Pazopanib Sandoz, 400 mg, Tabletki powlekane

Pazopanib Sandoz, 200 mg, tabletki powlekane Pazopanib Sandoz, 400 mg, tabletki powlekane

Pazopanib Sandoz, 200 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg pazopanibu (w postaci pazopanibu chlorowodorku).

Pazopanib Sandoz, 400 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg pazopanibu (w postaci pazopanibu chlorowodorku).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Pazopanib Sandoz, 200 mg, tabletki powlekane

Różowa tabletka powlekana, w kształcie kapsułki o wymiarach około 14,3 × 5,7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „200” na jednej stronie.

Pazopanib Sandoz, 400 mg, tabletki powlekane

Biała tabletka powlekana, w kształcie kapsułki o wymiarach około 18,0 × 7,1 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „400” na jednej stronie.

4.1 Wskazania do stosowania

Rak nerkowokomórkowy (ang. renal cell carcinoma, RCC)

Produkt leczniczy Pazopanib Sandoz jest wskazany u dorosłych pacjentów jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) oraz w leczeniu pacjentów, u których wcześniej stosowano cytokiny z powodu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC).

Mięsaki tkanek miękkich (ang. soft tissue sarcoma, STS) Produkt leczniczy Pazopanib Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z określonymi podtypami zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich (STS), którzy wcześniej otrzymali chemioterapię w leczeniu choroby rozsianej lub u których nastąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od leczenia neoadjuwantowego i (lub) adjuwantowego.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pazopanibu oceniono tylko w niektórych podtypach histologicznych STS (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Pazopanib Sandoz może być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Dawkowanie

Dorośli Zalecana dawka pazopanibu w leczeniu RCC lub STS wynosi 800 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawki W oparciu o indywidualną tolerancję, dostosowanie dawki (zmniejszenie lub zwiększenie) powinno odbywać się stopniowo, co 200 mg, w celu opanowania działań niepożądanych. Dawka pazopanibu nie powinna być większa niż 800 mg.

Dzieci i młodzież Pazopanibu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względów bezpieczeństwa związanych z wzrostem i dojrzewaniem narządów (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat.

Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania pazopanibu u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Ogólnie w badaniach klinicznych pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania pazopanibu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w zakresie odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, ale nie można jednak wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek Z uwagi na małe wydalanie pazopanibu i jego metabolitów przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności nerek miały klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę pazopanibu (patrz punkt 5.2). Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 mL/minutę nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 mL/minutę należy zachować ostrożność, ponieważ nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania pazopanibu w tej grupie pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oparte są na badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia (patrz punkt 5.2). Przed i w trakcie leczenia pazopanibem należy u wszystkich pacjentów przeprowadzić badania czynności wątroby aby sprawdzić, czy nie występują u nich zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i uważnie monitorować tolerancję leczenia. U pacjentów z niewielkimi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej (> 35%) do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zaleca się zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2)

Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT).

W celu uzyskania informacji dotyczących kontrolowania czynności wątroby oraz dostosowania dawki u pacjentów, u których pazopanib wykazał działanie hepatotoksyczne, patrz punkt 4.4.

Sposób podawania

Pazopanib przeznaczony jest do stosowania doustnego. Należy go przyjmować bez jedzenia, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając wodą; nie należy ich łamać ani kruszyć (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym przypadki śmiertelne) podczas stosowania pazopanibu. Podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i uważnie monitorować. U pacjentów z niewielkimi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zalecane jest stosowanie zmniejszonej dawki 200 mg pazopanibu (patrz punkty 4.2 i 5.2). U tych pacjentów ekspozycja na dawkę 200 mg jest wyraźnie zmniejszona, chociaż wysoce zmienna, z wartościami uznawanymi za niewystarczające do uzyskania odpowiedniego efektu klinicznego.

W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężania bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.8). W większości tych przypadków stwierdzano izolowane zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny. Pacjenci w wieku powyżej 60 lat mogą być w grupie większego ryzyka łagodnego (> 3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT. Pacjenci będący nosicielami allelu HLA-B*57:01 również podlegają zwiększonemu ryzyku zwiększenia aktywności AlAT w związku ze stosowaniem pazopanibu. Czynność wątroby należy monitorować u wszystkich pacjentów otrzymujących pazopanib, niezależnie od ich genotypu lub wieku (patrz punkt 5.1).

Należy kontrolować wskaźniki czynności wątroby w surowicy przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem, w 3, 5, 7 i 9 tygodniu leczenia, następnie w 3 miesiącu i w 4 miesiącu, a także w przypadkach uzasadnionych klinicznie. Należy kontynuować okresową kontrolę również po 4 miesiącu leczenia.

