# Linagliptin TZF

> Linagliptyna · 5 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Linagliptin TZF
- **Nazwa powszechna:** Linagliptinum
- **Substancja czynna:** [Linagliptyna](https://apteka.online/odpowiedniki/linagliptinum)
- **Moc:** 5 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** A10BH05
- **Liczba opakowań:** 10
- **Numer pozwolenia:** 26460
- **Podmiot odpowiedzialny:** Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne "Polfa" S.A.
- **Producent:** Laboratori Fundació Dau
Pharmadox Healthcare Ltd., Hiszpania
Malta
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-stosowane-w-cukrzycy/linagliptin-tzf-tabl-powl-5-mg-tarchominskie
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-stosowane-w-cukrzycy/linagliptin-tzf-tabl-powl-5-mg-tarchominskie.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/42703/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/42703/characteristic

## Dostępne opakowania (10)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 10 tabl. | 5909991456153 | Rp | — | Brak danych | — |
| 14 tabl. | 5909991456221 | Rp | — | Brak danych | — |
| 28 tabl. | 5909991456207 | Rp | — | Brak danych | — |
| 30 tabl. | 5909991456238 | Rp | — | Brak danych | — |
| 56 tabl. | 5909991456214 | Rp | — | Brak danych | — |
| 60 tabl. | 5909991456184 | Rp | — | Brak danych | — |
| 84 tabl. | 5909991456160 | Rp | — | Brak danych | — |
| 90 tabl. | 5909991456177 | Rp | — | Brak danych | — |
| 98 tabl. | 5909991456245 | Rp | — | Brak danych | — |
| 100 tabl. | 5909991456191 | Rp | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Linagliptin TZF i w jakim celu się go stosuje?
Lek Linagliptin TZF zawiera substancję czynną linagliptynę, która należy do grupy leków
nazywanych „doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi”. Doustne leki przeciwcukrzycowe są
stosowane w leczeniu dużego stężenia cukru we krwi. Leki te pomagają organizmowi w zmniejszaniu
ilości cukru we krwi.

Lek Linagliptin TZF jest stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2 u osób dorosłych, kiedy tej choroby
nie można kontrolować we właściwy sposób za pomocą jednego doustnego leku
przeciwcukrzycowego (metformina lub pochodne sulfonylomocznika) lub samej diety i ćwiczeń
fizycznych. Lek Linagliptin TZF można stosować jednocześnie z innymi lekami
przeciwcukrzycowymi, np. metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika (np. glimepiryd, glipizyd),
empagliflozyną lub insuliną.

Istotne jest kontynuowanie diety i ćwiczeń fizycznych zaleconych przez lekarza lub pielęgniarkę.

### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Linagliptin TZF

Kiedy nie przyjmować leku Linagliptin TZF
• jeśli pacjent ma uczulenie na linagliptynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6).

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Linagliptin TZF należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub
pielęgniarką:
• jeśli u pacjenta występuje cukrzyca typu 1 (organizm pacjenta nie wytwarza insuliny) lub
cukrzycowa kwasica ketonowa (powikłanie cukrzycy objawiające się dużym stężeniem cukru we
krwi, szybką utratą masy ciała, nudnościami lub wymiotami). Leku Linagliptin TZF nie należy
stosować w leczeniu tych schorzeń. jeśli pacjent przyjmuje lek przeciwcukrzycowy nazywany
„pochodną sulfonylomocznika” (np. glimepiryd, glipizyd), lekarz może zalecić zmniejszenie dawki
pochodnej sulfonylomocznika, jeśli jednocześnie jest stosowany lek Linagliptin TZF, aby uniknąć

2 27.02.2024 v1 29.05.2024 v2

zbytniego zmniejszenia stężenia cukru we krwi.
• jeśli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna na którykolwiek z innych leków, stosowanych
wcześniej w celu zmniejszenia stężenia cukru we krwi.
• jeśli u pacjenta występuje lub występowała w przeszłości choroba trzustki.

Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy ostrego zapalenia trzustki, takie jak ciężki i uporczywy ból brzucha,
należy skontaktować się z lekarzem.

Jeśli u pacjenta pojawią się pęcherze na skórze, może to być objaw choroby określanej jako pemfigoid
pęcherzowy. Lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania leku Linagliptin TZF.

Cukrzycowe zmiany na skórze to powszechnie występujące powikłania cukrzycy. Należy przestrzegać
zaleceń dotyczących pielęgnacji skóry i stóp, przekazanych przez lekarza lub pielęgniarkę.

Dzieci i młodzież

Lek Linagliptin TZF nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Lek Linagliptin TZF a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

W szczególności należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent stosuje leki zawierające którąkolwiek z
wymienionych substancji czynnych:
• Karbamazepinę, fenobarbital lub fenytoinę. Leki te mogą być stosowane w leczeniu drgawek
(padaczki) lub przewlekłego bólu.
• Ryfampicynę. Jest to antybiotyk stosowany w leczeniu zakażeń, takich jak gruźlica.

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

Nie wiadomo, czy lek Linagliptin TZF jest szkodliwy dla nienarodzonych dzieci, dlatego jest zalecane
unikanie przyjmowania leku Linagliptin TZF podczas ciąży.

Nie wiadomo czy lek Linagliptin TZF przenika do mleka kobiecego. Lekarz musi zdecydować, czy
należy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać terapię lekiem Linagliptin TZF.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek Linagliptin TZF nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przyjmowanie leku Linagliptin TZF w skojarzeniu z lekami z grupy pochodnych sulfonylomocznika i
(lub) insuliną może być przyczyną zbyt małego stężenia cukru we krwi (hipoglikemii), co może
wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub pracy bez mocnego oparcia
dla nóg. Jednak zaleca się częstsze kontrolowanie stężenia cukru (glukozy) we krwi w celu
zminimalizowania ryzyka hipoglikemii, zwłaszcza w przypadku stosowania leku Linagliptin TZF w
skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i (lub) insuliną.

