# Remidia

> Sildenafil · 20 mg · Tabletki powlekane

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Remidia
- **Nazwa powszechna:** Sildenafilum
- **Substancja czynna:** [Sildenafil](https://apteka.online/odpowiedniki/sildenafilum)
- **Moc:** 20 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki powlekane
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rpz
- **Kod ATC:** G04BE03
- **Liczba opakowań:** 1
- **Numer pozwolenia:** 23471
- **Podmiot odpowiedzialny:** Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
- **Producent:** Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A., Polska
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-urologiczne/remidia-tabl-powl-20-mg-zaklady
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/leki-urologiczne/remidia-tabl-powl-20-mg-zaklady.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/35869/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/35869/characteristic

## Dostępne opakowania (1)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 90 tabl. | 5903060610545 | Rpz | bezpłatnie w placówce | Trudno dostępny (2/5) | — |

## Leki refundowane

### 90 tabl. — EAN 5903060610545

Lek refundowany wydawany bezpłatnie w placówce (brak ceny detalicznej w obwieszczeniu).

> Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie.

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Remidia i w jakim celu się go stosuje?
Lek Remidia zawiera substancję czynną - syldenafil, który należy do grupy inhibitorów
fosfodiesterazy typu 5 (PDE5).
Remidia obniża ciśnienie tętnicze w płucach rozkurczając naczynia płuc.
Lek Remidia jest stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi w naczyniach tętniczych płuc
(tętniczego nadciśnienia płucnego) u dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Remidia

Kiedy nie stosować leku Remidia:
- Jeśli pacjent ma uczulenie na syldenafil lub którykolwiek z pozostałych składników tego
leku (wymienionych w punkcie 6).
- Jeśli pacjent przyjmuje azotany lub leki uwalniające tlenek azotu, takie jak azotan amylu. Leki
te są stosowane w leczeniu bólu w klatce piersiowej („dławicy piersiowej”). Lek Remidia może
nasilić działania tych leków i dlatego pacjent powinien poinformować lekarza o ich
przyjmowaniu. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
- Jeśli pacjent przyjmuje riocyguat. Jest to lek stosowany w leczeniu nadciśnienia płucnego
(tj. wysokiego ciśnienia krwi w płucach) i przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia
płucnego (tj. wysokiego ciśnienia w płucach spowodowanego przez zakrzepy krwi). Wykazano,
że inhibitory PDE5, takie jak Remidia, nasilają działanie obniżające ciśnienie krwi przez ten
lek. Jeśli pacjent przyjmuje riocyguat lub nie jest pewien, należy poinformować o tym lekarza.
- Jeśli u pacjenta wystąpił ostatnio udar mózgu, zawał lub występuje ciężkie schorzenie wątroby,
lub bardzo niskie ciśnienie tętnicze krwi (<90/50 mm Hg).
- Jeśli pacjent przyjmuje leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych, takie jak ketokonazol,
itrakonazol lub rytonawir (stosowany w leczeniu HIV).
- Jeśli u pacjenta stwierdzono kiedykolwiek utratę wzroku z powodu zaburzonego przepływu
krwi do nerwu w oku nazywanego nietętniczą przednią niedokrwienną neuropatią nerwu
wzrokowego.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Remidia należy omówić to z lekarzem.
Należy poinformować o:
- chorobie związanej raczej z zablokowaniem lub zwężeniem żyły w płucach, niż
z zablokowaniem lub zwężeniem tętnicy;
- ciężkiej chorobie serca;
- zaburzeniach przepływu krwi przez komory serca;
- wzroście ciśnienia w naczyniach krwionośnych płuc;
- zmniejszeniu ciśnienia krwi podczas spoczynku;
- utracie dużej ilości płynów (odwodnienie), które może wystąpić w przypadku nadmiernego
pocenia się lub spożywania niewystarczającej ilości płynów. Może to również wystąpić
w przypadku pojawienia się gorączki, wymiotów lub biegunki.
- rzadkiej, dziedzicznej chorobie oczu (retinitis pigmentosa);
- nieprawidłowości dotyczącej krwinek czerwonych (niedokrwistość sierpowatokrwinkowa),
chorobie nowotworowej krwi (białaczce), chorobie nowotworowej szpiku kostnego (szpiczak
mnogi) lub jakiejkolwiek chorobie prącia lub jego anatomicznym zniekształceniu;
- chorobie wrzodowej żołądka, zaburzeniach krzepnięcia (takich jak hemofilia) lub częstym
krwawieniu z nosa;
- przyjmowaniu leków stosowanych w zaburzeniach erekcji.

Podczas stosowania inhibitorów fosfodiesterazy typu 5, w tym syldenafilu, w leczeniu zaburzeń
wzwodu, zgłaszano następujące działania niepożądane, o częstości nieznanej, dotyczące zaburzeń
widzenia: częściowe, niespodziewane, przemijające lub trwałe osłabienie, lub utratę widzenia
w jednym lub obu oczach.

W przypadku wystąpienia niespodziewanego osłabienia lub utraty wzroku, należy przerwać
stosowanie leku Remidia i niezwłocznie zgłosić się do lekarza (patrz również punkt 4).

U mężczyzn stosujących syldenafil zaobserwowano wystąpienie przedłużonych oraz czasami
bolesnych erekcji. W przypadku erekcji utrzymującej się dłużej niż 4 godziny, należy przerwać
stosowanie leku Remidia i niezwłocznie zgłosić się do lekarza (patrz również punkt 4).

Stosowanie leku u pacjentów z chorobami nerek lub wątroby
Należy poinformować lekarza o występowaniu chorób nerek lub wątroby, gdyż może być konieczne
dostosowanie dawki leku.

Dzieci
Leku Remidia nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia.

Remidia a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

- Lekach zawierających azotany lub leki uwalniające tlenek azotu, takie jak azotyn amylu
(tzw. poppers). Leki te są stosowane w leczeniu dławicy piersiowej lub „bólu w klatce
piersiowej” (patrz punkt 2 „Informacje ważne przed zastosowaniem leku Remidia”).
- Riocyguat.
- Jednocześnie stosowanych innych sposobach leczenia nadciśnienia płucnego (np. bozentan,
iloprost).
- Lekach zawierających ziele dziurawca (lek ziołowy), ryfampicynę (lek stosowany w leczeniu
zakażeń bakteryjnych), karbamazepinę, fenytoinę lub fenobarbital (stosowane m.in. w leczeniu
padaczki).
- Lekach hamujących krzepnięcie krwi (np. warfaryna), pomimo iż nie powodowały wystąpienia
działań niepożądanych.
- Lekach zawierających erytromycynę, klarytromycynę, telitromycynę (antybiotyki stosowane
w leczeniu zakażeń bakteryjnych), sakwinawir (stosowany w leczeniu HIV) lub nefazodon
(stosowany w leczeniu depresji), gdyż może być konieczne dostosowanie dawki.

- Lekach α-adrenolitycznych (np. doksazosyny), stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego
krwi lub rozrostu gruczołu krokowego, ponieważ jednoczesne stosowanie tych leków może
wywołać objawy powodujące zmniejszenie ciśnienia krwi (np. zawroty głowy, uczucie pustki
w głowie).
- Lekach zawierających sakubitryl z walsartanem, stosowanych w leczeniu niewydolności serca.

Remidia z jedzeniem i piciem
W trakcie stosowania leku Remidia nie należy pić soku grejpfrutowego.

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

Lek Remidia może być stosowany w czasie ciąży tylko wtedy, kiedy jest to bezwzględnie konieczne.

Nie zaleca się stosowania leku Remidia u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że stosują one
odpowiednie metody antykoncepcji.

Lek Remidia przenika do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach i nie przewiduje się, aby
negatywnie wpływał na organizm dzieci karmionych piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek Remidia może powodować wystąpienie zawrotów głowy i zaburzeń widzenia. Należy sprawdzić
reakcję organizmu na lek przed przystąpieniem do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Remidia zawiera laktozę jednowodną i sód
Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

### 3. Jak stosować lek Remidia?
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

Zalecana dawka dla dorosłych wynosi 20 mg trzy razy na dobę (przyjmowana co 6-8 godzin),
przyjmowana wraz z posiłkiem lub niezależnie od niego.

Stosowanie u dzieci i młodzieży
Dla dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat, zalecana dawka wynosi 10 mg trzy razy na dobę w
przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała ≤20 kg lub 20 mg trzy razy na dobę dla dzieci i młodzieży
o masie ciała >20 kg, przyjmowane wraz z posiłkiem lub niezależnie od niego. Nie należy stosować
większych dawek u dzieci. Ten lek powinien być stosowany tylko w przypadku podawania dawki 20
mg trzy razy na dobę. Dla pacjentów o masie ciała ≤20 kg i pozostałych młodszych pacjentów, którzy
nie mogą połknąć tabletek, dostępny jest inny produkt leczniczy zawierający syldenafil o
odpowiedniej postaci farmaceutycznej - zawiesiny.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Remidia
Nie należy przyjmować większej od zaleconej ilości leku.
W przypadku zażycia większej od zalecanej dawki leku, należy natychmiast skontaktować się
z lekarzem. Przyjęcie większej dawki leku Remidia niż zalecana może zwiększyć ryzyko wystąpienia
opisanych działań niepożądanych.

Pominięcie przyjęcia leku Remidia
W przypadku pominięcia dawki leku Remidia należy ją jak najszybciej przyjąć i kontynuować
stosowanie leku zgodnie z ustalonym schematem. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu
uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie przyjmowania leku Remidia
Nagłe odstawienie leku Remidia może doprowadzić do pogorszenia stanu klinicznego. Nie należy
przerywać stosowania leku bez polecenia lekarza. Lekarz może zadecydować o zmniejszeniu dawki
leku przez kilka dni przed przerwaniem leczenia.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych działań niepożądanych, należy przerwać
stosowanie leku Remidia i niezwłocznie zgłosić się do lekarza (patrz również punkt 2):
- w przypadku wystąpienia niespodziewanego osłabienia lub utraty wzroku (częstość nieznana),
- w przypadku erekcji utrzymującej się nieprzerwanie dłużej niż 4 godziny. U mężczyzn
stosujących syldenafil obserwowano długotrwałe i czasami bolesne wzwody prącia (częstość
nieznana).

Dorośli

Bardzo często (występują u więcej niż 1 na 10 pacjentów) zgłaszano następujące działania
niepożądane: ból głowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, niestrawność, biegunkę i ból rąk lub nóg.

Często zgłaszane (występują u mniej niż 1 na 10 pacjentów) działania niepożądane obejmują:
zakażenia podskórne, objawy grypopodobne, zapalenie zatok, zmniejszoną ilość czerwonych krwinek
(niedokrwistość), zatrzymanie płynów, trudności w zasypianiu, lęk, migrenę, drżenie, uczucie
mrowienia, uczucie rozpalenia, osłabione czucie skórne, krwawienie w tylnej części oka, zaburzenia
widzenia, niewyraźne widzenie, nadwrażliwość na światło, zaburzenia widzenia kolorów,
podrażnienie oka, przekrwienie oczu (zaczerwienione oczy), zawroty głowy, zapalenie oskrzeli,
krwawienia z nosa, katar, kaszel, zatkany nos, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie żołądka
i jelit, zgagę, hemoroidy, wzdęcia, suchość w ustach, łysienie, zaczerwienienie skóry, nocne poty, bóle
mięśni, ból pleców i wzrost temperatury ciała.

