# Begirax

> Mirabegron · 50 mg · Tabletki o przedłużonym uwalnianiu

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Begirax
- **Nazwa powszechna:** Mirabegronum
- **Substancja czynna:** [Mirabegron](https://apteka.online/odpowiedniki/mirabegronum)
- **Moc:** 50 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki o przedłużonym uwalnianiu
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** G04BD12
- **Liczba opakowań:** 2
- **Numer pozwolenia:** 28638
- **Podmiot odpowiedzialny:** Aristo Pharma Sp. z o.o.
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-urologiczne/begirax-tabl-pu-50-mg-aristo
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-urologiczne/begirax-tabl-pu-50-mg-aristo.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48515/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/48515/characteristic

## Dostępne opakowania (2)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 tabl. | 5909991555672 | Rp | — | Brak danych | — |
| 90 tabl. | 5909991555689 | Rp | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Begirax i w jakim celu się go stosuje?
Substancją czynną leku Begirax jest mirabegron. Jest to lek zwiotczający mięśnie pęcherza
moczowego (tak zwany agonista receptora beta 3-adrenergicznego), który zmniejsza aktywność
nadreaktywnego pęcherza moczowego i leczy związane z nią objawy.

Lek Begirax stosuje się u dorosłych w leczeniu objawów pęcherza nadreaktywnego, takich jak:
- nagła potrzeba oddania moczu (nazywana parciem naglącym)
- konieczność oddawania moczu częściej niż zwykle (nazywana częstomoczem)
- utrata kontroli nad oddawaniem moczu (nazywana naglącym nietrzymaniem moczu)

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Begirax

Kiedy nie stosować leku Begirax:
- jeśli pacjent ma uczulenie na mirabegron lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku
(wymienionych w punkcie 6),
- jeśli pacjent ma bardzo wysokie, niekontrolowane ciśnienie tętnicze krwi.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Begirax należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą:
- jeśli u pacjenta występuje problem z opróżnianiem pęcherza lub strumień moczu jest cienki, lub
jeśli pacjent przyjmuje inne leki przeznaczone do leczenia objawów pęcherza nadreaktywnego,
takie jak leki antycholinergiczne.
- jeśli u pacjenta występują problemy z nerkami lub wątrobą. Lekarz może zmniejszyć
przyjmowaną przez pacjenta dawkę lub powiedzieć pacjentowi, aby nie stosował leku Begirax,
zwłaszcza jeśli przyjmuje inne leki, takie jak: itrakonazol, ketokonazol (w zakażeniach
grzybiczych), rytonawir (HIV/AIDS) czy klarytromycynę (zakażenia bakteryjne). Należy
poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach.

- jeśli u pacjenta stwierdzono nieprawidłowości w badaniu EKG (elektrokardiogram serca) znane
jako wydłużenie odstępu QT lub jeśli pacjent przyjmuje inne leki wydłużające odstęp QT, takie
jak:
o leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca, takie jak: chinidyna, sotalol, prokainamid,
ibutylid, flekainid, dofetylid i amiodaron;
o leki stosowane w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa;
o leki przeciwpsychotyczne (leki stosowane w leczeniu chorób psychicznych), takie jak:
tiorydazyna, mezorydazyna, haloperydol i chlorpromazyna;
o leki stosowane w zakażeniach, takie jak: pentamidyna, moksyfloksacyna, erytromycyna
i klarytromycyna.

Mirabegron może powodować zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi lub nasilać nadciśnienie tętnicze
krwi stwierdzone w wywiadzie. Zaleca się, aby lekarz mierzył ciśnienie krwi w trakcie stosowania
tego leku.

Dzieci i młodzież
Nie stosować tego leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, gdyż nie określono dotychczas
bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku w tej grupie wiekowej.

Begirax a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych obecnie lub ostatnio a
także o lekach, które pacjent planuje stosować.

Lek Begirax może wpływać na sposób działania innych leków, jak również inne leki mogą wpływać
na sposób działania leku Begirax.

- Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje tiorydazynę (lek stosowany w chorobie
psychicznej), propafenon lub flekainid (leki stosowane w zaburzeniach rytmu serca),
imipraminę lub dezypraminę (leki stosowane w depresji). Może być konieczne dostosowanie
dawki tych leków przez lekarza.
- Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje digoksynę (lek stosowany
w niewydolności serca oraz zaburzeniach rytmu serca). Lekarz monitoruje stężenie digoksyny
we krwi. Jeśli stężenie we krwi jest nieprawidłowe, lekarz może dostosować dawkę digoksyny
u pacjenta.
- Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje eteksylan dabigatranu (lek stosowany
w celu zmniejszenia ryzyka niedrożności naczyń w mózgu i ciele w wyniku powstawania
zakrzepów krwi u dorosłych pacjentów z niemiarową pracą serca (migotanie przedsionków)
i dodatkowymi czynnikami ryzyka). Może być konieczne dostosowanie dawki tego leku przez
lekarza.

Ciąża i karmienie piersią
W ciąży lub gdy istnieje podejrzenie, że kobieta jest w ciąży, lub gdy planuje ciążę, nie należy
stosować leku Begirax.
W okresie karmienia piersią przed zastosowaniem tego leku należy poradzić się lekarza lub
farmaceuty. Lek ten prawdopodobnie przenika do mleka ludzkiego.
Pacjentka wraz z lekarzem powinni zadecydować, czy przyjmować lek Begirax, czy karmić piersią.
Nie należy jednocześnie karmić piersią i przyjmować tego leku.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Nie ma danych świadczących o wpływie leku Begirax na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn.

### 3. Jak stosować lek Begirax?
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

Zalecana dawka to jedna tabletka 50 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Jeśli u pacjenta występują
zaburzenia czynności nerek lub wątroby, lekarz prowadzący może zmniejszyć dawkę do jednej
tabletki 25 mg przyjmowanej doustnie raz na dobę. W przypadku gdy lekarz zaleci przyjmowanie
mirabegronu 25 mg, należy zastosować inny, dostępny na rynku lek zawierający 25 mg mirabegronu.
Tabletki 50 mg nie należy dzielić, gdyż może to wpływać na sposób, w jaki tabletka działa.
Tabletkę leku należy przyjmować, popijając płynem i połknąć w całości. Tabletki nie należy
rozgryzać ani żuć. Lek Begirax można przyjmować niezależnie od posiłków.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Begirax
W przypadku przyjęcia większej niż zalecana liczby tabletek lub gdy przypadkowo inna osoba
przyjmie tabletki, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, farmaceutą lub wezwać
pogotowie.
Objawy przedawkowania mogą obejmować uczucie mocnego bicia serca, przyspieszenie tętna lub
wzrost ciśnienia tętniczego krwi.

Pominięcie przyjęcia leku Begirax
W przypadku pominięcia dawki leku należy przyjąć ją tak szybko jak to możliwe. Jeżeli do przyjęcia
kolejnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki tylko
kontynuować przyjmowanie leku o zwykłej porze.
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W przypadku
pominięcia kilku dawek leku należy zasięgnąć porady lekarza.

Przerwanie stosowania leku Begirax
Nie należy przerywać stosowania leku Begirax w początkowym okresie leczenia, jeśli pacjent nie
widzi jego działania. Przystosowanie pęcherza do leku może wymagać czasu. Należy nadal
przyjmować tabletki. Nie należy przerywać przyjmowania leku po uzyskaniu poprawy objawów ze
strony pęcherza. Przerwanie leczenia może skutkować nawrotem objawów nadreaktywności pęcherza.

