# Comboterol > Salmeterol + Flutykazon · \(25 mcg + 250 mcg\)/dawkę inh. · Aerozol inhalacyjny, zawiesina ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Comboterol - **Nazwa powszechna:** Salmeterolum + Fluticasoni propionas - **Substancja czynna:** [Salmeterol + Flutykazon](https://apteka.online/odpowiedniki/salmeterolum) - **Moc:** \(25 mcg + 250 mcg\)/dawkę inh. - **Postać farmaceutyczna:** Aerozol inhalacyjny, zawiesina - **Droga podania:** wziewna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** R03AK06 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 23601 - **Podmiot odpowiedzialny:** Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-stosowane-w-obturacyjnych-chorobach-drog-oddechowych/comboterol-aerozol-inhalacyjny-zawi-25-mcg-250-mcg-dawke-inh-przedsiebiorstwo - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-stosowane-w-obturacyjnych-chorobach-drog-oddechowych/comboterol-aerozol-inhalacyjny-zawi-25-mcg-250-mcg-dawke-inh-przedsiebiorstwo.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/37917/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/37917/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 poj. 120 dawek | 5906720534687 | Rp | 114,59 zł (dopłata od 23,90 zł) | Dobrze dostępny (4/5) | — | ## Leki refundowane ### 1 poj. 120 dawek — EAN 5906720534687 | Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit | |---|---|---|---|---|---| | Astma; Przewlekła obturacyjna choroba płuc; Eozynofilowe zapalenie oskrzeli | ryczałt | 114,59 zł | 23,90 zł | 90,69 zł | 93,89 zł | **Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+) oraz DZ (dzieci i młodzież do 18): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją). > Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18). ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Comboterol i w jakim celu się go stosuje? Comboterol zawiera dwie substancje lecznicze: salmeterol i flutykazonu propionian. • Salmeterol jest długo działającym lekiem rozszerzającym oskrzela. Leki rozszerzające oskrzela pomagają w utrzymaniu drożności dróg oddechowych. Ułatwia to przepływ powietrza do płuc i z płuc. Działanie utrzymuje się przynajmniej 12 godzin. • Flutykazonu propionian jest kortykosteroidem, który zmniejsza obrzęk i podrażnienie płuc. Lekarz przepisał ten lek pacjentowi w celu zapobiegania zaburzeniom w oddychaniu występującym w astmie. W celu zapewnienia prawidłowej kontroli astmy Comboterol musi być stosowany każdego dnia, zgodnie z zaleceniem lekarza. Comboterol zapobiega występowaniu duszności i świstów w drogach oddechowych. Jednakże nie należy go stosować do opanowywania nagłych napadów duszności lub świstów w drogach oddechowych. Jeśli wystąpi taki napad, konieczne jest doraźne zastosowanie szybko działającego leku rozszerzającego oskrzela, takiego jak salbutamol. Pacjent powinien zawsze mieć przy sobie taki lek. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Comboterol Kiedy nie stosować leku Comboterol • jeśli pacjent ma uczulenie na salmeterol, flutykazonu propionian lub na substancję pomocniczą norfluran (HFA 134a). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Comboterol należy porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeśli u pacjenta występuje: • choroba serca, w tym nieregularne lub szybkie bicie serca, • nadczynność tarczycy, • wysokie ciśnienie krwi, • cukrzyca (Comboterol może zwiększać stężenie glukozy we krwi), • małe stężenie potasu we krwi, • gruźlica aktualnie leczona lub przebyta, lub inne zakażenia płuc. Lek Comboterol a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, w tym lekach stosowanych w astmie i lekach, które wydawane są bez recepty. Leku Comboterol nie należy stosować z niektórymi lekami. Przed rozpoczęciem stosowania leku Comboterol należy poinformować lekarza o przyjmowaniu następujących leków: • Leków z grupy β-adrenolityków (np. atenolol, propranolol, sotalol). β-adrenolityki są najczęściej stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi lub innych chorób serca. • Leków stosowanych w leczeniu zakażeń (np. rytonawir, ketokonazol, itrakonazol i erytromycyna). Niektóre z tych leków mogą zwiększać stężenie flutykazonu propionianu lub salmeterolu w organizmie. Może to zwiększać ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych, w tym nieregularnego bicia serca lub może nasilać występujące objawy niepożądane. • Kortykosteroidów (doustnie lub we wstrzyknięciach). Jeśli pacjent ostatnio przyjmował takie leki, może to zwiększać ryzyko zaburzenia czynności nadnerczy. • Leków moczopędnych stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi. • Innych leków rozszerzających oskrzela (takich jak salbutamol). • Leków zawierających pochodne ksantyny, często stosowanych w leczeniu astmy. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Lekarz oceni, czy pacjentka może przyjmować lek Comboterol w tym okresie. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jest mało prawdopodobne, aby lek Comboterol wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. ### 3. Jak stosować lek Comboterol? Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, pielęgniarki lub farmaceuty. • Lek Comboterol należy stosować codziennie do czasu, aż lekarz nie zaleci inaczej. Nie należy przyjmować dawki większej niż zalecana. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. • Nie należy przerywać stosowania leku Comboterol ani zmniejszać stosowanej dawki bez zasięgnięcia porady lekarza. • Lek Comboterol należy zainhalować do płuc przez usta. Dorośli i młodzież w wieku od 12 lat: • Comboterol (25 mikrogramów + 125 mikrogramów)/dawkę - dwie inhalacje dwa razy na dobę. • Comboterol (25 mikrogramów + 250 mikrogramów)/dawkę - dwie inhalacje dwa razy na dobę. Lek Comboterol nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Lekarz ustali najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów. Jeżeli objawy astmy są dobrze kontrolowane podczas stosowania leku Comboterol dwa razy na dobę, lekarz może zalecić zmniejszenie częstości stosowania leku Comboterol do podania raz na dobę. Dawka może być podawana: • raz na dobę, wieczorem, jeżeli u pacjenta dolegliwości występują w nocy, • raz na dobę, rano, jeżeli u pacjenta dolegliwości występują w ciągu dnia. Bardzo ważne jest, aby lekarz poinstruował pacjenta, ile inhalacji leku i jak często należy stosować. Jeśli pacjent stosuje lek Comboterol w astmie, lekarz będzie regularnie kontrolował objawy. W przypadku nasilenia się objawów astmy lub pogorszenia się kontroli astmy należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Może wystąpić nasilenie świszczącego oddechu, częstsze występowanie uczucia ucisku w klatce piersiowej lub może być konieczne stosowanie większej dawki szybko działającego, wziewnego leku ułatwiającego oddychanie. W takiej sytuacji należy kontynuować stosowanie leku Comboterol, ale nie należy zwiększać liczby inhalacji. Objawy choroby mogą się nasilić i stan pacjenta może się pogorszyć. Należy skontaktować się z lekarzem, ponieważ pacjent może potrzebować dodatkowego leczenia. Instrukcja użycia inhalatora: • Lekarz, pielęgniarka lub farmaceuta powinni poinstruować pacjenta, jak właściwie stosować inhalator. Powinni oni okresowo sprawdzać, czy pacjent używa inhalatora w sposób prawidłowy. Niezgodne z zaleceniem lekarza stosowanie leku Comboterol lub nieprawidłowe użycie inhalatora może powodować, że lek nie wywoła oczekiwanej poprawy astmy. • Lek jest umieszczony w pojemniku pod ciśnieniem, w plastikowej obudowie z ustnikiem. • Na przedniej ściance inhalatora znajduje się licznik dawek, który pokazuje, ile dawek leku pozostało w inhalatorze. Podczas używania inhalatora liczba wskazywana przez licznik zmniejsza się zazwyczaj po 5 do 7 uwolnionych dawkach. Licznik wskazuje przybliżoną liczbę dawek leku. • Należy uważać, aby nie upuścić inhalatora, ponieważ może to spowodować zmniejszenie wskazania licznika. Sprawdzanie inhalatora 1. Przed pierwszym użyciem należy sprawdzić, czy inhalator działa. Należy zdjąć nasadkę z ustnika inhalatora, delikatnie naciskając boki nasadki kciukiem i palcem wskazującym. 