# SITAGLIPTIN BIOTON

> Sitagliptyna · 100 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** SITAGLIPTIN BIOTON
- **Nazwa powszechna:** Sitagliptinum
- **Substancja czynna:** [Sitagliptyna](https://apteka.online/odpowiedniki/sitagliptinum)
- **Moc:** 100 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** A10BH01
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 27124
- **Podmiot odpowiedzialny:** Bioton S.A.
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-stosowane-w-cukrzycy/sitagliptin-bioton-tabl-powl-100-mg-bioton
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-stosowane-w-cukrzycy/sitagliptin-bioton-tabl-powl-100-mg-bioton.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/42035/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/42035/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 28 tabl. | 5903792662263 | Rp | 29,39 zł (dopłata od 8,82 zł) | Bardzo dobrze dostępny (5/5) | — |

## Leki refundowane

### 28 tabl. — EAN 5903792662263 · cena jedn. 1,05 zł / tabl.

| Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit |
|---|---|---|---|---|---|
| We wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na dzień wydania decyzji | 30% | 29,39 zł | 8,82 zł | 20,57 zł | 29,39 zł |

**Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją).

> Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18).

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Sitagliptin Bioton i w jakim celu się go stosuje?
Sitagliptin Bioton zawiera substancję czynną sytagliptynę, która należy do klasy leków nazywanych
inhibitorami DPP-4 (inhibitory dipeptydylopeptydazy-4), powodujących zmniejszenie stężenia cukru we
krwi u dorosłych z cukrzycą typu 2.

Ten lek pomaga uzyskać większe stężenie insuliny uwalnianej po posiłku i zmniejsza ilość cukru
wytwarzanego przez organizm.

Lekarz zalecił przyjmowanie tego leku w celu zmniejszenia zbyt dużego stężenia cukru we krwi,
będącego skutkiem cukrzycy typu 2. Lek może być stosowany sam lub w skojarzeniu z innymi lekami
(insuliną, metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika lub glitazonami) obniżającymi stężenie cukru we
krwi, które mogą być już przyjmowane w cukrzycy jednocześnie z posiłkami oraz programem ćwiczeń
fizycznych.

Co to jest cukrzyca typu 2?
Cukrzyca typu 2 jest to schorzenie, w którym organizm nie wytwarza insuliny w wystarczających
ilościach, a wytwarzana insulina nie działa tak jak powinna. Organizm może także wytwarzać zbyt wiele
cukru. Jeśli tak się dzieje, cukier (glukoza) gromadzi się we krwi. Może to prowadzić do poważnych
zaburzeń zdrowia, takich jak choroby serca, nerek, utrata wzroku i amputacja kończyn.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Sitagliptin Bioton

Kiedy nie stosować leku Sitagliptin Bioton
− jeśli pacjent ma uczulenie na sytagliptynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6).

Ostrzeżenia i środki ostrożności
U pacjentów przyjmujących lek Sitagliptin Bioton zgłaszano przypadki zapalenia trzustki (patrz punkt
4).

Jeśli u pacjenta pojawią się pęcherze na skórze, może to być objaw choroby określanej jako pemfigoid
pęcherzowy. Lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania sytagliptyny.

Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występują lub występowały:
− choroba trzustki (np. zapalenie trzustki);
− kamienie żółciowe, uzależnienie od alkoholu lub bardzo wysokie stężenie triglicerydów (postać
tłuszczu) we krwi. W takich sytuacjach może zwiększyć się ryzyko zapalenia trzustki (patrz
punkt 4);
− cukrzyca typu 1;
− kwasica ketonowa w przebiegu cukrzycy (powikłanie cukrzycy charakteryzujące się dużym
stężeniem cukru we krwi, szybką utratą masy ciała, nudnościami lub wymiotami);
− jakiekolwiek choroby nerek występujące w przeszłości lub obecnie;
− reakcja uczuleniowa na sytagliptynę (patrz punkt 4).

Ponieważ lek ten nie działa, kiedy stężenie cukru we krwi jest małe, jest mało prawdopodobne, aby
spowodował on nadmierne zmniejszenie stężenia cukru we krwi. Jeśli jednak lek ten stosowany jest
jednocześnie z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, może dojść do zmniejszenia stężenia cukru
(hipoglikemii) we krwi. Lekarz może zmniejszyć dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.

Dzieci i młodzież
Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat nie powinny przyjmować tego leku. Nie wiadomo, czy lek ten
jest bezpieczny i skuteczny w przypadku stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Lek Sitagliptin Bioton a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

W szczególności, należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje digoksynę (lek stosowany w
leczeniu zaburzeń rytmu serca i innych chorób serca). Podczas przyjmowania leku Sitagliptin Bioton z
digoksyną należy kontrolować stężenie digoksyny we krwi.

Stosowanie leku Sitagliptin Bioton z jedzeniem i piciem
Ten lek można stosować niezależnie od posiłków i napojów.

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Nie należy stosować tego leku podczas ciąży.

Nie wiadomo, czy ten lek przenika do mleka ludzkiego. Nie należy stosować tego leku w okresie
karmienia piersią lub gdy karmienie piersią jest planowane.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Ten lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy
wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności.

Przyjmowanie tego leku jednocześnie z lekami nazywanymi pochodnymi sulfonylomocznika lub z
insuliną może prowadzić do hipoglikemii, co z kolei może mieć wpływ na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn lub pracy bez bezpiecznego podparcia stóp.

Lek Sitagliptin Bioton zawiera sód
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za
„wolny od sodu”.

### 3. Jak stosować lek Sitagliptin Bioton?
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się

do lekarza lub farmaceuty.

Zwykle zalecana dawka to:
− jedna tabletka powlekana po 100 mg;
− raz na dobę;
− przyjmowana doustnie.

Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek, lekarz może zalecić mniejszą dawkę leku (np.
25 mg lub 50 mg).

Lekarz może zalecić stosowanie tylko tego leku lub tego leku i pewnych innych leków, które
zmniejszają stężenie cukru we krwi.

Dieta i ćwiczenia fizyczne pomagają organizmowi lepiej wykorzystać cukier znajdujący się we krwi.
Podczas przyjmowania leku Sitagliptin Bioton ważne jest przestrzeganie diety i wykonywanie ćwiczeń
fizycznych zaleconych przez lekarza.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Sitagliptin Bioton
W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki tego leku, należy natychmiast skontaktować się
z lekarzem.

Pominięcie zastosowania leku Sitagliptin Bioton
W razie pominięcia dawki, należy przyjąć ją tak szybko jak to jest możliwe. Jeśli zbliża się pora
przyjęcia następnej dawki, należy opuścić pominiętą dawkę i dalej przyjmować lek według zwykłego
schematu.

Nie należy stosować dawki podwójnej.

Przerwanie stosowania leku Sitagliptin Bioton
W celu utrzymania kontroli stężenia cukru we krwi, lek należy przyjmować tak długo, jak zaleci to
lekarz. Nie należy przerywać stosowania tego leku bez uprzedniej konsultacji z lekarzem.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się
do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy ODSTAWIĆ lek Sitagliptin Bioton i natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku
wystąpienia któregokolwiek z poniższych ciężkich działań niepożądanych:
− Silny i uporczywy ból brzucha (w okolicy żołądka), mogący promieniować w kierunku pleców, z
występowaniem lub bez występowania nudności i wymiotów, gdyż mogą to być objawy zapalenia
trzustki.

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji uczuleniowej (częstość nieznana), w tym wysypki, pokrzywki,
pęcherzy na skórze lub łuszczenia się skóry oraz obrzęku twarzy, warg, języka i gardła, który może
powodować trudności w oddychaniu lub połykaniu, należy przerwać stosowanie leku i natychmiast
skontaktować się z lekarzem. Lekarz może przepisać lek w celu leczenia reakcji uczuleniowej oraz inny
lek w celu leczenia cukrzycy.

U niektórych pacjentów po dodaniu sytagliptyny do metforminy występowały następujące działania
niepożądane:
Często (mogą występować nie częściej niż u 1 osoby na 10): małe stężenie cukru we krwi, nudności,
wzdęcia, wymioty.

Niezbyt często (mogą występować nie częściej niż u 1 osoby na 100): ból żołądka, biegunka, zaparcia,
senność.

Niektórzy pacjenci odczuwali różnego rodzaju dolegliwości żołądkowe po rozpoczęciu leczenia
sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą (często).

U niektórych pacjentów podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i
metforminą występowały następujące działania niepożądane:
Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 osoby na 10): małe stężenie cukru we krwi
Często: zaparcia

U niektórych pacjentów podczas stosowania sytagliptyny i pioglitazonu występowały następujące
działania niepożądane:
Często: wzdęcia, obrzęk rąk lub nóg

U niektórych pacjentów w trakcie przyjmowania sytagliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem i
metforminą wystąpiły następujące działania niepożądane:
Często: obrzęk rąk lub nóg

U niektórych pacjentów w trakcie przyjmowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub
bez) wystąpiły następujące działania niepożądane:
Często: grypa
Niezbyt często: suchość w jamie ustnej

U niektórych pacjentów podczas stosowania sytagliptyny samej i (lub) z innymi lekami
przeciwcukrzycowymi w badaniach klinicznych lub podczas stosowania po dopuszczeniu do obrotu,
występowały następujące działania niepożądane:
Często: małe stężenie cukru we krwi, ból głowy, zakażenia górnych dróg oddechowych, niedrożny nos
lub katar i ból gardła, zapalenie kości i stawów, ból ramienia lub nogi
Niezbyt często: zawroty głowy, zaparcia, świąd
Rzadko: zmniejszona liczba płytek krwi
Częstość nieznana: choroby nerek (czasami wymagające dializy), wymioty, bóle stawów, bóle mięśni,
ból pleców, śródmiąższowa choroba płuc, pemfigoid pęcherzowy (rodzaj pęcherza na skórze)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309, strona
internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania
leku.

### 5. Jak przechowywać lek Sitagliptin Bioton?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku po: „EXP”.
Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Sitagliptin Bioton

− Substancją czynną leku jest sytagliptyna. Każda tabletka powlekana (tabletka) zawiera
sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, w ilości odpowiadającej 100 mg sytagliptyny.
− Pozostałe składniki (substancje pomocnicze) to:
Rdzeń tabletki: wapnia wodorofosforan, celuloza mikrokrystaliczna (PH 102), kroskarmeloza
sodowa (E 468), krzemionka koloidalna bezwodna, sodu stearylofumaran, magnezu stearynian
(E 470b)
Otoczka: alkohol poliwinylowy (E 1203), tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 4000 (E 1521), talk
(E 553b), żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172).

