# Ayupil

> Klozapina · 100 mg · Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Ayupil
- **Nazwa powszechna:** Clozapinum
- **Substancja czynna:** [Klozapina](https://apteka.online/odpowiedniki/clozapinum)
- **Moc:** 100 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** N05AH02
- **Liczba opakowań:** 36
- **Numer pozwolenia:** 25452
- **Podmiot odpowiedzialny:** Synthon B.V.
- **Producent:** Synthon B.V.
Synthon Hispania S.L., Holandia
Hiszpania
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/psycholeptyki/ayupil-tabl-odt-100-mg-synthon
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/psycholeptyki/ayupil-tabl-odt-100-mg-synthon.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/39623/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/39623/characteristic

## Dostępne opakowania (36)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 7 tabl. w blistrze | 5909991409326 | Rp | — | Brak danych | — |
| 7 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991409494 | Rp | — | Brak danych | — |
| 10 tabl. w blistrze | 5909991409333 | Rp | — | Brak danych | — |
| 10 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991409500 | Rp | — | Brak danych | — |
| 14 tabl. w blistrze | 5909991409340 | Rp | — | Brak danych | — |
| 14 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991409517 | Rp | — | Brak danych | — |
| 20 tabl. w blistrze | 5909991409357 | Rp | — | Brak danych | — |
| 20 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991409524 | Rp | — | Brak danych | — |
| 28 tabl. w blistrze | 5909991409364 | Rp | — | Brak danych | — |
| 28 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991409531 | Rp | — | Brak danych | — |
| 30 tabl. w blistrze | 5909991409371 | Rp | — | Brak danych | — |
| 30 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991409548 | Rp | — | Brak danych | — |
| 40 tabl. w blistrze | 5909991409388 | Rp | — | Brak danych | — |
| 40 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991409555 | Rp | — | Brak danych | — |
| 50 tabl. w blistrze | 5909991409395 | Rp | — | Brak danych | — |
| 50 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991409562 | Rp | — | Brak danych | — |
| 56 tabl. w blistrze | 5909991409401 | Rp | — | Brak danych | — |
| 56 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991409579 | Rp | — | Brak danych | — |
| 60 tabl. w blistrze | 5909991409418 | Rp | — | Brak danych | — |
| 60 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991409586 | Rp | — | Brak danych | — |
| 84 tabl. w blistrze | 5909991409425 | Rp | — | Brak danych | — |
| 84 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991409593 | Rp | — | Brak danych | — |
| 90 tabl. w blistrze | 5909991409432 | Rp | — | Brak danych | — |
| 90 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991409609 | Rp | — | Brak danych | — |
| 98 tabl. w blistrze | 5909991409449 | Rp | — | Brak danych | — |
| 98 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991409616 | Rp | — | Brak danych | — |
| 100 tabl. w blistrze | 5909991409456 | Rp | — | Brak danych | — |
| 100 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991409623 | Rp | — | Brak danych | — |
| 250 tabl. w blistrze | 5909991409463 | Rp | — | Brak danych | — |
| 250 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991409630 | Rp | — | Brak danych | — |
| 250 tabl. w butelce | 5909991409661 | Rp | — | Brak danych | — |
| 300 tabl. w blistrze | 5909991409470 | Rp | — | Brak danych | — |
| 300 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991409647 | Rp | — | Brak danych | — |
| 500 tabl. w blistrze | 5909991409487 | Rp | — | Brak danych | — |
| 500 tabl. w blistrze perforowanym | 5909991409654 | Rp | — | Brak danych | — |
| 500 tabl. w butelce | 5909991409678 | Rp | — | Brak danych | — |

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Ayupil i w jakim celu się go stosuje?
Ayupil zawiera substancję czynną klozapinę.

Lek Ayupil należy do grupy leków przeciwpsychotycznych (zwanych też neuroleptykami) (leki
stosowane w leczeniu swoistych zaburzeń psychicznych, takich jak psychozy).

Ayupil jest stosowany w leczeniu pacjentów ze schizofrenią, którzy nie reagują na leczenie innymi
lekami. Schizofrenia jest chorobą psychiczną powodującą zaburzenia myślenia, emocji i zachowania.
Stosowanie leku Ayupil zaleca się tylko w leczeniu pacjentów, którzy stosowali już przynajmniej
dwa różne leki przeciwpsychotyczne, w tym jeden z grupy nowych atypowych leków
przeciwpsychotycznych wskazanych w leczeniu schizofrenii i nie reagowali na te leki lub
powodowały one ciężkie działania niepożądane, którym nie można było przeciwdziałać.

Ayupil jest stosowany także do leczenia ciężkich zaburzeń myślenia, emocji i zachowania u
pacjentów z chorobą Parkinsona, którzy nie reagują na leczenie innymi lekami.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ayupil

Kiedy nie stosować leku Ayupil
- jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na klozapinę lub na którykolwiek
z pozostałych składników leku Ayupil (wymienionych w punkcie 6)
- jeśli nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi u pacjenta
- jeśli u pacjenta występowała kiedykolwiek mała liczba krwinek białych we krwi
(np. leukopenia lub agranulocytoza), szczególnie spowodowana stosowaniem leków, z

wyjątkiem przypadków małej liczby krwinek białych we krwi związanej z wcześniej
prowadzoną chemioterapią
- jeśli pacjent poprzednio przerwał stosowanie leku Ayupil z powodu ciężkich działań
niepożądanych (np. agranulocytoza czy zaburzenia serca)
- jeśli pacjent jest lub był leczony lekami przeciwpsychotycznymi w postaci wstrzykiwań
o przedłużonym działaniu (depot)
- jeśli u pacjenta występuje lub występowało upośledzenie czynności szpiku kostnego
- jeśli u pacjenta występuje niekontrolowana padaczka (napady drgawkowe lub napady
padaczkowe innego rodzaju)
- jeśli u pacjenta występują ostre zaburzenia psychiczne wywołane przez alkohol lub leki
(np. narkotyki)
- jeśli u pacjenta występują ograniczenie świadomości i nasilona senność
- jeśli u pacjenta występuje zapaść krążeniowa, która może być następstwem silnego wstrząsu
- jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek
- jeśli u pacjenta występuje zapalenie mięśnia sercowego
- jeśli u pacjenta występują inne ciężkie choroby serca
- jeśli u pacjenta występują objawy czynnej choroby wątroby, takiej jak żółtaczka
(żółte zabarwienie skóry i białek oczu, nudności, utrata apetytu)
- jeśli u pacjenta występują inne ciężkie zaburzenia czynności wątroby
- jeśli u pacjenta występuje porażenna niedrożność jelita (jelito pacjenta nie pracuje właściwie
i u pacjenta występuje ciężkie zaparcie)
- jeśli pacjent stosuje jakiekolwiek leki, które hamują prawidłową czynność szpiku kostnego
- jeśli pacjent stosuje jakiekolwiek leki zmniejszające liczbę białych krwinek we krwi

Jeśli którykolwiek z powyższych punktów odnosi się do pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi
i nie stosować leku Ayupil.
Leku Ayupil nie wolno stosować u pacjentów, którzy są nieprzytomni lub są w śpiączce.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Zagadnienia dotyczące bezpieczeństwa wymienione w tym punkcie są bardzo ważne. Pacjent
musi zwrócić na nie szczególną uwagę w celu zminimalizowania ryzyka ciężkich działań
niepożądanych, zagrażających życiu.

Zanim pacjent rozpocznie leczenie lekiem Ayupil, powinien powiedzieć lekarzowi, jeśli
występują lub występowały u niego w przeszłości:
- (lub u kogoś z jego rodziny) zakrzepy, ponieważ leki takie jak ten, były
związane z powstawaniem zakrzepów
- jaskra (zwiększone ciśnienie w oku)
- cukrzyca (zwiększone, czasami znacznie, stężenie glukozy we krwi, występujące u pacjentów
z cukrzycą lub bez cukrzycy w wywiadzie) (patrz punkt 4.4)
- problemy z gruczołem krokowym lub trudności z oddawaniem moczu
- choroby serca, nerek lub wątroby
- przewlekłe zaparcie lub stosowanie leków powodujących zaparcie (takich jak leki
przeciwcholinergiczne)
- kontrolowana padaczka
- choroby jelita grubego
- przebyte jakiekolwiek operacje brzucha
- choroby serca lub w wywiadzie rodzinnym nieprawidłowe przewodzenie w sercu, zwane
wydłużeniem odcinka QT
- ryzyko udaru, np. jeśli występuje u niego wysokie ciśnienie tętnicze krwi, problemy sercowonaczyniowe lub problemy z naczyniami krwionośnymi w mózgu

Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi przed przyjęciem kolejnej dawki leku Ayupil, jeśli u
pacjenta:

- wystąpią objawy przeziębienia, gorączka, objawy grypy, ból gardła lub jakiekolwiek zakażenie.
Lekarz może zalecić pilne sprawdzenie morfologii krwi, jeśli te objawy są związane z lekiem
- wystąpi nagłe zwiększenie temperatury ciała, sztywnienie mięśni, co może prowadzić do utraty
przytomności (objawy złośliwego zespołu neuroleptycznego) i jako ciężkie działanie
niepożądane wymaga natychmiastowego leczenia
- występuje szybka i nieregularna praca serca, nawet podczas odpoczynku, kołatanie serca,
trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej czy trudne do wyjaśnienia zmęczenie. Lekarz
sprawdzi czynność serca i, jeśli będzie to konieczne, niezwłocznie skieruje do specjalisty
kardiologa
- występują mdłości, wymioty i (lub) utrata apetytu. Lekarz sprawdzi czynność wątroby
- występuje zaparcie, ból brzucha, bolesność uciskowa brzucha, gorączka, wzdęcia i (lub)
krwista biegunka. Konieczna jest konsultacja z lekarzem.

Medyczne badania kontrolne i testy krwi
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ayupil, lekarz przeprowadzi wywiad i zleci badania krwi w celu
potwierdzenia prawidłowej liczby białych krwinek. Jest to ważne, ponieważ organizm pacjenta
potrzebuje białych krwinek do zwalczania zakażeń.

Niezbędne jest wykonywanie regularnych badań krwi przed rozpoczęciem leczenia, w czasie
leczenia oraz po zakończeniu leczenia lekiem Ayupil.
- Lekarz poinformuje dokładnie kiedy i gdzie należy wykonać badania. Ayupil może być
stosowany tylko, jeśli pacjent ma prawidłową liczbę białych krwinek.
- Ayupil może być przyczyną znacznego zmniejszenia liczby białych krwinek we krwi
(agranulocytoza). Tylko regularne badania krwi mogą wykazać, czy u pacjenta nie
występuje ryzyko rozwoju agranulocytozy.
- Należy wykonywać badania raz w tygodniu przez pierwszych 18 tygodni leczenia. Następnie
należy wykonywać badania przynajmniej raz na miesiąc.
- Jeśli nastąpi zmniejszenie liczby białych krwinek we krwi, należy natychmiast przerwać
leczenie lekiem Ayupil. Liczba białych krwinek powinna powrócić do wartości prawidłowej.
- Badania krwi należy wykonywać jeszcze 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lekiem Ayupil.
Lekarz przeprowadzi także badanie lekarskie przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ayupil. Lekarz
może zlecić wykonanie elektrokardiogramu (EKG) w celu sprawdzenia czynności serca w przypadku,
gdy jest to konieczne dla pacjenta lub pacjent ma szczególne obawy.
Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności wątroby, przez cały czas trwania leczenia lekiem
Ayupil będą przeprowadzane regularne badania czynności wątroby.
Jeśli u pacjenta występuje duże stężenie cukru (glukozy) we krwi (cukrzyca), lekarz może zlecić
regularne badania stężenia glukozy we krwi.
Ayupil może powodować zmianę w stężeniu lipidów we krwi. Ayupil może powodować
zwiększenie masy ciała. Lekarz może kontrolować masę ciała pacjenta i stężenie lipidów we krwi.

Jeśli u pacjenta występuje obecnie uczucie pustki w głowie, zawroty głowy czy omdlenie, albo lek
lub Ayupil wywołuje takie stany, należy ostrożnie zmieniać pozycję z siedzącej czy leżącej,
ponieważ objawy te mogą zwiększać możliwość upadków.

Jeśli pacjent musi zostać poddany zabiegowi operacyjnemu lub z innych przyczyn jest
unieruchomiony przez dłuższy czas, należy przedyskutować z lekarzem stosowanie leku Ayupil.
Istnieje ryzyko wystąpienia zakrzepicy (krzepnięcie krwi w żyłach).

Dzieci i młodzież poniżej 16 lat
Pacjenci poniżej 16 lat nie powinni stosować leku Ayupil, ponieważ istnieją ograniczone dane
dotyczące stosowania leku w tej grupie wiekowej.

Osoby w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i powyżej)
U osób w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i powyżej) mogą z większym prawdopodobieństwem
wystąpić następujące działania niepożądane podczas leczenia lekiem Ayupil: omdlenia lub uczucie

pustki w głowie po zmianie pozycji, zawroty głowy, szybka praca serca, trudności z oddawaniem
moczu oraz zaparcie.

Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta występuje stan zwany otępieniem.

Lek Ayupil a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, jak również o lekach
wydawanych bez recepty oraz lekach ziołowych. Może zaistnieć konieczność zmiany dawkowania
leków lub zmiany leków.

Nie należy stosować leku Ayupil razem z lekami hamującymi prawidłową czynność szpiku
kostnego i (lub) zmniejszającymi liczbę białych krwinek wytwarzanych przez organizm, takimi jak:
- karbamazepina, lek stosowany w leczeniu padaczki;
- niektóre antybiotyki: chloramfenikol, sulfonamidy, takie jak ko-trimoksazol;
- niektóre leki przeciwbólowe: leki przeciwbólowe pochodne pyrazolonu, takie jak
fenylobutazon;
- penicylamina, lek stosowany m.in. w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów;
- środki cytotoksyczne, leki stosowane w chemioterapii;
- leki przeciwpsychotyczne w postaci wstrzykiwań o przedłużonym działaniu (depot)

Te leki zwiększają ryzyko rozwoju agranulocytozy (braku białych krwinek).

