# Kvelux SR > Kwetiapina · 200 mg · Tabletki o przedłużonym uwalnianiu ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Kvelux SR - **Nazwa powszechna:** Quetiapinum - **Substancja czynna:** [Kwetiapina](https://apteka.online/odpowiedniki/quetiapinum) - **Moc:** 200 mg - **Postać farmaceutyczna:** Tabletki o przedłużonym uwalnianiu - **Droga podania:** doustna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** N05AH04 - **Liczba opakowań:** 6 - **Numer pozwolenia:** 22431 - **Podmiot odpowiedzialny:** Sandoz GmbH - **Producent:** Pharmaten International S.A. Pharmaten S.A. Salutas Pharma GmbH, Grecja Grecja Niemcy - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/psycholeptyki/kvelux-sr-tabl-pu-200-mg-sandoz - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/psycholeptyki/kvelux-sr-tabl-pu-200-mg-sandoz.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/33122/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/33122/characteristic ## Dostępne opakowania (6) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 10 tabl. | 5909991219864 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 30 tabl. | 5909991219871 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 50 tabl. | 5909991219888 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 56 tabl. | 5909991219895 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | | 60 tabl. | 5909991219901 | Rp | — | Trudno dostępny (2/5) | — | | 100 tabl. | 5909991219918 | Rp | — | Niedostępny (1/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Kvelux SR i w jakim celu się go stosuje? Lek Kvelux SR zawiera substancję czynną kwetiapinę. Należy ona do grupy leków przeciwpsychotycznych. Lek Kvelux SR można stosować w leczeniu niektórych chorób, takich jak: ▪ depresja związana z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym i epizodami ciężkiej depresji w przebiegu ciężkiego zaburzenia depresyjnego, w której pacjent odczuwa smutek lub przygnębienie, ma poczucie winy, nie ma energii, utracił apetyt lub nie może spać. ▪ mania, w której pacjent może odczuwać silną ekscytację, rozradowanie, pobudzenie, entuzjazm lub wykazywać nadmierną aktywność albo fałszywie oceniać sytuację, z agresją lub działaniem destrukcyjnym; ▪ schizofrenia, w której pacjent może słyszeć lub odczuwać nieistniejące rzeczy, mieć fałszywe przekonania lub odczuwać niezwykłą podejrzliwość, lęk, dezorientację, poczucie winy, napięcie lub depresję. Jeśli lek Kvelux SR stosowany jest w leczeniu epizodów ciężkiej depresji związanej z ciężkim zaburzeniem depresyjnym, lekarz zaleci przyjmowanie również innego leku stosowanego w tym schorzeniu. Lekarz może zadecydować o dalszym stosowaniu leku Kvelux SR, nawet jeśli pacjent odczuwa poprawę samopoczucia. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Kvelux SR Kiedy nie stosować leku Kvelux SR ▪ jeśli pacjent ma uczulenie na kwetiapinę lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); ▪ jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków: 2 DK/H/2334/001-005/IA/031 - niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń HIV; - leki azolowe (stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych); - erytromycyna lub klarytromycyna (leki stosowane w leczeniu zakażeń); - nefazodon (lek stosowany w leczeniu depresji). Nie należy stosować leku Kvelux SR, jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta. W razie wątpliwości należy przed zastosowaniem leku poradzić się lekarza lub farmaceuty. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Kvelux SR należy omówić to z lekarzem, jeśli: ▪ pacjent lub jego krewny ma obecnie lub miał w przeszłości zaburzenia czynności serca (np. zaburzenia rytmu serca), osłabienie lub zapalenie mięśnia sercowego, lub jeśli pacjent przyjmuje leki, które mogą wpływać na czynność serca; ▪ pacjent ma niskie ciśnienie tętnicze krwi; ▪ pacjent przebył w przeszłości udar mózgu, zwłaszcza jeśli jest w podeszłym wieku; ▪ pacjent ma zaburzenia czynności wątroby; ▪ u pacjenta wystąpiły kiedykolwiek napady drgawkowe; ▪ pacjent choruje na cukrzycę lub obarczony jest ryzykiem wystąpienia cukrzycy; w takim wypadku podczas stosowania leku Kvelux SR lekarz może kontrolować stężenie cukru we krwi pacjenta; ▪ u pacjenta stwierdzono w przeszłości małą liczbę krwinek białych (co mogło być spowodowane stosowaniem innych leków); ▪ pacjent jest w podeszłym wieku i ma otępienie (osłabienie czynności mózgu); w takim wypadku nie należy stosować leku Kvelux SR, gdyż leki z tej grupy mogą u takich pacjentów zwiększyć ryzyko udaru lub w niektórych przypadkach ryzyko zgonu; ▪ pacjent jest w podeszłym wieku i stwierdzono u niego chorobę Parkinsona/parkinsonizm; ▪ u pacjenta lub u jego krewnego występowały w przeszłości zakrzepy krwi, gdyż stosowanie takich leków, jak Kvelux SR może wiązać się z powstawaniem zakrzepów; ▪ pacjent ma lub miał w przeszłości zaburzenie polegające na krótkich przerwach w oddychaniu w trakcie prawidłowego snu w nocy (tzw. bezdech senny) i przyjmuje leki, które spowalniają czynność mózgu („depresanty”); ▪ pacjent ma lub miał w przeszłości zaburzenie polegające na niemożności całkowitego opróżnienia pęcherza moczowego (zatrzymanie moczu), ma rozrost gruczołu krokowego, niedrożność jelit lub zwiększone ciśnienie w gałce ocznej. Takie objawy mogą być niekiedy wywołane przez leki (tzw. leki przeciwcholinergiczne) stosowane w leczeniu niektórych chorób i które wpływają na czynność komórek nerwowych; ▪ pacjent miał w przeszłości problemy z nadużywaniem alkoholu lub leków. ▪ jeśli pacjent ma depresję lub inne stany, które są leczone lekami przeciwdepresyjnymi. Stosowanie tych leków wraz z lekiem Kvelux SR może prowadzić do rozwoju zespołu serotoninowego, będącego stanem mogącym zagrażać życiu (patrz „Lek Kvelux SR a inne leki”). Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli po zastosowaniu leku Kvelux SR wystąpi którykolwiek z wymienionych niżej objawów. ▪ Gorączka ze znaczną sztywnością mięśni, nasilonym poceniem lub zaburzeniami świadomości (zaburzenie o nazwie „złośliwy zespół neuroleptyczny”). Może być konieczna natychmiastowa pomoc medyczna. ▪ Mimowolne ruchy, zwłaszcza twarzy lub języka. ▪ Zawroty głowy lub silna senność. U osób w podeszłym wieku może to zwiększyć ryzyko przypadkowego urazu (w wyniku upadku). ▪ Napady drgawek. ▪ Długotrwały, bolesny wzwód (priapizm). ▪ Szybkie i nieregularne bicie serca, nawet podczas odpoczynku, kołatanie serca, trudności z oddychaniem, ból w klatce piersiowej lub niewyjaśnione zmęczenie. Lekarz będzie musiał zbadać serce i jeśli to konieczne, natychmiast skierować pacjenta do kardiologa. Wymienione objawy mogą być wywołane przez leki tego typu, co Kvelux SR. Należy możliwie szybko zwrócić się do lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią: 3 DK/H/2334/001-005/IA/031 ▪ gorączka, objawy przypominające grypę, ból gardła lub inne zakażenie, gdyż mogą być one spowodowane bardzo małą liczbą krwinek białych, co może wymagać odstawienia leku Kvelux SR i (lub) zastosowania odpowiedniego leczenia; ▪ zaparcie z uporczywym bólem brzucha lub zaparcie nieustępujące po zastosowaniu leczenia, gdyż może to prowadzić do ciężkiej niedrożności jelit. Myśli o samobójstwie i nasilenie depresji Pacjenci z depresją mogą czasami mieć myśli o samookaleczeniu lub o samobójstwie. Myśli takie mogą się nasilić na początku stosowania leków przeciwdepresyjnych, gdyż musi upłynąć pewien czas do rozpoczęcia ich działania, co trwa zazwyczaj około 2 tygodni, a czasami dłużej. Myśli takie mogą być również nasilone, jeśli pacjent nagle przerwie stosowanie leku. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich myśli jest większe u młodych dorosłych. Badania kliniczne wykazały zwiększone ryzyko myśli samobójczych i (lub) zachowań samobójczych u młodych dorosłych w wieku poniżej 25 lat z depresją. Jeśli u pacjenta wystąpią myśli o samouszkodzeniu lub samobójstwie, należy skontaktować się z lekarzem lub udać się bezpośrednio do szpitala. Czasami pomocne może być poinformowanie krewnego lub przyjaciela o depresji i poproszenie go o przeczytanie tej ulotki. Można taką osobę również poprosić o zwrócenie uwagi, gdy zauważy nasilenie depresji albo gdy zaniepokoi go zmiana zachowania pacjenta. Ciężkie skórne działania niepożądane (SCARS) Podczas leczenia tym lekiem bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Najczęściej objawiają się one jako: • zespół Stevensa-Johnsona (SJS), rozległa wysypka z pęcherzami i łuszczeniem się skóry, szczególnie wokół ust, nosa, oczu i narządów płciowych • toksyczna nekroliza naskórka (TEN), cięższa postać powodująca rozległe złuszczanie się skóry • polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) obejmuje objawy grypopodobne z wysypką, gorączką, obrzękiem węzłów chłonnych i nieprawidłowymi wynikami badań krwi (w tym zwiększeniem liczby białych krwinek (eozynofilia) i enzymów wątrobowych) • ostra uogólniona osutka krostkowa(AGEP), małe pęcherze wypełnione ropą • rumień wielopostaciowy (EM), wysypka skórna ze swędząco-czerwonymi nieregularnymi plamami W przypadku wystąpienia tych objawów należy zaprzestać stosowania leku Kvelux SR i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zasięgnąć pomocy medycznej. Zwiększenie masy ciała U pacjentów przyjmujących Kvelux SR obserwowano zwiększenie masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała. Dzieci i młodzież Kvelux SR nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Kvelux SR a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Nie należy stosować leku Kvelux SR, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z wymienionych leków: ▪ niektóre leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV; ▪ leki azolowe (stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych); ▪ erytromycyna lub klarytromycyna (leki stosowane w leczeniu zakażeń); ▪ nefazodon (lek stosowany w leczeniu depresji). Należy w szczególności poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje: ▪ leki przeciwpadaczkowe (takie jak fenytoina lub karbamazepina); ▪ leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego krwi; 4 DK/H/2334/001-005/IA/031 ▪ barbiturany (leki stosowane w leczeniu bezsenności); ▪ tiorydazyna lub lit (inne leki przeciwpsychotyczne); ▪ leki, które mają wpływ na czynność serca, np. leki, które mogą powodować zaburzenia równowagi elektrolitowej (małe stężenie potasu lub magnezu), takie jak leki moczopędne lub niektóre antybiotyki (leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych). ▪ leki, które mogą spowodować zaparcie; ▪ leki stosowane w leczeniu niektórych chorób, wpływające na czynność komórek nerwowych (tzw. leki przeciwcholinergiczne). ▪ leki przeciwdepresyjne. Leki te mogą wchodzić w interakcje z lekiem Kvelux SR i mogą wystąpić takie objawy, jak mimowolne, rytmiczne skurcze mięśni, w tym mięśni warunkujących ruchy oka, pobudzenie, omamy, śpiączka, nadmierne pocenie się, drżenie, nasilenie odruchów, zwiększone napięcie mięśni, temperatura ciała powyżej 38°C (zespół serotoninowy). Jeśli takie objawy wystąpią, należy zwrócić się do lekarza. Przed przerwaniem przyjmowania któregokolwiek z tych leków należy najpierw poradzić się lekarza. Kvelux SR z jedzeniem, piciem i alkoholem ▪ Pokarm może wpływać na działanie leku Kvelux SR, dlatego tabletki należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub przed snem. ▪ Należy uważać na ilość spożywanego alkoholu, gdyż Kvelux SR w połączeniu z alkoholem może powodować senność. ▪ Podczas stosowania leku Kvelux SR nie należy pić soku grejpfrutowego, gdyż może on wpływać na działanie tego leku. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie należy przyjmować leku Kvelux SR w okresie ciąży, chyba że zostało to omówione z lekarzem. Leku Kvelux SR nie należy stosować w okresie karmienia piersią. U noworodków matek, które przyjmowały lek Kvelux SR w ostatnim trymestrze (ostatnich trzech miesiącach) ciąży mogą wystąpić następujące objawy: drżenie, sztywność i (lub) osłabienie mięśni, senność, pobudzenie, zaburzenia oddychania i trudności w ssaniu. Mogą to być objawy odstawienia. Jeśli u dziecka wystąpi którykolwiek z nich, może być konieczne skontaktowanie się z lekarzem. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Kvelux SR może powodować senność. Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać narzędzi lub maszyn do czasu poznania reakcji organizmu na lek. Wpływ na wynik badań wykrywających leki w moczu Lek Kvelux SR może powodować dodatnie wyniki testów wykrywających metadon lub niektóre leki stosowane w leczeniu depresji (tzw. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), przeprowadzanych pewnymi metodami, nawet u osób, które nie otrzymują metadonu lub takich leków. W takim przypadku można przeprowadzić bardziej swoiste testy. Kvelux SR zawiera laktozę Jeżeli u pacjenta stwierdzono wcześniej nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. ### 3. Jak stosować Kvelux SR? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Lekarz określi dawkę początkową. Dawka podtrzymująca (dawka dobowa) zależy od rodzaju choroby 5 DK/H/2334/001-005/IA/031 i potrzeb pacjenta, ale zwykle wynosi od 150 mg do 800 mg. ▪ Tabletki należy przyjmować raz na dobę. ▪ Tabletek nie należy dzielić, żuć lub rozkruszać. ▪ Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. ▪ Tabletki nie należy przyjmować podczas jedzenia (co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub przed snem). Lekarz udzieli porady w tej sprawie. ▪ Podczas stosowania leku Kvelux SR nie należy pić soku grejpfrutowego, gdyż może on wpływać na działanie leku. ▪ Nie należy przerywać przyjmowania tabletek bez zalecenia lekarza, nawet w razie poprawy samopoczucia. Zaburzenia czynności wątroby Pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lekarz może zmienić dawkę. Osoby w podeszłym wieku Pacjentom w podeszłym wieku lekarz może zmienić dawkę. Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) Leku Kvelux SR nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Kvelux SR Jeśli pacjent przyjmie większą niż zalecona ilość leku Kvelux SR, może u niego wystąpić senność, zawroty głowy i nieprawidłowe bicie serca. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem. Należy zabrać ze sobą tabletki. Pominięcie przyjęcia leku Kvelux SR W razie pominięcia dawki leku, należy przyjąć ją zaraz po przypomnieniu sobie o tym. Jeśli zbliża się pora następnej dawki, należy odczekać do jej przyjęcia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania leku Kvelux SR Po nagłym przerwaniu przyjmowania leku Kvelux SR mogą wystąpić: niemożność zaśnięcia (bezsenność), nudności lub ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy lub drażliwość. Lekarz może zalecić stopniowe zmniejszanie dawki przed całkowitym odstawieniem leku. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób): ▪ zawroty głowy (mogą prowadzić do upadków), ból głowy, suchość w jamie ustnej ▪ uczucie senności (może ustąpić w trakcie dalszego stosowania leku Kvelux SR i może prowadzić do upadków) ▪ objawy odstawienia (objawy występujące po przerwaniu stosowania leku Kvelux SR), w tym trudności w zasypianiu (bezsenność), nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Wskazane jest stopniowe odstawianie leku przez co najmniej 1 do 2 tygodni. ▪ zwiększenie masy ciała ▪ nieprawidłowe ruchy mięśni, w tym trudności w rozpoczęciu ruchu, drżenie, odczucie niepokoju ruchowego lub sztywności mięśni bez odczucia bólu ▪ zmiany stężenia pewnych lipidów (triglicerydów i cholesterolu całkowitego) 6 DK/H/2334/001-005/IA/031 Częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób): ▪ szybka czynność serca ▪ odczucie kołatania, bardzo szybkiego bicia lub nierytmicznych uderzeń serca ▪ zaparcie lub niestrawność ▪ uczucie osłabienia ▪ obrzęk rąk lub nóg ▪ niskie ciśnienie tętnicze krwi podczas wstawania. Może to spowodować zawroty głowy lub omdlenie (które może być przyczyną upadku) ▪ zwiększone stężenie cukru we krwi ▪ niewyraźne widzenie ▪ dziwne sny i koszmary senne ▪ odczucie zwiększonego głodu ▪ uczucie rozdrażnienia ▪ zaburzenia mowy i wysławiania się ▪ myśli samobójcze lub nasilenie depresji ▪ duszność ▪ wymioty (głównie u osób w podeszłym wieku) ▪ gorączka ▪ zmiany stężenia hormonów tarczycy we krwi ▪ zmniejszona liczba pewnego rodzaju krwinek ▪ zwiększona aktywność enzymów wątrobowych we krwi ▪ zwiększone stężenie hormonu prolaktyny we krwi, co rzadko może powodować: - obrzęk piersi u mężczyzn i kobiet i niespodziewane wytwarzanie mleka - brak lub nieregularne miesiączki u kobiet Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób): ▪ napady drgawkowe ▪ reakcje nadwrażliwości, w tym: grudki i bąble na skórze, obrzęk skóry i obrzęk wokół ust ▪ nieprzyjemne odczucia w nogach (tzw. zespół niespokojnych nóg) ▪ trudności w połykaniu ▪ niekontrolowane ruchy, głównie mięśni twarzy lub języka ▪ zaburzenia czynności seksualnych ▪ cukrzyca ▪ zaburzenia czynności elektrycznej serca obserwowane w badaniu EKG (wydłużenie odstępu QT) ▪ wolniejsza niż prawidłowo czynność serca, która może wystąpić na początku leczenia i która może wiązać się z niskim ciśnieniem tętniczym i omdleniem ▪ trudności w oddawaniu moczu ▪ omdlenie (może być przyczyną upadku) ▪ „zatkany” nos ▪ zmniejszenie liczby krwinek czerwonych ▪ zmniejszenie stężenia sodu we krwi ▪ pogorszenie kontroli istniejącej wcześniej cukrzycy ▪ stan splątania Rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób): ▪ jednoczesne wystąpienie takich objawów, jak wysoka temperatura (gorączka), nasilone pocenie, sztywność mięśni, uczucie nasilonej senności lub omdlenie (zaburzenie zwane „złośliwym zespołem neuroleptycznym”) ▪ zażółcenie skóry i gałek ocznych (żółtaczka) ▪ zapalenie wątroby ▪ długotrwały i bolesny wzwód prącia (priapizm) ▪ obrzęk piersi i niespodziewane wytwarzanie mleka (mlekotok) ▪ zaburzenia miesiączkowania ▪ zakrzepy w żyłach, zwłaszcza nóg (z takimi objawami, jak obrzęk, ból i zaczerwienienie nogi), które mogą przemieszczać się wzdłuż naczyń krwionośnych do płuc, wywołując ból w klatce piersiowej oraz trudności w oddychaniu. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną. 7 DK/H/2334/001-005/IA/031 ▪ chodzenie, mówienie, jedzenie i inna aktywność podczas snu ▪ zmniejszenie temperatury ciała (hipotermia) ▪ zapalenie trzustki ▪ stan o nazwie „zespół metaboliczny”, w którym u pacjenta mogą łącznie wystąpić trzy lub więcej spośród następujących objawów: nagromadzenie tkanki tłuszczowej w okolicy brzucha, zmniejszenie stężenia „dobrego” cholesterolu (cholesterolu HDL), zwiększenie stężenia pewnego rodzaju tłuszczu (triglicerydów) we krwi, wysokie ciśnienie tętnicze i zwiększenie stężenia cukru we krwi. ▪ jednoczesne wystąpienie gorączki z objawami przypominającymi grypę, bólem gardła lub innym zakażeniem, z bardzo małą liczba krwinek białych (stan o nazwie agranulocytoza). ▪ niedrożność jelit ▪ zwiększenie aktywności we krwi kinazy kreatynowej (enzymu wytwarzanego m.in. w mięśniach) Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób): ▪ ciężka wysypka, pęcherze lub czerwone plamy na skórze ▪ ciężka reakcja nadwrażliwości (zwana reakcją anafilaktyczną), która może powodować trudności w oddychaniu lub wstrząs ▪ nagły obrzęk skóry, zwykle wokół oczu, warg i gardła (obrzęk naczynioruchowy) ▪ ciężki stan przebiegający z powstawaniem pęcherzy w obrębie skóry, jamy ustnej, oczu i narządów płciowych (zespół Stevensa-Johnsona). Patrz punkt 2. ▪ nieprawidłowe wydzielanie hormonu, który kontroluje objętość wydalanego moczu ▪ rozpad włókien mięśniowych i ból mięśni (rabdomioliza) Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): ▪ wysypka skórna z nieregularnymi czerwonymi plamami (rumień wielopostaciowy) ▪ nagłe pojawienie się obszarów zaczerwienionej skóry z małymi krostami (małe pęcherze wypełnione biało-żółtym płynem zwane ostrą uogólnioną osutką krostkową (AGEP). Patrz punkt 2. ▪ ciężka, nagła reakcja uczuleniowa z takimi objawami, jak gorączka i powstawanie pęcherzy na skórze oraz łuszczenie się skóry (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) ▪ polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) obejmuje grypopodobne objawy z wysypką, gorączką, obrzękiem węzłów chłonnych i nieprawidłowymi wynikami badań krwi (w tym zwiększeniem liczby białych krwinek (eozynofilia) i enzymów wątrobowych).Patrz punkt 2. ▪ objawy odstawienia mogą wystąpić u noworodków matek, które przyjmowały Kvelux SR w czasie ciąży ▪ udar ▪ zaburzenia mięśnia sercowego (kardiomiopatia) ▪ zapalenie mięśnia sercowego ▪ zapalenie naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń), często z wysypką skórną z małymi czerwonymi lub fioletowymi guzkami Klasa leków, do której należy Kvelux SR, może powodować zaburzenia czynności serca, również znacznie nasilone i które w ciężkich postaciach mogą zakończyć się zgonem. Niektóre działania niepożądane obserwowane są tylko w wynikach badań krwi. Należą do nich zmiany stężenia niektórych tłuszczów (triglicerydów i cholesterolu całkowitego) lub cukru we krwi, zmiany stężenia hormonów tarczycy we krwi, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zmniejszenie lub zwiększenie liczby krwinek czerwonych, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi (enzymu obecnego w mięśniach), zmniejszenie stężenia sodu i zwiększenie stężenia hormonu prolaktyny we krwi. Zwiększenie stężenia prolaktyny może rzadko powodować: ▪ obrzęk piersi i niespodziewane wytwarzanie mleka u kobiet i mężczyzn ▪ brak miesiączki lub nieregularne cykle miesiączkowe. Lekarz może od czasu do czasu zlecać pacjentowi badania krwi. 8 DK/H/2334/001-005/IA/031 Działania niepożądane u dzieci i młodzieży Te same działania niepożądane, które występują u dorosłych, mogą również wystąpić u dzieci i młodzieży. Następujące działania niepożądane obserwowano częściej u dzieci i młodzieży lub nie notowano ich u dorosłych: Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób): ▪ zwiększenie stężenia hormonu prolaktyny we krwi. W rzadkich przypadkach może to prowadzić do: - obrzęku piersi i niespodziewanego wytwarzania mleka zarówno u chłopców, jak i dziewcząt - braku miesiączki lub nieregularnych cykli u dziewcząt ▪ zwiększony apetyt ▪ wymioty ▪ nieprawidłowe ruchy mięśni, w tym trudności z wykonaniem ruchu, drżenie, odczucie niepokoju lub sztywność mięśni bez bólu ▪ zwiększenie ciśnienia tętniczego Częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób): ▪ uczucie osłabienia, omdlewania (może być przyczyną upadku) ▪ niedrożność nosa ▪ rozdrażnienie Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Kvelux SR? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się widoczne oznaki zepsucia. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Kvelux SR Substancją czynną jest kwetiapina. Tabletki leku Kvelux SR zawierają 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg lub 400 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu). 9 DK/H/2334/001-005/IA/031 Pozostałe składniki to: Rdzeń tabletki: laktoza bezwodna, kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), typ A, magnezu stearynian, maltoza krystaliczna i talk. Otoczka: kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), typ A, trietylu cytrynian. Jak wygląda lek Kvelux SR i co zawiera opakowanie Tabletki o przedłużonym uwalnianiu 50 mg są białe lub białawe, okrągłe, obustronnie wypukłe, z wytłoczeniem „50” na jednej stronie, o średnicy 7,1 mm i grubości 3,2 mm. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu 150 mg są białe lub białawe, podłużne, obustronnie wypukłe, z wytłoczeniem „150” na jednej stronie, długości 13,6 mm, szerokości 6,6 mm i grubości 4,2 mm. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu 200 mg są białe lub białawe, podłużne, obustronnie wypukłe, z wytłoczeniem „200” na jednej stronie, długości 15,2 mm, szerokości 7,7 mm i grubości 4,8 mm. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu 300 mg są białe lub białawe, podłużne, obustronnie wypukłe, z wytłoczeniem „300” na jednej stronie, długości 18,2 mm, szerokości 8,2 mm i grubości 5,4 mm. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu 400 mg są białe lub białawe, owalne, obustronnie wypukłe, z wytłoczeniem „400” na jednej stronie, długości 20,7 mm, szerokości 10,2 mm i grubości 6,3 mm. Lek dostępny jest w blistrach z folii PVC/PCTFE/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają 10, 30, 50, 56, 60 i 100 tabletek. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria Wytwórca Pharmathen S.A 6, Dervenakion str., Pallini Attiki 153 51, Grecja Pharmathen International S.A Sapes Industrial Park Block 5 Rodopi 69300, Grecja Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 39179 Barleben, Niemcy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji o leku oraz jego nazwach w innych krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00 Data ostatniej aktualizacji ulotki: 07/2024 Logo Sandoz ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) 1 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kvelux SR, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Kvelux SR, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Kvelux SR, 200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Kvelux SR, 300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Kvelux SR, 400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 50 mg kwetiapiny (Quetiapinum) w postaci kwetiapiny fumaranu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 14,2 mg laktozy (bezwodnej). 150 mg: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 150 mg kwetiapiny (Quetiapinum) w postaci kwetiapiny fumaranu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 42.6 mg laktozy (bezwodnej). 200 mg: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 200 mg kwetiapiny (Quetiapinum) w postaci kwetiapiny fumaranu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 56.8 mg laktozy (bezwodnej). 300 mg: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 300 mg kwetiapiny (Quetiapinum) w postaci kwetiapiny fumaranu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 85.3 mg laktozy (bezwodnej). 400 mg: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 400 mg kwetiapiny (Quetiapinum) w postaci kwetiapiny fumaranu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 113.7 mg laktozy (bezwodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. 