Jak wygląda lek Sitagliptin Bioton i co zawiera opakowanie

Okrągłe, beżowe tabletki powlekane.

Nieprzezroczysty blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium. Opakowania po 28 tabletek powlekanych..

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny
BIOTON S.A.
ul. Starościńska 5
02-516 Warszawa
Polska

Wytwórca
SAG Manufacturing, S.L.U.
Ctra. N-I, Km 36
28750 San Agustín de Guadalix, Madryt
Hiszpania

Galenicum Health, S.L.U.
Sant Gabriel, 50.
08950 Esplugues de Llobregat, Barcelona
Hiszpania

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do:
BIOTON S.A.
02-516 Warszawa
ul. Starościńska 5
Tel: + 48 (22) 721 40 00
bioinfo@bioton.com

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego
Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Malta: Sitagliptin Adair 100 mg film-coated tablets
Polska: SITAGLIPTIN BIOTON
Francja: SITAGLIPTINE BGR 100 mg, comprimé pelliculé

Data ostatniej aktualizacji ulotki: kwiecień 2024

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

SITAGLIPTIN BIOTON, 25 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 25 mg sytagliptyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Okrągłe, różowe tabletki powlekane średnicy około 6,3 mm.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Sitagliptin Bioton jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu
poprawy kontroli glikemii:

w monoterapii
• u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których
stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji.

w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z:
• metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie
wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii;
• pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie
maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej
kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu
przeciwwskazań lub nietolerancji;
• agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ)) (tj.
tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie
diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ w monoterapii nie zapewnia
odpowiedniej kontroli glikemii.

w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z:
• pochodną sulfonylomocznika i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz
stosowanie tych produktów leczniczych nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii;
• agonistą receptora PPARγ i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest
wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami
leczniczymi nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii.

Produkt leczniczy Sitagliptin Bioton jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w
stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą
dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Dawka sytagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z metforminą i
(lub) agonistą receptora PPARγ, należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty

receptora PPARγ i jednocześnie stosować produkt leczniczy Sitagliptin Bioton.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Sitagliptin Bioton w skojarzeniu z pochodną
sulfonylomocznika lub z insuliną, można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub
insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Sitagliptin Bioton, należy przyjąć ją jak
najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia.

Szczególne populacje
Zaburzenia czynności nerek
Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym,
należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności
nerek.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR]
≥ 60 do < 90 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) nie
jest wymagane dostosowywanie dawki.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min)
dawka produktu leczniczego Sitagliptin Bioton wynosi 50 mg raz na dobę.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 15 do < 30 ml/min) lub schyłkową
niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (GFR < 15 ml/min), w tym tych, którzy
wymagają stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej, dawka produktu leczniczego Sitagliptin
Bioton wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od terminu dializy.

Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się
przeprowadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem produktu leczniczego Sitagliptin Bioton, a
także okresowo w trakcie leczenia.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest
konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Sitagliptin Bioton z
udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zatem należy zachować ostrożność
(patrz punkt 5.2).

Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się
spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku.

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sytagliptyny u dzieci i młodzieży
w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania
Produkt leczniczy Sitagliptin Bioton można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne
Nie należy stosować produktu leczniczego Sitagliptin Bioton u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w
leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy.

Ostre zapalenie trzustki
Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy
poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym
bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano
ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego
zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt
leczniczy Sitagliptin Bioton oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W
przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia
produktem leczniczym Sitagliptin Bioton. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem
trzustki w wywiadzie.

Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi
W badaniach klinicznych z zastosowaniem sytagliptyny w monoterapii i w skojarzeniu z produktami
leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i (lub) agonistą
receptora PPARγ), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania
sytagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo.
Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z
pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej
sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek
Sytagliptyna wydalana jest przez nerki. U pacjentów z GFR < 45 ml/min, a także u pacjentów ze
schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających stosowania hemodializy lub dializy
otrzewnowej zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego
do tego, jakie stwierdza się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym,
należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności
nerek.

Reakcje nadwrażliwości
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji
nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk
naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych
reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku
zgłoszeń – po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać
stosowanie produktu leczniczego Sitagliptin Bioton. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia
oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy.

Pemfigoid pęcherzowy
W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu
pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku
podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie sytagliptyny.

Substancje pomocnicze
Tabletki zawierają sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę
dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę
Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z
jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie.

Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie
metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową
czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens
sytagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich
zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease). Z
tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol,
rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających
inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych.

Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla
glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w
którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko
wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie
inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo.

Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa
razy na dobę z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki
sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora
glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej
dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg
zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian
farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ
znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi
inhibitorami glikoproteiny p.

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze
Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku
stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na
dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o
18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania
sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.

Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W
badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy,
gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując
na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i
transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym
inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na
zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz
punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących
stosowania u ludzi nie stosować produktu leczniczego Sitagliptin Bioton w okresie ciąży.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że
sytagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Produkt leczniczy Sitagliptin Bioton nie powinien być
stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność
W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak

danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Sitagliptin Bioton nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy
wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności.

Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania
produktu leczniczego Sitagliptin Bioton w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano
występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi
sulfonylomocznika (4,7–13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4).

Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym
Działania niepożądane podano poniżej (Tabela 1) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości
występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często
(≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko
(<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo
badaniach klinicznych sytagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do
obrotu
Działanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
trombocytopenia rzadko

Zaburzenia układu immunologicznego
reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi
anafilaktyczne *,†
częstość nieznana

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia† często

Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy często
zawroty głowy niezbyt często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
śródmiąższowa choroba płuc* częstość nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit
zaparcia niezbyt często
wymioty* częstość nieznana
ostre zapalenie trzustki*,†,‡ częstość nieznana
martwicze lub krwotoczne zapalenie
trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez
niego*,†

częstość nieznana

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd* niezbyt często
obrzęk naczynioruchowy*,† częstość nieznana
wysypka*,† częstość nieznana

pokrzywka*,† częstość nieznana
zapalenie naczyń skóry*,† częstość nieznana
złuszczające choroby skóry, w tym zespół
Stevensa-Johnsona*,†
częstość nieznana

pemfigoid pęcherzowy* częstość nieznana

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
bóle stawów* częstość nieznana
bóle mięśni* częstość nieznana
ból pleców* częstość nieznana
artropatia* częstość nieznana

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
zaburzenia czynności nerek* częstość nieznana
ostra niewydolność nerek* częstość nieznana
* Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu sytagliptyny do obrotu.
† Patrz punkt 4.4
‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych
Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu
leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem
leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i u pacjentów leczonych sytagliptyną obejmowały
zakażenia górnych dróg oddechowch oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania
niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które
występowały częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące
z częstością o 0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały
zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn.

Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu
sytagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z
badaniami sytagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie
niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i
metforminą), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności
i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub
pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i
metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym
z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz
suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)).

Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS
Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin),
oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych
sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥
30 i < 50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym
leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj
stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników
ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular). Całkowita częstość występowania ciężkich
działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u
pacjentów otrzymujących placebo.

W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili
rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej
hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów
otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali
insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie
pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących
placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w

grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących
placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i
Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48
22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać
również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w
pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w
dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za
istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek
większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono
żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sytagliptyny w
dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni.

W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np.
usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w
tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach
szpitalnych.

Sytagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych
podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych
stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy
sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4),
kod ATC: A10BH01.

Mechanizm działania
Sytagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami
dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego
produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z
grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od
glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie
zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego
uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest
prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek
beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP.
W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4
powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy
zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza
wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym
zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego
wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że
kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz

zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie
uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto
GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest
ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z
wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn
przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez
zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny
oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu
2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości
hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Zależny od
glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych
sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie
glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób
zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje
zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.

W trwającym dwie doby badaniu z udziałem zdrowych osób sama sytagliptyna zwiększała stężenia
aktywnej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej
postaci i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie sytagliptyny i metforminy wywiera addytywny
wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Sytagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej
postaci GIP, natomiast metformina nie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Ogólnie sytagliptyna poprawiała kontrolę glikemii, gdy była podawana w monoterapii lub w leczeniu
skojarzonym (patrz Tabela 2).

Przeprowadzono dwa badania mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania
sytagliptyny w monoterapii. Leczenie sytagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę w monoterapii
powodowało istotną poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy na czczo w osoczu krwi (ang. fasting
plasma glucose, FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (ang. post-prandial glucose, 2-hour
PPG) w porównaniu z placebo w dwóch badaniach trwających 18 i 24 tygodnie. Obserwowano poprawę
w zakresie zastępczych markerów funkcji komórek beta trzustki, w tym HOMA-β (Homeostasis Model
Assessment-β), stosunku proinsuliny do insuliny oraz wskaźników reaktywności komórek beta
ocenianych na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku z dużą częstotliwością pobierania próbek.
Częstość występowania hipoglikemii obserwowana u pacjentów leczonych sytagliptyną była zbliżona do
częstości hipoglikemii w grupie placebo. W obu badaniach stosowanie sytagliptyny nie powodowało
zwiększenia masy ciała względem wartości wyjściowych w porównaniu z niewielkim zmniejszeniem
masy ciała obserwowanym u pacjentów otrzymujących placebo.

W porównaniu z placebo sytagliptyna w jednorazowej dawce dobowej 100 mg istotnie poprawiała
parametry glikemii w dwóch 24-tygodniowych badaniach sytagliptyny jako składnika leczenia
skojarzonego, jedno badanie w skojarzeniu z metforminą, a drugie w skojarzeniu z pioglitazonem.
Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów leczonych sytagliptyną i placebo
była porównywalna. W tych badaniach częstość występowania hipoglikemii była podobna u chorych
leczonych sytagliptyną lub placebo.

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i
bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanego do schematu leczenia
glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Dodanie sytagliptyny do
glimepirydu w monoterapii lub glimepirydu w skojarzeniu z metforminą wiązało się z istotną poprawą
parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy
ciała w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.

Trwające 26 tygodni badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i
bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej
pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do pioglitazonu i metforminy wiązało się z istotną
poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u
pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Częstość występowania hipoglikemii była

zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo.

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i
bezpieczeństwa dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez
przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez niej (przynajmniej 1500 mg). U pacjentów
przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny
na dobę. U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub
przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek insuliny na dobę.
Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z
grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.

W trwającym 24 tygodnie badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia
początkowego stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą
(500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w
porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych
sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych
jedynie metforminą lub przyjmujących placebo; nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z
poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną. Częstość występowania
hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych.

