Cabazitaxel Fresenius Kabi, 20 mg/ml, Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Cabazitaxel Fresenius Kabi, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Jeden ml koncentratu zawiera 20 mg kabazytakselu. Jedna fiolka z 3 ml koncentratu zawiera 60 mg kabazytakselu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt końcowy zawiera 395 mg/ml etanolu bezwodnego. Każda fiolka z 3 ml koncentratu zawiera 1185 mg etanolu bezwodnego. Jeden ml koncentratu zawiera 540 mg polisorbatu 80.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat jest przejrzystym, bezbarwnym do jasnożółtego roztworem.

4.1 Wskazania do stosowania

Cabazitaxel Fresenius Kabi w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem jest wskazany do leczenia pacjentów dorosłych z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, leczonych wcześniej schematem chemioterapii zawierającym docetaksel (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Cabazitaxel Fresenius Kabi można stosować wyłącznie w oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Należy zapewnić odpowiednie pomieszczenia i wyposażenie zapewniające możliwość leczenia ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak niedociśnienie i skurcz oskrzeli (patrz punkt 4.4).

Premedykacja W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia i nasilenia reakcji nadwrażliwości, przynajmniej 30 minut przed każdym podaniem kabazytakselu, zalecana jest premedykacja poprzez dożylne podanie następujących produktów leczniczych: − lek przeciwhistaminowy (5 mg dekschlorfenyraminy lub 25 mg difenhydraminy albo lek o równoważnej sile działania); − kortykosteroid (8 mg deksametazonu albo lek o równoważnej sile działania) oraz − antagonista receptora H2 (ranitydyna albo lek o równoważnej sile działania) (patrz punkt 4.4).

Zaleca się stosować profilaktycznie leki przeciwwymiotne, które można podawać doustnie lub dożylnie, w zależności od potrzeby.

DK/H/3243/001/IB/009 2

Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta, aby zapobiec powikłaniom, takim jak niewydolność nerek.

Dawkowanie Zalecana dawka kabazytakselu wynosi 25 mg/m2 pc., podawana w 1-godzinnej infuzji dożylnej co 3 tygodnie, w skojarzeniu z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce 10 mg, podawanym codziennie podczas leczenia.

Dostosowanie dawki Dawkę należy zmodyfikować, jeśli u pacjentów wystąpią następujące działania niepożądane (stopnie odnoszą się do klasyfikacji zdarzeń niepożądanych według Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE 4.0]):

Tabela 1. Zalecana modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących kabazytaksel.

Działania niepożądane Modyfikacja dawki

Długotrwała (powyżej 1 tygodnia) neutropenia stopnia ≥3. pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia, w tym G-CSF

Przerwać leczenie do czasu osiągnięcia liczby neutrofilów >1500 komórek/mm3, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m2 pc. do 20 mg/m2 pc. Gorączka neutropeniczna lub zakażenie w przebiegu neutropenii Przerwać leczenie do czasu poprawy bądź ustąpienia objawów oraz osiągnięcia liczby neutrofilów >1500 komórek/mm3, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m2 pc. do 20 mg/m2 pc. Biegunka stopnia ≥3. albo biegunka utrzymująca się pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia, w tym uzupełnienia niedoborów płynu i elektrolitów

Przerwać leczenie do czasu poprawy bądź ustąpienia objawów, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m2 pc. do 20 mg/m2 pc. Obwodowa neuropatia stopnia >2 Przerwać leczenie do czasu poprawy, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m2 pc. do 20 mg/m2 pc.

Jeśli u pacjentów nadal występują którekolwiek z opisanych działań niepożądanych po podaniu dawki 20 mg/m2 pc., należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki do 15 mg/m2 pc. lub przerwanie leczenia kabazytakselem. Dane dotyczące pacjentów stosujących dawkę mniejszą niż 20 mg/m2 pc. są ograniczone.

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących silnymi induktorami lub silnymi inhibitorami CYP3A. Jednak, jeśli pacjent wymaga jednoczesnego przyjmowania silnego inhibitora CYP3A, należy rozważyć zmniejszenie dawki kabazytakselu o 25% (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby Kabazytaksel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do ≤1,5 x górna granica normy (GGN) lub aktywność aminotransferazy asparaginowej (AspAT) >1,5 x GGN] należy zmniejszyć dawkę kabazytakselu do 20 mg/m2 pc. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania podczas podawania kabazytakselu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 do ≤ 3,0 x GGN) maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 15 mg/m2 pc. Jeśli przewiduje się

DK/H/3243/001/IB/009 3

leczenie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, dawka kabazytakselu nie powinna być większa niż 15 mg/m2 pc. Jednak dane dotyczące skuteczności tej dawki są ograniczone. Kabazytakselu nie należy podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 x GGN) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Kabazytaksel jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niewymagających hemodializy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CLCR<15 ml/min/1,73 m2 pc.) ze względu na ich stan oraz ograniczone dane, należy zachować ostrożność i uważnie ich monitorować w trakcie leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku Brak specjalnych zaleceń dotyczących dostosowania dawki kabazytakselu u pacjentów w podeszłym wieku (patrz również punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Dzieci i młodzież Kabazytaksel nie ma istotnego zastosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kabazytakselu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania Cabazitaxel Fresenius Kabi przeznaczony jest do podawania dożylnego. Instrukcja dotycząca przygotowania i podania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Nie należy używać worków infuzyjnych wykonanych z PVC i poliuretanowych zestawów do infuzji. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

− Nadwrażliwość na kabazytaksel, inne taksany, polisorbat 80 lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. − Liczba neutrofilów poniżej 1500/mm3. − Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 × GGN). − Jednoczesne szczepienie szczepionką przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Reakcje nadwrażliwości Wszyscy pacjenci powinni otrzymać premedykację przed rozpoczęciem infuzji kabazytakselu (patrz punkt 4.2). Należy ściśle obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszej i drugiej infuzji dożylnej. Ponieważ reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu infuzji dożylnej kabazytakselu, należy zapewnić dostęp do pomieszczeń i wyposażenia niezbędnego do leczenia niedociśnienia i skurczu oskrzeli. Mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości, które mogą obejmować uogólnioną wysypkę i (lub) rumień, niedociśnienie i skurcz oskrzeli. Ciężkie reakcje nadwrażliwości wymagają natychmiastowego przerwania infuzji kabazytakselu i wdrożenia odpowiedniego leczenia. Należy przerwać stosowanie kabazytakselu u pacjentów, u których wystąpi reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.3).

Zahamowanie czynności szpiku kostnego Podczas stosowania kabazytakselu może wystąpić zahamowanie czynności szpiku kostnego objawiające się neutropenią, niedokrwistością, małopłytkowością lub pancytopenią (patrz poniżej „Ryzyko neutropenii” i „Niedokrwistość” w punkcie 4.4).

DK/H/3243/001/IB/009 4

Ryzyko neutropenii Pacjenci leczeni kabazytakselem mogą profilaktycznie otrzymywać G-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, ang. granulocyte-colony stimulating factor) zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Stowarzyszenia Onkologii Klinicznej (ASCO, ang. American Society of Clinical Oncology) i (lub) aktualnymi wytycznymi ośrodka prowadzącego leczenie, w celu zmniejszenia ryzyka lub opanowania powikłań neutropenii (gorączka neutropeniczna, przedłużona neutropenia lub zakażenie w przebiegu neutropenii). Należy rozważyć pierwotną profilaktykę przy użyciu G-CSF u pacjentów z cechami klinicznymi wysokiego ryzyka (wiek >65 lat, zły stan czynnościowy, wcześniejsze epizody gorączki neutropenicznej, rozległe obszary ciała poddane wcześniej napromienianiu, zły stan odżywienia lub inne ciężkie choroby współistniejące), które predysponują do zwiększenia powikłań wynikających z przedłużonej neutropenii. Wykazano, że zastosowanie G-CSF ogranicza częstość występowania i stopień ciężkości neutropenii. Neutropenia jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym po zastosowaniu kabazytakselu (patrz punkt 4.8). Niezbędne jest wykonywanie badań pełnej morfologii krwi, co tydzień podczas 1. cyklu leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem tak, aby w razie potrzeby można było dostosować dawkę. Należy zmniejszyć dawkę w przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej lub przedłużającej się neutropenii, pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.2). Ponowne leczenie pacjentów można rozpocząć jedynie w przypadku, gdy liczba neutrofilów powróci do poziomu ≥1500/mm3 (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia żołądka i jelit Objawy takie jak ból i tkliwość brzucha, gorączka, uporczywe zaparcie, biegunka z towarzyszącą neutropenią lub bez, mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności układu pokarmowego, którą należy niezwłocznie ocenić oraz leczyć. Może zajść konieczność odroczenia lub zaprzestania leczenia kabazytakselem.

