# Midanium > Midazolam · 5 mg/ml · Roztwór do wstrzykiwań ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Midanium - **Nazwa powszechna:** Midazolamum - **Substancja czynna:** [Midazolam](https://apteka.online/odpowiedniki/midazolamum) - **Moc:** 5 mg/ml - **Postać farmaceutyczna:** Roztwór do wstrzykiwań - **Droga podania:** dożylna domięśniowa doodbytnicza - **Kategoria dostępności:** Lz - **Kod ATC:** N05CD08 - **Liczba opakowań:** 3 - **Numer pozwolenia:** 04248 - **Podmiot odpowiedzialny:** Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/psycholeptyki/midanium-rozt-wstrz-5-mg-ml-zaklady - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/psycholeptyki/midanium-rozt-wstrz-5-mg-ml-zaklady.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/9380/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/9380/characteristic ## Dostępne opakowania (3) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 5 amp. 3 ml | 5909990424818 | Lz | — | Dobrze dostępny (3/5) | — | | 10 amp. 1 ml | 5909990424825 | Lz | — | Dobrze dostępny (3/5) | — | | 5 amp. 10 ml | 5909990424832 | Lz | — | Trudno dostępny (2/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Midanium i w jakim celu się go stosuje? Midanium zawiera jako substancję czynną midazolam. Midazolam jest zaliczany do grupy leków zwanych benzodiazepinami. Charakteryzuje się krótkotrwałym silnym działaniem uspokajającym i nasennym. Midanium stosuje się u dorosłych: - do sedacji (uspokojenia, złagodzenia lęku i niepokoju) z zachowaniem świadomości przed i w czasie krótkotrwałych zabiegów diagnostycznych i terapeutycznych; - w przygotowaniu pacjenta (premedykacji) przed różnymi zabiegami, np. przed operacją, endoskopią; - jako składnik o działaniu sedacyjnym do wprowadzenia znieczulenia ogólnego, przed zastosowaniem innego środka znieczulającego; - do sedacji na oddziałach intensywnej opieki medycznej. Midanium stosuje się u dzieci: - do sedacji (uspokojenia, złagodzenia lęku i niepokoju) z zachowaniem świadomości przed i w czasie krótkotrwałych zabiegów diagnostycznych i terapeutycznych; - w przygotowaniu pacjenta (premedykacji) przed różnymi zabiegami, np. przed operacją, endoskopią; - do sedacji na oddziałach intensywnej opieki medycznej. ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Midanium Kiedy nie stosować leku Midanium: - jeśli pacjent ma uczulenie na midazolam (lub inne benzodiazepiny) lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6.); - jeśli u pacjenta stwierdzono ciężką niewydolność oddechową lub ostrą depresję oddechową (bardzo poważne trudności z oddychaniem). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Midanium należy omówić to z lekarzem lub pielęgniarką. Należy skonsultować się z lekarzem w przypadku pacjentów: - w wieku powyżej 60 lat, osłabionych; - z zaburzeniami czynności wątroby, przewlekłą niewydolnością wątroby lub nerek; - z przewlekłą niewydolnością oddechową; - w stanie ciężkim, zwłaszcza z chorobami serca i trudnościami z oddychaniem; - z miastenią (przewlekła choroba objawiająca się osłabieniem mięśni). Pacjenci, u których występują powyższe choroby powinni poinformować o nich lekarza. Po otrzymaniu leku Midanium, pacjent powinien być wypisany ze szpitala lub gabinetu zabiegowego tylko za zgodą lekarza. Pacjentowi po wypisaniu powinien towarzyszyć opiekun. Nie należy stosować leku długotrwale, ponieważ może zwiększyć się ryzyko uzależnienia oraz rozwoju tolerancji na lek. Rozwój tolerancji polega na coraz słabszym działaniu leku wraz z przedłużającym się jego stosowaniem, co powoduje konieczność zwiększania dawki. Dzieci - U niemowląt do 6. miesiąca życia Midanium należy stosować tylko w oddziałach intensywnej opieki medycznej. - Podczas stosowania leku Midanium u dzieci mogą wystąpić tzw. reakcje paradoksalne (objawy wymieniono w punkcie 4. „Możliwe działania niepożądane”). W razie wystąpienia tych objawów, należy zaprzestać stosowania leku. - U dzieci z chorobami serca (zwłaszcza z niestabilnym układem krążenia) należy zachować szczególną ostrożność. Lek Midanium a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Midanium oraz inne stosowane jednocześnie leki mogą wzajemnie wpływać na swoje działanie. W szczególności dotyczy to następujących leków wymienionych poniżej: - leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, worykonazol, flukonazol, itrakonazol, pozakonazol); - antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, klarytromycyna); - inhibitory proteazy HIV (leki stosowane w zakażeniu wirusem HIV - sakwinawir); - werapamil i diltiazem (leki blokujące kanał wapniowy, stosowane głównie w chorobach układu krążenia); - atorwastatyna (lek obniżający stężenie cholesterolu we krwi); - aprepitant (lek przeciwwymiotny); - ryfampicyna (antybiotyk); - fenytoina (lek przeciwpadaczkowy); - efawirenz (lek stosowany w zakażeniu wirusem HIV); - silne leki przeciwbólowe (zwane opioidowymi lekami przeciwbólowymi, np. morfina, buprenorfina); - leki stosowane w zaburzeniach psychicznych (np. haloperydol, karbamazepina); - leki uspokajające, leki przeciwlękowe i nasenne; - leki stosowane w leczeniu depresji (fluoksetyna, fluwoksamina); - leki stosowane w leczeniu alergii (mające działanie uspokajające); - hydralazyna (lek na nadciśnienie); - wziewne środki znieczulające stosowane do znieczulenia ogólnego; - mieszanki ziołowe zawierające wyciąg z dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Jednoczesne stosowanie Midanium i opioidów (silne leki przeciwbólowe, leki w terapii substytucyjnej uzależnień i niektóre leki na kaszel) zwiększa ryzyko wystąpienia senności, trudności w oddychaniu (depresja oddechowa), śpiączki i może zagrażać życiu. Z tego powodu jednoczesne stosowanie tych leków można brać pod uwagę tylko wtedy, gdy inne metody leczenia nie są możliwe. Jeśli jednak lekarz przepisał Midanium jednocześnie z lekami opioidowymi, lekarz prowadzący powinien zmniejszyć dawkę i zalecić możliwie krótki czas leczenia. Należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach opioidowych i ściśle przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących dawkowania. Pomocne może być poinformowanie znajomych lub krewnych o zagrożeniu, aby byli świadomi wyżej wymienionych objawów. W razie wystąpienia takich objawów, należy skontaktować się z lekarzem. Midanium z alkoholem Alkohol (etanol) nasila znacząco działanie uspokajające midazolamu. Spożywanie alkoholu podczas stosowania leku Midanium jest przeciwwskazane. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Midazolam może być stosowany w okresie ciąży jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności. Nie zaleca się stosowania midazolamu podczas cesarskiego cięcia. Midazolam przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Jeśli konieczne jest zastosowanie leku, pacjentka powinna przerwać karmienie piersią i wznowić po 24 godzinach od podania midazolamu. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Po zastosowaniu leku mogą wystąpić: uspokojenie, niepamięć, zaburzenia koncentracji, osłabiona praca mięśni, które mogą wpływać niekorzystnie na wykonywanie czynności wymagających wzmożonej uwagi. Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn do czasu całkowitego powrotu do sprawności. Lekarz zadecyduje, kiedy pacjent może podjąć te czynności. Midanium zawiera sód Lek zawiera 3,16 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdym ml. Odpowiada to 0,16% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Lek może być rozcieńczany - patrz poniżej punkt „Sposób przygotowania leku Midanium do podania i sposób podania”. Obliczając całkowitą zawartość sodu w przygotowanym rozcieńczeniu leku należy uwzględnić sód pochodzący z rozcieńczalnika. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia leku, należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta stosowanego rozcieńczalnika. ### 3. Jak stosować lek Midanium? Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. - Midanium podaje personel medyczny. - Lek stosuje się domięśniowo, dożylnie i doodbytniczo. - Lekarz określi dawkowanie leku oraz czas trwania leczenia indywidualnie dla każdego pacjenta. Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania zawarto w części „Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego”. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Midanium Lek jest podawany przez personel medyczny, dlatego jest mało prawdopodobne, aby pacjent otrzymał więcej leku niż powinien. Po przedawkowaniu midazolamu mogą wystąpić: senność, niezborność ruchów, zaburzenia mowy lub niewyraźna mowa i oczopląs. W cięższych przypadkach może wystąpić brak odruchów, bezdech, obniżenie ciśnienia krwi, poważne trudności z oddychaniem, i w rzadkich przypadkach – śpiączka. Jeśli pacjent ma wrażenie, że otrzymał większą dawkę leku niż zalecana, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza, który zastosuje odpowiednie leczenie. W przypadku pominięcia dawki leku Midanium Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania leku Midanium W przypadku długotrwałego stosowania midazolamu na oddziałach intensywnej opieki medycznej, po nagłym zaprzestaniu stosowania tego leku mogą wystąpić objawy tzw. zespołu odstawiennego. Do objawów zespołu należą: bóle głowy, ból mięśni, lęk, napięcie, niepokój, stan splątania, drażliwość, nawracająca bezsenność, zmiany nastroju, omamy i drgawki. Lekarz odpowiednio dobierze dawkę leku i czas leczenia, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia tych objawów. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, lub pielęgniarki. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Podczas stosowania tego leku mogą wystąpić poniżej wymienione działania niepożądane. Ich częstość jest nieznana i nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Należy przerwać stosowanie leku Midanium i niezwłocznie zgłosić się do lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z następujących działań niepożądanych. Mogą one zagrażać życiu pacjenta i może być konieczne natychmiastowe rozpoczęcie leczenia: - wstrząs anafilaktyczny (zagrażająca życiu reakcja uczuleniowa). Objawy mogą obejmować nagłą wysypkę, świąd lub grudkowatą wysypkę (pokrzywkę) i obrzęk twarzy, warg, języka lub innych części ciała. U pacjenta może również wystąpić duszność, świszczący oddech lub problemy z oddychaniem, lub bladość skóry, słabe i szybkie tętno lub uczucie utraty przytomności. Ponadto może wystąpić ból w klatce piersiowej, który może być objawem groźnej reakcji uczuleniowej zwanej zespołem Kounisa. - duszność i trudności w oddychaniu (czasami powodujące zatrzymanie oddechu), bezdech; - skurcz mięśni krtani powodujący duszenie się; - zaburzenia serca, takie jak zwolnienie czynności serca (bradykardia), rozszerzenie naczyń krwionośnych, zatrzymanie akcji serca. Inne działania niepożądane, których częstość występowania jest nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - stan splątania, euforia, omamy; - pobudzenie, odczucia wrogości i wściekłości, agresywność, napady pobudzenia, ruchy mimowolne (w tym drgawki zwane kloniczno-tonicznymi i drżenie mięśniowe), nadmierna aktywność, akty przemocy (tzw. reakcje paradoksalne, odnotowano szczególnie u dzieci i osób w podeszłym wieku); fizyczne uzależnienie i objawy odstawienne, nadużywanie leku, drgawki (u wcześniaków i noworodków, także jako objawy odstawienne); - sedacja (nadmierne uspokojenie) przedłużająca się i pooperacyjna, obniżony poziom czuwania, senność, zawroty głowy; niezborność ruchów (ataksja); niepamięć następcza (pacjent nie pamięta zdarzeń, które wystąpiły w krótkim czasie po podaniu leku) - czas utrzymywania się tych działań niepożądanych zależy od zastosowanej dawki leku; - czkawka; - rozszerzenie naczyń krwionośnych; - niedociśnienie tętnicze; - suchość błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wymioty, zaparcia; - wysypka skórna, pokrzywka, świąd; - ciężkie choroby żył (zakrzepowe zapalenie żył i zakrzepica żył); - ból i rumień w miejscu podania; - zmęczenie; - odnotowano zwiększone ryzyko upadków i złamań u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów przyjmujących jednocześnie leki uspokajające. Długotrwałe dożylne podawanie midazolamu, nawet w dawkach leczniczych, może prowadzić do rozwoju fizycznego uzależnienia, a nagłemu odstawieniu leku mogą towarzyszyć objawy zespołu odstawiennego, w tym drgawki – patrz punkt „Przerwanie stosowania leku Midanium”. U pacjentów w podeszłym wieku oraz osłabionych, zwłaszcza z chorobami serca i trudnościami z oddychaniem, mogą wystąpić nasilone działania niepożądane, szczególnie po zbyt szybkim wstrzyknięciu leku lub po podaniu dużych dawek. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Midanium? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i ampułce. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Zapis na opakowaniu po skrócie EXP oznacza termin ważności, a po skrócie Lot oznacza numer serii. Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Midanium - Substancją czynną leku jest midazolam. 1 ml roztworu zawiera odpowiednio 1 mg lub 5 mg midazolamu. - Pozostałe składniki to: sodu chlorek, disodu edetynian, kwas solny 10%, sodu wodorotlenek 10% lub kwas solny 10% (do ustalenia pH), woda do wstrzykiwań. Jak wygląda lek Midanium i co zawiera opakowanie Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań to bezbarwny, przezroczysty płyn. W tekturowym pudełku znajduje się 10 ampułek z bezbarwnego szkła po 5 ml. Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań to bezbarwny lub jasnożółty, przezroczysty płyn. W tekturowym pudełku znajduje się 10 ampułek z bezbarwnego szkła po 1 ml lub 5 ampułek z bezbarwnego szkła po 3 ml lub 5 ampułek z bezbarwnego szkła po 10 ml. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański tel. +48 22 364 61 01 Data ostatniej aktualizacji ulotki: grudzień 2024 r. Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego MIDANIUM, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań MIDANIUM, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Midazolamum Sposób przygotowania leku Midanium do podania i sposób podania - Midanium stosuje się domięśniowo, dożylnie i doodbytniczo. - Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce w pełni wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania czynności układu oddechowego i układu krążenia oraz przez osoby odpowiednio przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu spodziewanych reakcji niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. - Midanium można mieszać z 500 ml następujących roztworów do infuzji: - roztworem glukozy 5%; - roztworem NaCl 0,9%; - roztworem glukozy 4% z roztworem NaCl 0,18%. Sporządzony roztwór zachowuje fizykochemiczną stabilność podczas przechowywania w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór po sporządzeniu powinien być natychmiast wykorzystany. Jeśli nie został natychmiast wykorzystany, odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik. Nie potwierdzono, aby midazolam ulegał adsorpcji na plastikowych elementach aparatury do infuzji lub strzykawkach. - Midanium 5 mg/ml można mieszać z siarczanem morfiny (lekiem Morphini sulfas WZF 20 mg/ml) (patrz też „Ostrzeżenia i środki ostrożności”, poniżej) w zakresie podanych niżej proporcji substancji czynnych: 10 mg morfiny siarczanu z midazolamem w dawce od 1,66 mg do 10 mg. W celu uzyskania mieszaniny 10 mg morfiny siarczanu: 1,66 mg midazolamu należy zmieszać 2,1 ml leku Morphini sulfas WZF 20 mg/ml z 1,4 ml leku Midanium 5 mg/ml. W celu uzyskania mieszaniny 10 mg morfiny siarczanu: 10 mg midazolamu należy zmieszać 1,0 ml leku Morphini sulfas WZF 20 mg/ml z 4,0 ml leku Midanium 5 mg/ml. Okres ważności mieszaniny leku Morphini sulfas WZF 20 mg/ml z lekiem Midanium 5 mg/ml - 24 godziny. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w 25°C. Mieszaninę należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowaną mieszaninę należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie zużyta natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik. Jeżeli zachodzi konieczność, sporządzoną mieszaninę można przechowywać maksymalnie przez 24 godziny w temperaturze 25°C, pod warunkiem, że mieszaninę przygotowuje się w kontrolowanych i walidowanych aseptycznych warunkach. Niewykorzystaną w ciągu 24 godzin mieszaninę należy usunąć. Przygotowana mieszanina nie wymaga ochrony przed światłem. Instrukcja otwierania ampułki Przed otwarciem ampułki należy upewnić się, że cały roztwór znajduje się w dolnej części ampułki. Można delikatnie potrząsnąć ampułką lub postukać w nią palcem, aby ułatwić spłynięcie roztworu. Na każdej ampułce umieszczono kolorową kropkę (patrz rysunek 1.), jako oznaczenie znajdującego się poniżej miejsca nacięcia. - Aby otworzyć ampułkę należy trzymać ją pionowo, w obu dłoniach, kolorową kropką do siebie - patrz rysunek 2. Górną część ampułki należy uchwycić w taki sposób, aby kciuk znajdował się powyżej kolorowej kropki. - Nacisnąć zgodnie ze strzałką umieszczoną na rysunku 3. Ampułki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku, należy je otwierać bezpośrednio przed użyciem. Pozostałą zawartość niezużytego leku należy usunąć zgodnie z obowiązującymi przepisami. Rysunek 1. Rysunek 2. Rysunek 3. Ostrzeżenia i środki ostrożności Należy zachować szczególną ostrożność, stosując lek u następujących pacjentów: • z zaburzeniami oddychania; • dzieci poniżej 6 miesięcy i dzieci z niestabilnym układem krążenia; • w wieku powyżej 60 lat; • przewlekle chorych lub osłabionych np.: z przewlekłą niewydolnością oddechową, z przewlekłą niewydolnością nerek, z zaburzeniami czynności wątroby, zaburzeniami czynności serca; • z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min.), farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu po podaniu dożylnym jest podobna do odnotowywanej u zdrowych ochotników. Jednak po długotrwałym wlewie średni czas działania sedacyjnego w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek był znacznie dłuższy, najprawdopodobniej ze względu na kumulację glukuronidu α-hydroksymidazolamu. Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) otrzymujących midazolam w celu wprowadzenia do znieczulenia ogólnego. • pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby - zmniejsza się klirens midazolamu podanego dożylnie wraz ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. Dlatego działanie kliniczne może być silniejsze i wydłużone. W takim przypadku dawkę midazolamu należy zmniejszyć oraz monitorować stan pacjenta. Pacjentom z grupy wysokiego ryzyka należy podawać mniejsze dawki leku oraz obserwować pod kątem wystąpienia wczesnych objawów zmian czynności życiowych. Odnotowano ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia i układu oddechowego: depresję oddychania, bezdech, zatrzymanie oddychania i (lub) zatrzymanie akcji serca. Wystąpienie tych objawów jest bardziej prawdopodobne w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki leku. W przypadku, gdy stosuje się midazolam w celu uzyskania premedykacji, po podaniu leku zaleca się obserwację pacjenta, ponieważ z powodu zróżnicowanej wrażliwości osobniczej mogą wystąpić objawy przedawkowania. Podobnie jak w przypadku stosowania innych środków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i (lub) zwiotczających mięśnie, należy zachować szczególną ostrożność u osób z miastenią (myasthenia gravis). W przypadku stosowania midazolamu i opioidów zwiększa się ryzyko wystąpienia depresji oddechowej, dlatego takie przypadki wymagają obserwacji. Dawkowanie Standardowe dawkowanie Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który należy podawać powoli, stopniowo. Stopniowe podawanie midazolamu ułatwi bezpieczne osiągnięcie pożądanego stopnia sedacji w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia i wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków. Dawkę leku u osób w wieku 60 lat i powyżej, osłabionych lub przewlekle chorych oraz dzieci należy ustalać ostrożnie, uwzględniając czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. Standardowe dawkowanie znajduje się w tabeli. Dodatkowe dane zamieszczono poniżej tabeli. Wskazanie Dorośli poniżej 60 lat Dorośli 60 lat i powyżej, osłabieni lub przewlekle chorzy Dzieci Sedacja z zachowaniem świadomości Dożylnie: Dawka początkowa: 2 – 2,5 mg Dawki dodatkowe: 1 mg Dawka całkowita: 3,5 – 7,5 mg Dożylnie: Dawka początkowa: 0,5 – 1 mg Dawki dodatkowe: 0,5 – 1 mg Dawka całkowita: <3,5 mg Dożylnie, od 6 miesięcy do 5 lat: Dawka początkowa: 0,05 – 0,1 mg/kg mc. Dawka całkowita: <6 mg Dożylnie, 6 lat - 12 lat: Dawka początkowa: 0,025 – 0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita: <10 mg Doodbytniczo, powyżej 6 miesięcy: 0,3 – 0,5 mg/kg mc. Domięśniowo, 1 - 15 lat: 0,05 – 0,15 mg/kg mc. Premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego Domięśniowo: 0,07 – 0,1 mg/kg mc. Dożylnie: 1-2 mg; dawkę można powtarzać Domięśniowo: 0,025 – 0,05 mg/kg mc. Dożylnie: Dawka początkowa: 0,5 mg; jeżeli zachodzi konieczność, dawkę można powoli zwiększać. Doodbytniczo, powyżej 6 miesięcy: 0,3 – 0,5 mg/kg mc. Domięśniowo, 1 - 15 lat: 0,08 – 0,2 mg/kg mc. Wprowadzenie do znieczulenia ogólnego Dożylnie: 0,15 – 0,2 mg/kg mc. (0,3 – 0,35 bez premedykacji) Dożylnie: 0, 05 – 0,15 mg/kg mc. (0,15 – 0,3 bez premedykacji) Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu złożonym Dożylnie: Dawki powtarzane: 0,03 – 0,1 mg/kg mc. lub wlew ciągły 0,03 – 0,1 mg/kg mc./h Dożylnie: Dawki mniejsze niż zalecane dorosłym poniżej 60 lat Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej Dożylnie: Dawka nasycająca: 0,03 – 0,3 mg/kg mc. podawana po 1-2,5 mg. Dawka podtrzymująca: 0,03 – 0,2 mg/kg mc./h Dożylnie: Dawka nasycająca: 0,03 – 0,3 mg/kg mc. podawana po 1-2,5 mg. Dawka podtrzymująca: 0,03 – 0,2 mg/kg mc./h Dożylnie, noworodki poniżej 32 tygodni wieku płodowego: 0,03 mg/kg mc./h Dożylnie, noworodki powyżej 32 tygodni wieku płodowego i dzieci do 6 miesięcy: 0,06 mg/kg mc./h Dożylnie, powyżej 6 miesięcy: Dawka nasycająca: 0,05 – 0,2 mg/kg mc. Dawka podtrzymująca: 0,06 - 0,12 mg/kg mc./h • SEDACJA Z ZACHOWANIEM ŚWIADOMOŚCI Przed zabiegami diagnostycznymi lub terapeutycznymi, midazolam należy podawać dożylnie. Dawkę należy dostosować do indywidualnego stanu pacjenta i podawać stopniowo. Nie należy wstrzykiwać szybko ani podawać w pojedynczym wstrzyknięciu (bolusie). Początek działania uspokajającego może u poszczególnych pacjentów wystąpić w różnym czasie po podaniu, zależnie od stanu pacjenta i sposobu podawania leku (np. szybkości podawania, wielkości dawki). W razie konieczności, jeśli wymaga tego stan pacjenta, można podać kolejne dawki. Działanie leku rozpoczyna się po około 2 minutach po podaniu. Maksymalny efekt obserwuje się po 5-10 minutach. Dorośli: dożylnie midazolam należy podawać powoli, z szybkością około 1 mg na 30 sekund. U osób poniżej 60 lat dawka początkowa to 2 mg do 2,5 mg podana od 5 do 10 minut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie konieczności można podać dodatkowe dawki po 1 mg. Średnia dawka całkowita mieści się w przedziale od 3,5 mg do 7,5 mg. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 5 mg. U osób powyżej 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych, dawkę początkową podawaną od 5 do 10 minut przed rozpoczęciem zabiegu, należy zmniejszyć do 0,5-1 mg. W razie potrzeby można podać dodatkowe dawki po 0,5 mg do 1 mg. U pacjentów tych efekt maksymalny osiągany jest wolniej, dodatkowe dawki midazolamu powinny być podawane bardzo powoli i z zachowaniem ostrożności. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 3,5 mg. Dzieci: dożylnie: dawki midazolamu należy zwiększać powoli, do osiągnięcia pożądanego klinicznego efektu. Dawka początkowa midazolamu powinna być podana w ciągu 2 do 3 minut. Przed rozpoczęciem zabiegu lub powtórzeniem dawki należy odczekać 2 do 5 minut, aby ocenić działanie uspokajające. Jeśli wymagana jest głębsza sedacja, należy kontynuować podawanie małych dawek, do osiągnięcia właściwego poziomu uspokojenia. Niemowlęta i małe dzieci poniżej 5 lat mogą wymagać znacznie większych dawek (w mg/kg mc.) niż starsze dzieci i młodzież. Dzieci poniżej 6 miesięcy – są szczególnie narażone na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację. Dlatego nie zaleca się podawania midazolamu w celu osiągnięcia sedacji u dzieci poniżej 6 miesięcy. Dzieci od 6 miesięcy do 5 lat: dawka początkowa 0,05 mg/kg mc. do 0,1 mg/kg mc. Dla uzyskania zamierzonego efektu może być konieczne podanie do 0,6 mg/kg mc., jednak nie należy przekraczać dawki całkowitej 6 mg. Po podaniu większych dawek midazolamu wzrasta ryzyko hipowentylacji i przedłużenia się sedacji. Dzieci od 6 do 12 lat: dawka początkowa 0,025 mg/kg mc. do 0,05 mg/kg mc. Może być konieczne zastosowanie dawki całkowitej do 0,4 mg/kg mc.; maksymalnie do 10 mg. Po podaniu większych dawek midazolamu wzrasta ryzyko hipowentylacji i przedłużenia się sedacji. Dzieci od 12 do 16 lat: dawkowanie jak u dorosłych. Doodbytniczo: całkowita dawka midazolamu wynosi zwykle od 0,3 mg/kg mc. do 0,5 mg/kg mc., podana jednorazowo. Podanie doodbytnicze powinno być wykonane z użyciem strzykawki z założonym plastikowym aplikatorem. Jeśli objętość roztworu przeznaczona do podania jest zbyt mała, należy dodać wody do maksymalnej objętości 10 ml. Nie należy powtarzać podawania dawki doodbytniczo. Nie zaleca się podawania midazolamu tą drogą dzieciom poniżej 6 miesięcy, ponieważ dostępne dane dla tych pacjentów są ograniczone. Domięśniowo: dawki mieszczą się w zakresie od 0,05 mg/kg mc. do 0,15 mg/kg mc. Całkowita dawka większa niż 10 mg zwykle nie jest konieczna. Domięśniowe podawanie leku powinno być ograniczone do sytuacji wyjątkowych, ponieważ jest bolesne. Preferowane jest podanie doodbytnicze. Dzieciom o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się podawania roztworu midazolamu w stężeniu wyższym niż 1 mg/ml. Większe stężenia leku należy rozcieńczać do 1 mg/ml. • ZNIECZULENIE - Premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego Premedykacja z użyciem midazolamu podanego na krótko przed zabiegiem wywołuje sedację (powoduje senność lub wywołuje sen i zmniejszenie lęku) oraz zaburzenia pamięci w okresie przedoperacyjnym. Midazolam może być również podawany z lekami przeciwcholinergicznymi. W takim przypadku midazolam powinien być podawany dożylnie lub głęboko domięśniowo w duże grupy mięśni, na 20 do 60 minut przed wprowadzeniem do znieczulenia, przy czym u dzieci preferowaną drogą podawania jest podanie doodbytnicze (patrz poniżej). Po podaniu leku, konieczne jest stałe i ścisłe monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Dorośli: w celu osiągnięcia sedacji przedoperacyjnej i niepamięci dotyczącej okresu przedoperacyjnego, osobom zaliczonym do I i II grupy według klasyfikacji ASA oraz pacjentom poniżej 60 lat zaleca się podanie dożylne dawki 1-2 mg, którą można powtarzać w zależności od potrzeb lub domięśniowe 0,07 mg/kg mc. do 0,1 mg/kg mc. midazolamu. U osób powyżej 60 lat, osłabionych, przewlekle chorych dawkę należy zmniejszyć i dostosować do indywidualnego stanu pacjenta. - Wstrzyknięcie dożylne: zalecana dawka początkowa 0,5 mg; jeżeli zachodzi konieczność, dawkę można powoli zwiększać. - Wstrzyknięcie domięśniowe od 0,025 mg/kg mc. do 0,05 mg/kg mc. - W przypadku jednoczesnego podawania leków narkotycznych dawkę midazolamu należy zmniejszyć. Zwykle stosowana dawka to 2 do 3 mg. Dzieci Noworodki i dzieci poniżej 6 miesięcy Nie zaleca się stosowania leku u dzieci poniżej 6 miesięcy, ponieważ dane dotyczące stosowania są ograniczone. Dzieci powyżej 6 miesięcy Doodbytniczo: całkowita dawka midazolamu, zwykle mieszcząca się w zakresie od 0,3 mg/kg mc. do 0,5 mg/kg mc. powinna być podana od 15 do 30 minut przed wprowadzeniem do znieczulenia. Podanie doodbytnicze powinno być wykonane z użyciem strzykawki z założonym plastikowym aplikatorem. Jeśli objętość przeznaczona do podania jest mała, można dodać wody do całkowitej objętości 10 ml. Domięśniowo: ponieważ podanie tą drogą jest bolesne, należy je ograniczyć tylko do sytuacji wyjątkowych. Zaleca się podawanie doodbytnicze. Dawki podawane domięśniowo, skuteczne i bezpieczne mieszczą się w zakresie od 0,08 mg/kg mc. do 0,2 mg/kg mc. Dzieci w wieku 1-15 lat wymagają proporcjonalnie większych dawek w porównaniu z dorosłymi, w przeliczeniu na masę ciała. Dzieciom o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się podawania roztworu midazolamu w stężeniu wyższym niż 1 mg/ml. Większe stężenia należy rozcieńczać do 1 mg/ml. - Wprowadzenie do znieczulenia ogólnego Dorośli: jeśli midazolam jest stosowany w celu wprowadzenia do znieczulenia, przed podaniem innych środków znieczulających, indywidualne reakcje pacjentów na lek mogą być różne. Dawkę należy podawać stopniowo do osiągnięcia zamierzonego efektu, biorąc pod uwagę wiek i stan pacjenta. Jeśli midazolam jest podawany przed innymi lekami dożylnymi lub środkami do inhalacji stosowanymi do wprowadzenia do znieczulenia lub jednocześnie z tymi lekami, zazwyczaj stosowaną dawkę początkową każdego ze środków należy znacząco zmniejszyć, niekiedy aż do 25% zwykle stosowanej dawki początkowej. Pożądany efekt znieczulenia osiąga się podając lek stopniowo. Dawkę midazolamu podawaną dożylnie wprowadzającą do znieczulenia ogólnego należy wstrzykiwać powoli, w sposób frakcjonowany. Każdą dawkę, nie większą niż 5 mg, należy wstrzykiwać w ciągu 20-30 sekund, zachowując 2-minutową przerwę pomiędzy kolejnymi dawkami. Pacjenci poniżej 60 lat poddani premedykacji: zazwyczaj stosowana dawka dożylna to 0,15 mg/kg mc. do 0,2 mg/kg mc. Pacjenci w wieku poniżej 60 lat bez premedykacji - dawka powinna być większa (dożylnie 0,3 mg/kg mc. do 0,35 mg/kg mc.). Jeśli to konieczne do pełnej indukcji, można podawać dodatkowe wstrzyknięcia po ok. 25% dawki początkowej. Można również dokończyć wprowadzenie do znieczulenia ogólnego za pomocą anestetyków wziewnych. W przypadkach opornych, można podać w celu osiągnięcia indukcji do 0,6 mg/kg mc. midazolamu, ale po tak dużych dawkach wybudzanie może być przedłużone. Pacjenci powyżej 60 lat poddani premedykacji, osłabieni lub przewlekle chorzy: dawkę należy znacząco zmniejszyć, np. do 0,05 – 0,15 mg/kg mc., podawać dożylnie przez 20-30 sekund i poczekać 2 minuty na efekt. Pacjenci bez premedykacji w wieku powyżej 60 lat: wymagają zazwyczaj zastosowania większej dawki midazolamu do wprowadzenia do znieczulenia - zaleca się dawkę początkową 0,15 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. Pacjenci z ciężkimi chorobami układowymi lub osłabieni, u których nie stosowano premedykacji, wymagają zazwyczaj zastosowania mniejszej dawki midazolamu - zwykle wystarcza dawka 0,15 mg/kg mc. do 0,25 mg/kg mc. - Znieczulenie złożone (midazolam jako składnik o działaniu sedacyjnym) Dorośli: Midazolam można podawać jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu złożonym w postaci powtarzanych małych podawanych dożylnie dawek (0,03 mg/kg mc. do 0,1 mg/kg mc.) lub wlewu dożylnego (0,03 mg/kg mc./h do 0,1 mg/kg mc./h) zazwyczaj w skojarzeniu z lekami przeciwbólowymi. Dawki i przerwy pomiędzy podaniem kolejnych dawek zależą od indywidualnej reakcji pacjenta. U pacjentów w wieku powyżej 60 lat, osłabionych i przewlekle chorych należy stosować mniejsze dawki podtrzymujące. • SEDACJA W ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ Pożądany stopień sedacji jest osiągany poprzez stopniowe zwiększanie dawki midazolamu, a następnie ciągły wlew dożylny lub powtarzane wstrzyknięcia w zależności od potrzeb klinicznych, stanu i wieku pacjenta oraz ewentualnie innych stosowanych leków. Dorośli: Dożylna dawka nasycająca: 0,03 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. midazolamu podawana powoli, w kolejnych wstrzyknięciach. Każde pojedyncze wstrzyknięcie w ilości 1 mg do 2,5 mg powinno być podawane przez 20 do 30 sekund, z zachowaniem 2-minutowej