Nie należy przerywać stosowania leku Begirax bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, ponieważ
objawy nadreaktywności pęcherza mogą powrócić.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Najcięższym działaniem niepożądanym jest nieregularne bicie serca (migotanie przedsionków). Jest to
działanie niepożądane występujące niezbyt często (może wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów),
jeśli jednak objaw ten wystąpi należy natychmiast przerwać leczenie i zgłosić się do lekarza.

Jeżeli wystąpi ból głowy, zwłaszcza nagły, pulsujący ból typu migreny, należy powiedzieć o tym
lekarzowi. Może to być oznaką znacznego podwyższenia ciśnienia tętniczego.

Pozostałe działania niepożądane:

Często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- przyspieszony rytm serca (tachykardia)
- zakażenie dróg moczowych
- nudności
- zaparcia
- ból głowy
- biegunka
- zawroty głowy.

Niezbyt często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na
100 pacjentów):
- zakażenie pęcherza moczowego (zapalenie pęcherza moczowego)
- odczuwalne bicie serca (kołatanie serca)
- zakażenie pochwy
- niestrawność
- zakażenie żołądka (zapalenie żołądka)
- obrzęk stawów
- swędzenie sromu lub pochwy (świąd sromu i pochwy)
- podwyższenie ciśnienia tętniczego
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (GGT, AspAT i AlAT)
- świąd, wysypka lub pokrzywka (pokrzywka, wysypka, wysypka plamkowa, wysypka
grudkowa, swędzenie).

Rzadko występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000
pacjentów):
- opuchnięcie powiek (obrzęk powiek)
- opuchnięcie warg (obrzęk warg)
- opuchnięcie głębszych warstw skóry, które może wystąpić w różnych częściach ciała, między
innymi na twarzy, języku, w gardle, spowodowane gromadzeniem się płynów i mogące
powodować trudności w oddychaniu (obrzęk naczynioruchowy)
- małe purpurowe plamki na skórze (plamica)
- zapalenie małych naczyń krwionośnych, głównie skóry (alergiczne zapalenie naczyń)
- niemożność całkowitego opróżnienia pęcherza (zatrzymanie moczu).

Bardzo rzadko występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000
pacjentów):
- przełom nadciśnieniowy.

Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych
- bezsenność
- dezorientacja.

Jeśli u pacjenta występuje zwężenie drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego lub jeśli pacjent
przyjmuje inne leki stosowane w leczeniu objawów pęcherza nadreaktywnego, lek Begirax może
zwiększać ryzyko zatrzymania moczu (pacjent nie będzie mógł opróżnić pęcherza). Jeżeli pacjent nie
może opróżnić pęcherza, powinien natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181 C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Begirax?
Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i tekturowym
pudełku po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Begirax
- Substancją czynną jest mirabegron.
Każda tabletka zawiera 50 mg mirabegronu.
- Pozostałe składniki to:
Rdzeń tabletki: makrogol 2 000 000, celuloza mikrokrystaliczna, hypromeloza typ 2208, K100;
hydroksypropyloceluloza, butylohydroksytoluen (E 321), magnezu stearynian, krzemionka
koloidalna bezwodna.
Otoczka tabletki: alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 3350, talk, żelaza
tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172).

Jak wygląda lek Begirax i co zawiera opakowanie
Lek Begirax, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu to jasnożółte, owalne, dwuwypukłe tabletki
powlekane o rozmiarach około 6 mm na 13 mm.

Lek Begirax jest dostępny w blistrach Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowania:
10, 30, 50, 90 lub 100 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny
Aristo Pharma Sp. z o.o.
ul. Baletowa 30
02-867 Warszawa
tel: +48 22 855 40 93

Wytwórca
Pharmadox Healthcare Ltd.
KW20A Kordin Industrial Park
Paola, PLA 3000
Malta

Adalvo Limited
Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4
Sir Temi Zammit Buildings
San Gwann Industrial Estate
San Gwann, SGN 3000
Malta

Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru
Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Islandia, Czechy, Polska Begirax

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Begirax, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 50 mg mirabegronu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.

Jasnożółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o wymiarach około 6 mm na 13 mm.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Objawowe leczenie naglącego parcia na mocz, częstomoczu i (lub) nietrzymania moczu
spowodowanego naglącymi parciami, które mogą wystąpić u dorosłych pacjentów z zespołem
pęcherza nadreaktywnego (ang. Overactive bladder, OAB).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku)
Zalecana dawka to 50 mg raz na dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Nie badano działania mirabegronu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek
(GFR<15 ml/min/1,73 m2pc. lub pacjenci wymagający hemodializy) czy u pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C wg skali Child-Pugh) i z tego względu nie zaleca się jego
stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

W tabeli poniżej przedstawiono zalecane dawki dobowe mirabegronu u pacjentów z zaburzeniami
czynności nerek lub wątroby, gdy stosuje się silne inhibitory CYP3A i gdy się ich nie stosuje
(patrz również punkt 4.4, 4.5 i 5.2).

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania dobowego dla pacjentów z zaburzeniami czynności
nerek lub wątroby w przypadku braku lub obecności silnych inhibitorów CYP3A
Silne inhibitory CYP3A(3)
Bez inhibitora Z inhibitorem
Zaburzenia czynności
nerek(1)
Łagodne 50 mg 25 mg
Umiarkowane 50 mg 25 mg
Ciężkie 25 mg Niezalecane
Łagodne 50 mg 25 mg

Silne inhibitory CYP3A(3)
Bez inhibitora Z inhibitorem
Zaburzenia czynności
wątroby(2)
Umiarkowane 25 mg Niezalecane

### 1. Łagodne: GFR od 60 ml/min/1,73 m2pc. do 89 ml/min/1,73 m2pc.; umiarkowane: GFR od
30 ml/min/1,73 m2pc. do 59 ml/min/1,73 m2pc.; ciężkie: GFR od 15 ml/min/1,73 m2pc.do 29 ml/min/1,73 m2 pc.
### 2. Łagodne: klasa A wg skali Child-Pugh; umiarkowane: klasa B wg skali Child-Pugh.
### 3. Silne inhibitory CYP3A, patrz punkt 4.5

Pacjentom leczonym dawką 25 mg należy zalecić stosowanie innych dostępnych na rynku produktów
leczniczych zawierających mirabegron w dawce 25 mg. Nie należy dzielić tabletki 50 mg w celu
uzyskania dawki 25 mg.

Płeć
Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci.

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci w wieku
do 18 lat.
Dane nie są dostępne.

Sposób podawania
Tabletki należy połykać w całości, popijając płynem i nie należy ich żuć, dzielić ani kruszyć,
ponieważ może to mieć wpływ na ich działanie. Produkt leczniczy Begirax można przyjmować
z jedzeniem lub bez jedzenia.

#### 4.3 Przeciwwskazania

− Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
− Ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥180 mmHg i (lub)
ciśnienie rozkurczowe ≥110 mmHg).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek
(GFR<15 ml/min/1,73 m2pc. lub pacjenci wymagający hemodializy), z tego względu nie zaleca się
jego stosowania w tej grupie pacjentów. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności nerek (GFR od 15 ml/min/1,73 m2pc. do 29 ml/min/1,73 m2pc.) są ograniczone;
na podstawie badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) zaleca się zmniejszenie dawki do 25 mg
w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężką
niewydolnością nerek (GFR od 15 ml/min/1,73 m2pc. do 29 ml/min/1,73 m2pc.), przyjmujących
jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
(klasa C wg skali Child-Pugh), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów.
Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami
czynności wątroby (Klasa B wg skali Child-Pugh), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory
CYP3A (patrz punkt 4.5).