### 3. Jak przyjmować lek Linagliptin TZF?
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Zalecana dawka leku Linagliptin TZF to jedna tabletka 5 mg raz na dobę.

Lek Linagliptin TZF można przyjmować zarówno z posiłkiem jak i bez niego.

3 27.02.2024 v1 29.05.2024 v2

Lekarz może zalecić stosowanie leku Linagliptin TZF razem z innym doustnym lekiem
przeciwcukrzycowym. Wszystkie leki należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza, aby uzyskać jak
najlepszy wynik leczenia.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Linagliptin TZF
W przypadku przyjęcia większej niż zalecana dawki leku Linagliptin TZF należy natychmiast
skontaktować się z lekarzem.

Pominięcie przyjęcia leku Linagliptin TZF
• Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę leku Linagliptin TZF, powinien ją przyjąć niezwłocznie po
przypomnieniu sobie o tym. Jednak jeśli zbliża się pora przyjęcia kolejnej dawki leku, to nie należy
przyjmować dawki pominiętej.
• Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Nigdy nie należy
przyjmować dwóch dawek tego samego dnia.

Przerwanie przyjmowania leku Linagliptin TZF
Nie należy przerywać przyjmowania leku Linagliptin TZF bez konsultacji z lekarzem. Po przerwaniu
przyjmowania leku Linagliptin TZF może się zwiększyć stężenie cukru we krwi.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niektóre objawy wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej
Należy przerwać przyjmowanie leku Linagliptin TZF i natychmiast skontaktować się z lekarzem,
w przypadku wystąpienia następujących objawów związanych z małym stężeniem cukru we krwi:
drżenie, pocenie się, niepokój, niewyraźne widzenie, mrowienie warg, bladość, zmiany nastroju lub
splątanie (hipoglikemia). Hipoglikemia (częstość: występuje bardzo często, występuje u więcej niż u 1
na 10 osób) jest znanym działaniem niepożądanym leczenia lekiem Linagliptin TZF przyjmowanego
jednocześnie z metforminą i pochodną sulfonylomocznika.

U niektórych pacjentów występują reakcje alergiczne (nadwrażliwość; częstość: niezbyt często,
występuje u nie więcej niż 1 na 100 osób) w trakcie przyjmowania leku Linagliptin TZF w
monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy, które mogą być
ciężkie, w tym świszczący oddech i duszność (nadreaktywność oskrzeli; częstość nieznana, częstość
nie może być określona na podstawie dostępnych danych). U niektórych pacjentów występuje
wysypka (częstość występowania niezbyt często), pokrzywka (pokrzywka; częstość występowania
rzadko, występuje u nie więcej niż 1 na 1000 osób) i obrzęk twarzy, warg, języka i gardła, które mogą
powodować trudności z oddychaniem lub przełykaniem (obrzęk naczynioruchowy; częstość
występowania rzadko). Jeżeli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek z wyżej wymienionych oznak
choroby, należy przerwać stosowanie leku Linagliptin TZF i natychmiast skontaktować się z
lekarzem. Lekarz może przepisać lek stosowany w leczeniu reakcji alergicznej i przepisać inny lek
stosowany w leczeniu cukrzycy.

Podczas przyjmowania leku Linagliptin TZF w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami
stosowanymi w leczeniu cukrzycy u niektórych pacjentów występowało zapalenie trzustki (zapalenie
trzustki; częstość występowania rzadko, występuje u nie więcej niż 1 na 1000 osób).
Należy ZAPRZESTAĆ przyjmowania leku Linagliptin TZF i natychmiast skontaktować się z
lekarzem w razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych poniżej ciężkich działań
niepożądanych:
• Silny i uporczywy ból brzucha (w okolicy żołądka), który może promieniować do pleców, jak
również mdłości i wymioty, ponieważ mogą to być objawy zapalenia trzustki.

4 27.02.2024 v1 29.05.2024 v2

Podczas przyjmowania leku Linagliptin TZF w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami
stosowanymi w leczeniu cukrzycy u niektórych pacjentów wystąpiły następujące działania
niepożądane:
• Często: zwiększenie aktywności lipazy we krwi.
• Niezbyt często: zapalenie nosa lub gardła, kaszel, zaparcia (w skojarzeniu z insuliną), zwiększenie
aktywności amylazy we krwi.
• Rzadko: powstawanie pęcherzy na skórze (pemfigoid pęcherzowy).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309, strona internetowa:
https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Linagliptin TZF?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze po: EXP i pudełku
po: Termin ważności: (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Nie stosować leku Linagliptin TZF, jeśli opakowanie zostało uszkodzone lub widoczne są ślady
ingerencji.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Linagliptin TZF

Substancją czynną leku jest linagliptyna.
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg linagliptyny.

Pozostałe składniki to:
Rdzeń tabletki: mannitol, skrobia kukurydziana, kopowidon, magnezu stearynian.
Otoczka tabletki:
hypromeloza 2910, 5 cP, tytanu dwutlenek (E171), talk, makrogol 6000, żelaza tlenek czerwony
(E172).

Jak wygląda lek Linagliptin TZF i co zawiera opakowanie
Tabletki leku Linagliptin TZF są to okrągłe tabletki powlekane barwy jasnoczerwonej, obustronnie
wypukłe, o ściętych krawędziach i średnicy 8 mm, z wytłoczonym napisem „L5” po jednej stronie i
gładkie po drugiej stronie.