2. Aby upewnić się, że inhalator działa, energicznie wstrząsnąć inhalatorem, skierować ustnik od siebie i uwolnić 4 dawki leku w powietrze. Licznik powinien wskazywać liczbę 120, odpowiadającą liczbie dawek w inhalatorze. Jeżeli inhalator nie był używany przez tydzień lub dłużej, należy zdjąć nasadkę z ustnika, wstrząsnąć energicznie inhalatorem i uwolnić dwie dawki leku w powietrze. Używanie inhalatora Ważne jest, aby rozpocząć powolne oddychanie, tak wolne, jak tylko jest to możliwe, jeszcze przed użyciem inhalatora. 1. Inhalację należy wykonywać na stojąco lub siedząco. 2. Zdjąć nasadkę z ustnika inhalatora. Sprawdzić ustnik na zewnątrz i wewnątrz, aby upewnić się, że jest czysty i że nie znajdują się w nim żadne ciała obce (rysunek A). 3.Wstrząsnąć inhalatorem 4 lub 5 razy, aby zapewnić, że wszelkie ciała obce zostały usunięte i aby zawartość inhalatora została równomiernie wymieszana (rysunek B). 4. Trzymać inhalator w pozycji pionowej palcami, z kciukiem na podstawie inhalatora, pod ustnikiem. Wykonać głęboki wydech, tak głęboki, jak to tylko możliwe (rysunek C). 5. Włożyć ustnik do ust i objąć go szczelnie wargami. Nie gryźć ustnika (rysunek D). 6. Rozpocząć powolny i głęboki wdech. Natychmiast po rozpoczęciu wdechu przez usta nacisnąć inhalator w celu uwolnienia dawki leku, a następnie kontynuować spokojny, głęboki wdech (rysunek D). 7. Wstrzymać oddech, wyjąć inhalator z ust i zdjąć palec z nasady inhalatora. Wstrzymanie oddechu powinno trwać kilka sekund lub tyle, żeby nie powodowało to uczucia dyskomfortu, następnie należy wykonać spokojny wydech (rysunek E). 8. Jeżeli lekarz zalecił dwie inhalacje leku, należy odczekać około pół minuty przed powtórzeniem czynności opisanych w punktach 3-7. 9. Wypłukanie jamy ustnej wodą i wyplucie jej i (lub) szczotkowanie zębów po inhalacji zapobiega wystąpieniu chrypki i pleśniawek. 10. Po inhalacji należy zawsze założyć nasadkę na ustnik, aby zapobiec dostawaniu się do niego kurzu. Założyć nasadkę, dociskając ją do właściwej pozycji. Jeżeli przy nakładaniu nasadki nie słychać kliknięcia, należy ją zdjąć, odwrócić i spróbować ponownie nałożyć. Nie należy używać zbyt dużej siły. Nie należy przyspieszać czynności wymienionych w punktach 4, 5, 6 i 7. Ważne jest, aby bezpośrednio przed inhalacją oddychać tak wolno, jak to tylko możliwe. Aby być pewnym, że inhalacja wykonana jest prawidłowo, początkowo należy kontrolować sposób przyjmowania leku przed lustrem. Wydobywająca się podczas inhalacji „mgła” z inhalatora, jamy ustnej czy nosa wskazuje na nieprawidłową technikę inhalacji. Należy ponownie wykonać czynności zaczynając od punktu 3. Jeśli pacjent ma trudności ze skoordynowaniem oddechu i inhalacji z inhalatora, może zostać zalecone zastosowanie inhalatora w połączeniu z komorą inhalacyjną. Lekarz, pielęgniarka lub farmaceuta powinien poinstruować pacjenta, jak właściwie stosować inhalator w połączeniu z komorą inhalacyjną i jak należy dbać o komorę inhalacyjną, a także odpowiedzieć na wszelkie z tym związane pytania pacjenta. Jeśli pacjent stosuje komorę inhalacyjną ważne jest, aby nie przerywał jej stosowania bez konsultacji z lekarzem lub pielęgniarką. Ważne jest także, aby pacjent nie zmieniał rodzaju komory inhalacyjnej bez konsultacji z lekarzem. Jeśli pacjent przerwał stosowanie komory inhalacyjnej lub zmienił jej rodzaj, lekarz może zdecydować o zmianie dawki leku potrzebnej do kontrolowania objawów astmy. Zawsze należy skonsultować się z lekarzem przed wprowadzeniem jakichkolwiek zmian w leczeniu astmy. Osobom o słabych rękach może być łatwiej trzymać inhalator w obu dłoniach. Należy chwycić inhalator dwoma palcami wskazującymi na wierzchu inhalatora i oboma kciukami na dole poniżej ustnika. Jeśli licznik wskazuje „40”, należy pamiętać o zbliżającej się wymianie leku. Należy wymienić inhalator z lekiem, gdy licznik wskazuje „0”, ponieważ ilość leku pozostała w inhalatorze może być niewystarczająca do podania pełnej dawki. Nigdy nie należy próbować zwiększyć wskazania licznika, gdyż nie może być on przestawiony. Czyszczenie inhalatora Aby zapobiec blokowaniu się inhalatora, należy go czyścić przynajmniej raz na tydzień. Aby oczyścić inhalator: • Zdjąć nasadkę z ustnika. • Nie wyjmować metalowego pojemnika z plastikowej obudowy w czasie czyszczenia ani w innych sytuacjach. • Oczyścić ustnik wewnątrz i z zewnątrz oraz plastikową obudowę z zewnątrz suchą ściereczką lub chusteczką. • Założyć nasadkę na ustnik. Przy prawidłowym nałożeniu nasadki będzie słychać kliknięcie. Jeżeli przy nakładaniu nasadki nie słychać kliknięcia, należy ją zdjąć, odwrócić i spróbować ponownie nałożyć. Nie należy używać zbyt dużej siły. Nie zanurzać metalowego pojemnika w wodzie. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Comboterol Ważne jest, aby stosować inhalator zgodnie z instrukcją. W razie przypadkowego zastosowania dawki większej niż zalecana, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Mogą wystąpić: szybsze niż zwykle bicie serca, drżenia, zawroty głowy, ból głowy, osłabienie mięśni i bóle stawów. W przypadku stosowania większych dawek przez długi okres należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą w celu uzyskania porady, ponieważ duże dawki leku Comboterol mogą powodować zmniejszenie wytwarzania hormonów steroidowych przez nadnercza. Pominięcie zastosowania leku Comboterol Jeśli pacjent zapomni zażyć lek, powinien przyjąć następną dawkę o wyznaczonej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania leku Comboterol Bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Comboterol codziennie zgodnie z zaleceniami lekarza. Należy przyjmować lek dopóki lekarz nie zaleci przerwania stosowania. Nie należy nagle przerywać przyjmowania leku Comboterol ani zmniejszać jego dawki, ponieważ objawy choroby mogą się nasilić. Ponadto nagłe przerwanie stosowania lub zmniejszenie dawki leku Comboterol może (bardzo rzadko) powodować zaburzenia czynności nadnerczy (niewydolność nadnerczy), które czasami powodują wystąpienie objawów niepożądanych. Te działania niepożądane mogą obejmować którekolwiek z poniższych: • ból brzucha, • zmęczenie i utrata apetytu, nudności, • wymioty i biegunka, • zmniejszenie masy ciała, • ból głowy i senność, • małe stężenie cukru we krwi, • niskie ciśnienie krwi i napady drgawkowe. Gdy organizm jest pod wpływem stresu, wynikającego z gorączki, urazu (takiego jak wypadek samochodowy), zakażenia lub zabiegu chirurgicznego, niewydolność nadnerczy może nasilić się i może wystąpić którekolwiek z działań niepożądanych, wymienionych powyżej. Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z działań niepożądanych należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Aby zapobiec wystąpieniu tych objawów, lekarz może przepisać dodatkowe kortykosteroidy w postaci tabletek (np. prednizolon). W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów niepożądanych, lekarz zaleci najmniejszą dawkę leku Comboterol zapewniającą kontrolę astmy. Reakcje alergiczne: U pacjenta mogą wystąpić nagłe trudności w oddychaniu bezpośrednio po zastosowaniu leku Comboterol. Może wystąpić nasilenie się świszczącego oddechu, kaszel lub duszność, a także swędzenie, wysypka (pokrzywka) i obrzęki (zwykle twarzy, warg, języka lub gardła). Może wystąpić uczucie bardzo szybkiego bicia serca, słabości, pustki w głowie (co może prowadzić do upadku lub utraty przytomności). W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów nagle po zastosowaniu leku Comboterol, należy przerwać stosowanie leku i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Reakcje alergiczne na lek Comboterol występują niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów przyjmujących lek). Inne działania niepożądane: Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów): • Ból głowy - ten objaw niepożądany zazwyczaj zmniejsza się w czasie kontynuowania leczenia. • Donoszono o zwiększonej częstości występowania przeziębień u pacjentów z POChP. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów): • Pleśniawki (bolesne, kremowo-żółte wykwity) w jamie ustnej i gardle, a także ból języka, chrypka, bezgłos i podrażnienie gardła. Pomocne może być płukanie jamy ustnej wodą i wyplucie jej i (lub) szczotkowanie zębów bezpośrednio po każdej inhalacji. Lekarz może zalecić lek przeciwgrzybiczy do leczenia pleśniawek. • Bóle, obrzęk stawów i bóle mięśni. • Kurcze mięśni. Zapalenie płuc (zakażenie płuc) u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) (częste działanie niepożądane) U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) notowano następujące działania niepożądane: • Zapalenie płuc (zakażenie płuc) u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) (częste działanie niepożądane). Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli którykolwiek z poniższych objawów wystąpi podczas stosowania leku Comboterol - mogą to być objawy zakażenia płuc: - Gorączka lub dreszcze. - Zwiększenie wytwarzania śluzu, zmiana barwy śluzu. - Nasilenie kaszlu lub zwiększone trudności w oddychaniu. • Łatwiejsze siniaczenie i złamania pourazowe. • Zapalenie zatok (uczucie napięcia i pełności w nosie, policzkach i za oczami, czasami z pulsującym bólem). • Zmniejszenie stężenia potasu we krwi (u pacjenta może wystąpić nierówne bicie serca, osłabienie mięśni, kurcze). Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów): • Zwiększenie stężenia cukru (glukozy) we krwi (hiperglikemia). U pacjentów z cukrzycą może być konieczne częstsze kontrolowanie stężenia cukru we krwi oraz dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych stosowanych dotychczas. • Zaćma (zmętnienie soczewki oka). • Bardzo szybkie bicie serca (tachykardia). • Uczucie drżenia i szybkie lub nieregularne bicie serca (kołatanie serca) - objawy te zazwyczaj nie są groźne i zmniejszają się w czasie kontynuowania leczenia. • Migotanie przedsionków. • Choroba niedokrwienna serca, której objawami są: ból i uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność. • Zaburzenia snu. • Niepokój. • Wysypka alergiczna na skórze. Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów): • Świszczący oddech lub trudności w oddychaniu nasilające się bezpośrednio po przyjęciu leku Comboterol. W przypadku wystąpienia takich objawów należy przerwać stosowanie leku Comboterol, zastosować szybko działający, wziewny lek ułatwiający oddychanie i natychmiast skontaktować się z lekarzem. • Comboterol może zaburzać normalne wytwarzanie hormonów steroidowych przez organizm, szczególnie w przypadku przyjmowania dużych dawek leku przez długi okres. Do objawów tych należą: - spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, - zmniejszenie masy kostnej, - jaskra, - zwiększenie masy ciała, - zaokrąglenie (kształt księżycowaty) twarzy (zespół Cushinga). Lekarz będzie regularnie sprawdzał, czy u pacjenta występują takie działania niepożądane i upewni się, że pacjent stosuje najmniejszą dawkę leku Comboterol zapewniającą kontrolę astmy. • Zmiany zachowania, takie jak nadmierne pobudzenie i drażliwość (te objawy występują głównie u dzieci). • Nierówne bicie serca lub skurcze dodatkowe (zaburzenia rytmu serca). Należy poinformować o tym lekarza, lecz nie należy przerywać stosowania leku Comboterol, chyba że tak zaleci lekarz. • Zakażenie grzybicze przełyku, które może powodować trudności w połykaniu. Działanie niepożądane o nieznanej częstości (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • Depresja lub agresja. Wystąpienie tych działań jest bardziej prawdopodobne u dzieci. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Comboterol? • Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. • Nie stosować leku Comboterol po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. • Po inhalacji założyć nasadkę na ustnik, dociskając ją do właściwej pozycji. Nie należy używać zbyt dużej siły. • Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. • Metalowy pojemnik zawiera zawiesinę pod ciśnieniem. Pojemnika nie należy wystawiać na działanie temperatury powyżej 50°C. Nie dziurawić ani nie palić pojemnika, nawet jeśli wydaje się pusty. Nie przechowywać w zimnym miejscu, ponieważ może to wpłynąć na prawidłowe działanie inhalatora. • Podobnie jak w przypadku większości wziewnych leków w pojemnikach ciśnieniowych, działanie terapeutyczne tego leku może zmniejszyć się, gdy pojemnik jest zimny. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera Comboterol • Każda dawka odmierzona leku Comboterol zawiera 25 mikrogramów (μg) salmeterolu (w postaci salmeterolu ksynafonianu) i odpowiednio 125 lub 250 mikrogramów (μg) flutykazonu propionianu (dostarczane przez zawór). Odpowiada to 21 mikrogramom salmeterolu i odpowiednio 110 lub 220 mikrogramom flutykazonu propionianu dostarczanym przez dozownik (dawka dostarczana). • Pozostały składnik to gaz nośny norfluran (HFA 134a). Ten lek zawiera fluorowane gazy cieplarniane. Każdy inhalator zawiera 12,5 g HFA 134a (norfluran) co odpowiada 0,0179 tony równoważnika CO2 (współczynnik globalnego ocieplenia GWP = 1430). Jak wygląda lek Comboterol i co zawiera opakowanie • Comboterol jest dostarczany w inhalatorze, zawierającym lek w postaci zawiesiny pod ciśnieniem do inhalacji przez usta do płuc. • Pojemnik zawiera jednorodną zawiesinę koloru białego. • Opakowanie to pojemnik aluminiowy pokryty plazmą (FCP) zamknięty zaworem dozującym, zaopatrzony w plastikowy dozownik z licznikiem dawek, w tekturowym pudełku. • Wielkości opakowań: 1 pojemnik zawierający 120 dawek. Podmiot odpowiedzialny i importer Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. ul. Ostrzykowizna 14A 05-170 Zakroczym Polska Tel.: +48 22 785 27 60 Faks: +48 22 785 27 60 wew. 106 ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Comboterol, (25 μg + 125 μg)/dawkę inhalacyjną, aerozol inhalacyjny, zawiesina Comboterol, (25 μg + 250 μg)/dawkę inhalacyjną, aerozol inhalacyjny, zawiesina ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Comboterol, (25 μg + 125 μg)/dawkę inhalacyjną Każda dawka odmierzona produktu Comboterol dostarcza 25 mikrogramów salmeterolu (Salmeterolum) (w postaci salmeterolu ksynafonianu) i 125 mikrogramów flutykazonu propionianu (Fluticasoni propionas) (dostarczane przez zawór), co odpowiada 21 mikrogramom salmeterolu i 110 mikrogramom flutykazonu propionianu dostarczanym przez dozownik (dawka dostarczana). Comboterol, (25 μg + 250 μg)/dawkę inhalacyjną Każda dawka odmierzona produktu Comboterol dostarcza 25 mikrogramów salmeterolu (Salmeterolum) (w postaci salmeterolu ksynafonianu) i 250 mikrogramów flutykazonu propionianu (Fluticasoni propionas) (dostarczane przez zawór), co odpowiada 21 mikrogramom salmeterolu i 220 mikrogramom flutykazonu propionianu dostarczanym przez dozownik (dawka dostarczana). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol inhalacyjny, zawiesina. Pojemnik zawiera jednorodną zawiesinę koloru białego. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Comboterol jest wskazany do systematycznego leczenia astmy oskrzelowej, gdy zalecane jest jednoczesne stosowanie długo działającego β2-mimetyku i wziewnego kortykosteroidu: - u pacjentów, u których objawów astmy nie można opanować mimo stosowania kortykosteroidu wziewnego oraz krótko działającego β2-mimetyku, stosowanego doraźnie, lub - u pacjentów, u których objawy astmy można opanować kortykosteroidem wziewnym i długo działającym β2-mimetykiem. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Comboterol przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wziewnego. Pacjenta należy poinformować, że w celu uzyskania pożądanej skuteczności Comboterol należy stosować codziennie, nawet gdy objawy nie występują. Pacjenta należy poddawać regularnej kontroli lekarskiej, dawka produktu leczniczego Comboterol, którą otrzymuje pacjent jest dawką optymalną i może być zmieniona tylko na zalecenie lekarza. Należy ustalić najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów. Po uzyskaniu poprawy stanu pacjenta, u którego stosowano najmniejszą dawkę produktu leczniczego, złożonego z dwóch substancji, podawanego dwa razy na dobę, należy podjąć próbę dalszego leczenia innym produktem leczniczym zawierającym tylko kortykosteroid wziewny. Jako postępowanie alternatywne, u pacjentów wymagających leczenia długo działającymi β2-mimetykami, produkt leczniczy Comboterol można zastosować raz na dobę, jeśli w opinii lekarza pozwoli to na utrzymanie odpowiedniej kontroli objawów choroby. W przypadku danych z wywiadu wskazujących na to, że u pacjenta występują dolegliwości nocne, dawkę produktu leczniczego należy podawać wieczorem, a w przypadku dolegliwości występujących głównie w ciągu dni, dawkę produktu należy podawać rano. Dawkę produktu leczniczego Comboterol ustala się indywidualnie dla każdego pacjenta w zależności od stopnia ciężkości choroby, uwzględniając