# Sytena Plus

> Sitagliptyna + Metformina · 50 mg + 1000 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Sytena Plus
- **Nazwa powszechna:** Sitagliptinum + Metformini hydrochloridum
- **Substancja czynna:** [Sitagliptyna + Metformina](https://apteka.online/odpowiedniki/sitagliptinum)
- **Moc:** 50 mg + 1000 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** A10BD07
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 27532
- **Podmiot odpowiedzialny:** Farmak International Sp. z o.o.
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-stosowane-w-cukrzycy/sytena-plus-tabl-powl-50-mg-1000-mg-farmak
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-stosowane-w-cukrzycy/sytena-plus-tabl-powl-50-mg-1000-mg-farmak.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44719/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/44719/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 56 tabl. | 5909991503345 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Sytena Plus i w jakim celu się go stosuje?
Lek Sytena Plus zawiera dwie różne substancje lecznicze o nazwach sytagliptyna i metformina.
• sytagliptyna należy do grupy leków nazywanych inhibitorami DPP-4 (inhibitorami
dipeptydylopeptydazy-4)
• metformina należy do grupy leków nazywanych biguanidami.

Skojarzone działanie tych leków prowadzi do wyrównania stężenia cukru we krwi u dorosłych
pacjentów z cukrzycą znaną jako „cukrzyca typu 2”. Lek ten pomaga uzyskać większe stężenie
insuliny uwalnianej po posiłku i zmniejsza ilość cukru wytwarzanego przez organizm.

Lek stosowany wraz z dietą i ćwiczeniami fizycznymi, pomaga zmniejszyć stężenie cukru we krwi.
Lek ten może być stosowany jako jedyny lek przeciwcukrzycowy lub w skojarzeniu z określonymi
innymi lekami przeciwcukrzycowymi (insuliną, pochodnymi sulfonylomocznika lub glitazonami).

Co to jest cukrzyca typu 2?
Cukrzyca typu 2 jest to choroba, w której organizm nie wytwarza insuliny w wystarczających
ilościach, a wytwarzana insulina nie działa tak jak powinna. Organizm może także wytwarzać zbyt
dużo cukru. Jeśli tak się dzieje, cukier (glukoza) gromadzi się we krwi. Może to prowadzić do
poważnych zaburzeń zdrowia, takich jak choroby serca, nerek, utrata wzroku i amputacja kończyn.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Sytena Plus

Kiedy nie stosować leku Sytena Plus
• jeśli pacjent ma uczulenie na sytagliptynę lub metforminę lub którykolwiek z pozostałych
składników tego leku (wymienionych w punkcie 6),
• jeśli pacjent ma znacznie zmniejszoną czynność nerek,
• jeśli u pacjenta występuje niewyrównana cukrzyca, na przykład ciężka hiperglikemia (duże
stężenie glukozy we krwi), nudności, wymioty, biegunka, nagłe zmniejszenie masy ciała, kwasica
mleczanowa (patrz „Ryzyko kwasicy mleczanowej” poniżej) lub kwasica ketonowa. Kwasica
ketonowa to choroba, w przypadku której substancje nazywane ciałami ketonowymi kumulują się we

Zmiana MAH 2

krwi i która może doprowadzić do cukrzycowego stanu przedśpiączkowego. Do objawów należą: ból
brzucha, szybki i głęboki oddech, senność lub nietypowy owocowy zapach z ust.
• jeśli u pacjenta stwierdzono ciężkie zakażenie lub odwodnienie,
• jeśli u pacjenta planowane jest wykonanie badania radiologicznego z podaniem donaczyniowo
środka kontrastowego. Należy przerwać przyjmowanie leku Sytena Plus na czas badania
radiologicznego oraz na okres 2 lub więcej dni, zgodnie z zaleceniami lekarza, w zależności
od czynności nerek pacjenta.
• jeśli w ostatnim czasie pacjent przeszedł zawał serca lub wystąpiły u niego ciężkie zaburzenia
krążenia, takie jak wstrząs lub trudności z oddychaniem,
• jeśli u pacjenta stwierdzono choroby wątroby,
• jeśli pacjent spożywa nadmierne ilości alkoholu (albo codziennie, albo od czasu do czasu),
• jeśli pacjentka karmi piersią.

Nie należy przyjmować leku Sytena Plus, jeśli występuje którekolwiek z powyższych przeciwwskazań
oraz należy skonsultować się z lekarzem w celu określenia innych metod kontroli cukrzycy. W przypadku
wątpliwości, przed zastosowaniem leku Sytena Plus należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub
pielęgniarką.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

U pacjentów przyjmujących lek Sytena Plus zgłaszano przypadki zapalenia trzustki (patrz punkt 4).

Jeśli u pacjenta pojawią się pęcherze na skórze, może to być objaw choroby określanej jako pemfigoid
pęcherzowy. Lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania leku Sytena Plus.

Ryzyko kwasicy mleczanowej
Lek Sytena Plus może wywołać bardzo rzadkie, ale bardzo ciężkie działanie niepożądane nazywane
kwasicą mleczanową, zwłaszcza jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek. Ryzyko kwasicy
mleczanowej zwiększa się także w przypadku niewyrównanej cukrzycy, ciężkich zakażeń, długotrwałego
głodzenia lub spożywania alkoholu, odwodnienia (patrz dalsze informacje poniżej), zaburzeń czynności
wątroby oraz wszelkich stanów chorobowych, w których jakaś część ciała jest niewystarczająco
zaopatrywana w tlen (np. ostre ciężkie choroby serca).
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji odnosi się do pacjenta, należy zwrócić się do lekarza w celu
uzyskania dokładniejszych instrukcji.

Należy zaprzestać tymczasowo stosowania leku Sytena Plus, jeśli u pacjenta występuje stan
chorobowy, który może wiązać się z odwodnieniem (znaczną utratą wody z organizmu), taki jak
ciężkie wymioty, biegunka, gorączka, narażenie na wysoką temperaturę lub jeśli pacjent pije mniej
płynów niż zwykle. Należy zwrócić się do lekarza w celu uzyskania dokładniejszych instrukcji.

Należy zaprzestać stosowania leku Sytena Plus i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub
najbliższym szpitalem, jeżeli u pacjenta wystąpi którykolwiek z objawów kwasicy mleczanowej,
ponieważ stan ten może doprowadzić do śpiączki.
Objawy kwasicy mleczanowej obejmują:
- wymioty,
- ból brzucha,
- skurcze mięśni,
- ogólnie złe samopoczucie w połączeniu z silnym zmęczeniem,
- trudności z oddychaniem,
- zmniejszenie temperatury ciała i spowolnienie akcji serca.

Kwasica mleczanowa jest nagłym stanem zagrażającym życiu, który musi być leczony w szpitalu.

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w celu uzyskania dalszych instrukcji, jeśli:
• u pacjenta występuje genetycznie odziedziczona choroba wpływająca na mitochondria (wytwarzające
energię struktury w komórkach), taka jak zespół MELAS (encefalopatia mitochondrialna, miopatia,
kwasica mleczanowa i incydenty podobne do udarów, ang. mitochondrial encephalopathy, myopathy,

Zmiana MAH 3

lactic acidosis and stroke-like episodes) lub odziedziczona po matce cukrzyca i głuchota (MIDD, ang.
maternal inherited diabetes and deafness).
• u pacjenta po rozpoczęciu stosowania metforminy wystąpił którykolwiek z poniższych objawów:
drgawki, pogorszenie zdolności poznawczych, trudności w poruszaniu ciała, objawy wskazujące na
uszkodzenie nerwów (np. ból lub drętwienie), migrena i głuchota.

