# Cardioxane > Deksrazoksan · 500 mg · Proszek do sporządzania roztworu do infuzji ## Szczegóły leku - **Nazwa:** Cardioxane - **Nazwa powszechna:** Dexrazoxanum - **Substancja czynna:** [Deksrazoksan](https://apteka.online/odpowiedniki/dexrazoxanum) - **Moc:** 500 mg - **Postać farmaceutyczna:** Proszek do sporządzania roztworu do infuzji - **Droga podania:** dożylna - **Kategoria dostępności:** Rp - **Kod ATC:** V03AF02 - **Liczba opakowań:** 1 - **Numer pozwolenia:** 01699 - **Podmiot odpowiedzialny:** Clinigen Healthcare B.V. - **Producent:** Cenexi Laboratoires Thissen S.A., Belgia - **Status RPL:** Produkt aktywny - **Wersja HTML:** https://apteka.online/katalog-lekow/wszystkie-inne-produkty-lecznicze/cardioxane-prosz-inf-500-mg-clinigen - **Wersja Markdown:** https://apteka.online/katalog-lekow/wszystkie-inne-produkty-lecznicze/cardioxane-prosz-inf-500-mg-clinigen.md ## Dokumenty PDF - Ulotka leku PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/1297/leaflet - ChPL PDF: https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/1297/characteristic ## Dostępne opakowania (1) | Opakowanie | EAN | Kategoria | Cena (refundacja) | Dostępność | Kup teraz | |---|---|---|---|---|---| | 1 fiol. 500 mg | 5060229220172 | Rp | — | Trudno dostępny (2/5) | — | ## Wskaźnik dostępności Wskaźnik dostępności to orientacyjne oszacowanie naszego autorskiego algorytmu. Ma charakter wyłącznie poglądowy i może różnić się od rzeczywistego stanu w konkretnej aptece. - Bardzo dobrze dostępny (5/5) - Dobrze dostępny (4/5) - Trudno dostępny (2/5) - Niedostępny (1/5) - Brak danych Produkty lecznicze o dobrej i bardzo dobrej dostępności zazwyczaj możesz zamówić na następny dzień w aptece. Przejdź do katalogu aptek, aby znaleźć numer telefonu do apteki w Twojej okolicy. Przed rozmową z farmaceutą przygotuj kod e-recepty oraz Twój numer PESEL lub osoby, na którą wystawiona jest recepta. ## Ulotka dla pacjenta ### 1. Co to jest lek Cardioxane i w jakim celu się go stosuje? Lek Cardioxane zawiera substancję czynną zwaną deksrazoksanem. Substancja ta należy do grupy leków o ochronnym działaniu na serce (leki kardioprotekcyjne). Lek Cardioxane jest stosowany w celu zapobiegania uszkodzeniu serca u dorosłych pacjentów z rakiem piersi, leczonych z tego powodu antracyklinami (doksorubicyną lub epirubicyną). ### 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Cardioxane Kiedy nie stosować leku Cardioxane - jeśli pacjent ma mniej niż 18 lat i planowaną dawkę antracykliny uznaje się za małą — należy porozmawiać o tym z lekarzem; - jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na deksrazoksan; - jeśli pacjentka karmi piersią (patrz także „Ciąża i karmienie piersią”); - jeśli pacjent otrzymał szczepionkę przeciwko żółtej febrze; Jeśli którakolwiek z tych sytuacji ma miejsce, pacjent nie może otrzymywać tego leku. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Cardioxane należy omówić to z lekarzem • jeśli pacjent ma lub miał chorobę wątroby lub nerek; • jeśli pacjent ma lub miał zawał serca, niewydolność serca, nieleczony ból w klatce piersiowej i chorobę zastawek serca; • jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje ciążę (patrz także „Ciąża i karmienie piersią”); • jeśli pacjent jest uczulony na deksrazoksan. Należy mieć świadomość, że: - lekarz prowadzący może zlecić wykonanie badań przed lub w trakcie leczenia lekiem Cardioxane, aby sprawdzić skuteczność leczenia oraz funkcjonowanie pewnych narządów, takich jak serce, nerki lub wątroba; - lekarz prowadzący może zlecić badania krwi podczas leczenia produktem Cardioxane w celu kontrolowania czynności szpiku kostnego. Jeśli pacjent jest leczony dużymi dawkami leków przeciwnowotworowych (np. chemioterapią lub naświetlaniem), a także otrzymuje duże dawki leku Cardioxane, czynność szpiku kostnego może być osłabiona. Stan ten może wpływać na wytwarzanie krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi; - lek Cardioxane może zwiększyć ryzyko wystąpienia białaczki (nowotworu krwi); - podczas leczenia lekiem Cardioxane kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Kobiety i mężczyźni powinni stosować antykoncepcję jeszcze przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu leczenia lekiem Cardioxane (patrz także „Ciąża i karmienie piersią”); - leczenie skojarzone lekiem Cardioxane i lekami przeciwnowotworowymi może zwiększyć ryzyko powstawania zakrzepów krwi; - jeśli lek Cardioxane w postaci proszku lub roztworu zetknie się ze skórą, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi. Pacjent lub lekarz powinni natychmiast dokładnie przemyć to miejsce wodą. Dzieci i młodzież Długotrwałe korzyści i zagrożenia związane ze stosowaniem tego leku u dzieci i młodzieży nie są dotychczas jasne. Lekarz prowadzący omówi korzyści i zagrożenia związane ze stosowaniem tego leku. Pacjenci w wieku podeszłym (powyżej 65 lat) Lekarz może dostosować leczenie lekiem Cardioxane w zależności od stanu zdrowia pacjenta (w przypadku chorób serca, wątroby lub nerek). Lek Cardioxane a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Nie zaleca się stosowania innych leków bez konsultacji z lekarzem prowadzącym, z uwagi na możliwość interakcji pomiędzy lekiem Cardioxane i innymi lekami: - szczepionki: nie wolno stosować leku Cardioxane, jeśli będzie stosowana szczepionka przeciw żółtej febrze, i nie zaleca się stosowania leku Cardioxane, jeśli będzie stosowana szczepionka zawierająca żywe cząsteczki wirusa; - fenytoina: leczenie przeciwdrgawkowe; - cyklosporyna lub takrolimus: leki które hamują układ odpornościowy i są stosowane, aby zapobiec odrzuceniu przeszczepu po przeszczepieniu narządu - leki mielosupresyjne:leki, które zmniejszają wytwarzanie krwinek czerwonych, białych i płytek krwi. Ciąża i karmienie piersią - Pacjentki będące w ciąży lub planujące zajście w ciążę nie będą otrzymywały leku Cardioxane, chyba, że lekarz zdecyduje, iż jest to konieczne. - Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia lekiem Cardioxane i jeszcze przez co najmniej sześć miesięcy po jego zakończeniu. - Podczas leczenia lekiem Cardioxane należy przerwać karmienie piersią. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed podaniem tego leku. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas leczenia lekiem Cardioxane zgłaszano występowanie zmęczenia. Dlatego, jeśli pacjent odczuwa senność, nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. ### 3. Jak stosować lek Cardioxane? W jaki sposób lek Cardioxane jest podawany pacjentowi Ten lek zostanie przygotowany, a następnie podany pacjentowi przez lekarza lub inną osobę z personelu medycznego. Wielkość dawki podawanej pacjentowi ustala lekarz. - Lek Cardioxane jest podawany w kroplówce (infuzji) dożylnej trwającej około 15 minut. Infuzję tę rozpoczyna się około 30 minut przed podaniem leku przeciwnowotworowego (doksorubicyny i (lub) epirubicyny). Prawdopodobne zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Cardioxane Jeśli pacjent otrzyma zbyt dużą ilość leku Cardioxane, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Mogą wówczas wystąpić niektóre z działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4, “Możliwe działania niepożądane”. ### 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, ten lek może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre działania niepożądane mogą być poważne i wymagają natychmiastowej pomocy medycznej: Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów): - Częste zakażenia, gorączka, ból gardła, nieoczekiwane zasinienia i krwawienia (objawy zaburzeń krwi takich jak mała liczba krwinek czerwonych, mała liczba krwinek białych, mała liczba płytek krwi i mała liczba granulocytów. Jednak po każdym cyklu leczenia wyniki badań krwi mogą wrócić do normy) Często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów): - Obrzęk i zaczerwienienie żyły Niezbyt często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów): - Białaczka (nowotwór krwi) - Nagła utrata przytomności - Obrzęk i ból jednej części ciała, który może być spowodowany powstaniem zakrzepu w żyle - Obrzęk tkanek kończyn Podczas leczenia lekiem Cardioxane u bardzo niewielu pacjentów zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: - Reakcje alergiczne, w tym swędzenie, wysypka, obrzęk twarzy/gardła, świszczący oddech, duszność lub trudności w oddychaniu, zmiany w stanie świadomości, niedociśnienie - Nagły napad duszności, odkrztuszanie krwi i ból w klatce piersiowej (objawy zakrzepu w płucu) Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych wyżej objawów, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi lub zgłosić się na izbę przyjęć najbliższego szpitala. Do innych działań niepożądanych należą: Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów): - Łysienie - Wymioty, owrzodzenia w jamie ustnej, nudności - Osłabienie Często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów): - Biegunka, ból brzucha, zaparcie, uczucie wypełnienia żołądka i utrata apetytu - Osłabienie czynności mięśnia sercowego, szybkie bicie serca - Ból, zaczerwienienie i obrzęk wilgotnej wyściółki takich przewodów wewnętrznych jak drogi oddechowe lub przełyk - Zaburzenia paznokci takie jak czernienie - Reakcja skórna taka jak obrzęk, zaczerwienienie, ból, uczucie pieczenia, swędzenie w miejscu podania leku - Mrowienie i drętwienie dłoni lub stóp, zawroty głowy, ból głowy - Uczucie zmęczenia, złe samopoczucie ogólne - Nieznaczne zwiększenie temperatury ciała, ból w klatce piersiowej i (lub) zwiększona częstość akcji serca, skrócenie oddechu lub gwałtowne łapanie powietrza - Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby Niezbyt często (może występować rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów) - Wzrost liczby komórek krwi - Zawroty głowy, zakażenia uszu - Krwawienie, wrażliwość lub powiększenie dziąseł, pleśniawki - Pragnienie - Zaczerwienienie, nadmierna ciepłota oraz tkliwość spowodowana zapaleniem podskórnym Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. ### 5. Jak przechowywać lek Cardioxane? - Lek należy przechowywać przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. - Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. - Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. - Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa, których się już nie potrzebuje. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. ### 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Cardioxane - Substancją czynną leku jest deksrazoksan (w postaci deksrazoksanu chlorowodorku). - Każda fiolka zawiera 500 mg deksrazoksanu. Lek Cardioxane nie zawiera innych składników. Jak wygląda lek Cardioxane i co zawiera opakowanie Lek Cardioxane dostępny jest w postaci proszku liofilizowanego barwy białej lub niemal białej, w opakowaniu zawierającym jedną fiolkę. Podmiot odpowiedzialny Clinigen Healthcare B.V. Schiphol Boulevard 359 WTC Schiphol Airport, D Tower 11th floor 1118BJ Schiphol Holandia Wytwórca Cenexi Laboratoires Thissen S.A. Rue de la Papyrée 2-4-6 B - 1420 Braine-l’Alleud Belgia 11/2018 r. INFORMACJE PRZEZNACZONE WYŁĄCZNIE DLA FACHOWEGO PERSONELU MEDYCZNEGO Cardioxane, 500 mg, proszek do sporządzenia roztworu do infuzji Dexrazoxanum DAWKOWANIE I SPOSÓB PODAWANIA Lek Cardioxane jest podawany w krótkotrwałym wlewie dożylnym (15 minut) na około 30 minut przed podaniem antracyklin w dawce odpowiadającej 10-krotności dawki doksorubicyny lub 10-krotności dawki epirubicyny. Zalecana dawka leku Cardioxane wynosi 500 mg/m2 pc. w powszechnie stosowanym schemacie dawkowania doksorubicyny wynoszącym 50 mg/m2 pc. lub 600 mg/m2 pc. w powszechnie stosowanym schematacie dawkowania epirubicyny wynoszącym 60 mg/m2 pc. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Cardioxane u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Produkt leczniczy Cardioxane jest przeciwwskazany u dzieci w wieku od 0 do 18 lat, u których planowane jest podawanie dawki skumulowanej doksorubicyny mniejszej niż 300 mg/m2 pc. lub równoważnej dawki skumulowanej innej antracykliny. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W przypadku umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny < 40 ml/min) dawkę deksrazoksanu należy zmniejszyć o 50%. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U tych pacjentów należy utrzymać odpowiednie proporcje pomiędzy dawkami leków, np.: zmniejszyć dawkę deksrazoksanu proporcjonalnie do zmniejszenia dawki antracykliny. Osoby w wieku podeszłym (powyżej 65 lat) Dawkę można dostosować w przypadku leczenie lekiem Cardioxane w zależności od stanu zdrowia (w przypadku problemów z sercem, wątrobą lub nerkami). W przypadku przedawkowania leku, należy zastosować leczenie objawowe. INSTRUKCJA DOTYCZĄCA PRZYGOTOWANIA LEKU CARDIOXANE DO STOSOWANIA Ogólne zalecenia dotyczące bezpiecznego postępowania Lek powinien być rekonstytuowany wyłącznie przez przeszkolony personel w specjalnie do tego celu przeznaczonym miejscu. Procedury tej nie powinny wykonywać kobiety w ciąży. Zaleca się użycie rękawic i innej odzieży ochronnej w celu ochrony skóry. Opisywano reakcje skórne w następstwie kontaktu z lekiem Cardioxane. Jeżeli dojdzie do kontaktu leku Cardioxane w postaci proszku lub roztworu ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast dokładnie spłukać je wodą. Przygotowanie roztworu do infuzji dożylnej Rekonstytucja leku Cardioxane W celu rekonstytucji zawartość fiolki należy rozpuścić w 25 ml wody do wstrzykiwań. Zawartość fiolki ulega rozpuszczeniu w ciągu kilku minut przy delikatnym wstrząsaniu. Otrzymany roztwór ma pH około 1,6. Należy go rozcieńczyć przed podaniem pacjentowi. Rozcieńczanie leku Cardioxane W celu uniknięcia ryzyka zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia, roztwór powinien być rozcieńczony przed infuzją jednym z podanych poniżej płynów. Zaleca się użycie roztworów o podwyższonym pH. Końcowa objętość płynu jest proporcjonalna do liczby fiolek leku