Działania niepożądane zgłaszane niezbyt często (występują u mniej niż 1 na 100 pacjentów) to:
zmniejszona ostrość widzenia, podwójne widzenie, nieprawidłowe odczucia ze strony oka,
krwawienie z prącia, krew w nasieniu i (lub) moczu oraz powiększenie piersi u mężczyzn.

Zgłaszano również wysypkę skórną i nagłe pogorszenie lub utratę słuchu oraz zmniejszenie ciśnienia
krwi, które występowały z nieznaną częstością (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych).

Dzieci i młodzież

Następujące ciężkie działania niepożądane były zgłaszane często (występują u mniej niż 1 na
10 pacjentów): zapalenie płuc, niewydolność serca, niewydolność prawej komory serca, wstrząs
kardiogenny, zwiększenie ciśnienia tętniczego w płucach, ból w klatce piersiowej, omdlenia,
zakażenie dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zakażenie wirusowe żołądka i jelit, zakażenie dróg
moczowych oraz próchnica zębów.

Do ciężkich działań niepożądanych, które uznano za związane z leczeniem, i które były zgłaszane
niezbyt często (występują u mniej niż 1 na 100 pacjentów) zaliczono: reakcje alergiczne (takie jak
wysypka skóry, obrzęk twarzy, ust oraz języka, sapanie, trudności w oddychaniu lub przełykaniu),
drgawki, nieregularny rytm serca, zaburzenia słuchu, skrócony oddech, zapalenie przewodu
pokarmowego, świszczący oddech wskutek utrudnionego przepływu powietrza.

Do bardzo częstych działań niepożądanych (występują u więcej niż 1 na 10 pacjentów) zaliczono: ból
głowy, wymioty, zakażenia gardła, gorączkę, biegunkę, grypę i krwawienie z nosa.

Do częstych działań niepożądanych (występują u mniej niż 1 na 10 pacjentów) zaliczono: nudności,
wzrost częstości wzwodów, zapalenie płuc oraz katar.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Remidia?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Termin
ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Zapis na opakowaniu po skrócie EXP oznacza termin ważności, a po skrócie Lot/LOT oznacza numer
serii.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Remidia
- Substancją czynną leku jest syldenafil. Każda tabletka zawiera 20 mg syldenafilu (w postaci
syldenafilu cytrynianu).
- Pozostałe składniki to:
- Rdzeń tabletki: mannitol, krospowidon (typ A), powidon (K30), krzemionka koloidalna
bezwodna, skrobia kukurydziana, magnezu stearynian, sodu laurylosiarczan.
- Otoczka: hypromeloza (typ 2910), makrogol 3350, laktoza jednowodna, tytanu dwutlenek
(E 171), triacetyna.

Jak wygląda lek Remidia i co zawiera opakowanie
Remidia to białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 5 mm, w tekturowym
pudełku.
Opakowanie zawiera 90 tabletek powlekanych.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański
tel. + 48 22 364 61 01

Data ostatniej aktualizacji ulotki: czerwiec 2022 r.

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Remidia, 20 mg, tabletki powlekane

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg syldenafilu w postaci syldenafilu cytrynianu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.
Każda tabletka zawiera 0,4 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Tabletki okrągłe, o średnicy 5 mm, obustronnie wypukłe, barwy białej.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli
Leczenie dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym sklasyfikowanym według WHO
jako klasa II i III, produkt stosuje się w celu poprawy wydolności wysiłkowej. Wykazano skuteczność
działania produktu leczniczego w pierwotnych postaciach nadciśnienia płucnego oraz wtórnych
związanych z chorobami tkanki łącznej.

Dzieci i młodzież
Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat z tętniczym nadciśnieniem płucnym.
Wykazano skuteczność działania produktu pod względem poprawy wydolności wysiłkowej lub
hemodynamiki płuc w pierwotnych postaciach nadciśnienia płucnego oraz wtórnych związanych
z wrodzoną wadą serca (patrz punkt 5.1).

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego
w leczeniu nadciśnienia płucnego. Jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Remidia dojdzie do
pogorszenia stanu klinicznego, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia.

Dawkowanie

Dorośli:
Zalecana dawka to 20 mg trzy razy na dobę. Lekarz powinien zalecić pacjentowi, który zapomni
przyjąć dawkę produktu Remidia, aby zrobił to jak najszybciej, po czym kontynuował normalne
dawkowanie. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej.

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat)
Dla dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat, zalecana dawka u pacjentów o masie ciała ≤20 kg
wynosi 10 mg trzy razy na dobę, a dla pacjentów o masie ciała >20 kg wynosi 20 mg trzy razy na
dobę. Nie należy stosować większych dawek niż zalecane u dzieci i młodzieży z tętniczym
nadciśnieniem płucnym (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie należy stosować tabletek 20 mg w przypadkach
kiedy powinna być stosowana dawka 10 mg trzy razy na dobę. Dla pacjentów o masie ciała ≤20 kg
i pozostałych młodszych pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek, dostępny jest inny produkt
leczniczy zawierający syldenafil o odpowiedniej dla dzieci postaci farmaceutycznej - zawiesiny.

Pacjenci przyjmujący inne produkty lecznicze
Na ogół, każda decyzja o dostosowaniu dawki powinna być podejmowana po dokładnym rozważeniu
stosunku korzyści do ryzyka. W przypadku stosowania syldenafilu u pacjentów przyjmujących
inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna lub sakwinawir, należy rozważyć zmniejszenie dawki do
20 mg dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki do 20 mg raz na dobę zaleca się w przypadku
jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 o większej sile działania, jak np. klarytromycyna,
telitromycyna i nefazodon. W celu uzyskania informacji dotyczących stosowania syldenafilu
z inhibitorami CYP3A4 o największej sile działania, patrz punkt 4.3. W przypadku jednoczesnego
stosowania syldenafilu z induktorami CYP3A4 może być wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt
4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)
Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Skuteczność kliniczna
mierzona za pomocą testu 6-minutowego marszu może być mniejsza u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z niewydolnością nerek
U pacjentów z niewydolnością nerek, w tym ciężką (klirens kreatyniny <30 ml/min) modyfikowanie
dawki początkowej nie jest konieczne. W wypadku złej tolerancji produktu leczniczego, należy
rozważyć zmniejszenie dawki do 20 mg dwa razy na dobę wyłącznie po dokładnym przeanalizowaniu
stosunku korzyści do ryzyka.

Pacjenci z niewydolnością wątroby
U pacjentów z niewydolnością wątroby (wg Child-Pugh klasa A i B) nie ma potrzeby modyfikowania
dawki początkowej. Zmniejszenie dawki do 20 mg dwa razy na dobę należy rozważyć wyłącznie
w wypadku złej tolerancji produktu leczniczego, po dokładnym przeanalizowaniu stosunku korzyści
do ryzyka.

Stosowanie produktu Remidia jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby
(wg Child-Pugh klasa C) (patrz punkt 4.3).

Dzieci (dzieci poniżej 1. roku życia oraz niemowlęta)
Nie należy stosować syldenafilu u niemowląt z przetrwałym nadciśnieniem płucnym noworodka poza
zatwierdzonymi wskazaniami, ponieważ ryzyko związane z leczeniem przewyższa jego korzyści
(patrz punkt 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego
Remidia w innych wskazaniach u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia. Brak dostępnych danych.

Przerwanie leczenia
Dostępne dane, jakkolwiek ograniczone, sugerują, że nagłe przerwanie leczenia syldenafilem nie
powoduje pogorszenia przebiegu tętniczego nadciśnienia płucnego w stosunku do stanu sprzed
rozpoczęcia leczenia. W celu uniknięcia nagłego pogorszenia stanu klinicznego po odstawieniu
produktu należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. Podczas odstawiania produktu wskazana
jest intensywna kontrola.

Sposób podawania
Produkt Remidia przeznaczony jest wyłącznie do stosowania doustnego. Tabletki powinny być
podawane co 6-8 godzin wraz z posiłkiem lub niezależnie od niego.

#### 4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z produktami będącymi źródłem tlenku azotu (takimi jak azotan amylu) lub
azotanami w jakiejkolwiek postaci ze względu na hipotensyjne działanie azotanów (patrz punkt 5.1).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, i leków pobudzających cyklazę
guanylową, takich jak riocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do objawowego
niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5).

Stosowanie w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 o największej sile działania (np. ketokonazol,
itrakonazol, rytonawir) (patrz punkt 4.5).

Pacjenci, którzy utracili wzrok w jednym oku w wyniku nietętniczej przedniej niedokrwiennej
neuropatii nerwu wzrokowego (ang. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropaty, NAION),
niezależnie od tego, czy miało to związek, czy nie miało związku z wcześniejszą ekspozycją na
inhibitor PDE5 (patrz punkt 4.4).

Bezpieczeństwo stosowania syldenafilu nie było badane w następujących podgrupach pacjentów
i z tego względu stosowanie syldenafilu u tych pacjentów jest przeciwwskazane:
- pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby,
- pacjenci po ostatnio przebytym udarze mózgu lub zawale mięśnia sercowego,
- pacjenci ze znacznym niedociśnieniem (ciśnienie tętnicze krwi <90/50 mmHg).

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Skuteczność syldenafilu u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (klasa czynnościowa IV) nie
została ustalona. Jeśli nastąpi pogorszenie obrazu klinicznego, należy rozważyć zastosowanie leczenia
właściwego w ciężkich postaciach choroby (np. epoprostenol) (patrz punkt 4.2). Bilans korzyści
i ryzyka stosowania syldenafilu u pacjentów z I klasą czynnościową wg WHO tętniczego nadciśnienia
płucnego nie został ustalony.

Przeprowadzono badania kliniczne z zastosowaniem syldenafilu dotyczące innych form wtórnego
nadciśnienia płucnego związanych z pierwotną (samoistną) chorobą tkanki łącznej lub wrodzoną wadą
serca związaną z nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania syldenafilu
w innych formach nadciśnienia płucnego.

W długoterminowym rozszerzonym badaniu u dzieci i młodzieży zaobserwowano zwiększenie ilości
zgonów u pacjentów otrzymujących większe dawki niż zalecane. Nie należy zatem stosować dawek
większych niż zalecane u dzieci i młodzieży z tętniczym nadciśnieniem płucnym (patrz również
punkty 4.2 i 5.1).

Rozszerzenie naczyń
Przed przepisaniem syldenafilu lekarz powinien dokładnie rozważyć, czy ze względu na towarzyszące
choroby, łagodne lub umiarkowane rozszerzenie naczyń powodowane przez syldenafil nie wpłynie
negatywnie na pacjenta. Dotyczy to na przykład pacjentów z niedociśnieniem, odwodnionych, a także
pacjentów ze znacznym stopniem zwężenia drogi odpływu z lewej komory lub zaburzeniami
czynności układu autonomicznego (patrz punkt 4.4).

Czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych
W badaniach prowadzonych po wprowadzeniu syldenafilu do obrotu, u mężczyzn stosujących go
z powodu zaburzeń erekcji, opisywano poważne zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał
mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagły zgon sercowy, komorowe zaburzenia rytmu,
krwotok mózgowy, przemijające napady niedokrwienne, nadciśnienie i niedociśnienie. U większości,

choć nie u wszystkich, z tych pacjentów czynniki ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych
występowały przed zastosowaniem syldenafilu. Wiele z tych powikłań występowało w czasie lub
krótko po zakończeniu stosunku seksualnego, a kilka przypadków wystąpiło po przyjęciu syldenafilu
przed rozpoczęciem aktywności seksualnej. Nie jest możliwe jednoznaczne określenie, czy powikłania
te były związane bezpośrednio z wymienionymi czynnikami ryzyka.

Priapizm
Syldenafil należy ostrożnie stosować u pacjentów z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak
duże wygięcie, włóknienie ciał jamistych czy choroba Peyroniego) oraz u pacjentów z ryzykiem
wystąpienia priapizmu (np. u pacjentów z anemią sierpowatą, szpiczakiem mnogim i białaczką).

Po dopuszczeniu syldenafilu do obrotu zgłaszano przypadki przedłużonych erekcji i priapizmu.
W przypadku erekcji utrzymującej się dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast zwrócić się
po pomoc medyczną. Jeśli priapizm nie będzie natychmiast leczony, może dojść do uszkodzenia
tkanki prącia i trwałej utraty potencji (patrz punkt 4.8).

Zatory naczyniowe u pacjentów z niedokrwistością sierpowatą
Nie należy stosować syldenafilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do niedokrwistości
sierpowatej. W badaniu klinicznym, przypadki zatorów naczyniowych wymagających hospitalizacji
występowały częściej u pacjentów stosujących syldenafil niż u pacjentów otrzymujących placebo, co
doprowadziło do przedwczesnego przerwania tego badania.

Zaburzenia widzenia
W związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5 zgłaszano spontanicznie
przypadki zaburzenia widzenia. Rzadko odnotowano spontaniczne zgłoszenia oraz raportowano
w badaniach przypadki nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego,
w związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz punkt 4.8). W przypadku
wystąpienia jakichkolwiek nagłych zaburzeń widzenia należy niezwłocznie przerwać leczenie
i rozważyć zastosowanie leczenia alternatywnego (patrz punkt 4.3).

Barwnikowe zwyrodnienie siatkówki
Bezpieczeństwo stosowania syldenafilu nie było badane u pacjentów z dziedzicznymi chorobami
zwyrodnieniowymi siatkówki, takimi jak barwnikowe zwyrodnienie siatkówki (retinitis pigmentosa) -
u części z tych pacjentów występują genetyczne zaburzenia dotyczące fosfodiesteraz siatkówkowych.
Z tego względu stosowanie produktu Remidia u tych pacjentów nie jest zalecane.

Leki α-adrenolityczne
Syldenafil podawany pacjentom przyjmującym leki α-adrenolityczne może u niektórych pacjentów
prowadzić do układowego niedociśnienia (patrz punkt 4.5), dlatego zalecane jest zachowanie
ostrożności. W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju niedociśnienia ortostatycznego, należy
ustabilizować hemodynamicznie pacjentów przyjmujących leki α-adrenolityczne, zanim włączy się do
leczenia syldenafil. Lekarz powinien poinformować pacjenta o sposobie postępowania, w razie
wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego.

Zaburzenia krzepnięcia
Badania dotyczące czynności płytek krwi wykazały, że syldenafil wzmaga antyagregacyjne działanie
nitroprusydku sodu w warunkach in vitro. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania
syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia czy czynną chorobą wrzodową. Syldenafil można
zatem stosować u tych pacjentów jedynie po gruntownym rozważeniu stosunku ryzyka do
ewentualnych korzyści związanych z leczeniem.

Antagoniści witaminy K
U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia
krwotoku w przypadku rozpoczęcia leczenia syldenafilem u pacjentów stosujących antagonistów
witaminy K, zwłaszcza u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z chorobami
tkanki łącznej.

Zatorowość płucna w przebiegu zakrzepicy żylnej
Nie ma danych dotyczących stosowania syldenafilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym
do zatorowości płucnej w przebiegu zakrzepicy żylnej. Donoszono jednak o zagrażających życiu
przypadkach obrzęku płuc po zastosowaniu leków rozszerzających naczynia (głównie prostacykliny)
u tych pacjentów. W przypadku pojawienia się obrzęku płuc u pacjentów z nadciśnieniem płucnym
przyjmujących syldenafil, należy rozważyć możliwość występowania zatorowości płucnej
w przebiegu zakrzepicy żylnej.

Stosowanie syldenafilu jednocześnie z bozentanem
Skuteczność syldenafilu u pacjentów stosujących bozentan nie została jednoznacznie wykazana (patrz
punkty 4.5 i 5.1).

Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami PDE5
U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności
syldenafilu stosowanego jednocześnie z innymi inhibitorami PDE5, w tym z produktami leczniczymi
zawierającymi syldenafil stosowany w innych wskazaniach, dlatego nie zaleca się takiego stosowania
skojarzonego (patrz punkt 4.5).

Nietolerancja galaktozy
W otoczce tabletki znajduje się laktoza jednowodna. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów
z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego
wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód
Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny
od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na syldenafil

Badania in vitro
Metabolizm syldenafilu odbywa się głównie w układzie cytochromu P450 (CYP) izoform 3A4
(główna ścieżka) i 2C9 (ścieżka poboczna). Tak więc inhibitory wymienionych izoenzymów mogą
zmniejszać klirens syldenafilu, aktywatory tych izoenzymów zaś mogą go zwiększać. Zalecenia
dotyczące dawkowania (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Badania in vivo
Badano jednoczesne podawanie syldenafilu w postaci doustnej oraz epoprostenolu w postaci dożylnej
(patrz punkty 4.8 i 5.1).

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych, oceniających skuteczność i bezpieczeństwo
syldenafilu podawanego jednocześnie z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu
tętniczego nadciśnienia płucnego (np. ambrisentan, iloprost). Dlatego w przypadku jednoczesnego
stosowania tych produktów leczniczych zaleca się zachowanie ostrożności.

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności syldenafilu stosowanego jednocześnie z innymi
inhibitorami PDE5 u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.4).

Analiza farmakokinetyczna populacji chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym objętych
badaniami klinicznymi wykazała zmniejszenie się klirensu syldenafilu i (lub) zwiększenie jego
biodostępności po podaniu doustnym w przypadku jednoczesnego stosowania substratów CYP3A4
oraz kombinacji substratów CYP3A4 i ß-adrenolityków. Były to jedyne istotne statystycznie
zależności wpływu leków na farmakokinetykę syldenafilu u chorych z tętniczym nadciśnieniem
płucnym. Ekspozycja na syldenafil u pacjentów przyjmujących jednocześnie substraty CYP3A4
i substraty CYP3A4 wraz z ß-adrenolitykami była odpowiednio o 43% i 66% większa w porównaniu
do pacjentów, którzy nie przyjmowali leków z tej grupy. Ekspozycja na syldenafil po podaniu dawki

80 mg trzy razy na dobę była pięciokrotnie większa w porównaniu do ekspozycji osiąganej przy
zastosowaniu zalecanej dawki 20 mg trzy razy na dobę. Ten zakres stężeń obejmuje wzrost ekspozycji
na syldenafil obserwowany w specjalnie zaprojektowanym badaniu dotyczącym interakcji
z inhibitorami CYP3A4 (z wyjątkiem najsilniejszych inhibitorów CYP3A4 np. ketokonazolu,
itrakonazolu, rytonawiru).

Induktory CYP3A4 wydają się mieć istotny wpływ na farmakokinetykę syldenafilu u pacjentów
z tętniczym nadciśnieniem płucnym, co zostało potwierdzone w badaniach in vivo z zastosowaniem
induktora CYP3A4 bozentanu.

Jednoczesne stosowanie przez zdrowych ochotników bozentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4,
CYP2C9 i prawdopodobnie również CYP2C19) w dawce 125 mg dwa razy na dobę oraz syldenafilu
w dawce 80 mg trzy razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni prowadziło do zmniejszenia
AUC syldenafilu o 63%. Dane uzyskane z analizy farmakokinetycznej populacji dorosłych pacjentów
z PAH objętych badaniami klinicznymi, w tym z trwającego 12 tygodni badania, podczas którego
oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania syldenafilu podawanego doustnie w dawce 20 mg
trzy razy na dobę razem ze stałą dawką bozentanu (62,5-125 mg dwa razy na dobę), wykazały spadek
ekspozycji na syldenafil w przypadku jednoczesnego podawania z bozentanem, podobnie do
obserwacji uzyskanych w badaniach z udziałem zdrowych ochotników (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Skuteczność syldenafilu powinna być ściśle kontrolowana u pacjentów przyjmujących jednocześnie
silne induktory CYP3A4, takie jak karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca
i ryfampicyna.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru, który jest silnym inhibitorem
cytochromu P450, w stanie równowagi stężeń (500 mg dwa razy na dobę), z syldenafilem (100 mg
dawka pojedyncza) skutkowało 4-krotnym (o 300%) wzrostem Cmax syldenafilu i 11-krotnym
(o 1000%) wzrostem AUC w osoczu. Po 24 godzinach osoczowe stężenie syldenafilu nadal wynosiło
około 200 ng/ml w porównaniu do 5 ng/ml, gdy syldenafil podawany był jako jedyny lek. Dane te
pozostają w zgodności z obserwowanym silnym wpływem rytonawiru na szeroki zakres substratów
cytochromu P450. W oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie
syldenafilu i rytonawiru jest przeciwwskazane u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (patrz
punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV sakwinawiru, inhibitora CYP3A4, w stanie
równowagi stężeń (1200 mg trzy razy na dobę) z syldenafilem (100 mg dawka pojedyncza)
powodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 140%, AUC o 210%. Syldenafil nie wpływa na
farmakokinetykę sakwinawiru. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2.
Po pojedynczej dawce syldenafilu 100 mg podawanego z erytromycyną, umiarkowanym inhibitorem
CYP3A4, w stanie równowagi stężeń (500 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) dochodziło do wzrostu
układowej ekspozycji na syldenafil (AUC) o 182%. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2.
U zdrowych ochotników płci męskiej nie obserwowano wpływu podania azytromycyny (500 mg
na dobę przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stopień eliminacji, lub okres półtrwania syldenafilu i jego
głównego krążącego metabolitu. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Cymetydyna (800 mg),
inhibitor cytochromu P450, niespecyficzny inhibitor CYP3A4 podawana z 50 mg syldenafilu
zdrowym ochotnikom powodowała wzrost stężenia syldenafilu w osoczu o 56%. Dostosowanie dawki
nie jest wymagane.

Należy się spodziewać, że inhibitory CYP3A4 o największej sile działania, takie jak ketokonazol
i itrakonazol będą działać podobnie jak rytonawir (patrz punkt 4.3). Inhibitory CYP3A4, takie jak
klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon powinny wywoływać efekt pośredni pomiędzy
wywołanym przez rytonawir a tym wywołanym przez inhibitory, takie jak sakwinawir lub
erytromycyna - zakłada się siedmiokrotny wzrost ekspozycji. Dlatego zaleca się dostosowanie dawki,
jeśli stosowane są inhibitory CYP3A4 (patrz punkt 4.2).

Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wykazała, że
jednoczesne stosowanie β-adrenolityków z substratami CYP3A4 może powodować dodatkowy wzrost
ekspozycji na syldenafil w porównaniu do substratów CYP3A4 stosowanych pojedynczo.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może powodować niewielki
wzrost stężenia syldenafilu w osoczu. Dostosowanie dawki nie jest wymagane, jednak nie zaleca się
jednoczesnego stosowania syldenafilu z sokiem grejpfrutowym.

Pojedyncza dawka leków przeciwdziałających wydzielaniu kwasu solnego (wodorotlenek
magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływała na biodostępność syldenafilu.

Jednoczesne stosowanie doustnych leków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu 30 μg
i lewonorgestrelu 150 μg) nie wpływało na farmakokinetykę syldenafilu.

Nicorandyl stanowi połączenie leku aktywującego kanał potasowy i azotanu. Ze względu na zawartość
azotanu mogą wystąpić poważne interakcje z syldenafilem (patrz punkt 4.3).

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Badania in vitro
Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 >150 μM)
cytochromu P450.
Nie ma danych dotyczących interakcji pomiędzy syldenafilem i niespecyficznymi inhibitorami
fosfodiesterazy, takimi jak teofilina i dypirydamol.

Badania in vivo
Nie obserwowano istotnych interakcji jednocześnie stosowanych syldenafilu (50 mg) i tolbutamidu
(250 mg) lub warfaryny (40 mg); oba te leki są metabolizowane przez CYP2C9.

Syldenafil nie wykazywał znaczącego wpływu na ekspozycję atorwastatyny (wzrost AUC o 11%), co
sugeruje, że syldenafil nie ma istotnego klinicznie wpływu na CYP3A4.

Nie obserwowano interakcji pomiędzy syldenafilem (100 mg dawka pojedyncza) i acenokumarolem.

Syldenafil (50 mg) nie powodował wydłużenia czasu krwawienia związanego z podawaniem kwasu
acetylosalicylowego (150 mg).

Syldenafil (50 mg) nie wzmagał hipotensyjnego działania alkoholu u zdrowych ochotników przy
średnich maksymalnych stężeniach alkoholu 80 mg/dl.

W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników syldenafil w stanie równowagi stężeń (80 mg
trzy razy na dobę) powodował zwiększenie AUC bozentanu o 50% (125 mg dwa razy na dobę).
Dane uzyskane z analizy farmakokinetycznej populacji dorosłych pacjentów z PAH, którym podczas
badania klinicznego jednocześnie podawano bozentan w ramach podstawowego leczenia (62,5–
125 mg dwa razy na dobę) wykazały wzrost (20% (95% CI: 9,8 do 30,8) AUC bozentanu stosowanego
jednocześnie z syldenafilem w dawce powodującej uzyskanie stanu stacjonarnego (20 mg trzy razy na
dobę) w stopniu mniejszym, niż obserwowany u zdrowych ochotników, którym podawano syldenafil
w dawce 80 mg trzy razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.1).

W badaniu dotyczącym interakcji, w którym syldenafil (100 mg) podawano z amlodypiną u pacjentów
z nadciśnieniem tętniczym dochodziło do dodatkowego obniżenia skurczowego ciśnienia w pozycji
leżącej o 8 mmHg. Odpowiednio, obniżenie ciśnienia rozkurczowego w pozycji leżącej wynosiło
7 mmHg. Wartości te były podobne do obserwowanych przy podawaniu syldenafilu jako jedynego
leku zdrowym ochotnikom.

W trzech specjalnych badaniach dotyczących interakcji lekowych α-adrenolityk doksazosyna (4 mg
i 8 mg) i syldenafil (25 mg, 50 mg lub 100 mg) były jednocześnie podawane pacjentom z łagodnym

rozrostem stercza (BPH), których choroba ustabilizowała się w trakcie leczenia doksazosyną.
U badanych pacjentów z tych populacji średnie dodatkowe obniżenie skurczowego i rozkurczowego
ciśnienia krwi w pozycji leżącej wyniosło odpowiednio 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg, w pozycji
stojącej zaś średnie obniżenie ciśnienia krwi wyniosło 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg. Rzadko
dochodziło do wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego, jeśli syldenafil i doksazosyna
były podawane pacjentom, których choroba ustabilizowała się w trakcie leczenia doksazosyną.
Należały do nich zawroty głowy i uczucie pustki w głowie, nie dochodziło jednak do omdleń.
Jednoczesne podawanie syldenafilu u pacjentów przyjmujących α-adrenolityki może prowadzić do
objawowego obniżenia ciśnienia u podatnych osób (patrz punkt 4.4).

Syldenafil (pojedyncza dawka 100 mg) nie wpływał na farmakokinetykę inhibitorów proteazy HIV,
sakwinawiru, który jest inhibitorem oraz substratem CYP3A4.

W związku z obserwowanym wpływem na szlak tlenek azotu/cGMP (patrz punkt 5.1), syldenafil
wzmagał hipotensyjne działanie azotanów, dlatego jednoczesne stosowanie syldenafilu z substratami
tlenku azotu i azotanami w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Riocyguat: Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi
w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych
wykazano nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat. W badanej populacji
nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie
riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Syldenafil nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na stężenia w osoczu doustnych środków
antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu 30 μg i lewonorgestrelu 150 μg).

Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylem z walsartanem
u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi
niż w przypadku podawania sakubitrylu z walsartanem w monoterapii. W związku z tym należy
zachować ostrożność, rozpoczynając leczenie syldenafilem u pacjentów leczonych sakubitrylem
z walsartanem.

Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym oraz antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Ze względu na brak danych dotyczących wpływu syldenafilu na kobiety w ciąży, nie zaleca się jego
stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że stosują one odpowiednie metody antykoncepcji.

Ciąża
Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania syldenafilu u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu na ciążę,
rozwój zarodka/płodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój noworodków
(patrz punkt 5.3).

Ze względu na brak danych produktu Remidia nie należy stosować u kobiet w ciąży, z wyjątkiem
przypadków, gdy jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią
Nie przeprowadzono odpowiednich, właściwie kontrolowanych badań z udziałem kobiet karmiących
piersią. Dane pochodzące od jednej kobiety karmiącej piersią wskazują na to, że syldenafil i jego
czynny metabolit N-demetylosyldenafil przenikają do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach.
Brak jest danych klinicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych u niemowląt karmionych piersią
przez matki przyjmujące syldenafil, ale nie przewiduje się, aby w ilościach przez nie przyjmowanych
powodował on jakiekolwiek działania niepożądane. Podczas przepisywania tego produktu kobietom

karmiącym piersią należy uważnie rozważyć korzyści płynące z leczenia syldenafilem dla matki
i potencjalne działania niepożądane, które mogą wystąpić u karmionego przez nią dziecka.

Płodność
Dane niekliniczne, oparte na konwencjonalnych badaniach dotyczących płodności, nie wykazały
szczególnego zagrożenia dla ludzi (patrz punkt 5.3).

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania
maszyn.

Ze względu na doniesienia o występowaniu zawrotów głowy i zaburzeń widzenia w badaniach
klinicznych nad syldenafilem, pacjenci powinni sprawdzić swoją reakcję po przyjęciu produktu
Remidia zanim przystąpią do prowadzenia pojazdów bądź obsługiwania maszyn.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W głównym kontrolowanym placebo randomizowanym badaniu dotyczącym stosowania syldenafilu
u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, 207 pacjentów poddano leczeniu z zastosowaniem
syldenafilu w dawkach 20 mg, 40 mg lub 80 mg trzy razy na dobę, a 70 pacjentów przydzielono do
grupy placebo. Czas trwania badania wynosił 12 tygodni. Ogólna częstość przerywania leczenia
u pacjentów stosujących syldenafil w dawkach 20 mg, 40 mg oraz 80 mg trzy razy na dobę wynosiła
odpowiednio 2,9%, 3,0% oraz 8,5% w porównaniu do 2,9% w przypadku placebo. Spośród
277 pacjentów poddanych leczeniu w badaniu głównym, 259 wzięło udział w przedłużonym,
długoterminowym badaniu. Podawano dawki do 80 mg 3 razy na dobę (czterokrotnie więcej od
zalecanej dawki 20 mg trzy razy na dobę), a po 3 latach 87% ze 183 pacjentów biorących udział
w badaniu otrzymywało syldenafil w dawce 80 mg trzy razy na dobę.

W kontrolowanym placebo badaniu syldenafil był stosowany jako uzupełnienie do epoprostenolu
podawanego dożylnie w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, syldenafil (w ustalonych dawkach
zwiększanych stopniowo, począwszy od 20 mg do 40 mg, a następnie do 80 mg, trzy razy na dobę
zgodnie z tolerancją na produkt) i epoprostenol otrzymywało łącznie 134 pacjentów, a 131 pacjentów
otrzymywało placebo i epoprostenol. Czas trwania leczenia wynosił 16 tygodni.
Ogólna częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,2%
wśród pacjentów leczonych syldenafilem/epoprostenolem wobec 10,7% wśród pacjentów
otrzymujących placebo/epoprostenol. Nowo zgłoszone działania niepożądane, które występowały
częściej w grupie leczonej syldenafilem/epoprostenolem, obejmowały: przekrwienie oczu, niewyraźne
widzenie, przekrwienie śluzówki nosa, nocne poty, ból kręgosłupa i suchość w ustach. U pacjentów
leczonych syldenafilem/epoprostenolem znane zdarzenia niepożądane – ból głowy, zaczerwienienie
skóry twarzy, ból w kończynie i obrzęk – stwierdzano z większą częstością niż u pacjentów
otrzymujących placebo/epoprostenol. Spośród pacjentów, którzy ukończyli badanie początkowe,
242 wzięło udział w przedłużonym, długoterminowym badaniu.

Stosowane dawki wynosiły do 80 mg trzy razy na dobę, a po 3 latach 68% ze 133 pacjentów
biorących udział w badaniu otrzymywało syldenafil w dawce 80 mg trzy razy na dobę.

W dwóch kontrolowanych placebo badaniach zdarzenia niepożądane były zwykle miernie lub
umiarkowanie nasilone. Do najczęstszych działań niepożądanych, występujących częściej (≥10%) po
zastosowaniu syldenafilu w porównaniu do placebo, należały: bóle głowy, nagłe zaczerwienienia
skóry twarzy, niestrawność, biegunka, bóle kończyn.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane, które wystąpiły u >1% pacjentów leczonych syldenafilem i były częstsze
(różnica >1%) u pacjentów leczonych syldenafilem w badaniu głównym lub połączonych wynikach
dla syldenafilu obu badań kontrolowanych placebo u osób z tętniczym nadciśnieniem płucnym

z zastosowaniem dawek 20 mg, 40 mg lub 80 mg trzy razy na dobę, są wymienione w poniższej tabeli
według klasy i częstości występowania (bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt
często (≥1/1000 do ≤1/100) lub nieznane (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych
danych). W każdej grupie częstość występowania działań niepożądanych została przedstawiona
w kolejności malejącego znaczenia.

Doniesienia z badań porejestracyjnych zostały przedstawione czcionką pochyłą.