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Sytena Plus należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą:
- jeśli u pacjenta występuje lub występowała choroba trzustki (np. zapalenie trzustki).
- jeśli u pacjenta występują lub występowały kamienie żółciowe, uzależnienie od alkoholu lub bardzo
wysokie stężenie triglicerydów (rodzaj tłuszczu) we krwi. W takich sytuacjach może zwiększyć się
ryzyko zapalenia trzustki (patrz punkt 4).
- jeśli u pacjenta stwierdzono cukrzycę typu 1. Jest ona czasem nazywana cukrzycą insulinozależną.
- jeśli u pacjenta stwierdzono aktualnie lub w wywiadzie reakcje alergiczne na sytagliptynę,
metforminę lub lek Sytena Plus (patrz punkt 4).
- jeśli pacjent stosuje pochodną sulfonylomocznika lub insulinę, leki przeciwcukrzycowe jednocześnie
z lekiem Sytena Plus, gdyż może dojść do nadmiernego zmniejszenia stężenia cukru we krwi
(hipoglikemii). Lekarz może zmniejszyć dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.

Jeśli pacjent ma mieć wykonany duży zabieg chirurgiczny, nie może stosować leku Sytena Plus podczas
zabiegu i przez pewien czas po nim. Lekarz zdecyduje, kiedy pacjent musi przerwać i wznowić leczenie
lekiem Sytena Plus.

W przypadku wątpliwości, czy którekolwiek z powyższych sytuacji dotyczą pacjenta, przed
zastosowaniem leku Sytena Plus należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.

Podczas leczenia lekiem Sytena Plus, lekarz będzie kontrolować czynność nerek pacjenta przynajmniej
raz na rok lub częściej, jeśli pacjent jest w podeszłym wieku i (lub) ma pogarszającą się czynność nerek.

Dzieci i młodzież
Tego leku nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek ten nie jest skuteczny
u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat. Nie wiadomo, czy lek ten jest bezpieczny i skuteczny
w przypadku stosowania u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Sytena Plus a inne leki
Jeśli pacjent będzie miał wstrzyknięty do krwiobiegu środek kontrastowy zawierający jod, na przykład
w celu badania rentgenowskiego lub tomografii komputerowej, musi przerwać przyjmowanie leku
Sytena Plus przed lub najpóźniej w momencie takiego wstrzyknięcia. Lekarz zdecyduje, kiedy pacjent
musi przerwać i wznowić leczenie lekiem Sytena Plus.

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Pacjent może wymagać
częstszych kontroli stężenia glukozy we krwi i ocen czynności nerek lub też modyfikacji dawki leku
Sytena Plus przez lekarza. Szczególnie ważne jest poinformowanie o następujących lekach:

• leki (przyjmowane doustnie, poprzez inhalację lub w zastrzyku) stosowane w leczeniu chorób
związanych ze stanem zapalnym, takich jak astma lub zapalenie stawów (kortykosteroidy),
• leki zwiększające wytwarzanie moczu (leki moczopędne),
• leki stosowane w leczeniu bólu i stanu zapalnego (NLPZ i inhibitory COX-2, takie jak ibuprofen
i celekoksyb),
• pewne leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi (inhibitory ACE i antagoniści receptora
angiotensyny II),
• swoiste leki stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej (β-sympatykomimetyki),
• środki kontrastowe zawierające jod lub leki zawierające alkohol,
• niektóre leki stosowane w leczeniu dolegliwości żołądkowych, takie jak cymetydyna,
• ranolazyna, lek stosowany w leczeniu dławicy piersiowej,
• dolutegrawir, lek stosowany w leczeniu zakażenia HIV,
• wandetanib, lek stosowany w leczeniu określonego typu nowotworu tarczycy (raka rdzeniastego
tarczycy),

Zmiana MAH 4

• digoksyna (stosowana w leczeniu zaburzeń rytmu serca i innych chorób serca). Podczas
przyjmowania leku Sytena Plus z digoksyną należy kontrolować stężenie digoksyny we krwi.

Lek Sytena Plus z alkoholem
Należy unikać spożywania nadmiernych ilości alkoholu podczas przyjmowania leku Sytena Plus, gdyż
może to zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie należy
stosować tego leku w okresie ciąży lub w okresie karmienia piersią. Patrz punkt 2, Kiedy nie stosować
leku Sytena Plus.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek ten nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności podczas
stosowania sytagliptyny, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania
maszyn.

Przyjmowanie tego leku jednocześnie z lekami nazywanymi pochodnymi sulfonylomocznika lub
z insuliną może prowadzić do hipoglikemii, co z kolei może mieć wpływ na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn lub pracy bez bezpiecznego podparcia stóp.

Lek Sytena Plus zawiera sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za „wolny
od sodu”.

### 3. Jak stosować lek Sytena Plus?
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

• Należy przyjąć jedną tabletkę:
• dwa razy na dobę, doustnie;
• podczas posiłków w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa rozstroju żołądka.

• W celu kontrolowania stężenia cukru we krwi, lekarz może zwiększyć dawkę leku.
• Jeśli pacjent ma zaburzoną czynność nerek, lekarz może przepisać mniejszą dawkę.

W trakcie stosowania tego leku należy kontynuować zalecaną przez lekarza dietę i zwracać uwagę na
równomierne przyjmowanie węglowodanów w ciągu dnia.

Jest mało prawdopodobne, aby stosowanie samego tego leku prowadziło do nieprawidłowo małego
stężenia cukru we krwi (hipoglikemii). Do małego stężenia cukru we krwi może dojść w przypadku
stosowania tego leku wraz z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną – w takim przypadku lekarz
może zmniejszyć dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.

Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Sytena Plus
W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki tego leku, należy natychmiast skontaktować się
z lekarzem. Należy udać się do szpitala, jeżeli wystąpią objawy kwasicy mleczanowej, takie jak
uczucie zimna lub dyskomfortu, ciężkie nudności lub wymioty, ból żołądka, niewyjaśnione
zmniejszenie masy ciała, skurcze mięśni lub przyspieszony oddech (patrz punkt „Ostrzeżenia i
środki ostrożności”).
Pominięcie przyjęcia leku Sytena Plus
W razie pominięcia dawki należy przyjąć ją tak szybko jak to jest możliwe. Jeśli zbliża się pora

Zmiana MAH 5

zażycia następnej dawki, należy opuścić pominiętą dawkę i dalej przyjmować lek według zwykłego
schematu. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie przyjmowania leku Sytena Plus
W celu utrzymania kontroli stężenia cukru we krwi, lek należy przyjmować tak długo, jak zaleci to
lekarz. Nie należy przerywać stosowania tego leku bez uprzedniej konsultacji z lekarzem.
Zaprzestanie stosowania leku Sytena Plus może spowodować ponowne zwiększenie stężenia cukru we
krwi.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do
lekarza lub farmaceuty.
### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy PRZERWAĆ przyjmowanie leku Sytena Plus i natychmiast skontaktować się z lekarzem w
przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych ciężkich działań niepożądanych:
• Silny i uporczywy ból brzucha (w okolicy żołądka), mogący promieniować w kierunku pleców,
z występowaniem nudności i wymiotów lub bez nich, gdyż mogą to być objawy zapalenia trzustki.

Lek Sytena Plus może bardzo rzadko powodować (może wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 000 osób)
wystąpienie bardzo ciężkiego działania niepożądanego, określanego jako kwasica mleczanowa (patrz
punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeżeli wystąpi ona u pacjenta, należy przerwać
przyjmowanie leku Sytena Plus i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub najbliższym
szpitalem, gdyż kwasica mleczanowa może doprowadzić do śpiączki.