Cardioxane i objętości płynu użytego do rozcieńczenia; wynosi ona od 25 ml do 100 ml na fiolkę. W tabeli zestawiono końcową objętość i przybliżone pH zrekonstytuowanego i rozcieńczonego leku Cardioxane w zależności od użycia 1 lub 4 fiolek. Zaleca się stosowanie następujących płynów: Płyn Objętość płynu użytego do rozcieńczenia 1 fiolki ze zrekonstytuowanym lekiem Cardioxane Końcowa objętość płynu z 1 fiolki leku Cardioxane Końcowa objętość płynu uzyskana z 4 fiolek Cardioxane Przybliżone pH Płyn Ringera z mleczanami 25 ml 100 ml 50 ml 125 ml 200 ml 500 ml 2,2 3,3 0,16 M roztwór mleczanu sodu* 25 ml 100 ml 50 ml 125 ml 200 ml 500 ml 2,9 4,2 * 11,2% roztwór mleczanu sodu należy rozcieńczyć sześciokrotnie do uzyskania stężenia 0,16 M. W celu podwyższenia pH leku Cardioxane zaleca się użycie większej objętości płynu (maksymalnie 100 ml płynu na 25 ml leku Cardioxane po rekonstytucji). Jeśli zachodzi taka potrzeba i wymaga tego stan hemodynamiczny pacjenta, można stosować mniejsze objętości płynu (co najmniej 25 ml płynu na 25 ml leku Cardioxane po rekonstytucji). Zrekonstytuowany, rozcieńczony lek Cardioxane jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu produkt leczniczy Cardioxane należy użyć natychmiast lub w ciągu 4 godzin, jeśli jest przechowywany w temp. od 2° do 8°C. Leki przeznaczone do podania pozajelitowego powinny być przed podaniem oceniane wzrokowo pod kątem obecności ciał obcych i zmiany zabarwienia. Tuż po rekonstytucji roztwór leku Cardioxane powinien mieć kolor od bezbarwnego do żółtego, jednak wraz z upływem czasu może się on zmieniać, co nie musi oznaczać utraty jego aktywności, jeśli był prawidłowo przechowywany. Niemniej jednak w przypadku, gdy po rozpuszczeniu roztwór leku ma inny kolor niż opisany powyżej, zaleca się go wyrzucić. Niezgodności farmaceutyczne Nie należy mieszać leku Cardioxane z innymi produktami leczniczymi i rozpuszczalnikami, z wyjątkiem wymienionych powyżej. Przechowywanie Nie stosować leku Cardioxane po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Przed otwarciem Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu Lek Cardioxane po rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań oraz rozcieńczeniu zachowuje trwałość przez 4 godziny w temperaturze poniżej 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek Cardioxane po rekonstytucji i rozcieńczeniu, powinien być zużyty natychmiast. Jeżeli lek Cardioxane nie zostanie natychmiast zużyty, może być przechowywany bez dostępu światła w temperaturze od 2˚C do 8˚C (w lodówce), jednak nie dłużej niż 4 godziny – za co ponosi odpowiedzialność osoba podająca lek. Usuwanie pozostałości leku Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy zachować szczególną uwagę i stosować odpowiednie środki ostrożności podczas usuwania przedmiotów użytych do rekonstytucji i rozcieńczenia leku Cardioxane. ## Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO ### 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cardioxane, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji ### 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka proszku zawiera 500 mg deksrazoksanu (Dexrazoxanum) w postaci deksrazoksanu chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ### 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Jałowy, pozbawiony ciał gorączkotwórczych proszek liofilizowany barwy białej lub niemal białej. ### 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE #### 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Cardioxane jest wskazany w zapobieganiu przewlekłym powikłaniom kardiotoksycznym wywołanym przez stosowanie antracyklin u dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi i (lub) z rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymali wcześniej skumulowaną dawkę doksorubicyny 300 mg/m2 pc. lub skumulowaną dawkę epirubicyny 540 mg/m2 pc., gdy konieczne jest dalsze leczenie antracyklinami. #### 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Cardioxane jest podawany w krótkotrwałej infuzji dożylnej (15 minut) na około 30 minut przed podaniem antracyklin w dawce odpowiadającej 10-krotności dawki doksorubicyny lub 10-krotności dawki epirubicyny. Zalecana dawka produktu leczniczego Cardioxane wynosi 500 mg/m2 pc. w powszechnie stosowanym schemacie dawkowania doksorubicyny wynoszącym 50 mg/m2 pc. lub 600 mg/m2 pc. w powszechnie stosowanym schemacie dawkowania epirubicyny wynoszącym 60 mg/m2 pc. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Cardioxane u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.3, 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (klirens kreatyniny < 40 ml/min) dawkę deksrazoksanu należy zmniejszyć o 50% (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U tych pacjentów należy utrzymać odpowiednie proporcje pomiędzy dawkami leków, np.: zmniejszyć dawkę deksrazoksanu proporcjonalnie do zmniejszenia dawki antracykliny. Sposób podawania Podanie dożylne. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. #### 4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Cardioxane jest przeciwwskazany u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat, u których planowane jest podawanie dawki skumulowanej doksorubicyny mniejszej niż 300 mg/m2 pc. lub równoważnej dawki skumulowanej innej antracykliny (patrz punkty 4.4 i 4.8). Produkt leczniczy Cardioxane jest również przeciwwskazany w następujących okolicznościach: - nadwrażliwość na deksrazoksan; - karmienie piersią (patrz punkt 4.6); - jednoczesne stosowanie szczepionek przeciw żółtej febrze (patrz punkt 4.5). #### 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja Istnieją doniesienia o mielosupresyjnym działaniu produktu leczniczego Cardioxane, które może nasilać podobne działanie wywołane przez chemioterapię (patrz punkt 4.8). Wartość nadiru liczby komórek krwi może być mniejsza u pacjentów leczonych deksrazoksanem. Z tego względu konieczne jest monitorowanie parametrów hematologicznych. Leukopenia i małopłytkowość na ogół ustępują szybko po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Cardioxane. Jednak po większych dawkach chemioterapii antracyklinami, gdy dawka produktu leczniczego Cardioxane przekracza 1000 mg/m2 pc., zahamowanie czynności szpiku może się znacznie nasilić. Wtórne nowotwory Ze względu na cytotoksyczne działanie deksrazoksanu polegające na zahamowaniu aktywności topoizomerazy II, jednoczesne przyjmowanie deksrazoksanu i chemioterapii może powodować zwiększenie ryzyka wystąpienia wtórnych nowotworów. Pacjenci z chorobą nowotworową wykazują zwiększone ryzyko wystąpienia drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego, niezależnie od leczenia. Pacjenci, którzy otrzymywali leczenie onkologiczne, również znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. Po wprowadzeniu do obrotu niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej białaczki szpikowej (AML) u dorosłych z rakiem piersi (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży zaobserwowano występowanie drugich pierwotnych nowotworów, w tym ostrej białaczki szpikowej (AML) i zespołu mielodysplastycznego (MDS) zarówno w grupach przyjmujących deksrazoksan, jak i w grupach kontrolnych. Mimo że liczba drugich pierwotnych nowotworów była wyższa w grupie deksrazoksanu, między grupami nie wystąpiła różnica statystyczna. Ogółem w dostępnych badaniach z udziałem dzieci i młodzieży częstości występowania drugich pierwotnych nowotworów w grupach przyjmujących deksrazoksan są podobne do częstości określonych dla właściwych populacji w innych badaniach (dane historyczne). Jednakże długotrwałe skutki działania deksrazoksanu na drugie pierwotne nowotwory nie są znane i nie mogą być oszacowane z dostępnych danych. W badaniach klinicznych drugie nowotwory pierwotne, w szczególności OBS i zespół mielodysplastyczny (MDS), były obserwowane u dzieci i młodzieży z ziarnicą złośliwą i ostrą białaczką limfoblastyczną przyjmujących chemioterapię, w tym kilka różnych leków cytotoksycznych (np. etopozyd, doksorubicynę, cyklofosfamid). W badaniach klinicznych zgłoszono rozwój wtórnych nowotworów złośliwych, w szczególności ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute myeloid leukaemia - AML) i zespołu mielodysplastycznego (ang. Myelodysplastic syndrome - MDS), u dzieci i młodzieży z chłoniakiem Hodgkina (chłoniakiem złośliwym) i ostrą białaczką limfoblastyczną, przyjmujących chemioterapię złożoną z kilku leków o działaniu cytotoksycznym (np. etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid) (patrz punkt 4.8). Wpływ na chemioterapię W związku z tym, że zarówno deksrazoksan, jak i antracykliny są inhibitorami topoizomerazy, z uwagi na mechanizm działania istnieje prawdopodobieństwo, że deksrazoksan może wpływać na skuteczność leczenia przeciwnowotworowego antracyklinami. Jednak w większości badań przeprowadzonych na dorosłych nie zaobserwowano znaczącej różnicy w częstości odpowiedzi na leczenie oraz w całkowitym czasie przeżycia pomiędzy grupami leczonymi deksrazoksanem i grupami kontrolnymi. W jednym badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi leczonych doksorubicyną i deksrazoksanem, w porównaniu z pacjentami leczonymi doksorubicyną i placebo, zaobserwowano znaczący spadek w odpowiedzi guza na leczenie. W tym badaniu częstość odpowiedzi na placebo określono jako wysoką (60,5%), co może stanowić czynnik przyczyniający się do wystąpienia zaobserwowanych różnic w odpowiedzi na leczenie. Pomimo różnic w odpowiedzi na leczenie nie zaobserwowano znaczącej różnicy w czasie do progresji choroby ani w całkowitym czasie przeżycia pomiędzy pacjentami, którzy w tym badaniu otrzymywali deksrazoksan lub placebo. W żadnym z badań z udziałem dzieci i młodzieży nie zaobserwowano różnicy w rezultacie onkologicznym (przeżycie wolne od zdarzeń) pomiędzy grupami leczonymi deksrazoksanem i grupami leczonymi samą antracykliną. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny może ulec zmniejszeniu klirens deksrazoksanu i jego aktywnych metabolitów (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby W związku z faktem, że u pacjentów leczonych produktem Cardioxane (patrz punkt 4.8) obserwowano czasami zaburzenia czynności wątroby, zaleca się rutynowe wykonywanie badań czynności wątroby przed oraz podczas podawania deksrazoksanu pacjentom, z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. Pacjenci z zaburzeniami czynności serca Podczas leczenia deksrazoksanem należy kontynuować standardowe monitorowanie czynności serca związane ze stosowaniem doksorubicyny lub epirubicyny. Brak danych potwierdzających zasadność stosowania deksrazoksanu u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego przebytym w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z istniejącą wcześniej niewydolnością serca (w tym kliniczną niewydolnością serca wtórną do, lub w następstwie, leczenia antracyklinami), nieustabilizowaną dusznicą bolesną lub objawową zastawkową wadą serca. Choroba zakrzepowo-zatorowa Stosowanie deksrazoksanu w skojarzeniu z chemioterapią może prowadzić do zwiększenia ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz punkt 4.8). Kobiety zdolne do posiadania potomstwa/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Z uwagi na cytotoksyczne działanie deksrazoksanu, mężczyźni i kobiety podejmujący współżycie seksualne powinni podczas leczenia stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Kobiety i mężczyźni powinni kontynuować stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia deksrazoksanem (patrz punkt 4.6). Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej) Brak badań klinicznych porównujących skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania deksrazoksanu u pacjentów w podeszłym wieku, względem młodszych pacjentów. Zasadniczo należy jednak zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na częstsze stosowanie innych produktów leczniczych, większy stopień chorób towarzyszących oraz możliwe osłabienie czynności wątroby, nerek lub serca. Reakcja anafilaktyczna U pacjentów leczonych produktem leczniczym Cardioxane i antracyklinami obserwowano reakcje anafilaktyczne w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcje skórne, skurcz oskrzeli, niewydolność oddechową, niedociśnienie tętnicze i utratę świadomości (patrz punkt 4.8). Przed podaniem leków należy wziąć pod uwagę wcześniejsze występowanie reakcji alergicznych na deksrazoksan (patrz punkt 4.3). #### 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt leczniczy Cardioxane jest wydalany w postaci niezmienionej za pośrednictwem nerek i metabolizowany w wątrobie oraz nerkach przez amidohydrolazę dihydropirymidyny do metabolitów z otwartym pierścieniem. Jednoczesne podawanie doksorubicyny (w dawce od 50 m2pc. do 60 mg/m2pc.). lub epirubicyny (w dawce od 60 m2pc.do 100 mg/m2) nie wykazało znaczącego wpływu na farmakinetykę produktu leczniczego Cardioxane. W badaniach produkt leczniczy Cardioxane nie miał wpływu na farmakokinetykę doksorubicyny. Istnieją ograniczone dowody uzyskane w czasie badań sugerujące, że klirens epirubicyny może zwiększać się w przypadku wcześniejszego podania deksrazoksanu; miało to miejsce w przypadku stosowania dużych dawek epirubicyny (w dawce od 120 m2pc.do 135 mg/m2pc.). Produkt leczniczy Cardioxane może nasilać toksyczny wpływ na czynność szpiku spowodowany przez chemioterapię lub radioterapię, dlatego konieczne jest uważne monitorowanie parametrów hematologicznych w czasie pierwszych dwóch cykli leczenia (patrz punkt 4.4). Produktu leczniczego Cardioxane nie należy mieszać z żadnymi innymi produktami leczniczymi podczas wlewu dożylnego. Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie: Szczepionka przeciw żółtej febrze: ryzyko wystąpienia uogólnionego odczynu poszczepiennego zagrażającego zgonem (patrz punkt 4.3). Niezalecane jednoczesne stosowanie: Inne szczepionki zawierające żywe, atenuowane drobnoustroje: istnieje ryzyko uogólnionej choroby zagrażającej zgonem. Ryzyko jest zwiększone u osób z upośledzoną odpornością na skutek choroby podstawowej. Jeżeli to możliwe, należy stosować inaktywowane szczepionki (poliomyelitis). Fenytoina: produkty lecznicze o działaniu cytotoksycznym mogą zmniejszyć wchłanianie fenytoiny i prowadzić do zaostrzenia przebiegu drgawek. Nie zaleca się stosowania deksrazoksanu w skojarzeniu z fenytoiną. Należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie: Cyklosporyna, takrolimus: nadmiernie silne działanie immunosupresyjne oraz ryzyko choroby limfoproliferacyjnej. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono jedynie na dorosłych. #### 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Zarówno kobiety, jak i mężczyźni w wieku rozrodczym, współżyjący płciowo powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia. W przypadku kobiet i mężczyzn antykoncepcję należy kontynuować jeszcze przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Cardioxane (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak odpowiednich danych związanych ze stosowaniem deksrazoksanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały jego działania embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Możliwe ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt leczniczy Cardioxane stosuje się z antracyklinami, które mają właściwości cytotoksyczne, mutagenne oraz embriotoksyczne. Produktu leczniczego Cardioxane nie należy stosować podczas ciąży, jeśli nie jest to bezwględnie konieczne. Karmienie piersią Brak badań na zwierzętach dotyczących przenikania substancji czynnej i (lub) jej metabolitów do mleka. Nie wiadomo czy u ludzi deksrazoksan i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Z uwagi na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt narażonych na działanie produktu leczniczego Cardioxane, podczas leczenia tym lekiem przeciwwskazane jest karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wpływ produktu leczniczego Cardioxane na płodność ludzi nie był badany. Dostępne są ograniczone dane dotyczące płodności pochodzące z badań na zwierzętach, jednak u szczurów oraz psów po wielokrotnym podaniu dawek zaobserwowano zmiany w jądrach (patrz punkt 5.3). #### 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Cardioxane wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których w trakcie stosowania produktu leczniczego Cardioxane wystąpi zmęczenie powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. #### 4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa Produkt leczniczy Cardioxane jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią antracyklinami, dlatego względny udział antracyklin i Cardioxane w występowaniu działań niepożądanych może być niejasny. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są reakcje hematologiczne i gastroenterologiczne, głównie niedokrwistość, leukopenia, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej oraz osłabienie i łysienie. Działanie mielosupresyjne produktu leczniczego Cardioxane może występować dodatkowo z działaniami wywołanymi przez chemioterapię (patrz punkt 4.4). Wykaz działań niepożądanych w tabeli W tabeli zamieszczono działania niepożądane zgłaszane w okresie trwania badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Ze względu na spontaniczny charakter zgłoszeń w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, częstość występowania tych zdarzeń określa się jako „nieznaną”, jeśli nie zostały one już zgłoszone podczas trwania badań klinicznych. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania (najczęstsze działania wymieniono w pierwszej kolejności) w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 to 1/100); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenie, posocznica Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Ostra białaczka szpikowa Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Niedokrwistość, leukopenia. Często Neutropenia, małopłytkowość, neutropenia z gorączką, granulocytopenia, aplazja szpiku kostnego z gorączką, zmniejszenie liczby białych krwinek Niezbyt często Zwiększenie liczby eozynofilów, zwiększenie liczby neutrofilów, zwiększenie liczby płytek krwi, zwiększenie liczby białych krwinek, limfopenia, zmniejszenie liczby monocytów. Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana Reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Brak apetytu Zaburzenia układu nerwowego Często Parestezje, zawroty głowy, ból głowy, neuropatia obwodowa Niezbyt często Omdlenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy, zakażenie ucha Zaburzenia serca Często Zmniejszenie frakcji wyrzutowej, tachykardia Zaburzenia naczyniowe Często Zapalenie żył Niezbyt często Zakrzepica żył, obrzęk limfatyczny Nieznana Zator Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Duszności, kaszel, zapalenie gardła, zakażenia układu oddechowego Nieznana Zatorowość płucna Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej Często Biegunka, zaparcie, ból brzucha, niestrawność Niezbyt często Zapalenie dziąseł, kandydoza jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wypadanie włosów Często Zaburzenia paznokci, rumień Niezbyt często Zapalenie tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Osłabienie Często Zapalenie błony śluzowej, gorączka, uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, obrzęk, uczucie pieczenia, zaczerwienienie, świąd, zakrzepica), obrzęk Niezbyt często Pragnienie Dane pochodzące z badań klinicznych W powyższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, mające uzasadnione prawdopodobieństwo związku przyczynowo-skutkowego z produktem leczniczym Cardioxane. Dane te pochodzą z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami złośliwymi, w których produkt leczniczy Cardioxane stosowano w skojarzeniu z chemioterapią opartą o antracykliny, a w niektórych przypadkach badania te posiadały grupę kontrolną stosującą chemioterapię jako samodzielne leczenie. Pacjenci otrzymujący chemioterapię w skojarzeniu z produktem Cardioxane (n=375): • 76% pacjentów z tej grupy leczono z powodu raka piersi, a 24% z powodu innych zaawansowanych nowotworów. • Leczenie produktem Cardioxane: średnia dawka 1010 mg/m² pc. (mediana: 1000 mg/m² pc.) w skojarzeniu z doksorubicyną, oraz średnia dawka 941 mg/m² pc. (mediana: 997 mg/m² pc.) w skojarzeniu z epirubicyną. • Chemioterapia u pacjentów z rakiem piersi: 45% pacjentów otrzymało doksorubicynę w dawce 50 mg/m² pc. w skojarzeniu z innym cytostatykiem (głównie z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem): u 17% stosowano epirubicynę w monoterapii; u 14% stosowano leczenie epirubicyną w dawce 60 lub 90 mg/m² pc. w leczeniu skojarzonym (głównie z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem). Pacjenci otrzymujący chemioterapię bez produktu Cardioxane (n=157) • Wszyscy pacjenci z tej grupy byli leczeni z powodu raka piersi • Chemioterapia: 43% pacjentów otrzymało epirubicynę w monoterapii w dawce 120 mg/m² pc.; 