Ryzyko nudności, wymiotów, biegunki i odwodnienia Jeśli u pacjentów wystąpi biegunka po podaniu kabazytakselu, można ich leczyć powszechnie stosowanymi lekami przeciwbiegunkowymi. Należy podjąć odpowiednie czynności w celu przywrócenia stanu nawodnienia pacjentów. Biegunka może występować częściej u pacjentów, którzy uprzednio poddani byli napromienianiu okolicy brzucha i miednicy. Odwodnienie dotyczy częściej pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Należy podjąć odpowiednie kroki w celu ponownego nawodnienia pacjentów oraz monitorowania i skorygowania stężenia elektrolitów w surowicy krwi, szczególnie potasu. W przypadku biegunki stopnia ≥3. może być konieczne odroczenie leczenia albo zmniejszenie dawki kabazytakselu (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjentów wystąpią nudności lub wymioty, można ich leczyć powszechnie stosowanymi lekami przeciwwymiotnymi.

Ryzyko ciężkich zaburzeń żołądka i jelit U pacjentów leczonych kabazytakselem zgłaszano krwotok z przewodu pokarmowego oraz perforację przewodu pokarmowego, niedrożność jelita, zapalenie okrężnicy, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów najbardziej narażonych na wystąpienie powikłań ze strony przewodu pokarmowego: u pacjentów z neutropenią, w podeszłym wieku, stosujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne, leczenie przeciwpłytkowe, leczenie przeciwzakrzepowe, u pacjentów z uprzednią radioterapią miednicy lub u pacjentów z chorobą przewodu pokarmowego taką jak owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego.

Neuropatia obwodowa U pacjentów otrzymujących kabazytaksel obserwowano przypadki neuropatii obwodowej, obwodowej neuropatii czuciowej (np. parestezje, dyzestezje) i obwodowej neuropatii ruchowej. Pacjentów leczonych kabazytakselem należy pouczyć o konieczności poinformowania lekarza przed kontynuowaniem leczenia o wystąpieniu objawów neuropatii, takich jak ból, pieczenie, mrowienie, drętwienie lub osłabienie. Lekarz powinien ocenić obecność lub pogorszenie neuropatii przed każdym leczeniem. Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy objawów. Należy zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m2 pc. do 20 mg/m2 pc., w przypadku utrzymującej się neuropatii obwodowej

DK/H/3243/001/IB/009 5

stopnia ≥ 2. (patrz punkt 4.2). Niedokrwistość Obserwowano występowanie niedokrwistości u pacjentów przyjmujących kabazytaksel (patrz punkt 4.8). Należy skontrolować wartość hemoglobiny i hematokrytu przed rozpoczęciem stosowania kabazytakselu oraz u pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi niedokrwistości lub utraty krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stężeniem hemoglobiny <10 g/dl i zastosować odpowiednie środki wynikające ze wskazań klinicznych.

Ryzyko niewydolności nerek Opisywano zaburzenia czynności nerek w połączeniu z sepsą, ciężkim odwodnieniem spowodowanym biegunką, wymiotami oraz uropatią zaporową. Odnotowano niewydolność nerek, w tym przypadki zgonów. Jeśli powyższe objawy wystąpią, należy podjąć odpowiednie środki w celu określenia ich przyczyny oraz intensywnie leczyć pacjentów. Podczas stosowania kabazytakselu należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjentów. Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi każdej znaczącej zmiany objętości moczu wydalanego w ciągu doby. Należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, podczas wszystkich badań morfologii krwi oraz każdorazowo w przypadku zgłoszenia przez pacjenta zmiany objętości moczu. Należy przerwać stosowanie kabazytakselu w przypadku jakiegokolwiek zaburzenia czynności nerek prowadzącego do wystąpienia niewydolności nerek stopnia ≥3. według CTCAE 4.0.

Zaburzenia układu oddechowego Podczas stosowania produktu leczniczego zgłaszano przypadki występowania śródmiąższowego zapalenia płuc / zapalenia płuc oraz śródmiąższowych chorób płuc, które czasem kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Jeżeli u pacjenta wystąpią lub nasilą się objawy ze strony płuc, należy uważnie monitorować stan pacjenta, a w razie konieczności niezwłocznie przeprowadzić odpowiednie badania i podjąć leczenie. Zalecane jest zaprzestanie leczenia kabazytakselem do czasu postawienia rozpoznania. Wczesne rozpoczęcie leczenia wspomagającego może przynieść poprawę stanu pacjenta. Należy starannie rozważyć korzyści wynikające z wznowienia leczenia kabazytakselem.

Ryzyko zaburzeń rytmu serca Odnotowano zaburzenia rytmu serca, najczęściej tachykardię i migotanie przedsionków (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) są zazwyczaj narażeni na zwiększone ryzyko pewnych działań niepożądanych, w tym neutropenii i gorączki neutropenicznej (patrz punkt 4.8).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Stosowanie produktu leczniczego Cabazitaxel Fresenius Kabi jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 x GGN) (patrz punkty

4.3 i 5.2).

Należy zmniejszyć dawkę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 x GGN lub AspAT >1,5 x GGN) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Interakcje Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, ponieważ mogą zwiększać stężenie kabazytakselu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A, należy rozważyć uważne monitorowanie w celu wykrycia toksyczności oraz zmniejszenie dawki kabazytakselu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, ponieważ mogą zmniejszać stężenie kabazytakselu w osoczu (patrz punkty 4.2 and 4.5).

Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 395 mg alkoholu (etanolu) w 1 ml, co odpowiada 39,5% w/v. Zawartość

DK/H/3243/001/IB/009 6

alkoholu w 2,25 ml dawki odpowiada 23 ml piwa lub 9 ml wina. Dawka 45 mg tego produktu leczniczego podana osobie dorosłej o masie ciała 70 kg spowodowałaby ekspozycję na etanol w wysokości 12,7 mg/kg mc., która może skutkować zwiększeniem stężenia alkoholu we krwi o około 2,12 mg/100 ml. Mała ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym nie będzie powodowała zauważalnych skutków. Jednak należy zachować szczególną ostrożność w przypadku osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby, padaczką oraz pacjenci z chorobą alkoholową w wywiadzie.

Polisorbat 80 Produkt leczniczy zawiera 540 mg polisorbatu 80. Istnieje ryzyko wystąpienia u pacjentów wydłużenia odstępu QT i torsades de pointes w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wydłużających odstęp QT/QTc lub u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT.

Antykoncepcja Mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne w trakcie oraz przez 4 miesiące po zaprzestaniu leczenia kabazytakselem (patrz punkt 4.6).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania in vitro wykazały, że kabazytaksel jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A (80% do 90%) (patrz punkt 5.2).

Inhibitory CYP3A Wielokrotne przyjmowanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę), który jest silnym inhibitorem CYP3A prowadziło do zmniejszenia klirensu kabazytakselu o 20%, co odpowiada zwiększeniu AUC o 25%. Dlatego, z uwagi na możliwość zwiększenia stężenia kabazytakselu w osoczu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol) (patrz punkty

4.2 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie aprepitantu, umiarkowanego inhibitora CYP3A nie miało wpływu na klirens kabazytakselu.

Induktory CYP3A Wielokrotne przyjmowanie ryfampicyny (600 mg raz na dobę), która jest silnym induktorem CYP3A prowadziło do zwiększenia klirensu kabazytakselu o 21%, co odpowiada zmniejszeniu AUC o 17%. Dlatego, z uwagi na możliwość zmniejszenia stężenia kabazytakselu w osoczu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ponadto, pacjenci nie powinni przyjmować preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego.

