# Klozapol

> Klozapina · 100 mg · Tabletki

## Szczegóły leku

- **Nazwa:** Klozapol
- **Nazwa powszechna:** Clozapinum
- **Substancja czynna:** [Klozapina](https://apteka.online/odpowiedniki/clozapinum)
- **Moc:** 100 mg
- **Postać farmaceutyczna:** Tabletki
- **Droga podania:** doustna
- **Kategoria dostępności:** Rp
- **Kod ATC:** N05AH02
- **Liczba opakowań:** 2
- **Numer pozwolenia:** 01395
- **Podmiot odpowiedzialny:** Egis Pharmaceuticals PLC
- **Producent:** Egis Pharmaceuticals PLC, Węgry
- **Status RPL:** Produkt aktywny
- **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/psycholeptyki/klozapol-tabl-100-mg-egis
- **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/psycholeptyki/klozapol-tabl-100-mg-egis.md

## Dokumenty PDF

- Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/3357/leaflet
- ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/3357/characteristic

## Dostępne opakowania (2)

| Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz |
|---|---|---|---|---|---|
| 50 tabl. | 5909990139521 | Rp | 31,54 zł (dopłata od 10,25 zł) | Dobrze dostępny (3/5) | — |
| 50 tabl. | 5909990139514 | Rp | — | Brak danych | — |

## Leki refundowane

### 50 tabl. — EAN 5909990139521 · cena jedn. 0,63 zł / tabl.

| Wskazanie | Poziom | Cena 100% | Dopłata | Refundacja NFZ | Limit |
|---|---|---|---|---|---|
| Choroby psychiczne lub upośledzenia umysłowe | \(B\) Bezpłatny do limitu | 31,54 zł | 10,25 zł | 21,29 zł | 21,29 zł |

**Bezpłatnie z uprawnieniem S (seniorzy 65+) oraz DZ (dzieci i młodzież do 18): 0,00 zł** — lek na wykazie bezpłatnych leków MZ (pełna bezpłatność dla uprawnionego pacjenta, w zakresie wskazań objętych refundacją).

> Ceny urzędowe (maksymalne) z obwieszczenia refundacyjnego MZ 82W. Rzeczywista dopłata zależy od poziomu odpłatności i wskazania na recepcie. Leki ujęte w wykazie bezpłatnych leków MZ są całkowicie bezpłatne (0,00 zł) dla osób z uprawnieniem S (seniorzy 65+) lub DZ (dzieci i młodzież do 18).

## Wskaźnik dostępności

Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece.

- Bardzo dobrze dostępny (5/5)
- Dobrze dostępny (4/5)
- Trudno dostępny (2/5)
- Niedostępny (1/5)
- Brak danych

Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta.

## Ulotka dla pacjenta

### 1. Co to jest lek Klozapol i w jakim celu się go stosuje?
Substancją czynną leku Klozapol jest klozapina, która należy do grupy leków zwanych
neuroleptykami (leki stosowane w leczeniu swoistych zaburzeń psychicznych, takich jak
psychozy).

Klozapol jest stosowany w leczeniu pacjentów ze schizofrenią, którzy nie reagują na leczenie
innymi lekami.

Schizofrenia jest chorobą psychiczną powodującą zaburzenia myślenia, emocji i zachowania.
Stosowanie leku Klozapol zaleca się tylko w leczeniu pacjentów, którzy stosowali już
przynajmniej dwa różne leki przeciwpsychotyczne, w tym jeden z grupy nowych atypowych
środków przeciwpsychotycznych wskazanych w leczeniu schizofrenii i nie reagowali na te leki
lub powodowały one ciężkie działania niepożądane, którym nie można było przeciwdziałać.

Klozapol jest stosowany także do leczenia ciężkich zaburzeń myślenia, emocji i zachowania u
pacjentów z chorobą Parkinsona, którzy nie reagują na leczenie innymi lekami.

### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Klozapol

Kiedy nie stosować leku Klozapol
• jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na klozapinę lub na którykolwiek z
pozostałych składników leku Klozapol (wymienionych w punkcie 6);
• jeśli nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi u pacjenta;

• jeśli u pacjenta występowała kiedykolwiek mała liczba krwinek białych we krwi (np.
leukopenia lub agranulocytoza), szczególnie jeśli była ona spowodowana stosowaniem leków,
z wyjątkiem przypadków małej liczby krwinek białych we krwi związanej z wcześniej
prowadzoną chemioterapią;
• jeśli pacjent poprzednio przerwał stosowanie leku Klozapol z powodu ciężkich działań
niepożądanych (np. agranulocytoza czy zaburzenia serca);
• jeśli pacjent jest lub był leczony lekami przeciwpsychotycznymi w postaci wstrzykiwań o
przedłużonym działaniu (depot);
• jeśli u pacjenta występuje lub występowało upośledzenie czynności szpiku kostnego;
• jeśli u pacjenta występuje niekontrolowana padaczka (napady drgawkowe lub napady
padaczkowe innego rodzaju);
• jeśli u pacjenta występują ostre zaburzenia psychiczne wywołane przez alkohol lub leki (np.
narkotyki);
• jeśli u pacjenta występują ograniczenie świadomości i nasilona senność;
• jeśli u pacjenta występuje zapaść krążeniowa, która może być następstwem silnego wstrząsu;
• jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek;
• jeśli u pacjenta występuje zapalenie mięśnia sercowego;
• jeśli u pacjenta występują inne ciężkie choroby serca;
• jeśli u pacjenta występują objawy czynnej choroby wątroby, takiej jak żółtaczka (żółte
zabarwienie skóry i białek oczu, nudności, utrata apetytu);
• jeśli u pacjenta występują inne ciężkie zaburzenia czynności wątroby;
• jeśli u pacjenta występuje porażenna niedrożność jelita (jelito pacjenta nie pracuje właściwie i
u pacjenta występuje ciężkie zaparcie);
• jeśli pacjent stosuje jakiekolwiek leki, które hamują prawidłową czynność szpiku kostnego;
• jeśli pacjent stosuje jakiekolwiek leki zmniejszające liczbę białych krwinek we krwi.

Jeśli którykolwiek z powyższych punktów odnosi się do pacjenta, należy powiedzieć о tym
lekarzowi i nie stosować leku Klozapol.

Leku Klozapol nie wolno stosować u pacjentów, którzy są nieprzytomni lub są w śpiączce.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Klozapol należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.

Zagadnienia dotyczące bezpieczeństwa wymienione w tym punkcie są bardzo ważne. Pacjent
musi zwrócić na nie szczególną uwagę w celu zminimalizowania ryzyka ciężkich działań
niepożądanych, zagrażających życiu.

Zanim pacjent rozpocznie stosowanie leku Klozapol, powinien powiedzieć lekarzowi, jeśli
występują lub występowały u niego w przeszłości:

• (lub u kogoś z jego rodziny) zakrzepy krwi, ponieważ leki, takie jak ten, były związane z
powstawaniem zakrzepów krwi;
• jaskra (zwiększone ciśnienie w oku);
• cukrzyca (zwiększone, czasami znacznie, stężenie cukru (glukozy) we krwi, występujące u
pacjentów z cukrzycą lub bez cukrzycy w wywiadzie) (patrz punkt 4);
• problemy z gruczołem krokowym lub trudności z oddawaniem moczu;
• choroby serca, nerek lub wątroby;
• przewlekłe zaparcie lub stosowanie leków powodujących zaparcie (takich jak leki
przeciwcholinergiczne);
• nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy –galaktozy;
• kontrolowana padaczka;
• choroby jelita grubego;
• przebyte jakiekolwiek operacje brzucha;

• lub w wywiadzie rodzinnym, zaburzenia serca lub nieprawidłowe przewodzenie w sercu,
zwane „wydłużeniem odcinka QT";
• ryzyko udaru, np. jeśli występuje u niego wysokie ciśnienie tętnicze krwi, problemy sercowonaczyniowe lub problemy z naczyniami krwionośnymi w mózgu;
• ciężka wysypka skórna, złuszczanie skóry, pęcherze i (lub) owrzodzenia jamy ustnej po
przyjęciu leku Klozapol.
Ten lek może powodować ciężkie reakcje skórne. Jeśli wystąpi którykolwiek z objawów
związanych z ciężkimi reakcjami skórnymi, należy przerwać stosowanie klozapiny i natychmiast
zwrócić się do lekarza.

Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi przed przyjęciem następnej tabletki leku Klozapol:

• Jeśli u pacjenta wystąpią objawy przeziębienia, grypy, gorączka, ból gardła lub
jakakolwiek infekcja. Lekarz może zalecić badanie krwi, jeśli te objawy są związane z
lekiem.
• Jeśli u pacjenta wystąpi nagłe zwiększenie temperatury, sztywnienie mięśni, które mogą
prowadzić do utraty przytomności (zespół złośliwego zespołu neuroleptycznego), co może być
ciężkim działaniem niepożądanym, wymagającym natychmiastowego leczenia.
• Jeśli u pacjenta występuje szybka i nieregularna praca serca, nawet podczas odpoczynku,
kołatanie serca, trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej czy trudne do
wyjaśnienia zmęczenie. Lekarz sprawdzi czynność serca i jeśli będzie to konieczne,
niezwłocznie skieruje do specjalisty kardiologa.
• Jeśli u pacjenta występują nudności, wymioty i (lub) utrata apetytu. Lekarz sprawdzi
czynność wątroby.
• Jeśli u pacjenta występuje zaparcie, ból brzucha, bolesność uciskowa brzucha, gorączka,
wzdęcia i (lub) krwista biegunka. Konieczna jest konsultacja z lekarzem.
• Jeśli u pacjenta wystąpią objawy zapalenia wyrostka robaczkowego. Mogą one obejmować:
silny i nasilający się ból brzucha, który zaczyna się w okolicy pępka i przesuwa na prawą dolną
część brzucha, nasilający się podczas ruchu, kaszlu lub ucisku na ten obszar. Inne możliwe
objawy to zaparcie, wzdęcia brzucha, złe samopoczucie, niewielka gorączka, wymioty, utrata
apetytu lub biegunka. Konieczne będzie natychmiastowe badanie lekarskie.

Medyczne badania kontrolne i testy krwi
Przed rozpoczęciem stosowania leku Klozapol, lekarz przeprowadzi wywiad i zleci badania krwi w
celu potwierdzenia prawidłowej liczby białych krwinek. Jest to ważne, ponieważ organizm
pacjenta potrzebuje białych krwinek do zwalczania infekcji.

Niezbędne jest wykonywanie regularnych badań krwi przed rozpoczęciem leczenia, w czasie
leczenia oraz po zakończeniu stosowania leku Klozapol.
• Lekarz poinformuje dokładnie kiedy i gdzie należy wykonać badania. Klozapol może być
stosowany tylko, jeśli pacjent ma prawidłową liczbę białych krwinek.
• Klozapol może być przyczyną znacznego zmniejszenia liczby białych krwinek we krwi
(agranulocytoza). Tylko regularne badania krwi mogą wykazać, że u pacjenta występuje
ryzyko rozwoju agranulocytozy (patrz punkt 4).
• Należy wykonywać badania krwi raz w tygodniu przez pierwszych 18 tygodni leczenia.
Następnie przez kolejne 34 tygodnie należy wykonywać badania przynajmniej raz na miesiąc.
• Po 12 miesiącach leczenia należy wykonywać badania krwi co 12 tygodni przez rok, a
następnie – jeśli nie wykryto zmniejszenia liczby białych krwinek we krwi – co roku.
• Jeśli nastąpi zmniejszenie liczby białych krwinek we krwi, należy natychmiast przerwać
stosowanie leku Klozapol. Liczba białych krwinek powinna powrócić do wartości
prawidłowej.
• Należy wykonywać badania krwi jeszcze 4 tygodnie po zakończeniu stosowania leku Klozapol
w przypadku całkowitego przerwania leczenia z przyczyn hematologicznych (np.
agranulocytoza) lub w przypadku monitorowania przez <2 lata lub neutropenii w wywiadzie,

która nie doprowadziła do przerwania leczenia.

Lekarz przeprowadzi także badanie lekarskie przed rozpoczęciem leczenia lekiem Klozapol.
Lekarz może zlecić wykonanie elektrokardiogramu (EKG) w celu sprawdzenia czynności serca,
gdy jest to konieczne dla pacjenta lub pacjent ma szczególne obawy.
Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności wątroby, przez cały czas stosowania leku Klozapol
będą przeprowadzane regularne badania czynności wątroby.
Jeśli u pacjenta występuje duże stężenie cukru (glukozy) we krwi (cukrzyca), lekarz może zlecić
regularne badania stężenia glukozy we krwi.
Klozapol może powodować zmianę w stężeniu lipidów we krwi. Klozapol może powodować
zwiększenie masy ciała. Lekarz może kontrolować masę ciała pacjenta i stężenie lipidów we krwi.

Jeśli u pacjenta występuje obecnie uczucie pustki w głowie, zawroty głowy czy omdlenie, należy
ostrożnie zmieniać pozycję z siedzącej czy leżącej, z uwagi na zwiększoną możliwość upadków.

Jeśli pacjent musi zostać poddany operacji lub z innych przyczyn jest unieruchomiony przez
dłuższy czas, należy przedyskutować z lekarzem stosowanie leku Klozapol. Istnieje ryzyko
wystąpienia zakrzepicy (krzepnięcie krwi w żyłach).

Dzieci i młodzież poniżej 16 lat
Pacjenci poniżej 16 lat nie powinni stosować leku Klozapol, ponieważ istnieją ograniczone dane
dotyczące stosowania leku w tej grupie wiekowej.

Osoby w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i starsi)
U osób w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i starszych) mogą z większym
prawdopodobieństwem wystąpić następujące działania niepożądane podczas leczenia lekiem
Klozapol: omdlenia lub uczucie pustki w głowie po zmianie pozycji, zawroty głowy, szybka
praca serca, trudności z oddawaniem moczu oraz zaparcie.

Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta występuje stan zwany otępieniem.

Lek Klozapol a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub
ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, (również tych, które wydawane są
bez recepty oraz lekach ziołowych). Może być konieczne przyjmowanie innych dawek lub innych
leków.