W celu uzyskania informacji dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z wyjściowymi stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN i aktywnością AspAT i AlAT ≤ 2 x GGN, patrz tabela 1.

Tabela 1 Dostosowanie dawki w razie wystąpienia hepatotoksyczności

Wyniki badania czynności wątroby Dostosowanie dawki

Zwiększenie aktywności aminotransferaz w granicach od 3 x do 8 x GGN

Kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 8 x GGN Przerwać stosowanie pazopanibu do chwili powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Jeśli lekarz uzna, że potencjalne korzyści ze wznowienia leczenia pazopanibem przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, wówczas należy wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę i wykonywać oznaczenia parametrów czynności wątroby w surowicy co tydzień przez 8 tygodni. Jeśli aktywność aminotransferaz ponownie zwiększy się do > 3 x GGN, należy zaprzestać stosowania pazopanibu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 x GGN z jednoczesny zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN

Należy zaprzestać stosowania pazopanibu. Pacjentów należy obserwować do czasu powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). Pacjenci z łagodną, pośrednią hiperbilirubinemią, stwierdzonym zespołem Gilberta lub z jego podejrzeniem oraz zwiększeniem aktywności AlAT > 3 x GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększenia aktywności AlAT.

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa ryzyko podwyższonej aktywności AlAT (patrz punkt 4.5) i należy je podejmować z ostrożnością i pod uważną obserwacją.

Nadciśnienie tętnicze

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, wystąpiły przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym po raz pierwszy rozpoznane epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełomu nadciśnieniowego). Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego. Należy kontrolować stan pacjentów w kierunku nadciśnienia tętniczego wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu od rozpoczęcia stosowania pazopanibu), a następnie z dużą częstością w celu zapewnienia kontroli ciśnienia. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (ciśnienie skurczowe ≥ 150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg) wystąpiło na początku leczenia (około 40% przypadków wystąpiło do dnia 9. a około 90% przypadków wystąpiło w trakcie pierwszych 18. tygodni). Ciśnienie tętnicze należy kontrolować i leczyć szybko jednocześnie stosując leczenie obniżające ciśnienie krwi i modyfikując dawki pazopanibu (przerwanie lub wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki oparte na ocenie klinicznej) (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zaprzestać stosowania pazopanibu w razie stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego utrzymującego się pomimo leczenia hipotensyjnego i zmniejszenia dawki pazopanibu.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS)

Obserwowano PRES / RPLS po zastosowaniu pazopanibu. PRES / RPLS może objawiać się bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, napadami drgawkowymi, letargiem, splątaniem, ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia lub innymi zaburzeniami neurologicznymi i może prowadzić do zgonu. U pacjentów, u których wystąpił PRES / RPLS, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem.

Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) / zapalenie płuc

W związku z zastosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która może zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD / zapalenie płuc i należy zakończyć stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których wystąpiła ILD lub zapalenie płuc.

Zaburzenia czynności serca / niewydolność serca

Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie, należy rozważyć ryzyko i korzyści stosowania pazopanibu. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca lub pacjentów ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) poniżej wartości uznanych za prawidłowe.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, występowały przypadki zaburzeń czynności serca takie jak zastoinowa niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) (patrz punkt 4.8). W randomizowanym badaniu porównującym pazopanib i sunitynib w leczeniu RCC (VEG108844), u pacjentów wykonywano pomiary LVEF na początku i w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności serca wystąpiły u 13% (47/362) pacjentów przyjmujących pazopanib w porównaniu do 11% (42/369) pacjentów stosujących sunitynib. Zastoinową niewydolność serca obserwowano u 0,5% pacjentów w obu ramionach badania. Zastoinową niewydolność serca zaobserwowano u 3 z 240 pacjentów (1%) w badaniu III fazy VEG110727 w STS. Zmniejszenie LVEF u pacjentów, u których wykonano dodatkowy pomiar po ustaleniu wartości początkowych oraz kolejne pomiary LVEF, wykryto u 11% pacjentów (15/140) z ramienia pazopanibu w porównaniu do 3% pacjentów (1/39) w ramieniu placebo.

Czynniki ryzyka Trzynastu z 15 pacjentów z ramienia pazopanibu w badaniu III fazy w STS miało współistniejące nadciśnienie tętnicze, które poprzez obciążenie następcze mogło nasilić zaburzenia czynności serca u pacjentów z grupy ryzyka. 99% pacjentów (243/246) włączonych do badania III fazy w STS, włączając 15 pacjentów ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, przyjmowało antracykliny. Uprzednie leczenie antracyklinami może stanowić czynnik ryzyka zaburzeń czynności serca.

Rezultat U czterech z 15 pacjentów nastąpiła całkowita poprawa (w zakresie 5% wartości początkowych), a u 5 nastąpiła częściowa poprawa (w zakresie normy, jednak > 5% poniżej wartości początkowych). U jednego pacjenta nie wystąpiła poprawa, a dla 5 pacjentów dane z obserwacji nie były dostępne.