OATP1B1 Wykazano również, że w warunkach in vitro kabazytaksel hamuje białka transportowe z grupy polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1. Ryzyko interakcji z substratami OATP1B1 (np. statyny, walsartan, repaglinid) jest możliwe, zwłaszcza w czasie trwania infuzji (1 godzina) i aż do 20 minut po zakończeniu infuzji. Zalecany jest 12-godzinny odstęp czasu przed infuzją i przynajmniej 3-godzinny po zakończeniu infuzji przed podaniem substratu OATP1B1.

Szczepienia Stosowanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek, u pacjentów z obniżoną odpornością na skutek podawania chemioterapii, może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych zakażeń. Należy unikać szczepienia za pomocą żywej atenuowanej szczepionki u pacjentów otrzymujących kabazytaksel. Można stosować martwe lub inaktywowane szczepionki, ale reakcja na takie szczepionki może być osłabiona.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

DK/H/3243/001/IB/009 7

Antykoncepcja Ze względu na ryzyko genotoksyczności kabazytakselu (patrz punkt 5.3), mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie oraz przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia kabazytakselem.

Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania kabazytakselu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dawek toksycznych u ciężarnych samic (patrz punkt 5.3) oraz przenikanie kabazytakselu przez barierę łożyskową (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne substancje, kabazytaksel może powodować uszkodzenie płodu u narażonych kobiet w ciąży. Kabazytaksel nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Karmienie piersią Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u zwierząt wykazały przenikanie kabazytakselu i jego metabolitów do mleka samic (patrz punkt 5.3).

Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ kabazytakselu na układ rozrodczy samców szczurów i psów, bez żadnego oddziaływania funkcjonalnego na płodność (patrz punkt 5.3). Biorąc jednak pod uwagę właściwości farmakologiczne taksanów, ich potencjał genotoksyczny poprzez mechanizm aneugeniczny (powodowanie nieprawidłowej liczby chromosomów w komórce) i wpływ kilku związków z tej grupy na płodność w badaniach na zwierzętach, nie można wykluczyć wpływu kabazytakselu na płodność u mężczyzn. Mężczyźni otrzymujący kabazytaksel powinni poradzić się w sprawie przechowania swojego nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Kabazytaksel wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może powodować zmęczenie i zawroty głowy. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku wystąpienia powyższych działań niepożądanych w trakcie leczenia.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo kabazytakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oceniano w 3 randomizowanych, prowadzonych metodą otwartej próby, kontrolowanych badaniach (TROPIC, PROSELICA oraz CARD) z udziałem 1092 pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, otrzymujących kabazytaksel w dawce 25 mg/m2 pc. co 3 tygodnie. Średnio pacjenci otrzymywali 6 do 7 cykli leczenia kabazytakselem. Częstości występowania działań niepożądanych, ustalone na podstawie zbiorczej analizy danych z tych 3 badań, przedstawiono poniżej oraz w tabelarycznym zestawieniu.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi wszystkich stopni były: niedokrwistość (99,0%), leukopenia (93,0%), neutropenia (87,9%), trombocytopenia (41,1%), biegunka (42,1%), zmęczenie (25,0%) i astenia (15,4%). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi stopnia ≥3. występującymi u co najmniej 5% pacjentów były: neutropenia (73,1%), leukopenia (59,5%), niedokrwistość (12,0%), gorączka neutropeniczna (8,0%) i biegunka (4,7%).

Przerwanie stosowania kabazytakselu z powodu wystąpienia u pacjentów działań niepożądanych odnotowano z podobną częstością we wszystkich 3 badaniach (18,3% w badaniu TROPIC, 19,5% w PROSELICA i 19,8% w CARD). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (>1,0%) prowadzącymi do przerwania stosowania kabazytakselu były: krwiomocz, zmęczenie i neutropenia.

DK/H/3243/001/IB/009 8

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione w tabeli 2 wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nasilenie działań niepożądanych sklasyfikowano wg CTCAE 4.0 (stopień ≥3 = G≥3). Częstość występowania dotyczy wszystkich stopni ciężkości i jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2. Zgłaszane działania niepożądane i zaburzenia hematologiczne u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem, pochodzące ze zbiorczej analizy danych (n=1092).

Klasyfikacja układów i narządów

Działanie niepożądane Wszystkie stopnie n (%) Stopień ≥3 n (%) Bardzo często Często Niezby t często Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zakażenie neutropeniczne/ posocznica*

48 (4,4) 42 (3,8)

Wstrząs septyczny 10 (0,9) 10 (0,9)

Sepsa 13 (1,2) 13 (1,2) Zapalenie tkanki łącznej 8 (0,7) 3 (0,3)

Zakażenia dróg moczowych 103 (9,4) 19 (1,7)

Grypa 22 (2,0) 0 Zapalenie pęcherza moczowego

22 (2,0) 2 (0,2)

Zakażenie górnych dróg oddechowych 23 (2,1) 0

Półpasiec 14 (1,3) 0 Grzybica 11 (1,0) 1 (˂0,1) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropeniaa* 950 (87,9) 790 (73,1) Niedokrwistośća 1073 (99,0) 130 (12,0)

Leukopeniaa 1008 (93,0) 645 (59,5)

Małopłytkowośća 478 (44,1) 44 (4,1) Gorączka neutropeniczna 87 (8,0) 87 (8,0)

Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość 7 (0,6) 0

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zmniejszony apetyt 192 (17,6) 11 (1,0)

Odwodnienie 27 (2,5) 11 (1,0) Hiperglikemia 11 (1,0) 7 (0,6) Hipokaliemia 8 (0,7) 2 (0,2) Bezsenność 45 (4,1) 0

DK/H/3243/001/IB/009 9

Zaburzenia psychiczne Niepokój 13 (1,2) 0 Stan splątania 12 (1,1) 2 (0,2)

Zaburzenia układu nerwowego Utrata smaku 64 (5,9) 0 Zaburzenia smaku 56 (5,1) 0 Obwodowa neuropatia 40 (3,7) 2 (0,2)

Obwodowa neuropatia czuciowa

89 (8,2) 6 (0,5)

Polineuropatia 9 (0,8) 2 (0,2) Parestezje 46 (4,2) 0 Niedoczulica 18 (1,6) 1 (˂0,1) Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego

63 (5,8) 0

Ból głowy 56 (5,1) 1 (˂0,1) Letarg 15 (1,4) 1 (˂0,1) Rwa kulszowa 9 (0,8) 1 (˂0,1) Zaburzenia oka Zapalenie spojówek 11 (1,0) 0

Zwiększone łzawienie 22 (2,0) 0

Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne 7 (0,6) 0 Zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego)

15 (1,4) 1 (˂0,1)

Zaburzenia serca* Migotanie przedsionków 14 (1,3) 5 (0,5)

Tachykardia 11 (1,0) 1 (˂0,1) Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie 38 (3,5) 5 (0,5) Zakrzepica żył głębokich 12 (1,1) 9 (0,8)

Nadciśnienie tętnicze 29 (2,7) 12 (1,1)

Niedociśnienie ortostatyczne 6 (0,5) 1 (˂0,1)

Uderzenia gorąca 23 (2,1) 1 (˂0,1) Napadowe zaczerwienienie skóry

9 (0,8) 0

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Duszność 97 (8,9) 9 (0,8) Kaszel 79 (7,2) 0 Ból jamy ustnej i gardła 26 (2,4) 1 (˂0,1)

Zapalenie płuc 26 (2,4) 16 (1,5) Zatorowość płucna 30 (2,7) 23 (2,1)

Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka 460 (42,1) 51 (4,7) Nudności 347 (31,8) 14 (1,3) Wymioty 207 (19,0) 14 (1,3)

DK/H/3243/001/IB/009 10

Zaparcie 202 (18,5) 8 (0,7) Ból brzucha 105 (9,6) 15 (1,4) Niestrawność 53 (4,9) 0 Ból w nadbrzuszu 46 (4,2) 1 (˂0,1)

Guzki krwawnicze 22 (2,0) 0

Choroba refluksowa przełyku 26 (2,4) 1 (˂0,1)

Krwawienie z odbytnicy 14 (1,3) 4 (0,4)