Lek Linagliptin TZF jest dostępny w jednodawkowych blistrach perforowanych z folii
OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

5 27.02.2024 v1 29.05.2024 v2

Wielkości opakowań to 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1
tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny:

Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne „Polfa” Spółka Akcyjna
ul. A. Fleminga 2
03-176 Warszawa

Wytwórca/Importer:

Laboratori Fundació Dau
C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca 08040 Barcelona
Hiszpania

Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Estate PLA 3000, Paola
Malta

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego
Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Grecja: Linagliptin Intas 5mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Polska: Linagliptin TZF, 5 mg, tabletki powlekane
HolandiaLinagliptin Intas 5 mg filmomhulde tabletten
Włochy: Linagliptin Intas 5 mg compresse rivestite con film
Hiszpania: Linagliptina Intas 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Data ostatniej aktualizacji ulotki: wrzesień 2024 r.

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

##### 23.02.2024 29.05.2024 v2

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Linagliptin TZF, 5 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 5 mg linagliptyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Okrągła, jasnoczerwona, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami o średnicy 8 mm
z wytłoczonym napisem „L5” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Linagliptin TZF jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z cukrzycą typu 2 jako
uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii:
w monoterapii
kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji lub jest ona przeciwwskazana z powodu
zaburzenia czynności nerek.
w skojarzeniu
w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym zinsuliną, jeżeli nie
zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4,
#### 4.5 i 5.1).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Dawka linagliptyny wynosi 5 mg raz na dobę. W przypadku dodania linagliptyny do metforminy, dawkowanie
metforminy należy utrzymać, a linagliptynę podawać jednocześnie.
Podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, aby zmniejszyć
ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4), może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej
sulfonylomocznika lub insuliny.

Specjalne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Nie jest wymagane dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby
Badania farmakokinetyczne sugerują, że w przypadku zaburzenia czynności wątroby nie jest wymagane
dostosowywanie dawki, jednakże brakuje doświadczeń klinicznych dotyczących takich pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku na podstawie wieku pacjenta.

##### 23.02.2024 29.05.2024 v2

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności linagliptyny u dzieci i młodzieży. Dane nie są
dostępne.

Sposób podawania
Tabletki mogą być zażywane niezależnie od posiłków o każdej porze dnia. W przypadku pominięcia dawki,
pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy zażywać podwójnej dawki
tego samego dnia.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne
Linagliptyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy
ketonowej.

Hipoglikemia
W przypadku podawania wyłącznie linagliptyny, wykazano porównywalną częstość występowania
hipoglikemii jak przy podawaniu placebo.
W badaniach klinicznych dotyczących stosowania linagliptyny w ramach terapii skojarzonej z produktami
leczniczymi, które nie powodują hipoglikemii (metformina), częstości hipoglikemii zgłaszane przy podawaniu
linagliptyny były podobne do częstości stwierdzanych u pacjentów przyjmujących placebo.

Gdy linagliptynę dodawano do pochodnej sulfonylomocznika (przy leczeniu podstawowym metforminą),
częstość występowania hipoglikemii była podwyższona w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.8).

Jak wiadomo stosowanie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię. Dlatego
też zaleca się ostrożność podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub)
insuliną. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkt 4.2).

Ostre zapalenie trzustki
Stosowanie inhibitorów enzymu DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. U
pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki.
W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu
obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych
linagliptyną i u 0,1% pacjentów przyjmujących placebo. Należy poinformować pacjentów o
charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się, że wystąpiło zapalenie trzustki,
należy zaprzestać stosowania produktu Linagliptin TZF. W razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia
trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem Linagliptin TZF. Należy zachować ostrożność u pacjentów z
zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Pemfigoid pęcherzowy
U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego.
W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u
żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy
przerwać leczenie produktem Linagliptin TZF.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ocena interakcji w warunkach in vitro
Linagliptyna jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do
umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu. Linagliptyna nie hamuje jednak
aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat

##### 23.02.2024 29.05.2024 v2

glikoproteiny P z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej
glikoproteiny. Na podstawie tych danych oraz na podstawie badań interakcji w warunkach in vivo jest mało
prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi substratami glikoproteiny P.

Ocena interakcji w warunkach in vivo
Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę
Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu
klinicznym podczas stosowania z innymi produktami leczniczymi jest małe.

Ryfampicyna: jednoczesne wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, silnym induktorem
glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i Cmax linagliptyny w stanie stacjonarnym o
odpowiednio 39,6% i 43,8% oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30%. Z
tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami P-gp może być niemożliwa
do uzyskania, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale. Nie przeprowadzono badań dotyczących
jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, jak karbamazepina,
fenobarbital i fenytoina.

Rytonawir: jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200
mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało odpowiednio około dwukrotnym i
trzykrotnym zwiększeniem AUC i Cmax linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj
<1% w dawce terapeutycznej, zwiększało się czterokrotnie- pięciokrotnie po jednoczesnym podaniu z
rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu
w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji
nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące
klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania innych inhibitorów
glikoproteiny P i (lub) CYP3A4.

Metformina: podawanie wielu dawek 850 mg metforminy trzy razy na dobę jednocześnie z 10 mg linagliptyny
raz na dobę, nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u zdrowych ochotników.

Pochodne sulfonylomocznika: farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie uległa zmianie
podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu).

Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze
W opisanych poniżej badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w sposób znaczący klinicznie na
farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków
antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu
leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiną P oraz transporterem kationów
organicznych (OCT, ang. organic cationic transporter).

Metformina: jednoczesne podawanie wielu dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy
(substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u zdrowych ochotników. Wynika
stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem OCT.

Pochodne sulfonylomocznika: jednoczesne podawanie wielu doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą
doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14%
wartości zarówno AUC jak i Cmax glibenklamidu. Glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i
dlatego dane te dodatkowo przemawiają za twierdzeniem, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie
należy oczekiwać znaczących klinicznie interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. z glipizydem,
tolbutamidem i glimepirydem), które - podobnie jak glibenklamid - są eliminowane głównie przez CYP2C9.

Digoksyna: jednoczesne podawanie wielu dawek dobowych 5 mg linagliptyny z wieloma dawkami 0,25 mg
digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u zdrowych ochotników. Wynika stąd, że
linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in
vivo.

##### 23.02.2024 29.05.2024 v2

Warfaryna: podawanie wielu dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(-)
lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej.

Symwastatyna: podawanie wielu dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę
symwastatyny (wrażliwego substratu CYP3A4) w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników. Po podaniu dawki
10 mg linagliptyny (większej od dawek terapeutycznych) jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę codziennie
przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34%, a wartość Cmax w osoczu o 10%.

Doustne środki antykoncepcyjne: jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie powodowało zmian
farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie
wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu
zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania linagliptyny w okresie ciąży.

Karmienie piersią
Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie
linagliptyny/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy
podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie linagliptyny, biorąc pod uwagę
korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność
Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem linagliptyny na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie
wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Linagliptyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak powiadomić o ryzyku wystąpienia hipoglikemii, szczególnie
podczas jednoczesnego podawania z pochodnymi sulfonylomocznika i (lub) insuliną.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W zbiorczej analizie danych z badań kontrolowanych placebo ogólna częstość występowania zdarzeń
niepożądanych w grupie pacjentów stosujących placebo była podobna do częstości uzyskanej w grupie
otrzymującej linagliptynę w dawce 5 mg (63,4% w porównaniu z 59,1%).
Przerwanie udziału w badaniu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych było częstsze w grupie pacjentów
otrzymujących placebo niż u osób stosujących 5 mg linagliptyny (4,3% w porównaniu z 3,4%).

Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym była „hipoglikemia”, która wystąpiła u 14,8% pacjentów
z grupy przyjmującej trzylekową terapię, tzn. linagliptynę, metforminę i pochodną sulfonylomocznika w
porównaniu do 7,6% pacjentów z grupy przyjmującej placebo.

W badaniach kontrolowanych placebo linagliptyna spowodowała wystąpienie „hipoglikemii” jako działania
niepożądanego u 4,9% pacjentów. W tym 4,0% przypadków hipoglikemii miało nasilenie łagodne, 0,9%
umiarkowane, a 0,1% zostało sklasyfikowane jako mające ciężkie nasilenie. Zapalenie trzustki występowało
częściej u pacjentów z grupy przyjmującej linagliptynę (7 zdarzeń na
6580 pacjentów otrzymujących linagliptynę w porównaniu do 2 zdarzeń na 4383 pacjentów otrzymujących
placebo).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Ze względu na wpływ terapii podstawowej na działania niepożądane (np. hipoglikemia), reakcje niepożądane

##### 23.02.2024 29.05.2024 v2

przeanalizowano dla odpowiednich schematów leczenia (monoterapia, dołączenie do leczenia metforminą,
dołączenie do leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika i dołączenie do leczenia insuliną).

Badania kontrolowane placebo zawierały badania, gdzie linagliptynę podawano w:

- monoterapii o krótkim czasie trwania do 4 tygodni
- monoterapii trwającej co najmniej 12 tygodni
- dołączeniu do leczenia metforminą
- dołączeniu do leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika
- dołączeniu do leczenia metforminą z empagliflozyną
- dołączeniu do leczenia insuliną z metforminą lub bez metforminy.

W poniższej tabeli (patrz tabela 1) przedstawiono działania niepożądane - sklasyfikowane według grup
układowo-narządowych oraz według preferowanych terminów MedDRA - zgłaszane u pacjentów, którzy
otrzymali 5 mg linagliptyny w badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w monoterapii lub
jako dołączenie do innej terapii.

Działania niepożądane zostały podane z bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania
określano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100),
rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może
być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów przyjmujących linagliptynę w dawce 5 mg na dobę w
ramach monoterapii lub terapii skojarzonej w badaniach klinicznych oraz na podstawie doświadczeń po
wprowadzeniu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów
Działanie niepożądane
Częstość występowania działania
niepożądanego

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zapalenie nosa i gardła niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość
(np. nadreaktywność oskrzeli)
niezbyt często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hipoglikemia 1 bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
Kaszel niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zapalenie trzustki rzadko#

Zaparcia 2 niezbyt często

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Obrzęk naczynioruchowy* rzadko

Pokrzywka* rzadko

Wysypka* niezbyt często

Pemfigoid pęcherzowy rzadko#

##### 23.02.2024 29.05.2024 v2

* Na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu
** Na podstawie zwiększenia aktywności lipazy > 3 x GGN obserwowanego w badaniach klinicznych
## Na podstawie Badania oceniającego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA), patrz również
poniżej
1 Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem
2 Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania w skojarzeniu z insuliną

Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu
CARMELINA oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo
u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych,
potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie (patrz punkt 5.1). W badaniu
uczestniczyło 3494 pacjentów leczonych linagliptyną (5 mg) i 3485 pacjentów leczonych placebo. Obie
metody leczenia były stosowane dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla
HbA1c i czynników ryzyka sercowo- naczyniowego. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i
ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących linagliptynę była podobna do częstości
obserwowanej w grupie otrzymującej placebo. Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane na podstawie tego
badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa linagliptyny.