Klasyfikacja układów
i narządów MedDRA (V.14.0)
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia
pasożytnicze
Często zapalenie tkanki podskórnej,
grypa, zapalenie oskrzeli,
zapalenie zatok, nieżyt nosa,
zapalenie żołądka i jelit
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Często niedokrwistość

Zaburzenia metabolizmu
i odżywiania
Często zatrzymanie płynów

Zaburzenia psychiczne Często bezsenność, lęk
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często bóle głowy
Często migrena, drżenie, parestezje,
uczucie palenia, niedoczulica
Zaburzenia oka Często krwawienie do siatkówki,
zaburzenia widzenia, niewyraźne
widzenie, światłowstręt,
chromatopsja, widzenie na
niebiesko, podrażnienie oka,
przekrwienie oka
Niezbyt często zmniejszenie ostrości widzenia,
podwójne widzenie,
nieprawidłowe odczucia ze
strony oka
Częstość nieznana nietętnicza przednia
niedokrwienna neuropatia nerwu
wzrokowego (NAION)*,
zamknięcie naczyń siatkówki*,
ubytki pola widzenia*
Zaburzenia ucha i błędnika Często zawroty głowy
Częstość nieznana nagła utrata słuchu
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często nagłe zaczerwienienie twarzy
Częstość nieznana niedociśnienie
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki piersiowej
i śródpiersia

Często krwawienie z nosa, kaszel,
przekrwienie śluzówki nosa

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często biegunka, niestrawność
Często zapalenie żołądka, choroba
refluksowa, żylaki odbytu,
wzdęcie brzucha, suchość w
ustach
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Często łysienie, rumień, nocne poty
Częstość nieznana wysypka
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często bóle kończyn
Często bóle mięśniowe, bóle pleców
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Niezbyt często krwiomocz

Zaburzenia układu rozrodczego
i piersi
Niezbyt często krwawienie z prącia,
hematospermia, ginekomastia
Częstość nieznana priapizm, wydłużenie czasu
erekcji
Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Często gorączka

*Te działania niepożądane zostały zgłaszane u pacjentów przyjmujących syldenafil w celu leczenia
zaburzeń wzwodu u mężczyzn (ang. male erectile dysfunction, MED).

Dzieci i młodzież
W kontrolowanym placebo badaniu syldenafilu z udziałem pacjentów w wieku od 1 do 17 lat
z tętniczym nadciśnieniem płucnym, łącznie 174 pacjentów otrzymywało trzy razy na dobę małą
(10 mg u pacjentów o masie ciała >20 kg; żaden pacjent o masie ciała ≤20 kg nie otrzymywał małej
dawki produktu), średnią (10 mg u pacjentów o masie ciała ≥8-20 kg; 20 mg u pacjentów o masie
ciała ≥20-45 kg; 40 mg u pacjentów o masie ciała >45 kg) lub dużą dawkę (20 mg u pacjentów
o masie ciała ≥8-20 kg; 40 mg u pacjentów o masie ciała ≥20-45 kg; 80 mg u pacjentów o masie ciała
>45 kg) syldenafilu, natomiast 60 uczestników badania otrzymywało placebo.

Profil działań niepożądanych zaobserwowany w omawianym badaniu z udziałem populacji dzieci
i młodzieży był ogólnie zgodny z profilem odnotowanym w przypadku pacjentów dorosłych (patrz
tabela powyżej). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (z częstością występowania
>1%) związanymi ze stosowaniem syldenafilu (dla wszystkich dawek łącznie) z częstością
występowania >1% w porównaniu z placebo, były: gorączka, zapalenie górnych dróg oddechowych
(każde zdarzenie: 11,5%), wymioty (10,9%), zwiększona częstość erekcji (w tym spontaniczne
wzwody u mężczyzn) (9,0%), nudności, zapalenie oskrzeli (każde zdarzenie: 4,6%), zapalenie gardła
(4,0%), wodnisty katar (3,4%), oraz zapalenie płuc, nieżyt nosa (każde zdarzenie: 2,9%).

Spośród 234 uczestników krótkoterminowego, kontrolowanego za pomocą placebo, badania
z udziałem populacji pediatrycznej, 220 osób zostało włączonych do długoterminowego badania
przedłużonego. Pacjenci, którzy stosowali leczenie z zastosowaniem substancji czynnej, syldenafilu,
kontynuowali ten sam schemat leczenia, natomiast pacjenci, którzy w badaniu krótkoterminowym
otrzymywali placebo, zostali zrandomizowani do grupy stosującej syldenafil.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane występujące w całym okresie prowadzenia badań
krótkoterminowego i długoterminowego były na ogół podobne do tych obserwowanych w okresie
badania krótkoterminowego. Do działań niepożądanych zgłaszanych u >10% z 229 pacjentów
leczonych syldenafilem (wszystkie dawki, w tym 9 pacjentów, którzy nie kontynuowali
długoterminowego badania przedłużonego) należały: zakażenie górnych dróg oddechowych (31%),
ból głowy (26%), wymioty (22%), zapalenie oskrzeli (20%), zapalenie krtani (18%), gorączka (17%),
biegunka (15%) oraz grypa i krwawienie z nosa (12% każde). Większość tych działań niepożądanych
uznano za łagodne lub o umiarkowanym nasileniu.

Spośród 229 uczestników badania otrzymujących syldenafil, u 94 (41%) osób zaobserwowano
wystąpienie ciężkich działań niepożądanych. Wśród tych 94 uczestników, u których zaobserwowano
wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, 14/55 (25,5%) znajdowało się w grupie otrzymującej
małe dawki, 35/74 (47,3%) średnie dawki, a 45/100 (45%) w grupie otrzymującej duże dawki. Do
najczęściej obserwowanych ciężkich działań niepożądanych, występujących z częstością ≥1%
w grupie pacjentów otrzymujących syldenafil (wszystkie dawki) zaliczono: zapalenie płuc (7,4%),
niewydolność serca, nadciśnienie płucne (5,2% każde), zakażenie górnych dróg oddechowych (3,1%),
niewydolność prawej komory serca, nieżyt żołądka i jelit (2,6% każde), omdlenia, zapalenie oskrzeli,
odoskrzelowe zapalenie płuc, tętnicze nadciśnienie płucne (2,2% każde), ból w klatce piersiowej,
próchnicę zębów (1,7% każde), oraz wstrząs kardiogenny, nieżyt żołądkowo-jelitowy, zakażenie dróg
moczowych (1,3% każde).

Do ciężkich działań niepożądanych, które uznano za związane z leczeniem zaliczono: zapalenie jelita
cienkiego i okrężnicy, drgawki, nadwrażliwość, świst krtaniowy, niedotlenienie, głuchotę
nerwowoczuciową, arytmię komorową.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

W badaniach przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których stosowano jednorazowe dawki
leku dochodzące do 800 mg, działania niepożądane były podobne do działań obserwowanych po
podaniu mniejszych dawek, występowały one jednak z większą częstością i były bardziej nasilone. Po
zastosowaniu dawki 200 mg działania niepożądane (bóle głowy, nagłe zaczerwienienie twarzy,
zawroty głowy, dolegliwości dyspeptyczne, uczucie zatkanego nosa i zmiany widzenia) występowały
częściej.

W przypadku przedawkowania, w zależności od objawów, należy stosować standardowe leczenie
podtrzymujące. Syldenafil silnie wiąże się z białkami osocza i nie jest wydalany z moczem, zatem
przypuszcza się, że zastosowanie dializy nie spowoduje przyspieszenia klirensu produktu leczniczego.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, leki stosowane w zaburzeniach erekcji, kod ATC:
G04BE03

Mechanizm działania
Syldenafil jest silnym selektywnym inhibitorem swoistej dla cyklicznego monofosforanu guanozyny
(cGMP) fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu, który odpowiada za rozkład cGMP. Enzym ten,
występuje w ciałach jamistych prącia, a także w krążeniu płucnym. Syldenafil zwiększa zatem
stężenie cGMP w komórkach mięśni gładkich ścian naczyń płucnych co powoduje ich rozkurcz.
U pacjentów z nadciśnieniem płucnym może to prowadzić do rozszerzenia naczyń płucnych,
z niewielkim rozszerzeniem naczyń w krążeniu ogólnym.

Działanie farmakodynamiczne
Badania in vitro wykazały, że syldenafil działa selektywnie na PDE5. Wpływa na PDE5 silniej niż na
inne znane fosfodiesterazy. Działa 10-krotnie bardziej selektywnie niż na PDE6, izoenzym biorący
udział w przekazywaniu bodźców świetlnych przez siatkówkę oka. Syldenafil działa na PDE5
80-krotnie bardziej selektywnie niż na PDE1 oraz ponad 700-krotnie bardziej selektywnie niż na
PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. W szczególności syldenafil działa ponad 4000 razy bardziej selektywnie
na PDE5 niż na PDE3, izoenzym fosfodiesterazy swoistej względem cAMP, wpływającej na
kurczliwość mięśnia sercowego.

Syldenafil powoduje niewielkie i przemijające obniżenie ciśnienia krwi, w większości przypadków
bez istotnego znaczenia klinicznego. Długotrwałe podawanie 80 mg produktu leczniczego trzy razy na
dobę pacjentom z nadciśnieniem tętniczym spowodowało średnie obniżenie wartości skurczowego
i rozkurczowego ciśnienia tętniczego względem stanu wyjściowego odpowiednio o 9,4 mmHg

i 9,1 mmHg. Podczas długotrwałego podawania 80 mg produktu leczniczego trzy razy na dobę
pacjentom z tętniczym nadciśnieniem płucnym, obserwowany wpływ na zmiany systemowego
ciśnienia tętniczego krwi był mniejszy (zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego
o 2 mmHg). Po podawaniu zalecanej dawki 20 mg trzy razy na dobę nie obserwowano obniżenia
wartości ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego.

Jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały u zdrowych ochotników klinicznie
istotnych zmian w zapisie EKG. Długotrwałe stosowanie 80 mg produktu leczniczego trzy razy na
dobę u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym również nie powodowało istotnych zmian
w zapisie EKG.

W badaniu dotyczącym wpływu na hemodynamikę pojedynczej doustnej dawki 100 mg syldenafilu
podawanej 14 pacjentom z ciężką chorobą niedokrwienną serca (>70% zwężenie co najmniej jednej
tętnicy wieńcowej), średnie spoczynkowe ciśnienie skurczowe i rozkurczowe obniżyło się
o odpowiednio 7% i 6% względem punktu wyjściowego. Średnie skurczowe ciśnienie w tętnicy
płucnej obniżyło się o 9%. Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca, nie zaburzał
również przepływu krwi przez zwężoną tętnicę.