Suchość w ustach 19 (1,7) 2 (0,2)

Wzdęcia 14 (1,3) 1 (˂0,1) Zapalenie jamy ustnej 46 (4,2) 2 (0,2)

Niedrożność porażenna jelit* 7 (0,6) 5 (0,5)

Zapalenie żołądka 10 (0,9) 0

Zapalenie jelita grubego* 10 (0,9) 5 (0,5)

Perforacja przewodu pokarmowego

3 (0,3) 1 (<0,1)

Krwawienia z przewodu pokarmowego

2 (0,2) 1 (<0,1)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie 80 (7,3) 0 Suchość skóry 23 (2,1) 0 Rumień 8 (0,7) 0 Zaburzenia paznokci 18 (1,6) 0

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Ból pleców 166 (15,2) 24 (2,2) Ból stawów 88 (8,1) 9 (0,8) Ból kończyn 76 (7,0) 9 (0,8) Skurcz mięśni 51 (4,7) 0 Ból mięśni 40 (3,7) 2 (0,2) Ból w klatce piersiowej pochodzenia mięśniowoszkieletowego

34 (3,1) 3 (0,3)

Osłabienie mięśni 31 (2,8) 1 (0,2) Ból w bocznej części ciała 17 (1,6) 5 (0,5)

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Ostra niewydolność nerek

21 (1,9) 14 (1,3)

Niewydolność nerek 8 (0,7) 6 (0,5)

DK/H/3243/001/IB/009 11

Trudności w oddawaniu moczu

52 (4,8) 0

Kolka nerkowa 14 (1,3) 2 (0,2) Krwiomocz 205 (18,8) 33 (3,0) Częstomocz 26 (2,4) 2 (0,2)

Wodonercze 25 (2,3) 13 (1,2)

Zatrzymanie moczu 36 (3,3) 4 (0,4)

Nietrzymanie moczu 22 (2,0) 0

Niedrożność moczowodów 8 (0,7) 6 (0,5)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Ból miednicy 20 (1,8) 5 (0,5)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Zmęczenie 333 (30,5) 42 (3,8) Astenia 227 (20,8) 32 (2,9)

Gorączka 90 (8,2) 5 (0,5)

Obrzęk obwodowy 96 (8,8) 2 (0,2)

Zapalenie śluzówek 23 (2,1) 1 (˂0,1)

Ból 36 (3,3) 7 (0,6) Ból w klatce piersiowej 11 (1,0) 2 (0,2)

Obrzęk 8 (0,7) 1 (˂0,1)

Dreszcze 12 (1,1) 0

Złe samopoczucie 21 (1,9) 0

Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała 81 (7,4) 0

Wzrost aktywności AspAT

13 (1,2) 1 (˂0,1)

Wzrost aktywności aminotransferaz

7 (0,6) 1 (˂0,1)

a na podstawie badań laboratoryjnych

• szczegółowe informacje patrz poniżej

Opis wybranych działań niepożądanych

Neutropenia i towarzyszące jej zaburzenia kliniczne Wykazano, że G-CSF ogranicza częstość występowania i stopień ciężkości neutropenii (patrz punkty

4.2 i 4.4).

Częstość występowania neutropenii stopnia ≥3. na podstawie wyników badań laboratoryjnych różniła się w zależności od zastosowania G-CSF od 44,7% do 76,7%, z najniższą odnotowaną częstością, gdy

DK/H/3243/001/IB/009 12

zastosowano profilaktycznie G-CSF. Podobnie, częstość występowania gorączki neutropenicznej stopnia ≥3. wahała się od 3,2% do 8,6%.

Powikłania neutropeniczne (w tym gorączka neutropeniczna, zakażenie neutropeniczne/posocznica i neutropeniczne zapalenie okrężnicy), które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu, wystąpiły u 4,0% pacjentów, u których zastosowano profilaktycznie G-CSF oraz u 12,8% pozostałych pacjentów.

Zaburzenia czynności serca i zaburzenia rytmu serca W zbiorczej analizie danych przypadki zaburzeń czynności serca odnotowano u 5,5% pacjentów z czego u 1,1% występowały zaburzenia rytmu serca stopnia ≥3. Częstość występowania tachykardii po zastosowaniu kabazytakselu wynosiła 1,0%, z czego u mniej niż 0,1% była stopnia ≥3. Częstość występowania migotania przedsionków wynosiła 1,3%. Zgłoszono przypadki niewydolności serca u 2 pacjentów (0,2%), z których jeden zakończył się zgonem. U 1 pacjenta (0,3%) odnotowano migotanie komór zakończone zgonem, a u 3 pacjentów (0,5%) zatrzymanie akcji serca. Żadne z powyższych nie zostało uznane przez badacza za związane ze stosowaniem kabazytakselu.

Krwiomocz W zbiorczej analizie danych, częstość występowania krwiomoczu wszystkich stopni wynosiła 18,8% z zastosowaniem dawki 25 mg/m2 pc. (patrz punkt 5.1). W blisko połowie przypadków zidentyfikowano czynniki sprzyjające, takie jak progresja choroby, jej nasilenie, infekcja lub leczenie antykoagulantami/NLPZ/kwasem acetylosalicylowym.

Inne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych W zbiorczej analizie danych częstość występowania niedokrwistości stopnia ≥3., zwiększonej aktywności AspAT, AlAT i zwiększonego stężenia bilirubiny na podstawie wyników badań laboratoryjnych wynosiła odpowiednio 12,0%, 1,3%, 1,0% i 0,5%.

Zaburzenia żołądka i jelit Obserwowano występowanie: zapalenia jelita grubego (w tym zapalenia jelit i neutropenicznego zapalenia jelit) oraz zapalenia żołądka. Zgłaszano także krwotok z przewodu pokarmowego, perforację przewodu pokarmowego oraz niedrożność porażenną jelit (niedrożność jelit) (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu oddechowego Zgłaszano przypadki występowania (częstość nieznana - nie może być określona na podstawie dostępnych danych) śródmiąższowego zapalenia płuc/zapalenia płuc oraz śródmiąższowych chorób płuc, które czasem kończyły się zgonem (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często zgłaszano występowanie zapalenia pęcherza moczowego spowodowane nawrotem objawów popromiennych (ang. radiation recall phenomenon), w tym krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego.

Dzieci i młodzież Patrz punkt 4.2.

Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Spośród 1092 pacjentów otrzymujących kabazytaksel w dawce 25 mg/m2 pc. w badaniach dotyczących raka gruczołu krokowego, 755 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, w tym 238 pacjentów powyżej 75 lat. Następujące niehematologiczne działania niepożądane występujące z częstością ≥5% zgłaszano częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu do młodszych pacjentów: zmęczenie (33,5% vs 23,7%), astenia (23,7% vs 14,2%), zaparcia (20,4% vs 14,2%) i duszność (10,3% vs 5,6%). Neutropenia (90,9% vs 81,2%) i małopłytkowość (48,8% vs 36,1%) także były działaniami niepożądanymi występującymi z 5% większą częstością u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu do młodszych. Neutropenia stopnia ≥ 3. i gorączka neutropeniczna były zgłaszane z większą różnicą w częstości występowania między obiema grupami pacjentów (odpowiednio 14%

DK/H/3243/001/IB/009 13

i 4% większą u pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu do pacjentów <65 roku życia) (patrz punkty

4.2 i 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 faks: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest znane antidotum dla kabazytakselu. Potencjalne powikłania po przedawkowaniu mogą obejmować zaostrzenie działań niepożądanych w postaci supresji szpiku kostnego oraz zaburzenia żołądka i jelit. W przypadku przedawkowania, pacjenta należy umieścić na specjalistycznym oddziale i ściśle monitorować. W przypadku rozpoznania przedawkowania, należy najszybciej jak to możliwe podać pacjentowi dawkę leczniczą G-CSF. Należy wdrożyć inne odpowiednie leczenie objawowe.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, taksany, kod ATC: L01CD04

Mechanizm działania Kabazytaksel jest lekiem przeciwnowotworowym działającym przez zakłócenie sieci połączeń mikrotubul w komórkach. Kabazytaksel wiąże się z tubuliną i pobudza proces odkładania się tubuliny do mikrotubul, hamując równocześnie ich rozpad. Prowadzi to do stabilizacji mikrotubul, co powoduje zahamowanie mitotycznych i interfazowych podziałów komórki.