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej (częstość nieznana), w tym wysypki, pokrzywki,
pęcherzy na skórze i (lub) łuszczenia się skóry oraz obrzęku twarzy, warg, języka i gardła, który może
powodować trudności w oddychaniu lub połykaniu, należy przerwać stosowanie leku i natychmiast
skontaktować się z lekarzem. Lekarz może przepisać lek w celu leczenia reakcji alergicznej oraz inny
lek do leczenia cukrzycy.

U niektórych pacjentów przyjmujących metforminę po rozpoczęciu przyjmowania sytagliptyny
występowały następujące działania niepożądane:
Często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób): małe stężenie cukru we krwi, nudności,
wzdęcia, wymioty
Niezbyt często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób): ból żołądka, biegunka, zaparcia,
senność

U niektórych pacjentów występowała biegunka, nudności, wzdęcia, zaparcia, ból żołądka lub wymioty
po rozpoczęciu leczenia sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą (często).

U niektórych pacjentów podczas stosowania tego leku jednocześnie z pochodną sulfonylomocznika,
taką jak glimepiryd, występowały następujące działania niepożądane:
Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób): małe stężenie cukru we krwi
Często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób): zaparcia

U niektórych pacjentów w trakcie przyjmowania tego leku w skojarzeniu z pioglitazonem
występowały następujące działania niepożądane:
Często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób): obrzęk rąk lub nóg

U niektórych pacjentów w trakcie przyjmowania tego leku w skojarzeniu z insuliną występowały
następujące działania niepożądane:
Bardzo często: małe stężenie cukru we krwi
Niezbyt często: suchość w jamie ustnej, ból głowy

W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów podczas stosowania wyłącznie sytagliptyny (jednej
z substancji czynnych leku Sytena Plus) lub po dopuszczeniu do obrotu podczas stosowania leku

Zmiana MAH 6

Sytena Plus lub samej sytagliptyny lub z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, występowały
następujące działania niepożądane:
Często: małe stężenie cukru we krwi, ból głowy, zakażenie górnych dróg oddechowych, niedrożny nos
lub katar i ból gardła, zapalenie kości i stawów, ból ramion lub nóg
Niezbyt często: zawroty głowy, zaparcia, świąd
Rzadko: zmniejszona liczba płytek krwi
Częstość nieznana: choroby nerek (czasami wymagające dializy), wymioty, bóle stawów, bóle mięśni,
bóle pleców, śródmiąższowe choroby płuc, pemfigoid pęcherzowy (rodzaj pęcherzy na skórze).

U niektórych pacjentów podczas stosowania wyłącznie metforminy występowały następujące działania
niepożądane:
Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka, ból żołądka i utrata apetytu. Objawy te mogą wystąpić
po rozpoczęciu przyjmowania metforminy i zwykle ustępują.
Często: metaliczny smak
Bardzo rzadko: zmniejszone stężenie witaminy B12, zapalenie wątroby (choroba wątroby),
pokrzywka, zaczerwienienie skóry (wysypka) lub świąd.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Sytena Plus?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i tekturowym
pudełku, po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Sytena Plus

- Substancjami czynnymi leku są sytagliptyna i metforminy chlorowodorek.

Sytena Plus, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana (tabletka) zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny w ilości
odpowiadającej 50 mg sytagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku.

Sytena Plus, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana (tabletka) zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny w ilości
odpowiadającej 50 mg sytagliptyny i 1000 mg metforminy chlorowodorku.

- Pozostałe składniki to:

Zmiana MAH 7

Rdzeń tabletki: powidon K29/32, celuloza mikrokrystaliczna PH 102, krospowidon typ A i sodu
stearylofumaran.
Otoczka: alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 3350, talk, żelaza tlenek
czerwony (E172) i żelaza tlenek czarny (E172).

Dodatkowo Sytena Plus, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane zawiera: żelaza tlenek żółty (E172).

Jak wygląda Sytena Plus i co zawiera opakowanie

Sytena Plus, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane
Różowe, podłużne, owalne tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie i literami „SA” po
drugiej stronie. Średnica tabletki: 19,5 ± 0,5 mm.

Sytena Plus, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane
Czerwone do brązowych, podłużne, owalne tabletki powlekane z linią podziału pomiędzy literami „S”
i „B” po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie. Średnica tabletki: 21,3 ± 0,5 mm.

Lek dostępny jest w blistrach z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie
zawiera 56 tabletek powlekanych.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny
Farmak International Sp. z o.o.
ul. Koszykowa 65
00-667 Warszawa
tel. +48 22 822 93 06
e-mail: biuro@farmakinternational.pl

Wytwórca
SAG Manufacturing S.L.U.
Ctra. N-I, Km 36,
San Agustin de Guadalix,
28750 Madryt,
Hiszpania

Galenicum Health, S.L.
Avda. Cornellá 144, 7º-1ª, Edificio Lekla,
Esplugues de Llobregat,
08950 Barcelona,
Hiszpania

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Malta Sytena Plus 50 mg/850 mg & 50 mg/1000 mg film-coated tablets
Polska Sytena Plus

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Sytena Plus, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane
Sytena Plus, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Sytena Plus, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny w ilości odpowiadającej 50 mg
sytagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku.

Sytena Plus, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny w ilości odpowiadającej 50 mg
sytagliptyny i 1000 mg metforminy chlorowodorku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Sytena Plus, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane
Różowe, podłużne, owalne tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie i oznakowaniem „SA” po
drugiej stronie. Średnica tabletki: 19,5 ± 0,5 mm.
Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na
równe dawki.

Sytena Plus, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane
Czerwone do brązowych, podłużne, owalne tabletki powlekane z linią podziału pomiędzy oznakowaniami
„S” i „B” po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie. Średnica tabletki: 21,3 ± 0,5 mm.
Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na
równe dawki.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2:

Sytena Plus wskazany jest do stosowania, oprócz diety i ćwiczeń fizycznych, w celu poprawy kontroli
glikemii u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej
tolerowanej dawki metforminy w monoterapii, lub u pacjentów już leczonych sytagliptyną w
skojarzeniu z metforminą.

Sytena Plus wskazany jest do stosowania w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (tj. w leczeniu
potrójnie skojarzonym), oprócz diety i ćwiczeń fizycznych, u pacjentów z glikemią niedostatecznie
wyrównaną podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pochodnej
sulfonylomocznika.

Sytena Plus jest wskazany w leczeniu potrójnie skojarzonym z agonistą receptora aktywowanego przez
proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (np. tiazolidynedionem) oprócz diety i ćwiczeń

fizycznych, u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej
tolerowanej dawki metforminy i agonisty receptora PPARγ.

Sytena Plus jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający podanie insuliny (tj. w leczeniu
potrójnie skojarzonym) wraz z dietą i ćwiczeniami fizycznymi w celu poprawy kontroli glikemii u
pacjentów, u których stosowanie stałej dawki insuliny i metforminy nie zapewnia odpowiedniej kontroli
glikemii.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Dawkę przeciwcukrzycowego produktu leczniczego Sytena Plus należy dostosować indywidualnie na
podstawie aktualnego schematu leczenia pacjenta oraz skuteczności i tolerancji, przy czym nie należy
przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 100 mg sytagliptyny.

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥90 ml/min)

Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią, stosujący maksymalne tolerowane dawki metforminy w
monoterapii
U pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania metforminy w monoterapii,
zwykle stosowana dawka początkowa powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sytagliptyny dwa razy
na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz przyjmowanej już dawki metforminy.

Pacjenci już przyjmujący jednocześnie sytagliptynę i metforminę
W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie sytagliptynę i metforminę, Sytena Plus powinien być
włączany do leczenia w dawce odpowiadającej przyjmowanym już dawkom sytagliptyny i metforminy.

Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia maksymalną
tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika
Dawka powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sytagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka
dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. W przypadku
stosowania produktu leczniczego Sytena Plus w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, może
być konieczne obniżenie dawki pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka
hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia maksymalną
tolerowaną dawką metforminy i agonisty receptora PPARγ
Dawka powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sytagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka
dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio.

Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia insuliną i maksymalną
tolerowaną dawką metforminy
Dawka powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sytagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka
dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. W przypadku
stosowania produktu leczniczego Sytena Plus w skojarzeniu z insuliną, może być konieczne obniżenie
dawki insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

Dla różnych dawek metforminy, Sytena Plus jest dostępny w tabletkach zawierających 50 mg sytagliptyny
oraz 850 mg metforminy chlorowodorku lub 1000 mg metforminy chlorowodorku.

Wszyscy pacjenci powinni kontynuować zalecaną dietę o odpowiednim rozkładzie spożycia
węglowodanów w ciągu dnia.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek

(współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. GFR] ≥ 60 ml/min). Wartość GFR należy oznaczyć
przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym zawierającym metforminę, a następnie co
najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek
oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy.

Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2 lub 3 dawki na
dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60
ml/min, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt
4.4).

Jeśli produkt leczniczy Sytena Plus o odpowiedniej mocy jest niedostępny, należy zastosować jego
poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce.

GFR
(ml/min)
Metformina Sytagliptyna

60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000
mg. Można rozważyć zmniejszenie dawki
w reakcji na pogarszającą się czynność
nerek.

Maksymalna dawka dobowa wynosi 100
mg.

45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000
mg. Dawka początkowa nie jest większa
niż połowa dawki maksymalnej.

Maksymalna dawka dobowa wynosi 100
mg.

30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000
mg. Dawka początkowa nie jest większa
niż połowa dawki maksymalnej

Maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg.

<30 Metformina jest przeciwwskazana. Maksymalna dawka dobowa wynosi 25 mg.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie wolno stosować produktu leczniczego Sytena Plus u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
(patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku
Ponieważ metformina i sytagliptyna są wydalane przez nerki, należy zachować ostrożność podczas
stosowania produktu leczniczego Sytena Plus u pacjentów w podeszłym wieku. Pomocniczo w
zapobieganiu związanej z przyjmowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, zwłaszcza u osób w
podeszłym wieku, konieczne jest monitorowanie czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież
Produktu leczniczego Sytena Plus nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze
względu na niewystarczającą skuteczność. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2.
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Sytena Plus u dzieci w wieku
poniżej 10 lat.

Sposób podawania
Sytena Plus należy przyjmować dwa razy na dobę podczas posiłku w celu ograniczenia działań
niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, związanych z przyjmowaniem metforminy.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Sytena Plus jest przeciwwskazany u pacjentów z:
- nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8);
- każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa
kwasica ketonowa);
- cukrzycowym stanem przedśpiączkowym;
- ciężką niewydolnością nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.4);
- ostrymi stanami mogącymi zmieniać czynność nerek, jak na przykład:

- odwodnienie,
- ciężkie zakażenie,
- wstrząs,
- donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod (patrz punkt 4.4);
- ostrą lub przewlekłą chorobą, która może spowodować niedotlenienie tkanek, taką jak:
- niewydolność serca lub układu oddechowego,
- niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego,
- wstrząs;
- zaburzeniami czynności wątroby;
- ostrym zatruciem alkoholowym, alkoholizmem;
- karmiących piersią.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne
Nie należy stosować produktu leczniczego Sytena Plus u pacjentów z cukrzycą typu 1 i nie wolno go
stosować w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy.

Ostre zapalenie trzustki
Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy
poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym
bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano
ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego
zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt
leczniczy Sytena Plus oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku
potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym
Sytena Plus. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Kwasica mleczanowa
Kwasica mleczanowa, rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym
pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub
posocznicy. W przypadkach ostrego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy,
co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (ciężkie wymioty, biegunka, gorączka lub zmniejszona podaż płynów)
należy tymczasowo przerwać stosowanie metforminy i zaleca się skontaktowanie z lekarzem.

U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi,
które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub
NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność
wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane
z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać
kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej.
Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów
mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów
pacjent powinien odstawić metforminę i zasięgnąć natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia
od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH
krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki
anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi chorobami mitochondrialnymi
U pacjentów ze stwierdzonymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak zespół encefalopatii
mitochondrialnej z kwasicą mleczanową i incydentami podobnymi do udarów (MELAS, ang.
mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes) oraz cukrzyca z głuchotą
dziedziczona w sposób matczyny (MIDD, ang. maternal inherited diabetes and deafness), stosowanie

metforminy nie jest zalecane z powodu ryzyka nasilenia kwasicy mleczanowej i powikłań
neurologicznych, co może prowadzić do nasilenia choroby.
Jeśli u pacjenta po przyjęciu metforminy wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o
zespole MELAS lub MIDD, należy natychmiast przerwać leczenie metforminą i przeprowadzić
szybką ocenę diagnostyczną.

Czynność nerek
Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych
odstępach czasu (patrz punkt 4.2). Produkt leczniczy Sytena Plus jest przeciwwskazany u pacjentów z
GFR < 30 ml/min i należy go tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na
czynność nerek (patrz punkt 4.3).

Hipoglikemia
U pacjentów przyjmujących Sytena Plus w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może
wystąpić ryzyko hipoglikemii. Konieczne może być zatem zmniejszenie dawki pochodnej
sulfonylomocznika lub insuliny.

Reakcje nadwrażliwości
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji
nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk
naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych
reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia sytagliptyną,
a w przypadku kilku zgłoszeń po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości
należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sytena Plus, ocenić czy są możliwe inne przyczyny
zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy (patrz punkt 4.8).

Pemfigoid pęcherzowy
W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu
pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku
podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sytena Plus.

Zabieg chirurgiczny
Podawanie produktu leczniczego Sytena Plus musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem
chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie
można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu
odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest
stabilna.

Podawanie środków kontrastowych zawierających jod
Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii
wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy
mleczanowej. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sytena Plus przed badaniem lub
podczas badania obrazowego i nie stosować go przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym
można wznowić podawanie produktu leczniczego Sytena Plus pod warunkiem ponownej oceny
czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Zmiana stanu klinicznego pacjentów z uprzednio kontrolowaną cukrzycą typu 2
Pacjenci z cukrzycą typu 2 uprzednio dobrze wyrównaną w wyniku stosowania produktu leczniczego
Sytena Plus, u których wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub choroby kliniczne
(zwłaszcza niesprecyzowane i słabo określone) powinni zostać niezwłocznie poddani badaniu na
obecność oznak kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować stężenie
elektrolitów i ketonów w surowicy, stężenie glukozy we krwi oraz, w przypadku wskazań, odczyn pH
krwi i stężenia mleczanów, pirogronianów i metforminy. Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych
dwóch rodzajów kwasicy, należy natychmiast odstawić leczenie i wdrożyć odpowiednie środki
zaradcze.

Sód
Tabletki zawierają sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę
powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych sytagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) i metforminy
(1000 mg dwa razy na dobę) pacjentom z cukrzycą typu 2 nie zmieniało w istotny sposób
farmakokinetyki sytagliptyny ani metforminy.

Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących interakcji skojarzenia produktu
leczniczego Sytena Plus z innymi produktami leczniczymi, jednak badania takie przeprowadzono dla
poszczególnych substancji czynnych, sytagliptyny i metforminy.

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Alkohol
Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie
w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.

Środki kontrastowe zawierające jod
Stosowanie produktu leczniczego Sytena Plus musi być przerwane przed badaniem lub podczas
badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po
czym można wznowić podawanie produktu leczniczego Sytena Plus pod warunkiem ponownej oceny
czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania
Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może
zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym
selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny
II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania
takich produktów leczniczych w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie
czynności nerek.