W leczonej populacji u 3,0% pacjentów otrzymujących linagliptynę zgłaszano ciężkie zdarzenia
hipoglikemiczne (wymagające pomocy medycznej) w porównaniu do 3,1% pacjentów otrzymujących placebo.
Wśród pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika w punkcie początkowym, częstość występowania
ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,0% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 1,7% w grupie pacjentów
otrzymujących placebo. Wśród pacjentów stosujących insulinę w punkcie początkowym, częstość
występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 4,4% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 4,9% w
grupie pacjentów otrzymujących placebo.

W trakcie całego okresu obserwacji w ramach badania potwierdzone ostre zapalenie trzustki zgłoszono
u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u
żadnego z pacjentów otrzymujących placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i
Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309, strona internetowa:
https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

Objawy
Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg
linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) były na ogół dobrze tolerowane. Nie ma
doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi.

Terapia
Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod

Badania diagnostyczne

Zwiększona aktywność amylazy niezbyt często

Zwiększona aktywność lipazy** często

##### 23.02.2024 29.05.2024 v2

wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego materiału z układu pokarmowego, zastosowanie monitoringu
klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, inhibitory
dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH05

Mechanizm działania
Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4, EC 3.4.14.5) - enzymu biorącego
udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like
peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang.
glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba
hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane
przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku.
GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku
prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z
komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą
skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn
oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób
zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na
ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa ponad 10 tysięcy
razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa przeprowadzono 8 randomizowanych, kontrolowanych badań
III fazy z udziałem 5239 pacjentów z cukrzycą typu 2, spośród których 3319 leczono linagliptyną. W
badaniach tych linagliptyną leczonych było 929 pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Terapię linagliptyną
podano także 1238 pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz 143 pacjentom z
umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Linagliptyna podawana raz na dobę powodowała klinicznie
istotną poprawę kontroli glikemii bez klinicznie znaczącej zmiany masy ciała. Zmniejszenie odsetka
hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) było podobne w różnych podgrupach,
w tym w podgrupach wyróżnianych ze względu na płeć, wiek, zaburzenia czynności nerek oraz wskaźnik
masy ciała (BMI, ang. body mass index), a większy wyjściowy odsetek HbA1c był powiązany z
silniejszym zmniejszeniem HbA1c. W badaniach z zestawieniem danych stwierdzono znamiennie większą
różnicę w zmniejszeniu stężenia HbA1c między pacjentami rasy azjatyckiej (0,8%) a pacjentami rasy
białej (0,5%).

Linagliptyna stosowana w monoterapii u pacjentów niekwalifikujących się do leczenia metforminą
Skuteczność i bezpieczeństwo linagliptyny w monoterapii oceniano w trwającym 24 tygodnie badaniu
kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Leczenie linagliptyną podawaną raz
na dobę w dawce 5 mg zapewniało znaczącą poprawę odsetka HbA1c (zmiana o -0,69% w porównaniu z
placebo) u pacjentów o początkowej wartości HbA1c o ok. 8%. W przypadku linagliptyny wykazano też
znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG, ang. fasting plasma glucose) i stężenia glukozy 2 godziny
po posiłku (PPG, ang. post-prandial glucose) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania
hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo.

Skuteczność i bezpieczeństwo linagliptyny w monoterapii oceniano także w kontrolowanym placebo
trwającym 18 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów, u których
monoterapia metforminą była niewłaściwa ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazana z powodu
zaburzenia czynności nerek. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA1c (zmiana o -0,57% w
porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8,09%. W przypadku
linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) w porównaniu z placebo.

##### 23.02.2024 29.05.2024 v2

Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do
częstości występującej w grupie placebo.

Dodanie linagliptyny do leczenia metforminą
Skuteczność i bezpieczeństwo linagliptyny w skojarzeniu z metforminą oceniano w kontrolowanym placebo
trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Linagliptyna powodowała
znaczącą poprawę odsetka HbA1c (zmiana o -0,64 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej
wartości HbA1c wynoszącej 8%. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia
glukozy na czczo (FPG) i stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo.
Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do
częstości występującej w grupie placebo.

Dodanie linagliptyny do skojarzonego leczenia metforminą w skojarzeniu z pochodną
sulfonylomocznika
Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności
i bezpieczeństwa 5 mg linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów, u których terapia skojarzona
metforminą i pochodną sulfonylomocznika była niewystarczająca. Linagliptyna powodowała znaczącą
poprawę odsetka HbA1c (zmiana o -0,62% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości
HbA1c wynoszącej 8,14%. W przypadku linagliptyny wykazano u pacjentów także znaczącą poprawę stężenia
glukozy na czczo (FPG) i stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (PPG)
w porównaniu z placebo.

Dodanie linagliptyny do skojarzonego leczenia metforminą i empagliflozyną
U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą z empagliflozyną [10 mg (n
= 247) lub 25 mg (n = 217)] 24-tygodniowe leczenie linagliptyną w dawce 5 mg jako lekiem dodanym
spowodowało zmniejszenie skorygowanej średniej wartości HbA1c od punktu początkowego o, odpowiednio,
-0,53% [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,32% (95% CI - 0,52; 0,13] oraz -0,58% [różnica
znamienna wobec dodania placebo -0,47% (95% CI -0,66; -0,28)]. Statystycznie znamiennie większy odsetek
pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥ 7,0% i leczonych linagliptyną w dawce 5 mg uzyskał docelową
wartość HbA1c < 7% w porównaniu z placebo.