Działanie farmakodynamiczne Kabazytaksel wykazuje szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego przeciwko zaawansowanym nowotworom ludzkim wszczepionym myszom. Kabazytaksel wykazuje aktywność wobec nowotworów podatnych na działanie docetakselu. Ponadto, kabazytaksel wykazuje aktywność w modelach nowotworów niewrażliwych na chemioterapię zawierającą docetaksel.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kabazytakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy (badanie EFC6193), prowadzonym z randomizacją metodą otwartej próby, w grupie pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami leczonych wcześniej schematem leczenia zawierającym docetaksel.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności badania było całkowite przeżycie (OS, ang. Overall Survival). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie bez progresji choroby (PFS, ang. Progression Free Survival) [definiowane, jako czas od randomizacji do progresji guza, progresji wg stężenia

DK/H/3243/001/IB/009 14

swoistego antygenu sterczowego (PSA, ang. Prostatic Specific Antigen), progresji bólu lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, bez względu na to, który pojawił się pierwszy], wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej ze strony guza wg klasyfikacji RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), progresję wg PSA (definiowaną, jako wzrost ≥25% u pacjentów, u których początkowo nie stwierdzono spadku PSA lub >50% u pacjentów, u których stężenie antygenu zmniejszyło się), odpowiedź PSA na leczenie (zmniejszenie stężenia PSA w surowicy przynajmniej o 50%), progresję bólu [ocenianą przy użyciu skali aktualnego nasilenia bólu (PPI, ang. Present Pain Intensity) według kwestionariusza McGilla i Melzacka oraz skali uwzględniającej rodzaj leków przeciwbólowych (AS, ang. Analgesic Score)] oraz odpowiedź bólowa (definiowana jako zmniejszenie nasilenia w porównaniu do wartości wyjściowych o ponad 2 punkty według PPI bez równoczesnego zwiększenia AS, albo zmniejszenie stosowanych leków przeciwbólowych o ≥50% w porównaniu do wartości wyjściowych AS bez równoczesnego zwiększenia bólu).

W badaniu uczestniczyło łącznie 755 pacjentów, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej kabazytaksel w dawce 25 mg/m2 pc. dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli, z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n=378) albo mitoksantron w dawce 12 mg/m2 pc. dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli, z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n=377).

Do badania kwalifikowano pacjentów w wieku powyżej 18 lat z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, u których choroba była mierzalna wg kryteriów RECIST lub niemierzalna, z równoczesnym wzrostem stężenia PSA albo wystąpieniem nowych zmian, i wskaźnikiem sprawności 0 do 2 wg skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group). Pacjenci musieli również spełnić następujące kryteria laboratoryjne: liczba neutrofilów >1500/mm3, płytek krwi >100 000/mm3, stężenie hemoglobiny >10 g/dl, kreatyniny <1,5 × GGN, całkowitej bilirubiny <1 × GGN, aktywność AspAT i AlAT <1,5 × GGN.

Do badania nie kwalifikowano pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, pacjentów z nieleczonymi zaburzeniami rytmu serca, dusznicą bolesną i (lub) nadciśnieniem tętniczym.

Cechy demograficzne, w tym wiek, rasa i stan sprawności wg ECOG (0 do 2) były podobne w obydwu grupach. Średnia wieku w grupie pacjentów otrzymujących kabazytaksel wynosiła 68 lat, zakres (46-92) a dystrybucja rasowa wynosiła 83,9% osób rasy kaukaskiej, 6,9% rasy azjatyckiej i (lub) orientalnej, 5,3% rasy czarnej i 4% innej.

Mediana liczby cykli wynosiła 6 w grupie kabazytakselu i 4 w grupie mitoksantronu. Liczba pacjentów, którzy ukończyli leczenie w ramach badania (10 cykli) wynosiła odpowiednio 29,4% i 13,5%.

Całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe u pacjentów przyjmujących kabazytaksel w porównaniu do mitoksantronu (odpowiednio 15,1 vs 12,7 miesiąca), z 30% zmniejszeniem ryzyka zgonu w porównaniu do mitoksantronu (patrz tabela 3 i rycina 1).

Podgrupa 59 pacjentów otrzymywała wcześniej skumulowaną dawkę docetakselu <225 mg/m2 pc. (29 pacjentów w grupie kabazytakselu, 30 pacjentów w grupie mitoksantronu). Nie odnotowano znamiennej różnicy w całkowitym przeżyciu [HR (95%CI) 0,96 (0,49-1,86)].

Tabela 3. Skuteczność kabazytakselu w badaniu EFC6193, w leczeniu pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami

Kabazytaksel

• prednizon n=378

Mitoksantron

• prednizon n=377 Całkowite przeżycie Liczba zgonów (%) 234 (61,9%) 279 (74%) Mediana przeżycia (miesiące) (95% CI) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)

DK/H/3243/001/IB/009 15

Współczynnik ryzyka (HR ang. Hazard Ratio)1 (95% CI) 0,70 (0,59-0,83) p-wartość <0,0001

1HR oszacowany przy użyciu modelu Coxa; współczynnik ryzyka poniżej 1 przemawia na korzyść kabazytakselu.

Rycina 1: Krzywe przeżycia całkowitego wg Kaplana i Meiera (EFC6193)

W grupie otrzymującej kabazytaksel odnotowano poprawę przeżycia bez progresji choroby (PFS) w porównaniu do grupy otrzymującej mitoksantron, odpowiednio 2,8 (2,4-3,0) miesiąca vs 1,4 (1,4-1,7) miesiąca, HR (95% CI) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001.

Odnotowano znamiennie większy odsetek odpowiedzi guza wynoszący 14,4% (95% CI: 9,6‒19,3) u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu do 4,4% (95% CI: 1,6‒7,2) u pacjentów w grupie mitoksantronu, p=0,0005.

Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące PSA były korzystne w grupie otrzymującej kabazytaksel. Mediana czasu progresji wg PSA wynosiła 6,4 miesiąca (95% CI: 5,1-7,3) u pacjentów w grupie kabazytakselu, w porównaniu do 3,1 miesiąca (95% CI: 2,2-4,4) w grupie mitoksantronu, HR 0,75 miesiąca (95% CI: 0,63-0,90), p=0,0010. Odpowiedź według stężenia PSA wynosiła 39,2% u pacjentów w grupie kabazytakselu (95% CI: 33,9-44,5) vs 17,8% u pacjentów otrzymujących mitoksantron (95% CI: 13,7-22,0), p=0,0002.

Pomiędzy obiema grupami nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w progresji bólu i odpowiedzi bólowej.

W międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy (EFC11785) typu non-inferiority (badanie typu badana interwencja nie jest gorsza), prowadzonym z randomizacją metodą otwartej próby, 1200 pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami leczonych wcześniej schematem leczenia zawierającym docetaksel, przydzielono losowo do dwóch grup otrzymujących albo dawkę 25 mg/m2 pc. (n=602) kabazytakselu lub dawkę 20 mg/m2 pc. (n=598). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było całkowite przeżycie (OS, ang. Overall survival).

DK/H/3243/001/IB/009 16

Badanie osiągnęło podstawowy cel wskazujący, że dawka 20 mg/m2 pc. kabazytakselu nie jest gorsza w porównaniu do dawki 25 mg/m2 pc. (patrz tabela 4). Statystycznie istotny, większy procent (p<0,001) pacjentów wykazał odpowiedź PSA na leczenie w grupie otrzymującej dawkę 25 mg/m2 pc. (42,9%) w porównaniu z grupą otrzymującą dawkę 20 mg/m2 pc. (29,5%). Zaobserwowano statystycznie istotne, większe ryzyko progresji wg PSA u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/m2 pc. w porównaniu do dawki 25 mg/m2 pc. (HR 1,195; 95% CI: 1,025 do 1,393). Nie stwierdzono znamiennych statystycznych różnic w odniesieniu do innych drugorzędowych punktów końcowych [PFS, odpowiedzi guza i bólowej, progresji guza i bólu oraz czterech podkategorii FACTP (ang. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate)].