Stosowanie leku Ayupil jednocześnie z innymi lekami może mieć wpływ na działanie leku Ayupil i
(lub) innych leków. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent planuje stosować, stosuje (nawet, jeśli
kuracja dobiega końca) lub w ostatnim czasie przestał stosować następujące leki:
- leki stosowane w leczeniu depresji, takie jak lit, fluwoksamina, trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne, inhibitory MAO, cytalopram, paroksetyna, fluoksetyna i sertralina
- inne leki przeciwpsychotyczne stosowane w leczeniu chorób psychicznych, takie jak perazyna
- benzodiazepiny i inne leki stosowane w leczeniu lęku i zaburzeń snu
- narkotyki i inne leki, które mogą wpływać na czynności oddechowe
- leki stosowane w leczeniu padaczki, takie jak fenytoina i kwas walproinowy
- leki stosowane w leczeniu wysokiego i niskiego ciśnienia (jak adrenalina i noradrenalina)
- warfaryna, lek stosowany w zapobieganiu powstawania zakrzepów
- leki przeciwhistaminowe, leki stosowane w leczeniu przeziębień czy alergii, takich jak katar
sienny
- leki przeciwcholinergiczne, stosowane w łagodzeniu skurczów żołądka i choroby
lokomocyjnej
- leki stosowane w leczeniu choroby Parkinsona
- digoksyna, lek stosowany w leczeniu chorób serca
- leki stosowane w leczeniu przyspieszonej lub nieregularnej pracy serca
- niektóre leki stosowane w leczeniu wrzodów żołądka, takie jak omeprazol czy cymetydyna
- niektóre antybiotyki, takie jak erytromycyna i ryfampicyna
- niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (takie jak ketokonazol) czy zakażeń
wirusowych (takie jak inhibitory proteazy, stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV)
- atropina, lek, który może być składnikiem niektórych kropli do oczu, preparatów na
przeziębienie oraz przeciwkaszlowych
- adrenalina, lek stosowany w sytuacjach wymagających nagłej pomocy
- hormonalne środki antykoncepcyjne (tabletki kontroli urodzeń).

Powyższa lista nie jest zamknięta. Lekarz lub farmaceuta mają więcej informacji na temat leków,
które należy ostrożnie stosować z lekiem Ayupil, lub których należy unikać w czasie stosowania leku
Ayupil oraz wiedzą, czy stosowany lek należy do wymienionych grup. Należy ich o to zapytać.

Stosowanie leku Ayupil z jedzeniem, piciem i alkoholem

Nie należy pić alkoholu w czasie stosowania leku Ayupil.

Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent pali tytoń i jak często pije napoje zawierające kofeinę
(kawa, herbata, coca-cola). Nagłe zmiany przyzwyczajeń związanych z paleniem czy piciem
napojów zawierających kofeinę mogą także zmienić efekty działania leku Ayupil.

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Lekarz przedyskutuje z
pacjentką korzyści i możliwe ryzyko dotyczące stosowania leku w czasie ciąży. Należy natychmiast
powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka zaszła w ciążę w czasie leczenia lekiem Ayupil.

U noworodków matek przyjmujących leki przeciwpsychotyczne w ostatnim trymestrze ciąży (ostatnie
trzy miesiące ich ciąży) mogą wystąpić następujące objawy: drżenie, sztywność i (lub) osłabienie
mięśni, senność, pobudzenie, problemy z oddychaniem oraz zaburzenia odżywiania. Jeśli u dziecka
rozwinęły się te objawy, należy skontaktować się z lekarzem.

Niektóre kobiety przyjmujące leki stosowane w leczeniu chorób psychicznych mają nieregularne
miesiączki lub nie mają ich wcale. W wyniku zamiany leczenia innym lekiem na leczenie lekiem
Ayupil może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym
powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Nie należy karmić piersią w czasie leczenia lekiem Ayupil. Klozapina, substancja czynna leku
Ayupil, może przenikać do mleka matki i oddziaływać na dziecko.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Ayupil może powodować zmęczenie, senność i napady padaczkowe, szczególnie w początkowym
okresie leczenia. Nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać maszyn, jeśli
występują wyżej wymienione objawy.

Ayupil zawiera aspartam (E951)
Lek Ayupil 12,5 mg zawiera 1,55 mg aspartamu w każdej tabletce, co odpowiada 18 mg / g.
Lek Ayupil 25 mg zawiera 3,10 mg aspartamu w każdej tabletce, co odpowiada 18 mg / g.
Lek Ayupil 100 mg zawiera 12,4 mg aspartamu w każdej tabletce, co odpowiada 18 mg / g.
Lek Ayupil 200 mg zawiera 24,8 mg aspartamu w każdej tabletce, co odpowiada 18 mg / g.

Aspartam jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią. Jest to
rzadka choroba genetyczna, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie, z powodu jej
nieprawidłowego wydalania.

### 3. Jak stosować lek Ayupil?
W celu zminimalizowania ryzyka niskiego ciśnienia krwi, drgawek i senności, konieczne jest, aby
lekarz zwiększał dawki leku stopniowo. Ayupil należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami
lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Bardzo ważne, aby nie zmieniać dawki ani nie przerywać stosowania leku Ayupil bez wcześniejszej
konsultacji z lekarzem. Należy kontynuować leczenie tak długo, jak to zaleci lekarz. U pacjentów w
wieku 60 lat lub starszych lekarz może rozpocząć leczenie od mniejszych dawek i stopniowo je
zwiększać, ponieważ jest bardziej prawdopodobne, że wystąpią u nich pewne działania niepożądane
(patrz punkt 2 Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ayupil).
Jeśli przepisanej dawki nie można uzyskać z tą mocą leku, dostępna jest na rynku inna moc tego leku,
która pozwoli uzyskać wymaganą dawkę.

Leczenie schizofrenii
Zwykle zalecana dawka początkowa to 12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszej dobie, a następnie
25 mg raz lub dwa razy na dobę w drugiej dobie.

Nie otwieraj blistra ani butelki, dopóki nie będziesz gotowy do przyjęcia leku. Natychmiast po otwarciu
blistra lub butelki należy wyjąć sucą ręką tabletkę i umieścić całą tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie
ustnej na języku. Tabletka szybko rozpadnie się w ślinie. Tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej
można przyjmować z płynem lub bez niego.

W przypadku dobrej tolerancji leczenia, lekarz może następnie stopniowo zwiększać dawkę dobową o
25 mg do 50 mg przez 2-3 tygodnie tak, aby uzyskać docelowo dawkę do 300 mg na dobę. Następnie w
razie potrzeby, dawkę dobową można dalej zwiększać o 50 mg do 100 mg w odstępach 3 do 4 dni lub,
najlepiej, co tydzień.

Skuteczna dawka dobowa to zwykle dawka pomiędzy 200 mg a 450 mg, podzielona na kilka
pojedynczych dawek. Niektórzy pacjenci potrzebują większych dawek. Dopuszczalna dawka dobowa
to 900 mg. Przy dawce dobowej większej niż 450 mg możliwe jest nasilenie niektórych działań
niepożądanych (w szczególności drgawek). Należy zawsze stosować najmniejsze, skuteczne dla
pacjenta dawki leku. Większość pacjentów przyjmuje część dawki rano, część wieczorem. Lekarz
dokładnie wyjaśni jak należy dzielić dawkę dobową. Jeśli dawka dobowa wynosi tylko 200 mg,
pacjent może przyjąć ją jako dawkę pojedynczą, wieczorem. Jeśli pacjent stosuje Ayupil od jakiegoś
czasu z dobrym skutkiem, lekarz może spróbować zmniejszyć dawkę. Pacjent powinien przyjmować
Ayupil przez co najmniej 6 miesięcy.

Leczenie ciężkich zaburzeń myślenia, emocji i zachowania u pacjentów z chorobą Parkinsona
Zwykle zalecana dawka początkowa to 12,5 mg wieczorem.

Nie otwieraj blistra ani butelki, dopóki nie będziesz gotowy do przyjęcia leku. Natychmiast po otwarciu
blistra lub butelki należy wyjąć suchą ręką tabletkę i umieścić całą tabletkę ulegającą rozpadowi w
jamie ustnej na języku. Tabletka szybko rozpadnie się w ślinie. Tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie
ustnej można przyjmować z płynem lub bez niego.

Następnie lekarz będzie stopniowo zwiększał dawkę o 12,5 mg, nie szybciej niż dwukrotnie w ciągu
tygodnia, do uzyskania maksymalnej dawki 50 mg na dobę na koniec drugiego tygodnia. Jeśli u
pacjenta występuje omdlenie, uczucie pustki w głowie czy splątanie, zwiększanie dawki powinno
zostać opóźnione lub wstrzymane. W celu uniknięcia takich objawów należy badać ciśnienie krwi
pacjenta w pierwszych tygodniach leczenia.

Skuteczna dawka dobowa to zwykle 25 mg do 37,5 mg, przyjmowana jako jedna dawka wieczorem.
Stosowanie dawek większych niż 50 mg na dobę powinno mieć miejsce tylko w wyjątkowych
przypadkach. Maksymalna dawka dobowa to 100 mg. Zawsze należy stosować najmniejsze skuteczne
dawki leku.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Ayupil
W przypadku zażycia przez pacjenta większej niż zalecana dawki leku lub zażycia leku przez inną
osobę, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do najbliższego szpitala.
Objawy przedawkowania to:
Senność, zmęczenie, brak energii, utrata przytomności, śpiączka, splątanie (dezorientacja), omamy,
pobudzenie, majaczenie, sztywność kończyn, drżenie rąk, napady padaczkowe (drgawki), nadmierne
wydzielanie śliny, rozszerzenie źrenic, nieostre widzenie, niedociśnienie, zapaść, szybkie lub
nieregularne bicie serca, płytki oddech lub trudności w oddychaniu.

Pominięcie zastosowania leku Ayupil
Jeżeli pominie się dawkę leku, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy jednak przyjmować leku,
jeżeli zbliża się czas przyjęcia następnej dawki. W takim przypadku należy przyjąć następną dawkę o
zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli

pacjent zapomniał zażyć lek przez 48 godzin lub dłużej, powinien niezwłocznie skontaktować się z
lekarzem.

Przerwanie stosowania leku Ayupil
Nie należy przerywać stosowania leku Ayupil bez uzgodnienia z lekarzem, ponieważ mogą wystąpić
reakcje odstawienia. Należą do nich: pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka. Jeśli u
pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi. Po
tych objawach mogą wystąpić cięższe działania niepożądane, jeśli pacjent nie otrzyma
natychmiastowego leczenia. Mogą też powrócić objawy choroby. W celu przerwania stosowania
leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w ciągu jednego do dwóch tygodni.
Lekarz poradzi pacjentowi, w jaki sposób zredukować dawkę leku. Jeśli konieczne jest
natychmiastowe przerwanie stosowania leku Ayupil, należy poradzić się lekarza.
Jeśli lekarz zdecyduje o wznowieniu leczenia lekiem Ayupil a pacjent przyjął ostatnią dawkę leku
Ayupil ponad dwa dni wcześniej, dawka początkowa będzie wynosiła 12,5 mg.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie i wymagać natychmiastowej pomocy
lekarskiej. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi przed przyjęciem kolejnej dawki leku
Ayupil, jeśli u pacjenta wystąpi/wystąpią którekolwiek z poniższych objawów:

Bardzo częste działania niepożądane (dotyczy więcej niż 1 pacjenta na 10):
- ciężkie zaparcie. Lekarz zastosuje leczenie w celu uniknięcia dalszych powikłań
- przyspieszone bicie serca.

Częste działania niepożądane (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 10):
- objawy przeziębienia, gorączka, objawy grypopodobne, ból gardła czy inne zakażenia.
Należy pilnie wykonać badanie krwi w celu sprawdzenia, czy objawy mają związek ze
stosowanym lekiem
- napady padaczki
- nagłe zasłabnięcie lub nagła utrata przytomności z osłabieniem mięśni (omdlenie).

Niezbyt częste działania niepożądane (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 100):
- nagłe zwiększenie temperatury ciała, sztywność mięśni, co może prowadzić do utraty
przytomności (złośliwy zespół neuroleptyczny), ponieważ może to oznaczać wystąpienie u
pacjenta ciężkich działań niepożądanych, które wymagają natychmiastowego leczenia
- uczucie pustki w głowie, zawroty głowy lub omdlenia podczas zmiany pozycji ciała z leżącej na
stojącą, co może to zwiększać prawdopodobieństwo upadku.

Rzadkie działania niepożądane (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 1 000):
- objawy zakażenia układu oddechowego lub zapalenia płuc, takie jak gorączka, kaszel, trudności
z oddychaniem, świszczący oddech
- ciężki, piekący ból w górnej części brzucha rozciągający się do pleców, z towarzyszącymi
mdłościami i wymiotami spowodowany zapaleniem trzustki
- omdlenie i osłabienie mięśni z powodu znacznego zmniejszenia ciśnienia krwi (zapaść
krążeniowa)
- trudności w przełykaniu (mogą spowodować zachłyśnięcie pożywieniem)
- mdłości, wymioty i (lub) utrata apetytu. Lekarz sprawdzi czynność wątroby
- wystąpienie lub nasilenie istniejącej otyłości

- bezdech w czasie snu z chrapaniem lub bez chrapania.