Tabela 2. Wyniki HbA1c uzyskane w kontrolowanych placebo badaniach dotyczących monoterapii
i leczenia skojarzonego*
Badanie Średnia
początkowa
wartość HbA1c
(%)

Średnia zmiana HbA1c
(%) w stosunku do
wartości początkowych †

Korygowana dla placebo
średnia zmiana HbA1c (%)†
(95% CI)

Badania dotyczące monoterapii
Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę§
(N= 193)
8,0 -0,5 -0,6‡
(-0,8; -0,4)

Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę II
(N= 229)
8,0 -0,6 -0,8‡
(-1,0; -0,6)

Badania dotyczące leczenia skojarzonego
Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę dodana do
trwającego leczenia
metforminą II
(N=453)

8,0 -0,7 -0,7‡
(-0,8; -0,5)

Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę dodana do
trwającego leczenia
pioglitazonem II
(N=163)

8,1 -0,9 -0,7‡
(-0,9; -0,5)

Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę dodana do
trwającego leczenia
glimepirydem II
(N=102)

8,4 -0,3 -0,6‡
(-0,8; -0,3)

Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę dodana do
trwającego leczenia
glimepiryd + metformina II
(N=115)

8,3 -0,6 -0,9‡
(-1,1; -0,7)

Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę dodana do
trwającego leczenia
8,8 -1,2 -0,7‡
(-1,0; -0,5)

pioglitazon + metformina II
(N=152)
Leczenie początkowe (dwa
razy na dobę) II:
Sytagliptyna 50 mg +
metformina 500 mg
(N=183)

8,8 -1,4 -1,6‡
(-1,8; -1,3)

Leczenie początkowe (dwa
razy na dobę) II:
Sytagliptyna 50 mg +
metformina 1000 mg
(N=178)

8,8 -1,9 -2,1‡
(-2,3; -1,8)

Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę dodana do
trwającego leczenia
insuliną (+/- metformina) II
(N=305)

8,7 -0,6¶ -0,6‡,¶
(-0,7; -0,4)

* Wszyscy pacjenci leczonej populacji (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem).
† Średnia najmniejszych kwadratów skorygowana dla stanu uprzedniego leczenia przeciwhiperglikemicznego i
wartości początkowej.
‡ p<0,001 w porównaniu do placebo lub placebo + leczenie skojarzone.
§ HbA1c (%) w 18. tygodniu.
II HbA1c (%) w 24. tygodniu.
## HbA1c (%) w 26. tygodniu.
¶ Średnia najmniejszych kwadratów, skorygowana względem stosowania metforminy w trakcie Wizyty 1 (tak/nie),
stosowania insuliny w trakcie Wizyty 1 (gotowa mieszanka insulinowa wobec insuliny nie mieszanej [o pośrednim
lub przedłużonym czasie działania]) oraz względem wartości początkowej. Nie wykazano istotnych interakcji
(p>0,10) w odniesieniu do wyników leczenia w grupach (zastosowanie metforminy i insuliny).

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną leczoną aktywnie (metforminą) miało na celu
przeprowadzenie oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na
dobę (N=528) w porównaniu z metforminą (N=522) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii za
pomocą diety i ćwiczeń fizycznych i u których nie stosowano leków hipoglikemizujących (od co
najmniej 4 miesięcy). Średnia dawka metforminy wynosiła około 1900 mg na dobę. Stwierdzono
zmniejszenie wartości HbA1c o -0,43% w przypadku sytagliptyny i o -0,57% w przypadku metforminy
(analiza zgodna z protokołem) w porównaniu ze średnią wartością wyjściową wynoszącą 7,2%. Ogólna
częstość występowania działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego uznanych za
związane z przyjmowanym lekiem u pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% w porównaniu z
12,6% u pacjentów leczonych metforminą. Częstość występowania hipoglikemii nie różniła się istotnie
w grupach leczonych (sytagliptyna, 1,3%; metformina, 1,9%). W obydwu grupach obserwowano
zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej (sytagliptyna, -0,6 kg; metformina, -1,9 kg).

W badaniu porównującym skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny, jako leku
dodatkowego w dawce 100 mg raz na dobę lub glipizydu (pochodnej sulfonylomocznika) u pacjentów, u
których kontrola glikemii w przypadku stosowania metforminy w monoterapii była niewystarczająca,
sytagliptyna wykazywała podobne działanie do glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA1c.
Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, z czego około
40% pacjentów wymagających dawki glipizydu wynoszącej ≤ 5 mg/dobę przez cały czas trwania
badania. Niemniej jednak, więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie
otrzymującej sytagliptynę niż w grupie przyjmującej glipizyd. U pacjentów leczonych sytagliptyną
stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy ciała względem wartości wyjściowych w porównaniu z
istotnym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (-1,5 względem +1,1 kg). W
badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, który jest markerem skuteczności syntezy i uwalniania
insuliny, był korzystniejszy w przypadku podawania sytagliptyny i mniej korzystny w przypadku
leczenia glipizydem. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9%)
była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%).

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo, w którym uczestniczyło 660 pacjentów,
zaprojektowano w celu oceny efektu oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny

(w dawce 100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine wraz z metforminą (w dawce
co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji insulinoterapii. Wartość wyjściowa
HbA1c wynosiła 8,74%, a dawka wyjściowa insuliny wynosiła 37 j.m./dobę. Pacjentów poinstruowano,
aby zwiększali dawkę insuliny glargine na podstawie wyniku oznaczenia poziomu glukozy na czczo z
użyciem próbki krwi z opuszki palca. W 24. tygodniu dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u
pacjentów leczonych sytagliptyną, a u pacjentów otrzymujących placebo – o 24 j.m./dobę. Wartość
HbA1c u pacjentów przyjmujących sytagliptynę oraz insulinę (wraz z metforminą lub bez metforminy)
uległa zmniejszeniu o -1,31% w porównaniu do -0,87% w przypadku pacjentów przyjmujących placebo i
insulinę (wraz z metforminą lub bez metforminy) (różnica -0,45% [95% CI: -0,60; -0,29]). Częstość
występowania hipoglikemii wynosiła 25,2% u pacjentów leczonych sytagliptyną i insuliną (wraz z
metforminą lub bez metforminy) oraz 36,8% u pacjentów przyjmujących placebo i insulinę (wraz z
metforminą lub bez metforminy). Różnica wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie
placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (9,4% w stosunku do 19,1%). Nie
stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii.

Przeprowadzono badanie, w którym działanie sytagliptyny podawanej w dawce 25 mg lub 50 mg raz na
dobę porównywano z działaniem glipizydu w dawce 2,5–20 mg na dobę u pacjentów z zaburzeniami
czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. W badaniu wzięło udział 423 pacjentów z
przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej wynosił
< 50 ml/min). Po 54 tygodniach stwierdzono średnie zmniejszenie w stosunku do poziomu wyjściowego
wartości HbA1c o –0,76% u osób leczonych sytagliptyną i o –0,64% u osób przyjmujących glipizyd
(analiza zgodna z protokołem badania). W tym badaniu profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania
sytagliptyny podawanej w dawce wynoszącej 25 mg lub 50 mg raz na dobę był na ogół zbliżony do
profilu obserwowanego w innych badaniach dotyczących monoterapii u pacjentów z prawidłową
czynnością nerek. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (6,2%) była
znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (17,0%). Odnotowano również istotną różnicę
między grupami w odniesieniu do zmiany masy ciała w stosunku do wagi wyjściowej (sytagliptyna –
0,6 kg; glipizyd +1,2 kg).

Przeprowadzono także inne badanie z udziałem 129 dializowanych pacjentów ze schyłkową
niewydolnością nerek (ESRD), w którym porównywano działanie sytagliptyny podawanej w dawce
25 mg na dobę i glipizydu w dawce 2,5–20 mg na dobę. Po 54 tygodniach stwierdzono średnie
zmniejszenie w stosunku do poziomu wyjściowego wartości HbA1c o –0,72% u osób leczonych
sytagliptyną i o –0,87% u osób przyjmujących glipizyd. W tym badaniu profil skuteczności i
bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny podawanej w dawce wynoszącej 25 mg raz na dobę był na ogół
zbliżony do profilu obserwowanego w innych badaniach dotyczących monoterapii u pacjentów z
prawidłową czynnością nerek. Częstość występowania hipoglikemii nie różniła się istotnie między
grupami leczonymi (sytagliptyna: 6,3%; glipizyd: 10,8%).

W innym badaniu, w którym wzięło udział 91 pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłymi zaburzeniami
czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min), bezpieczeństwo i tolerancja leczenia sytagliptyną
podawaną w dawce wynoszącej 25 mg lub 50 mg raz na dobę były na ogół zbliżone do obserwowanych
w grupie placebo. Ponadto, po 12 tygodniach odnotowano średnie zmniejszenie wartości HbA1c
(sytagliptyna: –0,59%; placebo: –0,18%) oraz stężenia glukozy na czczo (FPG) (sytagliptyna: –25,5
mg/dl; placebo: –3,0 mg/dl) na poziomie zbliżonym do obserwowanego w innych badaniach
dotyczących monoterapii u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.2).

Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji
wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i
rozpoznaną chorobą CV, którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg
na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) lub placebo (7339)
jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości
dla HbA1c i czynników ryzyka CV. Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 ml/min/1,73 m2
nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324
pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang. SD) różnica wartości HbA1c w grupach
leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95%CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia
zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru
mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dusznicy bolesnej wymagającej hospitalizacji. Do
drugorzędowych sercowo-naczyniowych punktów końcowych włączono pierwsze wystąpienie zgonu z
przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru
mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych
pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz zastoinową
niewydolność serca wymagającą hospitalizacji.

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, sytagliptyna podawana jednocześnie z
zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwiększenia ryzyka poważnych sercowonaczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w
porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (Tabela
3).