Postępowanie U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF, przerwanie leczenia pazopanibem i (lub) zmniejszenie dawki powinno być połączone z leczeniem nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje, patrz ostrzeżenie dotyczące nadciśnienia tętniczego zamieszczone powyżej), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie oceny LVEF na początku i okresowo w trakcie leczenia.

Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes

W badaniach klinicznych pazopanibu występowały zdarzenia w postaci wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, u pacjentów stosujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, i u pacjentów z istotną istniejącą chorobą serca. W przypadku stosowania pazopanibu

zaleca się kontrolowanie elektrokardiogramu na początku i okresowo w trakcie leczenia oraz utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości uznanych za prawidłowe (normy).

Tętnicze incydenty zakrzepowe

W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i przemijający napad niedokrwienny (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki śmiertelne. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem incydentów zakrzepowych lub z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Decyzję o podjęciu leczenia należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta.

Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu występowały żylne zdarzenia zakrzepowozatorowe, w tym zakrzepica żył i zator płucny zakończony zgonem. Chociaż obserwowane zarówno w badaniach u pacjentów z RCC jak i z STS, częstość występowania była większa w grupie STS (5%) niż w grupie RCC (2%).

Mikroangiopatia zakrzepowa

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w monoterapii, w skojarzeniu z bewacyzumabem oraz w skojarzeniu z topotekanem obserwowano mikroangiopatię zakrzepową (patrz punkt 4.8). U pacjentów, których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Odwrócenie skutków mikroangiopatii zakrzepowej obserwowano po przerwaniu leczenia. Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi.

Incydenty krwotoczne

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne (patrz punkt 4.8). Obserwowano incydenty krwotoczne zakończone zgonem. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło krwioplucie lub krwotok do mózgu, albo istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje znaczne ryzyko krwotoku.

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (ang. vascular endothelial growth factor, VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniaki w wywiadzie.

Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego

W badaniach klinicznych pazopanibu występowały przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki perforacji zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje ryzyko perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego.

Gojenie ran

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran. Inhibitory VEGF mogą utrudniać gojenie ran, dlatego leczenie pazopanibem należy przerwać co najmniej 7 dni

przed zaplanowaną operacją chirurgiczną. Decyzję o wznowieniu leczenia pazopanibem po operacji należy podjąć po ocenie klinicznej gojenia ran. Należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany.

Niedoczynność tarczycy

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie oznaczeń laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu. U pacjentów z niedoczynnością tarczycy należy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu wdrożyć leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania. Wszystkich pacjentów podczas leczenia pazopanibem należy poddać ścisłej obserwacji w kierunku podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy. Okresowo należy kontrolować laboratoryjne wskaźniki czynności tarczycy i postępować zgodnie ze standardowym postępowaniem medycznym.

Białkomocz

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki białkomoczu. Zaleca się wykonywanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia oraz obserwację w celu wykrycia zwiększenia białkomoczu. Należy przerwać stosowanie pazopanibu, jeśli u pacjenta wystąpi zespół nerczycowy.

Zespół rozpadu guza (ang. tumor lysis syndrome, TLS)

Występowanie TLS, w tym śmiertelnych przypadków TLS, było związane ze stosowaniem pazopanibu (patrz punkt 4.8). Pacjenci podlegający zwiększonemu ryzyku TLS to osoby z szybko rosnącymi guzami, dużym obciążeniem nowotworem (ang. tumor burden), zaburzeniami czynności nerek lub odwodnieniem. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak leczenie dużego stężenia kwasu moczowego lub dożylne nawodnienie. Pacjenci podlegający ryzyku powinni być uważnie monitorowani i otrzymać leczenie w zależności od wskazań klinicznych.

Odma opłucnowa

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich wystąpiły przypadki odmy opłucnowej (patrz punkt 4.8). Pacjenci przyjmujący pazopanib powinni być uważnie obserwowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów odmy opłucnowej.

Dzieci i młodzież

Z uwagi na to, że mechanizm działania pazopanibu może wywierać znaczący wpływ na wzrost organów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie rozwoju pourodzeniowego u gryzoni (patrz punkt 5.3), pazopanib nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Zakażenia Obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w niektórych przypadkach zakończone zgonem.

Skojarzenie z innymi przeciwnowotworowymi lekami działającymi ogólnoustrojowo

Badania kliniczne z zastosowaniem pazopanibu w skojarzeniu z szeregiem innych przeciwnowotworowych leków ogólnoustrojowych (w tym na przykład pemetreksedem, lapatynibem lub pembrolizumabem) zostały wcześnie zakończone z uwagi na ryzyko zwiększonej toksyczności i (lub) śmiertelności, a dawka zapewniająca skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu skojarzonym nie została ustalona.

