w stosunku do punktu początkowego
(-0,63 % w porównaniu z -0,48 %, różnica nieznamienna). Ze względu na ograniczony charakter tego
zestawienia danych, wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności.

W pediatrycznym badaniu fazy III badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmiana wartości
HbA1c w stosunku do punktu początkowego) linagliptyny w dawce 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku
od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Obserwowana zależność odpowiedzi od ekspozycji była ogólnie
porównywalna u dzieci i młodzieży oraz dorosłych pacjentów, niemniej oszacowano, że u dzieci
działanie leku jest słabsze. Po podaniu doustnym linagliptyny uzyskano ekspozycję w zakresie
obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i
średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym po 1,5 godziny od podania (co stanowi w
przybliżeniu czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia tmax) wynosiła odpowiednio
4,30 nmol/L i 12,6 nmol/L. Odpowiadające temu stężenia w osoczu u dorosłych pacjentów wynosiły
6,04 nmol/L i 15,1 nmol/L.

Rasa
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na rasę. Rasa nie wpływa w oczywisty
sposób na stężenia linagliptyny w osoczu, co stwierdzono na podstawie złożonej analizy dostępnych
danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów rasy białej oraz pochodzenia latynoskiego,
afrykańskiego i azjatyckiego. Ponadto stwierdzono podobieństwo farmakokinetycznych parametrów

linagliptyny w dedykowanych badaniach fazy I u zdrowych ochotników z Japonii i Chin oraz u
zdrowych ochotników rasy białej.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U myszy i szczurów, którym wielokrotnie podawano dawki linagliptyny ponad 300-krotnie
przewyższające dawki podawane ludziom, docelowymi narządami działań toksycznych są głównie
wątroba, nerki i przewód pokarmowy. U szczurów obserwowano wpływ na narządy rozrodcze,
tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1 500 razy przekraczającej ekspozycję u
człowieka. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w
następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów.
U makaków jawajskich, przy ekspozycji ponad 450 razy większej od ekspozycji u człowieka,
docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica,
śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad 100-krotnie przekraczającej
ekspozycję u człowieka, dochodziło głównie do podrażnienia żołądka.

Linagliptyna i jej główny metabolit nie wykazują potencjalnego działania genotoksycznego. Trwające
2 lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych
dowodów na karcynogenność u szczurów ani u samców myszy. Uznaje się, że znacząco częstsze
występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki
(> 200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma zastosowania w przypadku ludzi
(wyjaśnienie: zjawisko bez związku z terapią, wynikające z wysoce zmiennego występowania w
populacji podstawowej). Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania
karcynogenne u ludzi.

Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (NOAEL) na płodność, wczesny
rozwój embrionalny oraz działania teratogennego u szczurów, określono na poziomie > 900 razy
wyższym niż ekspozycja u człowieka.
Wartość NOAEL dotycząca działań toksycznych na matkę, zarodek, płód i potomstwo szczurów była
49 razy większa niż ekspozycja u człowieka. U królików nie obserwowano działań teratogennych w
stężeniach > 1 000 razy większych niż ekspozycja u człowieka. U królików wyznaczono wartość
NOAEL dotyczącą toksyczności dla zarodka i płodu 78-krotnie większą niż ekspozycja u człowieka, a
wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla matki była 2,1 raza większa niż ekspozycja u człowieka.
Stąd uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku ekspozycji ludzi na dawki
terapeutyczne jest mało prawdopodobny.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Mannitol
Kopowidon
Skrobia kukurydziana
Kopowidon
Magnezu stearynian

Otoczka tabletki
Hypromeloza
Tytanu dwutlenek (E 171)
Makrogol 6000
Talk
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku zawierającym 10, 28, 30 lub
90 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

G.L. Pharma GmbH
Schlossplatz 1
8502 Lannach
Austria

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.