Tabela 3. Wskaźniki występowania złożonych zdarzeń sercowo-naczyniowych i głównych zdarzeń
drugorzędowych
Sytagliptyna 100 mg Placebo Współczynnik
ryzyka (95% CI)
Wartośćp†
N (%) Wskaźnik
częstości
występow
ania na100
pacjentolat*

N (%) Wskaźnik
częstości
występowa
nia na 100
pacjentolat*
Analiza w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem
Liczba pacjentów 7332 7339

0,98 (0,89–1,08) < 0,001

Pierwszorzędowy złożony
punkt końcowy
(Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych, zawał mięśnia
sercowego niezakończony
zgonem, udar mózgu
niezakończony zgonem lub
niestabilna dusznica bolesna
wymagająca hospitalizacji)

839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2

Drugorzędowy złożony punkt
końcowy
(Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych, zawał mięśnia
sercowego niezakończony
zgonem lub udar mózgu
niezakończony zgonem)

745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) < 0,001

Zdarzenie drugorzędowe
Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89–1,19) 0,711
Zawał mięśnia sercowego
(zakończony zgonem i
niezakończony zgonem)
300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487

Udar mózgu (zakończony
zgonem i niezakończony
zgonem)
178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760

Niestabilna dławica piersiowa
wymagająca hospitalizacji 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419
Zgon niezależnie od przyczyny 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875
Niewydolność serca wymagająca
hospitalizacji‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983
* Współczynnik częstości występowania na 100 pacjento-lat oblicza się za pomocą następującego
wzoru: 100 × (całkowita liczba pacjentów, u których w analizowanym okresie ekspozycji wystąpiło ≥ 1

zdarzenie na całkowitą liczbę pacjento-lat obserwacji).
† Wg stratyfikowanego modelu Coxa na podstawie regionu. Dla złożonych punktów końcowych
wartości-p odpowiadają testowi równoważności, który ma wykazać, że współczynnik ryzyka wynosi
mniej niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych punktów końcowych wartości-p odpowiadają testowi różnic
we współczynnikach ryzyka.
‡ Analizę hospitalizacji ze względu na niewydolność serca dostosowano do niewydolność serca w
wywiadzie w chwili rozpoczęcia badania.

Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu
leczniczego zawierającego sytagliptynę w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z
cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sytagliptyna była szybko wchłaniana,
a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin po
podaniu, średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosiło 8,52 μM•hr, a Cmax wynosiło 950 nM.
Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sytagliptyny
podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, Sitagliptin Bioton może być
podawana z jedzeniem lub bez posiłku.

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku
Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był większy niż zależny
od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki).

Dystrybucja
Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia
objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Frakcja sytagliptyny związana w
sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%).

Metabolizm
Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm
leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci
niezmienionej.

Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci
metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się,
że nie odpowiadają one za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. Wyniki
badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm
sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.

Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8,
2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacja
Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej
eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania.
Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosił około
12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach
wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min.

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego
wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów
organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie
kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla
glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Jednak

cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie
jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie
hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM), w
istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki
wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem
glikoproteiny p.

Charakterystyka leku w populacjach pacjentów
U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna.

Zaburzenia czynności nerek
Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki
zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o
różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Do badania włączono
pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również
pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ
zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu
2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano
na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.

W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było
zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami
czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami
czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące,
dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u
pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów
poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-
krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu
umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4.
godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny
w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową
czynnością nerek (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów
wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Nie ma doświadczenia klinicznego
dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali
Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy
się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę
sytagliptyny.

Osoby w podeszłym wieku
Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy
farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie
II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę
sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o
około 19% wyższe niż u osób młodszych.

Dzieci
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Sitagliptin Bioton u dzieci.

Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na
podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy
danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te
nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym
przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19-krotnie
przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu
przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy
u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy
narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy narażeniu około
23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z
leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się,
pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na
toksyczne uszkodzenie nerwów. Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie
mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących
narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono
żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach
klinicznych.

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Sytagliptyna nie miała
działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania
gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie
człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów
wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie
zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze
względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w
tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe
nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.

Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku
podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia.

W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych
działań niepożądanych.

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z
leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak,
niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka.
U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-
krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie
wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka
karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:
Wapnia wodorofosforan
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102)
Kroskarmeloza sodowa (E 468)
Krzemionka koloidalna bezwodna
Sodu stearylofumaran
Magnezu stearynian (E 470b)

Otoczka:
Alkohol poliwinylowy (E 1203)
Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 4000 (E 1521)
Talk (E 553b)
Żelaza tlenek żółty (E 172)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)
Żelaza tlenek czarny (E 172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium. Opakowania po 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 lub 98 tabletek
powlekanych.
Blister jednodawkowy z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium. Opakowanie po 50 x 1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU

BIOTON S.A.
ul. Starościńska 5
02-516 Warszawa
Polska

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

SITAGLIPTIN BIOTON, 50 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 50 mg sytagliptyny.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Okrągłe, jasnobeżowe tabletki powlekane o średnicy około 8 mm.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Sitagliptin Bioton jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu
poprawy kontroli glikemii:

w monoterapii
• u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których
stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji.

w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z:
• metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie
wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii;
• pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie
maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej
kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu
przeciwwskazań lub nietolerancji;
• agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (tj.
tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie
diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ w monoterapii nie zapewnia
odpowiedniej kontroli glikemii.

w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z:
• pochodną sulfonylomocznika i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz
stosowanie tych produktów leczniczych nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii;
• agonistą receptora PPARγ i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest
wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami
leczniczymi nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii.

Produkt leczniczy Sitagliptin Bioton jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w
stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą
dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Dawka sytagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z metforminą i
(lub) agonistą receptora PPARγ, należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty
receptora PPARγ i jednocześnie stosować produkt leczniczy Sitagliptin Bioton.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Sitagliptin Bioton w skojarzeniu z pochodną
sulfonylomocznika lub z insuliną, można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub
insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Sitagliptin Bioton, należy przyjąć ją jak
najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia.

Szczególne populacje
Zaburzenia czynności nerek
Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym,
należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności
nerek.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR]
≥ 60 do < 90 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) nie
jest wymagane dostosowywanie dawki.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min)
dawka produktu leczniczego Sitagliptin Bioton wynosi 50 mg raz na dobę.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 15 do < 30 ml/min) lub schyłkową
niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (GFR < 15 ml/min), w tym tych, którzy
wymagają stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej, dawka produktu leczniczego Sitagliptin
Bioton wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od terminu dializy.

Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się
przeprowadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem produktu leczniczego Sitagliptin Bioton, a
także okresowo w trakcie leczenia.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest
konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Sitagliptin Bioton z
udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zatem należy zachować ostrożność
(patrz punkt 5.2).

Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się
spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku.

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sytagliptyny u dzieci i młodzieży
w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania
Produkt leczniczy Sitagliptin Bioton można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Nie należy stosować produktu leczniczego Sitagliptin Bioton u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w
leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy.

Ostre zapalenie trzustki
Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy
poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym
bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano
ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego
zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt
leczniczy Sitagliptin Bioton oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W
przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia
produktem leczniczym Sitagliptin Bioton. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem
trzustki w wywiadzie.

Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi
W badaniach klinicznych z zastosowaniem sytagliptyny w monoterapii i w skojarzeniu z produktami
leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i (lub) agonistą
receptora PPARγ), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania
sytagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo.
Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z
pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej
sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek
Sytagliptyna wydalana jest przez nerki. U pacjentów z GFR < 45 ml/min, a także u pacjentów ze
schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających stosowania hemodializy lub dializy
otrzewnowej zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego
do tego, jakie stwierdza się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym
należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności
nerek.

Reakcje nadwrażliwości
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji
nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk
naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych
reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku
zgłoszeń – po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać
stosowanie produktu leczniczego Sitagliptin Bioton. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia
oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy.

Pemfigoid pęcherzowy
W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu
pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku
podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie sytagliptyny.

Substancje pomocnicze
Tabletki zawierają sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę
dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę
Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z
jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie.

Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie

metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową
czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens
sytagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich
zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease). Z
tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol,
rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających
inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych.

Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla
glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w
którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko
wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie
inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo.

Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa
razy na dobę z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki
sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora
glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej
dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg
zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian
farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ
znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi
inhibitorami glikoproteiny p.

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze
Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku
stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na
dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o
18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania
sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.

Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W
badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy,
gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując
na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i
transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym
inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na
zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz
punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących
stosowania u ludzi nie stosować produktu leczniczego Sitagliptin Bioton w okresie ciąży.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że
sytagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Produkt leczniczy Sitagliptin Bioton nie powinien być
stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność
W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak
danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Sitagliptin Bioton nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy
wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności.

Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania
produktu leczniczego Sitagliptin Bioton w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano
występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi
sulfonylomocznika (4,7–13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4).

Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym
Działania niepożądane podano poniżej (Tabela 1) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości
występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często
(≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko
(<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo
badaniach klinicznych sytagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do
obrotu
Działanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
trombocytopenia rzadko

Zaburzenia układu immunologicznego
reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi
anafilaktyczne *,†
częstość nieznana

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia† często

Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy często
zawroty głowy niezbyt często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
śródmiąższowa choroba płuc* częstość nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit
zaparcia niezbyt często
wymioty* częstość nieznana
ostre zapalenie trzustki*,†,‡ częstość nieznana
martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki
ze skutkiem śmiertelnym lub bez niego*,†
częstość nieznana

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd* niezbyt często
obrzęk naczynioruchowy*,† częstość nieznana
wysypka*,† częstość nieznana
pokrzywka*,† częstość nieznana
zapalenie naczyń skóry*,† częstość nieznana
złuszczające choroby skóry, w tym zespół częstość nieznana

Stevensa-Johnsona*,†
pemfigoid pęcherzowy* częstość nieznana

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
bóle stawów* częstość nieznana
bóle mięśni* częstość nieznana
ból pleców* częstość nieznana
artropatia* częstość nieznana

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
zaburzenia czynności nerek* częstość nieznana
ostra niewydolność nerek* częstość nieznana
* Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu sytagliptyny do obrotu.
† Patrz punkt 4.4.
‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych
Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu
leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem
leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i u pacjentów leczonych sytagliptyną obejmowały
zakażenia górnych dróg oddechowch oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania
niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które
występowały częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące
z częstością o 0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały
zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn.

Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu
sytagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z
badaniami sytagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie
niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i
metforminą), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności
i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub
pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i
metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym
z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz
suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)).

Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS
Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin),
oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych
sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥
30 i < 50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym
leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj
stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników
ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular). Całkowita częstość występowania ciężkich
działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u
pacjentów otrzymujących placebo.

W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili
rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej
hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów
otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali
insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie
pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących
placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w
grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących
placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i
Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48
22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać
również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w
pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w
dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za
istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek
większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono
żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sytagliptyny w
dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni.

W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np.
usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w
tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach
szpitalnych.

Sytagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych
podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych
stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy
sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4),
kod ATC: A10BH01.