Rzadkie (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 1 000) lub bardzo rzadkie działania niepożądane
(może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10 000):
- szybka i nieregularna praca serca, nawet podczas odpoczynku, kołatanie serca, trudności w
oddychaniu, ból w klatce piersiowej czy trudne do wyjaśnienia zmęczenie. Lekarz sprawdzi
czynność serca i jeśli będzie to konieczne, skieruje natychmiast do specjalisty kardiologa

Bardzo rzadkie działania niepożądane (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 10 000):
- długotrwały, bolesny wzwód członka, zwany priapizmem. Jeśli wzwód utrzymuje się ponad 4
godziny, może być konieczne natychmiastowe leczenie w celu uniknięcia dalszych powikłań
- nagłe krwawienie lub wystąpienie siniaków, co może być objawami zmniejszenia liczby
płytek krwi
- objawy spowodowane niekontrolowanym stężeniem cukru we krwi (takie jak mdłości lub
wymioty, ból brzucha, nadmierne pragnienie, nadmierne oddawanie moczu, dezorientacja lub
splątanie)
- ból brzucha, skurcze, wzdęcia, wymioty, zaparcie i trudności w oddawaniu gazów, które mogą
być objawami niedrożności jelit
- utrata apetytu, wzdęcia, ból brzucha, zażółcenie skóry, ciężkie osłabienie i złe samopoczucie.
Objawy te mogą świadczyć o rozwijającej się niewydolności wątroby, która może prowadzić
do piorunującej martwicy wątroby
- mdłości, wymioty, zmęczenie, urata masy ciała, które mogą być objawami zapalenia nerek.

Częstość nieznana działania niepożądane (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych
danych):
- ból uciskowy w klatce piersiowej, uczucie ściśnięcia w klatce piersiowej, ucisk lub nagły silny
ból (ból w klatce piersiowej, który może promieniować do lewego ramienia, szczęki, szyi i
górnej części brzucha), duszność, pocenie się, osłabienie, uczucie zawrotu głowy, nudności,
wymioty i kołatanie serca (objawy ataku serca). W tych przypadkach należy natychmiast
zgłosić się do lekarza
- ucisk w klatce piersiowej, uczucie ciężkości, ucisk, nagły silny ból, pieczenie lub uczucie
zadławienia (objawy niedostatecznego przepływu krwi i tlenu do mięśnia sercowego). Lekarz
sprawdzi czynność serca pacjenta
- uczucie nieregularnego bicia serca: "dudnienia", "łomotania" lub "trzepotania" w klatce
piersiowej (kołatanie serca)
- przyspieszone i nieregularne bicie serca (migotanie przedsionków). Sporadycznie może
wystąpić kołatanie serca, omdlenia, duszność lub dyskomfort w klatce piersiowej. Lekarz
musi sprawdzić czynność serca pacjenta
- objawy niskiego ciśnienia krwi, takie jak zamroczenie, zawroty głowy, omdlenie, niewyraźne
widzenie, nadmierne zmęczenie, zimna i wilgotna skóra lub mdłości
- objawy świadczące o zakrzepach krwi w żyłach, szczególnie w nogach (objawy obejmują
obrzęk, ból i zaczerwienienie nogi); zakrzepy mogą przemieszczać się poprzez naczynia
krwionośne do płuc, powodując bóle w klatce piersiowej i trudności w oddychaniu
- potwierdzone lub podejrzewane zakażenie z towarzyszącą gorączką lub obniżoną
temperaturą ciała, nienaturalnie przyspieszonym oddechem, przyspieszonym biciem serca,
zmianami szybkości reakcji i świadomości, obniżonym ciśnieniem krwi (posocznica/sepsa)
- obfite pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka (objawy zespołu cholinergicznego)
- znaczne zmniejszenie ilości wydalanego moczu (objaw niewydolności nerek)
- reakcja nadwrażliwości (obrzęki głównie twarzy, ust i gardła, jak również języka, które mogą
powodować swędzenie i być bolesne)
- utrata apetytu, wzdęcia, ból brzucha, zażółcenie skóry, ciężkie osłabienie i złe samopoczucie.
M oże to wskazywać na niewydolność wątroby, kiedy dochodzi do zastępowania normalnej
tkanki wątroby tkanką bliznowatą, prowadząc do utraty funkcji wątroby, w tym do stanu
zagrażającego życiu (mogące prowadzić do śmierci), do uszkodzenia wątroby (uszkodzenie
komórek wątroby, przewodu żółciowego, lub obu), przeszczepu wątroby

- zaparcie, ból brzucha, bolesność uciskowa brzucha, gorączka, wzdęcia, krwista biegunka.
Objawy te mogą wskazywać na ostre rozdęcie okrężnicy (ostre rozdęcie jelit) lub
zawał/niedokrwienie jelit. Konieczna jest konsultacja z lekarzem
- tępy ból w klatce piersiowej ze skróceniem oddechu, z lub bez kaszlu
- zwiększenie lub wystąpienie osłabienia mięśni, kurczy mięśniowych, bólu mięśni. Objawy
te mogą wskazywać na zaburzenia mięśniowe (rabdomioliza). Konieczna jest konsultacja z
lekarzem
- tępy ból w klatce piersiowej lub ból brzucha, ze skróceniem oddechu, z kaszlem lub bez kaszlu
i gorączki

Jeśli którykolwiek z powyższych punktów odnosi się do pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi
przed zastosowaniem następnej dawki leku Ayupil.

Inne działania niepożądane:

Bardzo częste działania niepożądane (dotyczy więcej niż 1 pacjenta na 10):
- senność, zawroty głowy
- nadmierne wydzielanie śliny.

Częste działania niepożądane (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 10):
- duża liczba białych krwinek we krwi (leukocytoza), duża liczba pewnego rodzaju białych
krwinek we krwi (eozynofilia)
- zwiększenie masy ciała
- nieostre widzenie
- ból głowy, drżenie, sztywność, niepokój ruchowy, drgawki, zrywania mięśniowe, ruchy
mimowolne, niezdolność wykonania ruchu, niezdolność pozostania w bezruchu
- zmiany w zapisie EKG
- nadciśnienie, omdlenie lub uczucie pustki w głowie po zmianie pozycji,
- nudności, wymioty, utrata apetytu suchość błony śluzowej jamy ustnej,
- drobne nieprawidłowości w wynikach testów czynności wątroby,
- nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu,
- zmęczenie, gorączka, zwiększone pocenie się, zwiększenie temperatury ciała
- zaburzenia mowy (np. mowa zamazana).

Niezbyt częste działania niepożądane (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 100):
- brak białych krwinek we krwi (agranulocytoza)
- zaburzenia mowy (np. jąkanie).

Rzadkie działania niepożądane (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 1 000):
- mała liczba czerwonych krwinek we krwi (niedokrwistość)
- niepokój ruchowy, pobudzenie
- splątanie, majaczenie
- arytmia, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy,
- zwiększone stężenie glukozy we krwi, cukrzyca,
- zator w płucach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa)
- zapalenie wątroby, żółtaczka (choroba wątroby powodująca zażółcenie skóry/ ciemne
zabarwienie moczu/ świąd)
- zwiększenie stężenia enzymu zwanego fosfokinazą kreatyniny we krwi.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (dotyczy mniej niż 1 pacjenta na 10 000):
- zwiększenie liczby płytek krwi z możliwym krzepnięciem krwi w naczyniach krwionośnych
- niekontrolowane ruchy ust/języka i kończyn, natręctwa myślowe i powtarzające się czynności
przymusowe (objawy obsesyjno-kompulsywne)
- reakcje skórne
- obrzęk ślinianki przyusznej (powiększenie ślinianek)

- trudności w oddychaniu,
- bardzo duże stężenie triglicerydów lub cholesterolu we krwi
- choroba mięśnia sercowego (kardiomiopatia), zatrzymanie akcji serca
- nagła niewyjaśniona śmierć

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- zmiany w badaniu fal mózgowych (elektroencefalogram/EEG), zespół niespokojnych nóg
(nieodparty przymus poruszania nogami lub rękami, zwykle z towarzyszącym uczuciem
dyskomfortu w czasie odpoczynku, zwłaszcza wieczorem lub w nocy, z tymczasowym
uczuciem ulgi w trakcie ruchu).
- biegunka, uczucie dyskomfortu w żołądku, zgaga, uczucie dyskomfortu w żołądku po spożyciu
posiłku, zapalenie okrężnicy powodujące biegunkę, ból brzucha, gorączkę
- uczucie osłabienia mięśni, skurcze mięśni, ból mięśni,
- zatkany nos,
- moczenie nocne,
- nagły, niekontrolowany wzrost ciśnienia krwi (zespół objawów rzekomego guza
chromochłonnego nadnerczy)
- niekontrolowane wyginanie ciała w jedną stronę (pleurothotonus)
- zaburzenia wytrysku u mężczyzn, podczas którego nasienie przedostaje się do pęcherza
zamiast na zewnątrz prącia (suchy orgazm lub wytrysk wsteczny)
- wysypka, fioletowo-czerwone plamy, gorączka lub swędzenie z powodu zapalenia naczyń
krwionośnych, zapalenie okrężnicy powodujące biegunkę
- ból brzucha, gorączka, zmiana koloru skóry, wysypka na twarzy w kształcie motyla, ból
stawów, ból mięśni, gorączka i zmęczenie (toczeń rumieniowaty).

U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie
zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nie przyjmujących leków
przeciwpsychotycznych.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309,
e-mail: ndl@urpl.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Ayupil?
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować leku Ayupil po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku.
Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Leków nie należy wrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Ayupil
12,5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
- Substancją czynną leku jest klozapina. 1 tabletka zawiera 12,5 mg klozapiny.
- Pozostałe składniki to mannitol (E 421), celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna
bezwodna, krospowidon (typ A), aspartam (E 951), aromat mięty pieprzowej (zawiera
maltodekstrynę, sól sodową oktenylobursztynianu skrobiowego (E 1450) i trioctan glicerylu (E
1518 )), żelaza tlenek żółty (E 172) i magnezu stearynian.

25 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
- Substancją czynną leku jest klozapina. 1 tabletka zawiera 25 mg klozapiny.
- Pozostałe składniki to mannitol (E 421), celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna
bezwodna, krospowidon (typ A), aspartam (E 951), aromat mięty pieprzowej (zawiera
maltodekstrynę, sól sodową oktenylobursztynianu skrobiowego (E 1450) i trioctan glicerylu (E
1518 )), żelaza tlenek żółty (E 172) i magnezu stearynian.

100 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
- Substancją czynną leku jest klozapina. 1 tabletka zawiera 100 mg klozapiny.
- Pozostałe składniki to mannitol (E 421), celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna
bezwodna, krospowidon (typ A), aspartam (E 951), aromat mięty pieprzowej (zawiera
maltodekstrynę, sól sodową oktenylobursztynianu skrobiowego (E 1450) i trioctan glicerylu (E
1518 )), żelaza tlenek żółty (E 172) i magnezu stearynian.

200 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
- Substancją czynną leku jest klozapina. 1 tabletka zawiera 200 mg klozapiny.
- Pozostałe składniki to mannitol (E 421), celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna
bezwodna, krospowidon (typ A), aspartam (E 951), aromat mięty pieprzowej (zawiera
maltodekstrynę, sól sodową oktenylobursztynianu skrobiowego (E 1450) i trioctan glicerylu (E
1518 )), żelaza tlenek żółty (E 172) i magnezu stearynian.

Jak wygląda lek Ayupil i co zawiera opakowanie
12,5 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej
Ayupil 12,5 mg żółte, okrągłe, płaskie tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej o średnicy około 6,5
mm. Tabletki mają wytłoczony napis "C7PN" po jednej stronie i "12.5" po drugiej.

25 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej
Ayupil 25 mg żółte, okrągłe, płaskie tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej o średnicy około 8
mm. Tabletki mają wytłoczony napisem "C7PN" po jednej stronie i "25" po drugiej.

100 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej
Ayupil 100 mg żółte, okrągłe, płaskie tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej o średnicy około 13
mm. Tabletki mają wytłoczony napisem "C7PN" po jednej stronie i "100" po drugiej.

200 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej
Ayupil 200 mg żółte, okrągłe, płaskie tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej o średnicy około 16
mm. Tabletki mają wytłoczony napisem "C7PN" po jednej stronie i "200" po drugiej.

12,5 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej
Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium są dostępne w pudełkach zawierających 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40,
50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek.
Blistry jednodawkowe z folii PVC/PVDC/Aluminium są dostępne w pudełkach zawierających 7, 10,
14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek.
Dostępne są butelki HDPE zawierające 250 lub 500 tabletek.

25 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej
Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium są dostępne w pudełkach zawierających 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40,

50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek.
Blistry jednodawkowe z folii PVC/PVDC/Aluminium są dostępne w pudełkach zawierających 7, 10,
14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek.
Dostępne są butelki HDPE zawierające 250 lub 500 tabletek.

100 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej
Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium są dostępne w pudełkach zawierających 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40,
50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek.
Blistry jednodawkowe z folii PVC/PVDC/Aluminium są dostępne w pudełkach zawierających 7, 10,
14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek.
Dostępne są butelki HDPE zawierające 250 lub 500 tabletek.

200 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej
Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium są dostępne w pudełkach zawierających 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40,
50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek.
Blistry jednodawkowe z folii PVC/PVDC/Aluminium są dostępne w pudełkach zawierających 7, 10,
14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek.
Dostępne są butelki HDPE zawierające 250 lub 275 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie..