U niektórych osób godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg produktu leczniczego, za pomocą testu
rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100, stwierdzono niewielkie, przemijające utrudnienie
rozróżniania kolorów (niebieskiego/zielonego). Działania tego nie obserwowano już po upływie
2 godzin od przyjęcia produktu leczniczego. Postuluje się, że mechanizmem odpowiedzialnym za
zaburzenia rozróżniania kolorów jest zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6, biorącego udział
w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce. Syldenafil nie wpływa na ostrość ani
kontrastowość widzenia. W niewielkim (9 pacjentów) badaniu klinicznym kontrolowanym placebo
u pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi
plamki, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy
okulistyczne (ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne,
perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (ang. pulmonary arterial
hypertension - PAH)
Przeprowadzono, randomizowane, metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie
kliniczne z udziałem 278 pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym, PAH, związanym
z chorobą tkanki łącznej i PAH po chirurgicznej korekcji wrodzonych wad serca. Pacjenci zostali
przydzieleni losowo do jednej z czterech grup badanych: placebo, syldenafilu 20 mg, 40 mg lub 80 mg
podawanych trzy razy na dobę. 277 z 278 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę produktu.
Badana populacja składała się z 68 (25%) mężczyzn i 209 (75%) kobiet w średnim wieku 49 lat
(zakres: 18-81 lat) i wyjściowym wynikiem testu 6- minutowego marszu pomiędzy 100 a 450 m
(średnio 344 m). U 175 pacjentów (63%) rozpoznano pierwotne nadciśnienie płucne, u 84 (30%)
postać wtórną PAH w przebiegu choroby tkanki łącznej, a u 18 (7%) PAH po chirurgicznej korekcji
wrodzonych wad serca. W punkcie wyjściowym, większość pacjentów należała do klasy
czynnościowej II (107/277, 39%) lub III (160/277, 58%), ze średnim wyjściowym wynikiem testu
6-minutowego marszu odpowiednio 378 metrów i 326 metrów; niektórzy należeli do klasy I (1/277,
0,4%) lub IV (9/277, 3%). W badaniu nie brali udziału pacjenci z frakcją wyrzutową <45% lub frakcją
skracania lewej komory <0,2.

Syldenafil (lub placebo) dodano do terapii podstawowej, która składała się z leków
przeciwzakrzepowych, digoksyny, inhibitorów kanału wapniowego, leków moczopędnych lub tlenu.
Stosowanie prostacykliny, analogów prostacykliny i antagonistów receptora endoteliny, jak również
suplementacji argininy nie było dozwolone. Wykluczono pacjentów, którzy nie zareagowali uprzednio
na leczenie bozentanem.

Pierwotnym punktem końcowym badania skuteczności była zmiana względem punktu wyjściowego
wyników 6-minutowego testu marszu (ang. 6-minute walk distance – 6MWD) w 12. tygodniu badania.

Statystycznie istotne wydłużenie 6MWD w porównaniu do placebo obserwowano we wszystkich
trzech grupach, w których stosowano syldenafil. Skorygowane względem placebo wydłużenie 6MWD
wynosiło odpowiednio 45 metrów (p <0,0001), 46 metrów (p <0,0001) i 50 metrów (p <0,0001)
w grupach syldenafilu 20 mg, 40 mg i 80 mg. Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic
pomiędzy grupami, w których stosowano różne dawki syldenafilu. U pacjentów z punktem
wyjściowym 6MWD <325 metrów obserwowano zwiększoną skuteczność z zastosowaniem
większych dawek (skorygowany względem placebo wzrost o 58 metrów, 65 metrów i 87 metrów
odpowiednio dla dawek 20 mg, 40 mg oraz 80 mg trzy razy na dobę).

Analiza przeprowadzona według klasy czynnościowej WHO wykazała statystycznie istotne
wydłużenie 6MWD w grupie przyjmującej dawkę 20 mg. W klasie II i klasie III zaobserwowano
skorygowany względem placebo wzrost o odpowiednio 49 metrów (p=0,0007) i 45 metrów
(p=0,0031).

Wydłużenie 6MWD było zauważalne po 4 tygodniach leczenia i wynik ten utrzymywał się w 8.
i 12. tygodniu. Wyniki były jednolite w podgrupach podzielonych wg etiologii (pierwotne
nadciśnienie płucne oraz wtórne, związane z chorobami tkanki łącznej), grup czynnościowych według
klasyfikacji WHO, płci, rasy, lokalizacji, średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (PAP) i oporu
w łożysku naczyń płucnych (PVRI).

Pacjenci przyjmujący wszystkie dawki syldenafilu osiągnęli statystycznie istotne obniżenie średniego
ciśnienia w tętnicy płucnej (ang. mean pulmonary arterial pressure - mPAP) oraz łożysku naczyń
płucnych (ang. pulmonary vascular resistance - PVR) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi
placebo. Działanie skorygowanego placebo obniżenia ciśnienia w przypadku średniego ciśnienia
w tętnicy płucnej wynosiło - 2,7 mmHg (p=0,04), -3,0 mmHg (p=0,01) oraz -5,1 mmHg (p<0,0001)
po zastosowaniu syldenafilu odpowiednio w dawce 20 mg, 40 mg oraz 80 mg trzy razy na dobę.
Działanie skorygowanego placebo obniżenia ciśnienia w przypadku łożyska naczyń płucnych
wynosiło -178 dyny.s/cm5 (p=0,0051), -195 dyny.s/cm5 (p=0,0017) oraz -320 dyny.s/cm5 (p<0,0001)
po zastosowaniu syldenafilu odpowiednio w dawce 20 mg, 40 mg oraz 80 mg trzy razy na dobę.

Procent obniżenia PVR (11,2%, 12,9%, 23,3%) po 12 tygodniach stosowania syldenafilu w dawkach
20 mg, 40 mg oraz 80 mg trzy razy na dobę był proporcjonalnie większy od stopnia obniżenia oporu
w krążeniu systemowym (ang. systemic vascular resistance - SVR) (7,2%, 5,9%, 14,4%). Wpływ
syldenafilu na śmiertelność pacjentów nie jest znany.

W 12. tygodniu badania, u większości uczestników badania stosujących każdą z dawek syldenafilu
(t.j. 28%, 36% oraz 42% pacjentów stosujących syldenafil odpowiednio w dawce 20 mg, 40 mg oraz
80 mg trzy razy na dobę) wykazano poprawę co najmniej o jedną grupę czynnościową według
klasyfikacji WHO w porównaniu do placebo (7%). Iloraz szans wynosił odpowiednio
2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) oraz 5,75 (p<0,0001).

Dane na temat przeżywalności długookresowej w populacji nieleczonej
Pacjenci zakwalifikowani do badania zasadniczego mogli uczestniczyć w długotrwałym, otwartym
badaniu dodatkowym. W ciągu 3 lat 87% pacjentów otrzymywało dawkę 80 mg trzy razy na dobę.
Łącznie 207 pacjentów było leczonych syldenafilem w badaniu zasadniczym, a ich status
długookresowego przeżycia oceniano przez co najmniej 3 lata. W tej populacji oszacowania
Kaplana-Meiera przeżycia rocznego, 2- i 3-letniego wynosiły odpowiednio 96%, 91% i 82%.
Przeżywalność roczna, 2- i 3-letnia wśród pacjentów w klasie czynnościowej II wg WHO przy
rozpoczęciu badania wynosiła odpowiednio 99%, 91% i 84%, a wśród pacjentów w klasie
czynnościowej III wg WHO przy rozpoczęciu badania wartości te wynosiły odpowiednio 94%, 90%
i 81%.

Skuteczność u dorosłych pacjentów z PAH (dotyczy stosowania w skojarzeniu z epoprostenolem)
Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z udziałem
267 pacjentów z PAH, u których uzyskano stabilizację ciśnienia dzięki dożylnemu podawaniu
epoprostenolu. Do pacjentów z PAH należały osoby z pierwotnym nadciśnieniem płucnym
(212/267, 79%) i z PAH związanym z chorobą tkanki łącznej (55/267, 21%). Większość pacjentów

zakwalifikowano do II klasy czynnościowej wg WHO (68/267, 26%) lub do III klasy wg tej skali
(175/267, 66%), mniejszą liczbę – do klasy I (3/267, 1%) lub IV (16/267, 6%), a w przypadku kilku
pacjentów (5/267, 2%) klasa była nieznana. Pacjentów przydzielano losowo do grupy przyjmującej
placebo i do grupy leczonej syldenafilem (w ustalonych dawkach zwiększanych stopniowo,
począwszy od 20 mg do 40 mg, a następnie do 80 mg, trzy razy na dobę, zgodnie z tolerancją na
produkt) w skojarzeniu z dożylnie podawanym epoprostenolem.

Podstawowym punktem końcowym oceny skuteczności było porównanie wyjściowego dystansu
sześciominutowego marszu z dystansem sześciominutowego marszu po 16 tygodniach. Stwierdzono
istotne statystycznie korzyści ze stosowania syldenafilu w porównaniu do placebo pod względem tego
parametru. Zaobserwowano średnie skorygowane placebo wydłużenie dystansu sześciominutowego
marszu o 26 metrów na korzyść syldenafilu (95% CI: 10,8, 41,2) (p=0,0009). W przypadku pacjentów,
których wyjściowy dystans marszu wynosił ≥325 metrów, w wyniku leczenia uzyskano jego
wydłużenie o 38,4 metra na korzyść syldenafilu. U pacjentów z wyjściowym dystansem marszu
<325 metrów w wyniku leczenia uzyskano jego wydłużenie o 2,3 metra na korzyść placebo.
W przypadku pacjentów z pierwotnym PAH leczenie powodowało wydłużenie omawianego
parametru o 31,1 metra w porównaniu do 7,7 metra u pacjentów z PAH związanym z chorobą tkanki
łącznej. Ze względu na niewielką liczebność próby, różnica między wynikami w tych
randomizowanych podgrupach mogła być przypadkowa.

U pacjentów leczonych syldenafilem uzyskano istotne statystycznie obniżenie średniego ciśnienia
w tętnicy płucnej (mPAP) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W wyniku leczenia
zaobserwowano średnie obniżenie omawianej wartości, skorygowane o występujące po podaniu
placebo, o -3,9 mmHg na korzyść syldenafilu (95% CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003). Drugorzędowym
punktem końcowym był czas do wystąpienia pogorszenia klinicznego, który zdefiniowano jako czas
od randomizacji do wystąpienia pierwszego zdarzenia będącego objawem pogorszenia klinicznego
(zgon, przeszczep płuca, włączenie leczenia bozentanem lub pogorszenie stanu klinicznego
wymagające wprowadzenia zmiany w leczeniu epoprostenolem). Leczenie syldenafilem znacząco
opóźniło czas do wystąpienia klinicznych objawów pogorszenia tętniczego nadciśnienia płucnego
(PAH) w porównaniu z placebo (p=0,0074). Zdarzenia będące objawami pogorszenia klinicznego
wystąpiły u 23 uczestników badania w grupie otrzymującej placebo (17,6%) w porównaniu
z 8 uczestnikami w grupie stosującej syldenafil (6,0%).

Dane dotyczące długoterminowego przeżycia w badaniu podstawowym z zastosowaniem
epoprostenolu
Pacjenci zakwalifikowani do badania leczenia skojarzonego z epoprostenolem mogli uczestniczyć
w długotrwałym, otwartym badaniu dodatkowym. W ciągu 3 lat 68% pacjentów otrzymywało dawkę
80 mg trzy razy na dobę. W sumie 134 pacjentów było leczonych syldenafilem w badaniu
zasadniczym, a ich status długookresowego przeżycia oceniano przez co najmniej 3 lata. W tej
populacji oszacowania Kaplana-Meiera przeżycia rocznego, 2- i 3-letniego wynosiły odpowiednio
92%, 81% i 74%.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych pacjentów z PAH (dotyczy stosowania
w skojarzeniu z bozentanem)
W radomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym za pomocą
placebo badaniu objęto 103 pacjentów w stabilnym stanie klinicznym z PAH (klasa czynnościowa
WHO II oraz III), którym wcześniej podawano bozentan przez co najmniej trzy miesiące. Badaniem
objęto zarówno pacjentów z pierwotnym PAH, jak i PAH związanym z chorobą tkanki łącznej.
Pacjentów randomizowano do grup otrzymujących placebo lub syldenafil (20 mg trzy razy na dobę)
w skojarzeniu z bozentanem (62,5-125 mg dwa razy na dobę). Pierwszorzędowym punktem
końcowym oceny skuteczności była zmiana względem punktu wyjściowego wyników testu 6MWD
w 12. tygodniu badania. Wykazano brak istotnej różnicy między syldenafilem (20 mg trzy razy na
dobę) a placebo (odpowiednio 13,62 m (95% CI: -3,89 do 31,12) i 14,08 m (95% CI: -1,78 do 29,95)
w odniesieniu do średniej zmiany wyniku testu 6MWD (wartości przebytego dystansu) względem
punktu wyjściowego.