Mechanizm działania
Sytagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami
dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego
produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z
grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od
glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie
zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego
uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest
prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek
beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP.
W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4
powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy
zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza
wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym
zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego
wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że
kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz
zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie
uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto
GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest

ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z
wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn
przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez
zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny
oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu
2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości
hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Zależny od
glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych
sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie
glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób
zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje
zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.

W trwającym dwie doby badaniu z udziałem zdrowych osób sama sytagliptyna zwiększała stężenia
aktywnej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej
postaci i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie sytagliptyny i metforminy wywiera addytywny
wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Sytagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej
postaci GIP, natomiast metformina nie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Ogólnie sytagliptyna poprawiała kontrolę glikemii, gdy była podawana w monoterapii lub w leczeniu
skojarzonym (patrz Tabela 2).

Przeprowadzono dwa badania mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania
sytagliptyny w monoterapii. Leczenie sytagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę w monoterapii
powodowało istotną poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy na czczo w osoczu krwi (ang. fasting
plasma glucose, FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (ang. post-prandial glucose, 2-hour
PPG) w porównaniu z placebo w dwóch badaniach trwających 18 i 24 tygodnie. Obserwowano poprawę
w zakresie zastępczych markerów funkcji komórek beta trzustki, w tym HOMA-β (Homeostasis Model
Assessment-β), stosunku proinsuliny do insuliny oraz wskaźników reaktywności komórek beta
ocenianych na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku z dużą częstotliwością pobierania próbek.
Częstość występowania hipoglikemii obserwowana u pacjentów leczonych sytagliptyną była zbliżona do
częstości hipoglikemii w grupie placebo. W obu badaniach stosowanie sytagliptyny nie powodowało
zwiększenia masy ciała względem wartości wyjściowych w porównaniu z niewielkim zmniejszeniem
masy ciała obserwowanym u pacjentów otrzymujących placebo.

W porównaniu z placebo sytagliptyna w jednorazowej dawce dobowej 100 mg istotnie poprawiała
parametry glikemii w dwóch 24-tygodniowych badaniach sytagliptyny jako składnika leczenia
skojarzonego, jedno badanie w skojarzeniu z metforminą, a drugie w skojarzeniu z pioglitazonem.
Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów leczonych sytagliptyną i placebo
była porównywalna. W tych badaniach częstość występowania hipoglikemii była podobna u chorych
leczonych sytagliptyną lub placebo.

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i
bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanego do schematu leczenia
glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Dodanie sytagliptyny do
glimepirydu w monoterapii lub glimepirydu w skojarzeniu z metforminą wiązało się z istotną poprawą
parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy
ciała w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.

Trwające 26 tygodni badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i
bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej
pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do pioglitazonu i metforminy wiązało się z istotną
poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u
pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Częstość występowania hipoglikemii była
zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo.

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i

bezpieczeństwa dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez
przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez niej (przynajmniej 1500 mg). U pacjentów
przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny
na dobę. U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub
przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek insuliny na dobę.
Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z
grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.

W trwającym 24 tygodnie badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia
początkowego stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą
(500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w
porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych
sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych
jedynie metforminą lub przyjmujących placebo; nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z
poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną. Częstość występowania
hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych.

Tabela 2. Wyniki HbA1c uzyskane w kontrolowanych placebo badaniach dotyczących monoterapii
i leczenia skojarzonego*
Badanie Średnia
początkowa
wartość HbA1c
(%)

Średnia zmiana HbA1c
(%) w stosunku do
wartości początkowych †

Korygowana dla placebo
średnia zmiana HbA1c
(%)†
(95% CI)
Badania dotyczące monoterapii
Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę§
(N= 193)
8,0 -0,5 -0,6‡
(-0,8; -0,4)

Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę II
(N= 229)
8,0 -0,6 -0,8‡
(-1,0; -0,6)

Badania dotyczące leczenia skojarzonego
Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę dodana do
trwającego leczenia
metforminą II
(N=453)

8,0 -0,7 -0,7‡
(-0,8; -0,5)

Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę dodana do
trwającego leczenia
pioglitazonem II
(N=163)

8,1 -0,9 -0,7‡
(-0,9; -0,5)

Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę dodana do
trwającego leczenia
glimepirydem II
(N=102)

8,4 -0,3 -0,6‡
(-0,8; -0,3)

Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę dodana do
trwającego leczenia
glimepiryd + metformina II
(N=115)

8,3 -0,6 -0,9‡
(-1,1; -0,7)

Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę dodana do
trwającego leczenia
pioglitazon + metformina II
(N=152)

8,8 -1,2 -0,7‡
(-1,0; -0,5)

Leczenie początkowe (dwa 8,8 -1,4 -1,6‡

razy na dobę) II:
Sytagliptyna 50 mg +
metformina 500 mg
(N=183)

(-1,8; -1,3)

Leczenie początkowe (dwa
razy na dobę) II:
Sytagliptyna 50 mg +
metformina 1000 mg
(N=178)

8,8 -1,9 -2,1‡
(-2,3; -1,8)

Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę dodana do
trwającego leczenia
insuliną (+/- metformina)II
(N=305)

8,7 -0,6¶ -0,6‡,
(-0,7; -0,4)

* Wszyscy pacjenci leczonej populacji (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem).
† Średnia najmniejszych kwadratów skorygowana dla stanu uprzedniego leczenia przeciwhiperglikemicznego i
wartości początkowej.
‡ p<0,001 w porównaniu do placebo lub placebo + leczenie skojarzone.
§ HbA1c (%) w 18. tygodniu.
II HbA1c (%) w 24. tygodniu.
## HbA1c (%) w 26. tygodniu.
¶ Średnia najmniejszych kwadratów, skorygowana względem stosowania metforminy w trakcie Wizyty 1 (tak/nie),
stosowania insuliny w trakcie Wizyty 1 (gotowa mieszanka insulinowa wobec insuliny nie mieszanej [o pośrednim
lub przedłużonym czasie działania]) oraz względem wartości początkowej. Nie wykazano istotnych interakcji
(p>0,10) w odniesieniu do wyników leczenia w grupach (zastosowanie metforminy i insuliny).

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną leczoną aktywnie (metforminą) miało na celu
przeprowadzenie oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na
dobę (N=528) w porównaniu z metforminą (N=522) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii za
pomocą diety i ćwiczeń fizycznych i u których nie stosowano leków hipoglikemizujących (od co
najmniej 4 miesięcy). Średnia dawka metforminy wynosiła około 1900 mg na dobę. Stwierdzono
zmniejszenie wartości HbA1c o -0,43% w przypadku sytagliptyny i o -0,57% w przypadku metforminy
(analiza zgodna z protokołem) w porównaniu ze średnią wartością wyjściową wynoszącą 7,2%. Ogólna
częstość występowania działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego uznanych za
związane z przyjmowanym lekiem u pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% w porównaniu z
12,6% u pacjentów leczonych metforminą. Częstość występowania hipoglikemii nie różniła się istotnie
w grupach leczonych (sytagliptyna, 1,3%; metformina, 1,9%). W obydwu grupach obserwowano
zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej (sytagliptyna, -0,6 kg; metformina, -1,9 kg).

W badaniu porównującym skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny, jako leku
dodatkowego w dawce 100 mg raz na dobę lub glipizydu (pochodnej sulfonylomocznika) u pacjentów, u
których kontrola glikemii w przypadku stosowania metforminy w monoterapii była niewystarczająca,
sytagliptyna wykazywała podobne działanie do glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA1c.
Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, z czego około
40% pacjentów wymagających dawki glipizydu wynoszącej ≤ 5 mg/dobę przez cały czas trwania
badania. Niemniej jednak, więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie
otrzymującej sytagliptynę niż w grupie przyjmującej glipizyd. U pacjentów leczonych sytagliptyną
stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy ciała względem wartości wyjściowych w porównaniu z
istotnym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (-1,5 względem +1,1 kg). W
badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, który jest markerem skuteczności syntezy i uwalniania
insuliny, był korzystniejszy w przypadku podawania sytagliptyny i mniej korzystny w przypadku
leczenia glipizydem. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9%)
była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%).

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo, w którym uczestniczyło 660 pacjentów,
zaprojektowano w celu oceny efektu oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny
(w dawce 100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine wraz z metforminą (w dawce
co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji insulinoterapii. Wartość wyjściowa
HbA1c wynosiła 8,74%, a dawka wyjściowa insuliny wynosiła 37 j.m./dobę. Pacjentów poinstruowano,

aby zwiększali dawkę insuliny glargine na podstawie wyniku oznaczenia poziomu glukozy na czczo z
użyciem próbki krwi z opuszki palca. W 24. tygodniu dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u
pacjentów leczonych sytagliptyną, a u pacjentów otrzymujących placebo – o 24 j.m./dobę. Wartość
HbA1c u pacjentów przyjmujących sytagliptynę oraz insulinę (wraz z metforminą lub bez metforminy)
uległa zmniejszeniu o -1,31% w porównaniu do -0,87% w przypadku pacjentów przyjmujących placebo i
insulinę (wraz z metforminą lub bez metforminy) (różnica -0,45% [95% CI: -0,60; -0,29]). Częstość
występowania hipoglikemii wynosiła 25,2% u pacjentów leczonych sytagliptyną i insuliną (wraz z
metforminą lub bez metforminy) oraz 36,8% u pacjentów przyjmujących placebo i insulinę (wraz z
metforminą lub bez metforminy). Różnica wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie
placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (9,4% w stosunku do 19,1%). Nie
stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii.

Przeprowadzono badanie, w którym działanie sytagliptyny podawanej w dawce 25 mg lub 50 mg raz na
dobę porównywano z działaniem glipizydu w dawce 2,5–20 mg na dobę u pacjentów z zaburzeniami
czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. W badaniu wzięło udział 423 pacjentów z
przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej wynosił
< 50 ml/min). Po 54 tygodniach stwierdzono średnie zmniejszenie w stosunku do poziomu wyjściowego
wartości HbA1c o –0,76% u osób leczonych sytagliptyną i o –0,64% u osób przyjmujących glipizyd
(analiza zgodna z protokołem badania). W tym badaniu profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania
sytagliptyny podawanej w dawce wynoszącej 25 mg lub 50 mg raz na dobę był na ogół zbliżony do
profilu obserwowanego w innych badaniach dotyczących monoterapii u pacjentów z prawidłową
czynnością nerek. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (6,2%) była
znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (17,0%). Odnotowano również istotną różnicę
między grupami w odniesieniu do zmiany masy ciała w stosunku do wagi wyjściowej (sytagliptyna –
0,6 kg; glipizyd +1,2 kg).