33% leczenie doksorubicyną w dawce 50 mg/m² pc. w skojarzeniu z innym cytostatykiem (głównie z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem); 24% - epirubicynę w dawce 60 lub 90 mg/m² pc. w leczeniu skojarzonym (głównie z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem). Opis wybranych działań niepożądanych leków Wtórne nowotwory Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano niezbyt często występowanie AML u dorosłych pacjentów z rakiem piersi. Profil bezpieczeństwa po zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki Nie przeprowadzono specyficznych badań nad ustaleniem maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) deksrazoksanu podawanego w monoterapii w krótkiej infuzji co trzy tygodnie w celu uzyskania działania kardioprotekcyjnego. W badaniach z deksrazoksanem jako środkiem cytotoksycznym wykazano, że jego MTD zależy od dawki oraz schematu dawkowania i waha się od 3750 mg/m2 pc. w przypadku krótkotrwałych infuzji dawek podzielonych w ciągu 3 dni do 7420 mg/m2 pc. w przypadku cotygodniowego podawania przez 4 tygodnie. Zdarzeniami ograniczającymi dawkę była mielosupresja i nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby. MTD była mniejsza u pacjentów otrzymujących wcześniej intensywną chemioterapię oraz u pacjentów z istniejącą wcześniej immnosupresją (np. AIDS). Po podaniu produktu leczniczego Cardioxane w dawkach zbliżonych do MTD obserwowano następujące działania niepożądane: neutropenię, małopłytkowość, nudności, wymioty i zwiększenie wartości parametrów czynnościowych wątroby. Innymi działaniami toksycznymi było złe samopoczucie, niewielka gorączka, zwiększony klirens wydzielania żelaza i cynku z moczem, niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, przemijające zwiększenie stężenia trójglicerydów w surowicy i zwiększenie aktywności amylazy w surowicy oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Dzieci i młodzież Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci opiera się głównie na zgłoszeniach literaturowych z badań klinicznych nad ostrą białaczką limfoblastyczną, chłoniakiem nieziarniczym, ziarnicą złośliwą i kostniakomięsakiem oraz na danych ze stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży obserwowano występowanie drugich pierwotnych nowotworów, w tym ostrej białaczki szpikowej (OBS) i zespołu mielodysplastycznego (MDS) zarówno w grupach przyjmujących deksrazoksan, jak i w grupach kontrolnych. Mimo że liczba drugich pierwotnych nowotworów była wyższa w grupach deksrazoksanu, między grupami nie wystąpiła różnica statystyczna. Ponadto długotrwałe skutki działania deksrazoksanu na drugie pierwotne nowotwory nie są znane (nie mogą być oszacowane z dostępnych danych) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. #### 4.9 Przedawkowanie Przedmiotowymi i podmiotowymi objawami przedawkowania mogą być leukopenia, małopłytkowość, nudności, wymioty, biegunka, reakcje skórne i łysienie. Brak specyficznego antidotum, a leczenie powinno być objawowe. Postępowanie obejmuje zapobieganie i leczenie zakażeń, regulację nawodnienia oraz utrzymanie właściwej podaży substancji odżywczych. ### 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE #### 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki osłaniające stosowane w chemioterapii przeciwnowotworowej, kod ATC: V03AF02. Mechanizm działania Dokładny mechanizm kardioprotekcyjnego działania deksrazoksanu nie został w pełni poznany, jednak na podstawie dostępnych danych sugerowano występowanie następującego mechanizmu. Zależna od dawki kardiotoksyczność obserwowana podczas leczenia antracyklinami jest wynikiem stresu oksydacyjnego zależnych od żelaza wolnych rodników, powstających w wyniku działania antracyklin, na nieosłonięty mięsień sercowy. Deksrazoksan, analog EDTA (kwasu etylenodiaminotetraoctowego), jest hydrolizowany w komórkach serca do związku ICRF-198 z otwartym pierścieniem. Zarówno deksrazoksan (ICRF-187), jak i ICRF-198 mogą tworzyć kompleksy chelatowe z jonami metali. Powszechnie uważa się, że mogą one działać ochronnie na serce poprzez usuwanie jonów metali, zapobiegając w ten sposób cyklowi utleniania i redukcji kompleksów Fe3+- antracykliny oraz powstawaniu reaktywnych rodników. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Z danych z badań klinicznych przeprowadzonych do tej pory wynika, że kardioprotekcyjne działanie deksrazoksanu wzrasta w miarę wzrostu kumulacyjnej dawki antracyklin. Deksrazoksan nie chroni przed innymi niż kardiotoksyczne działaniami niepożądanymi antracyklin. Większość kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzono z udziałem pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi i zastosowano stosunek dawki deksrazoksanu do doksorubicyny wynoszący 20:1 lub 10:1. W dwóch badaniach klinicznych, w których zastosowano wyższy stosunek dawki (jeden u pacjentów z rakiem piersi, a drugi u pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca) obserwowano wyższy wskaźnik umieralności dla grup leczonych deksrazoksanem i przyjmujących chemioterapię, w porównaniu z grupami przyjmującymi tylko chemioterapię lub placebo. Stosunek dawek został następnie zmniejszony do 10:1 w obu badaniach i nie zgłaszano istotnych różnic w czasie przeżycia u pacjentów leczonych niższym stosunkiem dawek. Jednak w wielu badaniach, w których zastosowano wyższy stosunek dawek, nie obserwowano różnic w czasie przeżycia. Dzieci i młodzież: Dane na temat skuteczności u dzieci są ograniczone. Pochodzą one głównie z badań grupy COG (Children’s Oncology Group) opublikowanych w artykule BL Asselin i in.: J. Clin. Oncol. 2016 oraz w artykule CL Schwartz i in. Pediatr. Blood Cancer 2016. Badanie P9404 (BL Asselin i in.: J. Clin. Oncol. 2016) oceniało skuteczność kardioprotekcyjną oraz bezpieczeństwo deksrazoksanu podawanego wraz z chemioterapią obejmującą skumulowaną dawkę doksorubicyny 360 mg/m2 w leczeniu dzieci i młodzieży krótko po zdiagnozowaniu ostrej białaczki limfoblastycznej T-komórkowej (T-ALL) lub limfoblastycznego chłoniaka nieziarniczego (L-NHL). W okresie od czerwca 1996 roku do września 2001 roku pacjentów przydzielano losowo do grup otrzymujących doksorubicynę bez deksrazoksan (n=273) lub z deksrazoksanem (n=264) (proporcja deksrazoksanu i doksorubicyny 10:1). Deksrazoksan był podawany w postaci szybkiego wlewu bezpośrednio przed podaniem każdej z dawek doksorubicyny. Skutki działania na układ krążenia oceniano dokonując pomiarów echokardiograficznych czynności i struktury lewej komory. W punkcie początkowy cechy charakteryzujące całą badaną populację były następujące: średnia wieku w momencie diagnozy 9,2 roku, płeć męska (75,8%), rasa biała (66%), z T-ALL (67%). Zastosowano leczenie na podstawie zmodyfikowanego protokołu badania DFCI ALL-87-01 z podaniem metotreksatu w wysokich dawkach lub bez metotreksatu. Wszystkich pacjentów poddano również napromienianiu czaszki. Podczas badania oraz w okresie obserwacji badania nie zaobserwowano u