Nadciśnienie tętnicze

Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi. Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed
rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia produktem
leczniczym Begirax, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z nadciśnieniem 2. stopnia (ciśnienie skurczowe
≥160 mmHg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥100 mmHg).

Pacjenci z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT

W badaniach klinicznych mirabegron w dawkach terapeutycznych nie powodował znaczącego
klinicznie wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Jednakże ze względu na to, że pacjenci
z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze, o których
wiadomo, że wydłużają odstęp QT nie byli włączeni do tych badań, działanie mirabegronu u tych
pacjentów nie jest znane. Należy zachować ostrożność, stosując mirabegron u tych pacjentów.

Pacjenci ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego i pacjenci przyjmujący leki
antymuskarynowe w leczeniu OAB

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów przyjmujących mirabegron, w grupie
pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego (ang. Bladder Outlet
Obstruction, BOO) i u pacjentów przyjmujących leki antymuskarynowe w leczeniu OAB, zgłaszano
zatrzymanie moczu. Kontrolowane badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania,
przeprowadzone u pacjentów z BOO nie wykazało zwiększenia występowania zatrzymania moczu
u pacjentów przyjmujących mirabegron. Niemniej jednak należy zachować ostrożność, stosując
mirabegron u pacjentów z istotnym klinicznie BOO. Należy również zachować ostrożność, stosując
ten produkt leczniczy u pacjentów przyjmujących leki antymuskarynowe w leczeniu OAB.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane pochodzące z badań in vitro

Istnieje wiele szlaków transportu i metabolizmu mirabegronu. Mirabegron jest substratem cytochromu
P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylocholinoesterazy, urydyno-difosfo-glukuronozylotransferazy
(UGT), transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp) oraz nośników kationów organicznych
(OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Badania mirabegronu z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej
i rekombinowanych ludzkich enzymów cytochromu P450 wykazały, że mirabegron jest
umiarkowanym i zmiennym w czasie inhibitorem CYP2D6 i słabym inhibitorem CYP3A. W dużych
stężeniach mirabegron hamował transport produktów leczniczych za pośrednictwem glikoproteiny P
(P-gp).

Dane pochodzące z badań in vivo

Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne
mirabegronu oraz wpływ mirabegronu na parametry farmakokinetyczne jednocześnie stosowanych
produktów leczniczych, oceniano w badaniach z zastosowaniem dawek pojedynczych oraz dawek
wielokrotnych. Większość interakcji z innymi produktami leczniczymi oceniano, stosując dawkę
100 mg mirabegronu w postaci tabletek w technologii OCAS (doustny system kontrolowanego
wchłaniania). W badaniach dotyczących interakcji mirabegronu z metoprololem i metforminą
zastosowano dawkę 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR).

Poza działaniem mirabegronu hamującym metabolizm substratów CYP2D6 nie należy spodziewać się
innych, klinicznie istotnych interakcji mirabegronu z produktami leczniczymi, które hamują, indukują
lub są substratem jednego z izoenzymów lub białek transportujących cytochromu P450 (CYP).

Wpływ inhibitorów enzymu

U zdrowych ochotników ekspozycja na mirabegron (AUC) zwiększała się 1,8 raza w obecności
ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A i (lub) P-gp. Nie ma konieczności dostosowania dawki
mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Begirax z inhibitorami CYP3A i (lub)
P-gp. Jednakże u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR od
30 ml/min/1,73 m2pc. do 89 ml/min/1,73 m2pc.) lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
(klasa A wg skali Child-Pugh) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, takie jak:
itrakonazol, ketokonazol, rytonawir i klarytromycyna, zalecana dawka dobowa wynosi 25 mg raz na
dobę, przyjmowana niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).
Nie zaleca się stosowania mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR
od 15 ml/min/1,73 m2pc. do 29 ml/min/1,73 m2pc.) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami
czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory
CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Wpływ induktorów enzymu
Substancje, które indukują CYP3A lub P-gp, zmniejszają stężenie mirabegronu w osoczu. Nie ma
konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania
z ryfampicyną w terapeutycznych dawkach lub z innymi induktorami CYP3A lub P-gp.

Wpływ na polimorfizm CYP2D6
Polimorfizm genetyczny cytochromu CYP2D6 ma nieznaczny wpływ na średnią ekspozycję na
mirabegron (patrz punkt 5.2). Nie przypuszcza się, aby zachodziły interakcje mirabegronu ze znanymi
inhibitorami CYP2D6 i nie przeprowadzono badań takich interakcji. Nie ma konieczności
dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6 lub
w przypadku stosowania u pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6.

Wpływ mirabegronu na substraty CYP2D6
U zdrowych ochotników hamujący wpływ mirabegronu na CYP2D6 jest umiarkowany a aktywność
enzymu CYP2D6 wraca do wartości wyjściowych w ciągu 15 dni po zaprzestaniu stosowania
mirabegronu. Podanie wielokrotnej dawki mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu raz
na dobę zwiększało o 90% Cmax i o 229% AUC pojedynczej dawki metoprololu. Wielokrotne podanie
mirabegronu raz dziennie zwiększało o 79% Cmax i o 241% AUC pojedynczej dawki dezypraminy.

Należy zachować ostrożność w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z produktami
leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowanymi w znacznym stopniu z udziałem
CYP2D6, takimi jak: tioridazyna, leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. flekainid, propafenon)
i trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina). Należy zachować ostrożność
również w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z substratami CYP2D6, których
dawkę ustala się indywidualnie.

Wpływ mirabegronu na nośniki
Mirabegron jest słabym inhibitorem P-gp. U zdrowych ochotników mirabegron zwiększał Cmax i AUC
digoksyny, substratu P-gp, odpowiednio o 29% i 27%. U pacjentów, którzy rozpoczynają jednoczesne
stosowanie produktu leczniczego Begirax i digoksyny, należy zastosować najmniejszą początkową
dawkę digoksyny. Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy w celu dostosowania jej dawki
tak, aby uzyskać pożądany efekt kliniczny. Należy mieć na uwadze potencjalne działanie mirabegronu
hamujące P-gp w przypadku, gdy produkt leczniczy Begirax jest stosowany jednocześnie
z wrażliwymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran.

Inne interakcje
Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji w przypadku, gdy mirabegron był stosowany
jednocześnie z solifenacyną, tamsulosyną, warfaryną, metforminą w terapeutycznych dawkach, czy ze
złożonymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel. Nie zaleca
się dostosowania dawki.

Zwiększenie ekspozycji na mirabegron w związku z interakcjami z innymi produktami leczniczymi
może być związane ze zwiększeniem częstości uderzeń serca (pulsu).

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Produkt leczniczy Begirax nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku
rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mirabegronu u kobiet w okresie ciąży. Badania
na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią
Mirabegron przenika do mleka gryzoni, z tego względu przewiduje się jego obecność w mleku
ludzkim (patrz punkt 5.3). Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu mirabegronu na
wytwarzanie mleka u ludzi, jego obecności w mleku ludzkim lub wpływu na dziecko karmione
piersią.

Nie należy stosować produktu leczniczego Begirax w okresie karmienia piersią.