przerwy między kolejnymi wstrzyknięciami. W przypadku pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć. Jeśli midazolam jest podawany z silnie działającymi lekami przeciwbólowymi, leki te powinny być podane w pierwszej kolejności, aby bezpiecznie dostosować uspokajające działanie midazolamu w zależności od nasilenia sedacji spowodowanej lekiem przeciwbólowym. Dożylna dawka podtrzymująca: 0,03 mg/kg mc./h do 0,2 mg/kg mc./h. W przypadku pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji powinien być regularnie oceniany. Podczas długotrwałej sedacji, może rozwinąć się tolerancja – w takim przypadku zachodzi potrzeba zwiększenia dawki. Dzieci Noworodki i niemowlęta do 6 miesięcy Midazolam należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym, rozpoczynając od 0,03 mg/kg mc./h (0,5 μg/kg mc./min.) u noworodków w wieku płodowym poniżej 32 tygodni lub 0,06 mg/kg mc./h (1 μg/kg mc./min.) u noworodków w wieku płodowym powyżej 32 tygodni i niemowląt do 6 miesięcy. Nie zaleca się stosowania dawek nasycających u wcześniaków, noworodków i niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy. Lek należy podawać we wlewie, przez pierwsze kilka godzin szybszym, w celu osiągnięcia stężenia terapeutycznego w osoczu. Należy dokładnie i często kontrolować szybkość wlewu, szczególnie po pierwszej dobie, aby podać możliwie najmniejsze skuteczne dawki i zapobiec ewentualnej kumulacji leku. Zaleca się uważną obserwację czynności oddechowej i monitorowanie wysycenia krwi tlenem. Dzieci powyżej 6 miesięcy U dzieci powyżej 6 miesięcy, zaintubowanych i sztucznie wentylowanych, dawkę nasycającą: 0,05 mg/kg mc. do 0,2 mg/kg mc. należy podawać dożylnie, powoli przez 2 do 3 minut do osiągnięcia pożądanego klinicznego efektu. Midazolamu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym. Po dawce nasycającej podaje się ciągły wlew dożylny od 0,06 mg/kg mc./h do 0,12 mg/kg mc./h (1 do 2 μg/kg mc./min). Szybkość wlewu można zwiększać lub zmniejszać w zależności od potrzeby (zazwyczaj o 25% początkowej lub późniejszej szybkości) lub podawać dożylnie dawki dodatkowe midazolamu, aby zwiększyć lub podtrzymać działanie leku na pożądanym poziomie. Rozpoczynając podawanie midazolamu pacjentom z zaburzoną czynnością układu krążenia należy podawać dawkę leku w niewielkich kolejnych wstrzyknięciach i obserwować te osoby pod kątem wystąpienia objawów niestabilności hemodynamicznej, np. niedociśnienia tętniczego. Pacjenci ci są również podatni na depresyjne działanie midazolamu na układ oddechowy i wymagają szczególnie uważnej obserwacji czynności oddechowej i wysycenia krwi tlenem. Nie zaleca się stosowania roztworu midazolamu w stężeniu większym niż 1 mg/ml u wcześniaków, noworodków i dzieci o masie ciała poniżej 15 kg. Większe stężenia należy rozcieńczyć do 1 mg/ml. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MIDANIUM, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań MIDANIUM, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 mg midazolamu (Midazolamum). Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5 mg midazolamu (Midazolamum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód. Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3,16 mg sodu. Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3,16 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Bezbarwny, przezroczysty płyn Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Bezbarwny lub jasnożółty, przezroczysty płyn ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Midazolam jest lekiem krótko działającym, podawanym w celu wywołania senności, stosowanym we wskazaniach wymienionych poniżej. Dorośli Sedacja z zachowaniem świadomości przed i podczas zabiegów diagnostycznych i terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez Znieczulenie - premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego - wprowadzenie do znieczulenia ogólnego - jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu złożonym Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej Dzieci Sedacja z zachowaniem świadomości przed i podczas zabiegów diagnostycznych i terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez Znieczulenie - premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Standardowe dawkowanie Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który należy podawać powoli, stopniowo. Zaleca się stopniowe podawanie midazolamu, aby bezpiecznie osiągnąć pożądany stopień sedacji w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia i wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków. Podczas określania dawki u osób w wieku 60 lat i powyżej, osłabionych lub przewlekle chorych oraz dzieci, dawkę należy ustalać ostrożnie, uwzględniając czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. Standardowe dawkowanie znajduje się w tabeli. Dodatkowe dane zamieszczono poniżej w tabeli. Wskazanie Dorośli poniżej 60 lat Dorośli 60 lat i powyżej, osłabieni lub przewlekle chorzy Dzieci Sedacja z zachowaniem świadomości Dożylnie: Dawka początkowa: 2 – 2,5 mg Dawki dodatkowe: 1 mg Dawka całkowita: 3,5 – 7,5 mg Dożylnie: Dawka początkowa: 0,5 – 1 mg Dawki dodatkowe: 0,5 – 1 mg Dawka całkowita: <3,5 mg Dożylnie, od 6 miesięcy do 5 lat: Dawka początkowa: 0,05 – 0,1 mg/kg mc. Dawka całkowita: <6 mg Dożylnie, 6 lat - 12 lat: Dawka początkowa: 0,025 –-0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita: <10 mg Doodbytniczo, powyżej 6 miesięcy: 0,3 – 0,5 mg/kg mc. Domięśniowo, 1 - 15 lat: 0,05 – 0,15 mg/kg mc. Premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego Domięśniowo: 0,07 – 0,1 mg/kg mc. Dożylnie: 1-2 mg; dawkę można powtarzać Domięśniowo: 0,025 – 0,05 mg/kg mc. Dożylnie: Dawka początkowa: 0,5 mg; jeżeli zachodzi konieczność, dawkę Doodbytniczo, powyżej 6 miesięcy: 0,3 – 0,5 mg/kg mc. Domięśniowo, 1 - 15 lat: 0,08 – 0,2 mg/kg mc. można powoli zwiększać. Wprowadzenie do znieczulenia ogólnego Dożylnie: 0,15 – 0,2 mg/kg mc. (0,3 – 0,35 bez premedykacji) Dożylnie: 0,05 – 0,15 mg/kg mc. (0,15 – 0,3 bez premedykacji) Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu złożonym Dożylnie: Dawki powtarzane: 0,03 – 0,1 mg/kg mc. lub wlew ciągły 0,03 – 0,1 mg/kg mc./h Dożylnie: Dawki mniejsze niż zalecane dorosłym poniżej 60 lat Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej Dożylnie: Dawka nasycająca: 0,03 – 0,3 mg/kg mc. podawana po 1-2,5 mg. Dawka podtrzymująca: 0,03 – 0,2 mg/kg mc./h Dożylnie: Dawka nasycająca: 0,03 – 0,3 mg/kg mc. podawana po 1-2,5 mg. Dawka podtrzymująca: 0,03 – 0,2 mg/kg mc./h Dożylnie, noworodki poniżej 32 tygodni wieku płodowego: 0,03 mg/kg mc./h Dożylnie, noworodki powyżej 32 tygodni wieku płodowego i dzieci do 6 miesięcy: 0,06 mg/kg mc./h Dożylnie, powyżej 6 miesięcy: Dawka nasycająca: 0,05 – 0,2 mg/kg mc. Dawka podtrzymująca: 0,06 – 0,12 mg/kg mc./h SEDACJA Z ZACHOWANIEM ŚWIADOMOŚCI Przed zabiegami diagnostycznymi lub terapeutycznymi, midazolam należy podawać dożylnie. Dawkę należy dostosować do indywidualnego stanu pacjenta i podawać stopniowo. Nie należy wstrzykiwać szybko lub podawać w pojedynczym wstrzyknięciu (bolusie). Początek działania uspokajającego może u poszczególnych pacjentów wystąpić w różnym czasie po podaniu, zależnie od stanu pacjenta i sposobu podawania leku (np. szybkości podawania, wielkości dawki). W razie konieczności, jeśli wymaga tego stan pacjenta, można podać kolejne dawki. Działanie leku rozpoczyna się po około 2 minutach po podaniu. Maksymalny efekt obserwuje się po 5-10 minutach. Dorośli Dożylnie midazolam należy podawać powoli, z szybkością około 1 mg na 30 sekund. U osób poniżej 60 lat dawka początkowa to 2 mg do 2,5 mg podana od 5 do 10 minut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie konieczności można podać dodatkowe dawki po 1 mg. Średnia dawka całkowita mieści się w przedziale od 3,5 mg do 7,5 mg. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 5 mg. U osób powyżej 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych, dawkę początkową podawaną od 5 do 10 minut przed rozpoczęciem zabiegu, należy zmniejszyć do 0,5-1 mg. W razie potrzeby można podać dodatkowe dawki po 0,5 mg do 1 mg. U pacjentów tych efekt maksymalny osiągany jest wolniej, dlatego dodatkowe dawki midazolamu powinny być podawane bardzo powoli i z zachowaniem ostrożności. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 3,5 mg. Dzieci Dożylnie: dawki midazolamu należy zwiększać powoli, do osiągnięcia pożądanego klinicznego efektu. Dawka początkowa midazolamu powinna być podana w ciągu 2 do 3 minut. Przed rozpoczęciem zabiegu lub powtórzeniem dawki należy odczekać 2 do 5 minut, aby ocenić działanie uspokajające. Jeśli wymagana jest głębsza sedacja, należy kontynuować podawanie małych dawek, do osiągnięcia właściwego poziomu uspokojenia. Niemowlęta i małe dzieci poniżej 5 lat mogą wymagać znacznie większych dawek (w mg/kg mc.) niż starsze dzieci i młodzież. Dzieci poniżej 6 miesięcy – są szczególnie narażone na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację. Dlatego nie zaleca się podawania midazolamu w celu osiągnięcia sedacji u dzieci poniżej 6 miesięcy. Dzieci od 6 miesięcy do 5 lat: dawka początkowa 0,05 mg/kg mc. do 0,1 mg/kg mc. Dla uzyskania zamierzonego efektu może być konieczne podanie do 0,6 mg/kg mc., jednak nie należy przekraczać dawki całkowitej 6 mg. Po podaniu większych dawek midazolamu wzrasta ryzyko hipowentylacji i przedłużenia się sedacji. Dzieci od 6 do 12 lat: dawka początkowa 0,025 mg/kg mc. do 0,05 mg/kg mc. Może być konieczne zastosowanie dawki całkowitej do 0,4 mg/kg mc; maksymalnie do 10 mg. Po podaniu większych dawek midazolamu wzrasta ryzyko hipowentylacji i przedłużenia się sedacji. Dzieci od 12 do 16 lat: dawkowanie jak u dorosłych. Doodbytniczo: całkowita dawka midazolamu wynosi zwykle od 0,3 mg/kg mc. do 0,5 mg/kg mc., podana jednorazowo. Podanie doodbytnicze powinno być wykonane z użyciem strzykawki z założonym plastikowym aplikatorem. Jeśli objętość roztworu przeznaczona do podania jest zbyt mała, należy dodać wody do maksymalnej objętości 10 ml. Nie należy powtarzać podawania dawki doodbytniczo. Nie zaleca się podawania midazolamu tą drogą dzieciom poniżej 6 miesięcy, ponieważ dla tej grupy pacjentów dostępne dane są ograniczone. Domięśniowo: dawki mieszczą się w zakresie od 0,05 mg/kg mc. do 0,15 mg/kg mc. Całkowita dawka większa niż 10 mg zwykle nie jest konieczna. Domięśniowe podawanie leku powinno być ograniczone do sytuacji wyjątkowych, ponieważ jest bolesne. Preferowane jest podanie doodbytnicze. Dzieciom o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się podawania roztworu midazolamu w stężeniu wyższym niż 1 mg/ml. Większe