pacjentów niewydolności serca. Spośród pięciu pacjentów, u których w trakcie podawania leczenia wystąpiły objawy toksyczności 3. lub 4. stopnia ze strony układu krążenia, u dwóch osób zaobserwowano arytmię (n=1 w grupie stosującej deksrazoksan), a u 3 zmniejszenie frakcji skracania lewej komory (wszystkie te osoby należały do grupy, której nie podawano deksrazoksanu). Wszystkim pięciu osobom podano wysokie dawki metotreksatu i u wszystkich objawom ze strony układu krążenia świadczącym o toksyczności towarzyszyły poważne infekcje. U wszystkich pacjentów dolegliwości ustąpiły i otrzymali oni wszystkie dawki chemioterapii, w tym doksorubicynę. Dla 160 pacjentów odnotowano stężenia troponiny sercowej (cTnT) przed leczeniem i w jego trakcie. Prawdopodobieństwo wystąpienia podwyższonych stężeń cTnT było mniejsze w grupie deksrazoksanu (iloraz szans 0,23; 95% CI, 0,05 do 1,11; p=0,067). W punkcie wyjściowym średnie wyniki z frakcji skracania lewej komory oraz stosunek grubości lewej komory do jej wymiarów były podobne we wszystkich grupach poddawanych leczeniu. Średnia wartość wyniku z dla grubości ściany lewej komory w punkcie wyjściowym w grupie leczonej deksrazoksanem była istotnie niższa niż w grupie nieleczonej deksrazoksanem. Grubość ściany lewej komory była gorsza po okresie leczenia w grupie nieleczonej deksrazoksanem niż w grupie nim leczonej. Po podaniu doksorubicyny średnie wyniki z były niższe niż oczekiwane normy wiekowe u wszystkich dzieci, ale nie występowały istotne różnice pomiędzy grupami. Średni wynik był zawsze zbliżony do normalnego w grupie leczonej deksrazoksanem. Średnie wyniki z frakcji skracania lewej komory, grubości ściany lewej komory oraz stosunku grubości lewej komory do jej wymiarów u dzieci leczonych deksrazoksanem mierzone po trzech latach nie różniły się istotnie od wyników u dzieci zdrowych. Natomiast w grupie nieleczonej deksrazoksanem wyniki te utrzymywały się na poziomie niższym niż u dzieci zdrowych. Średnie wartości z frakcji skracania, grubości ściany oraz stosunku grubości do wymiarów lewej komory mierzone 3 lata po postawieniu diagnozy były gorsze w grupie leczonej tylko doksorubicyną (n=55 na grupę, P≤0,01 dla wszystkich porównań). Nie występowały różnice w grupach w zakresie 5-letniego przeżycia wolnego od zdarzeń (z błędem standardowym): 76,7% (2,7%) w grupie leczonej deksrazoksanem w porównaniu do 76,0% (2,7%) w grupie leczonej tylko doksorubicyną (p=0,9) (patrz także punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 4.8). Częstotliwość występowania poważnej toksyczności hematologicznej 3. lub 4. stopnia, infekcji, zdarzeń z ośrodkowym układem nerwowym oraz śmierci spowodowanej toksycznością była podobna w obydwu grupach. W badaniu nierandomizowanym (P9754, CL Schwartz i in., Pediatric Blood Cancer 2016) z udziałem pacjentów z kostniakomięsakiem bez przerzutów (średnia wieku 13 lat, zakres 3–30 lat), w którym wszyscy pacjenci otrzymujący doksorubicynę (450–600 mg/m2) przyjmowali również deksrazoksan (proporcja deksrazoksanu i doksorubicyny — 10:1) (242 pacjentów wystawionych na działanie doksorubicyny w dawce co najmniej 450 mg/m2 oraz 101 pacjentów — w dawce 600 mg/m2) u 5 pacjentów wystąpiły zaburzenia pracy lewej komory 1. lub 2. stopnia, przy czym u co najmniej 4 z tych osób były to zaburzenia przejściowe. U dwóch z tych pacjentów przerwano następnie podawanie doksorubicyny. Nie zaobserwowano kardiomiopatii 3., 4. ani 5. stopnia (zaburzenia pracy komór). Ponadto u jednego pacjenta, u którego nie występowały udokumentowane zaburzenia pracy mięśnia sercowego, zaobserwowano podwyższenie poziomu cTnT w osoczu 3. stopnia zaawansowania przy dawce doksorubicyny wynoszącej 600 mg/m2. Wartości frakcji skracania lewej komory uzyskane od 104 pacjentów, których można było poddać ocenie, przekonwertowano do postaci wyników z (FSZ) w celu przeanalizowania zmiany w czynności serca od czasu zakwalifikowania do badania. Zaobserwowano, że wartość FSZ ulegała zmniejszeniu w sposób istotny statystycznie wraz z upływem czasu, przy czym zmiana ta wynosiła -0,017 ±0,009 jednostki standaryzowanej (wynik z wynoszący 1) tygodniowo (szacowana roczna zmiana wynosząca 0,9 jednostki FSZ). Przypisanie do grupy leczenia standardowego (450 mg/m2 doksorubicyny) bądź intensywnego (600 mg/m2 doksorubicyny) nie miało wpływu na zmianę wartości FSZ. W odniesieniu do kardiotoksyczności, pomiarów biomarkerów i analizy wartości FSZ ryzyko wystąpienia ostrej kardiomiopatii było niskie, biorąc pod uwagę skumulowane dawki doksorubicyny od 450 mg/m2 do 600 mg/m2 (patrz także punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 4.8). #### 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu produktu leczniczego pacjentom z chorobą nowotworową kinetyka deksrazoksanu w surowicy na ogół przebiega według otwartego modelu dwukompartmentowego z eliminacją pierwszego rzędu. Maksymalne stężenie w osoczu występujące po 12-15-minutowym wlewie dawki 1000 mg/m2 pc. wynosi około 80 μg/ml, a pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) - 130 ± 27 mg.h/l. Następnie stężenia w osoczu zmniejszały się ze średnim okresem półtrwania wynoszącym 2,2 ± 0,42 godziny. Szacuje się, że całkowity klirens deksrazoksanu u pacjentów dorosłych wynosi 14,4 ± 2,8 l/h. Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi 44,0 ±3,9 l, co sugeruje, że deksrazoksan przenika głównie do płynów ustrojowych. Wiązanie deksrazoksanu z białkami osocza jest nieznaczne (2%), a produkt leczniczy nie przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego w klinicznie istotnych ilościach. Biotransformacja i metabolizm Produkt leczniczy Cardioxane i jego metabolity wykrywano w osoczu i moczu zwierząt i ludzi. Eliminacja Eliminacja z moczem odgrywa ważną rolę w eliminacji deksrazoksanu. Całkowita ilość deksrazoksanu wydalonego z moczem w postaci niezmienionej to wielkość rzędu 40%. Populacje specjalne Dzieci i młodzież Bardzo ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania u dzieci wskazują, że mimo wyższych bezwzględnych wartości klirensu, wartości normalizowane względem powierzchni ciała nie różnią się istotnie od wartości u osób dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania deksrazoksanu u osób w podeszłym wieku. Klirens substancji czynnej może być zmniejszony u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z małym klirensem kreatyniny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W porównaniu ze zdrowymi pacjentami (klirens kreatyniny (CLCR) > 80 ml/min), ekspozycja była dwa razy większa u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o przebiegu umiarkowym (CLCR od 30 do 50 ml/min) do ciężkiego (CLCR <30 ml/min). Modelowanie sugerowało, że można uzyskać ekspozycję równoważną (AUC0-inf) po redukcji dawki o 50% u pacjentów, których CLCR wynosił mniej niż 40 ml/min w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej (CLCR>80 ml/min). #### 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po