Podmiot odpowiedzialny
Synthon BV
Microweg 22
6545 CM Nijmegen
Holandia

Wytwórca
Synthon BV
Microweg 22
6545 CM Nijmegen
Holandia

Synthon Hispania S.L.
C/ Castelló, nº1
Pol. Las Salinas
Sant Boi de Llobregat
08830 Barcelona
Hiszpania

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Klozapina może powodować agranulocytozę. Zastosowanie leku należy ograniczyć do pacjentów:
- ze schizofrenią, którzy nie odpowiadają na leczenie lub leczenie lekami
przeciwpsychotycznymi jest źle tolerowane, lub pacjentów z psychozami w przebiegu
choroby Parkinsona w przypadku, kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne
(patrz punkt 4.1)
- u których liczba leukocytów krwi w momencie rozpoczęcia leczenia jest prawidłowa
(liczba białych krwinek we krwi ≥3500/mm3(≥3,5x109/l) i ANC ≥2000/mm3(≥2,0x109/l))
oraz u których można dokonywać regularnych oznaczeń liczby białych krwinek we krwi
(WBC, ang. white blood cell) i całkowitej liczby neutrofili (ANC, ang. absolute neutrophil
counts) według następującego schematu: co tydzień w pierwszych 18 tygodniach leczenia
i co najmniej raz na 4 tygodnie w dalszym okresie, przez cały czas trwania leczenia.
Monitorowanie WBC i ANC należy kontynuować przez cały czas leczenia i przez 4 tygodnie
po całkowitym zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Ayupil (patrz punkt 4.4).

Lekarze przepisujący klozapine muszą ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących bezpieczeństwa
stosowania leku. W czasie każdej wizyty niezbędne jest przypomnienie pacjentom przyjmującym
produkt leczniczych Ayupil o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w
przypadku stwierdzenia u siebie początkowych objawów jakiejkolwiek infekcji. Należy zwrócić
szczególną uwagę na dolegliwości grypopodobne, takie jak gorączka lub ból gardła oraz na inne
objawy zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię (patrz punkt 4.4).

Klozapina należy wydawać pacjentom pod ścisłą kontrolą medyczną, zgodnie z oficjalnymi
zaleceniami (patrz punkt 4.4).

Zapalenie mięśnia sercowego
Stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego, które
w rzadkich przypadkach prowadzi do zgonu pacjenta. Ryzyko zapalenia mięśnia sercowego jest
największe w pierwszych 2 miesiącach leczenia. Rzadko zgłaszano również śmiertelne przypadki
kardiomiopatii (patrz punkt 4.4).

Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których
występuje utrzymujący się częstoskurcz w stanie spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 miesiącach
leczenia i (lub) kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe
i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność,
przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego (patrz punkt 4.4).

W razie podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy niezwłocznie przerwać
leczenie produktem leczniczym Ayupil, a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa
(patrz punkt 4.4).

Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu
klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować klozapiny (patrz punkty 4.3 i 4.4).

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ayupil, 12,5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
Ayupil, 25 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
Ayupil, 100 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
Ayupil, 200 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Ayupil, 12,5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
Każda tabletka zawiera 12,5 mg klozapiny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 1,6 mg aspartamu (E 951).

Ayupil, 25 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
Każda tabletka zawiera 25 mg klozapiny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 3,1 mg aspartamu (E 951).

Ayupil, 100 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
Każda tabletka zawiera 100 mg klozapiny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 12,4 mg aspartamu (E 951).

Ayupil, 200 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
Każda tabletka zawiera 200 mg klozapiny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 24,8 mg aspartamu (E 951).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej (tabletka)

Ayupil 12,5 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
Żółte, okrągłe, płaskie tabletki o średnicy około 6,5 mm, rozpadające się w jamie ustnej. Tabletki mają
wytłoczony napis "C7PN" po jednej stronie i "12.5" po drugiej.

Ayupil 25 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
Żółte, okrągłe, płaskie tabletki o średnicy około 8 mm, rozpadające się w jamie ustnej. Tabletki mają
wytłoczony napisem "C7PN" po jednej stronie i "25" po drugiej.

Ayupil 100 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
Żółte, okrągłe, płaskie tabletki o średnicy około 13 mm, rozpadające się w jamie ustnej. Tabletki mają
wytłoczony napis "C7PN" po jednej stronie i "100" po drugiej.

Ayupil 200 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
Żółte, okrągłe, płaskie tabletki o średnicy około 16 mm, rozpadające się w jamie ustnej. Tabletki mają
wytłoczony napis "C7PN" po jednej stronie i "200" po drugiej.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Schizofrenia oporna na leczenie
Produkt leczniczy Ayupil jest wskazany w leczeniu pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie

oraz pacjentów ze schizofrenią, u których występują ciężkie, niepoddające się leczeniu
neurologiczne działania niepożądane po zastosowaniu innych środków przeciwpsychotycznych,
w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych.

Oporność na leczenie jest definiowana jako brak zadowalającej poprawy klinicznej, mimo stosowania
właściwych dawek, przez odpowiedni okres, przynajmniej dwóch różnych leków
przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych.

Psychoza w przebiegu choroby Parkinsona
Produkt leczniczy Ayupin jest również wskazany w zaburzeniach psychotycznych występujących w
przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach, kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Dawkę należy dostosować indywidualnie. W każdym przypadku należy stosować najmniejszą skuteczną
dawkę leku. Są dostępne różne dawki produktu leczniczego Ayupil. W celu zminimalizowania ryzyka
wystąpienia niedociśnienia, napadów padaczkowych i sedacji polekowej konieczne jest zachowanie
ostrożności podczas zwiększania dawki oraz stosowanie schematów dawkowania dawkami podzielonymi.

Stosowanie produktu leczniczego Ayupil można rozpoczynać tylko u tych pacjentów, u których WBC
wynosi ≥3500/mm3 (3,5x109/l), a liczba ANC ≥2000/mm3 (2,0x109/l) - według standardowych norm.

Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze
wykazujące farmakodynamiczne i farmakokinetyczne interakcje z produktem leczniczym Ayupil, takie
jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (patrz punkt 4.5).

Zamiana leczenia z innych leków przeciwpsychotycznych na leczenie produktem leczniczym Ayupil
Zasadniczo nie zaleca się podawania produktu leczniczego Ayupil w skojarzeniu z innymi lekami
przeciwpsychotycznymi. Jeśli istnieje potrzeba podania produktu leczniczego Ayupil pacjentom
przyjmującym doustne leki przeciwpsychotyczne, zaleca się, by najpierw przerwać leczenie tymi lekami
poprzez stopniowe zmniejszanie dawek.

Zaleca się następujące dawkowanie:

Leczenie pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie
Rozpoczynanie leczenia
12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszej dobie leczenia, a następnie 25 mg raz lub dwa razy na dobę
w drugiej dobie. W przypadku dobrej tolerancji leku, dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o
25 mg do 50 mg tak, by uzyskać docelowo dawkę do 300 mg na dobę w ciągu 2 do 3 tygodni. Następnie w
razie potrzeby, dawkę dobową można dalej zwiększać o 50 mg do 100 mg w odstępach 3 do 4 dni lub,
najlepiej, co tydzień.

Zakres dawek terapeutycznych
U większości pacjentów należy spodziewać się, że działanie przeciwpsychotyczne wystąpi po podaniu
dawek 200 mg do 450 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Całkowitą dawkę dobową można dzielić
na nierówne części, przy czym dawkę większą należy podawać wieczorem przed snem.

Dawka maksymalna
U niektórych pacjentów w celu uzyskania pełnej korzyści klinicznej może zajść potrzeba podania
większych dawek. W takich przypadkach możliwe jest zwiększanie dawki (nie więcej niż o 100 mg
jednorazowo) do uzyskania dawki dobowej do 900 mg. Należy jednak pamiętać o ryzyku wystąpienia
działań niepożądanych (zwłaszcza napadów drgawkowych), obserwowanych po dawkach większych niż
450 mg na dobę.

Dawka podtrzymująca

Po uzyskaniu optymalnego efektu terapeutycznego u wielu pacjentów można prowadzić skuteczne
leczenie podtrzymujące mniejszymi dawkami. Dlatego zaleca się ostrożne stopniowe zmniejszanie dawki.
Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 6 miesięcy. Jeśli dawka dobowa nie jest
większa niż 200 mg, lek można podawać raz na dobę, wieczorem.

Zakończenie leczenia
Przed planowanym zakończeniem leczenia produktem leczniczym Ayupil, zaleca się stopniowe
zmniejszanie dawki w okresie 1 do 2 tygodni. W razie konieczności nagłego przerwania leczenia, należy
uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia działań związanych z przerwaniem leczenia (patrz punkt
4.4).

Wznowienie leczenia
Jeśli od czasu przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Ayupil upłynęły 2 dni, leczenie należy
wznowić podając dawkę 12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszej dobie. Jeśli dawka ta będzie
dobrze tolerowana, możliwe jest szybsze niż jest to zalecane u pacjentów przyjmujących produkt
leczniczy Ayupil po raz pierwszy, zwiększanie dawki do uzyskania poziomu terapeutycznego. Jednakże
u pacjentów, u których w początkowej fazie leczenia obserwowano zatrzymanie czynności serca lub
czynności oddechowej (patrz punkt 4.4), jednak udało się u tych pacjentów ustalić dawkę
terapeutyczną, ponowne zwiększanie dawki należy prowadzić z zachowaniem wyjątkowej ostrożności.

Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach kiedy inne metody leczenia
okazały się nieskuteczne
Rozpoczynanie leczenia
Dawka początkowa nie może być większa niż 12,5 mg na dobę, podawana wieczorem. Dawkę dobową
można następnie powoli zwiększać o 12,5 mg, najwyżej dwukrotnie w ciągu tygodnia, aby uzyskać
docelowo dawkę 50 mg w ciągu 2 tygodni. Najlepiej jest podawać całkowitą dawkę dobową raz na dobę,
wieczorem.

Zakres dawek terapeutycznych
Dawka podtrzymująca to zwykle 25 mg do 37,5 mg na dobę. Jeśli po leczeniu dawką 50 mg przez co
najmniej tydzień nie uzyskano satysfakcjonującej odpowiedzi na leczenie, dawkę należy zwiększać
o 12,5 mg na tydzień zachowując ostrożność.

Dawka maksymalna
Dawkę większą niż 50 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach. Maksymalna
dawka nie może być większa niż 100 mg na dobę.

Zwiększanie dawki należy ograniczyć lub przełożyć w czasie, jeśli wystąpią: niedociśnienie
ortostatyczne, nadmierna sedacja czy stan splątania. W czasie pierwszych tygodni leczenia należy
kontrolować ciśnienie krwi.

Dawka podtrzymująca
Jeśli nastąpi całkowite ustąpienie objawów psychotycznych przez co najmniej 2 tygodnie, możliwe jest
zwiększenie dawki leków stosowanych w chorobie Parkinsona, jeśli jest to wskazane ze względu na
czynność ruchową. Jeśli w takim przypadku nastąpi nawrót objawów psychotycznych, można zwiększyć
dawkę produktu leczniczego Ayupil o 12,5 mg na tydzień do dawki maksymalnej 100 mg, podawanej
raz lub w dwóch podzielonych dawkach na dobę (patrz powyżej).

Zakończenie leczenia
Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w czasie przynajmniej jednego tygodnia
(najlepiej dwóch).

W razie wystąpienia neutropenii czy agranulocytozy (patrz punkt 4.4), należy natychmiast przerwać
leczenie. W takim przypadku niezbędna jest ostrożność i kontrola psychiatryczna, ponieważ objawy mogą
szybko powrócić.

Szczególne populacje
Zaburzenia czynności wątroby
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni stosować produkt leczniczy Ayupil z zachowaniem
ostrożności przy regularnym monitorowaniu prób czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność
produktu leczniczego Ayupil u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat nie zostały jeszcze ustalone.
Leku nie należy stosować w tej grupie wiekowej do czasu uzyskania dalszych danych.

Pacjenci w wieku 60 lat i starsi
Należy rozpoczynać leczenie od szczególnie małych dawek (12,5 mg podane jednorazowo w pierwszej
dobie leczenia), a następnie zwiększać dawkę nie więcej niż o 25 mg na dobę.

Sposób podawania
Ayupil podaje się doustnie. Natychmiast po otwarciu blistra lub butelki, należy suchą ręką wyjąć tabletkę i
umieścić całą na języku. Rozpad tabletek występuje szybko w ślinie.

#### 4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na klozapinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1.
- Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi.
- Wywołana przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji granulocytopenia/
agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem granulocytopenii/agranulocytozy związanej z
wcześniej prowadzoną chemioterapią).
- Agranulocytoza wywołana stosowaniem produktu leczniczego Ayupil w wywiadzie.
- Leczenia produktem leczniczym Ayupil nie należy rozpoczynać u pacjentów przyjmujących
jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem
agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych w
postaci depot.
- Upośledzenie czynności szpiku kostnego.
- Niekontrolowana padaczka.
- Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami,
stany śpiączki.
- Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny.
- Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego).
- Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub
żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby.
- Porażenna niedrożność jelit.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Agranulocytoza
Klozapina może powodować agranulocytozę. Częstość występowania agranulocytozy oraz
śmiertelność wśród pacjentów z agranulocytozą znacznie zmniejszyła się od czasu wprowadzenia
monitorowania liczby białych krwinek (WBC, ang. white blood cell) oraz całkowitej liczby
neutrofili (ANC, ang. absolute neutrophil count). Dlatego konieczne jest zachowanie podanych
niżej środków ostrożności, które należy wprowadzać zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.

Ze względu na ryzyko związane z zastosowaniem produktu leczniczego Ayupil, podawanie leku należy
ograniczyć do pacjentów, u których wskazana jest klozapina, jak to zostało opisane w punkcie 4.1,
oraz:
• u pacjentów, u których na początku leczenia liczba leukocytów jest prawidłowa (liczba WBC
≥3500/mm3 (3,5x109/l) i ANC ≥2000/mm3(2,0x109/l)) oraz

• u pacjentów, u których można dokonywać regularnych pomiarów liczby białych krwinek
(WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC) we krwi, co tydzień w pierwszych 18 tygodniach
leczenia i co najmniej raz na 4 tygodnie w późniejszym okresie. Monitorowanie liczby WBC i
ANC należy prowadzić przez cały czas trwania leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym
zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Ayupil.

Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną u pacjentów należy wykonać badanie krwi oraz zebrać
wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub
nieprawidłowymi wynikami badań serca w badaniu przedmiotowym należy skierować do
specjalisty w celu wykonania dalszych badań, w tym np. EKG, a lek można podać tylko wówczas,
gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.3). Lekarz prowadzący
powinien rozważyć możliwość wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia.

Lekarze przepisujący klozapine muszą ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących bezpieczeństwa
stosowania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta wcześniej nie
występowały hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które spowodowały konieczność
przerwania leczenia. Nie należy wydawać recept na lek na okres dłuższy niż czas pomiędzy kolejnymi
badaniami krwi.

Jeśli wartość WBC będzie mniejsza niż 3000/mm3 (3,0x109/l) lub wartość ANC będzie mniejsza niż
1500/ mm3 (1,5x109/l) w jakimkolwiek momencie leczenia produktem leczniczym Ayupil, konieczne
jest natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Ayupil. Pacjenci, u których leczenie
produktem leczniczym Ayupil przerwano z powodu zmniejszenia wartości WBC lub ANC, nie mogą
ponownie przyjmować leku.

Podczas każdej wizyty lekarskiej konieczne jest przypomnienie pacjentowi przyjmującemu Ayupil o
konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia
początkowych objawów infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwości grypopodobne, takie
jak gorączka lub ból gardła, oraz na inne objawy zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię.

Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że w razie stwierdzenia tych objawów, muszą
natychmiast zgłosić się na badanie krwi. Lekarzom przepisującym Ayupil zaleca się przechowywanie
wszystkich wyników morfologii krwi pacjenta i dołożenie wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec
przypadkowemu podaniu leku tym pacjentom.

Pacjenci z pierwotnymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie mogą przyjmować
Ayupil wyłącznie wtedy, kiedy korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Przed rozpoczęciem
leczenia pacjenci ci powinni odbyć konsultację u hematologa.

Leczenie produktem leczniczym Ayupil należy szczególnie ostrożnie rozpoczynać u pacjentów z małą
liczbą krwinek białych, wynikającą z łagodnej neutropenii uwarunkowanej etnicznie. Leczenie należy
rozpoczynać po uprzedniej konsultacji z hematologiem.

Monitorowanie liczby białych krwinek (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC)
W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Ayupil należy określić
liczbę i wzór odsetkowy leukocytów, aby upewnić się, że lek zostanie przepisany wyłącznie pacjentom
z prawidłowymi wartościami leukocytów i ANC [WBC ≥3500/mm3 (3,5x109/l) i ANC ≥2000/mm3
(2,0x109/l)]. Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Ayupil, należy dokonać rutynowej
kontroli liczby leukocytów oraz całkowitej liczby neutrofili, a następnie kontrolować te wartości w
odstępach tygodniowych przez pierwsze 18 tygodni oraz co najmniej raz na 4 tygodnie w
późniejszym okresie.

Monitorowanie należy prowadzić przez cały okres leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym jego
zakończeniu lub po przywróceniu hematologicznie prawidłowych wyników (patrz „Małe wartości
WBC i ANC” poniżej). Podczas każdej konsultacji lekarskiej należy przypomnieć pacjentowi
przyjmującemu Ayupil o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem
prowadzącym w razie stwierdzenia wszelkich objawów infekcji, gorączki, bólu gardła lub innych
objawów grypopodobnych.
W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych infekcji, należy natychmiast
oznaczyć liczbę leukocytów i wykonać leukogram.

Małe wartości WBC i ANC
Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Ayupil, liczba leukocytów zmniejszy się do wartości
pomiędzy 3500/mm3 (3,5x109/l) i 3000/mm3 (3,0x109/l) lub całkowita liczba neutrofili zmniejszy
się do wartości pomiędzy 2000/mm3 (2,0x109/l) i 1500/mm3 (1,5x109/l), pacjent musi zgłaszać się
na badania hematologiczne co najmniej dwa razy w tygodniu, aż do chwili ustabilizowania się
wartości WBC i ANC co najmniej w zakresie, odpowiednio, 3000-3500/mm3 (3,0-3,5 x109/l)
oraz 1500-2000/mm3 (1,5-2,0x109/l).

Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Ayupil liczba leukocytów będzie mniejsza niż
3000/mm3(3,0x109/l) lub całkowita liczba neutrofili będzie mniejsza niż 1500/mm3 (1,5x109/l),
podawanie leku należy natychmiast przerwać. W takich przypadkach należy codziennie oznaczać
liczbę leukocytów i ich wzór odsetkowy, a pacjentów należy uważnie monitorować czy nie
występują u nich objawy grypopodobne lub inne oznaki zakażenia. Zaleca się potwierdzenie
wyników badań hematologicznych wykonując badanie krwi przez dwa kolejne dni. Podawanie
produktu leczniczego Ayupil należy jednak przerwać po uzyskaniu pierwszych wyników.

Po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Ayupil konieczna jest ocena hematologiczna,
aż do powrotu prawidłowych wartości w badaniach hematologicznych.

Tabela 1

Morfologia krwi Konieczne działania
WBC/mm3 (/l) ANC/mm3 (/l)
≥3500 (≥3,5x109) ≥2000 (≥2,0x109) Kontynuacja leczenia produktem
leczniczym Ayupil
Pomiędzy ≥3000 a <3500
(≥3,0x109 a <3,5x109)
Pomiędzy ≥1500 a <2000
(≥1,5x109 a <2,0x109)
Kontynuacja leczenia produktem
leczniczym Ayupil, badanie krwi dwa
razy w tygodniu, aż do stabilizacji
wyników lub zwiększenia wartości
WBC i ANC
<3000 (<3,0x109) <1500 (<1,5x109) Natychmiastowe przerwanie leczenia
produktem leczniczym Ayupil,
badanie krwi codziennie, aż do
przywrócenia prawidłowych wartości
hematologicznych, monitorowanie
celem wykrycia objawów infekcji. Nie
podawać ponownie produktu
leczniczego Ayupil.

Jeśli po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Ayupil obserwuje się dalsze zmniejszanie
wartości WBC poniżej 2000/mm3 (2,0x109/l) lub wartości ANC poniżej 1000/mm3 (1,0x109/l),
leczenie tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog.

Przerwanie leczenia z przyczyn hematologicznych
Pacjentom, u których leczenie przerwano z powodu niedoboru leukocytów lub neutrofili (patrz wyżej),
nie należy ponownie podawać produktu leczniczego Ayupil.

Lekarzom przepisującym Ayupil zaleca się przechowywanie wszystkich wyników badań krwi pacjenta
i dołożenie wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu leku tym pacjentom.

Przerwanie leczenia z innych przyczyn
U pacjentów, którzy przyjmowali Ayupil przez ponad 18 tygodni i przerwali leczenie na okres dłuższy
niż 3 dni, jednak krótszy niż 4 tygodnie, należy co tydzień kontrolować wartości WBC i ANC przez
kolejne 6 tygodni. Jeśli nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne, można przyjąć schemat
monitorowania tych parametrów w odstępach nie dłuższych niż 4 tygodnie. Jeśli leczenie produktem
leczniczym Ayupil przerwano na 4 tygodnie lub dłużej, cotygodniowe monitorowanie wartości WBC
i ANC jest konieczne przez następne 18 tygodni leczenia, a dawkę należy ponownie ustalić w drodze
stopniowego zwiększania (patrz punkt 4.2).

Eozynofilia
W przypadku wystąpienia eozynofilii zaleca się przerwanie podawania produktu leczniczego Ayupil,
jeśli liczba eozynofili jest większa niż 3000/mm3 (3,0x109/l). Leczenie można wznowić wyłącznie wtedy,
kiedy liczba eozynofili zmniejszy się poniżej 1000/mm3 (1,0x109/l).

Małopłytkowość
W przypadku wystąpienia małopłytkowości zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym
Ayupil, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 000/mm3 (50x109/l).

Zaburzenia sercowo-naczyniowe
W czasie leczenia produktem Ayupil może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami
lub bez omdleń. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści, której może
towarzyszyć zatrzymanie akcji serca i (lub) oddychania. Występowanie tych zdarzeń jest bardziej
prawdopodobne po jednoczesnym zastosowaniu benzodiazepiny lub innych środków
psychotropowych (patrz punkt 4.5), a także w trakcie rozpoczynania leczenia i dostosowywania
dawki w związku ze zbyt szybkim jej zwiększaniem; w bardzo rzadkich przypadkach zdarzenia te
mogą wystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki leku. Z tego względu, leczenie produktem
leczniczym Ayupil należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim. W pierwszych
tygodniach leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona konieczne jest monitorowanie ciśnienia
krwi w pozycji stojącej i leżącej na plecach.

Analiza baz danych dotyczących bezpieczeństwa wskazuje, że stosowanie produktu leczniczego Ayupil
wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego w pierwszych dwóch miesiącach
leczenia, ale nie ogranicza się tylko do tego okresu. W niektórych przypadkach zapalenie mięśnia
sercowego zakończyło się zgonem. Zgłaszano także przypadki zapalenia osierdzia/wysięku
osierdziowego i kardiomiopatii w związku z przyjmowaniem produktu leczniczego Ayupil; wśród
nich były także przypadki śmiertelne. Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy
podejrzewać u pacjentów, u których występuje utrzymujący się częstoskurcz w spoczynku, zwłaszcza w
pierwszych 2 miesiącach leczenia i (lub) kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne
przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia,
duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów,
które ponadto mogą występować, należą objawy grypopodobne. W sytuacji podejrzewanego zapalenia
mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem leczniczym
Ayupil, a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa.

Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu
klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować leku Ayupil. Jeśli u pacjentów podczas leczenia
produktem leczniczym Ayupil zostanie rozpoznana kardiomiopatia, istnieje możliwość, że
rozwinie się u nich niedomykalność zastawki dwudzielnej. Niedomykalność zastawki
dwudzielnej zgłaszano w przypadkach kardiomiopatii związanej z leczeniem produktem
leczniczym Ayupil. W tych przypadkach zgłaszano niedomykalność zastawki dwudzielnej o
łagodnej lub umiarkowanej fali zwrotnej, widoczną w echokardiografii dwuwymiarowej
(2DEcho) (patrz punkt 4.8).

Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu
klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować produktu Ayupil.

Zawał mięśnia sercowego
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zawału serca, w tym przypadki zakończone
zgonem. W większości tych przypadków ustalenie związku przyczynowego było trudne, z uwagi na
ciężką współistniejącą chorobę serca i inne możliwe przyczyny.

Wydłużenie odstępu QT
Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności u
pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub występowaniem wydłużenia odstępu QT w
rodzinie.
Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność
przepisując klozapinę wraz z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc.

Działania niepożądane w obrębie naczyń mózgowych
W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano średnio 3-krotne
zwiększenie ryzyka zdarzeń naczyniowo-mózgowych w populacji pacjentów z otępieniem, u których
zastosowano niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne. Mechanizm zwiększenia tego ryzyka nie jest
znany. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych czy innych
populacji pacjentów. Klozapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z czynnikami
ryzyka udaru mózgu.

Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej
Stosowanie produktu leczniczego Ayupil może być związane z występowaniem choroby
zakrzepowo-zatorowej i dlatego należy unikać unieruchomienia pacjentów. Po zastosowaniu
leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczne często
występują nabyte czynniki ryzyka (ŻChZZ), przed i w trakcie leczenia produktem leczniczym
Ayupil należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka (ŻChZZ) oraz podjąć
odpowiednie środki profilaktyczne.

Napady padaczkowe
Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia produktem
leczniczym Ayupil, ponieważ zgłaszano przypadki drgawek zależnych od dawek leku. W takich
przypadkach dawkę należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2) i w razie potrzeby, podać leki
przeciwpadaczkowe.

Działanie przeciwcholinergiczne
Ayupil ma działanie przeciwcholinergiczne, które może być przyczyną działań niepożądanych w całym
organizmie. W przypadku rozrostu gruczołu krokowego oraz jaskry z wąskim kątem przesączania
wskazana jest uważna obserwacja. Prawdopodobnie właściwości przeciwcholinergiczne produktu
leczniczego Ayupil miały związek z wywoływaniem przez ten lek różnego stopnia zaburzeń
perystaltyki jelit, od zaparcia do niedrożności jelit, powstawania kamieni kałowych, porażennej
niedrożności jelita, ostrego rozdęcia okrężnicy i zawału/niedokrwienia jelita (patrz punkt 4.8).
W rzadkich przypadkach powikłania te kończyły się śmiercią. Szczególną ostrożność należy
zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza produkty
lecznicze o właściwościach przeciwcholinergicznych, takie jak niektóre leki przeciwpsychotyczne,
przeciwdepresyjne i leki stosowane w chorobie Parkinsona), u osób z chorobami okrężnicy w
wywiadzie lub u pacjentów poddanych w przeszłości zabiegom chirurgicznym w dolnej części
brzucha, ponieważ mogą one pogorszyć stan kliniczny pacjenta. Niezwykle ważne jest rozpoznanie
zaparcia i podjęcie aktywnego leczenia.

Gorączka
Podczas leczenia produktem leczniczym Ayupil u pacjentów może przejściowo wystąpić podwyższona
temperatura ciała, powyżej 38°C, przy czym największą częstość tego działania niepożądanego

stwierdzono w ciągu 3 pierwszych tygodni leczenia. Gorączka ta ma zasadniczo charakter łagodny.
Czasami może być związana ze zwiększeniem lub zmniejszeniem liczby leukocytów. Pacjenci z
gorączką powinni zostać dokładnie przebadani, aby wykluczyć możliwość wystąpienia infekcji lub
agranulocytozy. W razie pojawienia się wysokiej gorączki, należy rozważyć możliwość wystąpienia
złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jeśli rozpoznanie złośliwego zespołu neuroleptycznego się
potwierdzi, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Ayupil i wdrożyć
odpowiednie postępowanie medyczne.