50 mg: Białe lub białawe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy 7,1 mm i grubości 3,2 mm, z wytłoczeniem „50” na jednej stronie. 150 mg: Białe lub białawe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki długości 13,6 mm, szerokości 2 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 6,6 mm i grubości 4,2 mm, z wytłoczeniem „150” na jednej stronie. 200 mg: Białe lub białawe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki długości 15,2 mm, szerokości 7,7 mm i grubości 4,8 mm, z wytłoczeniem „200” na jednej stronie. 300 mg: Białe lub białawe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki długości 18,2 mm, szerokości 8,2 mm i grubości 5,4 mm, z wytłoczeniem „300” na jednej stronie. 400 mg: Białe lub białawe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki długości 20,7 mm, szerokości 10,2 mm i grubości 6,3 mm, z wytłoczeniem „400” na jednej stronie. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kvelux SR wskazany jest: • w leczeniu schizofrenii; • w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: - leczenie umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, - leczenie epizodów ciężkiej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, - zapobieganie nawrotom epizodów maniakalnych lub depresyjnych u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, u których uzyskano wcześniej reakcję na leczenie kwetiapiną • w leczeniu skojarzonym epizodów ciężkiej depresji u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (ang. Major Depressive Disorder, MDD), u których poprawa przy stosowaniu monoterapii przeciwdepresyjnej była niewystarczająca (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia należy uwzględnić profil bezpieczeństwa stosowania kwetiapiny (patrz punkt 4.4). #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dla każdego wskazania istnieje inny schemat dawkowania, dlatego koniecznie należy udzielić pacjentowi jasnych wskazówek dotyczących stosowania dawek właściwych dla jego schorzenia. Dorośli Leczenie schizofrenii oraz umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego Produkt leczniczy Kvelux SR należy podawać co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem. Dobowa dawka początkowa wynosi 300 mg w 1. dniu i 600 mg w 2. dniu. Zalecaną dawką dobową jest 600 mg, jednak w uzasadnionych klinicznie przypadkach można ją zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę kwetiapiny należy dostosować w zakresie dawek skutecznych od 400 mg do 800 mg na dobę, w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. W podtrzymującym leczeniu schizofrenii dostosowanie dawki nie jest konieczne. Leczenie epizodów ciężkiej depresji związanych z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym Produkt leczniczy Kvelux SR należy przyjmować przed snem. Całkowita dobowa dawka kwetiapiny przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie obserwowano dodatkowej korzyści z podawania dawki 600 mg w porównaniu z dawką 300 mg (patrz punkt 5.1). U niektórych pacjentów korzystne może być podawanie dawki 600 mg. Leczenie kwetiapiną w dawkach większych niż 300 mg powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Badania kliniczne wykazały, że w przypadku zaburzeń tolerancji u poszczególnych pacjentów można rozważyć zmniejszenie dawki do dawki 3 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 minimalnej 200 mg. Zapobieganie nawrotom u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym U pacjentów, u których uzyskano reakcję na leczenie zaburzenia afektywnego dwubiegunowego produktem Kvelux SR, należy kontynuować jego stosowanie w tej samej dawce podawanej wieczorem w celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych, mieszanych lub depresyjnych. Dawkę kwetiapiny można dostosować w zależności od uzyskanej reakcji klinicznej i tolerancji danego pacjenta, w zakresie od 300 do 800 mg na dobę. Istotne, aby w leczeniu podtrzymującym stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie wspomagające epizodów ciężkiej depresji u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym Produkt leczniczy Kvelux SR należy podawać przed snem. Dawka dobowa w leczeniu początkowym wynosi 50 mg w dniu 1. i 2. oraz 150 mg w dniach 3. i 4. Działanie przeciwdepresyjne obserwowano w krótkotrwałych badaniach z zastosowaniem leczenia wspomagającego kwetiapiną w dawce dobowej 150 mg i 300 mg z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną i wenlafaksyną (patrz punkt 5.1) oraz w krótkotrwałych badaniach monoterapii kwetiapiną w dawce 50 mg/dobę. Stosowanie większych dawek wiąże się ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych, dlatego lekarz prowadzący powinien upewnić się, że w leczeniu stosowana jest najmniejsza skuteczna dawka (zaczynając od 50 mg/dobę). Decyzja o konieczności zwiększenia dawki ze 150 mg do 300 mg na dobę powinna wynikać z indywidualnej oceny stanu pacjenta. Zmiana z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu Dla ułatwienia dawkowania, pacjentów otrzymujących podzielone w ciągu doby dawki kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu można przestawić na leczenie produktem Kvelux SR w równoważnej całkowitej dawce dobowej podawanej raz na dobę. Może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania. Osoby w podeszłym wieku Tak jak inne leki przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne, produkt Kvelux SR należy stosować ostrożnie u osób w podeszłym wieku, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia. Może być konieczne wolniejsze zwiększanie dawki niż u młodszych pacjentów oraz wybór mniejszej dobowej dawki terapeutycznej. U osób w podeszłym wieku średni klirens osoczowy kwetiapiny był o 30% do 50% mniejszy niż u młodszych pacjentów. Leczenie osób w podeszłym wieku należy rozpocząć od dawki 50 mg/dobę. Dawkę tę można zwiększać o 50 mg/dobę aż do uzyskania dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia. U osób w podeszłym wieku z epizodami ciężkiej depresji w przebiegu ciężkiego zaburzenia depresyjnego leczenie należy rozpocząć od dawki 50 mg/dobę podawanej w dniach 1.-3., następnie zwiększyć ją do 100 mg/dobę w dniu 4. i do 150 mg/dobę w dniu 8. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, zaczynając od 50 mg/dobę. Jeśli na podstawie indywidualnej oceny stanu pacjenta konieczne jest zwiększenie dawki do 300 mg/dobę, nie powinno to nastąpić przed 22. dniem leczenia. Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Kvelux SR u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych, które uzasadniałyby stosowanie w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z kontrolowanych placebo badań klinicznych przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności wątroby Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, dlatego produkt leczniczy Kvelux 4 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 SR należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpoczynać od dawki 50 mg/dobę. W zależności od indywidualnej reakcji klinicznej i tolerancji, dawkę można zwiększać codziennie o 50 mg/dobę aż do uzyskania dawki skutecznej. Sposób stosowania Produkt leczniczy Kvelux SR należy podawać raz na dobę, bez jedzenia. Tabletki należy połykać w całości, bez dzielenia, żucia lub rozkruszania. #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów izoenzymu 3A4 układu cytochromu P450, takich jak inhibitory proteazy HIV, azolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon (patrz punkt 4.5). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ponieważ produkt Kvelux SR stosowany jest w różnych wskazaniach, profil bezpieczeństwa należy oceniać w odniesieniu do indywidualnego rozpoznania u danego pacjenta i stosowanej dawki. Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa długotrwałego leczenia skojarzonego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym, chociaż badano skuteczność i bezpieczeństwo długotrwałej monoterapii u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych, które uzasadniałyby jej stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że poza znanym profilem bezpieczeństwa określonym dla dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre działania niepożądane kwetiapiny występowały częściej u dzieci i młodzieży (zwiększony apetyt, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenie) lub mogły mieć dla nich inne następstwa (objawy pozapiramidowe i drażliwość), zaś jednego działania (zwiększone ciśnienie tętnicze krwi) nie notowano wcześniej w badaniach u pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży obserwowano również zmiany w badaniach czynności tarczycy. Ponadto nie oceniano dłużej niż przez 26 tygodni bezpieczeństwa długotrwałego wpływu leczenia kwetiapiną na wzrastanie i dojrzewanie. Nie są znane długotrwałe skutki leczenia w odniesieniu do rozwoju poznawczego i behawioralnego. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych (ang. extrapyramidal symptoms – EPS) w porównaniu z otrzymującymi placebo pacjentami ze schizofrenią, epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (patrz punkt 4.8). Samobójstwo, myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa (zdarzeń samobójczych). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczenia klinicznego wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego pacjenta. Ponadto lekarz powinien rozważyć możliwe ryzyko zdarzeń związanych z samobójstwem po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną ze względu na znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą. 5 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 Inne choroby psychiczne, w których stosuje się kwetiapinę, również mogą się wiązać ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń samobójczych. Ponadto choroby te mogą współwystępować z epizodami ciężkiej depresji. Dlatego podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy zachować te same środki ostrożności, co podczas leczenia epizodów ciężkiej depresji. Wiadomo, że pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub u których występowały nasilone myśli samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, są obarczeni większym ryzykiem myśli lub prób samobójczych. Należy uważnie monitorować ich stan w trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone w porównaniu z placebo ryzyko zachowań samobójczych związanych z zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych u osób w wieku poniżej 25 lat. Należy ściśle nadzorować pacjentów w trakcie leczenia, a zwłaszcza na wczesnym etapie terapii i po zmianach dawki. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z epizodami ciężkiej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat), leczonych kwetiapiną w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo (odpowiednio 3,0% vs. 0%). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym częstość zdarzeń związanych z samobójstwem u młodych dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat) wynosiła 2,1% (3/144) dla kwetiapiny i 1,3% (1/75) dla placebo. Wyniki populacyjnego retrospektywnego badania dotyczącego stosowania kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym wykazały zwiększone ryzyko samookaleczenia i samobójstwa u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat bez wcześniejszych epizodów samookaleczenia podczas przyjmowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi. Ryzyko metaboliczne Biorąc pod uwagę obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmiany masy ciała, stężenia glukozy (patrz hiperglikemia) i lipidów we krwi obserwowane w przebiegu badań klinicznych, należy kontrolować parametry metaboliczne pacjentów na początku leczenia i oceniać je regularnie w trakcie terapii. Jeśli wystąpi pogorszenie tych parametrów, należy wówczas wdrożyć odpowiednie postępowanie, zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną (patrz także punkt 4.8). Objawy pozapiramidowe W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów wykazano, że w porównaniu z placebo stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych u pacjentów leczonych z powodu epizodów ciężkiej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i ciężkich zaburzeń depresyjnych (patrz punkty 4.8 i 5.1). Stosowanie kwetiapiny wiązało się z rozwojem akatyzji, którą charakteryzuje subiektywnie nieprzyjemne lub niepokojące uczucie pobudzenia psychoruchowego oraz konieczność poruszania się, często z niemożnością siedzenia lub stania w miejscu. Prawdopodobieństwo wystąpienia takiego objawu jest największe w okresie pierwszych kilku tygodni leczenia. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy, zwiększanie dawki może być szkodliwe. Dyskinezy późne Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy dyskinez późnych, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny. Po przerwaniu leczenia objawy dyskinez późnych mogą się nasilić lub wystąpić (patrz punkt 4.8). Senność i zawroty głowy Leczenie kwetiapiną wiązało się z występowaniem senności i pokrewnych objawów, takich jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją 6 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i ciężkiego zaburzenia depresyjnego senność o nasileniu głównie lekkim do umiarkowanego występowała zwykle w ciągu pierwszych 3 dni leczenia. U pacjentów, u których występuje senność o dużym nasileniu, może być konieczny częstszy kontakt z lekarzem przez minimum 2 tygodnie od pojawienia się senności lub do czasu jej ustąpienia, a także może być konieczne rozważenie przerwania leczenia. Niedociśnienie ortostatyczne Leczenie kwetiapiną wiązało się z wystąpieniem niedociśnienia ortostatycznego z zawrotami głowy (patrz punkt 4.8), które, tak jak senność, pojawiają się zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki. Mogą zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadki), zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Dlatego pacjentom należy zalecić ostrożność do czasu poznania reakcji organizmu na możliwe działania leku. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznanymi chorobami sercowonaczyniowymi, chorobami naczyniowymi mózgu lub innymi stanami sprzyjającymi niedociśnieniu tętniczemu. W razie wystąpienia niedociśnienia tętniczego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze, stopniowe jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową. Zespół bezdechu sennego U pacjentów leczonych kwetiapiną zgłaszano przypadki zespołu bezdechu sennego. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze hamujące czynność ośrodkowego układu nerwowego i z występującym w przeszłości lub obecnie ryzykiem bezdechu sennego, takim jak nadwaga lub otyłość albo płeć męska. Napady drgawkowe W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnicy w częstości napadów drgawkowych u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Nie są dostępne dane dotyczące częstości takich napadów u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie. Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Złośliwy zespół neuroleptyczny Złośliwy zespół neuroleptyczny wiąże się ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Do objawów klinicznych tego zespołu należy hipertermia, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, niestabilność układu autonomicznego i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W takim wypadku należy przerwać stosowanie kwetiapiny i zastosować odpowiednie leczenie. Zespół serotoninowy Jednoczesne podawanie produktu Kvelux SR i innych leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować zespół serotoninowy, będący stanem mogącym zagrażać życiu (patrz punkt 4.5). Jeśli leczenie w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznym jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego, w zależności od nasilenia objawów. Ciężka neutropenia i agranulocytoza W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny opisywano ciężką neutropenię (liczba neutrofilów <0,5 x 109/l). W większości przypadków ciężka neutropenia występowała w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie stwierdzono wyraźnej zależności od dawki leku. Niektóre przypadki w okresie po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zakończyły się zgonem. Możliwymi czynnikami ryzyka neutropenii są: wcześniejsza mała liczba białych krwinek oraz polekowa neutropenia w wywiadzie. Jednak zdarzało się również, że neutropenia występowała 7 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 u pacjentów nieobciążonych czynnikami ryzyka. U pacjentów, u których liczba neutrofilów jest mniejsza niż 1,0 x 109/l, stosowanie kwetiapiny należy przerwać. Pacjentów tych należy obserwować, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażenia, a także należy kontrolować liczbę neutrofilów (do czasu, aż przekroczy ona wartość 1,5 x 109/l), patrz punkt 5.1. Możliwość neutropenii należy brać pod uwagę u pacjentów, u których pojawiło się zakażenie lub gorączka, zwłaszcza jeśli nie stwierdza się u nich jawnego czynnika (czynników) predysponującego. Należy wówczas postępować zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie objawów przedmiotowych i (lub) podmiotowych wskazujących na agranulocytozę lub zakażenie (tj. gorączka, osłabienie, letarg lub ból gardła), występujących w dowolnym czasie trwania leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy niezwłocznie oznaczyć liczbę krwinek białych i bezwzględną liczbę neutrofilów, zwłaszcza jeśli nie stwierdza się u nich czynników sprzyjających opisanym zaburzeniom. Skutki działania przeciwcholinergicznego (objawy muskarynowe) Norkwetiapina, czynny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do dużego powinowactwo do kilku podtypów receptorów muskarynowych. Jest to przyczyną działań niepożądanych wynikających z działania przeciwcholinergicznego w przypadku stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach, stosowania razem z innymi produktami leczniczymi o działaniu cholinolitycznym i w przypadku przedawkowania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze o działaniu cholinolitycznym (muskarynowym). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z aktualnym rozpoznaniem lub występującym wcześniej zastojem moczu, istotnym klinicznie rozrostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi zaburzeniami, ze zwiększeniem ciśnienia śródgałkowego lub z jaskrą z wąskim kątem przesączania (patrz punkty 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9). Interakcje Patrz także punkt 4.5. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i silnych leków indukujących enzymy wątrobowe, takich jak karbamazepina lub fenytoina, znacznie zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu i może mieć wpływ na skuteczność leczenia nią. Pacjenci otrzymujący leki pobudzające aktywność enzymów wątrobowych mogą być leczeni kwetiapiną tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że potencjalne korzyści wynikające z zastosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko związane z odstawieniem induktorów enzymów wątrobowych. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu leków pobudzających enzymy wątrobowe następowały stopniowo. W razie konieczności lek można zastąpić innym, który nie ma właściwości induktora enzymatycznego (np. walproinianiem sodu). Masa ciała U pacjentów leczonych kwetiapiną stwierdzano zwiększenie masy ciała. Masę ciała pacjenta należy kontrolować i, jeśli jest to uzasadnione klinicznie, zastosować odpowiednie postępowanie zgodne z wytycznymi dla leków przeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1). Hiperglikemia Rzadko opisywano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwoju bądź nasilenia cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, również zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Czasami poprzedzało je zwiększenie masy ciała, które może być czynnikiem sprzyjającym. Wskazane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z wytycznymi dla leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczne, w tym kwetiapinę, należy obserwować, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe hiperglikemii (tj. polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a u pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy należy systematycznie monitorować, czy nie występuje pogorszenie kontroli glikemii. Należy również regularnie kontrolować masę ciała pacjentów. Lipidy W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny obserwowano zwiększenie stężenia 8 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL (patrz punkt 4.8). Jeśli to wskazane, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną. Wydłużenie odstępu QT Kwetiapina podawana w badaniach klinicznych oraz stosowana zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie powodowała trwałego wydłużenia całkowitego odstępu QT. W okresie po wprowadzeniu do obrotu notowano wydłużenie odstępu QT po zastosowaniu kwetiapiny w dawkach leczniczych (patrz punkt 4.8) i po przedawkowaniu (patrz punkt 4.9). Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobą sercowo-naczyniową lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Ostrożność jest również wskazana, jeśli kwetiapina jest przepisywana razem z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z innymi lekami przeciwpsychotycznymi, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5). Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego Rozwój kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego notowano w trakcie badań klinicznych i w okresie po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu (patrz punkt 4.8). U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną. Ciężkie skórne działania niepożądane Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR) obejmujące zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), rumień wielopostaciowy (EM) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne, były zgłaszane bardzo rzadko podczas leczenia kwetiapiną. SCAR często objawiają się jednym lub więcej z następujących objawów: rozległa wysypka skórna, która może być swędząca lub związana z krostami, złuszczające zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych i możliwa eozynofilia lub neutrofilia. Większość z tych reakcji wystąpiła w ciągu 4 tygodni po rozpoczęciu leczenia kwetiapiną, niektóre reakcje DRESS wystąpiły w ciągu 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia kwetiapiną. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące te ciężkie reakcje skórne należy natychmiast przerwać stosowanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne leczenie. Reakcje z odstawienia Po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny opisywano ostre objawy z odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Wskazane jest stopniowe odstawianie produktu leczniczego przez co najmniej 1 do 2 tygodni (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu otępienia Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia psychozy w przebiegu otępienia. W randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z udziałem pacjentów z otępieniem, leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, obserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych związanych z krążeniem mózgowym. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych lub innych grup pacjentów. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu. W metaanalizie dotyczącej atypowych leków przeciwpsychotycznych stwierdzono, że u osób w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi związanymi z otępieniem ryzyko zgonu jest większe niż w grupie otrzymującej placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny, przeprowadzonych w tej samej populacji pacjentów (n=710; średnia wieku 83 lata; w zakresie od 56 do 99 lat), częstość zgonów w grupie pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiła 5,5%, a w grupie otrzymującej placebo 3,2%. Pacjenci biorący udział w tych badaniach umierali z różnych przyczyn, zgodnie z przewidywaniami dla tej populacji. 9 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/z parkinsonizmem Wyniki populacyjnego retrospektywnego badania dotyczącego stosowania kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym wykazały zwiększone ryzyko zgonu wśród pacjentów w wieku >65 lat. Związku takiego nie odnotowano po wyłączeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona. Zaburzenia połykania Podczas stosowania kwetiapiny notowano występowanie dysfagii (patrz punkt 4.8). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem zachłystowego zapalenia płuc. Zaparcie i niedrożność jelit Zaparcie stanowi czynnik ryzyka dla niedrożności jelita. Oba zaburzenia notowano podczas stosowania kwetiapiny (patrz punkt 4.8). W doniesieniach znalazły się przypadki zakończone zgonem u pacjentów z dużym ryzykiem niedrożności jelit, w tym otrzymujących jednocześnie wiele leków zmniejszających motorykę jelit i (lub) którzy mogli nie zgłaszać objawów zaparcia. U pacjentów z niedrożnością jelit należy wdrożyć odpowiednie, pilne postępowanie i uważnie kontrolować ich stan. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych notowano przypadki żylnej choroby zakrzepowozatorowej. Ponieważ u pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ należy zidentyfikować przed i podczas leczenia kwetiapiną oraz podjąć odpowiednie działania zapobiegawcze. Zapalenie trzustki Zapalenie trzustki notowano w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu. Wśród doniesień po wprowadzeniu do obrotu (choć nie wszystkie przypadki były obciążone czynnikami ryzyka) u wielu pacjentów stwierdzano czynniki o znanym związku z zapaleniem trzustki, takie jak zwiększone stężenie triglicerydów (patrz punkt 4.8), kamicę żółciową i spożywanie alkoholu. Dodatkowe informacje Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z diwalproeksem lub litem w leczeniu umiarkowanych do ciężkich ostrych epizodów maniakalnych są ograniczone, jednak leczenie skojarzone było dobrze tolerowane (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane te wykazały działanie addycyjne w trzecim tygodniu leczenia. Laktoza Tabletki Kvelux SR zawierają laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Stosowanie leku niezgodne ze wskazaniami i nadużywanie Odnotowano przypadki stosowania kwetiapiny niezgodnie ze wskazaniami. Należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom nadużywającym alkoholu lub leków w wywiadzie. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Biorąc pod uwagę zasadnicze działanie kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z produktami leczniczymi serotoninergicznymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ze względu na zwiększone ryzyko zespołu serotoninowego, będącego stanem mogącym zagrażać życiu (patrz punkt 4.4) 10 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu cholinolitycznym (muskarynowym), patrz punkt 4.4. Za metabolizm kwetiapiny odpowiedzialny jest głównie izoenzym CYP3A4 układu cytochromu P450. W badaniu interakcji z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podawanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) z ketokonazolem (inhibitorem CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC kwetiapiny o 5 do 8 razy. Ze względu na to jednoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się również picia soku grejpfrutowego podczas leczenia kwetiapiną. W badaniu z wielokrotnym stosowaniem dawek, oceniającym farmakokinetykę kwetiapiny podawanej przed leczeniem i w trakcie leczenia karbamazepiną (znanym induktorem enzymów wątrobowych), stwierdzono, że jednoczesne podawanie karbamazepiny znacząco zwiększa klirens kwetiapiny. Zwiększenie klirensu zmniejszało średnio o 13% układową ekspozycję na kwetiapinę (mierzoną jako AUC) w stosunku do wartości uzyskiwanej podczas stosowania samej kwetiapiny (chociaż u niektórych pacjentów obserwowano silniejszy efekt). Na skutek tej interakcji może dojść do zmniejszenia stężenia leku w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. Jednoczesne podawanie kwetiapiny z fenytoiną (innym induktorem enzymów mikrosomalnych) zwiększało klirens kwetiapiny o około 450%. Pacjenci otrzymujący leki pobudzające aktywność enzymów wątrobowych mogą rozpocząć leczenie kwetiapiną tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko związane z odstawieniem leków indukujących enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w leczeniu lekami indukującymi enzymy wątrobowe były dokonywane stopniowo. W razie konieczności lek należy zastąpić innym, który nie ma właściwości induktora enzymatycznego (np. walproinianem sodu), patrz także punkt 4.4. Jednoczesne podanie leków przeciwdepresyjnych: imipraminy (znanego inhibitora CYP2D6) lub fluoksetyny (znanego inhibitora CYP3A4 i CYP2D6) nie zmieniało znacząco farmakokinetyki kwetiapiny. Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniała się znacząco po jednoczesnym podaniu leków przeciwpsychotycznych: rysperydonu lub haloperydolu. Jednoczesne podawanie kwetiapiny i tiorydazyny zwiększało klirens kwetiapiny o około 70%. Farmakokinetyki kwetiapiny nie zmieniało jednoczesne podanie cymetydyny. Nie stwierdzono zmian farmakokinetyki litu stosowanego równocześnie z kwetiapiną. Trwające 6 tygodni randomizowane badanie porównujące lit i kwetiapinę z placebo i kwetiapiną u dorosłych pacjentów z ostrą manią wykazało, że objawy pozapiramidowe (zwłaszcza drżenie), senność i zwiększenie masy ciała występuje częściej w grupie otrzymującej kwetiapinę i lit niż w grupie otrzymującej kwetiapinę i placebo (patrz punkt 5.1). Jednoczesne stosowanie walproinianu sodu i kwetiapiny nie zmieniało w sposób istotny klinicznie farmakokinetyki obu leków. W retrospektywnym badaniu u dzieci i młodzieży otrzymującej walproinian, kwetiapinę lub oba leki stwierdzono, że leukopenia i neutropenia występuje częściej u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone niż w grupach, u których stosowano monoterapię. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji z lekami zwykle stosowanymi w chorobach układu sercowo-naczyniowego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z produktami leczniczymi, które mogą zaburzać równowagę elektrolitową lub wydłużać odstęp QT. Istnieją doniesienia o fałszywie dodatnich wynikach immunoenzymatycznych oznaczeń metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów otrzymujących kwetiapinę. Zaleca się potwierdzenie budzących wątpliwość wyników odpowiednią metodą chromatograficzną. 11 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Pierwszy trymestr Umiarkowana ilość opublikowanych danych dotyczących kobiet w ciąży otrzymujących kwetiapinę (tzn. od 300 do 1000 przypadków), również pojedyncze zgłoszenia i niektóre badania obserwacyjne, nie wskazują na zwiększenie ryzyka wad rozwojowych, spowodowanych leczeniem. Jednak wszystkie dostępne dane nie stanowią podstawy do sformułowania ostatecznego wniosku. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego kwetiapinę należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy korzyści uzasadniają możliwe ryzyko. Trzeci trymestr U noworodków matek stosujących leki przeciwpsychotyczne (w tym kwetiapinę) w trzecim trymestrze ciąży istnieje ryzyko działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych i (lub) odstawienia, o różnym nasileniu i czasie trwania po urodzeniu. Opisywano pobudzenie, zwiększenie lub zmniejszenie napięcia mięśniowego, drżenie, senność, niewydolność oddechową lub trudności w karmieniu. Dlatego stan noworodków należy uważnie kontrolować. Karmienie piersią Bardzo ograniczone dane z opublikowanych doniesień okazały się niejednoznaczne w odniesieniu do przenikania kwetiapiny stosowanej w dawkach leczniczych do mleka kobiecego. Ze względu na brak jednoznacznych danych należy podjąć decyzję, czy pacjentka powinna przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie kwetiapiną, przy uwzględnieniu korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie oceniano wpływu kwetiapiny na płodność u ludzi. U szczurów obserwowano działania wynikające ze zwiększonego stężenia prolaktyny, chociaż nie można ich odnieść bezpośrednio do ludzi (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na zasadnicze działanie na ośrodkowy układ nerwowy, kwetiapina może zaburzać czynności wymagające skupienia uwagi. Dlatego pacjentów należy ostrzec, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustalenia indywidualnej reakcji na kwetiapinę. #### 4.8 Działania niepożądane Najczęściej (>10%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem kwetiapiny są senność, ból głowy, zawroty głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, objawy odstawienia (przerwania), zwiększenie stężenia triglicerydów, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie cholesterolu LDL), zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i objawy pozapiramidowe. Częstości działań niepożądanych podczas leczenia kwetiapiną przedstawiono w poniższej tabeli (tabela 1) zgodnie z zaleceniami grupy roboczej Rady Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych z 1995 roku (ang. Council for International Organizations of Medical Sciences [CIOMS III Working Group 1995]). Tabela 1 Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną Częstości działań niepożądanych uszeregowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). 12 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszone stężenie hemoglobiny22 Leukopenia1,28 , zmniejszona liczba neutrofilów, zwiększona liczba eozynofilów27 Neutropenia1, małopłytkowość, niedokrwistość, zmniejszona liczba płytek krwi13 Agranulocytoza26 Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość (w tym skórne reakcje uczuleniowe) Reakcja anafilaktyczna5 Zaburzenia endokrynologiczne Hyperprolakty -nemia15, zmniejszenie stężenia całkowitej T424, zmniejszenie stężenia wolnej T424, zmniejszenie stężenia całkowitej T324, zwiększenie stężenia TSH24 Zmniejszenie stężenia wolnej T324, niedoczynność tarczycy21 Nieadekwat ne wydzielanie hormonu antydiuretyc z-nego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększenie stężenia triglicerydów10,30 Zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie cholesterolu LDL)11,30, zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL17,30, zwiększenie masy ciała8,30 Zwiększone łaknienie, zwiększone stężenie glukozy do wartości hiperglikemiicznych6, 30 Hiponatremia 19, cukrzyca1,5, nasilenie cukrzycy Zespół metaboliczny29 Zaburzenia psychiczne Nieprawidłowe sny i koszmary senne, myśli i zachowania samobójcze20 Lunatykowanie i pokrewne reakcje, tj. mówienie przez sen i zespół jedzenia nocnego Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy 4, 16, senność 2, 16, ból głowy, objawy pozapiramidowe1, 21 Dyzartria Napady drgawek 1, zespół niespokojnych nóg, późne dyskinezy1,5, omdlenia 4,16, stan splątania 13 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 Zaburzenia serca Tachykardia4, kołatanie serca 23 Wydłużenie odstępu QT 1,12, 18, bradykardia32 Kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie ortostatyczne4, 16 Żylna choroba zakrzepowozatorowa 1 Udar33 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność23 Zapalenie błony śluzowej nosa Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Zaparcie, niestrawność, wymioty25 Zaburzenia połykania7 Zapalenie trzustki1, niedrożność jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)3, zwiększenie aktywności gamma-GT3 Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginiano wej (AspAT)3 Żółtaczka5, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obrzęk naczynioruchowy5, zespół StevensaJohnsona5 Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie naczyń krwionośnych skóry Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Rabdomioli za Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zespół odstawienia u noworodka31 Zaburzenia układu rozrodczego i Zaburzenia funkcji seksualnych Priapizm, mlekotok, obrzęk piersi, 14 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 piersi zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Objawy odstawienia (przerwania) 1, 9 Niewielkie osłabienie, obrzęki obwodowe, drażliwość, gorączka Złośliwy zespół neuroleptyczny1, hipotermia Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi14 (1) Patrz punkt 4.4. (2) Może występować senność (zazwyczaj podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia), ustępująca na ogół w trakcie dalszego stosowania kwetiapiny. (3) U niektórych pacjentów otrzymujących kwetiapinę obserwowano bezobjawowe zwiększenie (od wartości prawidłowych do >3 x górnej granicy normy [GGN] w dowolnym czasie) aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) lub gamma-GT w surowicy. Zmiany te zwykle ustępowały podczas dalszego leczenia kwetiapiną. (4) Tak jak inne leki przeciwpsychotyczne o właściwościach alfa-1-adrenolitycznych, kwetiapina może często wywoływać niedociśnienie ortostatyczne z zawrotami głowy, tachykardią oraz (u niektórych pacjentów) omdleniem, zwłaszcza w początkowym okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.4). (5) Częstość tych działań niepożądanych obliczono wyłącznie na podstawie danych z okresu po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu i dotyczących leku w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. (6) Stężenie glukozy w co najmniej jednym pomiarze na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub nie na czczo ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l). (7) Zwiększenie stopnia dysfagii po podaniu kwetiapiny w porównaniu z placebo obserwowano jedynie w badaniach klinicznych dotyczących depresji związanej z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym. (8) Na podstawie zwiększenia masy ciała o ponad 7% w stosunku do wartości wyjściowych. Działanie to występuje głównie w pierwszych tygodniach leczenia u dorosłych. (9) W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących monoterapii kwetiapiną najczęściej obserwowanymi objawami odstawienia były: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość tych reakcji zmniejszała się znacząco po tygodniu od zaprzestania stosowania leku. (10) Stężenie triglicerydów w co najmniej jednym pomiarze ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) u pacjentów w wieku ≥18 lat lub ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) u pacjentów w wieku <18 lat. (11) Stężenie cholesterolu w co najmniej jednym pomiarze ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) u pacjentów w wieku ≥18 lat lub ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) u pacjentów w wieku <18 lat. Bardzo często obserwowano zwiększenie stężenia cholesterolu LDL o ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Średnia zmiana wynosiła 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l). (12) Patrz poniższy tekst. (13) Liczba płytek krwi w co najmniej jednym oznaczeniu ≤100 x 109/l. (14) Na podstawie badania klinicznego stwierdzono, że działanie niepożądane w postaci zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej we krwi nie miało związku ze złośliwym zespołem neuroleptycznym. (15) Stężenie prolaktyny oznaczane w dowolnym czasie (u pacjentów w wieku >18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn i >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) u kobiet. (16) Może prowadzić do upadków. (17) Stężenie cholesterolu HDL <40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mężczyzn i <50 mg/dl (1,282 mmol/l) u kobiet w dowolnym czasie. (18) Częstość obserwowana u pacjentów, u których nastąpiło wydłużenie odstępu QTc z <450 msek do ≥450 msek z przyrostem co najmniej 30 msek. W kontrolowanych placebo badaniach 15 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 kwetiapiny średnia zmiana i częstość u pacjentów, u których odstęp ten wydłużył się do znaczącej klinicznie wartości, są podobne w grupie otrzymującej kwetiapinę i grupie placebo. (19) Co najmniej jednokrotne zmniejszenie stężenia z >132 mmol/l do ≤132 mmol/l. (20) Podczas leczenia kwetiapiną lub wkrótce po zakończeniu terapii notowano przypadki myśli i zachowań samobójczych (patrz punkty 4.4 i 5.1). (21) Patrz punkt 5.1. (22) Zmniejszenie stężenia hemoglobiny w co najmniej jednym pomiarze do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn i do ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet wystąpiło u 11% pacjentów otrzymujących kwetiapinę we wszystkich badaniach, w tym w otwartej fazie badań rozszerzonych. Średnie maksymalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny u tych pacjentów wyniosło w dowolnym czasie -1,50 g/dl. (23) Takie zgłoszenia występowały często w przypadku tachykardii, zawrotów głowy, niedociśnienia ortostatycznego i (lub) podstawowej choroby serca/dróg oddechowych. (24) Na podstawie zmiany od normalnych wartości początkowych do potencjalnie istotnych klinicznie wartości w dowolnym czasie od rozpoczęcia leczenia we wszystkich badaniach. Zmiana w dowolnym czasie stężenia całkowitej T4, wolnej T4, całkowitej T3 i wolnej T3 określona została jako <0,8 x dolna granica normy (LLN) w pmol/l, zaś zmiana stężenia TSH wynosi >5 mIU/l. (25) Na podstawie zwiększonej częstości wymiotów u osób w podeszłym wieku (≥65 lat). (26) Na podstawie zmniejszenia liczby neutrofilów z wyjściowej ≥1,5 x 109/l do <0,5 x 109/l w dowolnym czasie w trakcie leczenia i na podstawie pacjentów z ciężką neutropenią (<0.5 x 109/l) i zakażeniem w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny (patrz punkt 4.4). (27) Na podstawie zmiany od normalnych wartości początkowych do potencjalnie istotnych klinicznie wartości w dowolnym czasie od rozpoczęcia leczenia we wszystkich badaniach. Zmiany liczby eozynofilów określono jako >1 x 109 komórek/l w dowolnym czasie. (28) Na podstawie zmiany od normalnych wartości początkowych do potencjalnie istotnych klinicznie wartości w dowolnym czasie od rozpoczęcia leczenia we wszystkich badaniach. Zmiany liczby krwinek białych określono jako ≤ 3 x 109 komórek/l w dowolnym czasie. (29) Na podstawie zgłoszeń działań niepożądanych w postaci zespołu metabolicznego we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny. (30) W trakcie badań klinicznych obserwowano u niektórych pacjentów pogorszenie więcej niż jednego z czynników metabolicznych: masy ciała, glukozy we krwi i lipidów (patrz punkt 4.4). (31) Patrz punkt 4.6. (32) Może wystąpić podczas lub wkrótce po rozpoczęciu leczenia i przebiegać z niedociśnieniem i (lub) omdleniem. Częstość określono na podstawie zgłoszeń bradykardii i związanych z nią działań w trakcie wszystkich badań klinicznych dotyczących kwetiapiny. (33) Na podstawie wyników jednego, retrospektywnego badania epidemiologicznego bez randomizacji. Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych notowano przypadki wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeń rytmu serca, nagłego zgonu z niewyjaśnionej przyczyny, zatrzymania czynności serca i zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Uznano je za działania niepożądane charakterystyczne dla tej grupy leków. W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży należy rozważyć te same działania niepożądane, co wymienione wyżej dla dorosłych pacjentów. W poniższej tabeli podsumowano działania niepożądane, które wstępują częściej u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) niż u dorosłych lub te działania niepożądane, których nie stwierdzono u dorosłych pacjentów. 16 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 Tabela 2 Działania niepożądane kwetiapiny u dzieci i młodzieży notowane częściej niż u dorosłych lub nienotowane u dorosłych pacjentów. Częstości działań niepożądanych uszeregowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Zaburzenia endokrynologiczne Zwiększenie stężenia prolaktyny1 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększone łaknienie Zaburzenia układu nerwowego Objawy pozapiramidowe 3, 4 Omdlenie Zaburzenia naczyniowe Zwiększenie ciśnienia tętniczego2 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zapalenie błony śluzowej nosa Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Drażliwość3 (1) Stężenie prolaktyny w dowolnym czasie (u pacjentów <18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u chłopców; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) u dziewcząt. U mniej niż 1% pacjentów stężenie prolaktyny zwiększyło się do wartości >100 μg/l. (2) Na podstawie wzrostów powyżej istotnych klinicznie wartości progowych (dostosowanych do kryteriów Narodowego Instytutu Zdrowia) lub zwiększenia >20 mm Hg dla ciśnienia skurczowego lub >10 mm Hg dla ciśnienia rozkurczowego w dowolnym czasie w trakcie dwóch krótkotrwałych (3 do 6 tygodni) badań kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży. (3) Uwaga: Częstość jest zgodna z obserwowaną u dorosłych, ale drażliwość u dzieci i młodzieży może być związana z innymi następstwami klinicznymi niż u dorosłych. (4) Patrz punkt 5.1. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/ strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy Zgłaszane objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania wynikały zasadniczo z nasilenia znanych działań farmakologicznych substancji czynnej, takich jak senność i nadmierne uspokojenie, tachykardia, niedociśnienie tętnicze i działania przeciwcholinergiczne. Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, napadów drgawkowych, stanu padaczkowego, rabdomiolizy, depresji oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, majaczenia i (lub) pobudzenia, śpiączki i zgonu. Ryzyko działań związanych z przedawkowaniem kwetiapiny może być zwiększone u pacjentów z ciężkimi chorobami sercowo-naczyniowymi (patrz punkt 4.4 „Niedociśnienie ortostatyczne”). Postępowanie w przypadku przedawkowania Nie ma swoistej odtrutki na kwetiapinę. W razie ciężkich objawów należy rozważyć możliwość zatrucia wieloma lekami. Zaleca się leczenie w oddziale intensywnej opieki medycznej, w tym 17 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 zapewnienie i utrzymanie drożności dróg oddechowych, zapewnienie odpowiedniego utlenowania i wentylacji oraz monitorowanie i podtrzymywanie czynności układu krążenia. Zgodnie z dostępną literaturą, pacjentów z majaczeniem i pobudzeniem oraz stwierdzonym zespołem przeciwcholinergicznym można leczyć fizostygminą (1-2 mg z ciągłym kontrolowaniem EKG). Nie jest to zalecana standardowa metoda leczenia ze względu na możliwość negatywnego wpływu fizostygminy na przewodzenie w sercu. Fizostygminę można stosować u pacjentów, u których nie stwierdza się zmian w EKG, a nie wolno w razie zaburzeń rytmu serca, bloku serca dowolnego stopnia ani poszerzenia zespołu QRS. Choć nie badano zapobiegania wchłanianiu leku po przedawkowaniu, wskazane może być płukanie żołądka, jeśli wystąpiło ciężkie zatrucie i jeśli od przyjęcia leku nie minęło więcej niż 1 godzina. Należy rozważyć podanie węgla aktywnego. Po przedawkowaniu kwetiapiny oporne niedociśnienie tętnicze należy leczyć odpowiednimi metodami, takimi jak dożylne podanie płynów i (lub) leków sympatykomimetycznych. Należy unikać podawania adrenaliny i dopaminy, gdyż stymulacja beta-adrenergiczna może nasilić niedociśnienie w przypadku blokady receptorów alfa-adrenergicznych, wywołanej przez kwetiapinę. Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu maksymalna sedacja i maksymalne tętno występują z opóźnieniem, a powrót do stanu początkowego jest dłuższy niż po przedawkowaniu kwetiapiny w postaci IR. Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu notowano tworzenie się bezoarów w żołądku; w dalszym postępowaniu z pacjentem zaleca się odpowiednią diagnostykę obrazową. Rutynowe płukanie żołądka może nie być skuteczne w usuwaniu bezoaru ze względu na konsystencję masy przypominającą gumę. W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięcia bezoarów powstałych po przedawkowaniu leku. Do czasu pełnego powrotu do zdrowia należy utrzymywać ścisłą kontrolę lekarską i monitorowanie stanu pacjenta. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, pochodne diazepiny, oksazepiny i tiazepiny. Kod ATC: N05AH04 Mechanizm działania Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i jej czynny metabolit występujący w osoczu ludzi, norkwetiapina, oddziałują z wieloma receptorami neuroprzekaźnikowymi. Kwetiapina i norkwetiapina wykazują powinowactwo do receptorów serotoninergicznych (5HT2) i receptorów dopaminergicznych D1 i D2 w mózgu. Uznaje się, że działanie antagonistyczne na receptory 5HT2 i D2, przy znacznie większym powinowactwie do receptora 5HT2 niż do D2, odpowiada za właściwości przeciwpsychotyczne kwetiapiny i mniejsze nasilenie pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują znaczącego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, ale duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych i alfa-1- adrenergicznych oraz umiarkowane powinowactwo do receptorów alfa-2-adrenergicznych. Kwetiapina nie ma lub ma niewielkie powinowactwo do receptorów muskarynowych. Norkwetiapina wykazuje umiarkowane do dużego do kilku receptorów muskarynowych, co może tłumaczyć skutki działania przeciwcholinergicznego (objawy muskarynowe). Hamowanie transportera noradrenaliny i częściowe działanie agonistyczne norkwetiapiny wobec receptorów serotoninowych 5HT1A może przyczyniać się do skuteczności kwetiapiny, jako leku przeciwdepresyjnego. 18 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 Działania farmakodynamiczne Kwetiapina wykazuje aktywność w testach na działanie przeciwpsychotyczne, takich jak test odruchu unikania. Hamuje również aktywność agonistów dopaminy, mierzoną metodą elektrofizjologiczną lub ocenianą przez obserwację zachowań. Ponadto kwetiapina zwiększa stężenie metabolitów dopaminy (neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2). W badaniach nieklinicznych, oceniających pozapiramidowe działania niepożądane stwierdzono, że kwetiapina wykazuje profil atypowy, różny od typowych leków przeciwpsychotycznych. Kwetiapina nie powoduje nadwrażliwości receptora D2 po długotrwałym stosowaniu. W dawkach zapewniających skuteczną blokadę receptorów D2 działanie kataleptyczne jest nieznaczne. Po długotrwałym stosowaniu kwetiapina wykazuje wybiórcze powinowactwo do układu limbicznego, hamując depolaryzację w neuronach mezolimbicznych, ale nie w neuronach nigrostriatalnych zawierających dopaminę. Kwetiapina podawana doraźnie lub długotrwale w minimalnym stopniu powodowała dystonię u małp kapucynek, niezależnie od wcześniejszego uwrażliwienia haloperydolem lub bez uwrażliwienia (patrz punkt 4.8). Skuteczność kliniczna Schizofrenia Skuteczność kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu schizofrenii wykazano w jednym 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów spełniających kryteria DSMIV dla schizofrenii oraz w jednym badaniu z aktywną kontrolą, w którym klinicznie stabilnych pacjentów ambulatoryjnych przestawiono z kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu na kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu. Pierwszorzędową zmienną określającą punkt końcowy w badaniu kontrolowanym placebo była zmiana końcowej wartości w odniesieniu do wartości wyjściowej w skali Zespołu Pozytywnego i Negatywnego (ang. Positive and Negative Symptoms Scale, PANSS). Podawanie kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu w dawkach dobowych 400 mg, 600 mg oraz 800 mg wiązało się ze statystycznie istotnym zmniejszeniem objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. Działanie dawek 600 mg oraz 800 mg było większe niż dawki 400 mg. W trwającym 6 tygodni badaniu z aktywną próbą, dotyczącym zamiany kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu na kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu, pierwszorzędową zmienną określającą działanie leku był odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono skuteczności leku, tzn. takich, którzy przerwali badane leczenie ze względu na brak jego skuteczności lub u których całkowita wartość w skali PANSS w czasie od randomizacji do dowolnej wizyty kontrolnej zwiększyła się o 20% lub więcej. U pacjentów, których stan ustabilizował się po zastosowaniu kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawce od 400 mg do 800 mg, skuteczność leczenia została zachowana po zmianie na kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu podawaną w równoważnej dawce dobowej raz na dobę. W długotrwałym badaniu u pacjentów ze schizofrenią w stabilnym stanie, którzy otrzymywali przez 16 tygodni podtrzymującą dawkę kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu, ta postać kwetiapiny skuteczniej niż placebo zapobiegała nawrotom choroby. Szacowane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie otrzymującej kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu wobec 68,2% w grupie placebo. Średnia dawka wynosiła 669 mg. Podczas leczenia kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu przez okres do 9 miesięcy (mediana 7 miesięcy) nie poczyniono żadnych dodatkowych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Podczas długotrwałego leczenia kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu nie zwiększyła się zwłaszcza liczba zgłoszeń działań niepożądanych związanych z objawami pozapiramidowymi i zwiększeniem masy ciała. Zaburzenie afektywne dwubiegunowe Dwa badania u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich epizodami maniakalnymi wykazały większą skuteczność kwetiapiny stosowanej w monoterapii niż placebo pod względem ograniczenia objawów manii po 3 i 12 tygodniach. Wykazana w dodatkowym, 3-tygodniowym badaniu skuteczność kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu (w dawkach dobowych od 400 do 800 mg, średnio około 600 mg) była znacząco większa niż placebo. Liczba danych dotyczących skojarzonego 19 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 stosowania kwetiapiny i diwalproeksu lub litu w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim po 3 i 6 tygodniach jest ograniczona, ale leczenie takie było dobrze tolerowane. Dane wykazały występowanie działania addycyjnego w 3. tygodniu leczenia. W drugim badaniu nie stwierdzono działania addycyjnego w 6. tygodniu leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego I lub II typu, skuteczność kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg/dobę była większa niż placebo w zmniejszeniu wartości w skali depresji Montgomery-Åsberg (ang. Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS). W 4 dodatkowych, trwających 8 tygodni badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzenia dwubiegunowego typu I lub II, skuteczność kwetiapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg była znacząco większa niż placebo w odniesieniu do odpowiednich punktów końcowych: średniej poprawy w skali MADRS i odpowiedzi zdefiniowanej jako co najmniej 50% poprawa w skali MADRS względem wartości wyjściowej. Nie stwierdzono różnicy w działaniu kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg. W dalszej fazie obu badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów reagujących na leczenie kwetiapiną w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg było skuteczne w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie do objawów maniakalnych. W dwóch badaniach oceniających skuteczność kwetiapiny w skojarzeniu z lekami stabilizującymi nastrój w zapobieganiu nawrotom choroby u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, leczenie skojarzone z kwetiapiną skuteczniej niż monoterapia lekami normotymicznymi wydłużało czas do nawrotu epizodu manii, depresji lub mieszanego. Kwetiapinę podawano dwa razy na dobę w całkowitej dawce dobowej 400 mg do 800 mg w skojarzeniu z litem lub walproinianem. W trwającym 6 tygodni randomizowanym badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny oraz placebo i kwetiapiny u dorosłych pacjentów z ostrą manią wykazano, że różnica w średniej zmianie w odniesieniu do wartości wyjściowej w skali Younga (ang. Young Mania Rating Scale, YMRS) między pacjentami otrzymującymi dodatkowo lit a otrzymującymi dodatkowo placebo wyniosła 2,8, a różnica w odsetku odpowiedzi na leczenie (określonej jako 50% poprawa w skali YMRS wobec wartości początkowych) wyniosła 11% (79% w grupie otrzymującej kwetiapinę i lit wobec 68% w grupie otrzymującej kwetiapinę i placebo). W jednym długotrwałym (trwającym do 2 lat) badaniu oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami manii, depresji lub epizodami mieszanymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I kwetiapina skuteczniej niż placebo wydłużała czas do nawrotu któregokolwiek z tych epizodów. Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie związane z nastrojem, wynosiła 91 (22,5%) w grupie otrzymującej kwetiapinę, 208 (51,5%) w grupie placebo i 95 (26,1%) grupie leczonej litem. Porównanie grupy pacjentów, u których po wcześniejszej odpowiedzi na leczenie kwetiapiną kontynuowano jej stosowanie z grupą pacjentów, u których kwetiapinę zamieniono na lit, wykazało, że zamiana taka nie wiąże się z wydłużeniem czasu do nawrotu zaburzeń nastroju. Epizody ciężkiej depresji w przebiegu ciężkiego zaburzenia depresyjnego Do dwóch krótkotrwałych (6 tygodni) badań włączono pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi na leczenie co najmniej jednym lekiem przeciwdepresyjnym. Kwetiapina w postaci o przedłużonym uwalnianiu w dawce dobowej 150 mg i 300 mg, podawana jako lek uzupełniający trwające leczenie przeciwdepresyjne (amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną lub wenlafaksyną), skuteczniej niż leki przeciwdepresyjne stosowane w monoterapii zmniejszała objawy depresji oceniane w skali MADRS (średnia zmiana LS vs. placebo: 2-3,3 punktu). Nie oceniano długotrwałej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kwetiapiny, jako leku uzupełniającego, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym, jednak oceniano jej działanie 20 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 w monoterapii u dorosłych pacjentów w monoterapii (patrz niżej). Przeprowadzono następujące badania z zastosowaniem kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w monoterapii, chociaż kwetiapina w tej postaci wskazana jest tylko jako leczenie uzupełniające. W trzech spośród czterech krótkotrwałych (trwających do 8 tygodni) badań z zastosowaniem monoterapii u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawkach dobowych 50 mg, 150 mg i 300 mg bardziej skutecznie niż placebo zmniejszała objawy depresji, oceniane jako poprawa wyniku w skali MADRS (średnia zmiana LS vs. placebo: 2 do 4 punktów). W badaniu skuteczności monoterapii w zapobieganiu nawrotom, pacjentów z epizodami depresyjnymi w stanie ustabilizowanym w trakcie co najmniej 12-tygodniowego leczenia kwetiapiną w postaci o przedłużonym uwalnianiu w ramach otwartej fazy badania, przydzielono losowo do grupy otrzymującej raz na dobę kwetiapinę w postaci o przedłużonym uwalnianiu lub placebo przez okres do 52 tygodni. Średnia dawka kwetiapiny po randomizacji wynosiła 177 mg/dobę. Częstość nawrotów wynosiła w tym badaniu 14,2% w grupie otrzymującej kwetiapinę i 34,4% u pacjentów otrzymujących placebo. W krótkotrwałym (9-tygodniowym) badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku z ciężkim zaburzeniem depresyjnym bez otępienia (w wieku od 66 do 89 lat), kwetiapina w postaci o przedłużonym uwalnianiu w zmiennych dawkach w zakresie od 50 mg do 300 mg/dobę bardziej skutecznie niż placebo zmniejszała objawy depresji oceniane jako poprawa wyniku w skali MADRS (średnia zmiana LS vs. placebo: -7, 54). W badaniu tym pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej w dniach 1-3 kwetiapinę w postaci o przedłużonym uwalnianiu w dawce 50 mg/dobę, którą można było zwiększyć do 100 mg/dobę w dniu 4., do 150 mg/dobę w dniu 8. i do 300 mg/dobę w zależności od reakcji klinicznej i tolerancji. Średnia dawka kwetiapiny wynosiła 160 mg/dobę. Poza częstością objawów pozapiramidowych (patrz punkt 4.8 oraz niżej „Bezpieczeństwo kliniczne”), tolerancja kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę była podobna u osób w podeszłym wieku i u dorosłych (w wieku od 18 do 65 lat). Pacjenci w wieku powyżej 75 lat biorący udział w badaniu stanowili 19%. Bezpieczeństwo kliniczne W krótkotrwałych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących schizofrenii i manii związanej z zaburzeniem dwubiegunowym, zwiększona częstość objawów pozapiramidowych w grupie otrzymującej kwetiapinę była zbliżona do częstości w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% w grupie kwetiapiny i 8,0% w grupie placebo; mania związana z zaburzeniem dwubiegunowym: 11,2% w grupie kwetiapiny i 11,4% w grupie placebo). W krótkotrwałych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących depresji związanej z zaburzeniem dwubiegunowym, zwiększona częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie otrzymującej kwetiapinę w porównaniu z 3,8% w grupie placebo. W krótkotrwałych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym, zwiększoną częstość objawów pozapiramidowych obserwowano u 5,4% pacjentów otrzymujących kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu i u 3,2% pacjentów otrzymujących placebo. W krótkotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u osób w podeszłym wieku z dużym zaburzeniem depresyjnym, zwiększona częstość objawów pozapiramidowych wystąpiła u 9,0% pacjentów otrzymujących kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu i u 2,3% pacjentów otrzymujących placebo. Zarówno u pacjentów z depresją związaną z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, jak i pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym, częstość poszczególnych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżenia, dyskinezy, dystonii, niepokoju ruchowego, mimowolnych skurczów mięśni, nadmiernej aktywności psychomotorycznej i sztywności mięśni) nie była większa niż 4% w żadnej z badanych grup. W krótkotrwałych (trwających od 3 do 8 tygodni), kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem stałej dawki dobowej (od 50 mg do 800 mg), średnie zwiększenie masy ciała pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiło od 0,8 kg dla dawki 50 mg/dobę do 1,4 kg dla dawki 600 mg/dobę (z mniejszym przyrostem masy ciała po podaniu dawki 800 mg/dobę) w porównaniu 21 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 z 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o co najmniej 7%, wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400 mg (z mniejszym przyrostem masy ciała po podaniu dawek dobowych 600 mg i 800 mg) w porównaniu z 3,7% u pacjentów otrzymujących placebo. W trwającym 6 tygodni randomizowanym badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu oraz placebo i kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrą manią wykazano, że połączenie kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu z litem powoduje więcej działań niepożądanych (63% wobec 48% dla kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu z placebo). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania wskazują na częstsze występowanie objawów pozapiramidowych u pacjentów otrzymujących dodatkowo lit (16,8%) niż u pacjentów otrzymujących dodatkowo placebo (6,6%). Było to głównie drżenie, notowane odpowiednio u 15,6% i 4,9% pacjentów. Senność występowała częściej u pacjentów otrzymujących dodatkowo lit (12,7%) niż u pacjentów otrzymujących dodatkowo placebo (5,5%). Ponadto stwierdzono, że pod koniec leczenia zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% wystąpiło u większego odsetka pacjentów otrzymujących dodatkowo lit (8,0%) niż placebo (4,7%). W dłuższych badaniach dotyczących zapobieganiu nawrotom objawów pacjenci otrzymywali kwetiapinę w ramach fazy otwartej (trwającej od 4 do 36 tygodni), a następnie byli przydzielani losowo do fazy odstawiania leku, w której otrzymywali kwetiapinę lub placebo. U pacjentów z grupy kwetiapiny średnie zwiększenie masy ciała w fazie otwartej wynosiło 2,56 kg, a przed upływem ### 48. tygodnia fazy po randomizacji 3,22 kg w stosunku do wartości wyjściowych po fazie otwartej. U pacjentów z grupy placebo średnie zwiększenie masy ciała w fazie otwartej wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48. tygodnia fazy po randomizacji 0,89 kg w stosunku do wartości wyjściowych po fazie otwartej. W kontrolowanych placebo badaniach u osób w podeszłym wieku z psychozą w przebiegu otępienia częstość niepożądanych zdarzeń mózgowo-naczyniowych na 100 pacjentolat nie była większa w grupie leczonej kwetiapiną niż w grupie otrzymującej placebo. We wszystkich krótkotrwałych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 109/l, zmniejszenie liczby neutrofilów do wartości mniejszej niż 1,5 x 109/l wystąpiło co najmniej jeden raz u 1,9% pacjentów leczonych kwetiapiną i u 1,5% pacjentów otrzymujących placebo. Częstość zmiany do >0,5-<1,0 x 109/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną, jak u otrzymujących placebo. We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywną kontrolą) u leczonych kwetiapiną pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 109/l częstość, z jaką co najmniej jeden raz liczba neutrofilów zmniejszyła się do <1,5 x 109/l, wynosiła 2,9%, a do wartości <0,5 x 109/l wyniosła 0,21%. Leczenie kwetiapiną wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy. Częstość zmiany stężenia TSH wynosiła 3,2% dla kwetiapiny wobec 2,7% dla placebo. Powiązane i mogące mieć istotne znaczenie klinicznie zmiany stężeń T3 lub T4 i TSH w tych badaniach występowały rzadko, a obserwowane zmiany stężenia hormonów tarczycy nie wiązały się z występowaniem klinicznych objawów niedoczynności tarczycy. Zmniejszenie stężenia całkowitej i wolnej T4 było największe w pierwszych 6 tygodniach stosowania kwetiapiny, bez dalszego zmniejszenia stężenia hormonów podczas długotrwałego leczenia. W około 2/3 spośród wszystkich przypadków przerwanie leczenia kwetiapiną powodowało powrót stężenia całkowitej i wolnej T4 do wartości prawidłowych, niezależnie od czasu trwania leczenia. Zaćma (zmętnienie soczewki) W badaniu klinicznym przeprowadzonym w celu określenie potencjału kwetiapiny do wywoływania zaćmy (w dawce 200-800 mg/dobę) w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg/dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, odsetek pacjentów, u których po co najmniej 21-miesięcznej ekspozycji na leki stwierdzono zmętnienie soczewki wyższego stopnia nie był większy w grupie otrzymującej kwetiapinę (4%) niż w grupie leczonej rysperydonem (10%). 