Płodność
Zastosowanie mirabegronu u zwierząt nie wpływało na ich płodność (patrz punkt 5.3). Nie ustalono
wpływu mirabegronu na płodność u ludzi.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Begirax nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania mirabegronu oceniano u 8433 pacjentów z OAB, z których
5648 otrzymało co najmniej jedną dawkę mirabegronu w ramach programu klinicznego II/III fazy,
a 622 pacjentów otrzymywało mirabegron przez co najmniej 1 rok (365 dni). W trzech, trwających
12-tygodni badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby,
kontrolowanych placebo, 88% pacjentów ukończyło leczenie produktem leczniczym zawierającym
mirabegron, a 4% pacjentów przerwało leczenie ze względu na zdarzenia niepożądane. Większość
działań niepożądanych wykazywało nasilenie łagodne do umiarkowanego.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi przez pacjentów, którym
podawano produkt leczniczy zawierający mirabegron w dawce 50 mg w trzech, trwających 12-tygodni
badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych
placebo, były: tachykardia i zakażenia układu moczowego. Tachykardia występowała z częstością
1,2% u pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Tachykardia prowadziła do
zaprzestania leczenia u 0,1% pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Zakażenia układu
moczowego występowały z częstością 2,9% u pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg.
Zakażenia układu moczowego nie prowadziły do zaprzestania leczenia u żadnego z pacjentów
otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Ciężkie działania niepożądane obejmowały migotanie
przedsionków (0,2%).

Działania niepożądane obserwowane w trakcie trwającego rok (długotrwałego) badania klinicznego
kontrolowanego substancją czynną (antagonista receptorów muskarynowych) były podobnego rodzaju
i o podobnym nasileniu jak działania niepożądane zgłaszane w trzech , trwających12-tygodni
badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych
placebo.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane w trakcie stosowania mirabegronu
w trzech, trwających 12-tygodni badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie
ślepej próby, kontrolowanych placebo.

Częstość działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często
(≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo
rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania
działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja
układów
i narządów
MedDRA
Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko

Częstość
nieznana
(częstość nie
może być
określona na
podstawie
dostępnych
danych)

Zakażenia
i zarażenia
pasożytnicze

Zakażenie
układu
moczowego

Zakażenie
pochwy
Zapalenie
pęcherza
moczowego
Zaburzenia
psychiczne
Bezsenność*
Dezorientacja*
Zaburzenia
układu
nerwowego

Ból głowy*
Zawroty
głowy*
Zaburzenia oka Obrzęk
powiek
Zaburzenia
serca
Tachykardia Kołatanie
serca
Migotanie
przedsionków
Zaburzenia
naczyniowe
Przełom
nadciśnieniowy*
Zaburzenia
żołądka i jelit
Nudności*
Zaparcia*
Biegunka*

Niestrawność
Zapalenie
żołądka

Obrzęk warg

Zaburzenia
skóry i tkanki
podskórnej

Pokrzywka
Wysypka
Wysypka
plamista
Wysypka
grudkowa
Świąd

Alergiczne
zapalenie
naczyń
Plamica
Obrzęk
naczynioruchowy*
Zaburzenia
mięśniowoszkieletowe i
tkanki łącznej

Obrzęk
stawów

Klasyfikacja
układów
i narządów
MedDRA
Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko

Częstość
nieznana
(częstość nie
może być
określona na
podstawie
dostępnych
danych)

Zaburzenia
nerek i dróg
moczowych

Zatrzymanie
moczu*

Zaburzenia
układu
rozrodczego
i piersi

Świąd sromu i
pochwy

Badania
diagnostyczne
Wzrost
ciśnienia
tętniczego
Wzrost GGT
Wzrost
AspAT
Wzrost AlAT
*obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu

#### 4.9 Przedawkowanie

Mirabegron podawano zdrowym ochotnikom w dawkach pojedynczych do 400 mg. Po zastosowaniu
takiej dawki zgłaszane działania niepożądane obejmowały kołatanie serca (u 1 na 6 ochotników) oraz
przyspieszenie tętna powyżej 100 uderzeń na minutę (u 3 na 6 ochotników). Wielokrotne podawanie
mirabegronu zdrowym ochotnikom w dawkach do 300 mg na dobę przez 10 dni, powodowało
przyspieszenie tętna oraz wzrost ciśnienia skurczowego krwi.

W przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe i podtrzymujące. W razie
przedawkowania zaleca się monitorowanie tętna, ciśnienia krwi oraz EKG.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki urologiczne, leki na częstomocz i nietrzymanie moczu
spazmolityki, kod ATC: G04BD12.

Mechanizm działania

Mirabegron jest silnym i wybiórczym agonistą receptorów beta-3-adrenergicznych. Mirabegron
powodował rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza na izolowanych tkankach szczurzych i ludzkich,
zwiększał stężenie cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w tkance pęcherza moczowego
szczurów i wykazywał działanie zmniejszające napięcie mięśni pęcherza moczowego na
funkcjonalnych modelach pęcherza moczowego szczura. W badaniach na modelach pęcherza
nadreaktywnego szczura mirabegron powodował zwiększenie średniej objętość pojedynczej mikcji
i zmniejszenie częstości skurczów niewywołujących mikcji, bez wpływu na ciśnienie mikcyjne oraz
objętość moczu zalegającego. W badaniu na modelu małpim, mirabegron wpływał na zmniejszenie
częstości mikcji. Wyniki te wskazują, że mirabegron poprawia czynność trzymania moczu poprzez
stymulację receptorów beta-3-adrenergicznych w pęcherzu moczowym.

W fazie gromadzenia moczu, gdy mocz zbiera się w pęcherzu moczowym, dominuje stymulacja
układu współczulnego. Noradrenalina uwalniana jest z zakończeń nerwowych, co głównie prowadzi
do aktywacji receptorów beta-adrenergicznych znajdujących się w mięśniówce pęcherza
i w konsekwencji do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich pęcherza.
W fazie mikcji pęcherz moczowy kontrolowany jest głównie przez układ nerwowy przywspółczulny.
Acetylocholina, uwalniana z zakończeń włókien nerwów miednicznych, pobudza receptory
cholinergiczne M2 i M3, wywołując skurcz pęcherza. Aktywacja receptorów M2 hamuje również
wzrost stężenia cAMP, indukowany przez pobudzenie receptorów beta-3-adrenergicznych. Z tego
względu stymulacja receptorów beta-3-adrenergicznych nie powinna wpływać na proces oddawania
moczu. Zostało to potwierdzone na szczurach z częściową niedrożnością cewki moczowej, u których
mirabegron zmniejszał częstość skurczów niewywołujących mikcji, bez wpływu na objętość
pojedynczej mikcji, ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego.

Działanie farmakodynamiczne

Parametry urodynamiczne
Mirabegron w dawkach 50 mg i 100 mg podawanych raz na dobę przez 12 tygodni u mężczyzn
z objawami ze strony dolnych dróg moczowych (ang.Lower urinary tract symptoms, LUTS) oraz
przeszkodą podpęcherzową (ang. Bladder outlet obstruction, BOO), nie wpływał na parametry
cystometryczne oraz był bezpieczny i dobrze tolerowany. Wpływ mirabegronu na maksymalny
przepływ cewkowy i ciśnienie wypieracza przy maksymalnym przepływie cewkowym oceniano
w badaniu urodynamicznym, do którego włączono 200 pacjentów płci męskiej z LUTS i BOO.
Podawanie mirabegronu w dawkach 50 mg i 100 mg raz na dobę przez 12 tygodni, nie miało
negatywnego wpływu na maksymalny przepływ cewkowy ani na ciśnienie wypieracza w momencie
maksymalnego przepływu cewkowego. W badaniu tym u pacjentów płci męskiej z LUTS/BOO
średnia wartość zmiany (SE) objętości moczu zalegającego po mikcji od początku badania do
zakończenia leczenia wynosiła (w mililitrach) 0,55 (10,702); 17,89 (10,190); 30,77 (10,598)
odpowiednio w grupie otrzymującej placebo oraz mirabegron 50 mg i mirabegron 100 mg.