Tabela 4. Przeżycie całkowite w badaniu EFC11785 w grupie otrzymującej kabazytaksel w dawce 25 mg/m2 pc. vs grupa otrzymująca kabazytaksel w dawce 20 mg/m2 pc. (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-to-treat analysis) – Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności.

CBZ20+PRED n=598 CBZ25+PRED n=602 Przeżycie całkowite Liczba zgonów, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2%) Mediana przeżycia (95% CI) (miesiące) 13,4 (12,19 do 14,88) 14,5 (13,47 do 15,28) Współczynnik ryzykaa vs CBZ25+PRED 1,024 - 1-stronny 98,89% UCI 1,184 - 1-stronny 95% LCI 0,922 - CBZ20=Kabazytaksel 20 mg/m2 pc., CBZ25=Kabazytaksel 25 mg/m2 pc.; PRED=Prednizon/Prednizolon, CI=przedział ufności, LCI=dolna granica przedziału ufności, UCI=górna granica przedziału ufności. a Współczynnik ryzyka oszacowany przy użyciu modelu Regresji Proporcjonalnego Ryzyka Coxa. Współczynnik ryzyka <1 wskazuje na niższe ryzyko kabazytakselu w dawce 20 mg/m2 pc. w odniesieniu do dawki 25 mg/m2 pc.

Profil bezpieczeństwa zaobserwowany w badaniu EFC11785 dla kabazytakselu 25 mg/m2 pc. był jakościowo i ilościowo podobny do zaobserwowanego w badaniu EFC6193. Badanie EFC11785 wykazało lepszy profil bezpieczeństwa kabazytakselu w dawce 20 mg/m2 pc.

Tabela 5. Podsumowanie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w badaniu EFC11785 w grupie otrzymującej kabazytaksel w dawce 25 mg/m2 pc. vs grupa otrzymująca kabazytaksel w dawce 20 mg/m2 pc.

CBZ20+PRED n=580 CBZ25+PRED n=595 Średnia liczba cykli/ średnia długość leczenia 6/ 18 tygodni 7/ 21 tygodni

Liczba pacjentów z redukcją dawki n (%) z 20 do 15 mg/m2: 58 (10,0%) z 15 do 12 mg/m2: 9 (1,6%) z 25 do 20 mg/m2: 128 (21,5%) z 20 do 15 mg/m2: 19 (3,2%) z 15 do 12 mg/m2: 1 (0,2%) Działania niepożądane wszystkich stopnia (%) Biegunka 30,7 39,8 Nudności 24,5 32,1 Zmęczenie 24,7 27,1 Krwiomocz 14,1 20,8 Astenia 15,3 19,7 Zmniejszony apetyt 13,1 18,5 Wymioty 14,5 18,2

DK/H/3243/001/IB/009 17

Zaparcia 17,6 18,0 Ból pleców 11,0 13,9 Kliniczna neutropenia 3,1 10,9 Zakażenia układu moczowego 6,9 10,8 Obwodowa neuropatia czuciowa 6,6 10,6

Zaburzenia smaku 7,1 10,6

Działania niepożądane stopnia ≥ 3b (%) Kliniczna neutropenia 2,4 9,6 Gorączka neutropeniczna 2,1 9,2

Nieprawidłowości hematologicznec (%) Neutropenia stopnia ≥ 3 41,8 73,3 Niedokrwistość stopnia ≥ 3 9,9 13,7 Małopłytkowość stopnia ≥ 3 2,6 4,2 CBZ20=Kabazytaksel 20 mg/m2 pc., CBZ25=Kabazytaksel 25 mg/m2 pc., PRED=Prednizon/Prednizolon a Działania niepożądane wszystkich stopni występujące z częstością większą niż 10%. b Działania niepożądane stopnia ≥3 występujące z częstością większą niż 5%. c Na podstawie wyników badań laboratoryjnych.

W prospektywnym, międzynarodowym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym i prowadzonym metodą otwartej próby badaniu IV fazy (badanie LPS14201/CARD) 255 pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (mCRPC, ang. Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer), wcześniej leczonych w dowolnej kolejności schematem leczenia zawierającym docetaksel i lekiem działającym na receptory androgenowe (AR, ang. Androgen Receptor) (abirateron lub enzalutamid, z progresją choroby w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia), przydzielono losowo do grupy otrzymującej kabazytaksel w dawce 25 mg/m2 pc. co 3 tygodnie i prednizon/prednizolon w dawce 10 mg na dobę (n=129) lub lek działający na AR (1000 mg abirateronu raz na dobę i prednizon/prednizolon w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 160 mg enzalutamidu raz na dobę) (n=126). Przeżycie bez progresji choroby potwierdzonej radiologicznie (rPFS, ang. Radiographic Progression Free Survival) zdefiniowane przez grupę roboczą ds. badań klinicznych raka prostaty (PCWG2, ang. Prostate Cancer Working Group-2) było pierwszorzędowym punktem końcowym. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowite przeżycie, przeżycie bez progresji choroby, odpowiedź PSA oraz odpowiedź ze strony guza.

Cechy demograficzne i charakterystyka choroby były podobne w obydwu grupach. Przed rozpoczęciem leczenia ogólna mediana wieku wynosiła 70 lat, 95% pacjentów miało stan sprawności wg punktacji skali ECOG wynoszący 0 lub 1 i średnią punktację w skali Gleasona wynoszącą 8. Sześćdziesiąt jeden procent (61%) pacjentów było wcześniej leczonych lekiem działającym na AR, po wcześniejszym leczeniu docetakselem.

W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy: rPFS było znamiennie dłuższe u pacjentów przyjmujących kabazytaksel w porównaniu do leków działających na AR (odpowiednio 8,0 miesięcy vs 3,7 miesiąca), z 46% zmniejszonym ryzykiem progresji choroby potwierdzonej radiologicznie w porównaniu do tego obserwowanego u pacjentów otrzymujących lek działający na AR (patrz Tabela 6 i Rycina 2).

Tabela 6. Skuteczność kabazytakselu w badaniu CARD, w leczeniu pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (analiza populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-to-treat analysis) - Przeżycie bez progresji choroby potwierdzonej

DK/H/3243/001/IB/009 18

radiologicznie (rPFS).

Kabazytaksel + prednizon/prednizolon

• G-CSF n=129

Lek działający na AR: Abirateron + Prednizon/Prednizolon lub Enzalutamid n=126 Liczba zdarzeń w dniu granicznym (%) 95 (73,6%) 101 (80,2%) Mediana rPFS (miesiące) (95% CI) 8,0 (5,7 do 9,2) 3,7 (2,8 do 5,1) Współczynnik ryzyka (HR) (95% CI) 0,54 (0,40 do 0,73) p-wartość1 < 0,0001 1stratyfikowany test log-rank, próg istotności=0,05

Rycina 2. Pierwszorzędowy punkt końcowy: Wykres Kaplana-Meiera potwierdzonego radiologicznie PFS (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, ITT ang. Intent-To-Treat)

Znaczniki oznaczają cenzorowane dane.

Planowane analizy podgrup dla rPFS oparte na czynnikach stratyfikacyjnych podczas randomizacji dały współczynnik ryzyka wynoszący 0,61 (95% CI: 0,39 do 0,96) u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej lek działający na AR przed podaniem docetakselu i współczynnik ryzyka wynoszący 0,48 (95% CI: 0,32 do 0,70) u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali lek działający na AR po podaniu docetakselu.

Kabazytaksel wykazał statystycznie istotną wyższość nad lekiem porównawczym działającym na AR pod względem każdego z alfa-kontrolowanych, kluczowych drugorzędowych punktów końcowych, w tym całkowitego przeżycia (13,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu do 11,0 miesięcy u pacjentów otrzymujących lek działający na AR, HR 0,64, 95% CI: 0,46 do 0,89; p=0,008), przeżycia bez progresji choroby (4,4 miesiąca u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu do 2,7 miesięcy u pacjentów otrzymujących lek działający na AR, HR 0,52, 95% CI:

DK/H/3243/001/IB/009 19

0,40 do 0,68), potwierdzonej odpowiedzi PSA (36,3% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 14,3% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR, p=0,0003) i lepszej odpowiedzi ze strony guza (36,5% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 11,5% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR, p=0,004).