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które wpływają na wspólny układ transportu
w kanalikach nerkowych biorących udział w wydalaniu metforminy przez nerki (np. inhibitory
transportera kationów organicznych 2 [ang. organic cationic transporter-2, OCT2] / transportera
usuwania wielu leków i toksyn [ang. multidrug and toxin extrusion, MATE], takich jak ranolazyna,
wandetanib, dolutegrawir oraz cymetydyna) może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na
metforminę oraz ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Należy rozważyć korzyści i zagrożenia
związane z jednoczesnym stosowaniem leków. W przypadku jednoczesnego stosowania tych
produktów leczniczych należy rozważyć ścisłe monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki
w ramach zalecanego dawkowania oraz zmiany w leczeniu cukrzycy.

Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych
i diuretyki wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować o tym
pacjentów i częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia wyżej
wymienionymi produktami leczniczymi. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę leku
przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania.

Inhibitory ACE mogą obniżać stężenie glukozy we krwi. Jeśli okaże się to konieczne, należy
dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym
i podczas jego odstawiania.

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę
Dane z badań w warunkach in vitro oraz dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko
wystąpienia znaczących klinicznie interakcji w następstwie jednoczesnego podania innych produktów

leczniczych jest niskie.

Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie
metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową
czynnością nerek, metabolizm, także przy udziale CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens
sytagliptyny. Metabolizm może mieć bardziej istotny wpływ na eliminację sytagliptyny w przypadku
ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ang. ESRD). Z tej
przyczyny silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir,
klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem
czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów
CYP3A4 w przypadku zaburzenia czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych.
Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla
glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter-3, OAT3).

Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez
probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo.

Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora
glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej
dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej
600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich
zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie
uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi
inhibitorami glikoproteiny p.

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze
Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku
stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na
dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax
o 18%. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki digoksyny. Jednak w przypadku jednoczesnego
stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia
digoksyną.

Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450.
W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki
metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych środków
antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami
CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in
vivo. Sytagliptyna w warunkach in vivo może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania
na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ sytagliptyny na reprodukcję w przypadku stosowania
dużych dawek (patrz punkt 5.3).

Ograniczona ilość danych sugeruje, że stosowanie metforminy u kobiet w ciąży nie zwiększa ryzyka
wystąpienia wad wrodzonych. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania metforminy nie
wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub
rozwój pourodzeniowy (patrz również punkt 5.3).

Produktu leczniczego Sytena Plus nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajść
w ciążę lub gdy zajdzie w ciążę, należy odstawić leczenie i jak najszybciej przejść na leczenie
insuliną.
Karmienie piersią

Nie prowadzono badań na zwierzętach w okresie laktacji dla skojarzenia substancji czynnych
zawartych w tym produkcie leczniczym. W badaniach prowadzonych dla poszczególnych substancji
czynnych stwierdzono, że zarówno sytagliptyna jak i metformina przenikają do mleka samic szczura
w okresie laktacji. Metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Nie wiadomo,
czy sytagliptyna przenika do mleka ludzkiego. W związku z powyższym nie wolno stosować produktu
leczniczego Sytena Plus u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność
W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic. Brak danych
dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Sytena Plus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność
prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn, należy wziąć pod uwagę, że w przypadku stosowania sytagliptyny zgłaszano
występowanie zawrotów głowy i senności.

Ponadto należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu
leczniczego Sytena Plus w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Nie prowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Sytena Plus w postaci
tabletek, jednak wykazano biorównoważność produktu leczniczego Sytena Plus ze stosowaną jednocześnie
sytagliptyną i metforminą (patrz punkt 5.2).
Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano
występowanie hipoglikemii w przypadku leczenia skojarzonego z pochodną sulfonylomocznika (13,8%)
i insuliną (10,9%).

Sytagliptyna i metformina

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Działania niepożądane podano poniżej zgodnie z MedDRA, według klasyfikacji układów i narządów
oraz całkowitej częstości występowania (Tabela 1). Częstości występowania określono jako
występujące: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100);
rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może
być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Częstość występowania działań niepożądanych dla sytagliptyny i metforminy
stosowanych w monoterapii w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych i po
wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Działanie niepożądane Częstość występowania działania
niepożądanego

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
małopłytkowość Rzadko

Zaburzenia układu immunologicznego
reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi
anafilaktyczne*,†
Częstość nieznana

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia† Często

Zaburzenia układu nerwowego
senność Niezbyt często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
śródmiąższowa choroba płuc* Częstość nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit
biegunka Niezbyt często
nudności Często
wzdęcia Często
zaparcia Niezbyt często
ból w górnej części brzucha Niezbyt często
wymioty Często
ostre zapalenie trzustki*,†,‡ Częstość nieznana
martwicze i krwotoczne zapalenie trzustki ze
skutkiem śmiertelnym lub bez*,†
Częstość nieznana

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd* Niezbyt często
obrzęk naczynioruchowy*,† Częstość nieznana
wysypka*,† Częstość nieznana
pokrzywka*,† Częstość nieznana
zapalenie naczyń skóry*,† Częstość nieznana
złuszczające choroby skóry, w tym zespół StevensaJohnsona*,†
Częstość nieznana

pemfigoid pęcherzowy* Częstość nieznana

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki
łącznej
bóle stawów* Częstość nieznana
bóle mięśni* Częstość nieznana
ból kończyn* Częstość nieznana
ból pleców* Częstość nieznana
artropatia* Częstość nieznana

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
zaburzenia czynności nerek* Częstość nieznana
ostra niewydolność nerek* Częstość nieznana

* Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
† Patrz punkt 4.4.
‡ Patrz: Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych
Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych w badaniach, w których
stosowano sytagliptynę i metforminę w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi
w porównaniu z badaniami sytagliptyny i metforminy stosowanych w monoterapii. Obejmowały one
hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z
pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną), zaparcia (często przy stosowaniu z pochodnymi
sulfonylomocznika), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem) i ból głowy oraz
suchość w jamie ustnej (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną).

Sytagliptyna
W badaniach dotyczących porównania sytagliptyny stosowanej w monoterapii w dawce 100 mg raz na
dobę do placebo, do odnotowanych działań niepożądanych leku należały: ból głowy, hipoglikemia,
zaparcia oraz zawroty głowy.

U tych pacjentów działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego
z produktem leczniczym, występujące z częstością co najmniej 5%, obejmowały zakażenia górnych
dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. Ponadto, występowanie zapalenia
kości i stawów oraz bólu kończyny zgłaszano niezbyt często (z częstością o > 0,5% większą
u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej).

Metformina
Objawy ze strony układu pokarmowego zgłaszano bardzo często w badaniach klinicznych metforminy
i po wprowadzeniu metforminy do obrotu. Objawy ze strony układu pokarmowego, takie jak
nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, występowały najczęściej na początku
leczenia i w większości przypadków ustępowały samoistnie. Dodatkowe działania niepożądane
związane ze stosowaniem metforminy to: metaliczny posmak w ustach (często), kwasica mleczanowa,
zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, pokrzywka, rumień i świąd (bardzo rzadko).
Długotrwałe leczenie metforminą wiązało się ze zmniejszeniem wchłaniania witaminy B12, co bardzo
rzadko może prowadzić do istotnego klinicznie niedoboru witaminy B12 (np. niedokrwistość
megaloblastyczna).

Kategorie częstości występowania oparte są na informacjach zawartych w dostępnej w UE
Charakterystyce Produktu Leczniczego dla metforminy.