Wpływ na odstęp QT
Mirabegron w dawkach 50 mg lub 100 mg nie wpływał na długość odstępu QT indywidualnie
skorygowanego względem częstości pracy serca (odstęp QTcI), zarówno w analizach
uwzględniających płeć pacjenta jak i w analizach dla grupy ogólnej.

W badaniu, którego celem była dokładna ocena wpływu na odstęp QT (badanie TQT) (n = 164
zdrowych ochotników płci męskiej oraz n = 153 zdrowych ochotników płci żeńskiej, ze średnią wieku
33 lata) oceniano wpływ, jaki wywiera wielokrotne, doustne podawanie mirabegronu w dawce
zalecanej (50 mg raz na dobę) oraz w dawkach supraterapeutycznych (100 mg i 200 mg raz na dobę),
na odstęp QTcI. Ekspozycja po podaniu dawek supraterapeutycznych była w przybliżeniu
odpowiednio 2,6- i 6,5-krotnie większa od ekspozycji po podaniu dawki terapeutycznej. Próbę
kontrolną pozytywną stanowiła pojedyncza dawka 400 mg moksyfloksacyny. Każdy poziom
dawkowania mirabegronu oraz moksyfloksacyny poddawano ocenie w osobnych grupach z kontrolą
placebo (badanie metodą grup równoległych w układzie naprzemiennym). Zarówno u mężczyzn jak
i u kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg i 100 mg, górna granica jednostronnego 95%
przedziału ufności nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych, co stanowiło największą
różnicę średnich wartości odstępu QTcI w porównaniu z placebo w dopasowanych punktach

czasowych. U kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg średnia różnica długości odstępu
QTcI w stosunku do placebo, po 5 godzinach od otrzymania dawki wynosiła 3,67 ms (górna granica
jednostronnego 95% CI 5,72 ms). U mężczyzn różnica ta wynosiła 2,89 ms (górna granica
jednostronnego 95% CI 4,90 ms). Dla dawki mirabegronu 200 mg długość odstępu QTcI nie
przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych w przypadku mężczyzn, podczas gdy u kobiet
górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności przekroczyła 10 ms pomiędzy 0,5 a 6 godziną
po podaniu dawki, z maksymalną różnicą w stosunku do placebo w 5 godzinie od podania dawki,
gdzie średnia wartość wynosiła 10,42 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 13,44 ms). Wyniki
dla QTcF i QTcIf były zgodne z wartościami QTcI.

W omawianym badaniu TQT, mirabegron powodował widoczne w EKG przyspieszenie akcji serca,
w sposób zależny od dawki, w badanym zakresie dawkowania od 50 mg do 200 mg. Maksymalna
różnica szybkości akcji serca w stosunku do placebo wahała się od 6,7 uderzeń na minutę
w przypadku podawania mirabegronu 50 mg, do 17,3 uderzeń na minutę w przypadku podawania
mirabegronu 200 mg u zdrowych ochotników.

Wpływ na szybkość akcji serca i ciśnienie krwi u pacjentów z OAB
U pacjentów z OAB (średni wiek 59 lat) otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg raz na dobę
w ramach trzech, trwających 12-tygodni badań klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą
podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, obserwowano zwiększenie średniej różnicy
szybkości akcji serca w stosunku do placebo o około 1 uderzenie na minutę oraz wzrost ciśnienia
skurczowego i (lub) rozkurczowego o około 1 mmHg lub mniej. Zmiany szybkości akcji serca oraz
ciśnienia tętniczego krwi ustępują po zaprzestaniu leczenia.

Wpływ na ciśnienie śródgałkowe (ang. intraocular pressure, IOP)
Mirabegron w dawce 100 mg raz na dobę nie powodował wzrostu ciśnienia śródgałkowego
u zdrowych ochotników po 56 dniach leczenia. W badaniu klinicznym I fazy, w którym oceniano
wpływ mirabegronu na ciśnienie śródgałkowe u 310 zdrowych ochotników, za pomocą tonometrii
aplanacyjnej Goldmanna, dawka mirabegronu 100 mg była nie gorsza niż placebo dla
pierwszorzędowego punktu końcowego badania, jakim była różnica wartości zmiany ciśnienia
śródgałkowego od początku badania do 56. dnia badania, uśredniona dla wszystkich uczestników.
Górna granica obustronnego 95% CI wartości różnicy pomiędzy mirabegronem 100 mg a placebo
wynosiła 0,3 mm Hg.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność kliniczną mirebagronu oceniano w trzech, trwającyh 12-tygodni, randomizowanych
badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych
placebo, z udziałem pacjentów leczonych z powodu pęcherza nadreaktywnego, z objawami parcia
naglącego i częstomoczu, z naglącym nietrzymaniem moczu lub bez naglącego nietrzymania moczu.
Do badania włączono kobiety (72%) i mężczyzn (28%), o średnim wieku 59 lat (zakres od 18 do
95 lat). Badaną populację w 48% stanowili pacjenci nigdy wcześniej nieleczeni produktami
antymuskarynowymi, a w około 52% pacjenci, u których wcześniej stosowano antymuskarynowe
produkty lecznicze. W jednym badaniu grupę kontrolną otrzymującą substancję czynną (tolterodyna
w postaci o przedłużonym uwalnianiu) stanowiło 495 pacjentów.

Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej stanowiły: (1)
zmiana średniej liczby epizodów nietrzymania moczu na dobę od początku badania do zakończenia
leczenia oraz (2) zmiana średniej liczby mikcji na dobę od początku badania do zakończenia leczenia,
wyznaczonej na podstawie 3-dniowych raportów z dziennika pacjenta. Rezultatem stosowania
mirabegronu była statystycznie istotnie większa poprawa w stosunku do placebo, zarówno pod
względem równoważnych pierwszorzędowych punktów końcowych jak i drugorzędowych punktów
końcowych (patrz tabele 2 i 3).