Przeprowadzono także inne badanie z udziałem 129 dializowanych pacjentów ze schyłkową
niewydolnością nerek (ESRD), w którym porównywano działanie sytagliptyny podawanej w dawce
25 mg na dobę i glipizydu w dawce 2,5–20 mg na dobę. Po 54 tygodniach stwierdzono średnie
zmniejszenie w stosunku do poziomu wyjściowego wartości HbA1c o –0,72% u osób leczonych
sytagliptyną i o –0,87% u osób przyjmujących glipizyd. W tym badaniu profil skuteczności i
bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny podawanej w dawce wynoszącej 25 mg raz na dobę był na ogół
zbliżony do profilu obserwowanego w innych badaniach dotyczących monoterapii u pacjentów z
prawidłową czynnością nerek. Częstość występowania hipoglikemii nie różniła się istotnie między
grupami leczonymi (sytagliptyna: 6,3%; glipizyd: 10,8%).

W innym badaniu, w którym wzięło udział 91 pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłymi zaburzeniami
czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min), bezpieczeństwo i tolerancja leczenia sytagliptyną
podawaną w dawce wynoszącej 25 mg lub 50 mg raz na dobę były na ogół zbliżone do obserwowanych
w grupie placebo. Ponadto, po 12 tygodniach odnotowano średnie zmniejszenie wartości HbA1c
(sytagliptyna: –0,59%; placebo: –0,18%) oraz stężenia glukozy na czczo (FPG)
(sytagliptyna: -25,5 mg/dl; placebo: –3,0 mg/dl) na poziomie zbliżonym do obserwowanego w innych
badaniach dotyczących monoterapii u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.2).

Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji
wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i
rozpoznaną chorobą CV, którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg
na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) lub placebo (7339)
jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości
dla HbA1c i czynników ryzyka CV. Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 ml/min/1,73 m2
nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324
pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang. SD) różnica wartości HbA1c w grupach
leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95%CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia
zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru

mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dusznicy bolesnej wymagającej hospitalizacji. Do
drugorzędowych sercowo-naczyniowych punktów końcowych włączono pierwsze wystąpienie zgonu z
przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru
mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych
pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz zastoinową
niewydolność serca wymagającą hospitalizacji.

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, sytagliptyna podawana jednocześnie z
zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwiększenia ryzyka poważnych sercowonaczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w
porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (Tabela
3).

Tabela 3. Wskaźniki występowania złożonych zdarzeń sercowo-naczyniowych i głównych zdarzeń
drugorzędowych
Sytagliptyna 100 mg Placebo Współczynnik
ryzyka (95%
CI)

Wartość
-p†N (%) Wskaźni
k
częstości
występow
ania na

pacjentolat*

N (%) Wskaźnik
częstości
występow
ania
na100
pacjentolat*

Analiza w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem
Liczba pacjentów 7332 7339

0,98 (0,89–1,08) < 0,001

Pierwszorzędowy złożony
punkt końcowy
(Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych, zawał mięśnia
sercowego niezakończony
zgonem, udar mózgu
niezakończony zgonem lub
niestabilna dusznica bolesna
wymagająca hospitalizacji)

839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2

Drugorzędowy złożony punkt
końcowy
(Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych, zawał mięśnia
sercowego niezakończony
zgonem lub udar mózgu
niezakończony zgonem)

745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) < 0,001

Zdarzenie drugorzędowe
Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89–1,19) 0,711
Zawał mięśnia sercowego
(zakończony zgonem i
niezakończony zgonem)
300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487

Udar mózgu (zakończony
zgonem i niezakończony
zgonem)
178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760

Niestabilna dławica piersiowa
wymagająca hospitalizacji 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419
Zgon niezależnie od przyczyny 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875
Niewydolność serca wymagająca
hospitalizacji‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983
* Współczynnik częstości występowania na 100 pacjento-lat oblicza się za pomocą następującego

wzoru: 100 × (całkowita liczba pacjentów, u których w analizowanym okresie ekspozycji wystąpiło ≥ 1
zdarzenie na całkowitą liczbę pacjento-lat obserwacji).
† Wg stratyfikowanego modelu Coxa na podstawie regionu. Dla złożonych punktów końcowych
wartości-p odpowiadają testowi równoważności, który ma wykazać, że współczynnik ryzyka wynosi
mniej niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych punktów końcowych wartości-p odpowiadają testowi różnic
we współczynnikach ryzyka.
‡ Analizę hospitalizacji ze względu na niewydolność serca dostosowano do niewydolność serca w
wywiadzie w chwili rozpoczęcia badania.

Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu
leczniczego zawierającego sytagliptynę w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z
cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sytagliptyna była szybko wchłaniana,
a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin po
podaniu, średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosiło 8,52 μM•hr, a Cmax wynosiło 950 nM.
Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sytagliptyny
podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, Sitagliptin Bioton może być
podawana z jedzeniem lub bez posiłku.

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku
Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był większy niż zależny
od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki).

Dystrybucja
Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia
objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Frakcja sytagliptyny związana w
sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%).

Metabolizm
Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm
leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci
niezmienionej.

Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci
metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się,
że nie odpowiadają one za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. Wyniki
badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm
sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.

Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8,
C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacja
Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej
eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania.
Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosił około
12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach
wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min.

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego
wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów
organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie
kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla

glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Jednak
cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie
jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie
hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM), w
istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki
wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem
glikoproteiny p.

Charakterystyka leku w populacjach pacjentów
U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna.

Zaburzenia czynności nerek
Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki
zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o
różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Do badania włączono
pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również
pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ
zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu
2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano
na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.

W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było
zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami
czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami
czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące,
dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u
pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów
poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-
krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu
umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4.
godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny
w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową
czynnością nerek (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów
wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Nie ma doświadczenia klinicznego
dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali
Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy
się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę
sytagliptyny.

Osoby w podeszłym wieku
Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy
farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie
II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę
sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o
około 19% wyższe niż u osób młodszych.

Dzieci
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Sitagliptin Bioton u dzieci.

Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na
podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy
danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te

nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym
przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19-krotnie
przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu
przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy
u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy
narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy narażeniu około
23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z
leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się,
pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na
toksyczne uszkodzenie nerwów. Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie
mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących
narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono
żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach
klinicznych.

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Sytagliptyna nie miała
działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania
gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie
człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów
wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie
zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze
względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w
tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe
nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.

Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku
podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia.

W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych
działań niepożądanych.

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z
leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak,
niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka.
U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-
krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie
wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka
karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:
Wapnia wodorofosforan
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102)
Kroskarmeloza sodowa (E 468)
Krzemionka koloidalna bezwodna
Sodu stearylofumaran
Magnezu stearynian (E 470b)

Otoczka:
Alkohol poliwinylowy (E 1203)

Tytanu dwutlenek (E 171)
Makrogol 4000 (E 1521)
Talk (E 553b)
Żelaza tlenek żółty (E 172)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium. Opakowania po 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 lub 98 tabletek
powlekanych.
Blister jednodawkowy z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium. Opakowanie po 50 x 1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU

BIOTON S.A.
ul. Starościńska 5
02-516 Warszawa
Polska

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

SITAGLIPTIN BIOTON, 100 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 100 mg sytagliptyny.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Okrągłe, beżowe tabletki powlekane o średnicy około 10 mm.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Sitagliptin Bioton jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu
poprawy kontroli glikemii:

w monoterapii

• u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których
stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji.

w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z:
• metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie
wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii;
• pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie
maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej
kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu
przeciwwskazań lub nietolerancji;
• agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (tj.
tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie
diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ w monoterapii nie zapewnia
odpowiedniej kontroli glikemii.

w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z:
• pochodną sulfonylomocznika i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz
stosowanie tych produktów leczniczych nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii;
• agonistą receptora PPARγ i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest
wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami
leczniczymi nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii.

Produkt leczniczy Sitagliptin Bioton jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w
stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą
dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Dawka sytagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z metforminą i
(lub) agonistą receptora PPARγ, należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty
receptora PPARγ i jednocześnie stosować produkt leczniczy Sitagliptin Bioton.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Sitagliptin Bioton w skojarzeniu z pochodną
sulfonylomocznika lub z insuliną, można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub
insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Sitagliptin Bioton, należy przyjąć ją jak
najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia.

Szczególne populacje
Zaburzenia czynności nerek
Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym,
należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności
nerek.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR]
≥ 60 do < 90 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) nie
jest wymagane dostosowywanie dawki.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min)
dawka produktu leczniczego Sitagliptin Bioton wynosi 50 mg raz na dobę.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 15 do <30 ml/min) lub schyłkową
niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (GFR < 15 ml/min), w tym tych, którzy
wymagają stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej, dawka produktu leczniczego Sitagliptin
Bioton wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od terminu dializy.

Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się
przeprowadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem produktu leczniczego Sitagliptin Bioton, a
także okresowo w trakcie leczenia.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest
konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Sitagliptin Bioton z
udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zatem należy zachować ostrożność
(patrz punkt 5.2).

Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się
spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku.

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sytagliptyny u dzieci i młodzieży
w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania
Produkt leczniczy Sitagliptin Bioton można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne
Nie należy stosować produktu leczniczego Sitagliptin Bioton u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w
leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy.

Ostre zapalenie trzustki
Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy
poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym
bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano
ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego
zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt
leczniczy Sitagliptin Bioton oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W
przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia
produktem leczniczym Sitagliptin Bioton. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem
trzustki w wywiadzie.

Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi
W badaniach klinicznych z zastosowaniem sytagliptyny w monoterapii i w skojarzeniu z produktami
leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i (lub) agonistą
receptora PPARγ), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania
sytagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo.
Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z
pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej
sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek
Sytagliptyna wydalana jest przez nerki. U pacjentów z GFR < 45 ml/min, a także u pacjentów ze
schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających stosowania hemodializy lub dializy
otrzewnowej zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego
do tego, jakie stwierdza się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym
należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności
nerek.

Reakcje nadwrażliwości
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji
nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk
naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych
reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku
zgłoszeń – po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać
stosowanie produktu leczniczego Sitagliptin Bioton. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia
oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy.

Pemfigoid pęcherzowy
W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu
pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku
podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sitagliptin
Bioton.

Substancje pomocnicze
Tabletki zawierają sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę
dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę
Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z
jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie.

Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie
metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową
czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens
sytagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich
zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease). Z
tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol,
rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających
inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych.

Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla
glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w
którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko
wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie
inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo.

Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa
razy na dobę z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki
sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora
glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej
dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg
zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian
farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ
znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi
inhibitorami glikoproteiny p.

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze
Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku
stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na
dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o
18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania
sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.

Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W
badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy,
gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując
na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i
transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym
inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na
zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz
punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących
stosowania u ludzi nie stosować produktu leczniczego Sitagliptin Bioton w okresie ciąży.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że
sytagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Produkt leczniczy Sitagliptin Bioton nie powinien być
stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność
W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak

danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Sitagliptin Bioton nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy
wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności.

Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania
produktu leczniczego Sitagliptin Bioton w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano
występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi
sulfonylomocznika (4,7–13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4).

Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym
Działania niepożądane podano poniżej (Tabela 1) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości
występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często
(≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko
(<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo
badaniach klinicznych sytagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do
obrotu
Działanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
trombocytopenia rzadko

Zaburzenia układu immunologicznego
reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi
anafilaktyczne *,†
częstość nieznana

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia† często

Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy często
zawroty głowy niezbyt często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
śródmiąższowa choroba płuc* częstość nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit
zaparcia niezbyt często
wymioty* częstość nieznana
ostre zapalenie trzustki*,†,‡ częstość nieznana
martwicze lub krwotoczne zapalenie
trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez
niego*,†

częstość nieznana

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd* niezbyt często
obrzęk naczynioruchowy*,† częstość nieznana
wysypka*,† częstość nieznana

pokrzywka*,† częstość nieznana
zapalenie naczyń skóry*,† częstość nieznana
złuszczające choroby skóry, w tym zespół
Stevensa-Johnsona*,†
częstość nieznana

pemfigoid pęcherzowy* częstość nieznana

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
bóle stawów* częstość nieznana
bóle mięśni* częstość nieznana
ból pleców* częstość nieznana
artropatia* częstość nieznana

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
zaburzenia czynności nerek* częstość nieznana
ostra niewydolność nerek* częstość nieznana
* Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu sytagliptyny do obrotu.
† Patrz punkt 4.4
‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych
Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu
leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem
leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i u pacjentów leczonych sytagliptyną obejmowały
zakażenia górnych dróg oddechowch oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania
niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które
występowały częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące
z częstością o 0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały
zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn.

Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu
sytagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z
badaniami sytagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie
niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i
metforminą), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności
i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub
pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i
metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym
z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz
suchość w jamie ustnej (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez
niej)).

Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS
Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin),
oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych
sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥
30 i < 50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym
leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj
stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników
ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular). Całkowita częstość występowania ciężkich
działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej
u pacjentów otrzymujących placebo.

W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili
rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej
hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów
otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali
insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie
pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących

placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w
grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących
placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i
Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48
22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać
również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w
pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w
dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za
istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek
większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono
żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sytagliptyny w
dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni.

W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np.
usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w
tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach
szpitalnych.

Sytagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych
podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych
stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy
sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4),
kod ATC: A10BH01.

Mechanizm działania
Sytagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami
dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego
produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z
grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od
glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie
zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego
uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest
prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek
beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP.
W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4
powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy
zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza
wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym
zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego
wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że

kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz
zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie
uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto
GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest
ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z
wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn
przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez
zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny
oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu
2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości
hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Zależny od
glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych
sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie
glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób
zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje
zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.

W trwającym dwie doby badaniu z udziałem zdrowych osób sama sytagliptyna zwiększała stężenia
aktywnej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej
postaci i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie sytagliptyny i metforminy wywiera addytywny
wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Sytagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej
postaci GIP, natomiast metformina nie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Ogólnie sytagliptyna poprawiała kontrolę glikemii, gdy była podawana w monoterapii lub w leczeniu
skojarzonym (patrz Tabela 2).

Przeprowadzono dwa badania mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania
sytagliptyny w monoterapii. Leczenie sytagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę w monoterapii
powodowało istotną poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy na czczo w osoczu krwi (ang. fasting
plasma glucose, FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (ang. post-prandial glucose, 2-hour
PPG) w porównaniu z placebo w dwóch badaniach trwających 18 i 24 tygodnie. Obserwowano poprawę
w zakresie zastępczych markerów funkcji komórek beta trzustki, w tym HOMA-β (Homeostasis Model
Assessment-β), stosunku proinsuliny do insuliny oraz wskaźników reaktywności komórek beta
ocenianych na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku z dużą częstotliwością pobierania próbek.
Częstość występowania hipoglikemii obserwowana u pacjentów leczonych sytagliptyną była zbliżona do
częstości hipoglikemii w grupie placebo. W obu badaniach stosowanie sytagliptyny nie powodowało
zwiększenia masy ciała względem wartości wyjściowych w porównaniu z niewielkim zmniejszeniem
masy ciała obserwowanym u pacjentów otrzymujących placebo.

W porównaniu z placebo sytagliptyna w jednorazowej dawce dobowej 100 mg istotnie poprawiała
parametry glikemii w dwóch 24-tygodniowych badaniach sytagliptyny jako składnika leczenia
skojarzonego, jedno badanie w skojarzeniu z metforminą, a drugie w skojarzeniu z pioglitazonem.
Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów leczonych sytagliptyną i placebo
była porównywalna. W tych badaniach częstość występowania hipoglikemii była podobna u chorych
leczonych sytagliptyną lub placebo.

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i
bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanego do schematu leczenia
glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Dodanie sytagliptyny do
glimepirydu w monoterapii lub glimepirydu w skojarzeniu z metforminą wiązało się z istotną poprawą
parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy
ciała w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.

Trwające 26 tygodni badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i
bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej
pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do pioglitazonu i metforminy wiązało się z istotną
poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u

pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Częstość występowania hipoglikemii była
zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo.

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i
bezpieczeństwa dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez
przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez niej (przynajmniej 1500 mg). U pacjentów
przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny
na dobę. U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub
przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek insuliny na dobę.
Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z
grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.

W trwającym 24 tygodnie badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia
początkowego stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą
(500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w
porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych
sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych
jedynie metforminą lub przyjmujących placebo; nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z
poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną. Częstość występowania
hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych.

Tabela 2. Wyniki HbA1c uzyskane w kontrolowanych placebo badaniach dotyczących monoterapii
i leczenia skojarzonego*
Badanie Średnia
początkowa
wartość HbA1c
(%)

Średnia zmiana HbA1c
(%) w stosunku do
wartości początkowych †

Korygowana dla placebo
średnia zmiana HbA1c (%)†
(95% CI)

Badania dotyczące monoterapii
Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę§
(N= 193)
8,0 -0,5 -0,6‡
(-0,8; -0,4)

Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę II
(N= 229)
8,0 -0,6 -0,8‡
(-1,0; -0,6)

Badania dotyczące leczenia skojarzonego
Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę dodana do
trwającego leczenia
metforminą II
(N=453)

8,0 -0,7 -0,7‡
(-0,8; -0,5)

Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę dodana do
trwającego leczenia
pioglitazonem II
(N=163)

8,1 -0,9 -0,7‡
(-0,9; -0,5)

Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę dodana do
trwającego leczenia
glimepirydem II
(N=102)

8,4 -0,3 -0,6‡
(-0,8; -0,3)

Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę dodana do
trwającego leczenia
glimepiryd + metformina II
(N=115)

8,3 -0,6 -0,9‡
(-1,1; -0,7)

Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę dodana do 8,8 -1,2 -0,7‡
(-1,0; -0,5)

trwającego leczenia
pioglitazon + metformina II
(N=152)
Leczenie początkowe (dwa
razy na dobę) II:
Sytagliptyna 50 mg +
metformina 500 mg
(N=183)

8,8 -1,4 -1,6‡
(-1,8; -1,3)

Leczenie początkowe (dwa
razy na dobę) II:
Sytagliptyna 50 mg +
metformina 1000 mg
(N=178)

8,8 -1,9 -2,1‡
(-2,3; -1,8)

Sytagliptyna 100 mg jeden
raz na dobę dodana do
trwającego leczenia
insuliną (+/- metformina) II
(N=305)

8,7 -0,6¶ -0,6‡,¶
(-0,7; -0,4)

* Wszyscy pacjenci leczonej populacji (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem).
† Średnia najmniejszych kwadratów skorygowana dla stanu uprzedniego leczenia przeciwhiperglikemicznego i
wartości początkowej.
‡ p<0,001 w porównaniu do placebo lub placebo + leczenie skojarzone.
§ HbA1c (%) w 18. tygodniu.
II HbA1c (%) w 24. tygodniu.
## HbA1c (%) w 26. tygodniu.
¶ Średnia najmniejszych kwadratów, skorygowana względem stosowania metforminy w trakcie Wizyty 1 (tak/nie),
stosowania insuliny w trakcie Wizyty 1 (gotowa mieszanka insulinowa wobec insuliny nie mieszanej [o pośrednim
lub przedłużonym czasie działania]) oraz względem wartości początkowej. Nie wykazano istotnych interakcji
(p>0,10) w odniesieniu do wyników leczenia w grupach (zastosowanie metforminy i insuliny).

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną leczoną aktywnie (metforminą) miało na celu
przeprowadzenie oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na
dobę (N=528) w porównaniu z metforminą (N=522) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii za
pomocą diety i ćwiczeń fizycznych i u których nie stosowano leków hipoglikemizujących (od co
najmniej 4 miesięcy). Średnia dawka metforminy wynosiła około 1900 mg na dobę. Stwierdzono
zmniejszenie wartości HbA1c o -0,43% w przypadku sytagliptyny i o -0,57% w przypadku metforminy
(analiza zgodna z protokołem) w porównaniu ze średnią wartością wyjściową wynoszącą 7,2%. Ogólna
częstość występowania działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego uznanych za
związane z przyjmowanym lekiem u pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% w porównaniu z
12,6% u pacjentów leczonych metforminą. Częstość występowania hipoglikemii nie różniła się istotnie
w grupach leczonych (sytagliptyna, 1,3%; metformina, 1,9%). W obydwu grupach obserwowano
zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej (sytagliptyna, -0,6 kg; metformina, -1,9 kg).