Dzieci i młodzież
W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sytagliptyny z metforminą u dzieci
i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był zasadniczo
porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych. U dzieci i młodzieży przyjmujących lub
nieprzyjmujących insulinę podstawową, stosowanie sytagliptyny wiązało się ze zwiększonym
ryzykiem hipoglikemii.

Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS
Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin),
oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych
sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła
≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym
leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj
stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników
ryzyka sercowo-naczyniowego. Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych
u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów
otrzymujących placebo.

W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili
rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) pochodną sulfonylomocznika, częstość występowania

ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,7% w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną i 2,5% w grupie
pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie
stosowali insuliny i (lub) pochodnej sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii
wynosiła 1,0% w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących
placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki
wynosiła 0,3% w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących
placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana
w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny
w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, nieuznane za istotne
klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych
niż 800 mg. W badaniach I fazy z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono zależnych od
dawki klinicznych działań niepożądanych podczas stosowania sytagliptyny w dawkach do 600 mg na
dobę przez okres do 10 dni i 400 mg na dobę przez okres do 28 dni.

Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko kwasicy mleczanowej) może
prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia życia i musi być
leczona w szpitalu. Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanów i metforminy jest hemodializa.

W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej
dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy.
Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.

W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających,
np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna
(w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach
szpitalnych.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki hipoglikemizujące.
Kod ATC: A10BD07

Produkt leczniczy Sytena Plus zawiera dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych
mechanizmach działania, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2:
sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, będący inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz
metforminy chlorowodorek, należący do leków z grupy biguanidów.

Sytagliptyna
Mechanizm działania
Sytagliptyny chlorowodorek jednowodny po podaniu doustnym jest aktywnym, silnym i wysoce
selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w leczeniu

cukrzycy typu 2. Inhibitory DPP-4 są substancjami o działaniu wzmacniającym działanie inkretyn.
Hamując enzym DPP-4, sytagliptyna zwiększa stężenia dwóch znanych czynnych hormonów
inkretynowych – glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu
insulinotropowego (GIP). Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w
fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub
podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki.
GLP-1 obniża również wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, prowadząc do
zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie
następuje wzmocnienie uwalniania insuliny ani hamowanie wydzielania glukagonu. Sytagliptyna jest
silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i w stężeniach stosowanych terapeutycznie
nie hamuje blisko spokrewnionych z nim enzymów DPP-8 lub DPP-9. Sytagliptyna ma inną strukturę
chemiczną i działanie farmakologiczne niż analogi GLP-1, insulina, pochodna sulfonylomocznika lub
meglitynidy, biguanidy, agoniści aktywowanych przez proliferatory peroksysomów receptorów
gamma (PPARγ), inhibitory alfaglukozydazy i analogi amyliny.

W trwającym dwa dni badaniu z udziałem zdrowych osób sama sytagliptyna zwiększała stężenia
aktywnej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia
aktywnej postaci i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie sytagliptyny i metforminy wywiera
addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Sytagliptyna powodowała zwiększenie
stężenia aktywnej postaci GIP, natomiast metformina nie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Ogólnie, sytagliptyna stosowana w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów
z cukrzycą typu 2 poprawiała kontrolę glikemii.

W badaniach klinicznych monoterapia sytagliptyną polepszyła kontrolę glikemii, istotnie obniżając
stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz glukozy na czczo i po posiłku. Obniżenie stężenia glukozy
w osoczu na czczo (ang. fasting plasma glucose, FPG) odnotowywano po upływie 3 tygodni, tj.
w pierwszym punkcie czasowym, w którym dokonywano pomiaru stężenia glukozy na czczo.
Obserwowana częstość przypadków hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była podobna,
jak u pacjentów przyjmujących placebo. Podczas leczenia sytagliptyną nie wystąpiło zwiększenie
masy ciała w porównaniu z wartością wyjściową. Zaobserwowano poprawę wartości markerów
zastępczych czynności komórek beta, w tym wskaźników modelu oceny homeostazy HOMA-β,
stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy z
częstym pobieraniem próbek.

Badania dotyczące stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą
Trwające 24 tygodnie badanie kliniczne z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności
i bezpieczeństwa dodania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę, do już trwającego leczenia
metforminą. Dodanie sytagliptyny wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu
do grupy przyjmującej placebo. Zmiana masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym
u pacjentów leczonych sytagliptyną była podobna, jak u pacjentów otrzymujących placebo.
W omawianym badaniu częstość przypadków hipoglikemii zgłaszanych u pacjentów leczonych
sytagliptyną była podobna, jak u pacjentów otrzymujących placebo.

W trwającym 24 tygodnie badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia
początkowego, stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą
(500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii
w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych
sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych
jedynie metforminą lub przyjmujących placebo; nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu
z wartością wyjściową u pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną. Częstość występowania
hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych.

Badanie dotyczące stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika
Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności
i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia
glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dodanie sytagliptyny do glimepirydu

i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii.

U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg)
w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.

Badanie dotyczące stosowania sytagliptyny jednocześnie z metforminą i agonistą receptora PPARγ
Trwające 26 tygodni badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności
i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej
pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do pioglitazonu i metforminy wiązało się z istotną
poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej była zbliżona
u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Częstość występowania
hipoglikemii była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo.

Badanie dotyczące stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą i insuliną
Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności
i bezpieczeństwa dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce
przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą (przynajmniej 1500 mg) lub bez niej. U pacjentów
przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9
jednostek insuliny/dobę. U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną
(o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostki
insuliny/dobę. W Tabeli 2 przedstawiono dane 73% pacjentów, którzy przyjmowali metforminę.
Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z
grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Tabela 2: Wyniki HbA1c uzyskane w kontrolowanych placebo badaniach dotyczących leczenia
sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą*

Badanie Średnia
początkowa
wartość
HbA1c (%)

Średnia zmiana HbA1c
(%) w stosunku do
wartości początkowych

Korygowana dla
placebo średnia
zmiana HbA1c (%)
(95% CI)

Sytagliptyna 100 mg
jeden raz na dobę dodana
do trwającego leczenia
metforminą║
(N=453)

8,0 -0,7† -0,7†,‡
(-0,8; -0,5)

Sytagliptyna 100 mg
jeden raz na dobę dodana
do trwającego leczenia
glimepiryd + metformina║
(N=115)

8,3 -0,6† -0,9†,‡
(-1,1; -0,7)

Sytagliptyna 100 mg
jeden raz na dobę dodana
do trwającego leczenia
pioglitazon + metformina¶
(N=152)

8,8 -1,2† -0,7†,‡
(-1,0; -0,5)

Sytagliptyna 100 mg
jeden raz na dobę dodana
do trwającego leczenia
insulina + metformina║
(N=223)

8,7 -0,7§ -0,5§,‡
(-0,7; -0,4)

Leczenie początkowe
(dwa razy na dobę)║:
Sytagliptyna 50 mg +
metformina 500 mg
(N=183)

8,8 -1,4† -1,6†,‡
(-1,8; -1,3)

Leczenie początkowe
(dwa razy na dobę)║:
Sytagliptyna 50 mg +
metformina 1000 mg
(N=178)

8,8 -1,9† -2,1†,‡
(-2,3, -1,8)

*Wszyscy pacjenci leczonej populacji (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem).
†Średnia najmniejszych kwadratów skorygowana dla stanu uprzedniego leczenia przeciwcukrzycowego i
wartości początkowej.
‡ p<0,001 w porównaniu do placebo lub placebo + leczenie skojarzone.
║HbA1c (%) w 24. Tygodniu.
¶ HbA1c (%) w 26. Tygodniu.
§Średnia najmniejszych kwadratów, skorygowana względem stosowania insuliny w trakcie Wizyty 1. (gotowa
mieszanka insulinowa wobec insuliny niemieszanej [o pośrednim lub przedłużonym czasie działania]) oraz
względem wartości początkowej.

