# Sitagliptin TZF > Sitagliptyna · 100 mg · Tabletki powlekane ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Sitagliptin TZF - **Nazwa powszechna:** Sitagliptinum - **Substancja czynna:** [Sitagliptyna](https://apteka.online/odpowiedniki/sitagliptinum) - **Moc:** 100 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** A10BH01 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 28003 - **Podmiot odpowiedzialny:** Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne "Polfa" S.A. - **Producent:** Galenicum Health S.L. SAG MANUFACTURING, S.L.U. Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne "Polfa" S.A., Hiszpania Hiszpania Polska - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-stosowane-w-cukrzycy/sitagliptin-tzf-tabl-powl-100-mg-tarchominskie - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-stosowane-w-cukrzycy/sitagliptin-tzf-tabl-powl-100-mg-tarchominskie.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44708/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44708/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 28 tabl. | 5904016030707 | Rp | 29,21 zł (dopłata od 8,76 zł) | Dobrze dostępny (4/5) | — | ## Leki refundowane ### 28 tabl. — EAN 5904016030707 · cena jedn. 1,04 zł / tabl. | Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit | |---|---|---|---|---|---| | We wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na dzień wydania decyzji | 30% | 29,21 zł | 8,76 zł | 20,45 zł | 29,21 zł | **Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18). ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Sitagliptin TZF i w jakim celu się go stosuje? Sitagliptin TZF zawiera substancję czynną sytagliptynę, która należy do klasy leków nazywanych inhibitorami DPP-4 (inhibitory dipeptydylopeptydazy-4), powodujących zmniejszenie stężenia cukru we krwi u dorosłych z cukrzycą typu 2. Ten lek pomaga uzyskać większe stężenie insuliny uwalnianej po posiłku i zmniejsza ilość cukru wytwarzanego przez organizm. Lekarz zalecił przyjmowanie tego leku w celu zmniejszenia zbyt dużego stężenia cukru we krwi, będącego skutkiem cukrzycy typu 2. Lek ten może być stosowany sam lub w skojarzeniu z innymi lekami (insuliną, metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika lub glitazonami) zmniejszającymi stężenie cukru we krwi, które mogą być już przyjmowane w cukrzycy jednocześnie z dietą oraz programem ćwiczeń fizycznych. Co to jest cukrzyca typu 2? Cukrzyca typu 2 jest to choroba, w której organizm nie wytwarza insuliny w wystarczających ilościach, a wytwarzana insulina nie działa tak jak powinna. Organizm może także wytwarzać zbyt duże ilości cukru. Jeśli tak się dzieje, cukier (glukoza) gromadzi się we krwi. Może to prowadzić do poważnych zaburzeń zdrowia, takich jak choroby serca, nerek, utrata wzroku i amputacja kończyn. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem Sitagliptin TZF Kiedy NIE stosować leku Sitagliptin TZF - jeśli pacjent ma uczulenie na sytagliptynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Ostrzeżenia i środki ostrożności U pacjentów przyjmujących sytagliptynę zgłaszano przypadki zapalenia trzustki (patrz punkt 4). 2 PL_NR_ztw20.09.2023 Ntf_+Wytw_24.10.2023 v1 Jeśli u pacjenta pojawią się pęcherze na skórze, może to być objaw choroby określanej jako pemfigoid pęcherzowy. Lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania sytagliptyny. Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występują lub występowały: - choroba trzustki (np. zapalenie trzustki); - kamienie żółciowe, uzależnienie od alkoholu lub bardzo wysokie stężenie triglicerydów (rodzaj tłuszczu) we krwi. W takich sytuacjach może zwiększyć się ryzyko zapalenia trzustki (patrz punkt 4); - cukrzyca typu 1; - kwasica ketonowa w przebiegu cukrzycy (powikłanie cukrzycy charakteryzujące się dużym stężeniem cukru we krwi, szybką utratą masy ciała, nudnościami lub wymiotami); - jakiekolwiek choroby nerek występujące w przeszłości lub obecnie; - reakcja alergiczna na sytagliptynę (patrz punkt 4). Ponieważ lek ten nie działa, kiedy stężenie cukru we krwi jest małe, jest mało prawdopodobne, aby spowodował on nadmierne zmniejszenie stężenia cukru we krwi. Jeśli jednak lek ten stosowany jest jednocześnie z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, może dojść do zmniejszenia stężenia cukru (hipoglikemii) we krwi. Lekarz może zmniejszyć dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat nie powinny przyjmować tego leku. Lek ten nie jest skuteczny u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat. Nie wiadomo, czy lek ten jest bezpieczny i skuteczny w przypadku stosowania u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sitagliptin TZF a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. W szczególności, należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje digoksynę (lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca i innych chorób serca). Podczas przyjmowania leku Sitagliptin TZF z digoksyną należy kontrolować stężenie digoksyny we krwi. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie należy stosować tego leku podczas ciąży. Nie wiadomo, czy ten lek przenika do mleka kobiecego. Nie należy stosować tego leku w okresie karmienia piersią lub gdy planuje się karmienie piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Ten lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie tego leku jednocześnie z lekami nazywanymi pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną może prowadzić do hipoglikemii, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub pracy bez bezpiecznego podparcia stóp. Sitagliptin TZF zawiera sód Lek Sitagliptin TZF zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. 3 PL_NR_ztw20.09.2023 Ntf_+Wytw_24.10.2023 v1 ### 3. Jak stosować lek Sitagliptin TZF? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Zwykle zalecana dawka to: - jedna tabletka powlekana po 100 mg; - raz na dobę; - przyjmowana doustnie. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek, lekarz może zalecić mniejszą dawkę leku Sitagliptin TZF (np. 25 mg lub 50 mg). Ten lek można stosować niezależnie od posiłków i napojów. Lekarz może zalecić stosowanie tylko tego leku lub tego leku w skojarzeniu z innymi lekami, które zmniejszają stężenie cukru we krwi. Dieta i aktywność fizyczna pomagają organizmowi lepiej wykorzystać cukier znajdujący się we krwi. Podczas przyjmowania leku Sitagliptin TZF ważne jest przestrzeganie diety i wykonywanie ćwiczeń fizycznych zaleconych przez lekarza. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Sitagliptin TZF W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki tego leku, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Pominięcie zastosowania leku Sitagliptin TZF W razie pominięcia dawki, należy przyjąć ją tak szybko jak to jest możliwe. Jeśli zbliża się pora zażycia następnej dawki, należy opuścić pominiętą dawkę i dalej przyjmować lek według zwykłego schematu. Nie należy stosować dawki podwójnej tego leku. Przerwanie stosowania leku Sitagliptin TZF W celu utrzymania kontroli stężenia cukru we krwi, lek należy przyjmować tak długo, jak zaleci to lekarz. Nie należy przerywać stosowania tego leku bez uprzedniej konsultacji z lekarzem. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy ODSTAWIĆ lek Sitagliptin TZF i natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych ciężkich działań niepożądanych: • Silny i uporczywy ból brzucha (w okolicy żołądka), mogący promieniować w kierunku pleców, z występowaniem nudności i wymiotów lub bez – mogą to być objawy zapalenia trzustki. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej (częstość nieznana), w tym wysypki, pokrzywki, pęcherzy na skórze lub łuszczenia się skóry oraz obrzęku twarzy, warg, języka i gardła, który może powodować trudności w oddychaniu lub połykaniu, należy przerwać stosowanie leku i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz może przepisać lek w celu leczenia reakcji alergicznej oraz inny lek w celu leczenia cukrzycy. U niektórych pacjentów podczas stosowania metforminy po dodaniu sytagliptyny występowały następujące działania niepożądane: 4 PL_NR_ztw20.09.2023 Ntf_+Wytw_24.10.2023 v1 Często (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 osób): małe stężenie cukru we krwi, nudności, wzdęcia, wymioty Niezbyt często (mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 osób): ból brzucha, biegunka, zaparcia, senność. U niektórych pacjentów występowały różnego rodzaju dolegliwości żołądkowe po rozpoczęciu leczenia sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą (często). U niektórych pacjentów podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą występowały następujące działania niepożądane: Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób): małe stężenie cukru we krwi Często: zaparcia U niektórych pacjentów podczas stosowania sytagliptyny i pioglitazonu występowały następujące działania niepożądane: Często: wzdęcia, obrzęk rąk lub nóg U niektórych pacjentów podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem i metforminą występowały następujące działania niepożądane: Często: obrzęk rąk lub nóg U niektórych pacjentów podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez) występowały następujące działania niepożądane: Często: grypa Niezbyt często: suchość w jamie ustnej U niektórych pacjentów podczas stosowania sytagliptyny pojedynczo w badaniach klinicznych lub pojedynczo albo z innymi lekami przeciwcukrzycowymi po dopuszczeniu do obrotu, występowały następujące działania niepożądane: Często: małe stężenie cukru we krwi, ból głowy, zakażenia górnych dróg oddechowych, niedrożny nos lub katar i ból gardła, zapalenie kości i stawów, ból ramienia lub nogi Niezbyt często: zawroty głowy, zaparcia, świąd Rzadko (mogą występować nie częściej niż u 1 na 1000 osób): zmniejszona liczba płytek krwi Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): choroby nerek (czasami wymagające dializy), wymioty, bóle stawów, bóle mięśni, ból pleców, śródmiąższowa choroba płuc, pemfigoid pęcherzowy (rodzaj pęcherzy na skórze). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C; 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Sitagliptin TZF? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. 5 PL_NR_ztw20.09.2023 Ntf_+Wytw_24.10.2023 v1 Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i tekturowym pudełku po ,,EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Lot oznacza numer serii. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Sitagliptin TZF Substancją czynną leku jest sytagliptyna. Sitagliptin TZF, 25 mg Każda tabletka zawiera 25 mg sytagliptyny w postaci sytagliptyny chlorowodorku jednowodnego. Sitagliptin TZF, 50 mg Każda tabletka zawiera 50 mg sytagliptyny w postaci sytagliptyny chlorowodorku jednowodnego. Sitagliptin TZF, 100 mg Każda tabletka zawiera 100 mg sytagliptyny w postaci sytagliptyny chlorowodorku jednowodnego. Pozostałe składniki to: wapnia wodorofosforan, celuloza mikrokrystaliczna typ 102, kroskarmeloza sodowa, krzemionka koloidalna bezwodna, sodu stearylofumaran, magnezu stearynian Otoczka: alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 3350, talk, żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172). Tabletki powlekane 25 mg nie posiadają żelaza tlenek żółty (E 172), a zawierają żelaza tlenek czarny (E 172). Jak wygląda lek Sitagliptin TZF i co zawiera opakowanie Sitagliptin TZF, 25 mg Okrągła, różowa tabletka powlekana. Wymiary: 6,3 mm ± 0,5 mm średnicy. Sitagliptin TZF, 50 mg Okrągła, jasno-beżowo tabletka powlekana z wygrawerowanym znakiem „S” po jednej stronie. Wymiary: 8,0 mm ± 0,5 mm średnicy. Sitagliptin TZF, 100 mg Okrągła, beżowa tabletka powlekana. Wymiary: 10,0 mm ± 0,5 mm średnicy. Opakowanie Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium. 28 tabletek powlekanych pakowanych wraz z ulotką w tekturowe pudełko. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne „Polfa” Spółka Akcyjna ul. A. Fleminga 2 03-176 Warszawa Numer telefonu: 22 811-18-14 W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego. Wytwórca Galenicum Health S.L. Calle De San Gabriel 50 08950 Esplugues de Llobregat Hiszpania 6 PL_NR_ztw20.09.2023 Ntf_+Wytw_24.10.2023 v1 SAG Manufacturing S.L. Carretera Nacional 1 Km 36 28750 San Augustin del Guadalix Hiszpania Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne „Polfa” Spółka Akcyjna ul. A. Fleminga 2 03-176 Warszawa Data ostatniej aktualizacji ulotki: październik 2023 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) 1 PL_NR_11.09.2023 v7 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sitagliptin TZF, 25 mg, tabletki powlekane Sitagliptin TZF, 50 mg, tabletki powlekane Sitagliptin TZF, 100 mg, tabletki powlekane ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sitagliptin TZF, 25 mg Każda tabletka zawiera 25 mg sytagliptyny w postaci sytagliptyny chlorowodorku jednowodnego. Sitagliptin TZF, 50 mg Każda tabletka zawiera 50 mg sytagliptyny w postaci sytagliptyny chlorowodorku jednowodnego. Sitagliptin TZF, 100 mg Każda tabletka zawiera 100 mg sytagliptyny w postaci sytagliptyny chlorowodorku jednowodnego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Sitagliptin TZF, 25 mg Okrągła, różowa tabletka powlekana. Wymiary: 6,3 mm ± 0,5 mm średnicy. Sitagliptin TZF, 50 mg Okrągła, jasno-beżowo tabletka powlekana z wygrawerowanym znakiem „S” po jednej stronie. Wymiary: 8,0 mm ± 0,5 mm średnicy. Sitagliptin TZF, 100 mg Okrągła, beżowa tabletka powlekana. Wymiary: 10,0 mm ± 0,5 mm średnicy. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Sitagliptin TZF jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii • u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z • metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; • pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu 2 PL_NR_11.09.2023 v7 przeciwwskazań lub nietolerancji; • agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPAR) (tj. tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPAR jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPAR w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z • pochodną sulfonylomocznika i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie tych produktów leczniczych nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; • agonistą receptora PPAR i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPAR jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami leczniczymi nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii. Produkt leczniczy Sitagliptin TZF jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka sytagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z metforminą i (lub) agonistą receptora