zawartą w produkcie dawkę flutykazonu propionianu. Należy pamiętać, że u pacjentów z astmą, dawka flutykazonu propionianu jest w przybliżeniu tak samo skuteczna, jak dwie dawki innego kortykosteroidu stosowanego wziewnie. Jeżeli u pacjenta konieczne jest stosowanie leku w dawkach, których podanie nie jest możliwe z zastosowaniem produktu leczniczego Comboterol, należy mu przepisać odpowiednie dawki β-agonisty i (lub) kortykosteroidu. Zalecane dawkowanie Dorośli i młodzież w wieku od 12 lat Dwie inhalacje produktu leczniczego Comboterol zawierające 25 mikrogramów salmeterolu i 125 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę lub Dwie inhalacje produktu leczniczego Comboterol zawierające 25 mikrogramów salmeterolu i 250 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę. Nie wykazano wyraźnych korzyści w porównaniu do stosowania wziewnego flutykazonu propionianu jako początkowego leczenia podtrzymującego, jeśli jeden lub dwa objawy z kryteriów określających ciężkość nie występują. Zazwyczaj u większości pacjentów wziewne kortykosteroidy są lekami „pierwszego rzutu”. Comboterol nie jest przeznaczony do stosowania w początkowym leczeniu łagodnej astmy. U pacjentów z ciężką astmą zaleca się ustalenie odpowiedniej dawki wziewnego kortykosteroidu przed zastosowaniem leczenia skojarzonego. U pacjentów, którzy mają lub mogą mieć trudności ze skoordynowaniem uwolnienia dawki aerozolu z wykonaniem wdechu zaleca się stosowanie komory inhalacyjnej. W przypadku podjęcia decyzji o zastosowaniu komory inhalacyjnej, pacjent powinien być poinstruowany, jak prawidłowo używać komory inhalacyjnej. Pacjent powinien używać stale tego samego typu komory inhalacyjnej, gdyż wszelkie zmiany mogą prowadzić do zmian dawek dostarczanych do płuc (patrz punkt 4.4). W przypadku rozpoczęcia stosowania komory inhalacyjnej lub zmiany rodzaju stosowanej dotychczas komory inhalacyjnej, należy ponownie określić najmniejszą skuteczną dawkę leku. Szczególne grupy pacjentów Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Comboterol u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Instrukcja użycia inhalatora Pacjent powinien być poinstruowany na temat prawidłowego użycia inhalatora (patrz ulotka dla pacjenta). Podczas inhalacji pacjent powinien siedzieć lub stać. Inhalator powinien być używany w pozycji pionowej. Testowanie inhalatora Przed pierwszym użyciem pacjent powinien zdjąć nasadkę z ustnika inhalatora przez delikatne naciśnięcie boków nasadki, dobrze wstrząsnąć, trzymając inhalator palcami i kciukiem, z kciukiem na podstawie inhalatora, pod ustnikiem i uwolnić 4 dawki w powietrze, aby upewnić się, że inhalator działa. Należy wstrząsnąć inhalatorem przed uwolnieniem dawki. Jeżeli inhalator nie był używany przez tydzień lub dłużej, należy zdjąć nasadkę ustnika, wstrząsnąć dobrze inhalatorem i uwolnić dwie dawki w powietrze. Użycie inhalatora ### 1. Pacjent powinien zdjąć nasadkę z ustnika inhalatora przez delikatne naciśnięcie boków nasadki. ### 2. Pacjent powinien sprawdzić ustnik na zewnątrz i wewnątrz, aby upewnić się, że jest czysty i że nie znajdują się w nim żadne ciała obce. ### 3. Pacjent powinien dobrze wstrząsnąć inhalatorem, aby upewnić się, że wszelkie ciała obce są usunięte i że zawartość inhalatora została równomiernie wymieszana. ### 4. Pacjent powinien trzymać inhalator pionowo palcami i kciukiem, z kciukiem na podstawie inhalatora, pod ustnikiem. ### 5. Pacjent powinien wykonać spokojnie głęboki wydech, włożyć ustnik do ust i objąć go szczelnie wargami. Pacjent powinien być poinstruowany, aby nie gryźć ustnika. ### 6. Natychmiast po rozpoczęciu wdechu przez usta pacjent powinien nacisnąć inhalator w celu uwolnienia leku Comboterol, a następnie kontynuować spokojny, głęboki wdech. ### 7. Wstrzymać oddech, wyjąć inhalator z ust i zdjąć palec z nasady inhalatora. Wstrzymanie oddechu powinno trwać kilka sekund lub tak długo, jak to możliwe, żeby nie powodowało to uczucia dyskomfortu, następnie należy wykonać spokojny wydech. ### 8. Jeżeli potrzebna jest ponowna inhalacja leku, trzeba odczekać, trzymając inhalator pionowo, około pół minuty przed powtórzeniem czynności opisanych w punktach 3-7. ### 9. Po inhalacji pacjent powinien bezzwłocznie założyć nasadkę na ustnik i docisnąć mocno, zatrzasnąć we właściwym położeniu. Nie należy używać nadmiernej siły. WAŻNE Nie należy przyspieszać czynności wymienionych w punktach 5, 6 i 7. Ważne jest, aby naciśnięcie inhalatora nastąpiło na początku spokojnego, głębokiego wdechu. Aby być pewnym, że inhalacja wykonana jest prawidłowo, początkowo należy kontrolować sposób przyjmowania leku przed lustrem. Wydobywająca się podczas inhalacji „mgła” z inhalatora, ust czy nosa wskazuje na nieprawidłową technikę inhalacji. Należy ponownie, poczynając od punktu 3, przećwiczyć stosowanie inhalatora. Pacjenci powinni wypłukać jamę ustną wodą i wypluć wodę i (lub) szczotkować zęby po każdej dawce leku, w celu zminimalizowania ryzyka kandydozy części ustnej gardła i chrypki. Pacjent powinien pamiętać o zbliżającej się wymianie leku, jeśli licznik wskazuje „40”, a kolor licznika zmieni się z zielonego na czerwony. Należy przestać używać inhalator, jeśli licznik wskaże „0”, ponieważ uwolniona dawka, może nie zawierać pełnej dawki leku. Pacjent nigdy nie powinien próbować zmieniać wskazania licznika ani go odłączać od pojemnika. Licznik jest na stałe połączony z pojemnikiem, wskazanie licznika nie może być przestawione. Czyszczenie Inhalator powinien być czyszczony przynajmniej raz na tydzień. ### 1. Zdjąć nasadkę z ustnika. ### 2. Nie wyjmować inhalatora z plastikowej obudowy. ### 3. Oczyścić ustnik wewnątrz i z zewnątrz oraz plastikową obudowę z zewnątrz suchą ściereczką lub chusteczką. ### 4. Założyć nasadkę na ustnik. Nałożenie nasadki nie wymaga użycia nadmiernej siły i przy prawidłowym nałożeniu nasadki będzie słychać kliknięcie. NIE ZANURZAĆ METALOWEGO POJEMNIKA W WODZIE. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub na substancję pomocniczą (patrz punkt 6.1). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Comboterol nie należy stosować do leczenia ostrych objawów astmy. W tym celu konieczne jest zastosowanie szybko i krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. Pacjent powinien zawsze mieć przy sobie inhalator stosowany w łagodzeniu ostrych napadów astmy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Comboterol u pacjentów w czasie zaostrzenia astmy lub gdy nastąpiło znaczące lub ostre pogorszenie przebiegu choroby. W trakcie leczenia produktem leczniczym Comboterol mogą wystąpić zaostrzenia choroby podstawowej lub poważne objawy niepożądane związane z astmą. Pacjenta należy poinformować, że jeśli po rozpoczęciu stosowania produktu Comboterol nastąpi pogorszenie objawów astmy lub nie będą one prawidłowo kontrolowane, to należy kontynuować leczenie oraz zasięgnąć porady lekarskiej. Zwiększone zapotrzebowanie na stosowanie doraźnego krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela lub zmniejszenie odpowiedzi na zastosowanie takiego leku świadczy o pogorszeniu kontroli choroby; lekarz powinien zweryfikować leczenie takiego pacjenta. Nagłe i szybko postępujące nasilenie objawów astmy oskrzelowej jest stanem mogącym stanowić zagrożenie życia, dlatego taki pacjent wymaga pilnej konsultacji lekarskiej. Należy rozważyć zwiększenie dawki kortykosteroidów. Stan pacjenta należy ocenić również w sytuacji, jeśli dotychczas stosowana dawka produktu leczniczego Comboterol nie zapewnia odpowiedniej kontroli astmy. W przypadku uzyskania prawidłowej kontroli objawów astmy, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki produktu leczniczego Comboterol. Należy regularnie oceniać stan zdrowia pacjentów, u których zmniejszono dawkę produktu leczniczego Comboterol. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę produktu leczniczego Comboterol (patrz punkt 4.2). Nie należy nagle przerywać leczenia produktem leczniczym Comboterol u pacjentów chorych na astmę ze względu na ryzyko zaostrzenia choroby. Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszać stopniowo pod kontrolą lekarza. Podobnie jak w przypadku innych stosowanych wziewnie produktów leczniczych zawierających kortykosteroidy, Comboterol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z przebytą lub czynną gruźlicą płuc oraz grzybiczymi, wirusowymi i innymi zakażeniami dróg oddechowych. Jeśli jest to wskazane, należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Comboterol może rzadko powodować zaburzenia rytmu serca, np. częstoskurcz nadkomorowy, skurcze dodatkowe i migotanie przedsionków oraz niewielkie i przemijające zmniejszenie stężenia potasu w surowicy krwi, jeśli stosowany jest w dużych dawkach terapeutycznych. Comboterol należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności układu krążenia lub z zaburzeniami rytmu serca i u pacjentów z cukrzycą, z nadczynnością tarczycy, z nieleczoną hipokaliemią lub u pacjentów ze skłonnością do występowania małych stężeń jonów potasowych w surowicy. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli objawiający się nagle nasilającymi się świstami i dusznością bezpośrednio po przyjęciu leku. Paradoksalny skurcz oskrzeli reaguje na szybko działające wziewne leki rozszerzające oskrzela i należy go leczyć natychmiast. Należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Comboterol, ocenić stan pacjenta i w razie konieczności zastosować inne leczenie. Odnotowane objawy niepożądane występujące podczas leczenia β2-mimetykami, takie jak: drżenia mięśni, kołatanie serca i bóle głowy, były przemijające i ulegały złagodzeniu w czasie regularnego stosowania. Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych, szczególnie jeśli stosowane są duże dawki przez długi okres. Wystąpienie tych działań jest znacznie mniej prawdopodobne niż podczas doustnego stosowania kortykosteroidów. Możliwe działania ogólnoustrojowe obejmują: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności kory nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćmę, jaskrę i dużo rzadziej, szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym nadmierną aktywność psychoruchową, zaburzenia snu, lęk, depresję lub agresję (szczególnie u dzieci) (patrz informacje na temat ogólnego działania kortykosteroidów wziewnych u dzieci i młodzieży poniżej w podpunkcie Dzieci i młodzież). Dlatego ważne jest, aby regularnie oceniać stan pacjenta i dawkę kortykosteroidu wziewnego zmniejszyć do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy. Długotrwałe leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych może powodować zahamowanie czynności kory nadnerczy i ostry przełom nadnerczowy. Bardzo rzadkie przypadki zahamowania czynności kory nadnerczy i ostrego przełomu nadnerczowego były również opisywane w przypadku stosowania dawek od 500 do 1000 mikrogramów flutykazonu propionianu. Sytuacje, w których może wystąpić ostry przełom nadnerczowy, związane są z takimi stanami, jak: uraz, zabieg chirurgiczny, zakażenie lub szybkie zmniejszenie dawki leku. Objawy nie są zazwyczaj charakterystyczne i mogą to być: utrata łaknienia, bóle brzucha, zmniejszenie masy ciała, zmęczenie, ból głowy, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, splątanie, hipoglikemia i drgawki. W okresie narażenia na stres lub przed planowanym zabiegiem chirurgicznym należy rozważyć dodatkowe doustne podanie kortykosteroidów. Wchłanianie ogólnoustrojowe salmeterolu i flutykazonu propionianu odbywa się głównie z płuc, dlatego stosowanie aerozolu wziewnego z komorą inhalacyjną może zwiększać ilość leku dostarczaną do płuc. Należy wziąć to pod uwagę, gdyż może to doprowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Korzyści z leczenia flutykazonu propionianem obejmują zminimalizowanie zapotrzebowania na steroidy doustne. U pacjentów, u których wcześniej stosowane leczenie steroidami doustnymi zamieniono na leczenie wziewne flutykazonu propionianem należy liczyć się z ryzykiem wystąpienia objawów niewydolności kory nadnerczy przez dłuższy okres. Dlatego pacjentów należy leczyć z zachowaniem szczególnej ostrożności, a czynność kory nadnerczy należy regularnie monitować. Ryzyko to może także dotyczyć pacjentów, u których w przeszłości stosowano duże dawki steroidów. Możliwość zaburzenia czynności kory nadnerczy należy zawsze uwzględnić w stanach nagłych i sytuacjach związanych ze stresem, i rozważyć podanie odpowiedniej dawki uzupełniającej kortykosteroidów. Przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi może być konieczna konsultacja specjalistyczna w celu oceny stopnia niewydolności kory nadnerczy. Rytonawir może znacznie zwiększać stężenie flutykazonu propionianu w osoczu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania flutykazonu propionianu z rytonawirem, chyba że potencjalna korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów. Podczas jednoczesnego stosowania flutykazonu propionianu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A może również zwiększyć się ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Zapalenie płuc u pacjentów z POChP U pacjentów z POChP otrzymujących wziewne kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększeniem dawki steroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach. Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych na różnice między produktami zawierającymi wziewne kortykosteroidy, dotyczące stopnia ryzyka występowania zapalenia płuc. Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nich zapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP często się nakładają. Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszy wiek, niski wskaźnik masy ciała (BMI) i ciężka postać POChP. Dane pochodzące z dużego klinicznego badania (wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące stosowania salmeterolu w astmie (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) sugerują, że u pacjentów o pochodzeniu afroamerykańskim występuje zwiększone ryzyko poważnych objawów związanych z układem oddechowym lub zgonu w sytuacji, kiedy stosują salmeterol w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1). Nie wiadomo, czy było to spowodowane czynnikami farmakogenetycznymi czy innymi czynnikami. Pacjentów o pochodzeniu afrykańskim lub afrokaraibskim należy poinformować, że jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Comboterol nasilą się objawy astmy lub nie będą one prawidłowo kontrolowane, to należy kontynuować leczenie oraz zasięgnąć porady lekarskiej. Jednoczesne ogólne stosowanie ketokonazolu znamiennie zwiększa ekspozycję ogólnoustrojową na salmeterol. Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów ogólnoustrojowego działania leku (np. wydłużenia odstępu QTc i kołatania serca). Dlatego też należy unikać jednoczesnego stosowania salmeterolu z ketokonazolem lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A4, chyba że korzyści przeważają nad potencjalnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych salmeterolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat przyjmujących duże dawki flutykazonu propionianu (zwykle ≥1000 mikrogramów na dobę) istnieje szczególne ryzyko wystąpienia działań ogólnoustrojowych. Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych, szczególnie jeśli są one stosowane w dużych dawkach przez długi okres. Możliwe działania ogólnoustrojowe obejmują: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności kory nadnerczy, ostry przełom nadnerczowy i spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, i dużo rzadziej, zespół objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym nadmierną aktywność psychoruchową, zaburzenia snu, lęk, depresję lub agresję. Należy rozważyć skierowanie dziecka lub nastolatka do pediatry, specjalisty w zakresie chorób płuc. Zaleca się, aby w czasie długotrwałego leczenia wziewnym kortykosteroidem regularnie kontrolować wzrost u dzieci. Dawkę kortykosteroidu wziewnego należy zmniejszyć do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki blokujące receptory β-adrenergiczne (β-adrenolityki) mogą osłabiać lub antagonizować działanie salmeterolu. Zarówno leki wybiórczo, jak i niewybiórczo blokujące receptory β-adrenergiczne nie powinny być stosowane u pacjentów z astmą, chyba że istnieją inne przyczyny uzasadniające ich zastosowanie. Stosowanie β2-agonistów może wywołać potencjalnie ciężką hipokaliemię. Szczególną ostrożność zaleca się w ostrych, ciężkich przypadkach astmy, ponieważ to działanie może być nasilone przez jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami i lekami moczopędnymi. Jednoczesne