Dodanie linagliptyny do leczenia insuliną
W trwającym 24 tygodnie badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo
oceniano skuteczność i bezpieczeństwo włączenia dodatkowo linagliptyny w dawce 5 mg do monoterapii
insuliną lub do leczenia insuliną w skojarzeniu z metforminą i (lub) pioglitazonem.
Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA1c (-0,65% w porównaniu z placebo) przy średniej
początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8,3%. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę
stężenia glukozy na czczo (FPG), a docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% uzyskano u wyższego odsetka
pacjentów stosujących linagliptynę niż w grupie placebo. Wyniki te uzyskano, stosując insulinę w stałej
dawce (40,1 j.m.). Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Wpływ na
stężenie lipidów w osoczu był nieistotny. Obserwowane częstości występowania hipoglikemii u pacjentów
leczonych linagliptyną i u pacjentów otrzymujących placebo były zbliżone (22,2% w grupie linagliptyny;
21,2% w grupie placebo).

Dane o stosowaniu linagliptyny przez 24 miesiące jako dodatku do metforminy w porównaniu z
glimepirydem
W badaniu, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo dodania linagliptyny w dawce 5 mg lub
glimepirydu (o średniej wartości dawki 3 mg) do leczenia metforminą w monoterapii u pacjentów z
niewyrównaną glikemią, uzyskano zmniejszenie wartości HbA1c średnio o -0,16% dodając linagliptynę (średnia
początkowa wartość HbA1c 7,69%) oraz o -0,36% dodając glimepiryd (średnia początkowa wartość HbA1c
7,69%), co przy zastosowanym leczeniu stanowi średnią różnicę w wartości HbA1c rzędu 0,20% (97,5%
przedział ufności 0,09-0,299). Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej linagliptynę (7,5%)
była znamiennie mniejsza, niż w grupie otrzymującej glimepiryd (36,1%). U pacjentów leczonych linagliptyną
występowało znamienne zmniejszenie średniej wyjściowej masy ciała (-1,39 kg) w porównaniu ze znacznym
zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glimepiryd (+1,29 kg).

##### 23.02.2024 29.05.2024 v2

Linagliptyna jako terapia dodana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, 12-tygodniowe badanie
kontrolowane placebo (stała dawka leku podstawowego) i 40-tygodniowa kontynuacja badania
kontrolowanego placebo (zmienna dawka leku podstawowego)
Przeprowadzono również 12-tygodniowe podwójnie zaślepione badanie skuteczności i bezpieczeństwa
linagliptyny względem placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek. Podczas
badania podawano stałą dawkę podstawowych leków przeciwcukrzycowych. U większości pacjentów (80,5%)
lekiem podstawowym była insulina w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami
przeciwcukrzycowymi, w tym pochodną sulfonylomocznika, glinidem i pioglitazonem.
Podczas 40-tygodniowej kontynuacji badania, dozwolone były zmiany w podstawowym schemacie
leczenia przeciwcukrzycowego.

Linagliptyna pozwoliła uzyskać znaczną poprawę w zakresie HbA1c (zmiana o -0,59% w porównaniu do
placebo po 12 tygodniach) w stosunku do średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,2%. Po 52
tygodniach zaobserwowana różnica wartości HbA1c względem placebo wynosiła -0,72%.

Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Częstość występowania
hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była większa niż w grupie placebo z powodu
zwiększenia liczby bezobjawowych incydentów hipoglikemii. Nie stwierdzono różnic w zakresie liczby
ciężkich incydentów hipoglikemii pomiędzy grupami.

Dodanie linagliptyny do terapii u osób w podeszłym wieku (w wieku ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 Skuteczność
i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób w podeszłym wieku (w wieku ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2
było oceniane w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym trwającym
24 tygodnie. Pacjenci otrzymywali metforminę i (lub) pochodną sulfonylomocznika, i (lub) insulinę, jako
leczenie podstawowe. Dawki podstawowych produktów leczniczych przeciwcukrzycowych były stałe przez
pierwsze 12 tygodni, po tym czasie zezwolono na ich dostosowanie. Linagliptyna powodowała znaczącą
poprawę HbA1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo po 24 tygodniach) przy średniej wyjściowej
wartości HbA1c wynoszącej 7,8%. Linagliptyna wykazała także znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo
(FPG) w porówaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup.

Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA)
CARMELINA było randomizowanym badanie z udziałem 6979 pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych
większym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń
krwionośnych lub nerek w wywiadzie, którzy otrzymywali leczenie linagliptyną 5 mg (3494) lub placebo
(3485) dodane do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA1c, czynników ryzyka
sercowo-naczyniowego i choroby nerek. Populacja badania obejmowała 1211 (17,4%) pacjentów w wieku
≥75 lat oraz 4348 (62,3%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U około 19% pacjentów eGFR
wynosiło od ≥45 do <60 ml/min/1,73 m2, u 28% pacjentów eGFR wynosiło od ≥30 do <45 ml/min/1,73 m2 i
u 15% eGFR wynosiło <30 ml/min/1,73 m2. Średnia wartość początkowa HbA1c wynosiła 8,0%.

Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem
pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego
wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego
do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Złożony nerkowy punkt
końcowy był zdefiniowany jako zgon z powodu choroby nerek lub długotrwała schyłkowa niewydolność
nerek, lub długotrwałe obniżenie wartości eGFR o 40% lub więcej.

Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 2,2 roku linagliptyna po dodaniu do zwykłego leczenia nie
zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zdarzeń
nerkowych. Nie obserwowano podwyższonego ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca,
która była dodatkowym ustalonym punktem końcowym, w porównaniu do zwykłego leczenia bez
stosowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz tabela 2).

##### 23.02.2024 29.05.2024 v2

Tabela 2 Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe według grup leczenia w badaniu CARMELINA

Linagliptyna 5 mg Placebo Współczy
nnik
ryzyka
Liczba
uczestników (%)
Częstość
występowania na
1000 PY*

Liczba
uczestników
(%)

Częstość
występowania na 1000
PY*

(95% CI)

Liczba pacjentów 3494 3485
Pierwszorzędowy 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89;
złożony punkt 1,17)**
sercowo-naczyniowy
(zgon z przyczyn
sercowo-naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Drugorzędowy złożony 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89;
punkt nerkowy (zgon z 1,22)
powodu choroby nerek,
schyłkowa
niewydolność nerek,
długotrwałe obniżenie
wartości eGFR o 40%)
Zgon z jakiejkolwiek 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84;
przyczyny 1,13)
Zgon z przyczyn 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81;
sercowo-naczyniowych 1,14)
Hospitalizacja z 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74;
powodu niewydolności 1,08)
serca
* PY = ang. patient years = pacjentolata
** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3

W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub
makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka
wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu do placebo.

Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA)
CAROLINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu 2 i
zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, którzy otrzymywali
leczenie linagliptyną 5 mg (3023) lub glimepirydem 1-4 mg (3010) dodane do standardowego leczenia (w
tym terapia podstawowa metforminą u 83% pacjentów), uwzględniając lokalne standardy dla HbA1c i
czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Średni wiek populacji badania wynosił 64 lata i obejmował 2030
(34%) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania obejmowała 2089 (35%) pacjentów z chorobą
sercowo-naczyniową i 1130 (19%) pacjentów
z zaburzeniami czynności nerek z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 w punkcie początkowym. Średnia wartość
HbA1c w punkcie początkowym wynosiła 7,15%.

Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem
pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego

##### 23.02.2024 29.05.2024 v2

wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego
do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE).
Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia
ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz tabela 3) w porównaniu
z glimepirydem. Wyniki były spójne dla pacjentów leczonych metforminą lub bez metforminy.

Tabela 3 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events,
MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczy
nnik
ryzyka
Liczba
uczestników (%)
Częstość
występowania na
1000 PY*

Liczba
uczestników (%)
Częstość
występowania
na 1000 PY*

(95% CI)

Liczba pacjentów 3023 3010
Pierwszorzędowy 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84;
złożony punkt 1,14)**
sercowonaczyniowy (zgon
z przyczyn sercowonaczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Zgon 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;
z jakiejkolwiek 1,06)
przyczyny
Zgon z przyczyn 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81;
sercowo 1,24)
naczyniowych
Hospitalizacja 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92;
z powodu 1,59)
niewydolności serca
* PY = ang. patient years = pacjentolata
** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3

Przez cały okres leczenia (mediana czasu leczenia 5,9 roku) odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką
hipoglikemią wynosił 6,5% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu
z 30,9% w grupie przyjmującej glimepiryd; ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3% pacjentów w grupie
przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 2,2% w grupie przyjmującej glimepiryd.

Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań linagliptyny w jednej lub
kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz
punkt 4.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka linagliptyny została szeroko scharakteryzowana u osób zdrowych oraz u pacjentów z
cukrzycą typu 2. Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była
gwałtownie wchłaniana, przy czym szczytowe stężenie w osoczu (mediana czasu Tmax) występowało 1,5
godziny po podaniu dawki.

##### 23.02.2024 29.05.2024 v2

Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres
półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do
wysycenia, dobrze dopasowanym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji produktu
leczniczego. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu
dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan
stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki. Wartość AUC linagliptyny w osoczu
zwiększała się o około 33% po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą
dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między
pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6% i 28,5%). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z
DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w
rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż
proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w przybliżeniu w sposób
zależny od dawki. Farmakokinetyka linagliptyny była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z
cukrzycą typu 2.

Wchłanianie
Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30%. Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem
bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia Cmax o 2 godziny oraz zmniejszenie
wartości Cmax o 15%, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC0-72 godz. Nie oczekuje się klinicznie
istotnego wpływu zmian wartości Cmax i Tmax, stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu.

Dystrybucja
W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu
dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom, wynosi około 1110 litrów, co wskazuje na
znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek. Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od
stężenia, zmniejszając się z około 99% przy stężeniu 1 nmol/l do 75-89% przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co
odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny. W dużych stężeniach,
gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70-80% linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4,
stąd 30-20% pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym.

Metabolizm
Po doustnym podaniu 10 mg [14C] linagliptyny około 5% radioaktywności zostało wydalane
z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit
o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym
stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność
linagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu.