Nie należy stosować leku Klozapol razem z lekami hamującymi prawidłową czynność
szpiku kostnego i (lub) zmniejszającymi liczbę białych krwinek wytwarzanych przez
organizm, takimi jak:
• karbamazepina, lek stosowany w leczeniu padaczki;
• niektóre antybiotyki: chloramfenikol, sulfonamidy, takie jak kotrimoksazol;
• niektóre leki przeciwbólowe: leki przeciwbólowe pochodne pyrazolonu, takie jak
fenylobutazon lub metamizol;
• penicylamina, lek stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów;
• środki cytotoksyczne, leki stosowane w chemioterapii;
• leki przeciwpsychotyczne w postaci wstrzykiwań o przedłużonym działaniu (depot).

Te leki zwiększają ryzyko rozwoju agranulocytozy (braku białych krwinek).

Stosowanie leku Klozapol jednocześnie z innymi lekami może mieć wpływ na działanie
leku Klozapol i (lub) innych leków. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent planuje
stosować, stosuje (nawet, jeśli kuracja dobiega końca) lub w ostatnim czasie przestał
stosować następujące leki:
• leki stosowane w leczeniu depresji, takie jak lit, fluwoksamina, trójpierścieniowe leki

przeciwdepresyjne, inhibitory MAO, cytalopram, paroksetyna, fluoksetyna i sertralina;
• inne leki przeciwpsychotyczne stosowane w leczeniu chorób psychicznych, takie jak
perazyna;
• benzodiazepiny i inne leki stosowane w leczeniu lęku i zaburzeń snu;
• narkotyki i inne leki, które mogą wpływać na czynności oddechowe;
• leki stosowane w leczeniu padaczki, takie jak fenytoina i kwas walproinowy;
• leki stosowane w leczeniu wysokiego i niskiego ciśnienia, jak adrenalina i noradrenalina;
• warfaryna, lek stosowany w zapobieganiu powstawania zakrzepów;
• leki przeciwhistaminowe, leki stosowane w leczeniu przeziębień czy alergii, takich jak
katar sienny;
• leki przeciwcholinergiczne, stosowane w celu łagodzenia skurczów żołądka i choroby
lokomocyjnej;
• leki stosowane w leczeniu choroby Parkinsona;
• digoksyna, lek stosowany w leczeniu chorób serca;
• leki stosowane w leczeniu szybkiego lub nieregularnego bicia serca;
• niektóre leki stosowane w leczeniu wrzodów żołądka, takie jak omeprazol czy
cymetydyna;
• niektóre antybiotyki, takie jak erytromycyna i ryfampicyna;
• niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (takie jak ketokonazol) czy
zakażeń wirusowych (takie jak inhibitory proteazy, stosowane w leczeniu zakażeń
wirusem HIV);
• atropina, lek, który może być składnikiem niektórych kropli do oczu, leków na
przeziębienie oraz leków przeciwkaszlowych;
• adrenalina, lek stosowana w sytuacjach wymagających nagłej pomocy;
• hormonalne środki antykoncepcyjne.

Powyższa lista nie jest kompletna. Lekarz lub farmaceuta posiadają więcej informacji na temat
leków, które należy ostrożnie stosować z lekiem Klozapol, lub których należy unikać w czasie
stosowania leku Klozapol, oraz wiedzą, czy stosowany lek należy do wymienionych grup.
Należy ich o to zapytać.

Klozapol z jedzeniem i alkoholem
Nie należy pić alkoholu w czasie stosowania leku Klozapol.

Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent pali i jak często pije napoje zawierające kofeinę
(kawa, herbata, coca-cola). Nagłe zmiany w przyzwyczajeniach związanych z paleniem czy
piciem napojów zawierających kofeinę mogą także zmienić efekty działania leku Klozapol.

Ciąża i karmienie piersią

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub planuje mieć
dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.
Lekarz przedyskutuje z pacjentką korzyści i możliwe ryzyko dotyczące stosowania leku w czasie
ciąży. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka zaszła w ciążę w czasie
stosowania leku Klozapol.

U noworodków, których matki stosowały leki przeciwpsychotyczne (np. Klozapol) w ostatnim
trymestrze (ostatnie 3 miesiące ciąży) mogą wystąpić następujące objawy: drżenie, sztywność
mięśni i (lub) osłabienie, senność, pobudzenie, trudności z oddychaniem oraz trudności związane z
karmieniem. Jeśli u dziecka rozwinęły się te objawy, należy skontaktować się z lekarzem.

Niektóre kobiety stosujące leki stosowane w leczeniu chorób psychicznych mają nieregularne
miesiączki lub nie mają ich wcale. W wyniku zamiany ze stosowania innego leku na
stosowanie leku Klozapol może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w

wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Klozapol. Klozapina, substancja czynna leku
Klozapol, może przenikać do mleka i wywierać wpływ na dziecko.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Klozapol może powodować zmęczenie, senność i napady padaczkowe, szczególnie w
początkowym okresie leczenia. Nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać
maszyn, jeśli występują takie objawy.

Klozapol zawiera laktozę i sód
Jedna tabletka zawiera 18 mg laktozy. Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję
niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.

### 3. Jak stosować lek Klozapol?
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

W celu zminimalizowania ryzyka niskiego ciśnienia krwi, drgawek i senności, konieczne jest,
aby lekarz zwiększał dawki leku stopniowo.
Bardzo ważne jest, aby nie zmieniać dawki lub nie przerywać stosowania leku Klozapol bez
wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy kontynuować leczenie tak długo, jak to zaleci
lekarz.
U pacjentów w wieku 60 lat lub starszych lekarz może rozpocząć leczenie od mniejszych
dawek i stopniowo je zwiększać, ponieważ jest bardziej prawdopodobne, że wystąpią u nich
pewne działania niepożądane (patrz punkt 2 „Informacje ważne przed zastosowaniem leku
Klozapol”).
Jeśli przepisanej dawki nie można uzyskać z tą mocą leku, dostępna jest na rynku inna moc
tego leku, która pozwoli uzyskać wymaganą dawkę.

Leczenie schizofrenii
Zalecana dawka początkowa to 12,5 mg (pół tabletki 25 mg) raz lub dwa razy na dobę w
pierwszej dobie, a następnie 25 mg raz lub dwa razy na dobę w drugiej dobie.
Należy połknąć tabletkę popijając wodą.
W przypadku dobrej tolerancji leczenia, dawkę dobową można następnie stopniowo zwiększać
o 25 mg do 50 mg w ciągu 2-3 tygodni tak, aby uzyskać docelowo dawkę do 300 mg na dobę.
Następnie w razie potrzeby, dawkę dobową można dalej zwiększać o 50 mg do 100 mg w
odstępach co 3 do 4 dni lub, najlepiej, co tydzień.

Skuteczna dawka dobowa to zwykle 200 mg lub 450 mg, podzielona na kilka pojedynczych
dawek. Niektórzy pacjenci potrzebują większych dawek. Dopuszczalna dawka dobowa to 900
mg. Przy dawce dobowej większej niż 450 mg możliwe jest nasilenie niektórych działań
niepożądanych (szczególnie napadów). Należy zawsze stosować najmniejsze, skuteczne dla
pacjenta dawki leku. Większość pacjentów przyjmuje część dawki rano, część wieczorem.
Lekarz dokładnie wyjaśni jak należy dzielić dawkę dobową. Jeśli dawka wynosi 200 mg,
pacjent może przyjąć ją jako dawkę pojedynczą, wieczorem. Jeśli pacjent przyjmuje Klozapol
od jakiegoś czasu z dobrym skutkiem, lekarz może spróbować zmniejszyć dawkę. Pacjent
powinien przyjmować Klozapol przez co najmniej 6 miesięcy.

Leczenie ciężkich zaburzeń myślenia, emocji i zachowania u pacjentów z chorobą Parkinsona
Zalecana dawka początkowa to 12,5 mg (pół tabletki 25 mg) wieczorem.

Należy połknąć tabletkę popijając wodą. Następnie lekarz będzie stopniowo zwiększał dawkę o
12,5 mg, nie szybciej niż dwukrotnie w ciągu tygodnia, do uzyskania maksymalnej dawki 50
mg na dobę na koniec drugiego tygodnia. Jeśli u pacjenta występuje omdlenie, uczucie pustki w
głowie czy splątanie, zwiększanie dawki powinno zostać opóźnione lub wstrzymane. W celu
uniknięcia takich objawów należy badać ciśnienie krwi pacjenta w pierwszych tygodniach
leczenia.

Skuteczna dawka dobowa to zwykle 25 mg do 37,5 mg, przyjmowana jako jedna dawka
wieczorem. Stosowanie dawek większych niż 50 mg na dobę powinno mieć miejsce tylko w
wyjątkowych przypadkach. Maksymalna dawka dobowa to 100 mg.
Zawsze należy stosować najmniejsze skuteczne dawki leku.
Tabletki leku Klozapol 25 mg można podzielić na równe dawki.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Klozapol
W przypadku zażycia przez pacjenta większej niż zalecana dawki leku lub zażycia leku przez
inną osobę, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do szpitala.
Objawy przedawkowania: senność, zmęczenie, brak energii, utrata przytomności, śpiączka,
splątanie (dezorientacja), omamy, pobudzenie, majaczenie, sztywność kończyn, drżenie rąk,
napady padaczkowe (drgawki), nadmierne wydzielanie śliny, rozszerzenie źrenic, nieostre
widzenie, niedociśnienie, zapaść, szybkie lub nieregularne bicie serca, płytki oddech lub trudności
w oddychaniu.

Pominięcie zastosowania dawki leku Klozapol
Jeżeli pominie się dawkę leku, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy jednak przyjmować
leku, jeżeli zbliża się czas przyjęcia następnej dawki. W takim przypadku należy przyjąć
następną dawkę o zwykłej porze.
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Jeśli pacjent zapomniał przyjąć Klozapol przez 48 godzin lub dłużej, powinien niezwłocznie
skontaktować się z lekarzem.

Przerwanie stosowania leku Klozapol
Nie należy przerywać stosowania leku Klozapol bez uzgodnienia z lekarzem, ponieważ mogą
wystąpić reakcje odstawienia. Należą do nich: pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i
biegunka. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast
powiedzieć o tym lekarzowi. Po tych objawach mogą nastąpić cięższe działania
niepożądane, jeśli pacjent nie otrzyma natychmiastowego leczenia. Mogą powrócić
objawy choroby. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w ciągu jednego do
dwóch tygodni. Jeśli konieczne jest natychmiastowe przerwanie stosowania leku Klozapol,
należy poradzić się lekarza. Jeśli lekarz zdecyduje o wznowieniu stosowania leku Klozapol, a
pacjent przyjął ostatnią dawkę leku Klozapol ponad dwa dni wcześniej, dawka początkowa
będzie wynosiła 12,5 mg.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

### 4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie i wymagać pomocy lekarskiej. Należy
natychmiast powiedzieć lekarzowi, przed przyjęciem kolejnej dawki leku Klozapol, jeśli u
pacjenta wystąpią którekolwiek z poniższych objawów:

Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- ciężkie zaparcie. Lekarz podejmie leczenie w celu uniknięcia dalszych powikłań.
- przyspieszone bicie serca.

Często (może dotyczyć do 1 na 10 pacjentów):
- objawy przeziębienia, gorączka, objawy grypopodobne, ból gardła czy inne infekcje. Należy
pilnie wykonać badanie krwi w celu sprawdzenia, czy objawy mają związek ze stosowanym
lekiem.
- napady padaczki.
- nagłe zasłabnięcie lub nagła utrata przytomności z osłabieniem mięśni (omdlenie).

Niezbyt często (może dotyczyć do 1 na 100 pacjentów):
- nagłe zwiększenie temperatury ciała, sztywność mięśni, co może prowadzić do utraty
przytomności (złośliwy zespół neuroleptyczny); mogą być to ciężkie działania niepożądane
wymagające natychmiastowego leczenia.
- zawroty głowy lub omdlenia podczas zmiany pozycji ciała z leżącej na stojącą, ryzyko upadku.

Rzadko (może dotyczyć do 1 na 1 000 pacjentów):
- objawy zakażenia układu oddechowego lub zapalenia płuc, takie jak gorączka, kaszel,
trudności z oddychaniem, świszczący oddech.
- ciężki, piekący ból w górnej części brzucha rozciągający się do pleców, z towarzyszącymi
mdłościami i wymiotami spowodowany zapaleniem trzustki.
- omdlenie i osłabienie mięśni z powodu znacznego zmniejszenia ciśnienia krwi (zapaść
krążeniowa).
- trudności w przełykaniu (mogą spowodować zachłyśnięcie pożywieniem).
- nudności, wymioty i (lub) utrata apetytu. Lekarz sprawdzi czynność wątroby.
- wystąpienie lub nasilenie istniejącej otyłości.
- bezdech w czasie snu z chrapaniem lub bez chrapania.

Rzadko (może dotyczyć do 1 na 1 000 pacjentów) lub bardzo rzadko (może dotyczyć do 1 na 10 000
pacjentów):
- szybka i nieregularna praca serca, nawet podczas odpoczynku, kołatanie serca, trudności w
oddychaniu, ból w klatce piersiowej czy trudne do wyjaśnienia zmęczenie. Lekarz sprawdzi
czynność serca i jeśli będzie to konieczne, skieruje pacjenta natychmiast do specjalisty
kardiologa.

Bardzo rzadko (może dotyczyć do 1 na 10 000 pacjentów):
- długotrwały, bolesny wzwód członka (tzw. priapizm) u mężczyzn. Jeśli wzwód utrzymuje się
ponad 4 godziny, może być konieczne natychmiastowe leczenie w celu uniknięcia powikłań.
- nagłe krwawienie lub wystąpienie siniaków, które mogą być objawami zmniejszenia liczby płytek
krwi.
- objawy niekontrolowanego stężenia cukru we krwi (takie jak mdłości lub wymioty, ból brzucha,
nadmierne pragnienie, nadmierne oddawanie moczu, dezorientacja lub splątanie).
- ból brzucha, skurcze, wzdęcia, wymioty, zaparcie i trudności w oddawaniu gazów, które mogą
być objawami niedrożności jelit.
- utrata apetytu, wzdęcia, ból brzucha, zażółcenie skóry, ciężkie osłabienie i złe samopoczucie.
Objawy te mogą świadczyć o rozwijającej się niewydolności wątroby, która może prowadzić do
piorunującej martwicy wątroby.
- mdłości, wymioty, zmęczenie, urata masy ciała, które mogą być objawami zapalenia nerek.

Częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych):
- ból uciskowy w klatce piersiowej, uczucie ściśnięcia w klatce piersiowej, ucisk lub nagły silny
ból w klatce piersiowej, który może promieniować do lewego ramienia, szczęki, szyi i górnej
części brzucha, duszność, pocenie się, osłabienie, uczucie zawrotów głowy, nudności, wymioty i

kołatanie serca (objawy ataku serca). W tych przypadkach należy natychmiast zgłosić się do
lekarza.
- ucisk w klatce piersiowej, uczucie ciężkości, ucisk, nagły silny ból, pieczenie lub uczucie
zadławienia (objawy niedostatecznego przepływu krwi i tlenu do mięśnia sercowego). Lekarz
sprawdzi czynność serca pacjenta.
- uczucie nieregularnego bicia serca: "dudnienia", "łomotania" lub "trzepotania" w klatce
piersiowej (kołatanie serca).
- przyspieszone i nieregularne bicie serca (migotanie przedsionków). Sporadycznie może wystąpić
kołatanie serca, omdlenia, duszność lub dyskomfort w klatce piersiowej. Konieczna jest
konsultacja z lekarzem.
- objawy niskiego ciśnienia krwi, takie jak zamroczenie, zawroty głowy, omdlenie, niewyraźne
widzenie, nadmierne zmęczenie, zimna i wilgotna skóra lub mdłości.
- obrzęk, ból i zaczerwienienie nogi - objawy świadczące o zakrzepach w żyłach, szczególnie w
nogach. Zakrzepy mogą przemieszczać się naczyniami krwionośnymi do płuc, powodując bóle w
klatce piersiowej i trudności w oddychaniu.
- potwierdzone lub podejrzewane zakażenie z towarzyszącą gorączką lub obniżoną temperaturą
ciała, nienaturalnie przyspieszonym oddechem, przyspieszonym biciem serca, zmianami szybkości
reakcji i świadomości, obniżonym ciśnieniem krwi (posocznica/sepsa).
- obfite pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka (objawy zespołu cholinergicznego).
- znaczne zmniejszenie ilości wydalanego moczu (objaw niewydolności nerek).
- obrzęk głównie twarzy, ust i gardła, jak również języka, które mogą powodować swędzenie i być
bolesne (reakcja nadwrażliwości).
- utrata apetytu, wzdęcia, ból brzucha, zażółcenie skóry, silne osłabienie i złe samopoczucie.
Objawy mogą wskazywać na niewydolność wątroby, (uszkodzenie komórek wątroby, przewodu
żółciowego, lub obu), nawet zagrażającą życiu.
- zaparcie, ból brzucha, bolesność uciskowa brzucha, gorączka, wzdęcia, krwista biegunka.
Objawy te mogą wskazywać na ostre rozdęcie okrężnicy (ostre rozdęcie jelit) lub
zawał/niedokrwienie jelit. Konieczna jest konsultacja z lekarzem.
- tępy ból w klatce piersiowej lub ból brzucha ze skróceniem oddechu, z lub bez kaszlu i gorączki
z powodu zapalenia kilku błon surowiczych, takich jak: opłucna, osierdzie i otrzewna, w tym
samym czasie (polyserositis).
- zwiększenie lub wystąpienie osłabienia mięśni, kurczy mięśniowych, bólu mięśni. Objawy te
mogą wskazywać na zaburzenia mięśniowe (rabdomioliza). Konieczna jest konsultacja z lekarzem.
- zapalenie wyrostka robaczkowego
- nowotwór krwi (nowotwór hematologiczny)
U pacjentów przyjmujących klozapinę zaobserwowano nieznacznie zwiększone ryzyko rozwoju
nowotworu krwi, szczególnie przy dłuższym czasie leczenia.
Objawy mogą obejmować:
• niewyjaśnioną gorączkę,
• powiększenie węzłów chłonnych,
• nawracające zakażenia w trakcie leczenia,
• utratę masy ciała,
• nadmierne zmęczenie,
• zaczerwienienie skóry,
• nocne poty,
• łatwe powstawanie siniaków lub krwawienia.

Inne działania niepożądane:

Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- senność, zawroty głowy,
- nadmierne wydzielanie śliny.

Często (może dotyczyć do 1 na 10 pacjentów):

- duża liczba białych krwinek we krwi (leukocytoza), duża liczba pewnego rodzaju białych
krwinek we krwi (eozynofilia),
- zwiększenie masy ciała,
- nieostre widzenie,
- ból głowy, drżenie, sztywność, niepokój ruchowy,
- drgawki, zrywania mięśniowe (mioklonie), ruchy mimowolne, niezdolność wykonania ruchu,
niezdolność pozostania w bezruchu,
- zmiany w zapisie EKG,
- nadciśnienie, omdlenie lub uczucie pustki w głowie po zmianie pozycji,
- nudności, wymioty, utrata apetytu, suchość błony śluzowej jamy ustnej,
- nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby,
- nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, trudności w oddawaniu moczu,
- zmęczenie, gorączka, zwiększone pocenie się,
- zaburzenia mowy (np. mowa niewyraźna).

Niezbyt często (może dotyczyć do 1 na 100 pacjentów):
- brak białych krwinek we krwi (agranulocytoza),
- zaburzenia mowy (np. jąkanie).

Rzadko (może dotyczyć do 1 na 1 000 pacjentów):
- mała liczba czerwonych krwinek we krwi (niedokrwistość),
- niepokój, pobudzenie, splątanie, majaczenie,
- arytmia, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy,
- duże stężenie cukru (glukozy) we krwi, cukrzyca,
- zator w płucach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa),
- zapalenie wątroby, choroba wątroby powodująca zażółcenie skóry, ciemne zabarwienie
moczu, świąd (żółtaczka),
- zwiększenie stężenia enzymu zwanego fosfokinazą kreatyniny we krwi.

Bardzo rzadko (może dotyczyć do 1 na 10 000 pacjentów):
- zwiększenie liczby płytek krwi z możliwym krzepnięciem krwi w naczyniach krwionośnych,
- niekontrolowane ruchy ust, języka i kończyn, natręctwa myślowe i czynności przymusowe
(objawy obsesyjno-kompulsyjne),
- reakcje skórne, obrzęk ślinianki przyusznej (powiększenie ślinianek),
- trudności w oddychaniu,
- bardzo duże stężenie triglicerydów lub cholesterolu we krwi,
- choroba mięśnia sercowego (kardiomiopatia), zatrzymanie akcji serca, nagła niewyjaśniona
śmierć.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- zmiany w zapisie fal mózgowych (elektroencefalogram-EEG),
- biegunka, dyskomfort w żołądku, zgaga, uczucie dyskomfortu w żołądku po spożyciu posiłku,
- uczucie osłabienia mięśni, skurcze mięśni, ból mięśni,
- zatkany nos,
- moczenie nocne,
- nagły, niekontrolowany wzrost ciśnienia krwi (zespół objawów rzekomego guza
chromochłonnego nadnerczy),
- niekontrolowane pochylanie tułowia w jedną stronę (pleurothotonus),
- zaburzenia wytrysku u mężczyzn, podczas którego nasienie przedostaje się do pęcherza
zamiast na zewnątrz prącia (suchy orgazm lub wytrysk wsteczny),
- wysypka, fioletowo-czerwone plamki (zmiany krwotoczne na skórze), gorączka lub swędzenie
z powodu zapalenia naczyń krwionośnych,
- zapalenie okrężnicy powodujące biegunkę, ból brzucha,
- gorączka, zmiany koloru skóry, wysypka w kształcie motyla na twarzy, ból stawów, ból
mięśni, zmęczenie z gorączką (toczeń rumieniowaty),

- zespół niespokojnych nóg (nieodparta potrzeba poruszania nogami lub rękami, zwykle z
towarzyszącym nieprzyjemnym odczuciem w okresie odpoczynku, szczególnie wieczorem lub
w nocy, chwilowo łagodzone przez ruch),
- ostry ból w klatce piersiowej lub ból brzucha z dusznością, z lub bez kaszlu lub gorączka z
powodu zapalenia kilku błon surowiczych, takich jak: opłucna, osierdzie i otrzewna, w tym
samym czasie (polyserositis),

U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi
opisywano niewielkie zwiększenie ryzyka zgonu w porównaniu z pacjentami nieleczonymi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów
Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

### 5. Jak przechowywać lek Klozapol?
Przechowywać w temperaturze poniżej 250C.

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności (EXP) zamieszczonego na opakowaniu.
Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

### 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Klozapol

- Substancją czynną leku jest klozapina. Jedna tabletka zawiera 25 mg lub 100 mg klozapiny.

- Pozostałe składniki to:
skrobia ziemniaczana, laktoza jednowodna (18 mg), celuloza mikrokrystaliczna, magnezu
stearynian, hydroksypropyloceluloza, sodu laurylosiarczan, krzemionka koloidalna bezwodna.

Jak wygląda lek Klozapol i co zawiera opakowanie
Klozapol 25 mg tabletki - tabletka podłużna, obustronnie wypukła, z linią dzielącą na pół z jednej
strony, barwy żółtokremowej.
Klozapol 100 mg tabletki - tabletka okrągła, obustronnie wypukła, barwy żółtokremowej.

Tabletki Klozapol 25 mg są dostępne w opakowaniach zawierających 50 tabletek w blistrach z folii
Aluminium/PVC (2 blistry po 25 tabletek) w pudełku tekturowym.

Tabletki Klozapol 100 mg są dostępne w opakowaniach zawierających 50 tabletek w blistrach z
folii Aluminium/PVC (2 blistry po 25 tabletek) w pudełku tekturowym.

Podmiot odpowiedzialny
Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapeszt, Keresztúri út 30-38
Węgry

Wytwórca

Egis Pharmaceuticals PLC
9900 Körmend, Mátyás király u. 65
Węgry

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela
podmiotu odpowiedzialnego:
EGIS Polska Sp. z o.o.
ul. Komitetu Obrony Robotników 45D
02-146 Warszawa
Tel.: +48 22 417 92 00

## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Agranulocytoza

Podobnie jak inne produkty lecznicze zawierające klozapinę, Klozapol może powodować
agranulocytozę. Zastosowanie produktu leczniczego należy ograniczyć do pacjentów:
• ze schizofrenią, którzy nie reagują na leczenie lub źle tolerują stosowanie produktów
leczniczych przeciwpsychotycznych,
• lub pacjentów z psychozami w przebiegu choroby Parkinsona, gdy inne metody
leczenia okazały się nieskuteczne (patrz punkt 4.1);
• u których liczba neutrofili w momencie rozpoczęcia leczenia jest prawidłowa
(bezwzględna liczba neutrofili, ANC) i wynosi ≥1500/mm3 (1,5 × 109/l) w populacji
ogólnej oraz ≥1000/mm3 (1,0 × 109/l) w przypadku pacjentów z potwierdzoną łagodną
neutropenią etniczną (BEN) oraz
• u których można dokonywać regularnych oznaczeń całkowitej liczby neutrofili (ANC,
ang. absolute neutrophil counts) według następującego schematu: co tydzień w
pierwszych 18 tygodniach leczenia, a następnie co miesiąc w ciągu kolejnych 34
tygodni (do zakończenia pierwszego roku leczenia). Po upływie 12 miesięcy, jeśli w
ciągu pierwszego roku w wywiadzie nie występowała neutropenia, częstość kontroli
ANC należy zmniejszyć do oznaczania raz na 12 tygodni. Po upływie 24 miesięcy ANC
należy oznaczać raz w roku, pod warunkiem że w ciągu ostatnich dwóch lat w
wywiadzie nie występowała neutropenia. Jeśli w trakcie leczenia wystąpiła łagodna
neutropenia, która następnie ustabilizowała się lub ustąpiła, przez cały okres leczenia
należy co miesiąc kontrolować ANC. Jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe
objawy zakażenia (np. gorączka, ból gardła, owrzodzenie jamy ustnej lub gardła)
należy natychmiast wykonać oznaczenie ANC. U pacjentów w podeszłym wieku oraz
po dołączeniu kwasu walproinowego do klozapiny, zwłaszcza w początkowym okresie,
należy rozważyć wykonanie dodatkowych oznaczeń ANC (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Lekarze przepisujący produkt leczniczy Klozapol muszą ściśle przestrzegać zaleceń
dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego. W czasie każdej
konsultacji należy przypomnieć pacjentom przyjmującym produkt leczniczych Klozapol o
konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem, jeśli pacjent stwierdzi u
siebie początkowe objawy jakiejkolwiek infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę na
dolegliwości grypopodobne, takie jak gorączka lub ból gardła oraz na inne objawy
zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię (patrz punkt 4.4).

Produkt leczniczy Klozapol należy wydawać pacjentom przebywającym pod ścisłą kontrolą
medyczną, zgodnie z oficjalnymi zaleceniami (patrz punkt 4.4).

Zapalenie mięśnia sercowego
Stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego,
które w rzadkich przypadkach prowadzi do zgonu pacjenta. Ryzyko zapalenia mięśnia
sercowego jest największe w pierwszych 2 miesiącach leczenia. Rzadko zgłaszano również
śmiertelne przypadki kardiomiopatii (patrz punkt 4.4).

Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u
których utrzymuje się częstoskurcz w stanie spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2
miesiącach leczenia i (lub) występuje kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz
inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie
zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia
sercowego.

W razie podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy niezwłocznie
przerwać leczenie produktem leczniczym Klozapol, a pacjenta natychmiast skierować do
kardiologa (patrz punkt 4.4).

Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po
zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować klozapiny (patrz punkty 4.3 i
4.4).

### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Klozapol, 25 mg, tabletki
Klozapol, 100 mg, tabletki

### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 25 miligramów lub 100 miligramów klozapiny (Clozapinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Każda tabletka zawiera 18 mg laktozy jednowodnej
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Klozapol 25 mg tabletki: żółtokremowe, podłużne, obustronnie wypukłe, z linią podziału.
Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Klozapol 100 mg tabletki: żółtokremowe, okrągłe, obustronnie wypukłe.

### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

#### 4.1 Wskazania do stosowania

Schizofrenia oporna na leczenie
Produkt leczniczy Klozapol jest wskazany w leczeniu pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie
oraz pacjentów ze schizofrenią, u których występują ciężkie, niepoddające się leczeniu neurologiczne
działania niepożądane po zastosowaniu innych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, w tym
atypowych leków przeciwpsychotycznych.

Oporność na leczenie jest definiowana jako brak zadowalającej poprawy klinicznej, mimo stosowania
przez odpowiedni okres właściwych dawek przynajmniej dwóch różnych leków
przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych.

Psychoza w przebiegu choroby Parkinsona
Klozapol jest również wskazany w zaburzeniach psychotycznych występujących w przebiegu choroby
Parkinsona, w przypadkach kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.

#### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkę należy dostosować indywidualnie. W każdym przypadku należy stosować najmniejszą
skuteczną dawkę leku. Jeśli tabletki o tej mocy nie umożliwiają pacjentowi przyjęcia przepisanej
dawki klozapiny, dostępne są tabletki Klozapol o innej mocy.
W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia niedociśnienia, napadów padaczkowych i sedacji
polekowej konieczne jest zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki oraz stosowanie
schematów dawkowania dawkami podzielonymi.

Stosowanie produktu leczniczego Klozapol można rozpoczynać tylko u tych pacjentów, u których
wartość ANC wynosi ≥ 1500/mm3 (1,5x109/l ) - według standaryzowanych wartości prawidłowych.
Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze
wykazujące farmakodynamiczne i farmakokinetyczne interakcje z produktem leczniczym Klozapol,
takie jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (patrz punkt 4.5).

Zamiana z leczenia innymi przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi na leczenie produktem
leczniczym Klozapol
Zasadniczo nie zaleca się podawania produktu leczniczego Klozapol w skojarzeniu z innymi lekami
przeciwpsychotycznymi. Jeśli istnieje potrzeba podania produktu leczniczego Klozapol pacjentom
przyjmującym doustne leki przeciwpsychotyczne , zaleca się, by najpierw przerwać leczenie tymi
produktami leczniczymi poprzez stopniowe zmniejszanie dawek.

Zaleca się następujące dawkowanie:

Leczenie pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie

Rozpoczynanie leczenia
12,5 mg (połowa tabletki 25 mg) jeden raz lub dwa razy na dobę pierwszego dnia leczenia, a
następnie jedna lub dwie tabletki 25 mg w drugiej dobie. W przypadku dobrej tolerancji produktu
leczniczego, dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 25 mg do 50 mg tak, by uzyskać
docelowo dawkę do 300 mg na dobę w ciągu 2 do 3 tygodni. Następnie, w razie potrzeby, dawkę
dobową można dalej zwiększać o 50 mg do 100 mg w odstępach 3 do 4 dni lub, najlepiej, co tydzień.

Zakres dawek terapeutycznych
U większości pacjentów należy spodziewać się, że działanie przeciwpsychotyczne wystąpi po
podaniu dawek 200 mg do 450 mg na dobę, w dawkach podzielonych.
Całkowitą dawkę dobową można dzielić na nierówne części, przy czym dawkę większą należy
podawać wieczorem przed snem. (Wielkość dawek podtrzymujących, patrz poniżej.)

Dawka maksymalna
U niektórych pacjentów w celu uzyskania pełnej korzyści klinicznej może zajść potrzeba podania
większych dawek. W takich przypadkach możliwe jest zwiększanie dawki (nie więcej niż o 100 mg) do
uzyskania dawki dobowej do 900 mg. Należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych
(zwłaszcza napadów padaczkowych), obserwowanych po dawkach powyżej 450 mg na dobę.

Dawka podtrzymująca
Po uzyskaniu optymalnego efektu terapeutycznego u wielu pacjentów można prowadzić skuteczne
leczenie podtrzymujące mniejszymi dawkami. Dlatego zaleca się ostrożne stopniowe zmniejszanie
dawki. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 6 miesięcy. Jeśli dawka
dobowa nie jest większa niż 200 mg, produkt leczniczy można podawać raz na dobę, wieczorem.

Zakończenie leczenia
Przed planowanym zakończeniem leczenia produktem leczniczym Klozapol zaleca się stopniowe
zmniejszanie dawki w okresie 1-2 tygodni W razie konieczności nagłego przerwania leczenia, należy
uważnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia działań związanych z odstawieniem produktu
leczniczego (patrz punkt 4.4).

Wznowienie leczenia
Jeśli od czasu przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Klozapol upłynęło więcej niż 2 dni,
leczenie należy wznowić, podając dawkę 12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszym dniu. Jeśli
dawka ta będzie dobrze tolerowana, możliwe jest szybsze, niż jest to zalecane u pacjentów
przyjmujących Klozapol po raz pierwszy, zwiększanie dawki do poziomu terapeutycznego. Jednakże u
pacjentów, u których w początkowej fazie leczenia obserwowano zatrzymanie czynności serca lub
czynności oddechowej (patrz punkt 4.4), lecz udało się u tych pacjentów ustalić dawkę terapeutyczną,
ponowne zwiększanie dawki należy prowadzić z zachowaniem wyjątkowej ostrożności.

Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach kiedy standardowe
leczenie okazało się nieskuteczne

Rozpoczynanie leczenia
Dawka początkowa nie może być większa niż 12,5 mg na dobę, podawana wieczorem. Dawkę
dobową można następnie powoli zwiększać o 12,5 mg, najwyżej dwukrotnie w ciągu tygodnia, aby
uzyskać docelowo dawkę 50 mg w ciągu 2 tygodni. Najlepiej jest podawać całkowitą dawkę dobową
raz na dobę, wieczorem.

Zakres dawek terapeutycznych
Dawka podtrzymująca to zwykle 25 mg do 37,5 mg na dobę. Jeśli po leczeniu dawką 50 mg przez co
najmniej tydzień nie uzyskano satysfakcjonującej odpowiedzi na leczenie, dawkę należy zwiększać o
12,5 mg na tydzień zachowując ostrożność.

Dawka maksymalna
Dawkę większą niż 50 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach. Maksymalna
dawka nie może być większa niż 100 mg na dobę.

Zwiększanie dawki należy ograniczyć lub przełożyć w czasie, jeśli wystąpi niedociśnienie
ortostatyczne, nadmierna sedacja czy stan splątania. W czasie pierwszych tygodni leczenia należy
kontrolować ciśnienie krwi.

Dawka podtrzymująca
Jeśli nastąpi całkowite ustąpienie objawów psychotycznych przez co najmniej 2 tygodnie, możliwe
jest zwiększenie dawki produktów leczniczych stosowanych w chorobie Parkinsona, jeśli jest to
wskazane ze względu na czynność ruchową. Jeśli w takim przypadku nastąpi nawrót objawów
psychotycznych, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Klozapol o 12,5 mg na tydzień do
dawki maksymalnej 100 mg, podawanej raz lub w dwóch dawkach podzielonych na dobę (patrz
powyżej).

Zakończenie leczenia
Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w czasie przynajmniej jednego tygodnia
(najlepiej dwóch).

W razie wystąpienia neutropenii czy agranulocytozy (patrz punkt 4.4) należy natychmiast przerwać
leczenie. W takim przypadku niezbędna jest ostrożność i kontrola psychiatryczna, ponieważ objawy
mogą szybko powrócić.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności wątroby
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni stosować produkt leczniczy Klozapol z
zachowaniem ostrożności przy regularnym monitorowaniu prób czynnościowych wątroby (patrz
punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność
klozapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat nie zostały jeszcze ustalone. Produktu
leczniczego nie należy stosować w tej grupie wiekowej do czasu uzyskania dalszych danych.

Osoby w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i starsze)
Należy rozpoczynać leczenie od szczególnie małych dawek (12,5 mg podane jednorazowo w
pierwszej dobie leczenia), a następnie zwiększać dawkę nie więcej niż o 25 mg na dobę.

Sposób podawania
Podanie doustne.

#### 4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
• Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi.
• Wywołana przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji granulocytopenia lub
agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem granulocytopenii lub agranulocytozy związanej z
wcześniej prowadzoną chemioterapią).
• Agranulocytoza wywołana stosowaniem klozapiny w wywiadzie.
• Leczenia produktem leczniczym Klozapol nie wolno rozpoczynać u pacjentów przyjmujących
jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem
agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych w
postaci depot.
• Zaburzenia czynności szpiku kostnego.
• Niekontrolowana padaczka.
• Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami,
stany śpiączki.
• Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny.
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego).
• Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki;
postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby.
• Porażenna niedrożność jelit.

#### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions)
W związku ze stosowaniem klozapiny zgłaszano przypadki wysypki polekowej z eozynofilią i
objawami układowymi (zespół DRESS), która może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (patrz
punkt 4.8).
Należy poinformować pacjentów o objawach zespołu DRESS i uważnie ich monitorować.
Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o występowaniu tej reakcji, należy
natychmiast odstawić klozapinę i rozważyć alternatywne leczenie (odpowiednio dobrane).
Jeśli u pacjenta wystąpił zespół DRESS związany ze stosowaniem klozapiny, nie wolno w żadnym
momencie ponownie rozpoczynać leczenia klozapiną u tego pacjenta.

Agranulocytoza
Klozapina może powodować agranulocytozę. Częstość występowania agranulocytozy oraz
śmiertelność wśród pacjentów z agranulocytozą znacznie zmniejszyła się od czasu wprowadzenia
monitorowania całkowitej liczby neutrofili (ANC, ang. absolute neutrophil count). Dlatego konieczne
jest zachowanie podanych niżej środków ostrożności, które należy wprowadzać zgodnie z oficjalnymi
zaleceniami.

Ze względu na ryzyko związane ze leczeniem klozapiną jej stosowanie należy ograniczyć do
pacjentów, u których wskazana jest klozapina, jak to zostało opisane w punkcie 4.1 „Wskazania do
stosowania”, oraz:
• u pacjentów, u których na początku leczenia liczba neutrofili jest prawidłowa (całkowita
liczba neutrofilii, ANC) i wynosi ≥1500/mm3 (1,5 × 109/l) w populacji ogólnej oraz
≥1000/mm3 (1,0 × 109/l) u pacjentów z potwierdzoną łagodną neutropenią etniczną (BEN),
oraz
• u pacjentów, u których regularnych pomiarów całkowitej liczby neutrofili (ANC) we krwi
można dokonywać co tydzień w pierwszych 18 tygodniach leczenia, a następnie co miesiąc
przez kolejne 34 tygodnie. Po upływie 12 miesięcy, jeśli w ciągu pierwszego roku w
wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC należy oznaczać raz na 12 tygodni. Po
upływie 24 miesięcy, jeśli w ciągu ostatnich dwóch lat w wywiadzie nie występowała
neutropenia, ANC można oznaczać tylko raz w roku. Jeśli w trakcie leczenia wystąpiła
łagodna neutropenia, która następnie ustabilizowała się lub ustąpiła, przez cały okres leczenia
należy co miesiąc kontrolować ANC.

Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną u pacjentów należy wykonać badanie krwi (patrz
„Agranulocytoza”) oraz zebrać wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Pacjentów z chorobą
serca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca w badaniu przedmiotowym należy
skierować do specjalisty w celu wykonania dalszych badań, w tym np. EKG, a produkt leczniczy
można podać tylko wówczas, gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko (patrz punkt
4.3). Lekarz prowadzący powinien rozważyć możliwość wykonania EKG przed rozpoczęciem
leczenia.

Lekarze przepisujący produkt leczniczy Klozapol muszą ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących
bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego.
Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta wcześniej
nie występowały hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które spowodowały
konieczność przerwania leczenia. Nie należy wydawać recept na produkt leczniczy na okres dłuższy
niż czas pomiędzy kolejnymi badaniami krwi.

Natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Klozapol jest konieczne, jeśli wartość
ANC będzie mniejsza niż 1000/mm3 (1,0x109/l) w jakimkolwiek momencie leczenia produktem
leczniczym Klozapol. Pacjenci, u których leczenie produktem leczniczym Klozapol przerwano z
powodu zmniejszenia wartości ANC, nie powinni ponownie przyjmować produktu leczniczego.

Podczas każdej wizyty lekarskiej należy przypomnieć pacjentowi przyjmującemu produkt leczniczy
Klozapol o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie
stwierdzenia początków infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwości grypopodobne,
takie jak gorączka lub ból gardła, oraz na inne objawy zakażenia, które mogą wskazywać na
neutropenię. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że w razie stwierdzenia tych
objawów, powinni oni natychmiast zgłosić się na badanie krwi. Lekarze przepisujący produkt
leczniczy Klozapol powinni przechowywać wszystkie wyniki morfologii krwi pacjenta i dołożyć
wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu produktu leczniczego tym
pacjentom.

Pacjenci z pierwotnymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie mogą przyjmować
Klozapol wyłącznie wtedy, kiedy korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Przed
rozpoczęciem terapii powinni oni zgłosić się na konsultację do hematologa.

Leczenie produktem leczniczym Klozapol należy szczególnie ostrożnie rozpoczynać u pacjentów z
małą liczbą krwinek białych, wynikającą z łagodnej neutropenii uwarunkowanej etnicznie (BEN).
Leczenie należy rozpoczynać po uprzedniej konsultacji z hematologiem. Patrz punkt „Pacjenci z
łagodną neutropenią etniczną (BEN)”.

Monitorowanie całkowitej liczby neutrofili (ANC)

W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Klozapol
należywykonać morfologię krwi z rozmazem, aby upewnić się, że produkt leczniczy zostanie
przepisany wyłącznie pacjentom z ANC ≥ 1500/mm3 (1,5x109/l)]. Po rozpoczęciu stosowania produktu
leczniczego Klozapol, całkowitą liczbę neutrofili należy monitorować w odstępach tygodniowych
przez pierwsze 18 tygodni, a następnie co miesiąc przez kolejne 34 tygodnie. Po upływie 12 miesięcy,
jeśli w ciągu pierwszego roku w wywiadzie nie występowała neutropenia, ANC należy oznaczać co 12
tygodni. Po upływie 24 miesięcy, jeśli w ciągu ostatnich dwóch lat w wywiadzie nie występowała
neutropenia, ANC można oznaczać tylko raz w roku. Jeśli w trakcie leczenia wystąpiła łagodna
neutropenia, która następnie ustabilizowała się lub ustąpiła, przez cały okres leczenia należy co
miesiąc kontrolować ANC.