22 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 Dzieci i młodzież Skuteczność kliniczna Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny w leczeniu manii badano w trwającym 3 tygodnie, kontrolowanym placebo badaniu (u 284 pacjentów z USA w wieku od 10 do 17 lat). U około 45% pacjentów rozpoznano dodatkowo ADHD. Ponadto przeprowadzono 6-tygodniowe badanie kontrolowane placebo dotyczące leczenia schizofrenii (u 222 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat). Z obu badań wykluczono pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie kwetiapiną. Leczenie kwetiapiną rozpoczęto od dawki 50 mg/dobę i drugiego dnia zwiększono ją do 100 mg/dobę, a następnie do dawki docelowej (w leczeniu manii do 400-600 mg/dobę, w leczeniu schizofrenii do 400-800 mg/dobę), stosując zwiększenia o 100 mg/dobę podawane 2 lub3 razy na dobę. W badaniu dotyczącym manii różnica w średniej zmianie LS (metoda najmniejszych kwadratów) w odniesieniu do wartości wyjściowej w skali Younga (substancja czynna minus placebo) wynosiła -5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę. Odsetek skuteczności (poprawa w skali YMRS ≥50%) wynosił 64% w grupie otrzymującej kwetiapinę w dawce 400 mg/dobę, 58% w grupie otrzymującej kwetiapinę w dawce 600 mg/dobę i 37% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu dotyczącym schizofrenii różnica w średniej zmianie LS w odniesieniu do wartości wyjściowej w skali Zespołu Pozytywnego i Negatywnego (ang. Positive and Negative Symptoms Scale – PANSS) (substancja czynna minus placebo) wynosiła -8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg/dobę. Ani mała dawka (400 mg/dobę), ani duża dawka (800 mg/dobę) kwetiapiny nie były bardziej skuteczne niż placebo pod względem odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź zdefiniowaną jako ≥30% zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowych w skali PANSS. Zarówno w manii, jak i w schizofrenii stosowanie większych dawek spowodowało liczbowo mniejszy odsetek skuteczności. Skuteczności nie wykazano w trzecim krótkotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w monoterapii u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Brak dostępnych danych dotyczących podtrzymania działania lub zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej. Bezpieczeństwo kliniczne W opisanych wyżej krótkotrwałych badaniach w populacji dzieci i młodzieży częstość objawów pozapiramidowych u pacjentów ze schizofrenią w aktywnym ramieniu wyniosła 12,9%, a w ramieniu placebo 5,3%, w badaniu u pacjentów z manią w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego odpowiednio 3,6% wobec 1,1%, zaś u pacjentów z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego 1,1% wobec 0%. Odsetek pacjentów ze schizofrenią i pacjentów z manią w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, u których masa ciała zwiększyła się o co najmniej 7%, wyniósł w aktywnym ramieniu 17%, a w grupie placebo 2,5%, a odpowiednio 13,7% i 6,8% u pacjentów z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Częstość zdarzeń związanych z samobójstwem u pacjentów ze schizofrenią wyniosła w aktywnym ramieniu 1,4%, a 1,3% w ramieniu placebo, zaś u pacjentów z manią i depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, odpowiednio 1,0% i 1,1% wobec 0% w grupie placebo. Podczas przedłużonej fazy obserwacji po zakończeniu leczenia pacjentów z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego odnotowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów: jeden z pacjentów przyjmował w tym czasie kwetiapinę. Długotrwałe bezpieczeństwo 26-tygodniowe, otwarte badanie, będące przedłużeniem krótkotrwałych badań (u 380 pacjentów), w którym zastosowano kwetiapinę w zmiennych dawkach od 400 do 800 mg/dobę, dostarczyło 23 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. U dzieci i młodzieży notowano zwiększenie ciśnienia tętniczego, a zwiększony apetyt, objawy pozapiramidowe i zwiększenie stężenia prolaktyny obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkty #### 4.4 i 4.8). W odniesieniu do zwiększenia masy ciała, po skorygowaniu o wartości związane z normalnym rozwojem w dłuższym okresie czasu, zwiększenie wyjściowej wartości BMI o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego było stosowane jako miara zmian klinicznie istotnych. 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni spełniło to kryterium. #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym kwetiapina jest dobrze wchłaniana. Po podaniu kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu największe stężenie w osoczu kwetiapiny i norkwetiapiny uzyskuje się po upływie około 6 godzin od podania (Tmax). Największe molowe stężenie w stanie stacjonarnym norkwetiapiny (czynnego metabolitu) stanowi 35% stężenia kwetiapiny. Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny ma charakter liniowy i proporcjonalny do dawek do 800 mg podawanych raz na dobę. Jeśli porównuje się kwetiapinę w postaci o przedłużonym uwalnianiu podawaną raz na dobę z kwetiapiny fumaranem o natychmiastowym uwalnianiu, podawanym w tej samej dawce dobowej dwa razy na dobę, wartość pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) jest równoważna, ale stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym. Porównanie kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu z kwetiapiną o natychmiastowym uwalnianiu wykazuje, że wartość AUC dla norkwetiapiny jest o 18% mniejsza. Badanie oceniające wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny wykazało, że posiłek z dużą zawartością tłuszczu powoduje istotne statystycznie zwiększenie wartości Cmax i AUC (odpowiednio o około 50% i 20%) dla kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Nie można wykluczyć, że wpływ bogatotłuszczowego posiłku na kwetiapinę w tej postaci może być większy. Dla porównania, lekki posiłek nie wpływa znacząco na wartości Cmax lub AUC kwetiapiny. Zaleca się przyjmowanie kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę bez posiłku. Dystrybucja Kwetiapina wiąże z białkami osocza w około 83%. Metabolizm Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Po podaniu kwetiapiny znakowanej radioizotopem mniej niż 5% podanej substancji wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu lub w kale. W badaniach in vitro ustalono, że izoenzym CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny z udziałem układu cytochromu P450. Izoenzym CYP3A4 bierze główny udział w wytwarzaniu i eliminacji norkwetiapiny. Stwierdzono, że in vitro kwetiapina i niektóre jej metabolity (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4, należących do układu cytochromu P450, ale tylko w stężeniach około 5 do 50 razy większych od stężeń występujących po zastosowaniu u ludzi dawek dobowych od 300 do 800 mg. Na podstawie wyników tych badań in vitro jest mało prawdopodobne, aby kwetiapina mogła powodować klinicznie istotne zahamowanie zależnego od cytochromu P450 metabolizmu innych leków stosowanych w tym samym czasie. Badania na zwierzętach wskazują, że kwetiapina może pobudzać aktywność enzymów cytochromu P450. Z drugiej strony, specyficzne badanie interakcji u pacjentów z psychozą nie wykazało zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny. Wydalanie Okres półtrwania kwetiapiny i norkwetiapiny w fazie eliminacji wynosi, odpowiednio, 7 i 12 godzin. Około 73% znakowanego leku wydalane było w moczu, a 21% w kale, z czego mniej niż 5% całkowitej radioaktywności odpowiada niezmienionemu lekowi. Mniej niż 5% średniej dawki frakcji 24 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 wolnej kwetiapiny i czynnego metabolitu osoczowego (norkwetiapiny) wydalane jest w moczu. Szczególne grupy pacjentów Płeć Farmakokinetyka kwetiapiny jest taka sama u mężczyzn i kobiet. Osoby w podeszłym wieku Średni klirens kwetiapiny u osób w podeszłym wieku jest w przybliżeniu o 30 do 50% mniejszy niż u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat. Zaburzenia czynności nerek U osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m2) średni klirens osoczowy kwetiapiny był zmniejszony o około 25%, chociaż indywidualne wartości klirensu pozostawały w przedziale wartości stwierdzanych u osób zdrowych. Zaburzenia czynności wątroby U osób z zaburzeniami czynności wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens osoczowy kwetiapiny jest zmniejszony o około 25%. Ponieważ kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia leku w osoczu i może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne zostały zebrane u 9 dzieci w wieku od 10 do 12 lat oraz u 12 młodych osób otrzymujących stałe dawki kwetiapiny 400 mg dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, unormowane zależnie od dawki stężenie w osoczu związku macierzystego, kwetiapiny, u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) było zasadniczo zbliżone do obserwowanego u dorosłych pacjentów, chociaż Cmax u dzieci znajdowało się w zakresie wyższych wartości obserwowanych u dorosłych. Wartości AUC i Cmax dla czynnego metabolitu, norkwetiapiny, były większe i wynosiły około 62% i 49% u dzieci (w wieku od 10 do 12 lat) i około 28% i 14% u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat), w porównaniu z dorosłymi. Brak dostępnych danych dotyczących kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży. #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie dowiedziono działania genotoksycznego w szeregu badań in vitro i in vivo. Badania na zwierzętach wykazały zmiany po klinicznie znaczącej ekspozycji, choć nie potwierdzono ich w długotrwałych badaniach klinicznych. W tarczycy szczura obserwowano złogi barwnikowe; u małp Cynomolgus - przerost komórek pęcherzykowych tarczycy wraz ze zmniejszeniem stężenia T3 w osoczu, stężenia hemoglobiny oraz liczby erytrocytów i leukocytów; u psów - zmętnienie soczewki i zaćmę. Informacja dotycząca zaćmy (zmętnienia soczewki) – patrz punkt 5.1. W badaniu toksycznego działania na zarodki i płody u szczurów stwierdzono zwiększenie częstości zgięcia kości nadgarstka/kości stępu. Działanie to występowało przy działaniach widocznych u matek, takich jak zmniejszenie przyrostu masy ciała i przy stężeniach u matek zbliżonych lub nieco większych niż stężenia u ludzi po zastosowaniu maksymalnej dawki leczniczej. Znaczenie tej obserwacji dla ludzi nie jest znane. W badaniu płodności u szczurów stwierdzono nieznaczne zmniejszenie płodności samców i ciąże rzekome, przedłużoną fazę międzyrujową, wydłużone przerwy przed kojarzeniem się i zmniejszony odsetek ciąż. Działania te związane są ze zwiększeniem stężenia prolaktyny i nie odnoszą się bezpośrednio do działań u ludzi ze względu na różnice gatunkowe w odniesieniu do hormonalnej kontroli reprodukcji. 25 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), typ A Laktoza bezwodna Magnezu stearynian Maltoza krystaliczna Talk Otoczka Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), typ A Trietylu cytrynian #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. #### 6.3 Okres ważności 3 lata Butelka z HDPE Otwarcie butelki nie wpływa na okres ważności leku. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki o przedłużonym uwalnianiu pakowane są w białe, nieprzejrzyste blistry z folii PVC/PCTFE/Aluminium lub w białe nieprzejrzyste butelki HDPE z polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci i folią ochronną, w kartonowym pudełku. Wielkość opakowań dla blistrów to: 10, 30, 50, 56, 60 i 100 tabletek. Wielkość opakowań dla butelek to: 60 i 120 tabletek. Opakowania zawierające 120 tabletek są przeznaczone do użytku szpitalnego i . Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez szczególnych wymagań dotyczących usuwania. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 26 DK/H/2334/001, 003, 004,005/IB/035 6250 Kundl, Austria ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Kvelux SR, 50 mg Pozwolenie nr 22429 Kvelux SR, 150 mg Pozwolenie nr 22430 Kvelux SR, 200 mg Pozwolenie nr 22431 Kvelux SR, 300 mg Pozwolenie nr 22432 Kvelux SR, 400 mg Pozwolenie nr 22433 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12.05.2015 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 12.02.2026 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.