Zaobserwowano różnice w wynikach testu 6MWD między grupami pacjentów z pierwotnym PAH
i PAH związanym z chorobą tkanki łącznej. W przypadku pacjentów z pierwotnym PAH
(67 pacjentów) średnia zmiana wyniku testu 6MWD względem punktu wyjściowego wynosiła
26,39 m (95% CI: 10, 70 do 42,08) oraz 11,84 m (95% CI: -8,83 do 32,52) odpowiednio w grupie
pacjentów przyjmujących syldenafil i placebo. Jednak w przypadku pacjentów z PAH związanym
z chorobą tkanki łącznej (36 pacjentów) średnia zmiana wyniku testu 6MWD względem punktu
wyjściowego wynosiła -18,32 m (95% CI: -65,66 do 29,02) oraz 17,50 m (95% CI: -9,41 do 44,41)
odpowiednio w grupach przyjmujących syldenafil i placebo.

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych była podobna w obu grupach leczenia (syldenafil
w skojarzeniu z bozentanem w porównaniu do bozentanu w monoterapii), oraz zgodna ze znanym
profilem bezpieczeństwa stosowania syldenafilu w monoterapii (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dzieci i młodzież

Tętnicze nadciśnienie płucne

Łącznie 234 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat leczono w warunkach randomizowanego,
prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowego, kontrolowanego za pomocą
placebo, prowadzonego w grupach równoległych badania mającego na celu ustalenie optymalnej
dawki. U uczestników badania (38% chłopców i 62% dziewcząt) odnotowano masę ciała ≥8 kg oraz
pierwotne nadciśnienie płucne (PPH) [33%], bądź tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) wtórne do
wrodzonej wady serca [przeciek lewo-prawy 37%, leczenie operacyjne 30%]. W tym badaniu 63
spośród 234 (27 %) pacjentów było w wieku <7 lat (mała dawka syldenafilu=2; średnia dawka=17;
duża dawka=28; placebo=16), a 171 spośród 234 (73%) pacjentów było w wieku 7 lat i starszych
(mała dawka syldenafilu=40; średnia dawka=38; duża dawka=49; placebo=44). U większości
uczestników podczas badania wyjściowego stwierdzono klasę czynnościową I (75/234, 32%) lub II
(120/234, 51%) wg klasyfikacji WHO; u mniejszego odsetka pacjentów odnotowano klasę
czynnościową III (35/234, 15%) lub IV (1/234, 0,4%); natomiast w przypadku kilku pacjentów
(3/234, 1,3%) klasa czynnościowa wg WHO była nieznana.

U pacjentów uprzednio nie stosowano specyficznej terapii przeciwko PAH, jak również podawanie
prostacykliny, analogów prostacykliny i antagonistów receptora endotelinowego było niedozwolone
w omawianym badaniu, podobnie jak stosowanie argininy, azotanów, alfa-blokerów i silnych
inhibitorów cytochromu CYP450 3A4.

Głównym celem badania była ocena skuteczności 16-tygodniowego, długotrwałego leczenia
podawanym doustnie syldenafilem u dzieci i młodzieży w zakresie poprawy wydolności wysiłkowej,
mierzonej za pomocą sercowo-płucnej próby wysiłkowej (test CPET) u uczestników badania, którzy
pod względem rozwojowym byli w stanie wykonać takie badanie (n = 115). Drugorzędowe punkty
końcowe obejmowały monitorowanie hemodynamiczne, ocenę objawów, klasę czynnościową
wg WHO, zmianę w schemacie leczenia podstawowego oraz pomiar jakości życia.

Uczestników przydzielono do jednej z trzech grup leczonych za pomocą syldenafilu, stosujących
odpowiednio: małą (10 mg), średnią (10-40 mg) lub dużą dawkę (20-80 mg) syldenafilu, w schemacie
trzy razy na dobę, bądź placebo. Rzeczywiste dawki podawane w danej grupie były zależne od masy
ciała poszczególnych pacjentów (patrz punkt 4.8). Odsetek pacjentów otrzymujących produkty
lecznicze wspomagające w momencie rozpoczęcia leczenia (leki przeciwzakrzepowe, digoksynę,
blokery kanału wapniowego, leki moczopędne i/lub tlen) był podobny w połączonej grupie pacjentów
stosujących syldenafil (47,7%) i w grupie otrzymującej placebo (41,7%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym była skorygowana względem placebo procentowa zmiana
szczytowego pochłaniania tlenu (VO2), odnotowana pomiędzy wartością wyjściową a tygodniem
### 16. za pomocą testu CPET w połączonej grupie pacjentów stosujących różne dawki produktu
(Tabela 2).
Łącznie 106 spośród 234 (45%) uczestników badania kwalifikowało się do przeprowadzenia testu
CPET; grupa ta obejmowała dzieci w wieku ≥ 7 lat, które pod względem rozwojowym były w stanie

wykonać ten test. Dzieci w wieku < 7 lat (wszystkie dawki syldenafilu=47; placebo=16)
kwalifikowały się wyłącznie do oceny drugorzędowych punktów końcowych. Średnie wyjściowe
wartości szczytowej objętości zużytego tlenu (VO2) były porównywalne w grupach leczonych
syldenafilem (od 17,37 do 18,03 ml/kg/min) i nieco wyższe w grupie stosującej placebo
(20,02 ml/kg/min). Wyniki głównej analizy (połączona grupa pacjentów przyjmujących substancję
czynną w porównaniu z grupą stosującą placebo) nie były znaczące statystycznie (p=0,056) (patrz
Tabela 2). Szacunkowa różnica pomiędzy średnią dawką syldenafilu i placebo wynosiła 11,33% (95%
CI: od 1,72 do 20,94) (patrz Tabela 2).

Tabela 2: Skorygowana względem placebo % zmiana wyjściowej wartości szczytowego VO2 wg
podziału na grupy stosujące substancję czynną

Grupa leczona Szacunkowa różnica 95% przedział ufności (CI)

Mała dawka (n=24) 3,81 -6,11; 13,73
Średnia dawka (n=26) 11,33 1,72; 20,94
Duża dawka (n=27) 7,98 -1,64; 17,60
Połączona grupa wszystkich
dawek (n=77)
7,71 (p = 0,056) -0,19; 15,60

n=29 dla grupy stosującej placebo. Oszacowania na podstawie modelu ANCOVA skorygowane
względem zmiennych towarzyszących: wyjściowej wartości szczytowego VO2, etiologii i masy ciała.

W zakresie wskaźnika naczyniowego oporu płucnego (PVRI) i średniego ciśnienia w tętnicy płucnej
(mPAP) odnotowano poprawę zależną od dawki. W grupach stosujących odpowiednio średnią
i wysoką dawkę syldenafilu stwierdzono redukcję PVRI w porównaniu z placebo wynoszącą –
odpowiednio – 18% (95% CI: od 2% do 32%) i 27% (95% CI: od 14% do 39%); natomiast w grupie
stosującej niską dawkę badanego produktu nie wykazano znaczącej różnicy w porównaniu z placebo
(różnica rzędu 2%). W grupach stosujących syldenafil w średniej i wysokiej dawce odnotowano
zmiany wyjściowej wartości mPAP w porównaniu z placebo wynoszące odpowiednio -3,5 mmHg
(95% CI: -8,9; 1,9) i -7,3 mmHg (95% CI: -12,4; -2,1); natomiast w grupie stosującej małą dawkę
badanego produktu zaobserwowano niewielką różnicę w porównaniu z placebo (różnica wynosząca
1,6 mmHg). We wszystkich trzech grupach stosujących syldenafil odnotowano poprawę w zakresie
wskaźnika sercowego (CI) w porównaniu z placebo, wynoszącą – odpowiednio – 10%, 4% i 15% dla
grupy otrzymującej małą, średnią i dużą dawkę produktu.

Jedynie u uczestników badania stosujących dużą dawkę syldenafilu wykazano znaczącą poprawę
w zakresie klasy czynnościowej w porównaniu z placebo. Iloraz szans dla grup leczonych
syldenafilem w małej, średniej i dużej dawce, w porównaniu z placebo, wynosił odpowiednio
0,6 (95% CI: 0,18; 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75; 6,69) oraz 4,52 (95% CI: 1,56; 13,10).

Dane uzyskane w długoterminowym przedłużeniu badania
Spośród 234 uczestników krótkoterminowego, kontrolowanego za pomocą placebo badania
z udziałem dzieci i młodzieży, 220 osób zostało włączonych do długoterminowego badania
przedłużonego. Pacjenci, którzy w badaniu krótkoterminowym otrzymywali placebo, zostali
zrandomizowani do grup stosujących syldenafil; osoby o masie ciała wynoszącej ≤20 kg włączono do
grup otrzymujących średnią lub dużą dawkę (1:1), natomiast osoby o masie ciała wynoszącej >20 kg
włączono do grup przyjmujących małą, średnią lub dużą dawkę produktu (1:1:1). Spośród 229
pacjentów przyjmujących syldenafil, liczba osób przydzielonych do stosowania produktu w małej,
średniej i dużej dawce wynosiła odpowiednio 55, 74 i 100. Łączny czas leczenia w okresie badania
krótkoterminowego i badania długoterminowego od momentu rozpoczęcia fazy prowadzonej metodą
podwójnie ślepej próby wynosił u poszczególnych pacjentów od 3 do 3129 dni. W grupie
przyjmującej syldenafil mediana czasu leczenia syldenafilem wynosiła 1696 dni (nie uwzględniając
5 pacjentów, którzy otrzymywali placebo w fazie prowadzonej metodą podwójnie zaślepionej próby
i nie byli leczeni w długoterminowym badaniu przedłużonym).

Wskaźnik przeżycia po 3 latach, u pacjentów z masą ciała >20 kg w badaniu wyjściowym oszacowano
metodą Kaplana-Meiera na poziomie – odpowiednio – 94%, 93% i 85% w przypadku pacjentów

w grupach stosujących małą, średnią i dużą dawkę badanego produktu; u pacjentów z masą ciała
≤20 kg w badaniu wyjściowym wskaźnik przeżycia wynosił odpowiednio 94% i 93% w przypadku
pacjentów w grupach stosujących średnią i dużą dawkę badanego produktu (patrz punkty 4.4 i 4.8).