stosowanie innych leków działających na receptory β-adrenergiczne może potencjalnie spowodować działanie addycyjne. Flutykazonu propionian W normalnych warunkach po podaniu wziewnym, w osoczu krwi występują małe stężenia flutykazonu propionianu w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia oraz dużego klirensu osoczowego, zależnego od aktywności izoenzymu 3A4 cytochromu P 450 w jelicie i wątrobie. Dlatego znaczące klinicznie interakcje flutykazonu propionianu są mało prawdopodobne. Badania interakcji flutykazonu propionianu podawanego donosowo zdrowym ochotnikom wykazały, że rytonawir (bardzo silny inhibitor izoenzymu 3A4 cytochromu P 450), podawany w dawce 100 mg dwa razy na dobę, zwiększa kilkaset razy stężenie flutykazonu propionianu w osoczu, w wyniku czego dochodzi do znaczącego zmniejszenia stężenia kortyzolu w surowicy. Brak informacji o tej interakcji w odniesieniu do podawanego wziewnie flutykazonu propionianu, ale można spodziewać się znacznego zwiększenia stężenia flutykazonu propionianu w osoczu. Odnotowano przypadki zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy. Dlatego należy unikać stosowania takiego skojarzenia leków, chyba że korzyść przewyższa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów. W małym badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników, ketokonazol (niewiele słabszy od rytonawiru inhibitor CYP3A) spowodował zwiększenie ekspozycji na flutykazonu propionian o 150% po podaniu wziewnym pojedynczej dawki. To spowodowało większe zmniejszenie stężenia kortyzolu w osoczu, w porównaniu do podania samego flutykazonu propionianu. Jednoczesne stosowanie z innymi silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak itrakonazol, i inhibitorami CYP3A o umiarkowanej sile działania, takimi jak erytromycyna, może także spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu propionian i ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Zalecana jest ostrożność i należy unikać, jeśli to możliwe, długotrwałego stosowania z takimi lekami. Salmeterol Silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę, doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramów dwa razy na dobę, wziewnie) przez 7 dni u 15 zdrowych osób powodowało znaczne zwiększenie stężenia salmeterolu w surowicy (1,4-krotne zwiększenie Cmax i 15-krotne zwiększenie AUC). Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów ogólnoustrojowych podczas leczenia salmeterolem (np. wydłużenia odstępu QTc i kołatania serca) w porównaniu do leczenia salmeterolem lub ketokonazolem oddzielnie (patrz punkt 4.4). Nie zaobserwowano klinicznie znaczących zmian ciśnienia tętniczego krwi, częstości bicia serca, stężenia glukozy i stężenia potasu we krwi. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem nie powodowało wydłużenia okresu półtrwania salmeterolu ani nie zwiększyło kumulacji po podaniu wielokrotnym. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku z ketokonazolem, chyba że korzyści przeważają nad potencjalnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych salmeterolu. Wydaje się prawdopodobne, że podobne ryzyko interakcji dotyczy również innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazolu, telitromycyny, rytonawiru). Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanej sile działania Jednoczesne podawanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę, doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramów dwa razy na dobę, wziewnie) przez 6 dni u 15 zdrowych osób powodowało małe, nieistotne statystycznie zwiększenie ekspozycji na salmeterol (1,4-krotne zwiększenie Cmax i 1,2-krotne zwiększenie AUC). Jednoczesne podawanie z erytromycyną nie było związane z wystąpieniem ciężkich działań niepożądanych. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Jednakże badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu salmeterolu lub flutykazonu propionianu na płodność. Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby zastosowań produktu w okresie ciąży (300 - 1000 kobiet w ciąży) nie wskazują, że salmeterol i flutykazonu propionian wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość po podaniu agonistów receptorów β2-adrenergicznych i glikokortykosteroidów (patrz punkt 5.3). Stosowanie produktu leczniczego Comboterol u kobiet w ciąży należy ograniczyć do przypadków, gdy w opinii lekarza oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. U kobiet w ciąży należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę flutykazonu propionianu zapewniającą odpowiednią kontrolę objawów astmy. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy salmeterol i flutykazonu propionian lub ich metabolity przenikają do mleka kobiecego. Badania wykazały, że salmeterol i flutykazonu propionian oraz ich metabolity przenikają do mleka samic szczurów w okresie laktacji. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Comboterol, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające z leczenia produktem Comboterol. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Comboterol aerozol inhalacyjny nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Ponieważ produkt leczniczy Comboterol zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, można oczekiwać rodzaju i nasilenia działań niepożądanych typowych dla każdego ze składników produktu leczniczego. Nie stwierdzono występowania dodatkowych działań niepożądanych wynikających z jednoczesnego stosowania obu leków. Działania niepożądane salmeterolu i flutykazonu propionianu są wymienione poniżej w zależności od układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są określone jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstości występowania działań niepożądanych pochodziły z badania klinicznego. Częstość występowania podczas stosowania placebo nie była brana pod uwagę. Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Kandydoza jamy ustnej i gardła Zapalenie płuc (u pacjentów z POChP) Zapalenie oskrzeli Kandydoza przełyku Często Często 1,3 Często 1,3 Rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości, w tym: skórne reakcje nadwrażliwości obrzęk naczynioruchowy (głównie obrzęk twarzy, jamy ustnej i gardła) objawy ze strony układu oddechowego (duszność) objawy ze strony układu oddechowego (skurcz oskrzeli) reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny Niezbyt często Rzadko Niezbyt często Rzadko Rzadko Zaburzenia endokrynologiczne Zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności kory nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości Rzadko 4 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipokaliemia Hiperglikemia Często3 Niezbyt często 4 Zaburzenia psychiczne Lęk Zaburzenia snu Zmiany zachowania, w tym nadpobudliwość psychoruchowa i drażliwość (głównie u dzieci) Depresja, agresja (głównie u dzieci) Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Nieznana Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy Drżenia Bardzo często1 Niezbyt często Zaburzenia oka Zaćma Jaskra Niezbyt często Rzadko Zaburzenia serca Kołatanie serca Tachykardia Zaburzenia rytmu serca (w tym częstoskurcz nadkomorowy oraz skurcze dodatkowe) Migotanie przedsionków Choroba niedokrwienna serca Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zapalenie części nosowej gardła Podrażnienie gardła Chrypka, bezgłos Zapalenie zatok Paradoksalny skurcz oskrzeli Bardzo często2,3 Często Często Często1,3 Rzadko4 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łatwiejsze siniaczenie Często1,3 Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Kurcze mięśni Złamania pourazowe Bóle stawów Bóle mięśni Często Często1,3 Często Często 1 Opisywane często w grupie placebo. 2 Opisywane bardzo często w grupie placebo. 3 Opisywane w trakcie 3-letniej obserwacji u pacjentów z POChP. 4 Patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Odnotowane objawy niepożądane występujące podczas leczenia β2-mimetykami, takie jak: drżenia mięśni, kołatanie serca i bóle głowy, były przemijające i ulegały złagodzeniu w czasie regularnego stosowania. Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli, objawiający się nagle nasilającymi się świstami i dusznością bezpośrednio po przyjęciu leku. Paradoksalny skurcz oskrzeli reaguje na szybko działające wziewne leki rozszerzające oskrzela i należy go leczyć natychmiast. Należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Comboterol, ocenić stan pacjenta i w razie konieczności zastosować inne leczenie. Ze względu na obecność flutykazonu propionianu, u niektórych pacjentów może wystąpić chrypka i kandydoza jamy ustnej i gardła, i rzadko kandydoza przełyku. W celu zmniejszenia możliwości wystąpienia zarówno chrypki, jak i kandydozy jamy ustnej i gardła, należy płukać wodą jamę ustną i (lub) szczotkować zęby po zastosowaniu produktu. Objawową kandydozę jamy ustnej i gardła należy leczyć miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi, kontynuując leczenie produktem leczniczym Comboterol. Dzieci i młodzież Możliwe objawy ogólnoustrojowe to: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności kory nadnerczy, spowolnienie wzrostu dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). U dzieci może również wystąpić lek, zaburzenia snu i zmiany zachowania, w tym nadpobudliwość psychoruchowa i drażliwość. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Brak danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Comboterol, jednak dane dotyczące przedawkowania obu substancji czynnych produktu leczniczego podane są poniżej: Objawy przedawkowania salmeterolu to: zawroty głowy, wzrost ciśnienia skurczowego krwi, drżenia, ból głowy i tachykardia. Jeśli leczenie produktem leczniczym Comboterol musi być przerwane z powodu objawów przedawkowania β2-agonisty zawartego w produkcie, należy kontynuować leczenie odpowiednią dawką steroidu. Ponadto może wystąpić hipokaliemia i dlatego należy monitorować stężenie jonów potasowych w surowicy krwi. W takim przypadku należy rozważyć podanie potasu. Ostre: Zastosowanie wziewne większych niż zalecane dawek flutykazonu propionianu może powodować przemijające zahamowanie czynności kory nadnerczy. Sytuacja ta nie wymaga intensywnego leczenia, ponieważ czynność kory nadnerczy powraca do normy w ciągu kilku dni. Może to być zweryfikowane przez oznaczenie stężenia kortyzolu w osoczu. Długotrwałe stosowanie wziewne większych niż zalecane dawek flutykazonu propionianu Należy monitorować rezerwę nadnerczową i może być konieczne leczenie kortykosteroidami do stosowania ogólnego. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta, należy kontynuować leczenie z zastosowaniem kortykosteroidu wziewnego w zalecanej dawce (patrz ryzyko zahamowania czynności kory nadnerczy w punkcie 4.4). W przypadku zarówno ostrego, jaki i długotrwałego przedawkowania flutykazonu propionianu, należy kontynuować leczenie produktem leczniczym Comboterol w dawce zapewniającej kontrolę objawów. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych. Kod ATC: R 03 AK 06. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Comboterol zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, substancje o różnych mechanizmach działania. Salmeterol Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym (12 godzin) agonistą receptorów β2-adrenergicznych, o długim łańcuchu bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Salmeterol powoduje rozszerzenie oskrzeli trwające dłużej, przynajmniej 12 godzin, w porównaniu do działania zalecanych dawek zwykle stosowanych krótko działających β2-agonistów. Flutykazonu propionian Flutykazonu propionian podawany wziewnie, w zalecanych dawkach, wywiera działanie przeciwzapalne w obrębie płuc, którego wynikiem jest zmniejszenie nasilenia objawów i częstości zaostrzeń astmy oskrzelowej; wywołuje mniej działań niepożądanych niż kortykosteroidy podawane ogólnie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Salmeterol i flutykazonu propionian - badania kliniczne w astmie oskrzelowej Trwające 12 miesięcy badanie GOAL (Uzyskanie optymalnej kontroli choroby – ang. Gaining Optimal Asthma ControL), przeprowadzono u 3416 pacjentów dorosłych i młodzieży chorujących na przewlekłą astmę oskrzelową. Celem badania było porównanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego, zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian w postaci zawiesiny podawanej drogą wziewną z monoterapią wziewnym kortykosteroidem (flutykazonu propionianem) oraz odpowiedź na pytanie, czy cele leczenia astmy są osiągalne. Leczenie prowadzono według zasady zwiększania dawek leków (ang. stepped-up), co 12 tygodni aż do osiągnięcia pełnej kontroli** (ang. total control) lub osiągnięcia największej dopuszczalnej dawki leku. Badanie GOAL wykazało, że kontrolę astmy uzyskano u większej liczby pacjentów stosujących salmeterol i flutykazonu propionian w postaci zawiesiny podawanej drogą wziewną w porównaniu z monoterapią kortykosteroidem wziewnym i ta kontrola choroby została osiągnięta podczas stosowania mniejszej dawki kortykosteroidu. W przypadku stosowania produktu leczniczego zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian w postaci zawiesiny podawanej drogą wziewną, dobra kontrola* astmy została osiągnięta szybciej niż w przypadku stosowania wziewnego kortykosteroidu w monoterapii. Czas leczenia do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosił 16 dni w przypadku produktu leczniczego zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian w postaci zawiesiny podawanej drogą wziewną w porównaniu do 37 dni w grupie stosującej wziewny kortykosteroid. W porównaniu do pacjentów chorych na astmę nie stosujących steroidów, czas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni w przypadku leczenia produktem leczniczym zawierającym salmeterol i flutykazonu propionian w postaci zawiesiny podawanej drogą wziewną, w porównaniu do 23 dni w przypadku leczenia wziewnym kortykosteroidem. Zebrane wyniki badania przedstawiono w tabeli: Odsetek pacjentów, którzy uzyskali dobrą kontrolę* (WC - Well controlled) lub pełną kontrolę** (TC - Totally Controlled) astmy w ciągu 12 miesięcy Rodzaj leczenia (przed łączeniem do badania) Salmeterol+FP FP WC TC WC TC Bez WKS (tylko SABA) 78% 50% 70% 40% Mała dawka WKS (≤500 mikrogramów BDP lub równoważna dawka innego WKS na dobę) 75% 44% 60% 28% Średnia dawka WKS (>500-1000 mikrogramów BDP lub równoważna dawka innego WKS na dobę) 62% 29% 47% 16% Zebrane wyniki ze wszystkich 3 rodzajów leczenia 71% 41% 59% 28% WKS - wziewny kortykosteroid; SABA - krótko działający β2-mimetyk; BDP - beklometazon; FP - flutykazonu propionian; * dobra kontrola astmy (*WC - Well Controlled): dwa lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym niż 1 wg punktacji objawów (w punktacji objawów wynik 1 określa się jako „objawy występujące przez jeden krótki okres w ciągu dnia”), stosowanie SABA w ciągu dwóch dni lub mniej i nie więcej niż cztery razy w tygodniu, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia. ** pełna kontrola astmy (**TC - Totally Controlled): bez objawów, bez stosowania SABA, 80% lub więcej wartości należnej szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia. W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu dwóch równoległych grup z udziałem 318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą, oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóch inhalacji produktu leczniczego zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian w postaci zawiesiny podawanej drogą wziewną, dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez 2 tygodnie. Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki produktu zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian w postaci zawiesiny podawanej drogą wziewną (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [<1%]) oraz podobną częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów (np. grzybica jamy ustnej: 6 [6%] vs 16 [8%], chrypka: 2 [2%] vs 4 [2%]) w stosunku do stosowania jednej inhalacji dwa razy na dobę. Nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty powinno być wzięte pod uwagę, jeśli podwojenie dawki produktu zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian w postaci zawiesiny podawanej drogą wziewną jest rozważane przez lekarza u dorosłych pacjentów, wymagających dodatkowego, krótkiego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami. Wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące stosowania salmeterolu w astmie (ang. Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial, SMART) Badanie SMART było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, 28-tygodniowym badaniem w układzie grup równoległych, przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych. W badaniu w jednej grupie pacjentów z astmą oskrzelową, do której przydzielono losowo 13 176 osób, do typowego leczenia astmy dodano salmeterol (w dawce 50 mikrogramów dwa razy na dobę), a w drugiej grupie, do której przydzielono losowo 13 179 osób, do typowego leczenia astmy dodano placebo. Kwalifikowano pacjentów chorujących na astmę w wieku powyżej 12 lat, jeśli przed badaniem stosowali leki przeciwastmatyczne (z wyjątkiem długo działających β2-mimetyków). Stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów było określane na początku, ale nie było konieczne ich stosowanie w trakcie całego badania. Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował sumę liczby zgonów związanych z układem oddechowym wraz z liczbą stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym. Kluczowe wnioski z badania SMART (pierwszorzędowe punkty końcowe) Grupa pacjentów Liczba zdarzeń pierwszorzędowego punktu końcowego / liczba pacjentów Ryzyko względne (95% przedział ufności) salmeterol placebo Wszyscy pacjenci 50/13 176 36/13 179 1,40 (0,91; 2,14) Pacjenci stosujący wziewne glikokortykosteroidy 23/6 127 19/6 138 1,21 (0,66; 2,23) Pacjenci niestosujący wziewnych glikokortykosteroidów 27/7 049 17/7 041 1,60 (0,87; 2,93) Pacjenci pochodzenia afroamerykańskiego 20/2 366 5/2 319 4,10 (1,54; 10,90) (Ryzyko znamienne statystycznie na poziomie 95% zaznaczone jest pogrubioną czcionką) Kluczowe wnioski z badania SMART według stosowania wziewnych glikokortykosteroidów na początku badania (drugorzędowe punkty końcowe) Grupa pacjentów Liczba zdarzeń drugorzędowego punktu końcowego / liczba pacjentów Ryzyko względne (95% przedział ufności) salmeterol placebo Zgony związane z zaburzeniami układu oddechowego Pacjenci stosujący wziewne glikokortykosteroidy 10/6 127 5/6 138 2,01 (0,69; 5,86) Pacjenci niestosujący wziewnych glikokortykosteroidów 14/7 049 6/7 041 2,28 (0,88; 5,94) Suma zgonów związanych z astmą oraz zdarzeń zagrażających życiu Pacjenci stosujący wziewne glikokortykosteroidy 16/6 127 13/6 138 1,24 (0,60; 2,58) Pacjenci niestosujący wziewnych glikokortykosteroidów 21/7 049 9/7 041 2,39 (1,10; 5,22) Zgony związane z astmą Pacjenci stosujący wziewne glikokortykosteroidy 4/6 127 3/6 138 1,35 (0,30; 6,04) Pacjenci niestosujący wziewnych glikokortykosteroidów 9/7 049 0/7 041 * (*=brak możliwości analizy statystycznej, gdyż liczba zdarzeń w grupie placebo wynosi 0. Ryzyko znamienne statystycznie na poziomie 95% zaznaczone jest pogrubioną czcionką. Drugorzędowe punkty końcowe wymienione w powyższej tabeli osiągnęły znamienność statystyczną w odniesieniu do całej populacji.) Drugorzędowe punkty końcowe obejmujące: sumę zgonów z każdego powodu wraz ze zdarzeniami zagrażającymi życiu, całkowitą liczbę zgonów oraz liczbę hospitalizacji z dowolnego powodu, nie osiągnęły dla całej populacji różnicy znamiennej statystycznie). Dzieci i młodzież W badaniu SAM101667, u 158 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z objawami astmy, zastosowanie salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem jest równie skuteczne w zakresie kontroli objawów i czynności płuc, jak podwojenie dawki samego flutykazonu propionianu. Badanie to nie miało na celu zbadania ich wpływu na częstość występowania zaostrzeń. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne W czasie jednoczesnego podawania wziewnego flutykazonu propionianu i salmeterolu właściwości farmakokinetyczne każdej substancji czynnej są podobne do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych w przypadku podawania tych substancji oddzielnie. Właściwości farmakokinetyczne mogą być zatem rozpatrywane na podstawie prześledzenia właściwości farmakokinetycznych obu substancji oddzielnie. Salmeterol Salmeterol działa miejscowo w płucach i dlatego stężenia w osoczu nie są wskaźnikiem jego działania terapeutycznego. Z powodu technicznych trudności w oznaczeniu stężenia salmeterolu w osoczu, wynikających z bardzo małych stężeń leku (około 200 pikogramów/ml lub mniej) podczas jego stosowania wziewnego w dawkach terapeutycznych, istnieje niewiele danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych salmeterolu. Flutykazonu propionian Całkowita biodostępność flutykazonu propionianu po jednorazowym podaniu wziewnym u zdrowych osób wynosi około 5-11% dawki nominalnej, w zależności od typu użytego inhalatora. U pacjentów z astmą obserwowano mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na stosowany wziewnie flutykazonu propionian. Wchłanianie ogólnoustrojowe odbywa się głównie z płuc, początkowo jest szybkie, a następnie powolne. Pozostała część wziewnej dawki jest połykana i dostaje się do przewodu pokarmowego, ale ekspozycja ogólnoustrojowa jest minimalna (<1%) wskutek słabej rozpuszczalności leku w wodzie i metabolizmu pierwszego przejścia. Istnieje liniowa zależność pomiędzy dawką leku a ekspozycją ogólnoustrojową. Losy flutykazonu propionianu w organizmie są określane przez duży klirens osoczowy (1150 ml/min), dużą objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (około 300 l) i okres półtrwania około 8 godzin. Lek wiąże się z białkami osocza w 91%. Flutykazonu propionian jest szybko usuwany z krążenia ogólnoustrojowego. Główną drogą jest metabolizm do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego; reakcja ta jest katalizowana przez izoenzym 3A4 cytochromu P450. Inne niezidentyfikowane metabolity znaleziono również w kale. Klirens nerkowy flutykazonu jest pomijalny. Mniej niż 5% dawki wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów. Większa część dawki jest wydalana z kałem w postaci metabolitów i niezmienionego leku. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Jedyne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u ludzi pochodzą z badań przeprowadzonych na zwierzętach i oparte są na działaniu farmakologicznym salmeterolu i flutykazonu propionianu podawanych oddzielnie. W badaniach wpływu na rozrodczość przeprowadzonych na zwierzętach, glikokortykosteroidy powodowały powstawanie wad rozwojowych (rozszczep podniebienia, zniekształcenia szkieletu). Jednakże nie wydaje się, aby te wyniki badań na zwierzętach odnosiły się do ludzi stosujących zalecane dawki produktu leczniczego. Badania na zwierzętach z zastosowaniem salmeterolu wykazywały toksyczny wpływ na zarodek i płód tylko po ekspozycji na duże dawki. W następstwie jednoczesnego podawania salmeterolu ksynafonianu i flutykazonu propionianu u szczurów stwierdzono przemieszczenie tętnicy pępkowej i niecałkowite kostnienie kości potylicznej po zastosowaniu takich dawek glikokortykosteroidów, które powodują nieprawidłowości. Gaz nośny norfluran, nie zawierający freonów, nie wykazał działań toksycznych nawet w stężeniach znacznie większych niż stężenia stosowane u pacjentów, w próbach uwzględniających różne gatunki zwierząt, poddawane codziennej ekspozycji, przez okres dwóch lat. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Norfluran (HFA 134a) #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 2 lata #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. Pojemnik zawiera zawiesinę pod ciśnieniem. Nie wystawiać na działanie temperatury powyżej 50°C. Nie przechowywać w zimnym miejscu, ponieważ może to wpłynąć na prawidłowe działanie inhalatora. Nie dziurawić ani nie palić pojemnika, nawet jeśli jest pusty. Tak jak w przypadku większości leków stosowanych wziewnie w pojemnikach pod ciśnieniem, skuteczność leku może być mniejsza, jeśli inhalator jest zimny. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik aluminiowy pokryty plazmą (FCP) zamknięty zaworem dozującym, zaopatrzony w plastikowy dozownik z licznikiem dawek, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 1 pojemnik zawierający 120 dawek. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. ul. Ostrzykowizna 14A 05-170 Zakroczym Polska ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Comboterol (25 μg + 125 μg)/ dawkę inhalacyjną: 23600 Comboterol (25 μg + 250 μg)/ dawkę inhalacyjną: 23601 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 08.12.2016 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29.04.2021 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.