Upadki
Ayupil może powodować drgawki, senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową
i zaburzenia równowagi, które mogą powodować upadki, i w konsekwencji, złamania i inne
urazy. U pacjentów z chorobami, stanami lub przyjmujących leki, które mogą nasilać to działanie
należy przeprowadzić analizę ryzyka upadków przed rozpoczęciem leczenia
przeciwpsychotycznego i powtarzać ją u pacjentów długotrwale leczonych
przeciwpsychotycznie.

Zmiany metabolizmu
Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, takich jak produkt leczniczy Ayupil, było
związane z występowaniem zmian metabolicznych, mogących zwiększać ryzyko zdarzeń sercowonaczyniowych lub mózgowo-naczyniowych. Te zaburzenia metaboliczne mogą obejmować
hiperglikemię, dyslipidemię oraz zwiększenie masy ciała. Podczas gdy atypowe leki
przeciwpsychotyczne mogą wywoływać pewne zaburzenia metaboliczne, każdy lek z tej klasy posiada
w tym zakresie swój własny profil.

Hiperglikemia
Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwoju
cukrzycy lub pogorszenia stanu pacjentów z cukrzycą. Mechanizm tego prawdopodobnego związku nie
został jeszcze określony. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicą
ketonową lub śpiączką hiperosmolarną u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie, wśród których
odnotowano przypadki śmiertelne. Z dostępnych danych z okresu obserwacji wynika, że przerwanie
leczenia klozapiną najczęściej powodowało ustąpienie zaburzeń tolerancji glukozy, a ponowne podanie
klozapiny wywoływało nawrót tych zaburzeń. Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem cukrzycy,
rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni być regularnie
monitorowani pod kątem ewentualnego pogorszenia kontroli glikemii. Pacjenci z czynnikami ryzyka
cukrzycy (np. otyłością, rodzinnym występowaniem cukrzycy), rozpoczynający leczenie atypowymi
lekami przeciwpsychotycznymi, powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo na
początku leczenia, a następnie wykonywać to badanie okresowo w trakcie terapii. Pacjenci, u których
wystąpią objawy hiperglikemii podczas leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni
poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo. W niektórych przypadkach hiperglikemia
ustąpiła po przerwaniu leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, jednak część pacjentów
wymaga kontynuacji leczenia przeciwcukrzycowego pomimo odstawienia podejrzanego leku. Należy
rozważyć możliwość przerwania leczenia klozapiną u pacjentów, u których czynne leczenie
hiperglikemii okazało się nieskuteczne.

Dyslipidemia
U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym produktem leczniczym
Ayupil, obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów. Zaleca się kontrolę kliniczną, z
oznaczeniem wyjściowego stężenia lipidów, a następnie okresowe monitorowanie stężenia lipidów u
pacjentów stosujących klozapinę.

Zwiększenie masy ciała
Po zastosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu leczniczego Ayupil,
obserwowano zwiększenie masy ciała. Zaleca się kliniczne monitorowanie masy ciała pacjentów.

Efekty z odbicia, działania po przerwaniu leczenia
W razie nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano reakcje związane z odstawieniem leku,

dlatego zaleca się stopniowe odstawianie leku. Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie leku (np. z
powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia ewentualnego nawrotu
objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak obfite pocenie się, bóle
głowy, nudności, wymioty i biegunka.

Fenyloketonuria
Ayupil tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej zawierają aspartam, źródło fenyloalaniny, która może
być szkodliwa dla osób z fenyloketonurią.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności wątroby
Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować Ayupil,
jednak konieczne jest regularne wykonywanie u nich prób czynnościowych wątroby. Badania te należy
przeprowadzać u pacjentów, u których podczas leczenia produktem leczniczym Ayupil wystąpią
objawy wskazujące na możliwe zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności, wymioty i (lub)
jadłowstręt. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (ponad
3-krotność górnej granicy normy) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie produktem leczniczym Ayupil
należy przerwać. Leczenie można wznowić (patrz „Wznowienie leczenia” w punkcie 4.2) wyłącznie po
normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby. W takich przypadkach, po wznowieniu leczenia
produktem leczniczym Ayupil, konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby.

Pacjenci w wieku 60 lat i starsi
U pacjentów w wieku 60 lat i starszych zaleca się rozpoczynanie leczenia mniejszymi dawkami
(patrz punkt 4.2).

Podczas leczenia produktem leczniczym Ayupil może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, zgłaszano
również przypadki częstoskurczu, który może się utrzymywać. Pacjenci w wieku 60 lat i starsi,
zwłaszcza pacjenci z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, mogą być bardziej
podatni na te działania.

Pacjenci w wieku 60 lat i starsi mogą być również szczególnie wrażliwi na
przeciwcholinergiczne działania produktu leczniczego Ayupil, takie jak zatrzymanie moczu lub
zaparcia.

Zwiększona śmiertelność u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem
Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych pokazują, że u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem,
leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do
pacjentów nieleczonych. Brak wystarczających danych do solidnej oceny skali ryzyka, przyczyna
zwiększenia ryzyka jest nieznana.

Ayupil nie jest zatwierdzony we wskazaniu leczenia otępienia związanego z zaburzeniami zachowania.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania
Nie wolno stosować substancji o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego
jednocześnie z produktem leczniczym Ayupil (patrz punkt 4.3).

Nie wolno stosować długo działających leków przeciwpsychotycznych w postaci depot (mogących
mieć działanie mielosupresyjne) jednocześnie z produktem leczniczym Ayupil, ponieważ w razie
konieczności, np. w przypadku neutropenii, nie można ich szybko usunąć z organizmu, (patrz punkt
4.3).

Nie należy spożywać alkoholu jednocześnie z produktem leczniczym Ayupil, ze względu na możliwe

nasilenie działania uspokajającego.

Środki ostrożności w tym modyfikacja dawkowania
Ayupil może nasilać ośrodkowe działania leków hamujących czynność OUN, takich jak opioidowe leki
przeciwbólowe, leki przeciwhistaminowe i benzodiazepiny. Zaleca się szczególną ostrożność, gdy
leczenie produktem leczniczym Ayupil rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących benzodiazepiny lub
inne środki psychotropowe. Pacjenci ci mogą podlegać większemu ryzyku zapaści krążeniowej, która w
rzadkich przypadkach może być głęboka i prowadzić do zatrzymania serca i (lub) oddychania.
Nie jest jasne, czy zapaści krążeniowej lub oddechowej można zapobiec przez modyfikację dawkowania.

Ze względu na możliwy efekt addycyjny konieczna jest ostrożność podczas jednoczesnego podawania
substancji o działaniu przeciwcholinergicznym, hipotensyjnym lub hamującym czynność układu
oddechowego.

Ze względu na właściwości alfa-adrenolityczne, klozapina może zmniejszać efekt podnoszenia ciśnienia
krwi wywoływany przez noradrenalinę lub inne środki o właściwościach pobudzających receptory alfaadrenergiczne oraz odwracać efekt presyjny adrenaliny.

Jednoczesne podawanie substancji hamujących działanie niektórych izoenzymów cytochromu P450
może zwiększać stężenie klozapiny, co może spowodować konieczność zmniejszenia dawki klozapiny,
aby zapobiec działaniom niepożądanym. Ma to większe znaczenie w przypadku inhibitorów CYP 1A2,
takich jak kofeina (patrz niżej), perazyna oraz selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny
fluwoksamina. Niektóre inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak fluoksetyna,
paroksetyna i w mniejszym stopniu sertralina, należą do inhibitorów CYP 2D6 i dlatego występowanie
istotnych interakcji farmakokinetycznych z klozapiną jest mniej prawdopodobne. Podobnie, mało
prawdopodobne jest występowanie interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami CYP 3A4, takimi jak
azolowe leki przeciwgrzybicze, cymetydyna, erytromycyna i inhibitory proteazy, jednakże istnieją
doniesienia o ich występowaniu. Hormonalne środki antykoncepcyjne (uwzględniając połączenie
estrogenu i progesteronu lub tylko progesteron) są inhibitorami CYP 1A2, CYP 3A4 and CYP 2C19.
Z tego względu rozpoczęcie bądź przerwanie terapii hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, może
wymagać dostosowania dawki klozapiny w zależności od indywidualnej potrzeby pacjenta. Ze względu
na fakt, że stężenie klozapiny w osoczu zwiększa się pod wpływem kofeiny i zmniejsza się o blisko
50% po 5-dniowej przerwie w spożyciu kofeiny, może zajść konieczność modyfikacji dawkowania
klozapiny w przypadku zmiany ilości spożywanej kawy. W razie nagłego przerwania palenia
papierosów, stężenie klozapiny w osoczu może zwiększyć się, co prowadzi do nasilenia jej działań
niepożądanych.

Zgłaszano przypadki interakcji między cytalopramem i klozapiną, które mogą powodować zwiększenie
ryzyka zdarzeń niepożądanych związanych z klozapiną. Podłoże tej interakcji nie zostało w pełni
wyjaśnione.

Jednoczesne przyjmowanie substancji pobudzających działanie enzymów cytochromu P450 może
zmniejszyć osoczowe stężenie klozapiny, co zmniejsza skuteczność leku. Substancje pobudzające
enzymy cytochromu P450, powodujące potwierdzone interakcje z klozapiną to np.
karbamazepina (nie stosować jednocześnie z klozapiną ze względu na swoje hamujące działanie
na szpik), fenytoina i ryfampicyna. Znane induktory CYP 1A2, takie jak omeprazol, mogą
prowadzić do zmniejszenia stężenia klozapiny. W przypadku stosowania klozapiny z tymi
substancjami należy wziąć pod uwagę prawdopodobne zmniejszenie skuteczności klozapiny.

Inne
Jednoczesne stosowanie litu i innych środków aktywnych wobec OUN może zwiększać ryzyko rozwoju
złośliwego zespołu neuroleptycznego.

Zgłaszano rzadkie, ale ciężkie przypadki napadów padaczkowych, w tym napadów u pacjentów bez
padaczki w wywiadzie oraz pojedyncze przypadki majaczenia, gdy Ayupil podawano z kwasem
walproinowym. Działania te są prawdopodobnie wynikiem interakcji farmakodynamicznych, których

mechanizm nie został jeszcze ustalony.

Zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne substancje będące inhibitorami
lub induktorami izoenzymów cytochromu P450. W przypadku trójpierścieniowych leków
przeciwdepresyjnych, pochodnych fenotiazyny i leków przeciwarytmicznych klasy 1c, o których
wiadomo, że wiążą się z cytochromem P450 2D6, dotychczas nie obserwowano klinicznie istotnych
interakcji.

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy ostrożnie przepisywać
klozapinę z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc lub powodują zaburzenia
równowagi elektrolitowej.

Zestawienie najważniejszych interakcji z produktem leczniczym Ayupil podano w Tabeli 2 poniżej.
Nie jest to wyczerpująca lista interakcji.

Tabela 2 Wykaz najczęstszych interakcji z produktem leczniczym Ayupil

Lek Interakcje Komentarze
Leki o działaniu hamującym
na szpik kostny (np.
karbamazepina,
chloramfenikol, sulfonamidy
(np. kotrymoksazol), leki
przeciwbólowe pochodne
pyrazolonu (np. fenylbutazon,
metamizol), penicylamina,
środki cytotoksyczne i długo
działające leki
przeciwpsychotyczne depot w
postaci wstrzykiwań)

Mogą zwiększać ryzyko i (lub)
nasilać hamujące działanie na
szpik kostny.

Klozapiny
nie wolno stosować
jednocześnie z innymi lekami
o działaniu hamującym na szpik
kostny (patrz punkt 4.3).

Benzodiazepiny Jednoczesne stosowanie może
zwiększać ryzyko zapaści
krążeniowej, co może
doprowadzić do zatrzymania
akcji serca i (lub) oddychania.

Występowanie interakcji jest
rzadkie, jednak zaleca się
ostrożność podczas
jednoczesnego stosowania
tych środków. Doniesienia
sugerują, że depresja
oddechowa i zapaść są
bardziej prawdopodobne na
początku stosowania tych
leków w skojarzeniu lub gdy
Ayupil zostaje włączony do
już ustabilizowanej terapii
Leki przeciwcholinergiczne Klozapina nasila działanie
tych środków poprzez
addycyjny efekt
przeciwcholinergiczny.

Należy obserwować pacjentów
celem wykrycia
przeciwcholinergicznych
działań niepożądanych, np.
zaparcia, zwłaszcza gdy leki te
są stosowane w celu
ograniczenia nadmiernego
wydzielania śliny.

Leki przeciwnadciśnieniowe Klozapina może nasilać
hipotensyjne działanie tych
leków ze względu na działanie
antagonistyczne względem
układu współczulnego.

Zaleca się ostrożność podczas
stosowania produktu
leczniczego Ayupil z lekami
przeciwnadciśnieniowymi.
Należy poinformować
pacjentów o możliwości
wystąpienia niedociśnienia,
zwłaszcza w okresie
początkowego ustalania dawki.
Alkohol, IMAO, leki
o działaniu hamującym na OUN,
w tym opioidowe leki
przeciwbólowe i benzodiazepiny

Nasilenie działań ośrodkowych.
Addycyjne działanie hamujące
na OUN oraz zaburzenia funkcji
poznawczych i motorycznych,
gdy klozapina stosowana jest
jednocześnie z tymi
substancjami.