Tabela 2: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie
skuteczności klinicznej na koniec leczenia

Parametr

Zbiorcza analiza danych z badań
(046, 047, 074)
Placebo Mirabegron
50 mg
Średnia ilość epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny
pierwszorzędowy)
n 878 862
Wartość średnia na początku badania 2,73 2,71

Średnia wartość zmiany w stosunku do
początku badania †
-1,10 -1,49

Średnia różnica w stosunku do placebo†
(95 % CI)
-- -0,40 (-0,58; -0,21)

Wartość p -- <0,001#

Średnia ilość mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
Średnia ilość mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)

n 1328 1324
Wartość średnia na początku badania 11,58 11,70

Średnia wartość zmiany w stosunku do
początku badania †
-1,20 -1,75

Średnia różnica w stosunku do placebo†
(95% CI)
-- -0,55 (-0,75; -0,36)

Wartość p -- <0,001#

Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml) (FAS) (Drugorzędowy)

n 1328 1322
Wartość średnia na początku badania 159,2 159,0

Średnia wartość zmiany w stosunku do
początku badania †
9,4 21,4

Średnia różnica w stosunku do placebo†
(95% CI)
-- 11,9 (8,3; 15,5)

Wartość p -- <0,001#

Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy)

n 1325 1323
Wartość średnia na początku badania 2,39 2,42

Średnia wartość zmiany w stosunku do
początku badania †
-0,15 -0,26

Średnia różnica w stosunku do placebo†
(95 % CI)
-- -0,11 (-0,16; -0,07)

Wartość p -- <0,001#

Średnia ilość epizodów naglącego nietrzymania moczu z parcia na dobę (FAS-I)
(Drugorzędowy)

Parametr

Zbiorcza analiza danych z badań
(046, 047, 074)
Placebo Mirabegron
50 mg
n 858 834
Wartość średnia na początku badania 2,42 2,42

Średnia wartość zmiany w stosunku do
początku badania †
-0,98 -1,38

Średnia różnica w stosunku do placebo†(95
% CI)
-- -0,40 (-0,57; -0,23)

Wartość p -- <0,001#

Średnia ilość epizodów parcia naglącego stopnia 3 lub 4 na dobę (FAS) (Drugorzędowy)
n 1324 1320
Wartość średnia na początku badania 5,61 5,80

Średnia wartość zmiany w stosunku do
początku badania †
-1,29 -1,93

Średnia różnica w stosunku do placebo†(95
% CI)
-- -0,64 (-0,89; -0,39)

Wartość p -- <0,001#

Poziom satysfakcji z leczenia – Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy)
n 1195 1189
Wartość średnia na początku badania 4,87 4,82

Średnia wartość zmiany w stosunku do
początku badania †
1,25 2,01

Średnia różnica w stosunku do placebo†
(95% CI)
-- 0,76 (0,52; 1,01)

Wartość p -- <0,001*

Analiza zbiorcza obejmuje badania: 046 (Europa/Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074
(Europa/NA).
† Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku
badania, płci i badania.
* Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty
uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment).
## Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą
uwzględniającą liczebność (ang. multiplicity adjustment).
FAS: Pełna analizowana grupa (ang. Full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co
najmniej 1 dawkę mirabegronu w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta
odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.
FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden
epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania.
CI: przedział ufności

Tabla 3: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie
skuteczności klinicznej na koniec leczenia (badania 046, 047 i 074)

Parametr

Badanie 046 Badanie 047 Badanie 074
Placebo Mirabegron
50 mg
Tolterodyna ER
4 mg

Placebo Mirabegron
50 mg
Placebo Mirabegron
50 mg

Średnia ilość epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny
pierwszorzędowy)
n 291 293 300 325 312 262 257
Wartość
średnia na
początku
badania
2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,51

Średnia
wartość
zmiany w
stosunku do
początku
badania †

-1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 -0,96 -1,38

Średnia
różnica w
stosunku do
placebo†
-- -0,41 -0,10 -- -0,34 -- -0,42

95% przedział
ufności -- (-0,72; -0,09) (-0,42; 0,21) -- (-0,66; -0,03) -- (-0,76; -0,08)
Wartość p -- 0,003# 0,11 -- 0,026# -- 0,001#
Średnia ilość mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n 480 473 475 433 425 415 426
Wartość
średnia na
początku
badania
11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 11,66

Średnia
wartość
zmiany w
stosunku do
początku
badania †

-1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 -1,18 -1,60

Średnia
różnica w
stosunku do
placebo†
-- -0,60 -0,25 -- -0,61 -- -0,42

95% przedział
ufności -- (-0,90; -0,29) (-0,55; 0,06) -- (-0,98; -0,24) -- (-0,76; -0,08)
Wartość p -- <0,001# 0,11 -- 0,001# -- 0,015#
Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml) (FAS) (Drugorzędowy)
n 480 472 475 433 424 415 426
Wartość
średnia na
początku
badania

156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,3

Średnia
wartość
zmiany w
12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,7

Parametr

Badanie 046 Badanie 047 Badanie 074
Placebo Mirabegron
50 mg
Tolterodyna ER
4 mg

Placebo Mirabegron
50 mg
Placebo Mirabegron
50 mg

stosunku do
początku
badania †
Średnia
różnica w
stosunku do
placebo†

-- 11,9 12,6 -- 11,1 -- 12,4

95% przedział
ufności -- (6,3; 17,4) (7,1; 18,2) -- (4,4; 17,9) -- (6,3; 18,6)
Wartość p -- <0,001# <0,001* -- 0,001# -- <0,001#
Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy)
n 480 472 473 432 425 413 426
Wartość
średnia na
początku
badania

2,37 2,40 2,41 2,45 2,45 2,36 2,41

Średnia
wartość
zmiany w
stosunku do
początku
badania †

-0,22 -0,31 -0,29 -0,08 -0,19 -0,15 -0,29

Średnia
różnica w
stosunku do
placebo†

-- -0,09 -0,07 -- -0,11 -- -0,14

95% przedział
ufności -- (-0,17; -0,02) (-0,15; 0,01) -- (-0,18; -0,04) -- (-0,22; -0,06)
Wartość p -- 0,018* 0,085 -- 0,004* -- <0,001‡
Średnia ilość epizodów naglącego nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Drugorzędowy)
n 283 286 289 319 297 256 251
Wartość
średnia na
początku
badania

2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,33

Średnia
wartość
zmiany w
stosunku do
początku
badania †

-1,11 -1,46 -1,18 -0,89 -1,32 -0,95 -1,33

Średnia
różnica w
stosunku do
placebo†

-- -0,35 -0,07 -- -0,43 -- -0,39

95% przedział
ufności -- (-0,65; -0,05) (-0,38; 0,23) -- (-0,72; -0,15) -- (-0,69; -0,08)
Wartość p -- 0,003* 0,26 -- 0,005* -- 0,002‡

Parametr

Badanie 046 Badanie 047 Badanie 074
Placebo Mirabegron
50 mg
Tolterodyna ER
4 mg

Placebo Mirabegron
50 mg
Placebo Mirabegron
50 mg

Średnia ilość epizodów parcia naglącego stopnia 3 lub 4 na dobę (FAS) (Drugorzędowy)
n 479 470 472 432 424 413 426
Wartość
średnia na
początku
badania

5,78 5,72 5,79 5,61 5,90 5,42 5,80

Średnia
wartość
zmiany w
stosunku do
początku
badania †

-1,65 -2,25 -2,07 -0,82 -1,57 -1,35 -1,94

Średnia
różnica w
stosunku do
placebo†

-- -0,60 -0,42 -- -0,75 -- -0,59

95% przedział
ufności -- (-1,02; -0,18) (-0,84; 0,00) -- (-1,20; -0,30) -- (-1,01; -0,16)
Wartość p -- 0;005* 0;050* -- 0;001* -- 0;007‡
Poziom satysfakcji z leczenia – Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy)
n 428 414 425 390 387 377 388
Wartość
średnia na
początku
badania

4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,13

Średnia
wartość
zmiany w
stosunku do
początku
badania †

1,89 2,55 2,44 0,7 1,5 1,05 1,88

Średnia
różnica w
stosunku do
placebo†

-- 0,66 0,55 -- 0,8 -- 0,83

95% przedział
ufności -- (0,25; 1,07) (0,14; 0,95) -- (0,4; 1,3) -- (0,41; 1,25)
Wartość p -- 0,001* 0,008* -- <0,001* -- <0,001*
† Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku
badania, płci i regionu geograficznego.
* Statystycznie znacząco wyższa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty
uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment).
## Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą
uwzględniającą liczebność (ang. multiplicity adjustment).
‡ Statystycznie nieistotna większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05 z korektą
uwzględniająca liczebność (ang. multiplicity adjustment).
FAS: Pełna analizowana grupa (ang. Full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co
najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta
odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.

FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden
epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania.

Mirabegron w dawce 50 mg raz na dobę wykazywał skuteczność w pierwszym mierzonym punkcie
czasowym - w 4. tygodniu, i pozostawał skuteczny przez cały, 12-tygodniowy okres leczenia.
Randomizowane, długotrwałe badanie z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, wykazało
skuteczność kliniczną mirabegronu przez cały okres leczenia trwającego 1 rok.

Subiektywne odczucie poprawy w ocenie jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia
W omawianych trzech, trwających 12-tygodni badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych
metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, leczenie objawów OAB mirabegronem
podawanym raz na dobę powodowało statystycznie istotną poprawę w porównaniu do placebo pod
względem następujących kryteriów pomiaru jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia: zadowolenie
z leczenia oraz uciążliwość objawów.

Skuteczność kliniczna w zależności od stosowanego wcześniej (lub nie) leczenia antymuskarynowego
OAB
Skuteczność kliniczną wykazano u pacjentów niezależnie od tego, czy stosowali już wcześniej terapię
antymuskarynową OAB. Dodatkowo wykazano skuteczność kliniczną mirabegronu u pacjentów,
u których wcześniej zaprzestano leczenia OAB produktami antymuskarynowymi ze względu na
niezadowalające efekty leczenia (patrz tabela 4).

Tabla 4: Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe w przypadku pacjentów
stosujących wcześniej leczenie OAB produktami antymuskarynowymi

Parametr

Zbiorcza analiza
danych z badań
(046, 047, 074)
Badanie 046

Placebo Mirabegron
50 mg
Placebo Mirabegron
50 mg
Tolterodyna
ER 4 mg

Pacjenci u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami antymuskarynowymi

Średnia ilość epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I)
n 518 506 167 164 160
Wartość średnia na początku
badania 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86
Średnia wartość zmiany w
stosunku do początku
badania†
-0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10

Średnia różnica w stosunku do
placebo† -- -0,57 -- -0,48 -0,10
95% przedział ufności -- (-0,81, -0,33) -- (-0,90, -0,06) (-0,52, 0,32)
Średnia ilość mikcji na dobę (FAS)
n 704 688 238 240 231
Wartość średnia na początku
badania 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76
Średnia wartość zmiany w
stosunku do początku
badania†
-0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26

Średnia różnica w stosunku do
placebo† -- -0,74 -- -0,68 -0,20
95% przedział ufności -- (-1,01, -0,47) -- (-1,12, -0,25) (-0,64, 0,23)
Pacjenci u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami antymuskarynowymi
i którzy przerwali leczenie ze względu na niezadowalające efekty leczenia
Średnia ilość epizodów naglącego nietrzymania moczu (FAS-I)

Parametr

Zbiorcza analiza
danych z badań
(046, 047, 074)
Badanie 046

Placebo Mirabegron
50 mg
Placebo Mirabegron
50 mg
Tolterodyna
ER 4 mg
n 336 335 112 105 102
Wartość średnia na początku
badania 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63
Średnia wartość zmiany w
stosunku do początku
badania†
-0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93

Średnia różnica w stosunku do
placebo† -- -0,70 -- -0,76 -0,06
95% przedział ufności -- (-1,01; -0,38) -- (-1,32; -0,19) (-0,63; 0,50)
Średnia ilość mikcji na dobę (FAS)
n 466 464 159 160 155
Wartość średnia na początku
badania 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99
Średnia wartość zmiany w
stosunku do początku
badania†
-0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11

Średnia różnica w stosunku do
placebo† -- -0,67 -- -0,59 -0,08
95% przedział ufności -- (-0,99; -0,36) -- (-1,15; -0,04) (-0,64; 0,47)
Analiza zbiorcza obejmuje badania 046 (Europa / Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa /
NA).
† średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku
badania, płci, badania, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku analizyzbiorczej i średnia
wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, z uwzględnieniem wartości z początku badania, płci, regionu
geograficznego, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku badania 046.
FAS: Pełna analizowana grupa (ang. Full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co
najmniej 1 dawkę leku ocenianego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta
odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.
FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden
epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania.

Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego
zawierającego mirabegron w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w „leczeniu
idiopatycznej postaci pęcherza nadreaktywnego” oraz w „leczeniu neurogennej nadreaktywności
wypieracza” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników mirabegron wchłania się, osiągając maksymalne
stężenie w osoczu (Cmax) pomiędzy 3 a 4 godziną po podaniu. Całkowita biodostępność zwiększała się
od 29% po podaniu dawki 25 mg do 35% po podaniu dawki 50 mg. Średnie wartości Cmax i AUC
wzrastały w tempie większym niż zwiększano dawkę, w pełnym zakresie dawkowania. W populacji
ogólnej mężczyzn i kobiet, dwukrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 100 mg,
powodowało odpowiednio około 2,9- i 2,6-krotny wzrost wartości Cmax i AUCtau, podczas gdy
czterokrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 200 mg, powodowało odpowiednio około
8,4- i 6,5-krotny wzrost wartości Cmax i AUCtau. Stężenie w stanie równowagi występuje po 7 dniach
po rozpoczęciu podawania mirabegronu raz na dobę. Ekspozycja na mirabegron w osoczu w stanie
równowagi osiągniętym w wyniku podawania mirabegronu raz na dobę, jest w przybliżeniu
dwukrotnie większa w porównaniu do ekspozycji po podaniu dawki pojedynczej.

Wpływ pokarmu na wchłanianie
Zażycie tabletki 50 mg jednocześnie z posiłkiem wysokotłuszczowym powodowało zmniejszenie
wartości Cmax i AUC mirabegronu odpowiednio o 45% i 17%. Posiłek niskotłuszczowy powodował
zmniejszenie wartości Cmax i AUC mirabegronu odpowiednio o 75% i 51%. W badaniach klinicznych
III fazy mirabegron podawano niezależnie od jedzenia, wykazując jego skuteczność kliniczną
i bezpieczeństwo stosowania. Z tego względu mirabegron w zalecanych dawkach można przyjmować
niezależnie od posiłków.

Dystrybucja
Mirabegron ulega rozległej dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi
w przybliżeniu 1670 l. Mirabegron jest wiązany (w około 71%) przez białka osocza ludzkiego
i wykazuje umiarkowane powinowactwo do albuminy i kwaśnej alfa-1-glikoproteiny. Mirabegron
ulega dystrybucji do erytrocytów. W warunkach in vitro stężenie znakowanego węglem C14
mirabegronu w erytrocytach było około dwukrotnie większe niż jego stężenie w osoczu.

Metabolizm
Mirabegron jest metabolizowany na wielu szlakach metabolicznych, w tym na drodze dealkilacji,
oksydacji, glukuronizacji (bezpośredniej) i hydrolizy grupy amidowej. Mirabegron stanowi główny
składnik radioaktywny obecny w krążeniu obwodowym po podaniu pojedynczej dawki mirabegronu
znakowanego węglem C14. W osoczu ludzkim obserwowano dwa główne metabolity: obydwa są
glukuronidami powstałymi na drodze reakcji II fazy i stanowią 16% i 11% całkowitej ekspozycji na
mirabegron. Metabolity te nie są czynne farmakologicznie.