Eliminacja
Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [14C] linagliptyny około 85% podanej radioaktywności było
wydalane z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie
stacjonarnym wynosił około 70 ml/min.
Specjalne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z różnymi stopniami przewlekłej
niewydolności nerek w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej czynności nerek
przeprowadzono otwarte badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek.
Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny
jako łagodną (od 50 do < 80 ml/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 ml/min) oraz ciężką (< 30 ml/min), jak
również hemodializowanych pacjentów ze schyłkowym stopniem niewydolności nerek (ESRD). Ponadto
pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek (< 30 ml/min) porównywano z pacjentami z
cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. Klirens kreatyniny mierzono w ramach 24-
godzinnego pomiaru klirensu kreatyniny w moczu lub szacowano na podstawie stężenia kreatyniny w
surowicy, korzystając ze wzoru Cockcrofta-Gaulta: CrCl = (140 - wiek) x masa ciała/72 x stężenie kreatyniny
w surowicy [x 0,85 dla kobiet], gdzie wiek wyrażony w latach, masa ciała w kg, a stężenie kreatyniny w
surowicy w mg/dl. W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami
czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności

##### 23.02.2024 29.05.2024 v2

nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji - o około 1,7 raza - w porównaniu z kontrolą.
Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, była około 1,4 raza
większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. Przewidywane
wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów z ESRD wskazywały ekspozycję
porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu
znaczącym terapeutycznie. Dlatego też u pacjentów nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny ze
względu na stopień niewydolności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów bez cukrzycy, u których występowała łagodna, umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby
(według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i Cmax dla linagliptyny po wielokrotnym
podaniu dawek po 5 mg linagliptyny, były podobne do wartości z odpowiednio dobranych grup
kontrolnych złożonych ze zdrowych osób. Nie proponuje się dostosowywania dawkowania linagliptyny u
pacjentów z cukrzycą, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności
wątroby.

Wskaźnik masy ciała (BMI)
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na BMI. Na podstawie populacyjnej analizy
farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że BMI nie wywiera klinicznie istotnego
wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Badania kliniczne przed uzyskaniem pozwolenia na
dopuszczenie do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m2.

Płeć
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na płeć. Na podstawie populacyjnej analizy
farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że płeć nie wywiera klinicznie
istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny.

Osoby w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek, u osób w wieku do 80 lat,
ponieważ na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II
stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny.
U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 78 lat) stężenia linagliptyny w
osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób.

Dzieci i młodzież
W pediatrycznym badaniu fazy 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5
mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości
farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Dawka 5 mg
linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy
minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%, p=0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej
średniej zmiany od wartości początkowej HbA1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica nieznamienna). Ze
względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych, wyniki należy interpretować z zachowaniem
ostrożności.

Rasa
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na rasę. Rasa nie wpływa w oczywisty sposób na
stężenia linagliptyny w osoczu, co stwierdzono na podstawie złożonej analizy dostępnych danych
farmakokinetycznych obejmujących pacjentów rasy białej oraz pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i
azjatyckiego. Ponadto stwierdzono podobieństwo farmakokinetycznych parametrów linagliptyny w
dedykowanych badaniach fazy I u zdrowych ochotników z Japonii i Chin oraz u zdrowych ochotników rasy
białej.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U myszy i szczurów, którym wielokrotnie podawano dawki linagliptyny ponad trzystukrotnie

##### 23.02.2024 29.05.2024 v2

przewyższające dawki podawane ludziom, docelowymi narządami działań toksycznych są głównie
wątroba, nerki i przewód pokarmowy.
U szczurów obserwowano wpływ na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji
ponad 1500 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka. U psów przy średnich dawkach obserwowano
silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian
sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad
450 razy większej od ekspozycji u człowieka, docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba,
nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad
stukrotnie przekraczającej ekspozycję u człowieka, dochodziło głównie do podrażnienia żołądka.

Linagliptyna i jej główny metabolit nie wykazują potencjalnego działania genotoksycznego.
Trwające dwa lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły
żadnych dowodów na karcynogenność u szczurów ani u samców myszy. Uznaje się, że znacząco częstsze
występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (ponad 200
razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma zastosowania w przypadku ludzi (wyjaśnienie: zjawisko
bez związku z terapią, wynikające z wysoce zmiennego występowania w populacji podstawowej). Na
podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi.

Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (NOAEL) na płodność, wczesny rozwój
embrionalny oraz działania teratogennego u szczurów, określono na poziomie ponad 900 razy wyższym niż
ekspozycja u człowieka. Wartość NOAEL dotycząca działań toksycznych na matkę, zarodek, płód i
potomstwo szczurów była 49 razy większa niż ekspozycja u człowieka. U królików nie obserwowano działań
teratogennych w stężeniach ponad 1000 razy większych niż ekspozycja
u człowieka. U królików wyznaczono wartość NOAEL dotyczącą toksyczności dla zarodka i płodu 78-
krotnie większą niż ekspozycja u człowieka, a wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla matki była 2,1
raza większa niż ekspozycja u człowieka. Stąd uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku
ekspozycji ludzi na dawki terapeutyczne, jest mało prawdopodobny.

6 DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Mannitol
Skrobia kukurydziana
Kopowidon
Magnezu stearynian

Otoczka tabletki Hypromeloza
2910, 5 cP Tytanu dwutlenek
(E171) Talk
Makrogol 6000
Żelaza tlenek czerwony (E172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

##### 23.02.2024 29.05.2024 v2

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Perforowane blistry jednodawkowe z folii Aluminium/Aluminium,składające się z potrójnie laminowanej
(OPA/Aluminium/PVC) folii jako warstwy formułującej i utwardzanej folii aluminiowej pokrytej lakierem
termozgrzewalnym jako warstwy pokrywającej, podzielone na dawki pojedyncze umieszczone w tekturowych
pudełkach zawierających 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1 , 60 x 1, 84
x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

7 PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU

Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne „Polfa” Spółka Akcyjna
ul. A. Fleminga 2
03-176 Warszawa

8 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 26460

9 DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA
PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11.06.2021

10 DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI
PRODUKTU LECZNICZEGO

11.09.2024

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.