Zaleca się ostrożność podczas
stosowania produktu
leczniczego Ayupil z innymi
środkami działającymi na OUN.
Należy poinformować
pacjentów o możliwości
wystąpienia addycyjnego
działania uspokajającego i
odradzić im prowadzenie
pojazdów i obsługę maszyn.
Leki wiążące się w dużym
stopniu z białkami
(np. warfaryna i digoksyna)

Klozapina może
spowodować zwiększenie
osoczowego stężenia tych
substancji ze względu na
wyparcie ich z miejsc
wiązania z białkami osocza.

Pacjentów należy monitorować
celem wykrycia działań
niepożądanych związanych
z tymi lekami, a dawkę leku
wiążącego się z białkami należy
w razie konieczności
zmodyfikować.
Fenytoina Dodanie fenytoiny do schematu
leczenia produktem Ayupil
może spowodować
zmniejszenie stężenia klozapiny
w osoczu.

W razie konieczności podania
fenytoiny, pacjent powinien być
ściśle monitorowany celem
wykrycia zaostrzenia lub
nawrotu objawów
psychotycznych.
Lit Jednoczesne stosowanie może
zwiększać ryzyko rozwoju
złośliwego zespołu
neuroleptycznego.

Obserwacja celem wykrycia
objawów podmiotowych lub
przedmiotowych złośliwego
zespołu neuroleptycznego.
Induktory CYP1A2
(np. omeprazol)
Jednoczesne stosowanie może
zmniejszać stężenie klozapiny.
Należy wziąć pod uwagę
zmniejszenie skuteczności
działania klozapiny.
Inhibitory CYP1A2 np.
fluwoksamina, kofeina,
cyprofloksacyna, perazyna
lub doustne środki
antykoncepcyjne (CYP1A2,
CYP3A4, CYP2C19)

Jednoczesne stosowanie może
zwiększyć stężenie klozapiny
Możliwość zwiększenia
działań niepożądanych.
Ostrożność jest wymagana
także po zaprzestaniu
jednoczesnego stosowania
leków hamujących CYP1A2
lub CYP3A4, ponieważ może
nastąpić zmniejszenie stężenia
klozapiny. Efekt inhibicji
CYP2C19 może być niewielki.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania klozapiny u kobiet w ciąży. Badania na
zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży,

rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Należy
zachować ostrożność przepisując Ayupil kobietom w ciąży.

U noworodków matek przyjmujących produkty lecznicze przeciwpsychotyczne (w tym klozapinę) w
trzecim trymestrze ciąży istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym objawów
pozapiramidowych i (lub) objawów z odstawienia, które mogą różnić się nasileniem i czasem
utrzymywania się po porodzie. Istnieją doniesienia o wystąpieniu pobudzenia, wzmożonego napięcia
mięśniowego, obniżonego napięcia mięśniowego, drżenia, senności, niewydolności oddechowej i
trudności w karmieniu u tych noworodków. W związku z tym, noworodki należy starannie
monitorować.

Karmienie piersią
Badania na zwierzętach sugerują, że klozapina przenika do mleka samic i ma wpływ na karmione
piersią potomstwo; z tego względu kobiety przyjmujące Ayupil nie powinny karmić piersią.

Płodność
Istnieją ograniczone dane dotyczące wpływu klozapiny na płodność u ludzi. U samców i samic szczurów,
klozapina podawana w dawce do 40 mg/kg mc., co odpowiada dawce dla ludzi 6,4 mg/kg mc. lub około
1/3 maksymalnej dopuszczalnej dawki dla osoby dorosłej, nie miała wpływu na płodność.

Kobiety w wieku rozrodczym
W wyniku zamiany terapii innym lekiem przeciwpsychotycznym na leczenie produktem leczniczym
Ayupil może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny
stosować odpowiednią metodę antykoncepcji.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na działanie uspokajające i obniżające próg drgawkowy leku Ayupil, pacjent powinien
unikać wykonywania takich czynności, jak prowadzenie pojazdów lub obsługa maszyn, zwłaszcza w
pierwszych tygodniach leczenia.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W większości przypadków działania niepożądane klozapiny wynikają z właściwości farmakologicznych.
Ważnym wyjątkiem jest ryzyko wywoływania agranulocytozy (patrz punkt 4.4). Ze względu na to ryzyko
stosowanie klozapiny jest ograniczone do schizofrenii opornej na leczenie i psychoz w przebiegu choroby
Parkinsona, gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne. Monitorowanie wyników badań krwi jest
bardzo ważnym elementem opieki nad pacjentami otrzymującymi klozapinę, jednak lekarze powinni być
także świadomi ryzyka innych, rzadko występujących, choć ciężkich reakcji niepożądanych, które można
wcześnie rozpoznać wyłącznie dzięki uważnej obserwacji oraz przeprowadzeniu wywiadu z pacjentem,
aby uniknąć powikłań i zgonu.

Najcięższymi działaniami niepożądanymi po zastosowaniu klozapiny są agranulocytoza, napad
padaczkowy, działania niepożądane sercowo-naczyniowe i gorączka (patrz punkt 4.4). Do
najczęstszych działań niepożądanych należy senność/uspokojenie polekowe, zawroty głowy,
częstoskurcz, zaparcie i nadmierne wydzielanie śliny.

Dane z badań klinicznych wykazały, że różny odsetek pacjentów leczonych klozapiną (od 7,1 do
15,6%) przerwał leczenie z powodu wystąpienia zdarzenia niepożądanego, z uwzględnieniem
wyłącznie tych zdarzeń, które z racjonalnych powodów mogły być przypisane stosowaniu klozapiny.
Do częstszych zdarzeń uważanych za przyczyny przerwania leczenia należały leukopenia, senność,
zawroty głowy (z wyjątkiem układowych zawrotów głowy) oraz zaburzenia psychotyczne.

Krew i układ chłonny

Ze stosowaniem produktu leczniczego Ayupil wiąże się ryzyko granulocytopenii i agranulocytozy.
Agranulocytoza zasadniczo ustępuje po zaprzestaniu leczenia, jednak może spowodować posocznicę i
doprowadzić do śmierci pacjenta. Ze względu na konieczność natychmiastowego przerwania leczenia, aby
zapobiec zagrażającej życiu agranulocytozie, monitorowanie liczby leukocytów (patrz punkt 4.4) jest
obowiązkowe. W Tabeli 3 poniżej zestawiono szacowaną częstość występowania agranulocytozy na
każdym etapie leczenia produktem leczniczym Ayupil.

Tabela 3 Szacowana częstość występowania agranulocytozy1

Okres leczenia Częstość występowania agranulocytozy
na 100 000 osobo-tygodni2 obserwacji
Tydzień 0-18 32,0
Tydzień 19-52 2,3
Tydzień 53 i później 1,8
1Według UK Clozaril Patient Monitoring Service - rejestru zdarzeń w okresie całego życia pacjentów od 1989
do 2001
2Osobo-czas to suma jednostek czasu, w których pacjenci objęci rejestrem otrzymywali Ayupil przed
wystąpieniem agranulocytozy. Na przykład 100 000 osobo-tygodni odpowiada liczbie 1000 pacjentów, którzy
pozostawali w rejestrze przez 100 tygodni (100 X 1000=100 000) lub 200 pacjentów, którzy pozostawali w
rejestrze przez 500 tygodni (200 X 500=100 000) przed wystąpieniem agranulocytozy.

Skumulowana częstość występowania agranulocytozy odnotowana w UK Clozaril Patient Monitoring
Service - rejestrze zdarzeń w okresie całego życia pacjentów (0-11,6 lat pomiędzy 1989 i 2001) wynosi
0,78%. Większość przypadków (około 70%) występuje w pierwszych 18 tygodniach leczenia.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwoju
lub nasilenia istniejącej cukrzycy. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy
prowadzącej do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej u pacjentów bez hiperglikemii w
wywiadzie. Przerwanie leczenia klozapiną powodowało normalizację stężenia glukozy u większości
pacjentów, a w kilku przypadkach ponowne podanie klozapiny wywołało nawrót zaburzeń. U
większości pacjentów stwierdzano czynniki ryzyka cukrzycy nieinsulinozależnej, jednak
hiperglikemię obserwowano również u pacjentów bez znanych czynników ryzyka (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu nerwowego
Do bardzo często obserwowanych reakcji niepożądanych należą senność/sedacja oraz zawroty głowy.

Ayupil może wywoływać zmiany w EEG, w tym występowanie zespołów iglica-fala. Lek obniża próg
drgawkowy w sposób zależny od dawki i może wywoływać napady miokloniczne lub uogólnione napady
padaczkowe. Objawy te są bardziej prawdopodobne po szybkim zwiększeniu dawki oraz u pacjentów ze
współistniejącą padaczką. W takich przypadkach dawkę leku należy zmniejszyć i w razie konieczności
wdrożyć leczenie przeciwpadaczkowe. Należy wówczas unikać podawania karbamazepiny ze względu na
ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego, a w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych
należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych. W rzadkich przypadkach u
pacjentów leczonych produktem leczniczym Ayupil może wystąpić majaczenie.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania późnej dyskinezy u pacjentów przyjmujących
Ayupil, leczonych innymi środkami przeciwpsychotycznymi. Stan pacjentów, u których doszło do
rozwoju późnej dyskinezy pod wpływem innych leków przeciwpsychotycznych, poprawiał się gdy
stosowano klozapinę.

Zaburzenia serca
W czasie leczenia, a zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii, może wystąpić częstoskurcz i
niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. Częstość występowania i nasilenie
niedociśnienia zależy od częstości i stopnia zwiększania dawki. Podczas leczenia produktem leczniczym
Ayupil zgłaszano przypadki zapaści krążeniowej w wyniku głębokiego niedociśnienia, szczególnie

związanego z nagłym zwiększaniem dawki. W takim przypadku możliwe są ciężkie powikłania, takie jak
zatrzymanie pracy serca lub płuc.

U niewielu pacjentów leczonych produktem leczniczym Ayupil występują zmiany w EKG podobne do
zmian obserwowanych po innych lekach przeciwpsychotycznych, w tym obniżenie odcinka ST lub
spłaszczenie bądź odwrócenie załamków T, które normalizują się po przerwaniu leczenia produktem
leczniczym Ayupil. Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest jasne. Ponieważ zaburzenia takie widuje się
u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego, należy wziąć pod uwagę możliwość takiego
rozpoznania.

Zgłaszano pojedyncze przypadki arytmii, zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego i zapalenia
mięśnia sercowego, wśród których były przypadki śmiertelne. Większość przypadków zapalenia mięśnia
sercowego występowało w pierwszych 2 miesiącach po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym
Ayupil. Kardiomiopatia zasadniczo występowała w późniejszym okresie leczenia.

W niektórych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego zgłaszano współwystępowanie eozynofilii (w
około 14%) oraz zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego. Nie wiadomo jednak, czy eozynofilia
jest wiarygodnym czynnikiem prognostycznym zapalenia mięśnia sercowego.

Do objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii należą
częstoskurcz utrzymujący się w spoczynku, kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne
przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia,
duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów,
które też mogą występować, należą objawy grypopodobne.

Znane są przypadki nagłych, niewyjaśnionych zgonów wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi,
otrzymujących konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne, jak również wśród pacjentów z zaburzeniami
psychicznymi, nieotrzymujących żadnych leków. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki takich zgonów
u pacjentów przyjmujących klozapinę.

Zaburzenia naczyniowe
Rzadko zgłaszano występowanie zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Zaburzenia układu oddechowego
Bardzo rzadko obserwowano depresję oddechową lub zatrzymanie oddychania z towarzyszącą zapaścią
krążeniową lub bez zapaści krążeniowej (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często występują zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny, a często – nudności i wymioty. Bardzo
rzadko obserwuje się niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). W rzadkich przypadkach leczenie produktem
leczniczym Ayupil może być związane z dysfagią. Aspirowanie pokarmu do dróg oddechowych może
się zdarzyć u pacjentów z dysfagią lub w wyniku ostrego przedawkowania.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, a w rzadkich
przypadkach – zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki
piorunującej martwicy wątroby. W razie wystąpienia żółtaczki leczenie produktem leczniczym Ayupil
należy przerwać (patrz punkt 4.4). Zgłaszano rzadko przypadki ostrego zapalenia trzustki.

Zaburzenia nerek
Zgłaszano pojedyncze przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek, związanego z leczeniem
klozapiną.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Bardzo rzadko zgłaszano występowanie priapizmu.

Zaburzenia ogólne
U pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem lub innymi środkami
działającymi na OUN odnotowano przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego.
Obserwowano ostre reakcje związane z przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych:

W tabeli poniżej (Tabela 4) zestawiono działania niepożądane, o których informowano w
spontanicznych doniesieniach lub w badaniach klinicznych.