Na podstawie badań in vitro nie wydaje się prawdopodobne, aby mirabegron hamował metabolizm
jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez następujące izoenzymy cytochromu P450:
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1, gdyż mirabegron w klinicznie
istotnych stężeniach nie hamował aktywności tych enzymów. Mirabegron nie indukował CYP1A2 czy
CYP3A. Przypuszcza się, że mirabegron nie powoduje klinicznie istotnego zahamowania transportu
leków za pośrednictwem OCT.

Chociaż badania in vitro wskazywały na to, że CYP2D6 i CYP3A4 odgrywają rolę w metabolizmie
oksydacyjnym mirabegronu, to jednak wyniki testów in vivo wskazują na to, że izoenzymy te mają
jedynie niewielkie znaczenie w procesie całkowitej eliminacji mirabegronu.
Badania in vitro oraz ex vivo wykazały, że oprócz CYP3A4 i CYP2D6, również
butyrylocholinesteraza, UGT oraz prawdopodobnie dehydrogenaza alkoholowa, biorą udział
w metabolizmie mirabegronu.

Polimorfizm CYP2D6
U zdrowych ochotników genotypowo słabo metabolizujących substraty CYP2D6 (surogat hamowania
CYP2D6), średnie wartości Cmax i AUCinf dla pojedynczej dawki 160 mg mirabegronu w postaci
o natychmiastowym uwalnianiu (IR) były o 14% i o 19% większe niż u osób intensywnie
metabolizujących, co wskazuje, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 ma niewielki wpływ na średnią
ekspozycję na mirabegron w osoczu. Nie przewiduje się interakcji mirabegronu ze znanymi
inhibitorami CYP2D6 i nie były one badane. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania
mirabegronu stosowanego jednocześnie z inhibitorami CYP2D6 u pacjentów, u których stwierdza się
słaby metabolizm z udziałem CYP2D6.

Eliminacja
Całkowity klirens osoczowy (CLtot) wynosi około 57 l/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2)
wynosi około 50 h. Klirens nerkowy (CLR) wynosi około 13 l/h., co stanowi około 25% klirensu
całkowitego. Eliminacja nerkowa mirabegronu polega głównie na czynnym wydzielaniu cewkowym
oraz przesączaniu kłębuszkowym. Wydzielanie z moczem postaci niezmienionej mirabegronu jest
zależne od dawki i waha się od około 6% po podaniu dawki dobowej 25 mg, do 12,2% po podaniu
dawki dobowej 100 mg. Po podaniu zdrowym ochotnikom 160 mg znakowanego węglem
C14 mirabegronu, około 55% radioaktywności odzyskano z moczu a 34% z kału. Mirabegron w postaci

niezmienionej stanowi 45% radioaktywności w moczu, co wskazuje na obecność jego metabolitów.
Niezmieniona postać mirabegronu stanowi większość radioaktywności w kale.

Wiek
Wartości Cmax i AUC mirabegronu oraz jego metabolitów, po podaniu doustnym dawek wielokrotnych
ochotnikom w podeszłym wieku (≥65 lat), były podobne do tych, obserwowanych u młodszych
ochotników (18-45 lat).

Płeć
Wartości Cmax i AUC są w przybliżeniu od 40% do 50% większe u kobiet niż u mężczyzn. Przyczyny
różnic wartości Cmax i AUC pomiędzy płciami przypisuje się różnicom w masie ciała i biodostępności.

Rasa
Rasa nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne mirabegronu.

Zaburzenia czynności nerek
Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg mirabegronu ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności
nerek (eGFR-MDRD wynosił od 60 do 89 ml/min/1,73 m2pc.), średnie wartości Cmax i AUC
mirabegronu były większe odpowiednio o 6% i 31%, w porównaniu do ochotników z prawidłową
czynnością nerek. U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD
od 30 do 59 ml/min/1,73 m2pc.), wartości Cmax i AUC były większe odpowiednio o 23% i 66%.
U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD od 15 do
29 ml/min/1,73 m2pc.), średnie wartości Cmax i AUC były o 92% i 118% większe.
Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek
(GFR<15 ml/min/1,73 m2pc. lub pacjenci wymagający hemodializy).

Zaburzenia czynności wątroby
Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg mirabegronu ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności
wątroby (klasa A w skali Child-Pugh), średnie wartości Cmax i AUC mirabegronu były większe o 9%
i 19%, w porównaniu do ochotników z prawidłową czynnością wątroby. U ochotników
z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh), średnie wartości
Cmax i AUC były większe o 175% i 65%. Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów
z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych zidentyfikowano organy docelowe zagrożone działaniem toksycznym
mirabegronu, co znalazło potwierdzenie w obserwacjach klinicznych. U szczurów obserwowano
przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zmiany dotyczące hepatocytów
(nekroza i zmniejszenie ilości cząsteczek glikogenu). U szczurów, królików, psów i małp
obserwowano przyspieszenie akcji serca. Badania genotoksyczności i działania rakotwórczego nie
wykazały właściwości genotoksycznych lub karcynogennych mirabegronu in vivo.

Po podaniu dawek subletalnych (odpowiednik dawki dla człowieka równej 19-krotności maksymalnej
dawki zalecanej u ludzi (ang. Maxiumum human recommended dose - MHRD) nie obserwowano
wpływu na płodność. W badaniach rozwoju zarodkowo–płodowego na królikach obserwowano
głównie wady wrodzone serca (rozszerzona aorta, kardiomegalia) przy ekspozycji układowej, która
była 36 razy większa w porównaniu z MHRD. Ponadto, u królików zaobserwowano wady wrodzone
płuc (brak dodatkowego płata płuca) oraz zwiększoną ilość poronień poimplantacyjnych przy
ekspozycji układowej, która była 14 razy większa w porównaniu z MHRD, podczas gdy u szczurów
obserwowano odwracalne działanie na kostnienie (faliste żebra, opóźnienie kostnienia, zmniejszona
liczba osobników ze skostnieniem mostka, kości śródręcza lub śródstopia) przy ekspozycji układowej,
która była 22 razy większa w porównaniu z MHRD. Obserwowane toksyczne działanie na zarodek
i płód wystąpiło przy dawkach toksycznych dla matki. Wykazano, że wady wrodzone układu sercowonaczyniowego obserwowane u królików powstają w wyniku aktywacji receptora beta-1-
adrenergicznego.

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone ze znakowanym radioaktynie mirabegronem wykazały,
że postać macierzysta i (lub) jej metabolity przenikają do mleka u szczurów w ilości, która była
w przybliżeniu 1,7 razy większa od stężenia w osoczu po 4 godzinach po podaniu dawki (patrz
punkt 4.6).

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Makrogol 2 000 000
Celuloza mikrokrystaliczna
Hypromeloza typ 2208, K100
Hydroksypropyloceluloza
Butylohydroksytoluen (E 321)
Magnezu stearynian
Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka tabletki
Alkohol poliwinylowy
Tytanu dwutlenek (E 171)
Makrogol 3350
Talk
Żelaza tlenek żółty (E 172)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

#### 6.3 Okres ważności

2 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych warunków dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku.
Wielkość opakowania: 10, 30, 50, 90 lub 100 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Aristo Pharma Sp. z o.o.
ul. Baletowa 30

02-867 Warszawa

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.