W czasie prowadzenia badania łącznie odnotowano 42 przypadki zgonów, w trakcie leczenia lub
w okresie obserwacji mającej na celu ocenę czasu przeżycia. 37 zgonów nastąpiło przed podjęciem
decyzji przez Komisję ds. Monitorowania Danych o zmniejszeniu dawkowania z uwagi na
obserwowane niewspółmierne zwiększenie śmiertelności w przypadku stosowania większych dawek
syldenafilu. Spośród tych 37 zmarłych pacjentów, liczba (%) zgonów w grupach przyjmujących małą,
średnią i dużą dawkę syldenafilu wynosiła odpowiednio 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) oraz
22/100 (22%). Pozostałe 5 zgonów zgłoszono w późniejszym okresie. Przyczyny zgonu były związane
z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH). U dzieci i młodzieży z tętniczym nadciśnieniem płucnym
(PAH) nie należy stosować dawek większych niż zalecane (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Wartość szczytowego VO2 oceniono po okresie 1 roku od rozpoczęcia badania kontrolowanego za
pomocą placebo. Spośród pacjentów leczonych syldenafilem, którzy pod względem rozwojowym byli
w stanie wykonać badanie CPET, u 59/114 pacjentów (52%) nie stwierdzono żadnego pogorszenia
wyjściowej wartości szczytowego VO2 od rozpoczęcia leczenia syldenafilem. Podobnie u 191 spośród
229 uczestników badania (83%), którzy otrzymywali syldenafil stwierdzono, że klasa czynnościowa
wg WHO pozostała niezmieniona lub poprawiła się podczas oceny po 1 roku.

Przetrwałe nadciśnienie płucne u noworodków

Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie
ślepej próby w dwóch grupach równoległych z udziałem 59 noworodków, u których rozpoznano
przetrwałe nadciśnienie płucne noworodka (ang. persistent pulmonary hypertension of the newborn -
PPHN) lub niedotlenieniową niewydolność oddechową (ang. hypoxic respiratory failure - HRF) lub
stwierdzono ryzyko rozwoju PPHN przy wskaźniku oksygenacji (ang. oxygenation index - OI) >15
i <60. Pierwszorzędowym celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania podawanego
dożylnie syldenafilu dodanego do podawanego wziewnie tlenku azotu (ang. inhaled nitric oxide -iNO)
w porównaniu ze stosowaniem samego iNO.

Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek przypadków niepowodzenia
leczenia zdefiniowanego jako potrzeba zastosowania dodatkowej terapii w leczeniu PPHN, potrzeba
zastosowania pozaustrojowego utlenowania krwi (ang. extracorporeal membrane oxygenation -
ECMO) lub zgon w trakcie badania klinicznego, oraz czas stosowania iNO po włączeniu podawanego
dożylnie leku badanego u pacjentów, u których nie stwierdzono niepowodzenia leczenia. Różnica
w odsetkach przypadków niepowodzenia leczenia między obiema grupami nie była statystycznie
istotna (27,6% i 20,0% odpowiednio w grupie, w której stosowano iNO w skojarzeniu z podawanym
dożylnie syldenafilem, i w grupie, w której stosowano iNO i placebo). W przypadku pacjentów,
u których nie stwierdzono niepowodzenia leczenia, średni czas stosowania iNO po włączeniu
podawanego dożylnie leku badanego był w obu grupach taki sam i wyniósł w przybliżeniu 4,1 dnia.

Działania niepożądane występujące w trakcie leczenia oraz ciężkie działania niepożądane odnotowano
odpowiednio u 22 (75,9%) i 7 (24,1%) pacjentów w grupie, w której stosowano iNO w skojarzeniu
z podawanym dożylnie syldenafilem, oraz odpowiednio u 19 (63,3%) i 2 (6,7%) pacjentów w grupie,
w której stosowano iNO i placebo. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych występujących
w trakcie leczenia należały: niedociśnienie (8 [27,6%] pacjentów), hipokaliemia (7 [24,1%]
pacjentów), niedokrwistość i zespół z odstawienia (4 [13,8%] pacjentów w każdym przypadku)
i bradykardia (3 [10,3%] pacjentów) w grupie, w której stosowano iNO i podawany dożylnie
syldenafil, oraz: odma opłucnowa (4 [13,3%] pacjentów), niedokrwistość, obrzęk, hiperbilirubinemia,
wzrost poziomu białka C-reaktywnego i niedociśnienie (3 [10,0%] pacjentów w każdym przypadku)
w grupie stosowania iNO i placebo (patrz punkt 4.2).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Syldenafil jest wchłaniany szybko. Po podaniu doustnym na czczo, maksymalne stężenia w surowicy
występują po 30-120 min (średnio 60 min). Średnia całkowita biodostępność po zastosowaniu
doustnym wynosi 41% (zakres 25-63%). W zakresie dawek 20-40 mg po podaniu doustnym trzy razy
na dobę, wartości AUC i Cmax syldenafilu zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Po zastosowaniu
dawki 80 mg doustnie trzy razy na dobę poziomy leku w osoczu zwiększają się szybciej
w porównaniu do modelu zmian proporcjonalnych do dawki. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym
biodostępność po podaniu doustnym 80 mg syldenafilu trzy razy na dobę była średnio o 43%
(90% CI:27%-60%) większa w porównaniu do mniejszych dawek.

Stosowanie syldenafilu podczas posiłku zmniejsza szybkość jego absorpcji; średnie opóźnienie Tmax
syldenafilu wynosi 60 minut, a średnie zmniejszenie Cmax - 29%, jednak zakres wchłaniania nie
zmieniał się istotnie (AUC zmniejszyło się o 11%).

Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 105 l, co wskazuje na
przenikanie produktu leczniczego do tkanek. Po zastosowaniu doustnym dawki 20 mg trzy razy na
dobę, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiło około
113 ng/ml. Syldenafil i jego główny krążący N-demetylo metabolit wiążą się z białkami osocza
w około 96%. Stopień wiązania z białkami nie zależy od całkowitych stężeń produktu leczniczego.

Metabolizm
Syldenafil jest metabolizowany przede wszystkim przez układ enzymów mikrosomalnych wątroby
cytochromu P450, w tym przez jego izoenzym CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9.
Główny metabolit syldenafilu powstaje w wyniku jego N-demetylacji. Wykazuje on podobną do
syldenafilu selektywność w stosunku do fosfodiesteraz. Działanie metabolitu na PDE5 określono
in vitro na 50% siły działania leku macierzystego. N-demetylo metabolit syldenafilu podlega dalszym
przemianom; jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny. U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem
płucnym stężenia N-demetylo metabolitu w osoczu wynoszą około 72% stężeń syldenafilu
podawanego w dawce 20 mg trzy razy na dobę (co odpowiada 36% działania farmakologicznego
syldenafilu). Wpływ tych danych na skuteczność produktu nie jest znany.

Eliminacja
Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/godz., co daje okres półtrwania 3 - 5 godz. Syldenafil
zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, wydalany jest w postaci metabolitów, głównie
z kałem (około 80% dawki doustnej) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13% dawki
doustnej).

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku
U zdrowych ochotników (w wieku ≥65 lat) stwierdzono zmniejszony klirens syldenafilu, co
powodowało, że stężenie produktu i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu było
w przybliżeniu o 90% większe od obserwowanego u ochotników w młodszym wieku (18-45 lat).
Z uwagi na zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami, stężenie wolnego syldenafilu
w osoczu zwiększyło się w przybliżeniu o 40%.

Niewydolność nerek
U ochotników z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
30-80 ml/min) farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg nie
zmieniła się. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min)
klirens syldenafilu zmniejszał się, co powodowało wzrost AUC i Cmax syldenafilu odpowiednio
o 100% i 88% w porównaniu do osób w tym samym wieku i bez niewydolności nerek. Znamiennie
zwiększały się ponadto wartości AUC (o 200%) i Cmax (o 79%) N-demetylo metabolitu u pacjentów
z ciężką niewydolnością nerek w porównaniu do pacjentów z wydolnymi nerkami.

Niewydolność wątroby
U ochotników z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (wg Child-Pugh klasa A i B), klirens
syldenafilu ulegał zmniejszeniu, co powodowało wzrost AUC (o 85%) i Cmax (o 47%) w porównaniu
do tych wartości u osób w tym samym wieku bez zaburzeń czynności wątroby. Dodatkowo, wartości
AUC i Cmax dla d-metylo metabolitu były istotnie zwiększone o odpowiednio 154% i 87% u pacjentów
z marskością wątroby w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano
farmakokinetyki syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów
U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym średnie stężenia w stanie stacjonarnym były
o 20-50% wyższe w porównaniu do stężeń uzyskiwanych u zdrowych ochotników w zakresie dawek
20-80 mg trzy razy na dobę. Obserwowano także dwukrotnie wyższe stężenia minimalne
w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Obydwa wyniki wskazują na niższy klirens i (lub) większą
biodostępność po podaniu doustnym syldenafilu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym
w porównaniu z grupą zdrowych ochotników.

Dzieci i młodzież
Z analizy profilu farmakokinetycznego syldenafilu u pacjentów uczestniczących w pediatrycznych
badaniach klinicznych wynika, że masa ciała jest dobrym czynnikiem predykcyjnym ekspozycji na lek
u dzieci. Wartości okresu półtrwania syldenafilu w osoczu oszacowano na poziomie od 4,2 do
4,4 godziny w przypadku pacjentów o masie ciała wynoszącej od 10 do 70 kg i nie odnotowano
żadnych znaczących klinicznie różnic. Wartość parametru Cmax po podaniu doustnym pojedynczej
dawki syldenafilu wynoszącej 20 mg oszacowano na poziomie 49, 104 i 165 ng/ml w przypadku
pacjentów o masie ciała wynoszącej odpowiednio 70, 20 i 10 kg. Oszacowano natomiast, że wartość
parametru Cmax po podaniu doustnym pojedynczej 10 mg dawki syldenafilu wynosiła 24, 53 i 85 ng/ml
w przypadku pacjentów o masie ciała wynoszącej odpowiednio 70, 20 i 10 kg. Obliczono, że wartość
parametru Tmax wynosi w przybliżeniu 1 godzinę i jest niemal niezależna od masy ciała.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego
działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają
żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

U noworodków szczurzych, którym podawano wewnątrzmacicznie i po urodzeniu 60 mg/kg
syldenafilu obserwowano zmniejszenie liczby młodych w miocie, obniżenie urodzeniowej masy ciała
w pierwszym dniu oraz zmniejszenie przeżywalności po czterech dniach ekspozycji około pięćdziesiąt
razy większych od oczekiwanych u ludzi po zastosowaniu dawki 20 mg trzy razy na dobę.
W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia
przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych
obserwacji w praktyce klinicznej.

Nie obserwowano działań niepożądanych, podobnych do występujących w badaniach klinicznych,
a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych
i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej.

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:
Mannitol
Krospowidon (typ A)
Powidon K30

Skrobia kukurydziana
Sodu laurylosiarczan
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian

Otoczka:
Hypromeloza (typ 2910)
Makrogol 3350
Laktoza jednowodna
Tytanu dwutlenek (E 171)
Triacetyna

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Aluminium/PVC/PVDC.
Tekturowe pudełko zawiera 90 tabletek oraz ulotkę dla pacjenta.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański

### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 23471

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.10.2016 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29.09.2021 r.

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

##### 09.06.2022 r.

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.