Tabela 4 Szacunkowa częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem,
odnotowanych w doniesieniach spontanicznych i podczas badań klinicznych.
Działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania zgodnie z następującą
klasyfikacją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100),
rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może
być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Częstość nieznana Posocznica*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często

Niezbyt często
Rzadko
Bardzo rzadko

Leukopenia/zmniejszenie liczby leukocytów/neutropenia, eozynofilia,
leukocytoza
Agranulocytoza
Niedokrwistość
Małopłytkowość, nadpłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy*, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń*
Zaburzenia endokrynologiczne
Częstość nieznana Zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często
Rzadko
Bardzo rzadko

Zwiększenie masy ciała
Cukrzyca, zaburzenia tolerancji glukozy, otyłość*
Śpiączka hiperosmolarna, kwasica ketonowa, ciężka hiperglikemia,
hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia
Zaburzenia psychiczne
Często
Niezbyt często
Rzadko

Dyzartria
Jąkanie
Pobudzenie, niepokój ruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często
Często

Niezbyt często
Rzadko
Bardzo rzadko
Częstość nieznana

Senność/uspokojenie, nieukładowe zawroty głowy
Napady padaczkowe/ drgawki/ napady miokloniczne, objawy
pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, sztywność, ból głowy
Złośliwy zespół neuroleptyczny
Splątanie, majaczenie
Późne dyskinezy, objawy obsesyjno-kompulsyjne
Zespół cholinergiczny (po nagłym odstawieniu)*, zmiany w EEG*,
pleurothotonus*, zespół niespokojnych nóg*
Zaburzenia oka
Często Nieostre widzenie
Zaburzenia serca

Bardzo często
Często
Rzadko

Bardzo rzadko
Częstość nieznana

Częstoskurcz
Zmiany w EKG
Zapaść krążeniowa, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie
osierdzia/wysięk osierdziowy
Kardiomiopatia, zatrzymanie akcji serca
Zawał mięśnia sercowego, czasami prowadzący do zgonu*, zapalenie
mięśnia sercowego, czasami prowadzące do zgonu*, ból w klatce
piersiowej/dusznica bolesna*, kołatanie serca*, migotanie przedsionków*,
niewydolność zastawki dwudzielnej w przebiegu kardiomiopatii związanej
z leczeniem klozapiną*
Zaburzenia naczyniowe
Często
Rzadko
Częstość nieznana

Omdlenia, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie
Zakrzepica z zatorowością
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, niedociśnienie*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rzadko

Bardzo rzadko
Częstość nieznana

Aspiracja pokarmu, zapalenie płuc i zakażenie dolnych dróg oddechowych,
które może być śmiertelne, zespół bezdechu sennego*
Depresja oddechowa/zatrzymanie czynności oddechowej
Wysięk opłucnowy*, upośledzenie drożności nosa*
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często
Często
Rzadko
Bardzo rzadko

Częstość nieznana

Zaparcie, nadmierne wydzielanie śliny
Nudności, wymioty, jadłowstręt, suchość błony śluzowej jamy ustnej
Dysfagia
Niedrożność jelit/ porażenna niedrożność jelita/ powstawanie kamieni
kałowych, powiększenie ślinianek przyusznych
Ostre rozdęcie okrężnicy, czasami prowadzące do zgonu*,
zawał/niedokrwienie jelita, czasami prowadzące do zgonu*, biegunka*,
uczucie dyskomfortu w żołądku/zgaga/niestrawność*, zapalenie okrężnicy*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często
Rzadko
Bardzo rzadko
Częstość nieznana

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna
Piorunująca martwica wątroby
Stłuszczenie wątroby*, martwica wątroby*, hepatotoksyczność*,
zwłóknienie wątroby*, marskość wątroby*, zaburzenia czynności wątroby,
w tym zdarzenia powodujące zagrożenia dla życia, takie jak uszkodzenie
wątroby (uszkodzenie komórek wątroby, zastój żółci lub jedno i drugie),
niewydolność wątroby, która może zakończyć się zgonem lub przeszczepem
wątroby*.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko
Częstość nieznana
Odczyny skórne
Zaburzenia pigmentacji*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Częstość nieznana Rabdomioliza*, osłabienie mięśni*, skurcze mięśni*, ból mięśni*, układowy
toczeń rumieniowaty*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często
Bardzo rzadko
Częstość nieznana

Nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu
Śródmiąższowe zapalenie nerek
Niewydolność nerek, moczenie nocne*
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
Częstość nieznana Noworodkowy zespół odstawienia leku (patrz punkt 4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Bardzo rzadko
Częstość nieznana
Priapizm
Wytrysk wsteczny*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często

Bardzo rzadko
Częstość nieznana

Łagodna hipertermia, zaburzenia wydzielania potu/ regulacji temperatury
ciała, gorączka, uczucie zmęczenia
Nagły zgon o niewyjaśnionej przyczynie
Zapalenie błon surowiczych*
Badania diagnostyczne
Rzadko Podwyższona aktywność CPK
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Niezbyt często Upadki (związane z wywołanymi przyjmowaniem klozapiny drgawkami,
sennością, niedociśnieniem ortostatycznym, niestabilnością ruchową
i zaburzeniami równowagi)*
*Działania niepożądane leku zgłaszane w okresie po wprowadzeniu do obrotu pochodzące z
raportów spontanicznych oraz przypadków opisanych w piśmiennictwie.

Obserwowano bardzo rzadkie zdarzenia częstoskurczu komorowego oraz wydłużenia odcinka QT, które
mogą być związane z wielokształtnym częstoskurczem komorowym, chociaż nie ustalono zależności
przyczynowo-skutkowej ze stosowaniem leku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie
podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i
Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301,
faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

W przypadkach ostrego umyślnego lub przypadkowego przedawkowania produktu leczniczego Ayupil,
którego skutki są znane z dotychczasowych doniesień, śmiertelność wynosiła około 12%. Większość
zgonów była związana z niewydolnością serca lub zachłystowym zapaleniem płuc i występowały one po
zażyciu dawek większych niż 2 000 mg. Istnieją doniesienia o pozytywnym wyniku leczenia
przedawkowania u pacjentów, którzy przyjęli dawki większe niż 10 000 mg. Jednak u kilku dorosłych
pacjentów, głównie osób nieprzyjmujących wcześniej klozapiny, zażycie dawek wynoszących zaledwie
400 mg doprowadziło do zagrażających życiu stanów śpiączki, a w jednym przypadku do śmierci. U
małych dzieci, zażycie dawek z przedziału od 50 mg do 200 mg spowodowało silne działanie
uspokajające lub śpiączkę bez skutków śmiertelnych.

Objawy podmiotowe i przedmiotowe
Senność, letarg, arefleksja, śpiączka, splątanie, omamy, pobudzenie, majaczenie, objawy
pozapiramidowe, hiperrefleksja, drgawki, nadmierne wydzielanie śliny, rozszerzenie źrenic, nieostre
widzenie, zaburzenia termoregulacji, niedociśnienie, zapaść, częstoskurcz, arytmie serca, zachłystowe
zapalenie płuc, duszność, zahamowanie czynności oddechowej lub niewydolność oddechowa.

Leczenie
Brak jest specyficznej odtrutki dla produktu leczniczego Ayupil.

Płukanie żołądka i (lub) podanie węgla aktywnego w ciągu pierwszych 6 godzin po zażyciu leku. Dializa
otrzewnowa lub hemodializa w leczeniu przedawkowania wydaje się nie być skuteczna. Należy
prowadzić leczenie objawowe w warunkach ciągłego monitorowania czynności serca, oddychania,
równowagi elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. W leczeniu niedociśnienia należy unikać podawania
adrenaliny ze względu na ryzyko wystąpienia odwrotności efektu presyjnego adrenaliny.

Ze względu na ryzyko wystąpienia opóźnionych reakcji pacjent powinien pozostawać pod ścisłą
obserwacją przez co najmniej 5 dni po przedawkowaniu.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Neuroleptyki: diazepiny, oksazepiny i tiazepiny, kod ATC N05A H02

Mechanizm działania
Wykazano, że klozapina jest lekiem przeciwpsychotycznym różnym od klasycznych neuroleptyków.

W badaniach farmakologicznych związek nie powoduje katalepsji, ani nie hamuje stereotypowych
zachowań wywołanych przez apomorfinę lub amfetaminę. Charakteryzuje się słabym działaniem
blokującym receptory dopaminowe D1, D2, D3 i D5, jednak wykazuje silne działanie wobec receptora D4.

Działanie farmakodynamiczne
Klozapina wykazuje silne działanie alfa-adrenolityczne, przeciwcholinergiczne, przeciwhistaminowe
oraz działanie hamujące reakcję pobudzenia. Ma również właściwości przeciwserotoninergiczne.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
W warunkach klinicznych klozapina powoduje szybkie i znaczne uspokojenie oraz ma działanie
przeciwpsychotyczne u pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie innymi produktami leczniczymi. W
takich przypadkach klozapina okazała się skuteczna w łagodzeniu zarówno pozytywnych jak i negatywnych
objawów schizofrenii, głównie w krótkoterminowych próbach klinicznych. W otwartym badaniu
klinicznym z udziałem 319 pacjentów opornych na leczenie, którym klozapinę podawano przez 12
miesięcy, klinicznie istotną poprawę obserwowano u 37% pacjentów w pierwszym tygodniu leczenia oraz
dodatkowo u 44% pacjentów pod koniec 12-miesięcznej terapii. Poprawę rozumiano jako zmniejszenie
wyników o około 20% w skali Brief Psychiatric Rating Score (Krótkiej Skali Oceny Psychiatrycznej).
Ponadto opisano poprawę w niektórych aspektach zaburzeń funkcji poznawczych.

W porównaniu z klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi klozapina powoduje mniej objawów
pozapiramidowych, takich jak ostra dystonia, objawy parkinsonowskie i akatyzja. W przeciwieństwie
do klasycznych leków przeciwpsychotycznych, klozapina nie powoduje lub powoduje niewielkie
zwiększenie stężenia prolaktyny, co pozwala uniknąć takich działań niepożądanych jak ginekomastia,
brak miesiączkowania, mlekotok i impotencja.

Potencjalnie ciężkimi działaniami niepożądanymi wywoływanymi przez klozapinę są granulocytopenia i
agranulocytoza, występujące z szacunkową częstością odpowiednio 3% i 0,7%. Ze względu na ryzyko tych
działań, podawanie klozapiny należy ograniczyć do pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie i
pacjentów z psychozami w przebiegu choroby Parkinsona, u których inne metody leczenia okazały się
nieskuteczne (patrz punkt 4.1) i u których można regularnie wykonywać badania hematologiczne (patrz
punkty 4.4 i 4.8).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po podaniu doustnym klozapina jest wchłaniana w 90 do 95%; prędkość i stopień wchłaniania leku są
niezależne od przyjmowanego pokarmu.

Klozapina podlega efektowi pierwszego przejścia w umiarkowanym stopniu, w wyniku czego jego
bezwzględna biodostępność wynosi 50 do 60%.

Dystrybucja
W stanie stacjonarnym, w przypadku dawkowania dwa razy na dobę, maksymalne stężenia we krwi
osiągane są po średnio około 2,1 h (zakres: 0,4 do 4,2 h), a objętość dystrybucji wynosi 1,6 l/kg.
Klozapina wiąże się z białkami osocza w 95%.

Metabolizm
Klozapina jest niemal całkowicie metabolizowany przed wydaleniem przez CYP1A2 i CYP3A4 i w
mniejszym stopniu, przez CYP2C19 i CYP2D6. Z głównych metabolitów leku, czynny jest jedynie
metabolit demetylowy. Jego działanie farmakologiczne przypomina działanie klozapiny, jednak jest ono
słabsze i trwa krócej.

Eliminacja
Eliminacja leku przebiega dwufazowo, a średni terminalny okres półtrwania wynosi 12 h (zakres: 6 do
26 h). Po podaniu pojedynczych dawek wynoszących 75 mg, średni terminalny okres półtrwania wynosił
7,9 h; okres ten wydłużył się do 14,2 h po osiągnięciu stanu stacjonarnego przy podawaniu dawek 75 mg
codziennie przez 7 dni.

W moczu i kale stwierdza się zaledwie śladowe ilości leku w postaci niezmienionej, około 50% podanej
dawki jest wydalane w postaci metabolitów z moczem, a 30% - z kałem.

Liniowość lub nieliniowość
Zwiększenie dawki z 37,5 mg do 75 mg i 150 mg dwa razy na dobę powodowało w stanie stacjonarnym
w sposób liniowo proporcjonalny do dawki zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu
(AUC) oraz zwiększenie maksymalnych i minimalnych stężeń w osoczu.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi, w oparciu o konwencjonalne badania
dotyczące farmakologii bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych,
genotoksyczności i działania rakotwórczego (toksyczne działania na reprodukcję, patrz punkt 4.6).

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E 421)
Celuloza mikrokrystaliczna
Krzemionka koloidalna bezwodna
Krospowidon (typ A)
Aspartam (E 951)
Aromat mięty pieprzowej (zawiera maltodekstrynę, sól sodową oktenylobursztynianu skrobiowego (E 1450)
i trioctan glicerylu (E 1518))
Żółty tlenek żelaza (E 172)
Magnezu stearynian

#### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

Blistry PVC/PVDC/Aluminium:
2 lata

Pojemniki HDPE:
2 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blistry PVC/PVDC/Aluminium:
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Pojemniki HDPE:
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ayupil 12,5 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej są pakowane w:
Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250,
300 lub 500 tabletek.
Blistry jednodawkowe z folii PVC/PVDC/Aluminium, zawierające 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84,
90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek.
Butelki HDPE z watą bawełnianą lub bez niej, z zakrętką z PP typu „twist-off” z zabezpieczeniem przed
dostępem dzieci, do użytku szpitalnego, zawierające 250 lub 500 tabletek.

Ayupil 25 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej są pakowane w:
Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250,
300 lub 500 tabletek.
Blistry jednodawkowe z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84,
90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek.
Butelki HDPE z watą bawełnianą lub bez niej, z zakrętką z PP typu „twist-off” z zabezpieczeniem przed
dostępem dzieci, do użytku szpitalnego, zawierające 250 lub 500 tabletek.

Ayupil 100 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej są pakowane w:
Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250,
300 lub 500 tabletek.
Blistry jednodawkowe z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84,
90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek.
Butelki HDPE z watą bawełnianą lub bez niej, z zakrętką z PP typu „twist-off” z zabezpieczeniem przed
dostępem dzieci, do użytku szpitalnego, zawierające 250 lub 500 tabletek.

Ayupil 200 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej są pakowane w:
Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 250,
300 lub 500 tabletek.
Blistry jednodawkowe z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84,
90, 98, 100, 250, 300 lub 500 tabletek.
Butelki HDPE z watą bawełnianą lub bez niej, z zakrętką z PP typu „twist-off” z zabezpieczeniem przed
dostępem dzieci, do użytku szpitalnego, zawierające 250 lub 275 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

#### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU

Synthon BV
Microweg 22
6545 CM Nijmegen
Holandia

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.