stężenia leku należy rozcieńczać do 1 mg/ml. ZNIECZULENIE - Premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego Premedykacja z użyciem midazolamu podanego na krótko przed zabiegiem wywołuje sedację (powoduje senność lub wywołuje sen i zmniejszenie lęku) oraz zaburzenia pamięci w okresie przedoperacyjnym. Midazolam może być również podawany z lekami przeciwcholinergicznymi. W takim przypadku midazolam powinien być podawany dożylnie lub głęboko domięśniowo w duże grupy mięśni od 20 do 60 minut przed wprowadzeniem do znieczulenia, przy czym u dzieci preferowaną drogą podawania jest podanie doodbytnicze (patrz poniżej). Po podaniu leku, konieczne jest stałe i ścisłe monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Dorośli W celu osiągnięcia sedacji przedoperacyjnej i niepamięci dotyczącej okresu przedoperacyjnego, osobom zaliczonym do I i II grupy według klasyfikacji ASA oraz pacjentom poniżej 60 lat zaleca się podanie dożylne dawki 1-2 mg, którą można powtarzać w zależności od potrzeb, lub domięśniowe 0,07 mg/kg mc. do 0,1 mg/kg mc. midazolamu. U osób powyżej 60 lat, osłabionych, przewlekle chorych dawkę należy zmniejszyć i dostosować do indywidualnego stanu pacjenta. - Wstrzyknięcie dożylne: zalecana dawka początkowa 0,5 mg; jeżeli zachodzi konieczność, dawkę można powoli zwiększać. - Wstrzyknięcie domięśniowe od 0,025 mg/kg mc. do 0,05 mg/kg mc. - W przypadku jednoczesnego podawania leków narkotycznych dawkę midazolamu należy zmniejszyć. Zwykle stosowana dawka to 2 do 3 mg. Dzieci Noworodki i dzieci poniżej 6 miesięcy Nie zaleca się stosowania produktu u dzieci poniżej 6 miesięcy, ponieważ dane dotyczące stosowania są ograniczone. Dzieci powyżej 6 miesięcy Doodbytniczo: całkowita dawka midazolamu, zwykle mieszcząca się w zakresie od 0,3 mg/kg mc. do 0,5 mg/kg mc. powinna być podana od 15 do 30 minut przed wprowadzeniem do znieczulenia. Podanie doodbytnicze powinno być wykonane z użyciem strzykawki z założonym plastikowym aplikatorem. Jeśli objętość przeznaczona do podania jest mała, można dodać wody do całkowitej objętości 10 ml. Domięśniowo: ponieważ podanie tą drogą jest bolesne, należy je ograniczyć tylko do sytuacji wyjątkowych. Zaleca się podawanie doodbytnicze. Skuteczne i bezpieczne dawki podawane domięśniowo mieszczą się w zakresie od 0,08 mg/kg mc. do 0,2 mg/kg mc. Dzieci w wieku 1-15 lat wymagają proporcjonalnie większych dawek w porównaniu z dorosłymi, w przeliczeniu na masę ciała. Dzieciom o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się podawania roztworu midazolamu w stężeniu wyższym niż 1 mg/ml. Większe stężenia należy rozcieńczać do 1 mg/ml. - Wprowadzenie do znieczulenia ogólnego Dorośli Jeśli midazolam jest stosowany w celu wprowadzenia do znieczulenia przed podaniem innych środków znieczulających, indywidualne reakcje pacjentów na lek mogą być różne. Dawkę należy podawać stopniowo do osiągnięcia zamierzonego efektu, biorąc pod uwagę wiek i stan pacjenta. Jeśli midazolam jest podawany przed innymi lekami dożylnymi lub środkami do inhalacji stosowanymi do wprowadzenia do znieczulenia lub razem z tymi lekami, zazwyczaj stosowaną dawkę początkową każdego ze środków należy znacząco zmniejszyć, niekiedy aż do 25% zwykle stosowanej dawki początkowej. Pożądany efekt znieczulenia osiąga się podając lek stopniowo. Dawkę midazolamu podawaną dożylnie wprowadzającą do znieczulenia ogólnego należy wstrzykiwać powoli, w sposób frakcjonowany. Każdą dawkę, nie większą niż 5 mg, należy wstrzykiwać w ciągu 20-30 sekund, zachowując 2-minutową przerwę pomiędzy kolejnymi dawkami. Pacjenci poniżej 60 lat poddani premedykacji: zazwyczaj stosowana dawka dożylna to 0,15 mg/kg mc. do 0,2 mg/kg mc. Pacjenci w wieku poniżej 60 lat bez premedykacji - dawka powinna być większa (dożylnie 0,3 mg/kg mc. do 0,35 mg/kg mc.). Jeśli to konieczne do pełnej indukcji, można podawać dodatkowe wstrzyknięcia po ok. 25% dawki początkowej. Można również dokończyć wprowadzenie do znieczulenia ogólnego za pomocą anestetyków wziewnych. W przypadkach opornych, można podać w celu osiągnięcia indukcji do 0,6 mg/kg mc. midazolamu, ale po tak dużych dawkach wybudzanie może być przedłużone. Pacjenci powyżej 60 lat poddani premedykacji, osłabieni lub przewlekle chorzy: dawkę należy znacząco zmniejszyć, np. do 0,05 – 0,15 mg/kg mc. podawać dożylnie przez 20-30 sekund i poczekać 2 minuty na efekt. Pacjenci bez premedykacji w wieku powyżej 60 lat: wymagają zazwyczaj zastosowania większej dawki midazolamu do wprowadzenia do znieczulenia – zaleca się dawkę początkową 0,15 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. Pacjenci z ciężkimi chorobami układowymi lub osłabieni, u których nie stosowano premedykacji, wymagają zazwyczaj zastosowania mniejszej dawki midazolamu - zwykle wystarcza dawka 0,15 mg/kg mc. do 0,25 mg/kg mc. - Znieczulenie złożone (midazolam jako składnik o działaniu sedacyjnym) Dorośli Midazolam można podawać jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu złożonym w postaci powtarzanych małych podawanych dożylnie dawek (0,03 mg/kg mc. do 0,1 mg/kg mc.) lub wlewu dożylnego (0,03 mg/kg mc./h do 0,1 mg/kg mc./h) zazwyczaj w skojarzeniu z lekami przeciwbólowymi. Dawki i przerwy pomiędzy podaniem kolejnych dawek zależą od indywidualnej reakcji pacjenta. U pacjentów powyżej 60 lat, osłabionych i przewlekle chorych należy stosować mniejsze dawki podtrzymujące. SEDACJA W ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ Pożądany stopień sedacji jest osiągany poprzez stopniowe zwiększanie dawki midazolamu, a następnie ciągły wlew dożylny lub powtarzane wstrzyknięcia, w zależności od potrzeb klinicznych, stanu i wieku pacjenta oraz ewentualnie innych stosowanych leków (patrz pkt 4.5). Dorośli Dożylna dawka nasycająca: 0,03 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. midazolamu podawana powoli, w kolejnych wstrzyknięciach. Każde pojedyncze wstrzyknięcie w ilości 1 mg do 2,5 mg powinno być podawane przez 20 do 30 sekund, z zachowaniem 2-minutowej przerwy między kolejnymi wstrzyknięciami. W przypadku pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć. Jeśli midazolam jest podawany z silnie działającymi lekami przeciwbólowymi, leki te powinny być podane w pierwszej kolejności, aby bezpiecznie dostosować uspokajające działanie midazolamu w zależności od nasilenia sedacji wywołanej lekiem przeciwbólowym. Dożylna dawka podtrzymująca: 0,03 mg/kg mc./h do 0,2 mg/kg mc./h W przypadku pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji powinien być regularnie oceniany. Podczas długotrwałej sedacji, może rozwinąć się tolerancja – w takim przypadku zachodzi potrzeba zwiększenia dawki. Dzieci Noworodki i niemowlęta do 6 miesięcy Midazolam należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym, rozpoczynając od 0,03 mg/kg mc./h (0,5 μg/kg mc./min) u noworodków w wieku płodowym poniżej 32 tygodni lub 0,06 mg/kg mc./h (1 μg/kg mc./min) u noworodków w wieku płodowym powyżej 32 tygodni i niemowląt do 6 miesięcy. Nie zaleca się stosowania dawek nasycających u wcześniaków, noworodków i niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy. Lek należy podawać we wlewie, przez pierwsze kilka godzin szybszym, w celu osiągnięcia stężenia terapeutycznego w osoczu. Należy dokładnie i często kontrolować szybkość wlewu, szczególnie po pierwszej dobie, aby podać możliwie najmniejsze skuteczne dawki i zapobiec ewentualnej kumulacji leku. Zaleca się uważną obserwację czynności oddechowej i monitorowanie wysycenia krwi tlenem. Dzieci powyżej 6 miesięcy U dzieci powyżej 6 miesięcy, zaintubowanych i sztucznie wentylowanych, dawkę nasycającą: 0,05 mg/kg mc. do 0,2 mg/kg mc. należy podawać dożylnie, powoli przez 2 do 3 minut do osiągnięcia pożądanego klinicznego efektu. Midazolamu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym. Po dawce nasycającej podaje się ciągły wlew dożylny od 0,06 mg/kg mc./h do 0,12 mg/kg mc./h (1 do 2 μg/kg mc./min). Szybkość wlewu można zwiększać lub zmniejszać w zależności od potrzeby (zazwyczaj o 25% początkowej lub późniejszej szybkości) lub podawać dożylnie dawki dodatkowe midazolamu, aby zwiększyć lub podtrzymać działanie leku na pożądanym poziomie. Rozpoczynając podawanie midazolamu pacjentom z zaburzoną czynnością układu krążenia należy podawać dawkę leku w niewielkich kolejnych wstrzyknięciach i obserwować te osoby pod kątem wystąpienia objawów niestabilności hemodynamicznej, np. niedociśnienia tętniczego. Pacjenci ci są również podatni na depresyjne działanie midazolamu na układ oddechowy i wymagają uważnej obserwacji czynności oddechowej i wysycenia krwi tlenem. Nie zaleca się stosowania roztworu midazolamu w stężeniu większym niż 1 mg/ml u wcześniaków, noworodków i dzieci o masie ciała poniżej 15 kg. Większe stężenia należy rozcieńczyć do 1 mg/ml. Stosowanie w szczególnych populacjach pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu po podaniu dożylnym pojedynczej dawki jest podobna do odnotowywanej u zdrowych ochotników. Jednak po długotrwałym wlewie w oddziałach intensywnej opieki medycznej średni czas działania sedacyjnego u pacjentów z niewydolnością nerek był znacznie dłuższy, najprawdopodobniej ze względu na kumulację glukuronidu α-hydroksymidazolamu. Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) otrzymujących midazolam w celu wprowadzenia do znieczulenia ogólnego. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu podanego dożylnie ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. Dlatego działanie kliniczne może być silniejsze i wydłużone. W takim przypadku dawkę midazolamu należy zmniejszyć oraz monitorować czynności życiowe pacjenta (patrz pkt 4.4). Dzieci i młodzież Patrz powyżej oraz poniżej - pkt 4.4 #### 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Stosowanie leku w sedacji z zachowaniem świadomości u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce w pełni wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania czynności układu oddechowego i układu krążenia oraz przez osoby odpowiednio przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu spodziewanych reakcji niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Odnotowano ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia i układu oddechowego. Obejmują one: depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddychania i (lub) zatrzymanie akcji serca. Wystąpienie tych objawów jest bardziej prawdopodobne w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki leku (patrz pkt 4.8). Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z zaburzeniami oddychania, u których stosuje się produkt w celu wywołania sedacji z zachowaniem świadomości. Dzieci poniżej 6 miesięcy są szczególnie podatne na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego też zaleca się podawanie leku stopniowo, z małymi przerwami, do osiągnięcia pożądanego efektu oraz uważną obserwację czynności oddechowej i monitorowanie wysycenia krwi tlenem. W przypadku stosowania midazolamu w celu uzyskania premedykacji, po podaniu leku konieczna jest obserwacja pacjenta, ponieważ z powodu zróżnicowanej wrażliwości osobniczej mogą wystąpić objawy przedawkowania. Szczególną ostrożność należy zachować, gdy podaje się midazolam pacjentom z grupy wysokiego ryzyka: - osobom powyżej 60 lat; - przewlekle chorym lub osłabionym np.: z przewlekłą niewydolnością oddechową, z przewlekłą niewydolnością nerek, z zaburzeniami czynności wątroby, zaburzeniami czynności serca; - dzieciom, zwłaszcza z niestabilnym układem krążenia. Pacjentom z grupy wysokiego ryzyka należy podawać mniejsze dawki leku (patrz pkt 4.2) oraz obserwować ich pod kątem wystąpienia wczesnych objawów zmian czynności życiowych. Podobnie jak w przypadku stosowania innych środków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i (lub) zwiotczających mięśnie, należy zachować szczególną ostrożność u osób z miastenią (myasthenia gravis). Tolerancja Zgłaszano zmniejszenie skuteczności midazolamu stosowanego w długotrwałej sedacji w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie Należy pamiętać, że w przypadkach długotrwałego stosowania midazolamu w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM) może rozwinąć się uzależnienie fizyczne od tego leku. Ryzyko uzależnienia wzrasta ze zwiększaniem dawki i wydłużaniem czasu trwania leczenia; ryzyko to jest także większe u osób z nadużywaniem alkoholu lub uzależnieniem od leków w wywiadzie (patrz pkt 4.8). Objawy odstawienne Podczas długotrwałego stosowania midazolamu w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM), może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. W przypadku nagłego zaprzestania stosowania, wzrasta ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych, takich jak: bóle głowy, ból mięśni, lęk, napięcie, niepokój, stan splątania, drażliwość, nawracająca bezsenność, zmiany nastroju, omamy, drgawki. Jeżeli planowane jest odstawienie midazolamu, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych jest większe po nagłym przerwaniu leczenia. Niepamięć Midazolam powoduje niepamięć następczą, której czas trwania zależy od podanej dawki (często działanie to jest pożądane w takich sytuacjach jak okres przed zabiegiem chirurgicznym, diagnostycznym lub podczas jego trwania). Przedłużająca się niepamięć może być problemem w przypadku pacjentów, którzy są wypisywani ze szpitala wkrótce po przeprowadzonym zabiegu. Po zastosowaniu midazolamu, pacjent powinien być wypisany ze szpitala lub gabinetu zabiegowego, tylko w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne Po zastosowaniu midazolamu odnotowano występowanie reakcji paradoksalnych, takich jak pobudzenie, ruchy mimowolne (w tym toniczno-kloniczne drgawki i drżenie mięśniowe), nadmierna aktywność, wrogie nastawienie, furia, agresywność, napady pobudzenia i akty przemocy. Reakcje te mogą wystąpić po zastosowaniu dużych dawek i (lub) po szybkim wstrzyknięciu. Najwięcej tego typu reakcji odnotowano wśród dzieci i osób w podeszłym wieku. Zmiany w procesie eliminacji midazolamu Eliminacja midazolamu może zmieniać się u pacjentów otrzymujących środki, które hamują lub indukują CYP 3A4 i może być wymagane odpowiednie dostosowanie dawki midazolamu (patrz pkt 4.5). Proces eliminacji midazolamu może być opóźniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, niską pojemnością minutową serca oraz u noworodków (patrz pkt 5.2). Wcześniaki i noworodki Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia bezdechu, należy zachować daleko posuniętą ostrożność podczas podawania leku w celu osiągnięcia sedacji u niezaintubowanych wcześniaków i noworodków. Należy uważnie monitorować częstość oddychania oraz wysycenie krwi tlenem. Należy unikać podawania noworodkom midazolamu w szybkim wstrzyknięciu. Noworodki mają zmniejszoną i (lub) niedojrzałą czynność narządów wewnętrznych i są również podatne na głęboki i (lub) przedłużony wpływ midazolamu na czynność układu oddechowego. Odnotowano zaburzenia hemodynamiki u dzieci z niestabilnością układu sercowo-naczyniowego; należy unikać szybkiego wstrzykiwania dożylnego midazolamu u tych pacjentów. Dzieci poniżej 6 miesięcy U tych pacjentów midazolam jest wskazany do stosowania tylko w sedacji w oddziałach intensywnej opieki medycznej. Pacjenci ci są szczególnie podatni na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego też w celu osiągnięcia właściwego efektu klinicznego zaleca się podawanie produktu w dawkach frakcjonowanych, a ponadto monitorowanie czynności oddechowej i wysycenia krwi tlenem (patrz także podpunkt dotyczący wcześniaków i noworodków). Jednoczesne picie alkoholu / stosowanie leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy Należy unikać jednoczesnego picia alkoholu i (lub) stosowania leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, ponieważ może to nasilić działanie midazolamu, w tym wywołać ciężką sedację lub ciężką depresję oddechową (patrz pkt 4.5). Uzależnienie od alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu, podobnie jak innych benzodiazepin u pacjentów z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie. Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem z opioidami: Jednoczesne stosowanie produktu Midanium z opioidami może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Z powodu tych zagrożeń przepisywanie leków uspokajających, np. benzodiazepin, lub leków pochodnych, takich jak Midanium, z opioidami powinno ograniczać się tylko do pacjentów, u których zastosowanie alternatywnego leczenia nie jest możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja o przepisaniu produktu Midanium równocześnie z opioidami, należy stosować możliwie najmniejszą skuteczną dawkę, a czas leczenia powinien być jak najkrótszy (patrz również ogólne zalecenia dotyczące dawkowania w punkcie 4.2). Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów depresji oddechowej oraz sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się informowanie pacjentów i ich opiekunów (jeżeli dotyczy) o możliwości wystąpienia tych objawów (patrz punkt 4.5). Kryteria wypisu Po zastosowaniu midazolamu u pacjenta, powinien on być wypisany ze szpitala lub gabinetu zabiegowego tylko za zgodą lekarza. Zaleca się, aby pacjentowi po wypisaniu towarzyszył opiekun. Produkt zawiera 0,137 mmol (3,16 mg) sodu w 1 ml co odpowiada 0,16% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt może być rozcieńczany - patrz punkt 6.6. Przy obliczaniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu należy brać pod uwagę ilość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm midazolamu zachodzi za pośrednictwem CYP3A4. Substancje hamujące i pobudzające CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu i w konsekwencji jego działanie – co wymaga modyfikacji dawkowania midazolamu. Farmakokinetyczne interakcje z substancjami pobudzającymi lub hamującymi CYP3A4 są bardziej nasilone po doustnym podaniu midazolamu niż po podaniu dożylnym, przede wszystkim dlatego, że CYP3A4 znajduje się również w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego po podaniu doustnym zmienia się zarówno klirens, jak i dostępność, a po podaniu parenteralnym zmienia się tylko klirens. Po dożylnym podaniu jednorazowej dawki midazolamu maksymalne działanie będzie w niewielkim stopniu zmienione wskutek hamowania CYP3A4, natomiast czas działania będzie wydłużony. Jednak po długotrwałym podawaniu dawek midazolamu, zarówno nasilenie, jak i czas działania zwiększa się, jeżeli będzie inhibicja CYP3A4. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym, jednak należy się spodziewać, że interakcje będą mniej nasilone po podaniu doodbytniczym w porównaniu z doustną drogą podania, ponieważ w przypadku podania doodbytniczego omijany jest przewód pokarmowy; wykazano natomiast, że modulacja CYP3A4 nie daje szczególnych różnic po podaniu domięśniowym w porównaniu z podaniem dożylnym midazolamu. Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i monitorowanie efektu klinicznego oraz czynności życiowych podczas stosowania midazolamu, mając na uwadze, że po jednoczesnym, nawet jednorazowym podaniu inhibitorów CYP3A4 i midazolamu działanie może być silniejsze i przedłużone. Ponadto podawanie dużych dawek midazolamu lub długotrwałe podawanie midazolamu we wlewie pacjentom otrzymującym silnie działające inhibitory CYP3A4, np. podczas przebywania w oddziałach intensywnej opieki medycznej, może wywołać długotrwałe działanie nasenne, opóźnione wybudzanie, depresję oddechową i dlatego wymaga korekty dawkowania. W odniesieniu do procesu indukcji (pobudzania), należy wziąć pod uwagę, że proces ten trwa kilka dni, aby wystąpiło maksymalne działanie i ciągu kilku dni, aby uległo rozproszeniu. Odwrotnie jest w przypadku kilkudniowego leczenia substancją działającą pobudzająco – zastosowanie przez krótki okres daje mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji lek-lek. Jednak po zastosowaniu substancji o silnym działaniu pobudzającym, nawet krótkotrwałym, nie można wykluczyć wystąpienia istotnego pobudzenia. Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych leków. Leki hamujące CYP3A Leki przeciwgrzybicze (azole) Ketokonazol zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie 5-krotnie, podczas gdy okres półtrwania zwiększa się około 3-krotnie. Jeżeli jednocześnie podaje się parenteralnie midazolam i ketokonazol, który jest silną substancją hamującą CYP3A, należy podawać te leki w oddziałach intensywnej opieki medycznej lub podobnych oddziałach, w których możliwe jest monitorowanie pacjenta i podjęcie właściwych działań w razie wystąpienia depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się, nadmiernej sedacji. Należy rozważyć zastosowanie nierównomiernego dawkowania oraz korektę dawkowania, szczególnie jeżeli podaje się dożylnie więcej niż jednorazową dawkę midazolamu. Te same zalecenia mogą mieć zastosowanie w przypadku podawania dożylnego midazolamu z innymi lekami przeciwgrzybiczymi, mimo że w przypadku innych leków odnotowywano mniejsze działanie sedatywne. Worykonazol zwiększa 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie, natomiast jego okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększa się prawie 3-krotnie. Flukonazol i itrakonazol zwiększają stężenie midazolamu podanego dożylnie 2-3-krotnie, co wiąże się ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukonazolu. Pozakonazol zwiększa około 2-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie. Należy pamiętać, że po podaniu doustnym midazolamu i ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, ekspozycja na midazolam zwiększa się znacząco w porównaniu do powyżej podanych. Midazolam w postaci roztworu do wstrzykiwań nie jest wskazany do stosowania doustnego. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie około 1,6-2-krotnie, co jest związane z ze zwiększeniem 1,5-1,8-krotnym okresu półtrwania midazolamu. Klarytromycyna zwiększa stężenie w osoczu midazolamu ponad 2,5-krotnie, co jest związane z 1,5- 2-krotnym zwiększeniem okresu półtrwania midazolamu. Dodatkowe informacje dotyczące podawania doustnego midazolamu Roksytromycyna: nie ma danych dotyczących podawania roksytromycyny i dożylnego stosowania midazolamu, aczkolwiek odnotowano niewielki wpływ na końcowy okres półtrwania (zwiększenie o 30%) po podaniu midazolamu w tabletkach, co wskazuje, że wpływ roksytromycyny na midazolam podany dożylnie może być nieznaczny. Inhibitory proteazy HIV Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: jednoczesne podawanie z inhibitorami proteazy może spowodować duże zwiększenie stężenia midazolamu. Po podaniu z rytonawirem połączonym z lopinawirem, stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie zwiększa się 5,4-krotnie, co wiąże się z podobnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. W przypadku podania parenteralnego midazolamu i inhibitorów proteazy HIV postępowanie powinno być takie, jak opisane powyżej dla leków przeciwgrzybiczych (azoli), ketokonazolu. Dodatkowe informacje dotyczące podawania doustnego midazolamu Opierając się na danych dla innych substancji hamujących CYP3A4, spodziewane stężenie w osoczu midazolamu może być znacząco większe, gdy midazolam jest podawany doustnie. Dlatego nie należy podawać jednocześnie inhibitorów proteazy HIV i przyjmować midazolamu doustnie. Leki blokujące kanał wapniowy Diltiazem: jednorazowa dawka diltiazemu zwiększa stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu o około 25% i przedłuża końcowy okres półtrwania o 43%. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Werapamil / diltiazem zwiększają stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie odpowiednio 3- i 4-krotnie. Końcowy okres półtrwania midazolamu zwiększa się odpowiednio o 41% i 49%. Inne leki / Zioła Atorwastatyna wykazuje 1,4-krotne zwiększenie stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie w porównaniu do grupy kontrolnej. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Nefazodon zwiększa stężenie midazolamu podanego doustnie 4,6-krotnie ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania 1,6-krotnie. Aprepitant zależnie od dawki zwiększa stężenie w osoczu doustnie podanego midazolamu 3,3-krotnie po zastosowaniu 80 mg/dzień, co się wiąże z dwukrotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. Leki pobudzające CYP3A Ryfampicyna podawana w dawce 600 mg na dobę po 7 dniach zmniejsza stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu o około 60%. Końcowy okres półtrwania zmniejsza się o około 50-60%. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Ryfampicyna zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie o 96% u zdrowych ochotników, jednocześnie prawie całkowicie znosząc jego działanie psychomotoryczne. Karbamazepina / fenytoina: powtarzanie dawek karbamazepiny lub fenytoiny powoduje zmniejszenie w osoczu stężenia midazolamu podanego doustnie nawet o 90% i skrócenie końcowego okresu półtrwania o 60%. Efawirenz: 5-krotne zwiększenie stosunku stężenia α-hydroksymidazolamu (metabolitu midazolamu powstającego pod wpływem CYP3A4) do stężenia midazolamu potwierdza działanie pobudzające CYP3A4. Zioła i żywność Produkty zawierające w składzie wyciąg z dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) zmniejszają stężenie midazolamu w osoczu o około 20-40%, co jest związane ze skróceniem końcowego okresu półtrwania o około 15-17%. W zależności od rodzaju wyciągu, działanie pobudzające na CYP3A4 może być różne. Interakcje farmakodynamiczne Podczas jednoczesnego podawania midazolamu z innymi środkami działającymi sedatywnie/nasennie i działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu, może wystąpić nasilona sedacja oraz depresja oddechowa. Przykładami są leki opioidowe (gdy są stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu zastępczym), przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, przeciwhistaminowe blokujące receptory H1 starszej generacji i działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe. Opioidy: Jednoczesne stosowanie leków uspokajających, np. benzodiazepin, lub leków pochodnych, takich jak Midanium, z opioidami, zwiększa ryzyko wystąpienia sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addytywne działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy. Należy ograniczyć dawkę leku i czas trwania leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4). Alkohol znacząco nasila działanie uspokajające midazolamu. Spożywanie alkoholu przez osoby, u których zastosowano midazolam jest przeciwwskazane (patrz pkt 4.4). Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków stosowanych w znieczuleniu ogólnym. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania midazolamu w okresie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale obserwowano toksyczny wpływ midazolamu na płód, podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin. Nie ma danych dotyczących wpływu midazolamu na pierwsze dwa trymestry ciąży. Odnotowano, że duże dawki midazolamu podawane w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub stosowane do wprowadzania do znieczulenia podczas cesarskiego cięcia wywoływały u kobiety rodzącej lub u płodu działania niepożądane (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia rytmu serca u płodu, niedociśnienie tętnicze, słaby odruch ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto, u noworodków urodzonych przez matki, które otrzymywały długotrwale benzodiazepiny podczas ostatniego okresu ciąży, może rozwinąć się fizyczne uzależnienie; istnieje także ryzyko rozwinięcia się objawów odstawiennych w okresie poporodowym. Midazolam może być stosowany w okresie ciąży jedynie w razie zdecydowanej konieczności. Nie zaleca się stosowania podczas cesarskiego cięcia. Należy wziąć pod uwagę wpływ midazolamu na noworodka, jeśli lek stosuje się u kobiet w ciąży tuż przed terminem porodu. Karmienie piersią Midazolam przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Kobietom karmiącym należy zalecić, aby nie karmiły piersią przez 24 godziny po podaniu midazolamu. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Uspokojenie, niepamięć, zaburzenie uwagi, zaburzenie czynności mięśni mogą w sposób niekorzystny wpływać na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Przed zastosowaniem midazolamu, pacjent powinien być ostrzeżony, aby nie wykonywał tych czynności do czasu całkowitego powrotu do sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy to może nastąpić. Zaleca się, aby po zabiegu pacjent powrócił do domu w towarzystwie opiekuna. #### 4.8 Działania niepożądane Po podaniu midazolamu w postaci wstrzyknięcia odnotowano następujące działania niepożądane (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania określono następująco: Bardzo często ( ≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana Stan splątania, euforia, omamy, pobudzenie*, wrogość*, reakcje wściekłości*, agresywność*, napady pobudzenia*, fizyczne uzależnienie i objawy odstawienne, nadużywanie. Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana Ruchy mimowolne (w tym klonicznotoniczne drgawki i drżenie mięśniowe)*, nadmierna aktywność*, sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza**, czas utrzymywania się tych działań niepożądanych zależy od zastosowanej dawki; u wcześniaków i noworodków odnotowano drgawki; drgawki jako objawy odstawienia. Zaburzenia serca Częstość nieznana Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa****. Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, kurcz krtani, czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana Nudności, wymioty, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana Wysypka skórna, pokrzywka, świąd. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana Zmęczenie, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana Upadki, złamania***. Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana Akty przemocy*. * Takie reakcje paradoksalne odnotowano szczególnie u dzieci i osób w podeszłym wieku (patrz pkt 4.4). ** Niepamięć następcza może utrzymać się do końca zabiegu, w pojedynczych przypadkach obserwowano niepamięć trwającą dłużej (patrz pkt 4.4). *** Odnotowano upadki i złamania u pacjentów stosujących benzodiazepiny. Ryzyko upadków i złamań zwiększa się u osób przyjmujących jednocześnie leki uspokajające (w tym pijących alkohol) oraz u pacjentów w podeszłym wieku. **** Szczególnie po podaniu pozajelitowym Uzależnienie: stosowanie midazolamu, nawet w terapeutycznych dawkach, może prowadzić do rozwoju fizycznego uzależnienia. Po długotrwałym podawaniu dożylnym, po odstawieniu leku, szczególnie nagłym, mogą wystąpić objawy odstawienia, w tym drgawki (patrz pkt 4.4). Odnotowano przypadki nadużywania. Występowały poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, zagrażających życiu jest większe u pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz osób z uprzednio istniejącą niewydolnością oddechową lub zaburzeniem czynności serca, szczególnie gdy midazolam jest podawany w zbyt szybkim wstrzyknięciu lub w dużej dawce (patrz pkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin, midazolam często wywołuje senność, ataksję, upośledzenie wymowy i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko stanowi zagrożenie życia, jeżeli lek jest stosowany jako jedyny, ale może wystąpić brak odruchów, bezdech, niedociśnienie tętnicze, depresja sercowo-oddechowa i w rzadkich przypadkach – śpiączka. Jeżeli wystąpi śpiączka, zwykle trwa kilka godzin, ale może trwać dłużej i cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów podeszłym wieku. Działanie depresyjne benzodiazepin na oddychanie jest bardziej nasilone u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny zwiększają działanie innych środków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu. Leczenie Należy obserwować czynności fizjologiczne pacjenta i wdrożyć leczenie podtrzymujące, jeśli wymaga tego jego stan. W szczególności pacjenci mogą wymagać objawowego leczenia działań niepożądanych ze strony układu krążenia oraz oddechowego lub ośrodkowego układu nerwowego. Jeżeli przyjęto lek doustnie, należy ograniczyć dalsze jego wchłanianie, stosując odpowiednie metody, np. podając w ciągu 1-2 godzin węgiel aktywny. Należy zabezpieczyć drogi oddechowe, jeżeli zastosowano węgiel u sennych pacjentów. W przypadku zatrucia mieszanego można rozważyć zastosowanie płukania żołądka, jednak nie jest to rutynowe postępowanie. W przypadku ciężkiej depresji ośrodkowego układu nerwowego należy zastosować flumazenil, który jest antagonistą benzodiazepin. Podczas podawania flumazenilu należy zachować szczególną ostrożność. Ponieważ charakteryzuje się on krótkim okresem półtrwania (około godziny), pacjenci, którym podano flumazenil wymagają dłuższej obserwacji, nawet po zaprzestaniu działania leku. Szczególnie ostrożnie należy stosować flumazenil u osób, które przyjęły leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Należy zapoznać się z informacją dołączoną do opakowania flumazenilu, aby właściwie zastosować ten produkt. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasenne i uspokajające; pochodne benzodiazepiny; Kod ATC: N05CD08 Midazolam jest pochodną leków z grupy imidazobenzodiazepiny. Forma wolna leku jest substancją lipofilną, słabo rozpuszczalną w wodzie. Zasadowy azot znajdujący się w pozycji 2 układu pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia reakcję aktywnej substancji midazolamu z kwasami i tworzenie rozpuszczalnych w wodzie soli. Dzięki temu otrzymywany roztwór do wstrzykiwań jest stabilny i dobrze tolerowany. Midazolam charakteryzuje się krótkim czasem działania, ponieważ ulega szybkim przemianom metabolicznym. Midazolam wykazuje silne działanie uspokajające i nasenne. Jest również stosowany przeciwlękowo, przeciwdrgawkowo oraz jako środek zwiotczający mięśnie. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym midazolamu występuje krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnego działania tej substancji czynnej). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie po podaniu domięśniowym Wchłanianie midazolamu z komórek mięśni jest szybkie i całkowite. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 30 minut. Całkowita biodostępność po podaniu domięśniowym wynosi ponad 90%. Wchłanianie po podaniu doodbytniczym Po podaniu doodbytniczym midazolam jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu około 30 minut. Całkowita biodostępność wynosi około 50%. Dystrybucja Gdy midazolam zostanie wstrzyknięty dożylnie, krzywa obrazująca zależność stężenia w osoczu od czasu pokazuje 1 lub 2 oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej wynosi od 0,7 do 1,2 l/kg. 96 – 98% midazolamu wiąże się z białkami osocza. Główna frakcja białek ulegająca wiązaniu to albuminy. Midazolam przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego powoli i w ilościach nieznacznych. Stwierdzono, że u ludzi midazolam przenika przez łożysko powoli i przedostaje się do krążenia płodu. W mleku kobiecym stwierdza się niewielkie ilości midazolamu. Metabolizm Midazolam jest prawie całkowicie eliminowany poprzez biotransformację. Frakcja metabolizowana w wątrobie wynosi 30-60%. Midazolam ulega hydroksylacji przez izozym cytochromu P4503A4 - głównym metabolitem stwierdzanym w moczu i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam. Stężenie w osoczu alfa-hydroksymidazolamu stanowi 12% macierzystego związku. Alfa-hydroksymidazolam jest aktywny farmakologicznie, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada tylko w nieznacznym stopniu (około 10%) za działanie leku. Eliminacja U zdrowych ochotników okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 1,5 do 2,5 godzin. Klirens osoczowy wynosi 300-500 ml/min. Midazolam jest wydalany przede wszystkim przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) w postaci alfa-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym. Poniżej 1% podanej dawki stwierdza się w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji alfa-hydroksymidazolamu wynosi poniżej 60 minut. Gdy midazolam jest podawany we wlewie dożylnym, jego kinetyka w fazie eliminacji nie różni się od wartości osiąganych po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia (bolus). Farmakokinetyka w populacjach szczególnych Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 60 lat okres połowicznej eliminacji może być czterokrotnie wydłużony. Dzieci Szybkość wchłaniania leku po podaniu doodbytniczym u dzieci jest zbliżona do stwierdzanego u dorosłych, ale biodostępność jest mniejsza (5 – 18%). Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1-1,5 h) w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u dorosłych. Za tę różnicę odpowiada zwiększony klirens metaboliczny występujący u dzieci. Noworodki Okres półtrwania w fazie eliminacji u noworodków wynosi średnio 6 – 12 godzin i prawdopodobnie wynika z niedojrzałości wątroby, klirens jest mniejszy (patrz pkt 4.4). Osoby otyłe Średni okres półtrwania jest dłuższy u osób otyłych niż u osób o prawidłowej masie ciała (5,9 vs 2,3 godzin). Jest to związane ze zwiększeniem o około 50% objętości dystrybucji, skorygowanej względem całkowitej masy ciała. Klirens u osób otyłych nie różni się znacząco od stwierdzanego u pacjentów z prawidłową masą ciała. Pacjenci z niewydolnością wątroby Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z marskością wątroby może być dłuższy, a klirens mniejszy w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u zdrowych ochotników (patrz pkt 4.4). Pacjenci z niewydolnością nerek Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek jest podobny do stwierdzanego u zdrowych ochotników. Pacjenci w stanie krytycznym Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu u tych pacjentów jest dłuższy, nawet sześciokrotnie. Pacjenci z niewydolnością serca Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu jest dłuższy u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u zdrowych ochotników (patrz pkt 4.4). #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma innych istotnych dla lekarza danych przedklinicznych, które nie byłyby przedstawione we wcześniejszych punktach ChPL. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Disodu edetynian Kwas solny 10% Sodu wodorotlenek 10% lub kwas solny 10% (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie zaleca się mieszania produktu z roztworem Hartmanna, ponieważ zmniejsza się siła działania midazolamu. #### 6.3 Okres ważności Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 3 lata Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 3 lata Okres ważności mieszaniny produktu Midanium 5 mg/ml z produktem Morphini sulfas WZF 20 mg/ml - 24 godziny (przygotowanie mieszaniny – patrz punkt 6.6). Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w 25○C. Mieszaninę należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowaną mieszaninę należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie zużyta natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik. Jeżeli zachodzi konieczność, sporządzoną mieszaninę można przechowywać maksymalnie przez 24 godziny w temperaturze 25○C, pod warunkiem, że mieszaninę przygotowuje się w kontrolowanych i walidowanych aseptycznych warunkach. Niewykorzystaną w ciągu 24 godzin mieszaninę należy wyrzucić. Przygotowana mieszanina nie wymaga ochrony przed światłem. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25○C. Nie zamrażać. Warunki przechowywania po zmieszaniu Midanium 5 mg/ml z siarczanem morfiny (produktem Morphini sulfas WZF 20 mg/ml) – patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z bezbarwnego szkła o pojemności 1, 5 i 10 ml, w tekturowym pudełku. Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań - 10 ampułek po 5 ml Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań - 10 ampułek po 1 ml, - 5 ampułek po 3 ml, - 5 ampułek po 10 ml. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt można mieszać z 500 ml następujących roztworów do infuzji: - roztworem glukozy 5%; - roztworem NaCl 0,9%; - roztworem glukozy 4% z roztworem NaCl 0,18%. Sporządzony roztwór zachowuje fizykochemiczną stabilność podczas przechowywania w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, sporządzony roztwór powinien być natychmiast wykorzystany. Jeśli nie został natychmiast wykorzystany, odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik. Nie potwierdzono, aby midazolam ulegał adsorpcji na plastikowych elementach aparatury do infuzji lub strzykawkach. Mieszanie Midanium 5 mg/ml z siarczanem morfiny Morphini sulfas WZF 20 mg/ml (patrz ostrzeżenie w punkcie 4.5) Wykazano, że produkt Morphini sulfas WZF 20 mg/ml można mieszać z produktem Midanium 5 mg/ml w zakresie podanych niżej proporcji substancji czynnych: 10 mg morfiny siarczanu z midazolamem w dawce od 1,66 mg do 10 mg. W celu uzyskania mieszaniny 10 mg morfiny siarczanu: 1,66 mg midazolamu należy zmieszać 2,1 ml produktu Morphini sulfas WZF 20 mg/ml z 1,4 ml produktu Midanium 5 mg/ml. W celu uzyskania mieszaniny 10 mg morfiny siarczanu: 10 mg midazolamu należy zmieszać 1,0 ml produktu Morphini sulfas WZF 20 mg/ml z 4,0 ml produktu Midanium 5 mg/ml. Okres ważności mieszaniny – patrz punkt 6.3. Instrukcja otwierania ampułki Przed otwarciem ampułki należy upewnić się, że cały roztwór znajduje się w dolnej części ampułki. Można delikatnie potrząsnąć ampułką lub postukać w nią palcem, aby ułatwić spłynięcie roztworu. Na każdej ampułce umieszczono kolorową kropkę (patrz rysunek 1.), jako oznaczenie znajdującego się poniżej niej miejsca nacięcia. - Aby otworzyć ampułkę należy trzymać ją pionowo, w obu dłoniach, kolorową kropką do siebie - patrz rysunek 2. Górną część ampułki należy uchwycić w taki sposób, aby kciuk znajdował się powyżej kolorowej kropki. - Nacisnąć zgodnie ze strzałką umieszczoną na rysunku 3. Ampułki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku, należy je otwierać bezpośrednio przed użyciem. Pozostałą zawartość niezużytego produktu należy usunąć zgodnie z obowiązującymi przepisami. Rysunek 1. Rysunek 2. Rysunek 3. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański ### 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Pozwolenie nr 4249 Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Pozwolenie nr 4248 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.07.1999 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21.05.2014 r. Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.07.1999 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21.05.2014 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.