W trwającym 52 tygodnie badaniu porównującym skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania
jako leku dodatkowego sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę lub glipizydu (pochodna
sulfonylomocznika) u pacjentów, u których kontrola glikemii w przypadku stosowania metforminy
w monoterapii była niewystarczająca, sytagliptyna wykazywała podobne działanie do glipizydu w zakresie
zmniejszania wartości HbA1c (średnia zmiana w porównaniu z wartością wyjściową -0,7% w tygodniu 52,
przy wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej w obu grupach około 7,5%). Średnia dawka glipizydu
stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, z czego około 40% pacjentów wymagało
dawki glipizydu wynoszącej ≤ 5 mg/dobę przez cały czas trwania badania.
Niemniej jednak, więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie
otrzymującej sytagliptynę niż w grupie przyjmującej glipizyd. U pacjentów leczonych sytagliptyną
stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg) względem wartości wyjściowych
w porównaniu z istotnym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (+1,1 kg).
W badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, który jest markerem skuteczności syntezy
i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w przypadku podawania sytagliptyny i mniej korzystny
w przypadku leczenia glipizydem. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej
sytagliptynę (4,9%) była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%).

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo, w którym uczestniczyło 660 pacjentów,
zaprojektowano w celu oceny efektu oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwa stosowania
sytagliptyny (w dawce 100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine wraz
z metforminą (w dawce co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji
insulinoterapii. U pacjentów przyjmujących metforminę wartość wyjściowa HbA1c wynosiła 8,70%,
a dawka wyjściowa insuliny wynosiła 37 j.m./dobę. Pacjentów poinstruowano, aby zwiększali dawkę
insuliny glargine na podstawie wyniku oznaczenia stężenia glukozy na czczo z użyciem próbki krwi
z opuszki palca. Wśród pacjentów przyjmujących metforminę, w 24. tygodniu, dobowa dawka
insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u pacjentów leczonych sytagliptyną, a u pacjentów otrzymujących
placebo – o 24 j.m./dobę. Wartość HbA1c u pacjentów przyjmujących sytagliptynę, metforminę
i insulinę uległa zmniejszeniu o -1,35% w porównaniu do -0,90% w przypadku pacjentów
przyjmujących placebo, metforminę i insulinę (różnica -0,45% [95% CI: -0,62; -0,29]). Częstość
występowania hipoglikemii wynosiła 24,9% u pacjentów leczonych sytagliptyną, metforminą i
insuliną oraz 37,8% u pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i insulinę. Różnica wynikała
głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy
lub częściej (9,1% w stosunku do 19,8%). Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkiej
hipoglikemii.

Metformina
Mechanizm działania
Metformina jest lekiem z grupy biguanidów o działaniu hipoglikemizującym, który zmniejsza
zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Nie pobudza wydzielania
insuliny, dlatego nie powoduje hipoglikemii.

Metformina może działać w wyniku trzech mechanizmów:
- zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie przez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy,

- umiarkowanego zwiększenia wrażliwości na insulinę w mięśniach, co poprawia obwodowy
wychwyt glukozy i jej zużycie,
- opóźnienia wchłaniania glukozy w jelitach.

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenową.
Zwiększa zdolność transportową określonych rodzajów transporterów glukozy przez błony
komórkowe (GLUT-1 i GLUT-4).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina korzystnie wpływa na metabolizm lipidów.
W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina
w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL
oraz triglicerydów.

Randomizowane badanie prospektywne UKPDS (ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study)
wykazało długotrwałe korzyści intensywnej kontroli stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą
typu 2.

Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym
leczeniu samą dietą wykazała:
- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie leczonej
metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3
zdarzeń /1000 pacjentolat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grupy
otrzymującej pochodne sulfonylomocznika i grupy otrzymującej insulinę w monoterapii
(40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0034;
- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5
zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat, p=0,017;
- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina 13,5 zdarzeń/1000
pacjentolat w porównaniu z samą dietą: 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat, (p=0,011) oraz
w porównaniu z łącznymi wynikami dla grupy pacjentów leczonych pochodnymi
sulfonylomocznika i grupy pacjentów leczonych insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000
pacjentolat (p=0,021);
- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń
/1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentolat, (p=0,01).

Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji
wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0%
i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (ang. cardiovascular, CV), którzy otrzymywali
sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR
wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2 ) lub placebo (7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym
leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka
sercowo-naczyniowego. Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 ml/min/1,73 m2 nie
włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324
pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (odchylenie standardowe, ang. SD) różnica wartości
HbA1c pomiędzy grupą leczoną sytagliptyną i grupą otrzymującą placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95%
CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego
wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego
zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej
hospitalizacji. Do drugorzędowych sercowo-naczyniowych punktów końcowych włączono pierwsze
wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego
zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie poszczególnych
składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz
zastoinową niewydolność serca wymagającą hospitalizacji.

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, sytagliptyna podawana jednocześnie
z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwiększenia ryzyka poważnych sercowonaczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji
w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2
(Tabela 3).

Tabela 3: Wskaźniki występowania złożonych zdarzeń sercowo-naczyniowych i głównych
zdarzeń drugorzędowych

Sytagliptyna 100 mg Placebo

Współczynnik
ryzyka (95%
CI) (95% CI)
Wartość
p†
N (%)

Wskaźnik
częstości
występowania
na 100
pacjentolat*
N
(%)

Wskaźnik
częstości
występowania
na 100
pacjentolat*
Analiza w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem
Liczba pacjentów 7332 7339
Pierwszorzędowy złożony punkt
końcowy

839 (11,4) 4,1

(11,6) 4,2 <0,001

(Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych, zawał mięśnia
sercowego niezakończony
zgonem, udar mózgu
niezakończony zgonem lub
niestabilna dławica piersiowa
wymagająca hospitalizacji) 0,98

(0,89–1,08)
Drugorzędowy złożony punkt
końcowy
(Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych, zawał mięśnia
sercowego niezakończony zgonem
lub udar mózgu niezakończony
zgonem) 745 (10,2) 3,6

(10,2) 3,6
0,99
(0,89–1,10) <0,001
Zdarzenie drugorzędowe
Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych 380 (5,2) 1,7

(5,0) 1,7
1,03
(0,89-1,19) 0,711
Zawał mięśnia sercowego
(zakończony zgonem i
niezakończony zgonem) 300 (4,1) 1,4

(4,3) 1,5
0,95
(0,81–1,11) 0,487
Udar mózgu (zakończony zgonem i
niezakończony zgonem) 178 (2,4) 0,8

(2,5) 0,9
0,97
(0,79–1,19) 0,760
Niestabilna dławica
piersiowa wymagająca
hospitalizacji 116 (1,6) 0,5

(1,8) 0,6
0,90
(0,70–1,16) 0,419
Zgon niezależnie od przyczyny 537 1,01
547 (7,5) 2,5 (7,3) 2,5 (0,90–1,14) 0,875
Niewydolność serca wymagająca
hospitalizacji 228 (3,1) 1,1

(3,1) 1,1
1,00
(0,83–1,20) 0,983
* Współczynnik częstości występowania na 100 pacjentolat oblicza się za pomocą następującego wzoru: 100 × (całkowita
liczba pacjentów, u których w analizowanym okresie ekspozycji wystąpiło ≥ 1 zdarzenie na całkowitą liczbę pacjentolat
obserwacji).
†Wg stratyfikowanego modelu Coxa na podstawie regionu. Dla złożonych punktów końcowych wartości p odpowiadają
testowi równoważności, który ma wykazać, że współczynnik ryzyka wynosi mniej niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych
punktów końcowych wartości-p odpowiadają testowi różnic we współczynnikach ryzyka.
‡Analizę hospitalizacji ze względu na niewydolność serca dostosowano do niewydolności serca w wywiadzie w chwili
rozpoczęcia badania.

Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego
Sytena Plus we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2
(stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sytagliptyny w leczeniu uzupełniającym u dzieci
i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 i niedostateczną kontrolą glikemii pomimo
leczenia metforminą podawaną w skojarzeniu z insuliną lub bez insuliny oceniano w dwóch badaniach
trwających ponad 54 tygodnie. Dodanie sytagliptyny (podawanej w schemacie sytagliptyna +
metformina lub sytagliptyna + metformina o przedłużonym uwalnianiu - ang. extended release [XR])
porównywano z dodaniem placebo do metforminy lub metforminy XR.

Chociaż w łącznej analizie danych z tych dwóch badań po 20 tygodniach wykazano skuteczniejsze
obniżenie wartości HbA1c w przypadku stosowania schematów sytagliptyna + metformina lub
sytagliptyna + metformina XR niż w przypadku stosowania samej metforminy, wyniki
poszczególnych badań były niespójne. Ponadto, po upływie 54 tygodni nie stwierdzono większej
skuteczności schematów sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina XR w porównaniu
z samą metforminą. Dlatego produktu leczniczego Sytena Plus nie należy stosować u dzieci i
młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność (stosowanie u dzieci
i młodzieży, patrz punkt 4.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Sytena Plus
W badaniu biorównoważności prowadzonym z udziałem osób zdrowych wykazano, że stosowanie produktu
leczniczego Sytena Plus (sytagliptyna + metforminy chlorowodorek) w postaci tabletek jest biorównoważne
jednoczesnemu podawaniu sytagliptyny chlorowodorku jednowodnego i metforminy chlorowodorku w
postaci oddzielnych tabletek.

Poniżej znajduje się opis właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych
wchodzących w skład produktu leczniczego Sytena Plus.

Sytagliptyna
Wchłanianie
Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sytagliptyna była szybko
wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało maksymalne wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4
godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosiło 8,52 μM•h, a Cmax wynosiło
950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie
sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, sytagliptyna
może być podawana z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku.
W przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był
większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki).

Dystrybucja
Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia
objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Frakcja sytagliptyny związana
w sposób odwracalny z białkami osocza jest mała (38%).

Metabolizm
Sytagliptyna jest głównie eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma
drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.

Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci
metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać
się, że nie odpowiadają one za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi.
Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony

metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.

Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4,
2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacja
Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej
eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania.
Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t½ po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosił około
12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega kumulacji po podaniu w dawkach
wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min.

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego
wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów
organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie
kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ustalone. Sytagliptyna jest także substratem
dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Jednak
cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna
nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna
nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM),
w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki
wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem
glikoproteiny p.

Charakterystyka leku u pacjentów
U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna.

Zaburzenia czynności nerek
Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki
zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek
o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Do badania włączono
pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również
pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie. Ponadto wpływ
zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą
typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD)
oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.

W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było
zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami
czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami
czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące,
dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz
u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów
poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-
krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w
stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy,
począwszy od 4. godziny po podaniu dawki).

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów
wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie ma doświadczenia
klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9
punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie
przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na
farmakokinetykę sytagliptyny.

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy
farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I
i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na
farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny
w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych.

Dzieci i młodzież
Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg)
zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki
wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana
względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie
przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Inne charakterystyczne grupy pacjentów
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI).
Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy
danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te
nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.

Metformina
Wchłanianie
Po przyjęciu doustnej dawki metforminy, Tmax zostaje osiągnięty w czasie 2,5 h. Bezwzględna
biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%. Po
przyjęciu dawki doustnej niewchłonięta część dawki odzyskana z kału stanowiła 20-30% dawki
podanej.

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym jest wysycalne i niepełne. Przypuszcza się, że
farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. W przypadku stosowania zwykle
zalecanych dawek i schematów podawania metforminy, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu są
osiągane po upływie 24 do 48 godzin po podaniu dawki i na ogół są niże niż 1 μg/ml. W
kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie
przekraczało 5 μg/ml, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.

Przyjmowanie pokarmów zmniejsza stopień wchłaniania metforminy i powoduje jego niewielkie
opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg obserwowano maksymalne stężenia w osoczu niższe o 40%,
25% zmniejszenie wartości AUC oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego o 35
minut. Znaczenie kliniczne obserwowanego spadku wartości pozostaje nieznane.

Dystrybucja
Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do
erytrocytów. Maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej
więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone są prawdopodobnie drugim kompartmentem
dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji Vd wynosiła 63 – 276 L.

Metabolizm
Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie stwierdzono występowania
metabolitów metforminy u ludzi.

Eliminacja
Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze
przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres
półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku zaburzeń czynności nerek
następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres
półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy
w osoczu.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z wykorzystaniem produktu leczniczego Sytena Plus.

W trwających 16 tygodni badaniach, w których psy leczone były albo wyłącznie metforminą, albo
metforminą w skojarzeniu z sytagliptyną, nie obserwowano dodatkowego działania toksycznego
w terapii skojarzonej. W omawianych badaniach obserwowano NOEL przy narażeniu na sytagliptynę
przekraczającym około 6 razy poziom narażenia u ludzi oraz przy narażeniu na metforminę
przekraczającym około 2,5 razy poziom narażenia u ludzi.

Poniższe dane przedstawiają obserwacje pochodzące z badań wykonywanych oddzielnie dla
sytagliptyny lub metforminy.

Sytagliptyna
U gryzoni obserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki przy narażeniu
organizmu przekraczającym 58 razy poziom narażenia u ludzi, natomiast w przypadku narażenia 19
razy większego niż narażenie u ludzi, nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu
przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych, obserwowano nieprawidłowości
siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu
na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy
narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano
przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie
z otwartym pyskiem, ślinienie się, białe pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności
i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Ponadto, w badaniach
histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub
niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym
około 23 razy narażenie u ludzi. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia
6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych.

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Sytagliptyna nie miała
działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania
gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie
u ludzi. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów
wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie
zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi
w tym przypadku dziewiętnastokrotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany
nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.

Nie obserwowano związanego z leczeniem niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców
szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed i podczas parzenia się.

W badaniu dotyczącym rozwoju przed- lub pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała
żadnych działań niepożądanych.

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane
z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak,
niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu organizmu większym niż 29-krotne narażenie u ludzi.
U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę, przy narażeniu większym niż 29-krotne
narażenie u ludzi. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie
wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do
mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).

Metformina
Dane przedkliniczne dla metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych
dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności,
potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają
szczególnego zagrożenia dla człowieka.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:
Powidon (K29/32)
Celuloza mikrokrystaliczna PH 102
Krospowidon typ A
Sodu stearylofumaran

Otoczka:
Alkohol poliwinylowy
Tytanu dwutlenek (E171)
Makrogol 3350
Talk
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Żelaza tlenek czarny (E172)
Sytena Plus, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane zawiera dodatkowo: żelaza tlenek żółty (E 172).

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

2 lata.

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 56 tabletek
powlekanych.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU

Farmak International Sp. z o.o.
ul. Koszykowa 65
00-667 Warszawa

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sytena Plus, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane:
Pozwolenie nr 27531

Sytena Plus, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane:
Pozwolenie nr 27532

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 07.12.2022 r.

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.