Profil bezpieczeństwa stosowania kabazytakselu w dawce 25 mg/m2 pc. zaobserwowany w badaniu CARD był zgodny z zaobserwowanym w badaniach TROPIC i PROSELICA (patrz punkt 4.8). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia ≥3 wynosiła 53,2% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 46,0% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych stopnia ≥3 wynosiła 31,7% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 37,1% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR. Częstość odnotowanych trwałych rezygnacji pacjentów z udziału w badaniu z powodu działań niepożądanych, wynosiła 19,8% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 8,1% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR. Częstość występowania działań niepożądanych prowadzących do zgonu pacjenta wynosiła 5,6% u pacjentów otrzymujących kabazytaksel, w porównaniu z 10,5% u pacjentów otrzymujących lek działający na AR.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań kabazytakselu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak gruczołu krokowego (patrz punkt 4.2, informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży).

Kabazytaksel oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy I/II przeprowadzonym na grupie 39 pacjentów, należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 4 do 18 lat w fazie I. części badania oraz od 3 do 16 lat w fazie II badania). W fazie II nie wykazano skuteczności kabazytakselu w monoterapii u dzieci i młodzieży leczonych dawką 30 mg/m2 pc. w nawracającym lub opornym na leczenie rozlanym glejaku pnia mózgu (DIPG, ang. Diffuse Intrinsic Pontine Glioma) oraz glejaku o wysokim stopniu złośliwości (HGG, ang. High Grade Glioma).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Analizę farmakokinetyki populacji przeprowadzono w grupie 170 pacjentów, włączając pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi (n=69), rakiem piersi z przerzutami (n=34) i rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n=67). Pacjenci otrzymywali kabazytaksel w dawkach od 10 mg/m2 pc. do 30 mg/m2 pc. co tydzień lub co 3 tygodnie.

Wchłanianie Po 1-godzinnej infuzji dożylnej kabazytakselu w dawce 25 mg/m2 pc. u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n=67), Cmax wynosiło 226 ng/ml [współczynnik zmienności (CV, ang. Coefficient of Variation): 107%] i wartość ta została osiągnięta pod koniec trwania 1-godzinnej infuzji (Tmax). Średnia wartość AUC wynosiła 991 ng.h/ml (CV: 34%). Nie obserwowano większych odchyleń od proporcjonalności dawki w zakresie dawek od 10 do 30 mg/m2 pc. u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (n=126).

Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosiła 4870 l (2640 l/m² pc. dla pacjenta z medianą powierzchni ciała 1,84 m2). W warunkach in vitro, wiązanie kabazytakselu z ludzkimi białkami surowicy wynosiło 89-92% i proces ten nie osiągnął stanu wysycenia do 50 000 ng/ml, co odpowiada najwyższemu stężeniu odnotowanemu w badaniach klinicznych. Kabazytaksel wiąże się głównie z ludzkimi albuminami surowicy (82,0%) i lipoproteinami (87,9% dla HDL, 69,8% dla LDL i 55,8% dla VLDL). Współczynnik stężenia we krwi i osoczu w badaniach in vitro w ludzkiej krwi wahał się od 0,90 do 0,99, co wskazuje na równomierną dystrybucję kabazytakselu we krwi i osoczu.

Metabolizm Kabazytaksel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie (>95%), głównie za pośrednictwem

DK/H/3243/001/IB/009 20

izoenzymu CYP3A (80 do 90%). Kabazytaksel jest głównym związkiem krążącym w osoczu u ludzi. W osoczu stwierdzono obecność 7 metabolitów (w tym 3 aktywne metabolity powstałe w wyniku O-demetylacji), z których główny stanowił 5% wpływu substancji czynnej na organizm. Około 20 metabolitów kabazytakselu jest wydalanych u ludzi z moczem i kałem. Badania in vitro wskazują, że kabazytaksel w klinicznie istotnych stężeniach może potencjalnie hamować metabolizm produktów leczniczych, głównie będących substratami CYP3A. Jednak badanie kliniczne wykazało, że kabazytaksel (w dawce 25 mg/m2 pc. podawany w pojedynczej infuzji trwającej 1 godzinę) nie zmieniał w osoczu stężenia midazolamu, który jest substratem wzorcowym dla CYP3A. Dlatego też u pacjentów otrzymujących w dawkach terapeutycznych jednocześnie substraty CYP3A razem z kabazytakselem nie jest spodziewany żaden wpływ kliniczny. Nie istnieje potencjalne ryzyko zahamowania przemian metabolicznych produktów leczniczych będących substratami innych enzymów CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6) ani indukcji przez kabazytaksel metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A, CYP2C9 i CYP3A. Kabazytaksel nie hamował w warunkach in vitro głównego szlaku biotransformacji warfaryny do 7-hydroksywarfaryny, zachodzącego za pośrednictwem CYP2C9. Dlatego nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych kabazytakselu i warfaryny w warunkach in vivo.

W badaniach in vitro kabazytaksel nie hamował białek oporności wielolekowej (MRP, ang. MultidrugResistant Proteins): MRP1 i MRP2 lub organicznych transporterów kationów (OCT1, ang. Organic Cation Transporter). Kabazytaksel hamował transport za pośrednictwem P-glikoproteiny (PgP) (digoksyna, winblastyna), białek oporności raka piersi (BCRP, ang. Breast-Cancer-Resistant-Proteins) (metotreksat) i polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B3 (CCK8) w stężeniach przynajmniej 15-krotnie większych od obserwowanych w warunkach klinicznych, podczas gdy transport OATP1B1 (estradiolu-17β-glukuronid) hamował w stężeniu tylko 5-krotnie wyższym od obserwowanych w warunkach klinicznych. Z tego względu ryzyko interakcji z substratami MRP, OCT1, PgP, BCRP oraz OATP1B3 w warunkach in vivo po podaniu dawki 25 mg/m2 pc. jest mało prawdopodobne. Ryzyko interakcji z transporterami OATP1B1 jest możliwe, zwłaszcza w czasie trwania infuzji (1 godzina) i aż do 20 minut po zakończeniu infuzji (patrz punkt 4.5).

Eliminacja Po 1-godzinnej infuzji dożylnej [14C]-kabazytakselu w dawce 25 mg/m2 pc., około 80% podanej dawki zostało wydalone w ciągu 2 tygodni. Kabazytaksel jest głównie wydalany z kałem w postaci licznych metabolitów (76% dawki), podczas gdy wydalanie kabazytakselu i metabolitów przez nerki stanowi mniej niż 4% dawki (2,3% w postaci niezmienionej w moczu).

Kabazytaksel wykazuje wysoki klirens osoczowy wynoszący 48,5 l/h (26,4 l/h/m2 pc. dla pacjenta o medianie powierzchni ciała wynoszącej 1,84 m²) i długi okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 95 godzin.

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W populacyjnej analizie farmakokinetyki obejmującej 70 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (57 pacjentów w wieku od 65 do 75 lat i 13 pacjentów powyżej 75 lat), nie stwierdzono wpływu wieku na farmakokinetykę kabazytakselu.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kabazytakselu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Zaburzenia czynności wątroby Kabazytaksel jest wydalany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 43 pacjentów chorych na raka z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do ≤1,5 GGN lub AspAT >1,5 x GGN) lub umiarkowanymi (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do ≤3 x GGN) zaburzeniami czynności wątroby nie wykazano, aby wywierały one wpływ na farmakokinetykę kabazytakselu. Maksymalna tolerowana dawka kabazytakselu to odpowiednio 20 mg/m2 pc. i 15 mg/m2 pc.