Monitorowanie należy prowadzić w opisany sposób przez cały okres leczenia oraz przez 4 tygodnie
po całkowitym jego zakończeniu lub po przywróceniu hematologicznie prawidłowych wyników
(patrz: „Małe wartości ANC”, poniżej). Podczas każdej konsultacji lekarskiej należy przypomnieć
pacjentowi przyjmującemu Klozapol o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z
lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia wszelkich objawów infekcji, gorączki, bólu gardła lub
innych objawów grypopodobnych. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych
infekcji, należy natychmiast wykonać morfologię krwi z rozmazem.

Małe wartości ANC
Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Klozapol całkowita liczba neutrofili zmniejszy się do
wartości pomiędzy 1500/mm3(1,5x109/l) a 1000/mm3 (1,0x109/l), pacjent powinien zgłaszać się na
badania hematologiczne co najmniej dwa razy w tygodniu, aż do chwili ustabilizowania się wartości
ANC odpowiednio co najmniej w zakresie 1000-1500/mm3(l,0-1,5 x109/l). Po ustabilizowaniu się
wartości ANC lub ustąpieniu zmniejszenia tych wartości, kontrolowanie należy wykonywać co
miesiąc przez cały okres leczenia.

Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Klozapol całkowita liczba neutrofili (ANC) zmniejszy
się poniżej 1000/mm3 (1,0 x109/l), podawanie produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. W
takich przypadkach należy codziennie wykonywać morfologię krwi z rozmazem, a pacjentów należy
uważnie monitorować, czy nie występują u nich objawy grypopodobne lub inne oznaki zakażenia.
Zaleca się potwierdzenie wyników badań hematologicznych, wykonując badanie krwi przez dwa
kolejne dni. Podawanie produktu leczniczego Klozapol należy jednak przerwać natychmiast po
uzyskaniu pierwszych wyników.

Po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Klozapol konieczna jest ocena hematologiczna, aż
do powrotu prawidłowych wartości w badaniach hematologicznych.

Tabela 1. Działania, które należy podjąć w przypadku produktu Klozapol w zależności od
wartości ANC w populacji ogólnej.

Morfologia krwi Konieczne działania
ANC/mm3 (/l)

≥ 1500 (≥ 1,5x109) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Klozapol.

1000 - 1500 (1,0x109 - 1,5x109 ) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Klozapol,
badanie krwi dwa razy w tygodniu, aż do stabilizacji
wyników lub zwiększenia wartości wyników, a
następnie co miesiąc po stabilizacji lub powrocie do
wartości prawidłowych.

< 1000 (<1,0 x109)
Natychmiastowe przerwanie terapii produktem
leczniczym Klozapol, badanie krwi codziennie, aż do
przywrócenia prawidłowych wartości
hematologicznych, monitorowanie w kierunku objawów
zakażenia. Nie podawać ponownie klozapiny.

Jeśli po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Klozapol obserwuje się zmniejszenie wartości
ANC poniżej 1000/mm3 (1,0x109/l), leczenie tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog.

Pacjenci z łagodną neutropenią etniczną (BEN)
U pacjentów z potwierdzoną BEN skorygowany próg ANC konieczny do rozpoczęcia lub
kontynuowania leczenia klozapiną wynosi ≥1000/mm3 (1,0 × 109/l). Jeśli wartość ANC wynosi
między 500 a 999/mm3 (0,5–0,9 × 109/l), kontrole należy przeprowadzać dwa razy w tygodniu.
Klozapinę należy odstawić, jeśli wartość ANC zmniejszy się poniżej 500/mm3 (0,5 × 109/l).

Tabela 2. Działania, które należy podjąć w przypadku produktu Klozapol w zależności od
wartości ANC u pacjentów z BEN

ANC/mm3 (/l) Konieczne działania

≥1000 (≥1,0 × 109) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym
Klozapol
500–999 (0,5 × 109–0,9 × 109) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym
Klozapol, badanie krwi dwa razy w tygodniu,
aż do stabilizacji lub zwiększenia wartości
wyników, a następnie co miesiąc po stabilizacji
lub powrocie do wartości prawidłowych.
<500 (<0,5 × 109) Natychmiastowe przerwanie terapii produktem
leczniczym Klozapol, badanie krwi codziennie,
aż do przywrócenia prawidłowych wartości
hematologicznych, obserwacja w celu wykrycia
objawów zakażenia. Nie podawać produktu
ponownie.

Przerwanie leczenia z przyczyn hematologicznych
Pacjentom, u których leczenie przerwano z powodu niedoboru neutrofili (ANC, patrz wyżej), nie
należy ponownie podawać klozapiny.
Lekarze przepisujący produkt leczniczy Klozapol powinni przechowywać wszystkie wyniki badań
krwi pacjenta i dołożyć wszelkich starań, by zapobiec przypadkowemu podaniu produktu leczniczego
tym pacjentom. Jeśli nastąpi całkowite przerwanie leczenia, pacjentów należy kontrolować co tydzień
przez 4 tygodnie.

Przerwanie leczenia z innych przyczyn
U pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy Klozapol przez ponad dwa lata, a w wywiadzie
nie występowała u nich neutropenia i przerwali leczenie z przyczyn innych niż neutropenia,
wznowienie cotygodniowego kontrolowania nie jest konieczne – należy prowadzić kontrole jak przed
przerwaniem leczenia, niezależnie od czasu trwania przerwy w leczeniu (tj. kontrolować raz w roku).
W razie całkowitego przerwania leczenia, u pacjentów tych nie trzeba wykonywać kontroli co tydzień
przez 4 tygodnie.
U pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy Klozapol od 18 tygodni do 2 lat lub dłużej niż 2
lata, a w wywiadzie występowała u nich łagodna neutropenia, która nie prowadziła do przerwania
leczenia, lub u pacjentów, u których przerwano leczenie na okres dłuższy niż 3 dni, jednak krótszy niż
4 tygodnie, należy co tydzień monitorować wartości ANC przez kolejne 6 tygodni. Jeśli nie wystąpią
żadne zaburzenia hematologiczne, można przyjąć schemat monitorowania tych parametrów w
odstępach nie dłuższych niż 4 tygodnie. Jeśli leczenie produktem leczniczym Klozapol przerwano na
4 tygodnie lub dłużej, cotygodniowe monitorowanie wartości WBC i ANC jest konieczne przez
następne 18 tygodni leczenia, a dawkę należy ponownie ustalić w drodze stopniowego zwiększania

(patrz punkt 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania”). W razie całkowitego przerwania leczenia, u
pacjentów tych należy wykonywać kontrole co tydzień przez 4 tygodnie.

W poniższej tabeli 3 podsumowano sposób kontrolowania wartości ANC po przerwaniu leczenia
produktem Klozapol.

Tabela 3. Kontrolowanie wartości ANC po wznowieniu leczenia klozapiną po uprzednim
przerwaniu leczenia z innych (niehematologicznych) przyczyn

Czas trwania leczenia
przed przerwaniem
Epizody neutropenii
przed przerwaniem
leczenia

Czas trwania przerwy Zalecany sposób
kontrolowania
wartości ANC
≥2 lata Nie Nieistotny Harmonogram
stosowany przed
przerwaniem leczenia
(tj. coroczna
kontrola).
≥2 lata Tak Od 3 dni do <4
tygodni
Co tydzień przez 6
tygodni. Następnie,
jeśli nie wystąpią
żadne zaburzenia
hematologiczne,
kontrolować
parametry nie rzadziej
niż co 4 tygodnie.

>18 tygodni – 2 lata Tak lub nie Od 3 dni do <4
tygodni

≥2 lata Tak ≥4 tygodnie Co tydzień przez
następne 18 tygodni
leczenia, następnie co
miesiąc i ponownie
ustalić dawkę,
stopniowo ją
zwiększając.

>18 tygodni – 2 lata Tak lub nie ≥4 tygodnie

Inne środki ostrożności

Eozynofilia
W przypadku wystąpienia eozynofilii zaleca się przerwanie podawania produktu leczniczego
Klozapol, jeśli liczba eozynofili zwiększy się powyżej 3 000/mm3 (3,0x109/l); leczenie można
wznowić wyłącznie wtedy, kiedy liczba eozynofili zmniejszy się poniżej 1 000/mm3 (1,0x109/l).

Małopłytkowość
W przypadku wystąpienia małopłytkowości zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym
Klozapol, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 50 000/mm3 (50x109/l).

Zaburzenia sercowo-naczyniowe
W czasie leczenia produktem leczniczym Klozapol może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z
omdleniami lub bez omdleń. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści, której może
towarzyszyć zatrzymanie akcji serca i (lub) oddychania. Występowanie tych zdarzeń jest bardziej
prawdopodobne po jednoczesnym podawaniu benzodiazepiny lub innych środków psychotropowych
(patrz punkt 4.5), a także w czasie wprowadzania produktu leczniczego, w związku ze zbyt szybkim
zwiększaniem dawki. Bardzo rzadko zdarzenia te mogą wystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki
produktu leczniczego. Z tego względu, leczenie produktem leczniczym Klozapol należy rozpoczynać
pod ścisłym nadzorem lekarskim.
W pierwszych tygodniach leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona konieczne jest monitorowanie
ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej na plecach.

Analiza baz danych dotyczących bezpieczeństwa wskazuje, że stosowanie klozapiny wiąże się ze
zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego zwłaszcza, w pierwszych dwóch miesiącach
leczenia, ale nie tylko. W niektórych przypadkach zapalenie mięśnia sercowego zakończyło się
zgonem. Zgłaszano także przypadki zapalenia osierdzia, wysięku osierdziowego i kardiomiopatii w
związku z przyjmowaniem klozapiny; wśród nich były także przypadki śmiertelne. Zapalenie mięśnia
sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występuje utrzymujący się
częstoskurcz w stanie spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 miesiącach leczenia, i (lub) kołatanie
serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności
serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące
zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które ponadto mogą występować, należą objawy
grypopodobne. W sytuacji podejrzewanego zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy
niezwłocznie przerwać terapię produktem leczniczym Klozapol, a pacjenta natychmiast skierować do
kardiologa.
Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia wywołana klozapiną,
nie powinni ponownie przyjmować leku Klozapol.

Podczas leczenia klozapiną u pacjentów z rozpoznaną kardiomiopatią może rozwinąć się
niedomykalność zastawki dwudzielnej. Niedomykalność zastawki dwudzielnej zgłaszano w
przypadkach kardiomiopatii związanej z leczeniem klozapiną. W tych przypadkach zgłaszano
niedomykalność zastawki dwudzielnej o łagodnej lub umiarkowanej fali zwrotnej, widoczną w
echokardiografii dwuwymiarowej (2DEcho) (patrz punkt 4.8).

Zawał mięśnia sercowego
Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zawału serca.
Zawał serca może być przyczyną zgonu. W większości tych przypadków ustalenie związku
przyczynowego było trudne, z uwagi na ciężką współistniejącą chorobę serca i inne możliwe
przyczyny.

Wydłużenie odstępu QT
Tak, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności u
pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie rodzinnym.
Таk jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas
stosowania klozapiny łącznie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują wydłużenie
odstępu QTc.

Zdarzenia niepożądane w obrębie naczyń mózgowych
W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano średnio 3-krotne
zwiększenie ryzyka naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych w populacji pacjentów z
otępieniem, u których zastosowano niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne. Mechanizm
zwiększenia tego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dla innych leków
przeciwpsychotycznych czy innych populacji pacjentów. Klozapina powinna być stosowana z
ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu.

Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej
Stosowanie produktu leczniczego Klozapol może być związane z występowaniem żylnej choroby
zakrzepowo-zatorowej, z tego względu należy unikać unieruchomienia pacjentów.
Zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (VTE ang. Venous thromboembolism)
związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych. Ponieważ pacjenci stosujący produkty
lecznicze przeciwpsychotyczne wykazują często nabyte czynniki ryzyka VTE, należy zidentyfikować
wszystkie możliwe czynniki ryzyka w kierunku VTE przed i w czasie leczenia klozapiną oraz podjąć
środki zapobiegawcze.

Napady padaczkowe
Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia produktem
leczniczym Klozapol, ponieważ zgłaszano przypadki drgawek zależnych od dawek produktu
leczniczego. W takich przypadkach dawkę należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2) i, w razie potrzeby,
podać produkty lecznicze przeciwpadaczkowe.

Działanie przeciwcholinergiczne
Klozapina ma działanie przeciwcholinergiczne, które może być przyczyną działań niepożądanych w
całym organizmie. W przypadku powiększenia gruczołu krokowego oraz jaskry z wąskim kątem
przesączania wskazana jest uważna obserwacja. Prawdopodobnie właściwości przeciwcholinergiczne
klozapiny miały związek z wywoływaniem przez ten produkt leczniczy różnego stopnia zaburzeń
perystaltyki jelit, od zaparcia do niedrożności jelit, powstawania kamieni kałowych, porażennej
niedrożności jelita, zapalenia wyrostka robaczkowego, ostrego rozdęcia okrężnicy i
zawału/niedokrwienia jelita (patrz punkt 4.8). W rzadkich przypadkach powikłania te kończyły się
śmiercią. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki
wywołujące zaparcia (zwłaszcza produkty lecznicze o właściwościach przeciwcholinergicznych, takie
jak niektóre leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i leki stosowane w chorobie Parkinsona), u
osób z chorobami okrężnicy w wywiadzie lub u pacjentów poddanych w przeszłości zabiegom
chirurgicznym w dolnej części brzucha, ponieważ mogą one pogorszyć stan kliniczny pacjenta.
Niezwykle ważne jest rozpoznanie zaparcia i podjęcie aktywnego leczenia.

