# Midazolam Eignapharma > Midazolam · 5 mg/ml · Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Midazolam Eignapharma - **Nazwa powszechna:** Midazolamum - **Substancja czynna:** [Midazolam](https://apteka.online/odpowiedniki/midazolamum) - **Moc:** 5 mg/ml - **Postać farmaceutyczna:** Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji - **Droga podania:** doodbytnicza domięśniowa dożylna - **Kategoria dostępności:** Lz - **Kod ATC:** N05CD08 - **Liczba opakowań:** 2 - **Numer pozwolenia:** 29328 - **Podmiot odpowiedzialny:** Eignapharma S.L. - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/psycholeptyki/midazolam-eignapharma-rozt-wi-5-mg-ml-eignapharma - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/psycholeptyki/midazolam-eignapharma-rozt-wi-5-mg-ml-eignapharma.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/49665/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/49665/characteristic ## Dostępne opakowania (2) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 5 amp. 3 ml | 8904131212467 | Lz | — | Brak danych | — | | 5 amp. 10 ml | 8904131212474 | Lz | — | Brak danych | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Midazolam Eignapharma i w jakim celu się go podaje? Midazolam Eignapharma jest krótko działającym lekiem wykorzystywanym do wywoływania sedacji (głębokiego stanu uspokojenia, senności lub snu) oraz łagodzenia objawów lękowych i zmniejszania napięcia mięśni. Midazolam Eignapharma zawiera midazolam, który należy do grupy leków zwanych benzodiazepinami. Lek ten stosowany jest u dorosłych do: - wywoływania sedacji płytkiej (stanu głębokiego uspokojenia lub senności przy zachowanej przytomności podczas wykonywania badań lekarskich i procedur medycznych) u dorosłych i dzieci, - wywoływania sedacji u dorosłych i dzieci na oddziale intensywnej opieki medycznej, - znieczulenia u dorosłych, stosowanego samodzielnie lub z innymi środkami znieczulającymi, - premedykacji, stosowany w celu wywołania stanu relaksacji, uspokojenia i senności przed wywołaniem znieczulenia u dorosłych i dzieci. ### 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Midazolam Eignapharma Kiedy nie podawać pacjentowi leku Midazolam Eignapharma • jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na midazolam, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku wymienionych w punkcie 6, • jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie na leki z grupy benzodiazepin, takie jak diazepam lub nitrazepam, • jeśli pacjent ma ciężkie problemy z oddychaniem, a ma być poddany sedacji płytkiej. Jeśli którekolwiek z powyższych dotyczy pacjenta nie należy podawać midazolamu. Jeśli pacjent nie jest pewien należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielegniarce przed podaniem leku. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed przyjęciem leku należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli: • pacjent ma ponad 60 lat, • pacjent jest przewlekle chory (jeśli na przykład ma przewlekłe choroby układu oddechowego, nerek, wątroby lub serca) • pacjent ma chorobę, która powoduje, że jest bardzo słaby, wyczerpany i brakuje mu energii; • pacjent choruje na nużliwość mięśni (chorobę nerwowo-mięśniową charakteryzującą się osłabieniem siły mięśniowej), • u pacjenta wystąpiło zatrzymanie oddychania podczas snu (bezdech senny), • pacjent nadużywa lub nadużywał w przeszłości alkoholu. Alkohol może znacznie wzmagać działanie kliniczne midazolamu, łącznie z wystąpieniem głębokiej sedacji, która może zakończyć się śpiączką lub zgonem; • pacjent regularnie przyjmuje leki w celach rekreacyjnych (leki stosowane w celach innych niż medyczne) lub miał problemy z nadużywaniem leków w przeszłości • pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że jest w ciąży (patrz punkt „Ciąża i karmienie piersią”). Jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta lub jeśli pacjent ma wątpliwości, przed podaniem leku powinien skonsultować się z lekarzem lub pielęgniarką. Dzieci Jeśli planowane jest podanie tego leku dziecku: Jest szczególnie istotne, aby poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli dziecko ma choroby układu krążenia. Dziecko będzie wtedy uważnie monitorowane, a dawka zostanie odpowiednio zmodyfikowana. Dzieci powinny być szczególnie monitorowane; w przypadku niemowląt i dzieci poniżej 6. miesiąca życia monitoring ten powinien obejmować częstość oddechów i stopień wysycenia hemoglobiny tlenem. Midazolam Eignapharma a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, w tym o lekach roślinnych. Jest to niezwykle ważne, ponieważ Midazolam Eignapharma może wpływać na działanie innych leków. Podobnie, niektóre inne leki mogą wpływać na działanie leku Midazolam Eignapharma. Należy w szczególności poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli pacjent przyjmuje któryś z wymienionych poniżej leków: • leki uspokajające (stosowane w leczeniu lęku, stresu i pobudzenia) • leki nasenne (leki ułatwiające zasypianie), • leki uspokajające (wprowadzające w stan wyciszenia lub powodujące senność), • leki przeciwdepresyjne (leki stosowane w leczeniu depresji), • bardzo silne środki przeciwbólowe, • leki przeciwhistaminowe (leki stosowane w leczeniu alergii), • azolowe leki przeciwgrzybicze (leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych), takie jak ketokonazol, worykonazol, flukonazol, itrakonazol lub pozakonazol, • antybiotyki makrolidowe (leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych), takie jak erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna lub roksytromycyna, • antagoniści kanału wapniowego (leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi), takie jak diltiazem lub werapamil, • inhibitory proteazy (leki stosowane w leczeniu HIV lub wirusowego zapalenia wątroby typu C), takie jak boceprewir, sakwinawir, simeprewir lub telaprewir, • leki stosowane w leczeniu zapalenia wątroby typu C (inhibitory proteazy, takie jak boceprewir i telaprewir), • antagoniści receptora NK1 (leki stosowane w leczeniu nudności i wymiotów), takie jak aprepitant, netupitant lub kasoprepitant, • atorwastatyna (lek stosowany w leczeniu wysokiego poziomu cholesterolu), • ryfampicyna (lek stosowany w leczeniu zakażeń prątkami, takich jak gruźlica), • tikagrelor (lek zapobiegający zawałowi serca), • karbamazepina lub fenytoina (leki stosowane w leczeniu padaczki), • mitotan lub enzalutamid (leki stosowane w leczeniu niektórych nowotworów), • klobazam (lek stosowany w leczeniu padaczki lub lęku), • efawirenz (lek stosowany w leczeniu HIV), • wemurafenib (lek stosowany w leczeniu czerniaka), • leki roślinne: dziurawiec zwyczajny, kwercetyna, miłorząb japoński lub żeń-szeń panax, • kwas walproinowy (lek stosowany w leczeniu padaczki). Jeżeli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta lub ma on wątpliwości, należy poinformować lekarza lub farmaceutę przed przyjęciem midazolamu. Zabiegi operacyjne Jeśli pacjentowi będzie podawany lek znieczulający przed operacją lub leczeniem dentystycznym (w tym lek znieczulający podawany wziewnie) ważne, aby poinformować lekarza lub stomatologa o tym, że pacjent przyjmował midazolam. Midazolam Eignapharma z alkoholem Podczas stosowania midazolamu pacjentowi nie wolno pić alkoholu, gdyż może on znacznie nasilać efekt sedacyjny leku Midazolam i powodować poważne negatywne skutki dla oddychania, czynności serca i krążenia. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza, pielęgniarki lub farmaceuty przed przyjęciem tego leku. Jeśli pacjentka jest w ciąży, otrzyma midazolam tylko wtedy, gdy lekarz uzna to za absolutnie konieczne w ramach leczenia. Midazolam może przenikać do mleka ludzkiego, w związku z czym kobiety nie mogą karmić piersią przez 24 godziny po przyjęciu leku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać żadnych narzędzi lub maszyn do czasu całkowitego ustąpienia działania midazolamu. Lekarz poinformuje, kiedy można je ponownie rozpocząć. Lek ten może powodować senność, zapominanie lub wpływać na koncentrację i koordynację. Należy upewnić się, że po wypisaniu ze szpitala ktoś potowarzyszy pacjentowi w drodze do domu. Midazolam Eignapharma zawiera sód Produkt leczniczy zawiera 5,88 mg sodu na ampułkę o pojemności 3 mL co odpowiada 0,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 19,6 mg sodu na ampułkę o pojemności 10 mL co odpowiada 0,98% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. ### 3. Jak stosować lek Midazolam Eignapharma? Ten lek będzie podawany przez lekarzy lub pielęgniarki. Lek powinien być podawany w placówce opieki zdrowotnej wyposażonej w sprzęt do monitorowania pacjenta i leczenia wszelkich działań niepożądanych, które mogą wystąpić. Może to być szpital lub oddział chirurgii ambulatoryjnej. W szczególności monitorowane będzie oddychanie, czynność serca i krążenie. Ten lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci i niemowląt w wieku poniżej 6. miesiąca życia. Jednakże, w sytuacjach intensywnej opieki medycznej, stosowanie u dzieci i niemowląt w wieku poniżej 6. miesiąca życia może mieć miejsce, jeśli lekarz uzna to za konieczne. Lek Midazolam Eignapharma podaje się za pomocą strzykawki (jako wstrzyknięcie) do żyły (dożylnie) lub do mięśnia (domięśniowo). Może być również podawany w postaci rozcieńczonej w większej ilości płynu przez kaniulę umieszczoną w żyle (infuzja). Podanie doodbytnicze za pomocą specjalnego aplikatora jest również możliwe, jeśli wstrzyknięcie lub infuzja nie są możliwe. Dawkowanie: Odpowiednią dawkę leku dla danego pacjenta ustala lekarz. Dawki różnią się znacząco i zależą od planowanego leczenia oraz stanu zdrowia pacjenta. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Midazolam Eignapharma Lek będzie podawany przez lekarza. Jeśli u pacjenta dojdzie do przypadkowego przedawkowania, może to prowadzić do: • senności oraz niezborności (braku koordynacji ruchów) i utraty odruchów, • dyzartrii (zaburzeń mowy) i nietypowych ruchów gałek ocznych, • niskiego ciśnienia krwi (niedociśnienia). W takim przypadku może wystąpić uczucie oszołomienia lub zawroty głowy; • wolniejszego oddychania lub zatrzymania oddechu i wolniejszej akcji serca, lub zatrzymania akcji serca oraz utraty przytomności (śpiączki). Leczenie przedawkowania polega głównie na monitorowaniu funkcji życiowych (czynności serca, krążenia i oddychania). W razie potrzeby pacjent otrzyma odpowiednie wsparcie. W przypadku ciężkiego zatrucia pacjent może otrzymać specjalne antidotum przeciwdziałające działaniu midazolamu. Przerwanie stosowania leku Midazolam Eignapharma W przypadku nagłego przerwania leczenia po długotrwałym stosowaniu, np. na oddziale intensywnej opieki medycznej, mogą wystąpić objawy odstawienia, takie jak: • bóle głowy, • biegunka, • ból mięśni, • uczucie niepokoju, napięcia, niepokoju, dezorientacji lub złego nastroju (drażliwość), • zaburzenia snu, • zmiany nastroju, • omamy (widzenie i ewentualnie słyszenie rzeczy, których nie ma), • drgawki Lekarz będzie stopniowo zmniejszał dawkę pod koniec leczenia midazolamem, aby uniknąć wystąpienia powyższych objawów. W razie jakichkolwiek dalszych pytań dotyczących stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Wymienione poniżej działania niepożądane występowały z nieznaną częstością (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z wymienionych działań niepożądanych, należy przerwać stosowanie leku Midazolam Eignapharma i natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi. Mogą to być działania groźne dla życia i wymagać pilnego leczenia: • Wstrząs anafilaktyczny (zagrażająca życiu reakcja alergiczna). Objawami są nagła wysypka, świąd lub pokrzywka; obrzęk twarzy, warg, języka lub innych części ciała. Możliwa jest również duszność, świszczący oddech lub trudności w oddychaniu, lub bladość skóry, słabe i szybkie tętno lub uczucie utraty przytomności. Ponadto może wystąpić ból w klatce piersiowej, który może być objawem groźnej reakcji uczuleniowej zwanej zespołem Kounisa. • Zawał mieśnia sercowego. Objawami są ból w klatce piersiowej, który może promieniować do szyi i ramion, a następnie w dół do lewego ramienia. • Trudności w oddychaniu lub powikłania (czasami wywołujące zatrzymanie oddychania) • Dławienie i nagła niedrożność dróg oddechowych (skurcz krtani) Zagrażające życiu incydenty częściej występują u dorosłych powyżej 60 lat oraz osób z niewydolnością oddechową lub zaburzoną czynnością mięśnia sercowego, szczególnie jeśli lek wstrzykiwany jest zbyt szybko lub jeśli podana dawka jest zbyt duża. Inne działania niepożądane. Zaburzenia układu immunologicznego • ogólne reakcje alergiczne (reakcje skórne, reakcje ze strony serca i układu krwionośnego) Wpływ na zachowanie: • pobudzenie, • niepokój psychoruchowy, • drażliwość, • nerwowość, lęk • wrogość, gniew lub agresja • podniecenie • nadpobudliwość • zmiany libido • nieodpowiednie zachowanie oraz inny niekorzystny wpływ na zachowanie Zaburzenie mięśniowe • skurcze i drżenie mięśni (których nie można kontrolować) Zaburzenia psychiczne i układu nerwowego • splątanie, dezorientacja • psychozy (utrata kontaktu z rzeczywistością) • zaburzenia emocjonalne i nastroju • omamy (widzenie i słyszenie rzeczy, które nie istnieją) • senność i długotrwałe uspokojenie • koszmary senne, nietypowe sny • osłabiona czujność • ból głowy • zawroty głowy • trudności w skoordynowaniu pracy mięśni • drgawki (konwulsje), częściej u wcześniaków i noworodków • czasowa utrata pamięci. Czas trwania utraty pamięci zależy od długości leczenia i zastosowanej dawki. Niepamięć może wystąpić po zakończeniu leczenia. W pojedynczych przypadkach może się ona utrzymywać przez długi czas. • uzależnienie od leków, nadużywanie Zaburzenia sercowo- naczyniowe • niskie ciśnienie krwi • spowolnienie akcji serca • rozszerzenie naczyń krwionośnych Zaburzenia oddychania • spowolniony oddech (depresja oddechowa) • płytki oddech (duszność) • zatrzymanie oddechu (bezdech, zatrzymanie oddechu) • czkawka Zaburzenia żołądkowo -jelitowe • nudności lub wymioty • zaparcia • suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej • zaczerwienienie skóry (wysypka) • pokrzywka (grudkowata wysypka) • świąd skóry Wpływ na miejsce podania • zaczerwienienie • obrzęk skóry • zakrzepy krwi lub ból Zaburzenia ogólne • zmęczenie Urazy zatrucia i powikłania • ryzyko upadków i złamań kości. Ryzyko to jest większe u osób w podeszłym wieku, oraz tych którzy przyjmują inne środki uspokajające (w tym alkohol). Pacjenci w podeszłym wieku: Prawdopodobieństwo zagrażających życiu działań niepożądanych wzrasta u pacjentów powyżej 60 lat oraz osób z niewydolnością oddechową lub zaburzoną czynnością mięśnia sercowego, szczególnie jeśli lek wstrzykiwany jest zbyt szybko lub w dużej dawce. Pacjenci z ciężką chorobą nerek: U pacjentów z ciężką chorobą nerek istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli którekolwiek z działań niepożądanych stanie się ciężkie, nasili się lub jeśli wystąpi działanie niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Midazolam Eignapharma? Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i ampułce po skrócie EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Przechowywać ampułki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Midazolam Eignapharma Substancją czynną jest midazolam. Każdy mL leku Midazolam Eignapharma 5 mg/mL zawiera 5 mg midazolamu. - 1 ampułka 3 mL zawiera 15 mg midazolamu. - 1 ampułka 10 mL zawiera 50 mg midazolamu. Pozostałe składniki to sodu chlorek, kwas solny stężony, sodu wodorotlenek i woda do wstrzykiwań. Jak wygląda lek Midazolam Eignapharma i co zawiera opakowanie Lek Midazolam Eignapharma to przejrzysty roztwór, bezbarwny do bladożółtego. Lek Midazolam Eignapharma 5 mg/mL jest dostępny w postaci: - ampułki z bezbarwnego szkła o pojemności 3 mL, w opakowaniach po 5 ampułek - ampułki z bezbarwnego szkła o pojemności 10 mL, w opakowaniach po 5 ampułek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny i importer Podmiot odpowiedzialny: Eignapharma S.L. Avda. Ernest Lluch, 32, TecnoCampus Torre TCM2, 6th Floor 08302 Mataro, Barcelona Hiszpania Email: pharmacovigilance@eignapharma.com Importer: Laboratori Fundació DAU Calle Lletra C de la Zona Franca 12-14 Polígono Industrial de la Zona Franca de Barcelona 08040 Barcelona Hiszpania Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Hiszpania: Midazolam Eignapharma 5 mg/ml solución inyectable y para perfusión EFG Francja: Midazolam Eignapharma 5 mg/mL, solution injectable/pour perfusion Niemcy: Midazolam Eignapharma 5 mg/ml Injektions-/Infusionslösung Polska: Midazolam Eignapharma Słowenia: Midazolam Eignapharma 5 mg/ml raztopina za injiciranje/infundiranje Włochy: Midazolam Eignapharma Inne źródła informacji Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: Ostrzeżenia Przygotowanie roztworu do infuzji Midazolam Eignapharma w postaci do wstrzykiwań można rozcieńczyć w 0,9% roztworze chlorku sodu, 5% lub 10% roztworze dekstrozy do podawania dożylnego, złożonym roztworze mleczanu sodu do wstrzykiwań/roztworze mleczanu Ringera lub roztworze Ringera. W przypadku ciągłego wlewu dożylnego roztwór midazolamu można rozcieńczać w granicach od 0,015 do 0,15 mg na mL, jednym z roztworów wymienionych powyżej. Roztwory te pozostają stabilne przez 24 godziny w temperaturze pokojowej (25ºC) oraz przez 3 dni w temperaturze 5°C. Midazolamu w postaci do wstrzykiwań nie wolno mieszać z żadnym innym roztworem niż wymienione, a zwłaszcza nie wolno rozcieńczać w 6% dekstranie w/v (z 0,9% roztworem chlorku sodu) w glukozie ani mieszać z roztworami do wstrzykiwań o odczynie zasadowym. Midazolam wytrąca się w roztworach wodorowęglanu sodu. Przed podaniem roztwór należy obejrzeć. Wolno używać tylko roztwór bez widocznych cząstek stałych. Okres ważności i przechowywanie Ampułki midazolamu przeznaczone są do jednorazowego użytku. Ampułki przed otwarciem Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Postępowanie Produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po otwarciu. Ampułki po rozcieńczeniu Po rozcieńczeniu roztwór zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze pokojowej (15-25°C) lub przez 3 dni w temperaturze 5°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony produkt powinien być wykorzystany natychmiast. Jeśli tak się nie stanie, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem spoczywa na osobie podającej lek, przy czym czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 5°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Produkt jest dostarczany w pojemnikach jednodawkowych. Niewykorzystaną zawartość otwartego pojemnika należy natychmiast wyrzucić. Produkt należy stosować tylko wtedy, gdy roztwór jest przejrzysty i bezbarwny, a pojemnik i jego zamknięcie nie są uszkodzone. Wskazówki dotyczące rozcieńczania, niezgodności i pełne informacje dotyczące przepisywania znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego. Usuwanie pozostałości Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolam Eignapharma, 5 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 mL roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 5 mg midazolamu. Każda ampułka o pojemności 3 mL zawiera 15 mg midazolamu. Każda ampułka o pojemności 10 mL zawiera 50 mg midazolamu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Lek Midazolam Eignapharma zawiera 1,96 mg sodu (w postaci chlorku sodu) na mL roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. Każda ampułka o pojemności 3 mL lub 10 mL zawiera odpowiednio 5,88 mg lub 19,6 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji Przejrzysty roztwór, bezbarwny do bladożółtego pH w zakresie 2,9-3,7 Osmolalności w zakresie 170-230 mOsm/kg. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Midazolam Eignapharma to krótko działający produkt leczniczy o działaniu nasennym, którego stosowanie wskazane jest: U dorosłych: • Do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. • W ZNIECZULENIU ‐ w premedykacji przed indukcją znieczulenia, ‐ w indukcji znieczulenia, ‐ jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym. • W SEDACJI chorych leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ (OIOM). U dzieci: • Do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. • W ZNIECZULENIU ‐ w premedykacji przed indukcją znieczulenia. • W SEDACJI chorych leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ (OIOM). #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie standardowe Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który wymaga stopniowego zwiększania dawki oraz powolnego podawania. Bezwzględnie zaleca się stopniowe zwiększanie dawki, aby uzyskać poziom sedacji odpowiedni do potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, jego wieku oraz innych stosowanych przez niego leków. U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u osób wyniszczonych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży należy ostrożnie ustalać dawkę z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka. Typowe dawki podano w poniższej Tabeli, a dodatkowe informacje szczegółowe podano w tekście znajdującym się pod Tabelą. Wskazanie Dorośli w wieku poniżej 60 lat Dorośli w wieku 60 lat i powyżej oraz pacjenci osłabieni lub przewlekle chorzy Dzieci Sedacja płytka Podanie dożylne Dawka początkowa: 2-2,5 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 1 mg Dawka całkowita: 3,5-7,5 mg Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5-1 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 0,5-1 mg Dawka całkowita: poniżej 3,5 mg Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Dawka początkowa: 0,05-0,1 mg/kg mc. Dawka całkowita: poniżej 6 mg Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 do 12 lat Dawka początkowa: 0,025- 0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita: poniżej 10 mg Podanie doodbytnicze u pacjentów powyżej 6 miesięcy 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 do 15 lat 0,05-0,15 mg/kg mc. Premedykacja przed znieczuleniem Podanie dożylne 1-2 mg w dawkach powtarzanych Podanie domięśniowe 0,07-0,1 mg/kg mc. Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5 mg Jeśli konieczne, dawkę można powoli zwiększać Podanie domięśniowe 0,025-0,05 mg/kg mc. Podanie doodbytnicze u pacjentów w wieku powyżej 6 miesięcy 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 do 15 lat 0,08-0,2 mg/kg mc. Indukcja znieczulenia Podanie dożylne 0,15-0,2 mg/kg mc. (0,3-0,35 bez premedykacji) Podanie dożylne 0,05-0,15 mg/kg mc. (0,15-0,3 bez premedykacji) Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym Podanie dożylne Dawki powtarzane wynoszące 0,03-0,1 mg/kg mc. lub infuzja ciągła w dawce 0,03-0,1 mg/kg mc./godz Podanie dożylne Niższe dawki niż dawki zalecane dla dorosłych poniżej 60 lat Sedacja na OIOM-ie Podanie dożylne Dawka nasycająca:0,03-0,3 mg/kg mc.zwiększana każdorazowo o 1-2,5 mg Dawka podtrzymująca: 0,03-0,2 mg/kg mc./godz Podanie dożylne u noworodków urodzonych poniżej lub w 32. tygodniu ciąży 0,03 mg/kg mc./godz Wskazanie Dorośli w wieku poniżej 60 lat Dorośli w wieku 60 lat i powyżej oraz pacjenci osłabieni lub przewlekle chorzy Dzieci Podanie dożylne u noworodków urodzonych po 32. tygodniu ciąży oraz u dzieci do 6 miesięcy 0,06 mg/kg mc./godz Podanie dożylne u pacjentów w wieku powyżej 6. miesiąca życia Dawka nasycająca: 0,05-0,2 mg/kg mc. Dawka podtrzymująca: 0,06-0,12 mg/kg mc./godz Dawkowanie w sedacji płytkiej W celu uzyskania sedacji płytkiej przed interwencją diagnostyczną lub chirurgiczną midazolam podawany jest dożylnie. Dawka musi być indywidualnie dobrana i w razie potrzeby stopniowo zwiększana – nie powinna być podawana szybko ani w postaci pojedynczego bolusu. Początek działania sedacyjnego leku ujawnia się w różnym czasie po podaniu – zależnie od stanu fizycznego pacjenta oraz szczegółów dawkowania (np. szybkości, z jaką lek podano, wielkości dawki). Jeśli konieczne, można podać kolejne dawki leku zależnie od indywidualnych potrzeb. Lek zaczyna działać po około 2 minutach od wstrzyknięcia. Efekt maksymalny uzyskiwany jest w ciągu około 5-10 minut. Dorośli Dożylne wstrzyknięcie midazolamu należy wykonywać powoli, z szybkością około 1 mg na 30 sekund. U dorosłych poniżej 60 lat dawka początkowa wynosi 2-2,5 mg podawane 5-10 minut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie potrzeby można podawać kolejne dawki po 1 mg. Stwierdzono, że średnia dawka całkowita wynosi 3,5-7,5 mg. Zazwyczaj nie ma konieczności, by dawka całkowita była większa niż 5 mg. U dorosłych w wieku powyżej 60 lat oraz u pacjentów wyniszczonych lub przewlekle chorych dawkę początkową należy zmniejszyć do 0,5-1 mg podawanej 5-10 minut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie konieczności można dodawać kolejne dawki po 0,5-1 mg. Ponieważ u tych pacjentów efekt maksymalny może być osiągany wolniej, dodatkowe dawki midazolamu należy podawać bardzo wolno i z zachowaniem ostrożności. Zazwyczaj nie ma konieczności, by dawka całkowita była większa niż 3,5 mg. Dzieci i młodzież Podanie dożylne. Dawkę midazolamu należy zwiększać powoli do uzyskania pożądanego efektu klinicznego. Dawkę początkową midazolamu należy podawać przez 2-3 minuty. Z oceną pełnego efektu sedacyjnego przed rozpoczęciem zabiegu lub podaniem kolejnej dawki należy odczekać dodatkowe 2-5 minut. Jeśli będzie konieczna głębsza sedacja, należy zwiększać dawkę małymi krokami do osiągnięcia odpowiedniego poziomu sedacji. Niemowlęta i małe dzieci w wieku poniżej 5 lat mogą wymagać znacznie wyższych dawek (w przeliczeniu na miligram na kilogram masy ciała) niż dzieci starsze i młodzież. • Dzieci poniżej 6. miesiąca życia: pacjenci ci są szczególnie podatni na obturację dróg oddechowych i hipowentylację. Z tego względu nie zaleca się stosowania midazolamu w sedacji płytkiej u dzieci poniżej 6. miesiąca życia. • Dzieci od 6. miesiąca życia do 5 lat: dawka początkowa wynosi 0,05-0,1 mg/kg mc. W celu osiągnięcia pożądanego efektu może być konieczne zastosowanie dawki całkowitej sięgającej 0,6 mg/kg mc., ale dawka całkowita nie powinna być większa niż 6 mg. Ze stosowaniem większych dawek może wiązać się przedłużona sedacja i ryzyko hipowentylacji. • Dzieci od 6 do 12 lat: dawka początkowa wynosi 0,025-0,05 mg/kg mc. Może być konieczne zastosowanie dawki całkowitej sięgającej 0,4 mg/kg mc., maksymalnie 10 mg. Ze stosowaniem większych dawek może wiązać się przedłużona sedacja i ryzyko hipowentylacji. • Młodzież od 12 do 16 lat: dawkowanie jak u dorosłych. Podanie doodbytnicze. Dawka całkowita midazolamu zazwyczaj mieści się w zakresie 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie doodbytnicze roztworu z ampułki powinno być wykonywane z użyciem plastikowego aplikatora zamocowanego na końcu strzykawki. Jeśli objętość roztworu, który ma zostać podany, będzie zbyt mała, można dodać wody do łącznej objętości 10 mL. Dawkę całkowitą należy podać jednorazowo – należy unikać powtórnego podania doodbytniczego. Nie zaleca się stosowania tej metody u dzieci poniżej 6. miesiąca życia, gdyż dane dotyczące tej populacji są ograniczone. Podanie domięśniowe. Dawki zazwyczaj wahają się w zakresie 0,05-0,15 mg/kg mc. Zwykle nie jest konieczne stosowanie dawki całkowitej większej niż 10 mg. Tę drogę podawania należy stosować w wyjątkowych sytuacjach. Preferowane jest podanie doodbytnicze, gdyż podanie domięśniowe jest bolesne. U dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/mL. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do stężenia 1 mg/mL. Dawkowanie w znieczuleniu Premedykacja Premedykacja za pomocą midazolamu stosowana zaraz przed zabiegiem wywołuje sedację (uczucie senności i zmniejszenie lęku) rozluźnienie mięśni i amnezję następczą. Midazolam można też podawać w skojarzeniu z przeciwcholinergicznymi produktami leczniczymi. W tym wskazaniu midazolam należy podawać dożylnie lub domięśniowo w postaci wstrzyknięcia w duży mięsień 20-60 minut przed indukcją znieczulenia, przy czym u dzieci preferowaną drogą podawania jest droga doodbytnicza (patrz niżej). Po zastosowaniu premedykacji obowiązkowe jest ścisłe i ciągłe monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Dorośli Zalecana dawka stosowana w sedacji przedoperacyjnej oraz w celu uzyskania niepamięci zdarzeń w okresie przedoperacyjnym u osób dorosłych z I i II grupy ryzyka okołooperacyjnego wg skali ASA w wieku poniżej 60 lat wynosi 1-2 mg dożylnie (przy czym w razie potrzeby dawkę można powtarzać) lub 0,07-0,1 mg/kg mc. domięśniowo. Dawkę tę należy zmniejszyć i dopasować indywidualnie, jeśli midazolam podawany jest osobom powyżej 60 lat, pacjentom wyniszczonym lub przewlekle chorym. Zalecana dawka początkowa podawana dożylnie wynosi 0,5 mg i powinna być wolno zwiększana w razie konieczności. Zaleca się stosowanie dawki 0,025-0,05 mg/kg mc. domięśniowo. Zazwyczaj podaje się dawkę 2-3 mg. W przypadku jednoczesnego podawania leków opioidowych dawkę midazolamu należy zmniejszyć. Dzieci i młodzież Noworodki i dzieci do 6. miesiąca życia Nie zaleca się stosowania leku u dzieci poniżej 6. miesiąca życia, gdyż dostępne dane na ten temat są ograniczone. Dzieci powyżej 6. miesiąca życia Podanie doodbytnicze. Dawkę całkowitą, zazwyczaj wahającą się w zakresie 0,3-0,5 mg/kg mc., należy podać 15-30 minut przed indukcją znieczulenia. Podanie doodbytnicze roztworu z ampułki powinno być wykonywane z użyciem plastikowego aplikatora zamocowanego na końcu strzykawki. Jeśli objętość roztworu, który ma zostać podany, będzie zbyt mała, można dodać wody do łącznej objętości 10 mL. Podanie domięśniowe. Ze względu na bolesność głębokiego podania domięśniowego tę drogę należy wykorzystywać jedynie w wyjątkowych sytuacjach. Powinno się preferować podanie doodbytnicze. Wykazano jednak, że midazolam podawany głęboko domięśniowo w dawkach z zakresu 0,08- 0,2 mg/kg mc. jest skuteczny i bezpieczny. U dzieci w wieku 1-15 lat konieczne jest stosowanie proporcjonalnie większych dawek niż u dorosłych w przeliczeniu na masę ciała. U dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/mL. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do stężenia 1 mg/mL. Indukcja znieczulenia Dorośli Jeśli midazolam jest stosowany do indukcji znieczulenia przed podaniem innych środków znieczulających, reakcja pacjentów jest osobniczo zmienna. Dawkę należy stopniowo zwiększać do osiągnięcia pożądanego efektu odpowiednio do wieku i stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stosowania midazolamu przed lub w skojarzeniu z innymi dożylnymi lub wziewnymi środkami stosowanymi do indukcji znieczulenia dawka początkowa każdego z nich powinna być znacznie zmniejszona, nawet do 25% zazwyczaj stosowanej dawki początkowej. Pożądaną głębokość znieczulenia osiąga się przez stopniowe zwiększanie dawki. Dawka midazolamu stosowana dożylnie do indukcji znieczulenia powinna być podawana powoli, małymi krokami. Nie powinno się jej zwiększać o więcej niż 5 mg podanych przez 20-30 sekund z zachowaniem 2 minut odstępu między kolejnymi dawkami. • U dorosłych poniżej 60 lat, którzy zostali poddani premedykacji, zazwyczaj wystarcza dawka dożylna wynosząca 0,15-0,2 mg/kg mc. • U dorosłych poniżej 60 lat, którzy nie zostali poddani premedykacji, dawka może być większa (0,3-0,35 mg/kg mc. dożylnie). Jeśli trzeba zakończyć indukcję, można podawać dawki zwiększone o około 25% wartości dawki początkowej podanej danemu pacjentowi. Indukcję można też zakończyć stosując wziewne środki znieczulające. W przypadkach opornych do indukcji można zastosować dawkę całkowitą sięgającą 0,6 mg/kg mc., przy czym należy się liczyć z tym, że tak duże dawki przedłużą proces wybudzania. • U dorosłych powyżej 60 lat, którzy zostali poddani premedykacji, oraz pacjentów wyniszczonych lub przewlekle chorych, dawkę należy znacznie zmniejszyć, np. do dawki w zakresie 0,05-0,15 mg/kg mc. podanej dożylnie przez 20-30 sekund z odczekaniem 2 minut na efekt. • Dorośli powyżej 60 lat, którzy nie zostali poddani premedykacji, zwykle wymagają większej dawki midazolamu do indukcji znieczulenia. Zaleca się stosowanie dawki początkowej wynoszącej 0,15-0,3 mg/kg mc. Niepoddani premedykacji pacjenci z ciężkimi chorobami układowymi lub osłabieni zwykle wymagają mniejszych dawek midazolamu do indukcji znieczulenia. Zazwyczaj wystarczy dawka 0,15-0,25 mg/kg mc. Składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym Dorośli Midazolam może być stosowany jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym albo w postaci niewielkich dawek dożylnych (w zakresie 0,03-0,1 mg/kg mc.), albo w postaci ciągłej infuzji (w zakresie 0,03-0,1 mg/kg mc./godz) z reguły w skojarzeniu z lekami przeciwbólowymi. Dawka i odstęp między dawkami zależy od reakcji osobniczej pacjenta. U dorosłych powyżej 60 lat oraz u pacjentów wyniszczonych lub przewlekle chorych konieczne będzie zastosowanie niższych dawek podtrzymujących. Sedacja na oddziale intensywnej opieki medycznej Zamierzony poziom sedacji osiągany jest przez stopniowe zwiększanie dawki midazolamu, a następnie podanie albo ciągłej infuzji, albo powtarzanych bolusów – zależnie od potrzeb klinicznych, stanu pacjenta, wieku oraz jednocześnie stosowanych leków (patrz punkt 4.5). Dorośli Dożylna dawka nasycająca: wynosi 0,03-0,3 mg/kg mc. i powinna być podawana powoli w dawkach podzielonych. Każda dawka dodawana, o wielkości 1,0-2,5 mg, powinna być podawana przez 20-30 sekund z 2 minutową przerwą przed podaniem następnej. U pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń lub hipotermią należy zmniejszyć dawkę nasycającą lub pominąć. W przypadku podawania midazolamu w skojarzeniu z silnie działającymi lekami przeciwbólowymi, jako pierwsze powinny zostać podane leki przeciwbólowe. Efekt sedatywny midazolamu nałoży się na sedację wywołaną lekami przeciwbólowymi umożliwiając bezpieczne stopniowe zwiększanie działania uspokajającego midazolamu. Dożylna dawka podtrzymująca: dawki te mieszczą się w zakresie 0,03-0,2 mg/kg mc./godz. U pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji należy regularnie oceniać. W razie długotrwałej sedacji może rozwinąć się tolerancja wymagająca zwiększenia dawki. Noworodki i dzieci do 6. miesiąca życia Midazolam należy podawać w ciągłej infuzji dożylnej zaczynając od dawki 0,03 mg/kg mc./godz (0,5 mikrograma/kg mc./min) w przypadku noworodków urodzonych w lub przed 32. tygodniem ciąży lub od dawki 0,06 mg/kg mc./godz (1 mikrogram/kg mc./min) w przypadku noworodków urodzonych po 32. tygodniu ciąży oraz dzieci do 6. miesiąca życia. U wcześniaków, noworodków i dzieci do 6. miesiąca życia nie zaleca się stosowania dożylnych dawek nasycających – zamiast tego infuzję można przez pierwsze kilka godzin prowadzić z większą szybkością, aby osiągnąć stężenie terapeutyczne leku w osoczu. Szybkość infuzji należy dokładnie i często kontrolować, szczególnie po upływie pierwszych 24 godzin, tak aby podawać możliwie najmniejszą skuteczną dawkę i zmniejszać ryzyko kumulacji leku w organizmie. Konieczne jest uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. Dzieci powyżej 6. miesiąca życia U zaintubowanych i wentylowanych mechanicznie dzieci, w celu uzyskania pożądanego efektu klinicznego, dożylną dawkę nasycającą wynoszącą 0,05-0,2 mg/kg mc. należy podawać powoli przez co najmniej 2-3 minuty. Midazolamu nie należy podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego. Po podaniu dawki nasycającej należy rozpocząć ciągłą infuzję dożylną w dawce 0,06-0,12 mg/kg mc./godz (1-2 mikrogramów/kg mc./min). W razie konieczności szybkość infuzji można zwiększyć lub zmniejszyć (zazwyczaj o 25% szybkości początkowej lub kolejnej) bądź podać dodatkowe dawki dożylne midazolamu w celu zwiększenia lub utrzymania pożądanego działania. W przypadku rozpoczynania infuzji midazolamu u hemodynamicznie niewydolnych pacjentów zwykle stosowana dawka nasycająca powinna być stopniowo zwiększana w niewielkich dawkach, a pacjent monitorowany na wypadek wystąpienia objawów destabilizacji hemodynamicznej, np. niedociśnienia tętniczego. Chorzy ci są również podatni na wywołaną przez midazolam depresję oddechową i wymagają uważnego monitorowania częstości oddechów oraz stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. U wcześniaków, noworodków oraz u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/mL. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do stężenia 1 mg/mL. Stosowanie leku w populacjach szczególnych Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek midazolam może powodować bardziej nasiloną i przedłużoną sedację, z możliwością wystąpienia klinicznie istotnej depresji oddechowej i krążeniowej. Z tego względu midazolam należy stosować u pacjentów tej populacji ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania (patrz punkt 4.4). U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 mL/min) farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu po jednorazowym podaniu dożylnym jest podobna do farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Jednak w przypadku długotrwałej infuzji dożylnej u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) średni czas działania sedacyjnego u chorych z niewydolnością nerek był znacznie dłuższy, co najprawdopodobniej było spowodowane kumulacją glukuronidu 1’-hydroksymidazolamu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Zaburzona czynność wątroby zmniejsza klirens podanego dożylnie midazolamu, wydłużając okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Może to zatem powodować nasilenie i wydłużenie klinicznych skutków działania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wymagana dawka midazolamu może zostać zmniejszona; należy odpowiednio monitorować parametry życiowe (patrz punkt 4.4). Dzieci Patrz wyżej oraz patrz punkt 4.4. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania dożylnego, domięśniowego, a także do podawania doodbytniczego zgodnie z powyższymi instrukcjami. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego roztworami do infuzji przed podaniem, patrz punkt 6.6. #### 4.3 Przeciwwskazania ‐ Nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. ‐ Sedacja płytka u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową. #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania układu oddechowego i krążenia oraz przez osoby przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu oczekiwanych zdarzeń niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Istnieją doniesienia o ciężkich zdarzeniach niepożądanych dotyczących układu krążenia i oddechowego. Zdarzenia te obejmowały depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) krążenia. Ryzyko tego typu incydentów zagrażających życiu jest większe w razie zbyt szybkiego wykonywania wstrzyknięcia lub stosowania zbyt dużych dawek (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w leczeniu podstawowym zaburzeń psychotycznych. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku stosowania sedacji płytkiej u pacjentów z zaburzoną czynnością układu oddechowego. Niemowlęta poniżej 6. miesiąca życia są szczególnie podatne na obturację dróg oddechowychi hipowentylację, w związku z czym niezwykle istotne jest zwiększanie dawki małymi krokami do osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego oraz uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. Po podaniu midazolamu w ramach premedykacji obowiązkowe jest odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka, do których zalicza się: - dorosłych powyżej 60 lat, - pacjentów przewlekle chorych lub wyniszczonych, - pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, - pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, - pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby benzodiazepiny mogą wywoływać lub nasilać encefalopatię), - pacjentów z zaburzoną czynnością serca, - dzieci, szczególnie te niestabilne krążeniowo. Pacjenci należący do wymienionych grup wysokiego ryzyka wymagają stosowania niższych dawek (patrz punkt 4.2) i powinni być w sposób ciągły monitorowani na wypadek wystąpienia wczesnych objawów zaburzenia czynności życiowych. Jak w przypadku wszystkich substancji mogących wywoływać depresję OUN i (lub) zwiotczenie mięśni szkieletowych, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu chorym z nużliwością mięśni. Tolerancja Donoszono o zmniejszeniu skuteczności midazolamu, kiedy lek ten stosowany był do długotrwałej sedacji w warunkach oddziału intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie Nie wolno zapominać, że kiedy midazolam jest stosowany do długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM), u pacjentów tych może dochodzić do rozwoju uzależnienia fizycznego. Ryzyko rozwoju uzależnienia rośnie z dawką i czasem stosowania leku – jest ono również większe u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nadużywania alkoholu i (lub) produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). Objawy odstawienia Podczas długotrwałego stosowania midazolamu u pacjentów przebywających na OIOM-ie może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. Z tego powodu nagłe odstawienie produktu leczniczego może wywołać objawy odstawienia. Mogą wystąpić następujące objawy: ból głowy, biegunka, bóle mięśni, bardzo silny lęk, napięcie, niepokój psychoruchowy, dezorientacja, drażliwość, zaburzenia snu, zmiany nastroju, omamy i drgawki. W bardzo ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe w przypadku nagłego odstawienia leku, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Niepamięć Podczas stosowania dawek leczniczych może wystąpić niepamięć następcza (często efekt ten jest bardzo pożądany przed lub w trakcie zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych), której czas utrzymywania się jest wprost proporcjonalny do podanej dawki; ryzyko wystąpienia niepamięci następczej wzrasta przy zastosowaniu wyższych dawek. Przedłużająca się niepamięć może stanowić problem w przypadku pacjentów ambulatoryjnych, u których planuje się wypis zaraz po zakończeniu zabiegu. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet wyłącznie w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne Istnieją doniesienia o reakcjach paradoksalnych po midazolamie, takich jak niepokój psychoruchowy, pobudzenie, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe), hiperaktywność, wrogość, urojenia, złość, agresywność, lęk, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie i akty przemocy. Reakcje te mogą występować po dużych dawkach i (lub) w przypadku szybkiego wstrzyknięcia. Największą częstość tego typu reakcji odnotowano u dzieci i osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego. Wpływ na eliminację midazolamu Na eliminację midazolamu może mieć wpływ podawanie związków hamujących lub indukujących CYP3A4, w związku z czym może zajść konieczność odpowiedniego dostosowania dawki midazolamu (patrz punkt 4.5). Eliminacja midazolamu może też być opóźniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, obniżoną pojemnością minutową serca oraz u noworodków (patrz punkt 5.2). Bezdech senny Midazolam do podawania pozajelitowego należy stosować z wielką ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan. Wcześniaki i noworodki Ze względu na zwiększone ryzyko bezdechu zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas sedacji niezaintubowanych wcześniaków i noworodków urodzonych przedwcześnie niewykazujących już cech wcześniactwa. Konieczne jest uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. U noworodków należy unikać szybkiego wstrzykiwania leku. Noworodki charakteryzują się zmniejszoną i (lub) niedojrzałą czynnością narządów i są podatne na zbyt silne i (lub) przedłużające się działanie midazolamu. U niestabilnych krążeniowo dzieci obserwowano zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia, w związku z czym w tej populacji pacjentów powinno się unikać szybkiego podawania dożylnego. Niemowlęta poniżej 6. miesiąca życia W tej populacji pacjentów midazolam może być stosowany do sedacji wyłącznie w warunkach OIOM-u. Pacjenci poniżej 6. miesiąca życia są szczególnie podatni na obturację dróg oddechowych i hipowentylację, w związku z czym niezwykle istotne jest zwiększanie dawki małymi krokami do osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego oraz uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem (porównaj akapit „Wcześniaki i noworodki” powyżej). Jednoczesne stosowanie alkoholu/substancji wpływających depresyjnie na OUN Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu z alkoholem i (lub) substancjami wpływającymi depresyjnie na OUN, gdyż może to nasilać kliniczne efekty działania midazolamu, w tym nasilać sedację (która może prowadzić do śpiączki lub zgonu) lub klinicznie istotną depresję oddechową (patrz punkt 4.5). Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie U pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nadużywania alkoholu lub leków powinno się unikać stosowania midazolamu oraz innych benzodiazepin. Kryteria wypisania pacjenta do domu Po otrzymaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet dopiero, gdy tak zadecyduje lekarz prowadzący, i tylko w towarzystwie opiekuna. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Specjalne ostrzeżenia/środki ostrożności dotyczące substancji pomocniczych Produkt leczniczy zawiera 5,88 mg sodu na ampułkę o pojemności 3 mL co odpowiada 0,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 19,6 mg sodu na ampułkę o pojemności 10 mL co odpowiada 0,98% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Midazolam metabolizowany jest przez CYP3A4 i CYP3A5. Substancje hamujące lub indukujące CYP3A mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie leku w osoczu, co w konsekwencji wymaga odpowiedniego dostosowania dawki leku. Interakcje farmakokinetyczne midazolamu z substancjami hamującymi lub indukującymi CYP3A4 są silniej wyrażone po podaniu doustnym niż po podaniu dożylnym, zwłaszcza że CYP3A4 występuje też w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Jest to spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego. Po jednorazowym podaniu dożylnym midazolamu wpływ na maksymalny efekt kliniczny uwarunkowany hamowaniem CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony. Jednak po długotrwałym podawaniu midazolamu dochodzi w obecności inhibitorów CYP3A4 do nasilenia działania, jak i wydłużenia czasu utrzymywania się działania leku. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym. Należy jednak się spodziewać, że interakcje te będą słabiej wyrażone dla drogi doodbytniczej niż doustnej, ponieważ w pierwszym przypadku dochodzi do ominięcia przewodu pokarmowego, natomiast po podaniu domięśniowym efekt modulacji CYP3A4 nie powinien znacząco się różnić od obserwowanego po dożylnym stosowaniu midazolamu. W związku z tym zaleca się uważne monitorowanie efektów klinicznych i parametrów życiowych podczas stosowania midazolamu, pamiętając, że mogą one być bardziej nasilone i utrzymywać się dłużej po jednoczesnym podaniu inhibitora CYP3A4, nawet jeśli został on zastosowany tylko raz. Należy pamiętać, że podawanie w infuzji midazolamu w dużych dawkach lub przez dłuższy czas pacjentom otrzymującym silnie działające inhibitory CYP3A4, np. w ramach intensywnej opieki medycznej, może prowadzić do długotrwałego efektu nasennego, przedłużenia okresu rekonwalescencji i depresji oddechowej, w związku z czym konieczne jest dostosowanie dawki. Należy wziąć pod uwagę, że musi upłynąć kilka dni zanim osiągnięty zostanie maksymalny efekt działania i również kilka dni zanim ustąpi. W przeciwieństwie do kilkudniowego podawania leku indukującego CYP3A4, po krótkotrwałym stosowaniu tego leku można oczekiwać słabiej wyrażonych interakcji z midazolamem. Jednak, w przypadku silnie działających leków indukujących CYP3A4 nie można wykluczyć indukcji CYP3A4 nawet po krótkotrwałym stosowaniu. O ile wiadomo, midazolam nie zmienia farmakokinetyki innych leków. Produkty lecznicze hamujące aktywność CYP3A Azolowe leki przciwgrzybicze • Ketokonazol zwiększa stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu pięciokrotnie, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około trzykrotnie. Podawanie midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A - ketokonazolem należy przeprowadzać w oddziale intensywnej opieki medycznej lub w miejscu zapewniającym warunki dokładnej kontroli i wprowadzenia odpowiedniego leczenia w razie wystąpienia depresji oddechowej i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć rozłożenie dawek i modyfikację dawkowania, zwłaszcza jeśli midazolam podawany jest w ilości większej niż pojedyncza dawka dożylna. Te same zalecenia mogą odnosić się również do innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, ponieważ zgłaszano przypadki silniejszego działania uspokajającego midazolamu podawanego dożylnie, choć były notowane rzadziej. Worykonazol zwiększa stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu trzy- do czterokrotnie, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około trzykrotnie. • Flukonazol i itrakonazol powodowały 2- lub 3- krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z towarzyszącym – w przypadku itrakonazolu – 2,4-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz – w przypadku flukonazolu- 1,5-krotnym. • Pozakonazol powodował około 2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Należy pamiętać, że po podaniu doustnym dostępność midazolamu zwiększa się znacząco w porównaniu do wartości podanych powyżej, szczególnie po podaniu wraz z ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem. Midazolam Eignapharma nie jest przeznaczony do stosowania doustnego. Antybiotyki makrolidowe • Erytromycyna powodowała od około 1,6-krotnego do 2-krotnego wzrostu stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z jednoczesnym od 1,5-krotnym do 1,8-krotnym wydłużeniem jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. • Klarytromycyna powodowała maksymalnie 2,5-krotny wzrost wzrost stężenia w osoczu midazolamu z towarzyszącym mu od 1,5-krotnym do 2-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie • Telitromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego doustnie midazolamu 6 razy. • Roksytromycyna: Chociaż brak informacji dotyczących stosowania roksytromycyny z podawanym dożylnie midazolamem, to jej niewielki wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu w tabletkach po podaniu doustnym (wydłużenie o 30%) wskazuje, że wpływ roksytromycyny na działanie midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. Dożylne leki znieczulające • Dożylnie podany propofol zwiększa 1,6-krotnie wartość AUC oraz okres półtrwania dożylnie podanego midazolamu. Inhibitory proteazy • Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: Podawanie midazolamu jednocześnie z inhibitorami proteazy może powodować duży wzrost jego stężenia. Po podaniu produktu jednocześnie z lopinawirem wspomaganym rytonawirem, stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie wzrosło 5,4-krotnie, czemu towarzyszyło podobne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. W przypadku podawania midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, leczenie powinno odpowiadać opisanemu w powyższej sekcji, dotyczącemu azolowych leków przeciwgrzybiczych i ketakonazolu. • Inhibitory proteazy stosowane w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV): Boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Powoduje to 3,4-krotne zwiększenie wartości AUC midazolamu podanego dożylnie i 4-krotnie wydłuża jego okres półtrwania. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie • Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 przewiduje się, że stężenie midazolamu w osoczu będzie istotnie wyższe w przypadku, gdy jest on podawany doustnie. Dlatego też inhibitorów proteazy nie należy podawać jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie. Produkty lecznicze blokujące kanał wapniowy • Diltiazem: Dawka pojedyncza diltiazemu podana pacjentom po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%. Działanie to było słabsze niż 4-krotne zwiększenie obserwowane po doustnym podaniu midazolamu. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie • Werapamil 3-krotnie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i wydłuża okres półtrwania w fazie eliminacji o 41%. Inne produkty lecznicze i produkty roślinne • Atorwastatyna zwiększa 1,4-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną. • Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: w obecności fentanylu wartość AUC i okres półtrwania midazolamu podanego dożylnie zwiększał się 1,5-krotnie. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie • Nefazodon zwiększa stężenie midazolamu podanego doustnie 4,6-krotnie ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania 1,6-krotnie. • Aprepitant zwiększał w sposób zależny od dawki stężenie midazolamu podawanego doustnie w dawce 80 mg/dobę i ponad. 3,3-krotnie, z około 2-krotnym wydłużeniem końcowego okresu półtrwania. Produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A • Ryfampicyna, w dawce 600 mg raz na dobę, po 7 dniach leczenia, powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60%. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji skrócił się o około 50-60%. • Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A i ma jedynie niewielki wpływ na ekspozycję dożylnie podawanego midazolamu (-12%) i 4-hydroksymidazolamu (-23%). Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie • Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% u zdrowych osób, a jego wpływ na sprawność psychoruchową był niemal całkowicie zniesiony. • Karbamazepina i fenytoina: Karbamazepina lub fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodowały zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie maksymalnie o 90% i skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 60%. • Bardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamidu powodowała u pacjentów z chorobą nowotworową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu. Wartość AUC podanego doustnie midazolamu zmniejszyła się, odpowiednio do 5% i 14% zwykłych wartości. • Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Stwierdza się 4-5-krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (α’-hydroksymidazolamu) do stężenia związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane. • Wermurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu indukuje CYP3A4. Wielokrotnie podawany powodował zmniejszenie ekspozycji na midazolam podawany doustnie średnio o 32% (u niektórych osób do 80%). Produkty roślinne i żywność • Produkty zawierające w składzie wyciąg z dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) zmniejszają stężenie midazolamu w osoczu o około 20-40%, co jest związane ze skróceniem końcowego okresu półtrwania o około 15-17%. W zależności od rodzaju wyciągu, działanie pobudzające na CYP3A4 może być różne. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie • Kwercetyna (również zawarta w miłorzębie japońskim, gingko biloba) oraz żeń-szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie. Wypieranie z miejsc wiązania z białkami • Kwas walproinowy: nie można wykluczyć zwiększenia stężenia wolnego midazolamu w wyniku wyparcia go przez kwas walproinowy z miejsc wiązania z białkami. Znaczenie kliniczne takiej interakcji nie jest znane. Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie midazolamu oraz innych leków uspokajająco-nasennych i leków wywołujących depresję OUN, w tym alkoholu, z dużym prawdopodobieństwem prowadzi do wzmożonego efektu sedacyjnego i depresji krążeniowo-oddechowej. Przykładowymi lekami o takim działaniu są pochodne opiatów (bez względu na to, czy stosowane są jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe czy w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsi antagoniści receptora histaminowego H1 oraz leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym. Alkohol może znacznie wzmagać działanie sedacyjne midazolamu. W razie podawania midazolamu należy wystrzegać się spożywania alkoholu (patrz punkt 4.4). Midazolam powoduje obniżenie minimalnego stężenia pęcherzykowego (MAC) wziewnych środków znieczulających. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące midazolamu są niewystarczające, aby była możliwa ocena bezpieczeństwa jego stosowania podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego, jednak podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin obserwowano działanie embriotoksyczne. Brak dostępnych danych dotyczących narażenia ciąży podczas pierwszego i drugiego trymestru Sugeruje się zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych związane ze stosowaniem benzodiazepin w pierwszym trymestrze ciąży. Podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub jako środek indukujący znieczulenie do cięcia cesarskiego prowadzi do działań niepożądanych u matki lub płodu (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia rytmu serca u płodu, hipotonia, osłabienie odruchu ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto noworodki urodzone przez matki, które długotrwale otrzymywały benzodiazepiny pod koniec ciąży mogą wykazywać objawy uzależnienia fizycznego lub być narażone na rozwój objawów odstawienia w okresie poporodowym. Midazolam może być w związku z tym stosowany wyłącznie w przypadku wyraźnej konieczności, jednak preferuje się unikanie jego stosowania do cięcia cesarskiego. W razie stosowania midazolamu w zabiegach chirurgicznych wykonywanych bezpośrednio przed terminem rozwiązania powinno się uwzględniać zagrożenia dla noworodka. Karmienie piersią Midazolam w niewielkich ilościach przechodzi do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią należy zalecać przerwanie karmienia piersią w okresie 24 godzin po przyjęciu midazolamu. Płodność Brak danych. #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Midazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sedacja, niepamięć, zaburzenia uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przed zastosowaniem midazolamu pacjentów należy przestrzec, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, do czasu całkowitego ustąpienia objawów działania leku. Decyzję o tym, kiedy czynności te można ponownie podjąć, powinien podjąć lekarz. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Niedostateczna ilość snu lub spożywanie alkoholu zwiększa prawdopodobieństwo osłabienia, czujności i uwagi (patrz punkt 4.5). #### 4.8 Działania niepożądane Po podaniu midazolamu w postaci wstrzyknięcia odnotowano następujące działania niepożądane. (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Częstość ich występowania określono: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido, uzależnienie fizyczne od leku oraz zespół odstawienia Nadużywanie Reakcje paradoksalne*, w tym: niepokój psychoruchowy, pobudzenie, drażliwość, nerwowość, wrogość, złość, agresywność, lęk, koszmary senne, nietypowe sny, omamy, psychozy, nieodpowiednie zachowanie i inny niekorzystny wpływ na zachowanie, napadowe pobudzenie Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno- kloniczne i drżenie mięśniowe)*, hiperaktywność* Sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, niezborność, niepamięć następcza**, których czas utrzymywania się jest wprost proporcjonalny do podanej dawki U wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie obserwowano drgawki. Drgawki związane z odstawieniem leku. Zaburzenia serca Częstość nieznana Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, Zespół Kounisa**** Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego Częstość nieznana Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana Nudności, wymioty, zaparcia i suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana Wysypka, pokrzywka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana Zmęczenie, rumień i ból w miejscu wstrzyknięcia Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana Upadki, złamania*** Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana Akty przemocy* * Takie paradoksalne działanie leku obserwowano zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4) ** Niepamięć następcza może utrzymywać się do czasu zakończenia zabiegu, w kilku przypadkach obserwowano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4) *** U pacjentów przyjmujących benzodiazepiny zgłaszano przypadki upadków i złamań kości. Ryzyko upadków i złamań kości jest zwiększone u osób przyjmujących jednocześnie inne środki uspokajające (w tym napoje alkoholowe) i u osób w podeszłym wieku. **** Szczególnie po podaniu pozajelitowym. Uzależnienie: Zastosowanie midazolamu – nawet w dawkach terapeutycznych – może prowadzić do rozwoju uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu dożylnym midazolamu, po jego odstawieniu, szczególnie nagłym, mogą wystąpić objawy odstawienia, w tym drgawki z odstawienia (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania leku. Opisywano ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. Zagrażające życiu incydenty z większym prawdopodobieństwem występują u dorosłych powyżej 60 lat oraz osób z niewydolnością oddechową lub zaburzoną czynnością mięśnia sercowego, szczególnie jeśli produkt wstrzykiwany jest zbyt szybko lub w zbyt dużej dawce (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak wszystkie benzodiazepiny, midazolam powoduje senność, niezborność, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko zagraża życiu, jeśli pacjent nie przyjmuje innych leków, jednak może prowadzić do arefleksji (brak odruchów), bezdechu, niedociśnienia tętniczego, depresji krążeniowo-oddechowej, a w rzadkich przypadkach do śpiączki. Śpiączka, jeśli do niej dojdzie, zwykle trwa kilka godzin, lecz może się przedłużać i występować cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Działanie depresyjne benzodiazepin na ośrodek oddechowy jest silniejsze u osób z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają działanie innych substancji wywołujących depresję ośrodkowego układu oddechowego, szczególnie alkoholu. Leczenie Należy monitorować parametry życiowe pacjenta i podejmować interwencje wspomagające zależnie od stanu klinicznego pacjenta. W szczególności chorzy mogą wymagać leczenia objawowego, jeśli wystąpią zaburzenia oddechowo-krążeniowe lub zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku podania doustnego należy zapobiec dalszemu wchłanianiu, np. stosując węgiel aktywny w ciągu 1-2 godzin od przyjęcia leku. U pacjentów wykazujących senność należy wówczas obowiązkowo zabezpieczyć drogi oddechowe. W razie zatrucia mieszanego można rozważyć płukanie żołądka, choć procedura ta nie jest uważana za rutynową. W przypadku ciężkiej depresji OUN można rozważyć podanie flumazenilu – substancji antagonizującej działanie benzodiazepin. Flumazenil powinno się podawać w warunkach ścisłego monitorowania. Flumazenil charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania (około godziny), w związku z czym pacjenci wymagają monitorowania po ustąpieniu działania tego leku. Flumazenil należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów, którzy zażyli leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Szczegółowe informacje na temat prawidłowego stosowania flumazenilu znajdują się w drukach informacyjnych dotyczących tego produktu leczniczego. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki nasenne i uspokajające (pochodne benzodiazepiny), kod ATC: N05 CD08. Mechanizm działania Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na zwiększeniu transmisji za pośrednictwem kwasu gamma-aminomasłowego (neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne) w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin powinowactwo receptora GABA do neuroprzekaźnika zwiększa się poprzez pozytywną modulację allosteryczną. Prowadzi to do zwiększenia wpływu uwolnionego GABA na przenikanie jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną. Chemicznie midazolam jest pochodną imidazobenzodiazepiny. Postać wolna leku jest substancją lipofilną słabo rozpuszczalną w wodzie. Zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia substancji czynnej midazolamu tworzenie rozpuszczalnych w wodzie soli w reakcji z kwasami. W wyniku tego powstaje trwały i dobrze tolerowany roztwór do wstrzykiwań. W fizjologicznym pH pierścień diazepinowy zamyka się i tworzy się wolna zasada, co powoduje powstanie substancji lipofilowej o szybkim początku działania. Szybki metabolizm i redystrybucja są głównymi przyczynami krótkiego czasu działania midazolamu. Efekt farmakodynamiczny Midazolam wykazuje szybkie i krótkotrwałe działanie uspokajające i nasenne. Jest również stosowany przeciwlękowo, przeciwdrgawkowo oraz jako środek zwiotczający mięśnie. Midazolam zaburza funkcje psychomotoryczne po podaniu pojedynczym i / lub wielokrotnym, ale powoduje minimalne zmiany hemodynamiczne. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym pojawia się krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnej aktywności podanego leku). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie po podaniu domięśniowym Midazolam szybko i całkowicie wchłania się z tkanki mięśniowej. Stężenie maksymalne w osoczu osiąga w ciągu 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna leku po podaniu domięśniowym jest większa niż 90%. Wchłanianie po podaniu doodbytniczym Midazolam szybko wchłania się po podaniu doodbytniczym. Stężenie maksymalne w osoczu osiąga w ciągu około 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna leku wynosi około 50%. Dystrybucja Po dożylnym podaniu midazolamu krzywa zależności stężenia w osoczu w czasie pokazuje jedną lub dwie oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 0,7-1,2 l/kg mc. Midazolam w 96-98% wiąże się z białkami osocza. Większość leku wiąże się z albuminami. Midazolam wolno i w małych ilościach przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wykazano, że u ludzi midazolam przenika powoli barierę łożyskową i przedostaje się do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu przenikają też do mleka ludzkiego. Midazolam nie jest substratem dla żadnego z badanych dotychczas transporterów leków. Metabolizm Midazolam jest niemal całkowicie eliminowany w procesach biotransformacji. Szacuje się, że około 30-60% dawki jest metabolizowane przez wątrobę. Midazolam ulega hydroksylacji przez izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu P450, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest 1’-hydroksymidazolam (zwany także α-hydroksymidazolamem). Stężenie 1’-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego. Choć 1’-hydroksymidazolam jest farmakologicznie czynny, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku. Eliminacja U młodych, zdrowych osób okres półtrwania midazolamu wynosi 1,5-2,5 godzin. Okres półtrwania metabolitu w fazie eliminacji wynosi poniżej 1 godziny; z tego względu po podaniu midazolamu jednocześnie zmniejsza się stężenie związku macierzystego i jego głównego metabolitu. Klirens osoczowy midazolamu mieści się w zakresie 300-500 mL/min. Midazolam eliminowany jest przede wszystkim przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) jako sprzężony z kwasem glukuronowym 1’-hydroksymidazolam. Mniej niż 1% leku ulega eliminacji z moczem w postaci niezmienionej. Kinetyka eliminacji midazolamu jest taka sama w przypadku infuzji dożylnej, jak po podaniu leku w postaci bolusa. Wielokrotne podawanie midazolamu nie powoduje indukcji enzymów uczestniczących w jego metabolizmie. Farmakokinetyka produktu leczniczego w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U dorosłych powyżej 60 lat okres półtrwania może być wydłużony nawet do czterech godzin. Dzieci Szybkość wchłaniania leku po podaniu doodbytniczym u dzieci jest podobna do szybkości wchłaniania u dorosłych, lecz dostępność biologiczna leku jest u nich niższa (5-18%). Okres półtrwania po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1-1,5 godzin) niż u dorosłych. Za tę różnicę odpowiedzialny jest większy klirens metaboliczny u dzieci. Noworodki Okres półtrwania u noworodków waha się od 6-12 godzin, najprawdopodobniej ze względu na niedojrzałość wątroby. Ponadto stwierdza się niższy klirens. Noworodki z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek związanymi z asfiksją są narażone na niespodziewanie duże stężenie midazolamu w surowicy na skutek znacznie zmniejszonego i zmiennego klirensu. Pacjenci otyli U otyłych pacjentów średni okres półtrwania jest dłuższy niż u pacjentów pozostałych (odpowiednio 5,9 godzin i 2,3 godzin). Jest to spowodowane około 50% większą objętością dystrybucji po uwzględnieniu masy ciała. Różnica w klirensie u obu grup chorych nie różni się znacząco. Pacjenci z niewydolnością wątroby Okres półtrwania u pacjentów z marskością wątroby może być wydłużony, a klirens mniejszy niż u zdrowych osobników (patrz punkt 4.4). Pacjenci z niewydolnością nerek Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zmieniona. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek następuje kumulacja głównego metabolitu midazolamu (glukuronid 1’-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farmakologicznej, który wydalany jest przez nerki. Gromadzenie się tego metabolitu powoduje długotrwałą sedację. Z tego względu midazolam należy stosować ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania. Pacjenci w stanie krytycznym U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania midazolamu może być wydłużony nawet sześciokrotnie. Pacjenci z niewydolnością serca Okres półtrwania u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca jest dłuższy niż u zdrowych osobników (patrz punkt 4.4). #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma innych danych przedklinicznych, które byłyby istotne dla lekarza zapisującego omawiany lek, poza tymi, które wymieniono w pozostałych punktach niniejszej Charakterystyki Produktu Leczniczego. ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas solny stężony Sodu wodorotlenek (do ustaleniapH) Woda do wstrzykiwań #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Midazolam Eignapharma roztwór do wstrzykiwań / do infuzji nie może być rozcieńczany w 6% dekstranie w/v (z 0,9% chlorkiem sodu), w glukozie ani mieszany z zasadowymi roztworami do wstrzykiwań. Midazolam wytrąca się w wodorowęglanie. Midazolamu nie wolno mieszać z roztworami zawierającymi wodorowęglany lub inne roztwory alkaliczne, aminoglikozydy, amoksycylinę, aminofilinę, fosforany lub fenotiazyny ze względu na niezgodność chemiczną i występowanie wytrącania. Omawianego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. #### 6.3 Okres ważności Nieotwarty 36 miesięcy Po pierwszym otwarciu/rozcieńczeniu Stwierdzono, że Midazolam 5 mg/mL roztwór do wstrzykiwań / do infuzji jest fizycznie zgodny i chemicznie stabilny przez 24 godziny w temperaturze pokojowej 25°C lub 3 dni w temperaturze 5°C z następującymi rozcieńczalnikami (zakres rozcieńczeń od 0,015 mg/mL do 0,15 mg/mL), gdy jest przechowywany w butelce szklanej lub butelce z PVC. Rozcieńczalniki: ### 1. Chlorek sodu we wlewie dożylnym 0,9% w/v ### 2. Dekstroza we wlewie dożylnym 5% w/v ### 3. Złożony mleczan sodu do wstrzykiwań/roztwór Ringera-mleczanu do wstrzykiwań ### 4. Dekstroza we wlewie dożylnym 10% w/v ### 5. Roztwór Ringera do wstrzykiwań Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle nie powinny one być dłuższe niż 24 godziny w temperaturze 5ºC (rozcieńczanie - patrz także punkt 6.6). #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać ampułki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego – patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bezbarwna szklana ampułka z brązowym punktem przełamania, szkło typu I Zawartość: 3 mL Wielkość opakowania: 5 ampułek w tekturowym pudełku Bezbarwna szklana ampułka z brązowym punktem przełamania, szkło typu I Zawartość: 10 mL Wielkość opakowania: 5 ampułek w tekturowym pudełku Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zgodność z następującymi roztworami do infuzji (rozcieńczenie od 0,015 mg/mL do 0,15 mg/mL), przechowywanymi w butelce szklanej lub butelce z PVC: - Chlorek sodu we wlewie dożylnym 0,9% w/v - Dekstroza we wlewie dożylnym 5% w/v - Złożony mleczan sodu do wstrzykiwań / roztwór Ringera-mleczanu do wstrzykiwań - Dekstroza we wlewie dożylnym 10% w/v - Roztwór Ringera do wstrzykiwań Roztwory te są stabilne przez 24 godziny w temperaturze pokojowej (15-25°C) lub 3 dni w temperaturze 5°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle nie powinny być dłuższe niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Aby uniknąć niezgodności z innymi roztworami, Midazolam Eignapharma nie może być mieszany z roztworami do infuzji innymi niż wymienione powyżej (patrz Punkt 6.2 Niezgodności farmaceutyczne). Ampułki z lekiem Midazolam Eignapharma są przeznaczone do jednorazowego użytku. Niewykorzystany roztwór należy wyrzucić. Roztwór do wstrzykiwań należy obejrzeć przed użyciem. Należy stosować wyłącznie przezroczyste roztwory bez widocznych cząstek stałych. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Eignapharma S.L. Avda. Ernest Lluch, 32, TecnoCampus Torre TCM2, 6th Floor 08302 Mataro, Barcelona Hiszpania ### 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.