wielokrotnym podaniu dawek Dane niekliniczne wskazują, że w przypadku wielokrotnego podawania deksrazoksanu głównymi narządami docelowymi są te organy, w których dochodzi do szybkich podziałów komórek, czyli szpik kostny, tkanka limfatyczna, jądra i śluzówka przewodu pokarmowego. Podawanie deksrazoksanu skojarzono z występowaniem atrofii jąder u szczurów, która występowała począwszy od dawek dożylnych na poziomie 25 mg/kg mc. oraz po dawce 20 mg/kg mc./tydzień u psów. Stopień toksycznego działania na tkanki zależy głównie od schematu dawkowania produktu leczniczego Cardioxane. Pojedyncza duża dawka leku jest lepiej tolerowana niż taka sama dawka podawana kilka razy w ciągu doby. Mutagenność Wykazano, że deksrazoksan ma działanie mutagenne oraz genotoksyczne w badaniach w warunkach zarówno in vitro, jak i in vivo. Rakotwórczość Nie badano rakotwórczego działania deksrazoksanu. Długotrwałe podawanie dużych dawek razoksanu, będącego mieszaniną racemiczną, w której deksrazoksan stanowi enancjomer S (+), było jednak związane z rozwojem nowotworów układu hematopoetycznego u samic myszy, nowotworów układu limfatycznego u samic myszy oraz gruczolakoraka macicy u samic szczurów. Toksyczny wpływ na reprodukcję – teratogenność Dostępne dane dotyczące płodności z badań na zwierzętach są ograniczone, jednak u szczurów oraz psów po podaniu kolejnych dawek zaobserwowano zmiany w jądrach. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję zwierząt wykazały, że razoksan ma działanie embriotoksyczne u myszy, szczurów i królików oraz działanie teratogenne u szczurów i myszy (patrz punkt 4.6). ### 6. DANE FARMACEUTYCZNE #### 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nie występują. #### 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. #### 6.3 Okres ważności Okres ważności przed otwarciem fiolki: 3 lata. Okres ważności po rekonstytucji i rozcieńczeniu: 4 godziny w temperaturze od 2˚C do 8˚C. Badania stabilności wykazały, że produkt leczniczy Cardioxane po rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań oraz rozcieńczeniu zachowuje trwałość przez 4 godziny w temperaturze poniżej 25˚C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy Cardioxane po rekonstytucji i rozcieńczeniu powinien być zużyty natychmiast. Jeżeli produkt leczniczy Cardioxane nie zostanie natychmiast zużyty, może być przechowywany, bez dostępu światła w temperaturze od 2˚C do 8˚C (w lodówce), jednak nie dłużej niż 4 godziny – za co ponosi odpowiedzialność osoba podająca produkt leczniczy. #### 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przed otwarciem: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. #### 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z brunatnego szkła typu I, zawierająca 500 mg proszku, zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i polipropylenową nakładką (zamknięcie typu flipoff), w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. #### 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne zalecenia dotyczące bezpiecznego postępowania Produkt leczniczy powinien być rekonstytuowany wyłącznie przez przeszkolony personel w specjalnie do tego celu przeznaczonym miejscu. Procedury tej nie powinny wykonywać kobiety w ciąży. Zaleca się użycie rękawic i innej odzieży ochronnej w celu ochrony skóry. Opisywano reakcje skórne w następstwie kontaktu z produktem leczniczym Cardioxane. Jeżeli dojdzie do kontaktu produktu leczniczego Cardioxane w postaci proszku lub roztworu ze skórą lub błonami śluzowymi, należy natychmiast dokładnie spłukać je wodą. Przygotowanie roztworu do infuzji dożylnej Rekonstytucja produktu leczniczego Cardioxane W celu rekonstytucji zawartość fiolki należy rozpuścić w 25 ml wody do wstrzykiwań. Zawartość fiolki ulega rozpuszczeniu w ciągu kilku minut przy delikatnym wstrząsaniu. Otrzymany roztwór ma pH około 1,6. Należy go rozcieńczyć przed podaniem pacjentowi. Rozcieńczanie produktu leczniczego Cardioxane W celu uniknięcia ryzyka zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia, roztwór powinien być rozcieńczony przed infuzją jednym z podanych poniżej płynów. Zaleca się użycie roztworów o wyższym pH. Końcowa objętość płynu jest proporcjonalna do liczby fiolek produktu leczniczego Cardioxane i objętości płynu użytego do rozcieńczenia; wynosi ona od 25 ml do 100 ml na fiolkę. W tabeli zestawiono końcową objętość i przybliżone pH zrekonstytuowanego i rozcieńczonego produktu leczniczego Cardioxane w zależności od użycia 1 lub 4 fiolek. Zaleca się stosowanie następujących płynów: Płyn Objętość płynu użytego do rozcieńczenia 1 fiolki ze zrekonstytuowanym produktem leczniczym Cardioxane Końcowa objętość płynu z 1 fiolki produktu leczniczego Cardioxane Końcowa objętość płynu uzyskana z 4 fiolek Cardioxane Przybliżone pH Płyn Ringera z mleczanami 25 ml 100 ml 50 ml 125 ml 200 ml 500 ml 2,2 3,3 0,16 M roztwór mleczanu sodu* 25 ml 100 ml 50 ml 125 ml 200 ml 500 ml 2,9 4,2 * 11,2% roztwór mleczanu sodu należy rozcieńczyć sześciokrotnie do uzyskania stężenia 0,16 M. W celu podwyższenia pH produktu leczniczego Cardioxane zaleca się użycie większej objętości płynu (maksymalnie 100 ml płynu na 25 ml produktu leczniczego Cardioxane po rekonstytucji). Jeśli zachodzi taka potrzeba i wymaga tego stan hemodynamiczny pacjenta, można stosować mniejsze objętości płynu (co najmniej 25 ml płynu na 25 ml produktu leczniczego Cardioxane po rekonstytucji). Produkt leczniczy Cardioxane jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu produkt leczniczy Cardioxane należy użyć natychmiast lub w ciągu 4 godzin, jeśli jest przechowywany w temp. od 2° do 8˚C. Produkty lecznicze przeznaczone do podania pozajelitowego powinny być przed podaniem oceniane wzrokowo pod kątem obecności ciał obcych i zmiany zabarwienia. Tuż po rekonstytucji roztwór produktu leczniczego Cardioxane powinien mieć kolor od bezbarwnego do żółtego, jednak wraz z upływem czasu może się on zmieniać, co nie musi oznaczać utraty jego aktywności, jeśli był prawidłowo przechowywany. Niemniej jednak w przypadku, gdy po rozpuszczeniu roztwór produktu leczniczego ma inny kolor niż opisany powyżej, zaleca się go wyrzucić. Usuwanie pozostałości produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy zachować szczególną uwagę i stosować odpowiednie środki ostrożności podczas usuwania przedmiotów użytych do rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego Cardioxane. ### 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Clinigen Healthcare B.V. Schiphol Boulevard 359 WTC Schiphol Airport, D Tower 11th floor 1118BJ Schiphol Holandia ### 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr R/1699 ### 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21.09.1992 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 09.10.2015 r. ### 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ##### 02.11.2018 r. --- > Informacje mają charakter edukacyjny i nie zastępują konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.