Gorączka
Podczas leczenia produktem leczniczym Klozapol u pacjentów może przejściowo wystąpić
podwyższona temperatura ciała, powyżej 38°C, przy czym największą częstość tego działania
niepożądanego stwierdzono w ciągu 3 pierwszych tygodni leczenia. Gorączka ta ma zasadniczo
charakter łagodny. Czasami może być związana ze zwiększeniem lub zmniejszeniem wartości ANC.
Pacjenci z gorączką powinni zostać dokładnie przebadani, aby wykluczyć możliwość wystąpienia
infekcji lub agranulocytozy. W razie wystąpienia wysokiej gorączki należy rozważyć możliwość
wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jeśli rozpoznanie złośliwego zespołu
neuroleptycznego się potwierdzi, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego
Klozapol i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne.

Upadki
Klozapol może powodować drgawki, senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i
zaburzenia równowagi, które mogą powodować upadki, i w konsekwencji, złamania i inne urazy. U
pacjentów z chorobami, stanami lub przyjmujących leki, które mogą nasilać to działanie należy
przeprowadzić analizę ryzyka upadków przed rozpoczęciem leczenia przeciwpsychotycznego i
powtarzać ją u pacjentów długotrwale leczonych przeciwpsychotycznie.

Zmiany metabolizmu
Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, takich jak Klozapol, było związane z
występowaniem zmian metabolicznych, mogących zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych
lub mózgowo-naczyniowych. Te zaburzenia metaboliczne mogą obejmować hiperglikemię,
dyslipidemię oraz zwiększenie masy ciała. Podczas, gdy atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą
wywoływać pewne zaburzenia metaboliczne, każdy produkt leczniczy z tej klasy posiada w tym
zakresie swój własny profil.

Hiperglikemia
Podczas leczenia klozapiną rzadko donoszono o zaburzeniach tolerancji glukozy i (lub) rozwoju
cukrzycy lub pogorszeniu stanu pacjentów z cukrzycą. Mechanizm tego prawdopodobnego związku
nie został jeszcze określony. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicą
ketonową lub śpiączką hiperosmolarną u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie, wśród których
odnotowano przypadki śmiertelne. Z dostępnych danych z okresu obserwacji wynika, że przerwanie
leczenia klozapiną najczęściej powodowało ustąpienie zaburzeń tolerancji glukozy, a ponowne
podanie klozapiny wywołało nawrót tych zaburzeń. Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem cukrzycy,
rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, powinni być regularnie
monitorowani pod kątem ewentualnego pogorszenia kontroli glikemii. Pacjenci z czynnikami ryzyka
cukrzycy (np. otyłością, rodzinnym występowaniem cukrzycy), rozpoczynający leczenie atypowymi
lekami przeciwpsychotycznymi, powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo na
początku leczenia, a następnie wykonywać to badanie okresowo w trakcie terapii. Pacjenci, u których
wystąpią objawy hiperglikemii podczas leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni
poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo. W niektórych przypadkach hiperglikemia

ustąpiła po przerwaniu leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, jednak część pacjentów
wymaga kontynuacji leczenia przeciwcukrzycowego pomimo odstawienia podejrzanego produktu
leczniczego. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia klozapiną u pacjentów, u których
czynne leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne.

Dyslipidemia
U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym produktem leczniczym
Klozapol obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów. Zaleca się kontrolę kliniczną, z
oznaczeniem wyjściowego stężenia lipidów, a następnie okresowe monitorowanie stężenia lipidów u
pacjentów stosujących klozapinę.

Zwiększenie masy ciała
Po zastosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu leczniczego Klozapol
obserwowano zwiększenie masy ciała. Zaleca się kliniczne monitorowanie masy ciała pacjentów.

Efekty z odbicia, działania po przerwaniu leczenia
W przypadku nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano reakcje związane z odstawieniem
produktu leczniczego, dlatego zaleca się stopniowe odstawianie produktu leczniczego. Jeśli konieczne
jest nagłe odstawienie produktu leczniczego (np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować
pacjenta w kierunku ewentualnego nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych
z odbicia, takich jak obfite pocenie się, bóle głowy, nudności, wymioty i biegunka.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności wątroby
Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować
Klozapol, jednak konieczne jest regularne wykonywanie u nich prób czynnościowych wątroby.
Badania te należy przeprowadzać u pacjentów, u których podczas leczenia produktem leczniczym
Klozapol wystąpią objawy wskazujące na możliwe zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności,
wymioty i (lub) jadłowstręt. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób
czynnościowych wątroby (ponad 3-krotność górnej granicy normy) lub jeśli wystąpi żółtaczka,
leczenie produktem leczniczym Klozapol należy przerwać. Leczenie można wznowić (patrz
„Wznowienie leczenia” w punkcie 4.2) wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych
wątroby. W takich przypadkach, po wznowieniu leczenia produktem leczniczym Klozapol, konieczne
jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku (60 lat i starsi)
U osób w podeszłym wieku zaleca się rozpoczynanie leczenia mniejszymi dawkami (patrz punkt 4.2).

Podczas leczenia klozapiną może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, donoszono również o
przypadkach częstoskurczu, który może się utrzymywać. Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 60
lat i więcej), zwłaszcza osoby z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, mogą być
bardziej podatni na te działania.

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i więcej) mogą być również szczególnie wrażliwi na
przeciwcholinergiczne działania klozapiny, takie jak zatrzymanie moczu lub zaparcia.

Zwiększona śmiertelność u osób w podeszłym wieku z otępieniem
Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych pokazują, że u pacjentów w podeszłym wieku z
otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonu w
porównaniu do pacjentów nieleczonych. Brak wystarczających danych do solidnej oceny skali
ryzyka, przyczyna zwiększenia ryzyka jest nieznana.

Klozapol nie jest zatwierdzony w leczeniu otępienia związanego z zaburzeniami zachowania.

Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną
Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną
nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za
„wolny od sodu”.

#### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania
Substancje o znanym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego nie mogą być stosowane
jednocześnie z produktem leczniczym Klozapol (patrz punkt 4.3).
Jednocześnie z produktem leczniczym Klozapol nie wolno stosować długo działających leków
przeciwpsychotycznych w postaci depot (o działaniu mielosupresyjnym), ponieważ w razie potrzeby,
np. w przypadku neutropenii, nie można ich szybko usunąć z organizmu (patrz punkt 4.3).
Jednocześnie z produktem leczniczym Klozapol nie należy spożywać alkoholu, ze względu na
możliwe nasilenie działania uspokajającego.

Środki ostrożności w tym modyfikacja dawkowania
Klozapina może nasilać ośrodkowe działania leków hamujących czynność OUN, takich jak opioidowe
leki przeciwbólowe , leki przeciwhistaminowe i benzodiazepiny. Zaleca się zachowanie szczególnej
ostrożności, gdy leczenie produktem leczniczym Klozapol rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących
benzodiazepiny lub inne środki psychotropowe. Pacjenci ci mogą podlegać większemu ryzyku zapaści
krążeniowej, która w rzadkich przypadkach może być głęboka i może prowadzić do zatrzymania serca
i (lub) oddychania. Nie wiadomo, czy zapaści krążeniowej lub oddechowej można zapobiec przez
modyfikację dawkowania.

Ze względu na możliwy efekt addycyjny konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego
podawania substancji o działaniu przeciwcholinergicznym, hipotensyjnym lub hamującym czynność
układu oddechowego.

Ze względu na właściwości anty-alfa-adrenergiczne, klozapina może zmniejszać efekt podnoszenia
ciśnienia krwi wywoływany przez noradrenalinę lub inne środki o właściwościach
alfa-adrenergicznych oraz odwracać efekt presyjny adrenaliny.

Jednoczesne podawanie substancji hamujących działanie niektórych izoenzymów cytochromu P450
może zwiększać stężenie klozapiny, co może spowodować konieczność zmniejszenia dawki
klozapiny, aby zapobiec działaniom niepożądanym. Ma to większe znaczenie w przypadku
inhibitorów CYP 1A2, takich jak kofeina (patrz niżej), perazyna oraz selektywny inhibitor wychwytu
zwrotnego serotoniny – fluwoksamina. Niektóre inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny,
takie jak fluoksetyna, paroksetyna i w mniejszym stopniu sertralina, należą do inhibitorów CYP 2D6 i
dlatego występowanie istotnych interakcji farmakokinetycznych z klozapiną jest mniej
prawdopodobne. Podobnie, mało prawdopodobne jest występowanie interakcji farmakokinetycznych z
inhibitorami CYP 3A4, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze, cymetydyna, erytromycyna i
inhibitory proteazy, jednak istnieją doniesienia o występowaniu niektórych interakcji.

Hormonalne środki antykoncepcyjne (uwzględniając połączenie estrogenu i progesteronu lub tylko
progesteron) są inhibitorami CYP 1A2, CYP 3A4 and CYP 2C19. Z tego względu rozpoczęcie bądź
przerwanie terapii hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, może wymagać dostosowania dawki
klozapiny w zależności od indywidualnej potrzeby pacjenta.

Ze względu na fakt, że stężenie klozapiny w osoczu zwiększa się pod wpływem kofeiny i zmniejsza
się o blisko 50% po 5-dniowej przerwie w spożyciu kofeiny, może zajść konieczność modyfikacji
dawkowania klozapiny w przypadku zmiany ilości spożywanej kawy. Po nagłym przerwaniu palenia
papierosów, stężenie klozapiny w osoczu może się zwiększyć, co prowadzi do nasilenia jej działań
niepożądanych.

Zgłaszano przypadki interakcji cytalopramu i klozapiny, które mogą zwiększać ryzyko działań
niepożądanych związanych z klozapiną. Podłoże tych interakcji nie zostało w pełni wyjaśnione.

Jednoczesne przyjmowanie substancji pobudzających działanie enzymów cytochromu P450 może
zmniejszyć osoczowe stężenie klozapiny, co obniża skuteczność produktu leczniczego. Substancje
pobudzające czynność enzymów cytochromu P450, powodujące potwierdzone interakcje z klozapiną,
to na przykład karbamazepina (nie jest stosowana jednocześnie z klozapiną ze względu na swoje
hamujące działanie na szpik), fenytoina i ryfampicyna. Znane induktory CYP 1A2, takie jak
omeprazol, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia klozapiny. W przypadku stosowania klozapiny
z tymi substancjami należy wziąć pod uwagę możliwość zmniejszenia skuteczności klozapiny.

Inne
Jednoczesne stosowanie litu i innych substancji oddziałujących na OUN może zwiększać ryzyko
rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego.

Zgłaszano rzadkie, ale ciężkie przypadki napadów padaczkowych, w tym u pacjentów bez padaczki,
oraz pojedyncze przypadki majaczenia, gdy klozapinę podawano z kwasem walproinowym.
Działania te są prawdopodobnie wynikiem interakcji farmakodynamicznych, których mechanizm nie
został jeszcze ustalony.

Jednoczesne leczenie klozapiną i kwasem walproinowym może zwiększać ryzyko neutropenii oraz
zapalenia mięśnia sercowego wywołanego klozapiną. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie
klozapiny z kwasem walproinowym, wymagane jest prowadzenie dokładnej obserwacji.

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne substancje będące
inhibitorami lub induktorami izoenzymów cytochromu P450. W przypadku trójpierścieniowych
leków przeciwdepresyjnych, pochodnych fenotiazyny i leków przeciwarytmicznych klasy Ic, o
których wiadomo, że wiążą się z cytochromem P450 2D6, dotychczas nie obserwowano klinicznie
istotnych interakcji.

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych należy ostrożnie stosować klozapinę z
produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc lub powodują zaburzenia
równowagi elektrolitowej.

Zestawienie najważniejszych interakcji produktów leczniczych z klozapiną podano w Tabeli 2
poniżej. Nie jest to wyczerpująca lista interakcji.

Tabela 4. Wykaz najczęstszych interakcji z klozapiną

Leki Interakcje Komentarze

Leki o działaniu hamującym
na szpik kostny (np.
karbama-zepina,
chloramfenikol, sulfonamidy
(np. kotrymoksazol), leki
przeciwbólowe pochodne
pyrazolonu (np.
fenylbutazon, metamizol),
penicylamina, środki
cytotoksyczne i długo
działające leki
przeciwpsychotyczne depot
w postaci iniekcji

Mogą zwiększać ryzyko i
(lub) nasilać hamujące
działanie na szpik kostny.

Klozapiny nie należy stosować
jednocześnie z innymi lekami o
działaniu hamującym na szpik
kostny (patrz punkt 4.3).

Benzodiazepiny Jednoczesne stosowanie
może zwiększać ryzyko
zapaści krążeniowej, co
może doprowadzić do

Występowanie interakcji jest
rzadkie, jednak zaleca się
zachowanie ostrożności podczas
jednoczesnego stosowania tych
produktów leczniczych. Doniesienia

zatrzymania akcji serca i
(lub) oddychania.
sugerują, że depresja oddechowa i
zapaść są bardziej prawdopodobne
na początku stosowania tych
produktów leczniczych w
skojarzeniu lub gdy klozapina
zostaje włączona do już
ustabilizowanego schematu leczenia
benzodiazepiną.

Leki przeciwcholinergiczne Klozapina nasila działanie
tych leków poprzez
addycyjny efekt
przeciwcholinergiczny.

Należy obserwować pacjentów w
kierunku przeciwcholinergicznych
działań niepożądanych (np.
zaparcia), zwłaszcza, gdy produkty
lecznicze te są stosowane w celu
opanowania nadmiernego
wydzielania śliny.

Leki przeciwnadciśnieniowe Klozapina może nasilać
hipotensyjne działanie
tych leków ze względu na
działanie antagonistyczne
względem układu
współczulnego

Zaleca się zachowanie ostrożności,
gdy klozapina stosowana jest
jednocześnie z lekami
przeciwnadciśnieniowymi. Należy
przestrzec pacjentów przed
możliwością wystąpienia
niedociśnienia, zwłaszcza w okresie
początkowego ustalania dawki.

Alkohol, IMAO, leki o
działaniu hamującym na
OUN, w tym opioidowe leki
przeciwbólowe i
benzodiazepiny

Nasilenie działań
ośrodkowych. Addycyjne
działanie hamujące na OUN
oraz zaburzenia funkcji
poznawczych i
motorycznych, gdy
klozapina stosowana jest
jednocześnie z tymi
substancjami.