W badaniu porównującym skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny, jako leku
dodatkowego w dawce 100 mg raz na dobę lub glipizydu (pochodnej sulfonylomocznika) u pacjentów, u
których kontrola glikemii w przypadku stosowania metforminy w monoterapii była niewystarczająca,
sytagliptyna wykazywała podobne działanie do glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA1c.
Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, z czego około
40% pacjentów wymagających dawki glipizydu wynoszącej ≤ 5 mg/dobę przez cały czas trwania
badania. Niemniej jednak, więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie
otrzymującej sytagliptynę niż w grupie przyjmującej glipizyd. U pacjentów leczonych sytagliptyną
stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy ciała względem wartości wyjściowych w porównaniu z
istotnym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (-1,5 względem +1,1 kg). W
badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, który jest markerem skuteczności syntezy i uwalniania
insuliny, był korzystniejszy w przypadku podawania sytagliptyny i mniej korzystny w przypadku
leczenia glipizydem. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9%)
była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%).

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo, w którym uczestniczyło 660 pacjentów,

zaprojektowano w celu oceny efektu oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny
(w dawce 100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine wraz z metforminą (w dawce
co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji insulinoterapii. Wartość wyjściowa
HbA1c wynosiła 8,74%, a dawka wyjściowa insuliny wynosiła 37 j.m./dobę. Pacjentów poinstruowano,
aby zwiększali dawkę insuliny glargine na podstawie wyniku oznaczenia poziomu glukozy na czczo z
użyciem próbki krwi z opuszki palca. W 24. tygodniu dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u
pacjentów leczonych sytagliptyną, a u pacjentów otrzymujących placebo – o 24 j.m./dobę. Wartość
HbA1c u pacjentów przyjmujących sytagliptynę oraz insulinę (wraz z metforminą lub bez metforminy)
uległa zmniejszeniu o -1,31% w porównaniu do -0,87% w przypadku pacjentów przyjmujących placebo i
insulinę (wraz z metforminą lub bez metforminy) (różnica -0,45% [95% CI: -0,60; -0,29]). Częstość
występowania hipoglikemii wynosiła 25,2% u pacjentów leczonych sytagliptyną i insuliną (wraz z
metforminą lub bez metforminy) oraz 36,8% u pacjentów przyjmujących placebo i insulinę (wraz z
metforminą lub bez metforminy). Różnica wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie
placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (9,4% w stosunku do 19,1%). Nie
stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii.

Przeprowadzono badanie, w którym działanie sytagliptyny podawanej w dawce 25 mg lub 50 mg raz na
dobę porównywano z działaniem glipizydu w dawce 2,5–20 mg na dobę u pacjentów z zaburzeniami
czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. W badaniu wzięło udział 423 pacjentów z
przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej wynosił
< 50 ml/min). Po 54 tygodniach stwierdzono średnie zmniejszenie w stosunku do poziomu wyjściowego
wartości HbA1c o –0,76% u osób leczonych sytagliptyną i o –0,64% u osób przyjmujących glipizyd
(analiza zgodna z protokołem badania). W tym badaniu profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania
sytagliptyny podawanej w dawce wynoszącej 25 mg lub 50 mg raz na dobę był na ogół zbliżony do
profilu obserwowanego w innych badaniach dotyczących monoterapii u pacjentów z prawidłową
czynnością nerek. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (6,2%) była
znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (17,0%). Odnotowano również istotną różnicę
między grupami w odniesieniu do zmiany masy ciała w stosunku do wagi wyjściowej (sytagliptyna –
0,6 kg; glipizyd +1,2 kg).

Przeprowadzono także inne badanie z udziałem 129 dializowanych pacjentów ze schyłkową
niewydolnością nerek (ESRD), w którym porównywano działanie sytagliptyny podawanej w dawce
25 mg na dobę i glipizydu w dawce 2,5–20 mg na dobę. Po 54 tygodniach stwierdzono średnie
zmniejszenie w stosunku do poziomu wyjściowego wartości HbA1c o –0,72% u osób leczonych
sytagliptyną i o –0,87% u osób przyjmujących glipizyd. W tym badaniu profil skuteczności i
bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny podawanej w dawce wynoszącej 25 mg raz na dobę był na ogół
zbliżony do profilu obserwowanego w innych badaniach dotyczących monoterapii u pacjentów z
prawidłową czynnością nerek. Częstość występowania hipoglikemii nie różniła się istotnie między
grupami leczonymi (sytagliptyna: 6,3%; glipizyd: 10,8%).

W innym badaniu, w którym wzięło udział 91 pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłymi zaburzeniami
czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min), bezpieczeństwo i tolerancja leczenia sytagliptyną
podawaną w dawce wynoszącej 25 mg lub 50 mg raz na dobę były na ogół zbliżone do obserwowanych
w grupie placebo. Ponadto, po 12 tygodniach odnotowano średnie zmniejszenie wartości HbA1c
(sytagliptyna: –0,59%; placebo: –0,18%) oraz stężenia glukozy na czczo (FPG) (sytagliptyna: –25,5
mg/dl; placebo: –3,0 mg/dl) na poziomie zbliżonym do obserwowanego w innych badaniach
dotyczących monoterapii u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.2).

Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji
wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i
rozpoznaną chorobą CV, którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg
na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) lub placebo (7339)
jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości
dla HbA1c i czynników ryzyka CV. Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 ml/min/1,73 m2
nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324
pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang. SD) różnica wartości HbA1c w grupach

leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95%CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia
zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru
mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dusznicy bolesnej wymagającej hospitalizacji. Do
drugorzędowych sercowo-naczyniowych punktów końcowych włączono pierwsze wystąpienie zgonu z
przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru
mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych
pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz zastoinową
niewydolność serca wymagającą hospitalizacji.

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, sytagliptyna podawana jednocześnie z
zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwiększenia ryzyka poważnych sercowonaczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w
porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (Tabela
3).

Tabela 3. Wskaźniki występowania złożonych zdarzeń sercowo-naczyniowych i głównych zdarzeń
drugorzędowych
Sytagliptyna 100 mg Placebo Współczynnik
ryzyka (95% CI)
Wartośćp†N (%) Wskaźnik
częstości
występow
ania na

pacjentolat*

N (%) Wskaźnik
częstości
występowa
nia na 100
pacjentolat*

Analiza w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem
Liczba pacjentów 7332 7339

0,98 (0,89–1,08) < 0,001

Pierwszorzędowy złożony
punkt końcowy
(Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych, zawał mięśnia
sercowego niezakończony
zgonem, udar mózgu
niezakończony zgonem lub
niestabilna dusznica bolesna
wymagająca hospitalizacji)

839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2

Drugorzędowy złożony punkt
końcowy
(Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych, zawał mięśnia
sercowego niezakończony
zgonem lub udar mózgu
niezakończony zgonem)

745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) < 0,001

Zdarzenie drugorzędowe
Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89–1,19) 0,711
Zawał mięśnia sercowego
(zakończony zgonem i
niezakończony zgonem)
300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487

Udar mózgu (zakończony
zgonem i niezakończony
zgonem)
178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760

Niestabilna dławica piersiowa
wymagająca hospitalizacji 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419
Zgon niezależnie od przyczyny 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875
Niewydolność serca wymagająca 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983

hospitalizacji‡
* Współczynnik częstości występowania na 100 pacjento-lat oblicza się za pomocą następującego
wzoru: 100 × (całkowita liczba pacjentów, u których w analizowanym okresie ekspozycji wystąpiło ≥ 1
zdarzenie na całkowitą liczbę pacjento-lat obserwacji).
† Wg stratyfikowanego modelu Coxa na podstawie regionu. Dla złożonych punktów końcowych
wartości-p odpowiadają testowi równoważności, który ma wykazać, że współczynnik ryzyka wynosi
mniej niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych punktów końcowych wartości-p odpowiadają testowi różnic
we współczynnikach ryzyka.
‡ Analizę hospitalizacji ze względu na niewydolność serca dostosowano do niewydolność serca w
wywiadzie w chwili rozpoczęcia badania.

Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu
leczniczego zawierającego sytagliptynę w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z
cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sytagliptyna była szybko wchłaniana,
a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin po
podaniu, średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosiło 8,52 μM•hr, a Cmax wynosiło 950 nM.
Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sytagliptyny
podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, Sitagliptin Bioton może być
podawana z jedzeniem lub bez posiłku.

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku
Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był większy niż zależny
od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki).

Dystrybucja
Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia
objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Frakcja sytagliptyny związana w
sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%).

Metabolizm
Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm
leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci
niezmienionej.

Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci
metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się,
że nie odpowiadają one za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. Wyniki
badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm
sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.

Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8,
2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacja
Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej
eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania.
Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosił około
12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach
wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min.

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego
wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów

organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie
kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla
glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Jednak
cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie
jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie
hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM), w
istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki
wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem
glikoproteiny p.

Charakterystyka leku w populacjach pacjentów
U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna.

Zaburzenia czynności nerek
Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki
zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o
różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Do badania włączono
pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również
pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ
zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu
2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano
na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.

W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było
zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami
czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami
czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące,
dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u
pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów
poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-
krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu
umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4.
godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny
w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową
czynnością nerek (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów
wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Nie ma doświadczenia klinicznego
dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali
Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy
się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę
sytagliptyny.

Osoby w podeszłym wieku
Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy
farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie
II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę
sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o
około 19% wyższe niż u osób młodszych.

Dzieci
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Sitagliptin Bioton u dzieci.

Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na

podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy
danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te
nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym
przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19-krotnie
przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu
przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy
u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy
narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy narażeniu około
23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z
leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się,
pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na
toksyczne uszkodzenie nerwów. Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie
mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących
narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono
żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach
klinicznych.

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Sytagliptyna nie miała
działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania
gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie
człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów
wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie
zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze
względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w
tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe
nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.

Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku
podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia.

W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych
działań niepożądanych.

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z
leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak,
niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka.
U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-
krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie
wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka
karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:
Wapnia wodorofosforan
Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102)
Kroskarmeloza sodowa (E 468)
Krzemionka koloidalna bezwodna
Sodu stearylofumaran
Magnezu stearynian (E 470b)

Otoczka:
Alkohol poliwinylowy (E 1203)
Tytanu dwutlenek (E 171)
Makrogol 4000 (E 1521)
Talk (E 553b)
Żelaza tlenek żółty (E 172)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium. Opakowania po 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 lub 98 tabletek
powlekanych.
Blister jednodawkowy z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium. Opakowanie po 50 x 1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU

BIOTON S.A.
ul. Starościńska 5
02-516 Warszawa
Polska

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.