DK/H/3243/001/IB/009 21

U 3 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej

3 x GGN), zaobserwowano zmniejszenie klirensu o 39% w porównaniu do pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, co wskazuje na pewien wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę kabazytakselu. Nie ustalono wielkości maksymalnej tolerowanej dawki dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Bazując na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oraz tolerancji kabazytakselu, jego dawka powinna zostać zmniejszona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Cabazitaxel Fresenius Kabi jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek Kabazytaksel jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki (2,3% dawki). Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona z udziałem 170 pacjentów, w tym 14 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i 59 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) wykazała, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę kabazytakselu. Zostało to potwierdzone w dedykowanych, porównawczych badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem litym, z prawidłową czynnością nerek (8 pacjentów), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (8 pacjentów) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (9 pacjentów), którzy otrzymali kilka cykli leczenia kabazytakselem w pojedynczych infuzjach dożylnych, w dawce do 25 mg/m2 pc.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania niepożądane nieobserwowane w badaniach klinicznych, lecz obserwowane u psów po podaniu pojedynczej dawki, podawaniu kabazytakselu przez 5 dni i w odstępach tygodniowych, przy poziomach ekspozycji niższych niż kliniczne i mogące mieć znaczenie w stosowaniu klinicznym, obejmowały: zmiany martwicze tętniczek wątrobowych lub w ich sąsiedztwie, hiperplazję nabłonka kanalików żółciowych i (lub) martwicę hepatocytów (patrz punkt 4.2).

Działania niepożądane nieobserwowane w badaniach klinicznych, lecz obserwowane u szczurów w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przy poziomach ekspozycji wyższych niż kliniczne i mogące mieć znaczenie przy stosowaniu klinicznym, obejmowały: zaburzenia oka charakteryzujące się podtorebkowym obrzękiem i (lub) zwyrodnieniem włókien soczewki. Te zmiany były częściowo odwracalne po 8 tygodniach.

Dotychczas nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego kabazytakselu. Kabazytaksel nie indukował mutacji w teście rewersji mutacji u bakterii (Amesa). Nie stwierdzono działania klastogennego w badaniu in vitro przy użyciu limfocytów ludzkich (brak indukcji strukturalnych aberracji chromosomalnych, ale wzrosła liczby komórek poliploidalnych). Odnotowano natomiast wzrost liczby mikrojąderek w teście in vivo u szczurów. Ustalenia dotyczące genotoksyczności (poprzez mechanizm aneugeniczny) są naturalnym elementem aktywności farmakologicznej związku (hamowanie depolimeryzacji tubuliny).

Kabazytaksel nie wpływał na kopulację i płodność u samców szczurów. Jednak w badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym, obserwowano zwyrodnienie pęcherzyków nasiennych i atrofię kanalików wyprowadzających jąder u szczurów oraz zwyrodnienie jąder (niewielkiego stopnia martwica pojedynczych komórek nabłonka najądrza) u psów. Ekspozycja u zwierząt była podobna lub niższa od obserwowanej u ludzi, otrzymujących klinicznie odpowiadające dawki kabazytakselu.

Kabazytaksel podawany dożylnie raz dziennie w okresie od 6. do 17. dnia ciąży wywierał toksyczny wpływ na zarodki i płody u samic szczura, a także toksyczny wpływ na samice, prowadząc do obumarcia płodów i spadku średniej masy ciała płodu z towarzyszącym opóźnieniem procesu kostnienia szkieletu. Ekspozycja u zwierząt była niższa od obserwowanej u ludzi, otrzymujących

DK/H/3243/001/IB/009 22

klinicznie odpowiadające dawki kabazytakselu. Kabazytaksel przechodził przez barierę łożyskową u szczurów.

U szczurów kabazytaksel i jego metabolity przenikają do mleka samic w ilości do 1,5% dawki podanej w ciągu 24 godzin.

Ocena ryzyka dla środowiska Wyniki badań nad ryzykiem dla środowiska wykazały, że kabazytaksel nie będzie powodował znaczącego ryzyka dla środowiska wodnego (patrz punkt 6.6 dotyczący usuwania niezużytego produktu leczniczego).

6 DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Polisorbat 80 Etanol bezwodny Kwas cytrynowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata

Po otwarciu Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użycia i jej zwartość należy zużyć natychmiast po otwarciu. W innym przypadku użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania.

Po ostatecznym rozcieńczeniu w worku/butelce do infuzji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu do infuzji przez okres 8 godzin w temperaturze 15°C‒30°C (włączając czas infuzji wynoszący 1 godzinę) oraz przez 48 godzin w warunkach chłodniczych (włączając czas infuzji wynoszący 1 godzinę) w workach do infuzji nie zawierających PVC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. W innym przypadku użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania i zwykle czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C-8°C, jeśli rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

3 ml koncentratu w cylindrycznej fiolce o pojemności 6 ml z bezbarwnego szkła (typu I), zamkniętej korkiem z gumy chlorobutylowej i pomarańczowym aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę do jednorazowego użycia.

DK/H/3243/001/IB/009 23

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Cabazitaxel Fresenius Kabi powinien być przygotowywany i podawany jedynie przez personel przeszkolony w obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi. Kobiety w ciąży należące do personelu nie powinny mieć kontaktu z produktem leczniczym. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się i przygotowywania roztworów kabazytakselu, biorąc pod uwagę użycie wyposażenia ograniczającego ekspozycję na produkt leczniczy, środków ochrony indywidualnej (np. rękawiczki) i procedur przygotowania. W przypadku kontaktu kabazytakselu ze skórą na dowolnym etapie obchodzenia się z nim, należy natychmiast dokładnie umyć zanieczyszczone miejsce wodą z mydłem. W przypadku kontaktu z błoną śluzową, miejsce zanieczyszczone należy natychmiast dokładnie przemyć wodą.

Przygotowanie do podania dożylnego Cabazitaxel Fresenius Kabi, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji NIE wymaga wcześniejszego rozcieńczenia rozpuszczalnikiem i jest gotowy do dodania do roztworu do infuzji.

NIE stosować razem z innymi produktami leczniczymi zawierającymi kabazytaksel o innym stężeniu. Cabazitaxel Fresenius Kabi zawiera 20 mg/ml kabazytakselu (co najmniej 3 ml objętości dostarczanej). Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użycia i jej zawartość należy zużyć natychmiast. Wszelkie niewykorzystane resztki roztworu należy usunąć. Do podania przepisanej dawki może być potrzebna więcej niż jedna fiolka produktu leczniczego Cabazitaxel Fresenius Kabi.

W celu przygotowania roztworu do infuzji proces rozcieńczania musi być przeprowadzony w warunkach aseptycznych.

Przygotowanie roztworu do infuzji

Krok 1 Za pomocą strzykawki z podziałką i przymocowaną igłą, pobrać z zachowaniem jałowości, wymaganą objętość produktu leczniczego Cabazitaxel Fresenius Kabi (zawierającego 20 mg/ml kabazytakselu). Na przykład, dawka 45 mg kabazytakselu wymaga podania 2,25 ml produktu leczniczego Cabazitaxel Fresenius Kabi.

Krok 2 Wstrzyknąć do jałowego worka, niezawierającego PVC, z 5% roztworem glukozy lub 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do infuzji. Stężenie roztworu do infuzji powinno wynosić od 0,10 mg/ml do 0,26 mg/ml.

DK/H/3243/001/IB/009 24

Krok 3 Usunąć strzykawkę i wymieszać zawartość worka lub butelki do infuzji, wykonując ruch kołysania. Roztwór do infuzji jest klarownym, bezbarwnym roztworem.

Krok 4 Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych do podawania pozajelitowego, otrzymany roztwór do infuzji należy obejrzeć przed użyciem. Roztwór do infuzji jest przesycony, dlatego w miarę upływu czasu może krystalizować. W takim przypadku roztworu nie wolno używać i należy go usunąć.

Roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jednak czas przechowywania może być dłuższy w szczególnych warunkach wymienionych w punkcie 6.3.

Podczas podawania zaleca się stosować filtr o nominalnej wielkości porów 0,22 mikrona (określany także jako 0,2 mikrona).

Do przygotowywania i podawania produktu leczniczego nie należy używać worków do infuzji wykonanych z PVC lub poliuretanowych zestawów do infuzji.

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych powyżej.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady użyte do przygotowania, rozcieńczenia i podania należy usunąć zgodnie z procedurami szpitalnymi stosowanymi dla środków cytotoksycznych i zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania substancji niebezpiecznych.

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa

Pozwolenie nr 27604

DK/H/3243/001/IB/009 25

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 5 stycznia 2023 r.

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

03.09.2025 r.