Zaleca się zachowanie ostrożności,
gdy klozapina stosowana jest
jednocześnie z innymi lekami
aktywnymi wobec OUN. Należy
ostrzec pacjentów przed
możliwością wystąpienia
addycyjnego działania
uspokajającego i odradzić im
prowadzenie pojazdów i obsługę
maszyn.

Leki wiążące się w dużym
stopniu z białkami (np.
warfaryna i digoksyna)

Klozapina może
spowodować zwiększenie
osoczowego stężenia tych
leków ze względu na
wyparcie ich z miejsc
wiązania z białkami osocza

Pacjentów należy monitorować w
kierunku ewentualnych działań
niepożądanych związanych z
zastosowaniem tych leków, a dawkę
leku wiążącego się z białkami należy
w razie konieczności zmodyfikować.

Fenytoina Dodanie fenytoiny do
schematu leczenia
produktem leczniczym
Klozapol może
spowodować zmniejszenie
stężenia klozapiny w
osoczu.

W razie konieczności podania
fenytoiny, pacjent powinien być
ściśle monitorowany w kierunku
zaostrzenia lub nawrotu objawów
psychotycznych.

Lit Jednoczesne stosowanie
może zwiększać ryzyko
rozwoju złośliwego zespołu
neuroleptycznego.

Obserwacja w kierunku objawów
podmiotowych lub przedmiotowych
złośliwego zespołu neuroleptycznego.

Induktory CYP 1A2 (np.
omeprazol)
Jednoczesne stosowanie
może zmniejszać stężenie
klozapiny.

Należy wziąć pod uwagę
zmniejszenie skuteczności działania
klozapiny.
Inhibitory CYP 1A2 np.
fluwoksamina, kofeina,
cyprofloksacyna, perazyna
lub doustne środki
antykoncepcyjne (CYP1A2,
CYP3A4, CYP2C19)

Jednoczesne stosowanie
może zwiększyć stężenie
klozapiny.

Możliwość zwiększenia działań
niepożądanych. Ostrożność jest
wymagana także po zaprzestaniu
jednoczesnego stosowania leków
hamujących CYP1A2 lub CYP3A4,
ponieważ może nastąpić zmniejszenie
stężenia klozapiny. Efekt inhibicji
CYP2C19 może być niewielki.

#### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę lub laktację

Ciąża
Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania klozapiny u kobiet w ciąży. Badania na
zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży,
rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Należy
zachować ostrożność przepisując Klozapol kobietom w ciąży.

U noworodków matek przyjmujących produkty lecznicze przeciwpsychotyczne trzecim trymestrze
ciąży istnieje ryzyko rozwoju objawów pozapiramidowych i (lub) objawów odstawienia. Istnieją
doniesienia o wystąpieniu pobudzenia, wzmożonego napięcia mięśniowego, obniżonego napięcia
mięśniowego, drżenia, senności, niewydolności oddechowej i zaburzeń odżywiania u tych
noworodków. Powikłania te mają różne nasilenie, w niektórych przypadkach objawy samoistnie
ustępują, w innych dzieci wymagają intensywnej opieki medycznej i przedłużenia hospitalizacji.
Noworodki należy starannie monitorować.

Karmienie piersią
Badania na zwierzętach sugerują, że klozapina przenika do mleka samic i ma wpływ na karmione
piersią potomstwo; z tego względu kobiety przyjmujące klozapinę nie powinny karmić piersią.

Płodność
Istnieją ograniczone dane dotyczące wpływu klozapiny na płodność u ludzi. U samców i samic
szczurów klozapina podawana w dawce do 40 mg/kg mc., co odpowiada dawce dla ludzi 6,4 mg/kg
mc. lub około 1/3 maksymalnej dopuszczalnej dawki dla osoby dorosłej, nie miała wpływu na
płodność.

Kobiety w wieku rozrodczym
W wyniku zamiany leczenia z innych produktów leczniczych przeciwpsychotycznych na leczenie
klozapiną może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym
powinny stosować odpowiednią metodę antykoncepcji.

#### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na działanie uspokajające i obniżające próg drgawkowy produktu leczniczego Klozapol,
należy unikać wykonywania takich czynności, jak prowadzenie pojazdów lub obsługa maszyn,
zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia.

#### 4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W większości przypadków działania niepożądane klozapiny wynikają z jej właściwości
farmakologicznych. Ważnym wyjątkiem jest ryzyko wywoływania agranulocytozy (patrz punkt 4.4).

Ze względu na to ryzyko, stosowanie klozapiny należy ograniczyć do opornej na leczenie schizofrenii
i psychoz w przebiegu choroby Parkinsona , gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne.
Monitorowanie wyników badań krwi jest bardzo ważnym elementem opieki nad pacjentami
otrzymującymi klozapinę, jednak lekarze powinni być także świadomi ryzyka rzadkich, ale ciężkich
reakcji niepożądanych, które można wcześnie rozpoznać dzięki uważnej obserwacji oraz
przeprowadzeniu wywiadu z pacjentem, aby uniknąć powikłań i zgonu.

Najcięższymi działaniami niepożądanymi po zastosowaniu klozapiny jest agranulocytoza, napady
padaczkowe, działania sercowo-naczyniowe i gorączka (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych działań
niepożądanych należy senność/uspokojenie polekowe, zawroty głowy, częstoskurcz, zaparcie i
nadmierne wydzielanie śliny.

Dane z badań klinicznych wykazały, że różny odsetek pacjentów leczonych klozapiną (od 7,1 do
15,6%) przerwał leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych, z uwzględnieniem wyłącznie
tych zdarzeń, które z racjonalnych powodów mogły być przypisane stosowaniu klozapiny. Do
częstszych zdarzeń uważanych za przyczyny przerwania leczenia należały: leukopenia, senność,
zawroty głowy (z wyjątkiem układowych zawrotów głowy) oraz zaburzenia psychotyczne.

Nowotwór hematologiczny
Badania epidemiologiczne wykazały, że istnieje zależność między klozapiną a nowotworami
hematologicznymi, zależna od skumulowanej dawki i czasu stosowania. W dużym badaniu
kohortowym bezwzględne ryzyko rozwoju nowotworu hematologicznego wynosiło 61 przypadków
na 100 000 osobolat wśród pacjentów leczonych klozapiną, w porównaniu z 41 przypadkami na
100 000 osobolat w grupie przyjmującej inne leki przeciwpsychotyczne, co odpowiada 0,7% wśród
osób przyjmujących klozapinę wobec 0,5% w grupie kontrolnej, przy średnim czasie obserwacji
wynoszącym 12,3 roku. Wysoka skumulowana ekspozycja na klozapinę wiązała się z
skorygowanym wskaźnikiem szans (aOR) wynoszącym 3,35 (95% CI: 2,22–5,05), a czas leczenia
≥ 5 lat z aOR wynoszącym 2,94 (95% CI: 2,07–4,17). Zaobserwowano również zależność między
skumulowaną dawką a odpowiedzią w przypadku chłoniaka, z aOR wynoszącym 4,06 (95% CI:
2,60–6,33) przy tym samym progu skumulowanej dawki. Nie wiadomo, w jakim stopniu
monitorowanie hematologiczne pacjentów leczonych klozapiną mogło wpłynąć na te szacunki.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Ze stosowaniem produktu leczniczego Klozapol wiąże się ryzyko granulocytopenii i agranulocytozy.
Agranulocytoza jest zasadniczo przemijająca po zaprzestaniu leczenia, jednak może spowodować
posocznicę i doprowadzić do śmierci pacjenta. Ze względu na konieczność natychmiastowego
przerwania leczenia, aby zapobiec zagrażającej życiu agranulocytozie, konieczne jest monitorowanie
wartości ANC (patrz punkt 4.4).
W Tabeli 5 poniżej zestawiono szacowaną częstość występowania agranulocytozy na każdym etapie
leczenia klozapiną.

Tabela 5: Szacowania częstość występowania agranulocytozy1

Okres leczenia Częstość występowania agranulocytozy na
100 000 osobo-tygodni2 obserwacji
Tydzień 0-18. 32,0
Tydzień 19.-52. 2,3
Tydzień 53. i później 1,8

1Według UK Clozapine Patient Monitoring Service- rejestru zdarzeń w okresie całego życia
pacjentów od 1989 do 2001
2 Osobo-czas to suma jednostek czasu, w których pacjenci objęci rejestrem otrzymywali klozapinę
przed wystąpieniem agranulocytozy. Na przykład 100 000 osobo-tygodni odpowiada liczbie 1000
pacjentów, którzy pozostawali w rejestrze przez 100 tygodni (100*1000=100 000) lub 200 pacjentów,
którzy pozostawali w rejestrze przez 500 tygodni (200*500=100 000) przed wystąpieniem
agranulocytozy.

Skumulowana częstość występowania agranulocytozy odnotowana w UK Clozapine Patient
Monitoring Service - rejestrze zdarzeń w okresie całego życia pacjentów (0-11,6 lat pomiędzy 1989 i
2001) wynosi 0,78%. Większość przypadków (około 70%) występuje w pierwszych 18 tygodniach
leczenia.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwoju
lub nasilenia istniejącej cukrzycy. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii,
niekiedy prowadzącej do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej u pacjentów leczonych
klozapiną bez hiperglikemii w wywiadzie. Przerwanie leczenia klozapiną powodowało normalizację
stężenia glukozy u większości pacjentów, a w kilku przypadkach ponowne podanie klozapiny
wywołało nawrót zaburzeń. U większości pacjentów stwierdzano czynniki ryzyka cukrzycy
insulinoniezależnej, jednak hiperglikemię obserwowano również u pacjentów bez znanych czynników
ryzyka (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu nerwowego
Do bardzo często obserwowanych działań niepożądanych należy senność/sedacja oraz zawroty głowy.
Klozapina może wywoływać zmiany w EEG, w tym występowanie zespołów iglica-fala. Produkt
leczniczy obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki i może wywoływać drgawki
miokloniczne lub uogólnione napady padaczkowe. Objawy te są bardziej prawdopodobne po
szybkim zwiększeniu dawki oraz u pacjentów ze współistniejącą padaczką, W takich przypadkach
dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć i w razie konieczności wdrożyć leczenie
przeciwpadaczkowe. Należy unikać podawania karbamazepiny ze względu na ryzyko hamowania
czynności szpiku kostnego, a w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych należy wziąć pod
uwagę ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych. W rzadkich przypadkach u pacjentów
leczonych klozapiną może wystąpić majaczenie.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania późnej dyskinezy u pacjentów przyjmujących
klozapinę, leczonych innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Stan pacjentów, u których doszło do
rozwoju późnej dyskinezy pod wpływem innych leków przeciwpsychotycznych, poprawiał się
podczas leczenia klozapiną

Zaburzenia serca
W czasie leczenia, a zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii, może wystąpić częstoskurcz i
niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. Występowanie i nasilenie niedociśnienia
zależy od częstości i stopnia zwiększania dawki. Podczas terapii produktem leczniczym Klozapol
zgłaszano występowanie zapaści krążeniowej w wyniku głębokiego niedociśnienia, szczególnie
związanego z nagłym zwiększaniem dawki produktu leczniczego. W takim przypadku możliwe są
ciężkie powikłania, takie jak zatrzymanie pracy serca i płuc.

U niewielu pacjentów leczonych klozapiną występują zmiany w EKG podobne do zmian
obserwowanych po innych produktach leczniczych przeciwpsychotycznych, w tym obniżenie
odcinka ST lub spłaszczenie bądź odwrócenie załamków T, które normalizują się po przerwaniu
leczenia klozapiną. Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest jasne. Ponieważ zaburzenia te
obserwowano u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego, należy wziąć pod uwagę możliwość
takiego rozpoznania.

Zgłaszano pojedyncze przypadki arytmii, zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego i zapalenia
mięśnia sercowego, wśród których były przypadki śmiertelne. Większość przypadków zapalenia
mięśnia sercowego występowało w pierwszych dwóch miesiącach po rozpoczęciu leczenia klozapiną.
Kardiomiopatia zasadniczo występowała w późniejszym okresie leczenia.

W niektórych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego donoszono o współwystępowaniu
eozynofilii (w około 14%) oraz zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego. Nie wiadomo jednak,
czy eozynofilia jest wiarygodnym czynnikiem prognostycznym zapalenia serca.

Do objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii
należą częstoskurcz utrzymujący się w stanie spoczynku, kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce
piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione
uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego.
Do innych objawów, które mogą występować, należą objawy grypopodobne.

Znane są przypadki nagłych, niewyjaśnionych zgonów wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi,
otrzymujących konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne, lecz również wśród pacjentów z
zaburzeniami psychicznymi, nie otrzymujących żadnych leków. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki
takich zgonów wśród pacjentów przyjmujących klozapinę.

Zaburzenia naczyniowe
Rzadko zgłaszano przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo rzadko obserwowano depresję oddechową lub zatrzymanie oddychania z towarzyszącą
zapaścią krążeniową lub bez zapaści krążeniowej (patrz punkty 4.4 oraz 4.5).

Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często występują zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny, a często nudności i wymioty. Bardzo
rzadko obserwuje się niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). W rzadkich przypadkach leczenie klozapiną
może być związane z dysfagią. Możliwa jest aspiracja połkniętego pokarmu do dróg oddechowych u
pacjentów z dysfagią lub w wyniku ostrego przedawkowania.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, a w
rzadkich przypadkach - zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna. Zgłaszano bardzo rzadkie
przypadki występowania piorunującej martwicy wątroby. W razie wystąpienia żółtaczki leczenie
klozapiną należy przerwać (patrz punkt 4.4). Zgłaszano rzadkie przypadki występowania ostrego
zapalenia trzustki.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zgłaszano pojedyncze przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek, związanego z
leczeniem klozapiną.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu priapizmu.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
U pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem lub innymi środkami
działającymi na OUN odnotowano przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego.

Obserwowano ostre reakcje związane z odstawieniem produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych:

W tabeli poniżej (Tabela 6) zestawiono działania niepożądane, o których informacje pochodzą ze
spontanicznych doniesień lub z badań klinicznych.

Tabela 6. Szacunkowa częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem,
odnotowanych w doniesieniach spontanicznych i podczas badań klinicznych.

Działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania zgodnie z następującą
klasyfikacją: bardzo często (≥ l/10), często (≥ 1/100 do <l/10), niezbyt często (≥ l/1 000 do < l/100),
rzadko (≥ 1/10 000 do < l/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może
być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Częstość nieznana Posocznica*
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Częstość nieznana Nowotwór hematologiczny
Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często Leukopenia, zmniejszenie liczby leukocytów, neutropenia,
eozynofiIia, leukocytoza
Niezbyt często Agranulocytoza
Rzadko Niedokrwistość
Bardzo rzadko Małopłytkowość, nadpłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy*, leukocytoklastyczne zapalenie
naczyń*
Zaburzenia endokrynologiczne

Częstość nieznana Zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego
nadnerczy*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często Zwiększenie masy ciała
Rzadko Cukrzyca, zaburzenia tolerancji glukozy, otyłość*
Bardzo rzadko Śpiączka hiperosmolarna, kwasica ketonowa, ciężka
hiperglikemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia
Zaburzenia psychiczne
Często Dyzartria
Niezbyt często Jąkanie
Rzadko Pobudzenie, niepokój ruchowy
Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Senność/uspokojenie, zawroty głowy
Często Napady padaczkowe/drgawki/ drgawki miokloniczne, objawy
pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, sztywność, ból głowy
Niezbyt często Złośliwy zespół neuroleptyczny, jąkanie

Splątanie, majaczenie

Rzadko Splątanie, majaczenie
Bardzo rzadko Późne dyskinezy, objawy obsesyjno-kompulsyjne

Częstość nieznana Zespół cholinergiczny (po nagłym odstawieniu)*, zmiany
w EEG*, pleurothotonus*, zespół niespokojnych nóg*
Zaburzenia oka

Często Nieostre widzenie
Zaburzenia serca

Bardzo często Częstoskurcz
Często Zmiany w EKG
Rzadko Zapaść krążeniowa, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego,
zapalenie osierdzia/wysięk osierdziowy

Bardzo rzadko Kardiomiopatia, zatrzymanie akcji serca

Częstość nieznana Zawał mięśnia sercowego*, **, zapalenie mięśnia sercowego *,
**, ból w klatce piersiowej, dławica piersiowa*, kołatanie
serca*, migotanie przedsionków*, niewydolność zastawki
dwudzielnej w przebiegu kardiomiopatii związanej z
leczeniem klozapiną*
Zaburzenia naczyniowe

Często Omdlenia, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie

Rzadko Zakrzepica z zatorami
Częstość nieznana Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, niedociśnienie*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Rzadko Aspiracja pokarmu, zapalenie płuc i zakażenie dolnych dróg
oddechowych, które może być śmiertelne, zespół bezdechu
sennego*
Bardzo rzadko Depresja oddechowa, zatrzymanie czynności oddechowej

Częstość nieznana Wysięk opłucnowy*,upośledzenie drożności nosa*

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Zaparcie, nadmierne wydzielanie śliny

Często Nudności, wymioty, jadłowstręt, suchość błony śluzowej jamy
ustnej
Rzadko Dysfagia

Bardzo rzadko Niedrożność jelit/ porażenna niedrożność jelita/ powstawanie
kamieni kałowych, powiększenie ślinianek przyusznych

Częstość nieznana Ostre rozdęcie okrężnicy*, **, zawał/niedokrwienie jelita *, **,
biegunka*, uczucie dyskomfortu w żołądku/zgaga/
niestrawność*, zapalenie okrężnicy*, zapalenie wyrostka
robaczkowego*, **, ***
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Rzadko Zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, żółtaczka
cholestatyczna
Bardzo rzadko Piorunująca martwica wątroby

Częstość nieznana Stłuszczenie wątroby*, martwica wątroby*, hepatotoksyczność,
Zwłóknienie wątroby*, marskość wątroby*, zaburzenia czynności
wątroby, w tym zdarzenia powodujące zagrożenia dla życia, takie
jak uszkodzenie wątroby (uszkodzenie komórek wątroby, zastój
żółci lub jedno i drugie), niewydolność wątroby, która może
zakończyć się zgonem lub przeszczepieniem wątroby*.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko Odczyny skórne

Częstość nieznana Zaburzenia pigmentacji*

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Częstość nieznana Rabdomioliza*,osłabienie mięśni*, skurcze mięśni*, ból mięśni*,
układowy toczeń rumieniowaty*

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często Nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu

Bardzo rzadko Śródmiąższowe zapalenie nerek

Częstość nieznana Niewydolność nerek, moczenie nocne*

Ciąża, połóg i okres poporodowy

Częstość nieznana Zespół odstawienia u noworodka (patrz punkt
4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko Priapizm
Częstość nieznana Wytrysk wsteczny*

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często Łagodna hipertermia, zaburzenia wydzielania potu lub regulacji
temperatury ciała, gorączka, uczucie zmęczenia

Bardzo rzadko Nagły zgon o niewyjaśnionej przyczynie

Częstość nieznana Zapalenie błon surowiczych*(polyserositis)

Badania diagnostyczne

Rzadko Zwiększona aktywność enzymu kinazy fosfokreatynowej CPK

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Niezbyt często Upadki (związane z wywołanymi przyjmowaniem klozapiny
drgawkami, sennością, niedociśnieniem ortostatycznym,
niestabilnością ruchową i zaburzeniami równowagi)*

*Działania niepożądane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
pochodzące z doniesień spontanicznych oraz przypadki opisane w piśmiennictwie.
** Te działania niepożądane czasami prowadziły do zgonu.
*** W tym pęknięcie wyrostka robaczkowego

Obserwowano bardzo rzadkie zdarzenia częstoskurczu komorowego oraz wydłużenia
odcinka QT, które mogą być związane z wielokształtnym częstoskurczem komorowym,
chociaż nie ustalono zależności przyczynowo-skutkowej ze stosowaniem tego produktu
leczniczego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

#### 4.9 Przedawkowanie

W przypadkach ostrego umyślnego lub przypadkowego przedawkowania klozapiny, którego skutki są
znane z dotychczasowych doniesień, śmiertelność wynosiła 12%. Większość zgonów była związana z
niewydolnością serca lub zachłystowym zapaleniem płuc i występowały one po zażyciu dawek
powyżej 2 000 mg. Istnieją doniesienia o pozytywnym wyniku leczenia przedawkowania u
pacjentów, którzy przyjęli dawki większe niż 10 000 mg. Jednak u kilku dorosłych pacjentów,
głównie osób nieprzyjmujących wcześniej klozapiny, zażycie dawek wynoszących zaledwie 400 mg
doprowadziło do zagrażających życiu stanów śpiączki, a w jednym przypadku, do śmierci. U małych
dzieci, zażycie dawek z przedziału od 50 mg do 200 mg spowodowało silne działanie uspokajające
lub śpiączkę bez skutków śmiertelnych.

Objawy podmiotowe i przedmiotowe
Senność, letarg, brak odruchów, śpiączka, splątanie, omamy, pobudzenie, majaczenie, objawy
pozapiramidowe, hiperrefleksja, drgawki; nadmierne wydzielanie śliny, rozszerzenie źrenic, nieostre
widzenie, zaburzenia termoregulacji, niedociśnienie, zapaść, częstoskurcz, arytmie serca, zachłystowe
zapalenie płuc, duszność, zahamowanie czynności oddechowej lub niewydolność oddechowa.

Leczenie
Nie istnieje swoista odtrutka dla klozapiny.
Płukanie żołądka i (lub) podanie węgla aktywnego w ciągu pierwszych 6 godzin po zażyciu produktu
leczniczego. Skuteczność dializy otrzewnowej lub hemodializy w leczeniu przedawkowania jest mało
prawdopodobna. Należy prowadzić leczenie objawowe w warunkach ciągłego monitorowania
czynności serca, oddychania, równowagi elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. W leczeniu
niedociśnienia należy unikać podawania adrenaliny ze względu na ryzyko wystąpienia „odwrotnego
działania adrenaliny”.

Ze względu na ryzyko wystąpienia opóźnionych reakcji pacjent powinien pozostawać pod ścisłą
obserwacją, przez co najmniej 5 dni po przedawkowaniu.

### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

#### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpsychotyczne: diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i
oksepiny, kod ATC: N05 AH 02

Mechanizm działania
Wykazano, że klozapina należy do leków przeciwpsychotycznych, różnych od klasycznych
produktów leczniczych z tej grupy.
W badaniach farmakologicznych związek nie powoduje katalepsji ani nie hamuje stereotypowych
zachowań wywołanych przez apomorfinę lub amfetaminę. Charakteryzuje się słabym działaniem
blokującym receptory dopaminowe D1, D2, D3 i D5, jednak wykazuje silne działanie wobec receptora
D4.

Działanie farmakodynamiczne

Klozapina wykazuje silne działanie anty-alfa-adrenergiczne, przeciwcholinergiczne,
przeciwhistaminowe oraz działanie hamujące reakcję pobudzenia. Klozapina ma również właściwości
przeciwserotoninergiczne.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
W warunkach klinicznych klozapina powoduje szybkie i znaczne uspokojenie oraz ma działanie
przeciwpsychotyczne u pacjentów ze schizofrenią oporną na stosowanie innych produktów
leczniczych. W takich przypadkach klozapina okazała się skuteczna w łagodzeniu zarówno
pozytywnych jak i negatywnych objawów schizofrenii, głównie w krótkoterminowych próbach
klinicznych. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 319 pacjentów opornych na leczenie,
którym klozapinę podawano przez 12 miesięcy, klinicznie istotną poprawę obserwowano u 37%
pacjentów w pierwszym tygodniu leczenia oraz dodatkowo u 44% pacjentów pod koniec 12-
miesięcznej terapii. Poprawę rozumiano jako zmniejszenie wyników o około 20% w skali Brief
Psychiatric Rating Score (Krótkiej Skali Oceny Psychiatrycznej). Ponadto opisano poprawę w
niektórych aspektach zaburzeń funkcji poznawczych.

W porównaniu z klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi klozapina powoduje mniej głównych
objawów pozapiramidowych, takich jak ostra dystonia, objawy parkinsonowskie i akatyzja. W
przeciwieństwie do klasycznych leków przeciwpsychotycznych, klozapina nie zwiększa lub tylko
nieznacznie zwiększa stężenia prolaktyny, co pozwala uniknąć takich działań niepożądanych, jak
ginekomastia, brak miesiączkowania, mlekotok i impotencja.

Potencjalnie ciężkimi działaniami niepożądanymi wywoływanymi przez klozapinę są
granulocytopenia i agranulocytoza, występujące z szacunkową częstością, odpowiednio, 3% i 0,7%.
Ze względu na ryzyko tych działań, podawanie klozapiny należy ograniczyć do pacjentów ze
schizofrenią oporną na leczenie i pacjentów z psychozami w przebiegu choroby Parkinsona, u których
inne metody leczenia okazały się nieskuteczne (patrz punkt 4.1) oraz u których można wykonywać
badania hematologiczne (patrz punkty 4.4 i 4.8).

#### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po podaniu doustnym klozapina wchłaniana jest w 90-95%; szybkość i stopień wchłaniania produktu
leczniczego są niezależne od przyjmowanego pokarmu.
Klozapina podlega umiarkowanemu metabolizmowi pierwszego przejścia, a jej bezwzględna
biodostępność wynosi 50-60%.

Dystrybucja
W stanie stacjonarnym, w przypadku dawkowania dwa razy na dobę, maksymalne stężenia we krwi
osiągane są po średnio około 2,1 h (zakres: 0,4-4,2 h), a objętość dystrybucji wynosi 1,6 l/kg.
Klozapina wiąże się z białkami osocza w 95%.

Metabolizm
Klozapina przed wydaleniem jest niemal całkowicie metabolizowana przez CYP1A2 i CYP3A4 i w
mniejszym stopniu przez CYP2C19 i CYP2D6. Z głównych metabolitów produktu leczniczego,
czynny jest jedynie metabolit demetylowy. Jego działanie farmakologiczne przypomina działanie
klozapiny, jednak jest ono słabsze i trwa krócej.

Eliminacja
Eliminacja produktu leczniczego przebiega dwufazowo, a średni okres półtrwania w fazie końcowej
wynosi 12 h (zakres: 6-26 h). Po podawaniu pojedynczych dawek wynoszących 75 mg, średni okres
półtrwania w fazie końcowej wynosił 7,9 h; okres ten wydłużył się do 14,2 h po osiągnięciu stanu
stacjonarnego po stosowaniu dawek 75 mg codziennie przez 7 dni.

W moczu i kale stwierdza się zaledwie śladowe ilości substancji czynnej w postaci niezmienionej,
około 50% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów z moczem, a 30% - z kałem.

Liniowość lub nieliniowość
Zwiększenie dawki z 37,5 mg do 75 mg i 150 mg dwa razy na dobę powodowało w stanie
stacjonarnym w sposób liniowo proporcjonalny do dawki zwiększenie pola pod krzywą zależności
stężenia od czasu (AUC) oraz zwiększenie maksymalnych i minimalnych stężeń w osoczu.

#### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności,
potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój
potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka (patrz punkt 4.6).

### 6. DANE FARMACEUTYCZNE

#### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Skrobia ziemniaczana
Laktoza jednowodna (18 mg)
Celuloza mikrokrystaliczna
Magnezu stearynian
Sodu laurylosiarczan
Hydroksypropyloceluloza
Krzemionka koloidalna bezwodna

#### 6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

#### 6.3 Okres ważności

3 lata

#### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25oC.

#### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Klozapol, 25 mg, tabletki
50 tabletek (2 blistry po 25 tabletek) w blistrach z Aluminium/PCV w tekturowym pudełku.

Klozapol, 100 mg, tabletki
50 tabletek (2 blistry po 25 tabletek) w blistrach z Aluminium/PCV w tekturowym pudełku.

#### 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego
do stosowania

Bez specjalnych wymagań.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Egis Pharmaceuticals PLC

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38
Węgry

### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr R/1394 – Klozapol, 25 mg, tabletki
Pozwolenie nr R/1395 – Klozapol, 100 mg, tabletki

### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30.10.1995
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25.06.2014

### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

---

> Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.