PPAR, należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty receptora PPAR i jednocześnie stosować produkt leczniczy Sitagliptin TZF. W przypadku stosowania produktu leczniczego Sitagliptin TZF w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Sitagliptin TZF należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥ 60 do < 90 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) dawka produktu leczniczego Sitagliptin TZF wynosi 50 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 15 do < 30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (GFR < 15 ml/min), w tym tych, którzy wymagają stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej, dawka produktu leczniczego Sitagliptin TZF wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od terminu dializy. 3 PL_NR_11.09.2023 v7 Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem produktu leczniczego Sitagliptin TZF, a także okresowo w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań sytagliptyny z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zatem należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku. Dzieci i młodzież Sytagliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Sitagliptin TZF można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie należy stosować produktu leczniczego Sitagliptin TZF u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy Sitagliptin TZF oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Sitagliptin TZF. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych sytagliptyny stosowanej w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i (lub) agonistą receptora PPAR), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sytagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Sytagliptyna wydalana jest przez nerki. U pacjentów z GFR < 45 ml/min, a także u pacjentów ze 4 PL_NR_11.09.2023 v7 schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu sytagliptyny do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa- Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sitagliptin TZF. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy. Pemfigoid pęcherzowy W okresie po wprowadzeniu sytagliptyny do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie sytagliptyny. Sitagliptin TZF zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD). Z tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na dobę z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg 5 PL_NR_11.09.2023 v7 zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p. Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się średnio o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny. Jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną. Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych środków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi nie stosować produktu leczniczego Sitagliptin TZF w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że sytagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Produktu leczniczego Sitagliptin TZF nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sytagliptyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Sitagliptin TZF w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną. #### 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7–13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane wymieniono poniżej (Tabela 1) według klasyfikacji układów i narządów oraz 6 PL_NR_11.09.2023 v7 częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sytagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu sytagliptyny do obrotu Działanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego Zaburzenia krwi i układu chłonnego trombocytopenia rzadko Zaburzenia układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne *,† częstość nieznana Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia† często Zaburzenia układu nerwowego ból głowy często zawroty głowy niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia śródmiąższowa choroba płuc* częstość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit zaparcia niezbyt często wymioty* częstość nieznana ostre zapalenie trzustki*,†,‡ częstość nieznana martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez*,†, częstość nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd* niezbyt często obrzęk naczynioruchowy*,† częstość nieznana wysypka*,† częstość nieznana pokrzywka*,† częstość nieznana zapalenie naczyń skóry*,† częstość nieznana złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona*,† częstość nieznana pemfigoid pęcherzowy* częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej bóle stawów* częstość nieznana bóle mięśni* częstość nieznana ból pleców* częstość nieznana artropatia* częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych zaburzenia czynności nerek* częstość nieznana ostra niewydolność nerek* częstość nieznana 7 PL_NR_11.09.2023 v7 * Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. † Patrz punkt 4.4. ‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem sytagliptyny, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z sytagliptyną występujące z częstością, co najmniej 5% i częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z sytagliptyną, które występowały częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością o 0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn. Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sytagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sytagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz suchość w jamie ustnej (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)). Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sytagliptyny u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych. Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular). Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) pochodną sulfonylomocznika częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) pochodnej sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych 8 PL_NR_11.09.2023 v7 Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sytagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych. Sytagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01. Mechanizm działania Sytagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP. W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia 9 PL_NR_11.09.2023 v7 glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP- 4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Zależny od glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych. W trwającym dwa dni badaniu z udziałem zdrowych osób sama sytagliptyna zwiększała stężenia aktywnej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej postaci i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie sytagliptyny i metforminy wywiera addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Sytagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, natomiast metformina nie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ogólnie sytagliptyna poprawiała kontrolę glikemii, gdy była podawana w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym u osób dorosłych z cukrzycą typu 2 (patrz Tabela 2). Przeprowadzono dwa badania mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny w monoterapii. Leczenie sytagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę w monoterapii powodowało istotną poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy na czczo w osoczu krwi (ang. Fasting Plasma Glucose, FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (ang. post-prandial glucose, 2-hour PPG) w porównaniu z placebo w dwóch badaniach trwających 18 i 24 tygodnie. Obserwowano poprawę w zakresie zastępczych markerów funkcji komórek beta trzustki, w tym HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunku proinsuliny do insuliny oraz wskaźników reaktywności komórek beta ocenianych na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku z dużą częstotliwością pobierania próbek. Częstość występowania hipoglikemii obserwowana u pacjentów leczonych sytagliptyną była zbliżona do częstości hipoglikemii w grupie placebo. W obu badaniach stosowanie sytagliptyny nie powodowało zwiększenia masy ciała względem wartości wyjściowych w porównaniu z niewielkim zmniejszeniem masy ciała obserwowanym u pacjentów otrzymujących placebo. W porównaniu z placebo sytagliptyna w jednorazowej dawce dobowej 100 mg istotnie poprawiała parametry glikemii w dwóch 24-tygodniowych badaniach sytagliptyny jako składnika leczenia skojarzonego, jedno badanie w skojarzeniu z metforminą, a drugie w skojarzeniu z pioglitazonem. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów leczonych sytagliptyną i placebo była porównywalna. W tych badaniach częstość występowania hipoglikemii była podobna u chorych leczonych sytagliptyną lub placebo. Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Dodanie sytagliptyny do glimepirydu w monoterapii lub glimepirydu w skojarzeniu z metforminą wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy 10 PL_NR_11.09.2023 v7 ciała w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Trwające 26 tygodni badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do pioglitazonu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (przynajmniej 1500 mg). U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny na dobę. U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek insuliny na dobę. Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym. W trwającym 24 tygodnie badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia początkowego stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo; nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych. Tabela 2. Wyniki HbA1c uzyskane w kontrolowanych placebo badaniach dotyczących monoterapii i leczenia skojarzonego* Badanie Średnia początkowa wartość HbA1c (%) Średnia zmiana HbA1c (%) w stosunku do wartości początkowych † Korygowana dla placebo średnia zmiana HbA1c (%)† (95% CI) Badania dotyczące monoterapii Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę§ (N= 193) 8,0 -0,5 -0,6‡ (-0,8; -0,4) Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobęII (N= 229) 8,0 -0,6 -0,8‡ (-1,0; -0,6) Badania dotyczące leczenia skojarzonego Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia metforminąII (N=453) 8,0 -0,7 -0,7‡ (-0,8; -0,5) Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia pioglitazonemII (N=163) 8,1 -0,9 -0,7‡ (-0,9; -0,5) Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia glimepirydemII (N=102) 8,4 -0,3 -0,6‡ (-0,8; -0,3) 11 PL_NR_11.09.2023 v7 Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia glimepiryd + metforminaII (N=115) 8,3 -0,6 -0,9‡ (-1,1; -0,7) Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia pioglitazon + metforminaII (N=152) 8,8 -1,2 -0,7‡ (-1,0; -0,5) Leczenie początkowe (dwa razy na dobę) II: Sytagliptyna 50 mg + metformina 500 mg (N=183) 8,8 -1,4 -1,6‡ (-1,8; -1,3) Leczenie początkowe (dwa razy na dobę)II: Sytagliptyna 50 mg + metformina 1000 mg (N=178) 8,8 -1,9 -2,1‡ (-2,3; -1,8) Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia insuliną (+/- metformina)II (N=305) 8,7 -0,6¶ -0,6‡,¶ (-0,7; -0,4) * Wszyscy pacjenci leczonej populacji (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem). † Średnia najmniejszych kwadratów skorygowana dla stanu uprzedniego leczenia przeciw hiperglikemicznego i wartości początkowej. ‡ p<0,001 w porównaniu do placebo lub placebo + leczenie skojarzone. § HbA1c (%) w 18. tygodniu. II HbA1c (%) w 24. tygodniu. ## HbA1c (%) w 26. tygodniu. ¶ Średnia najmniejszych kwadratów, skorygowana względem stosowania metforminy w trakcie Wizyty 1 (tak/nie), stosowania insuliny w trakcie Wizyty 1 (gotowa mieszanka insulinowa wobec insuliny nie mieszanej [o pośrednim lub przedłużonym czasie działania]) oraz względem wartości początkowej. Nie wykazano istotnych interakcji (p>0,10) w odniesieniu do wyników leczenia w grupach (zastosowanie metforminy i insuliny). Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną leczoną aktywnie (metforminą) miało na celu przeprowadzenie oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę (N=528) w porównaniu z metforminą (N=522) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii za pomocą diety i ćwiczeń fizycznych i u których nie stosowano leków hipoglikemizujących (od co najmniej 4 miesięcy). Średnia dawka metforminy wynosiła około 1900 mg na dobę. Stwierdzono zmniejszenie wartości HbA1c o -0,43% w przypadku sytagliptyny i o -0,57% w przypadku metforminy (analiza zgodna z protokołem) w porównaniu ze średnią wartością wyjściową wynoszącą 7,2%. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego uznanych za związane z przyjmowanym lekiem u pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% w porównaniu z 12,6% u pacjentów leczonych metforminą. Częstość występowania hipoglikemii nie różniła się istotnie w grupach leczonych (sytagliptyna, 1,3%; metformina, 1,9%). W obydwu grupach obserwowano zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej (sytagliptyna, -0,6 kg; metformina, -1,9 kg). W badaniu porównującym skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny, jako leku dodatkowego w dawce 100 mg raz na dobę lub glipizydu (pochodnej sulfonylomocznika) u pacjentów, u których kontrola glikemii w przypadku stosowania metforminy w monoterapii była niewystarczająca, sytagliptyna wykazywała podobne działanie do glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA1c. Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, z czego około 40% pacjentów wymagało dawki glipizydu wynoszącej ≤ 5 mg/dobę przez cały czas 12 PL_NR_11.09.2023 v7 trwania badania. Jednak, więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie otrzymującej sytagliptynę niż w grupie przyjmującej glipizyd. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy ciała względem wartości wyjściowych w porównaniu z istotnym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (-1,5 względem +1,1 kg). W badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, który jest markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w przypadku podawania sytagliptyny i mniej korzystny w przypadku leczenia glipizydem. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9%) była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%). Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo, w którym uczestniczyło 660 pacjentów, zaprojektowano w celu oceny efektu oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (w dawce 100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine wraz z metforminą (w dawce co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji insulinoterapii. Wartość wyjściowa HbA1c wynosiła 8,74%, a dawka wyjściowa insuliny wynosiła 37 j.m./dobę. Pacjentów poinstruowano, aby zwiększali dawkę insuliny glargine na podstawie wyniku oznaczenia stężenia glukozy na czczo z użyciem próbki krwi z opuszki palca. W 24. tygodniu dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u pacjentów leczonych sytagliptyną, a u pacjentów otrzymujących placebo – o 24 j.m./dobę. Wartość HbA1c u pacjentów przyjmujących sytagliptynę oraz insulinę (wraz z metforminą lub bez metforminy) uległa zmniejszeniu o -1,31% w porównaniu do - 0,87% w przypadku pacjentów przyjmujących placebo i insulinę (wraz z metforminą lub bez metforminy) (różnica -0,45% [95% CI: -0,60; -0,29]). Częstość występowania hipoglikemii wynosiła 25,2% u pacjentów leczonych sytagliptyną i insuliną (wraz z metforminą lub bez metforminy) oraz 36,8% u pacjentów przyjmujących placebo i insulinę (wraz z metforminą lub bez metforminy). Różnica wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (9,4% w stosunku do 19,1%). Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii. Przeprowadzono badanie, w którym działanie sytagliptyny podawanej w dawce 25 mg lub 50 mg raz na dobę porównywano z działaniem glipizydu w dawce 2,5–20 mg na dobę u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. W badaniu wzięło udział 423 pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej wynosił <50 ml/min). Po 54 tygodniach stwierdzono średnie zmniejszenie w stosunku do poziomu wyjściowego wartości HbA1c o –0,76% u osób leczonych sytagliptyną i o –0,64% u osób przyjmujących glipizyd (analiza zgodna z protokołem badania). W tym badaniu profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny podawanej w dawce wynoszącej 25 mg lub 50 mg raz na dobę był na ogół zbliżony do profilu obserwowanego w innych badaniach dotyczących monoterapii u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (6,2%) była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (17,0%). Odnotowano również istotną różnicę między grupami w odniesieniu do zmiany masy ciała w stosunku do wagi wyjściowej (sytagliptyna – 0,6 kg; glipizyd +1,2 kg). Przeprowadzono także inne badanie z udziałem 129 dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), w którym porównywano działanie sytagliptyny podawanej w dawce 25 mg na dobę i glipizydu w dawce 2,5–20 mg na dobę. Po 54 tygodniach stwierdzono średnie zmniejszenie w stosunku do poziomu wyjściowego wartości HbA1c o –0,72% u osób leczonych sytagliptyną i o –0,87% u osób przyjmujących glipizyd. W tym badaniu profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny podawanej w dawce wynoszącej 25 mg raz na dobę był na ogół zbliżony do profilu obserwowanego w innych badaniach dotyczących monoterapii u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Częstość występowania hipoglikemii nie różniła się istotnie między grupami leczonymi (sytagliptyna: 6,3%; glipizyd: 10,8%). W innym badaniu, w którym wzięło udział 91 pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min), bezpieczeństwo i tolerancja leczenia sytagliptyną podawaną w dawce wynoszącej 25 mg lub 50 mg raz na dobę były na ogół zbliżone do obserwowanych w grupie placebo. Ponadto, po 12 tygodniach odnotowano średnie zmniejszenie 13 PL_NR_11.09.2023 v7 wartości HbA1c (sytagliptyna: – 0,59%; placebo: – 0,18%) oraz stężenia glukozy na czczo (FPG) (sytagliptyna: –25,5 mg/dl; placebo: –3,0 mg/dl) na poziomie zbliżonym do obserwowanego w innych badaniach dotyczących monoterapii u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.2). Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą CV, którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) lub placebo (7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka CV. Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 ml/min/1,73 m2 nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang. SD) różnica wartości HbA1c w grupach leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95%CI (-0,32; -0,27); p < 0,001. Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej hospitalizacji. Do drugorzędowych sercowo-naczyniowych punktów końcowych włączono pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz zastoinową niewydolność serca wymagającą hospitalizacji. Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, sytagliptyna podawana jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwiększenia ryzyka poważnych sercowonaczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (Tabela 3). Tabela 3. Wskaźniki występowania złożonych zdarzeń sercowo-naczyniowych i głównych zdarzeń drugorzędowych Sytagliptyna 100 mg Placebo Współczynnik ryzyka (95% CI) wartość- p† N (%) Wskaźnik częstości występowania na 100 pacjentolat* N (%) Wskaźnik częstości występowania na pacjentolat* Analiza w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem Liczba pacjentów 7332 7339 0,98 (0,89–1,08) < 0,001 Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 14 PL_NR_11.09.2023 v7 Drugorzędowy złożony punkt końcowy (Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) < 0,001 Zdarzenie drugorzędowe Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89–1,19) 0,711 Zawał mięśnia sercowego (zakończony zgonem i niezakończony zgonem) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487 Udar mózgu (zakończony zgonem i niezakończony zgonem) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760 Niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419 Zgon niezależnie od przyczyny 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875 Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983 * Współczynnik częstości występowania na 100 pacjento-lat oblicza się za pomocą następującego wzoru: 100 × (całkowita liczba pacjentów, u których w analizowanym okresie ekspozycji wystąpiło ≥ 1 zdarzenie na całkowitą liczbę pacjento-lat obserwacji). † Wg stratyfikowanego modelu Coxa na podstawie regionu. Dla złożonych punktów końcowych wartości-p odpowiadają testowi równoważności, który ma wykazać, że współczynnik ryzyka wynosi mniej niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych punktów końcowych wartości-p odpowiadają testowi różnic we współczynnikach ryzyka. ‡ Analizę hospitalizacji ze względu na niewydolność serca dostosowano do niewydolność serca w wywiadzie w chwili rozpoczęcia badania. Dzieci i młodzież Przeprowadzono trwające 54 tygodni badanie z podwójnie ślepą próbą, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny podawanej w dawce 100 mg raz na dobę u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, u których nie stosowano leków hipoglikemizujących co najmniej przez 12 tygodni (z wartością HbA1c wynoszącą od 6,5% do 10%) lub u których stosowano insulinę w stałej dawce przez co najmniej 12 tygodni (z wartością HbA1c wynoszącą od 7% do 10%). Pacjentów randomizowano do grupy leczonej sytagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez 20 tygodni. Średnia wyjściowa wartość HbA1c wynosiła 7,5%. Leczenie sytagliptyną w dawce 100 mg nie spowodowało istotnej poprawy wartości HbA1c po 20 tygodniach. Zmniejszenie wartości HbA1c u pacjentów leczonych sytagliptyną (N = 95) wyniosło 0,0% w porównaniu ze zmniejszeniem o 0,2% u pacjentów otrzymujących placebo (N = 95); różnica wyniosła - 0,2% (95% CI: -0,7; 0,3). Patrz punkt 4.2. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sytagliptyna była szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 15 PL_NR_11.09.2023 v7 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosiło 8,52 μM•hr, a Cmax wynosiło 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, sytagliptyna może być podawana z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Frakcja sytagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Eliminacja Po podaniu doustnym [14C] sytagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p. Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna. Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również 16 PL_NR_11.09.2023 v7 pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease). Ponadto wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej. W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2- krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Childa-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Childa-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku < 10 lat. Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na nerki i wątrobę przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19-krotnie 17 PL_NR_11.09.2023 v7 przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1). ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 25 mg 50 mg 100 mg Rdzeń tabletki Wapnia wodorofosforan Wapnia wodorofosforan Wapnia wodorofosforan Celuloza mikrokrystaliczna typ 102 Celuloza mikrokrystaliczna typ 102 Celuloza mikrokrystaliczna typ 102 Kroskarmeloza sodowa Kroskarmeloza sodowa Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Krzemionka koloidalna bezwodna Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu stearylofumaran Sodu stearylofumaran Sodu stearylofumaran Magnezu stearynian Magnezu stearynian Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy Alkohol poliwinylowy Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Tytanu dwutlenek (E 171) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Makrogol 3350 Makrogol 3350 18 PL_NR_11.09.2023 v7 Talk Talk Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium. 28 tabletek powlekanych pakowanych wraz z ulotką w tekturowe pudełko. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne „Polfa” Spółka Akcyjna ul. A. Fleminga 2 03-176 Warszawa ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sitagliptin TZF, 25 mg, tabletki powlekane: Pozwolenie nr: Sitagliptin TZF, 50 mg, tabletki powlekane: Pozwolenie nr: Sitagliptin TZF, 100 mg, tabletki powlekane: Pozwolenie nr: ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.