Ciąża

Badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce, na czym polegają potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.6).

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania hamującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu.

Należy unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących izoenzym CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5).

Podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) (np. irynotekanem), ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1 (patrz punkt 4.5).

Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib

Z badań in vitro wynika, że oksydacyjny metabolizm pazopanibu w mikrosomach ludzkiej wątroby zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Dlatego inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 mogą zmieniać metabolizm pazopanibu.

Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Pazopanib jest substratem izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP.

Jednoczesne podawanie pazopanibu (w dawce 400 mg raz na dobę) z silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp - ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę) przez 5 kolejnych dni powodowało zwiększenie średniego AUC(0-24) i Cmax pazopanibu odpowiednio o 66% i 45% w porównaniu z podawaniem samego pazopanibu (w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni). Porównanie parametrów farmakokinetycznych pazopanibu, Cmax (zakres średniej 27,5 do 58,1 mikrogramów/mL), AUC(0-24) (zakres średniej 48,7 do 1040 μgh/mL), po podawaniu samego pazopanibu w dawce 800 mg i po podawaniu pazopanibu w dawce 400 mg jednocześnie z ketokonazolem w dawce 400 mg (średni Cmax 59.2 mikrogramów/mL, średnie AUC(0-24)1300 μgh/mL) wykazało, że w obecności silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg raz na dobę w większości przypadków powoduje ekspozycję na pazopanib podobną do obserwowanej po podaniu samego pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów ekspozycja na pazopanib może być jednak większa od zaobserwowanej po podaniu 800 mg samego pazopanibu.

Jednoczesne podawanie pazopanibu z innymi silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np. z itrakonazolem, klarytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, worykonazolem) może doprowadzić do zwiększenia stężenia pazopanibu. Sok grejpfrutowy zawiera inhibitor izoenzymu CYP3A4 i może również powodować zwiększenie stężenia pazopanibu w osoczu.

Podanie 1500 mg lapatynibu (substratu i słabego inhibitora izoenzymu CYP3A4 i P-gp oraz silnego inhibitora BCRP) z dawką 800 mg pazopanibu prowadziło do zwiększenia o około 50% do 60% średnich wartości AUC(0-24) i Cmax pazopanibu w porównaniu z podaniem samego pazopanibu w dawce 800 mg. Zahamowanie P-gp i (lub) BCRP przez lapatynib prawdopodobnie przyczyniło się do zwiększenia ekspozycji na pazopanib.

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z inhibitorem izoenzymu CYP3A4, P-gp, i BCRP, takim jak lapatynib, prowadzi do zwiększenia stężenia pazopanibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Należy unikać jednoczesnego podawania pazopanibu z silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Jeśli nie jest dostępna medycznie akceptowalna alternatywa dla silnego inhibitora CYP3A4, dawka pazopanibu podczas podawania skojarzonego powinna być zmniejszona do 400 mg na dobę. W takich przypadkach należy zwracać szczególną uwagę na niepożądane działania leku i można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki, jeśli zostaną zaobserwowane możliwe działania niepożądane związane z lekiem.

Należy unikać skojarzonego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP i zaleca się wybór do jednoczesnego stosowania produktu leczniczego, który nie hamuje P-gp lub BCRP lub hamuje je tylko w minimalnym stopniu.

Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Induktory izoenzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie pazopanibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi induktorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zaleca się zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania indukującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu.

Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze

Z badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wynika, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Badanie in vitro z zastosowaniem testu ludzkiego PXR (ang. Human Pregnane X, PXR) wykazało zdolność leku do indukowania ludzkiego izoenzymu CYP3A4. Kliniczne badania farmakologiczne z zastosowaniem pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę wykazały, że pazopanib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę kofeiny (modelowego substratu izoenzymu CYP1A2), warfaryny (modelowego substratu izoenzymu CYP2C9) lub omeprazolu (modelowego substratu izoenzymu CYP2C19) u pacjentów z nowotworami. Podanie pazopanibu prowadziło do zwiększenia o około 30% średnich wartości AUC i Cmax midazolamu (modelowego substratu izoenzymu CYP3A4) i zwiększenia o 33% do 64% stosunku stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu po doustnym podaniu dekstrometorfanu (modelowego substratu CYP2D6). Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę z paklitakselem (substratem izoenzymów CYP3A4 i CYP2C8) w dawce 80 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) raz na tydzień doprowadziło do zwiększenia AUC i Cmax paklitakselu odpowiednio o średnio 26% i 31%.

Na podstawie wartości IC50 in vitro i Cmax in vivo w osoczu można wnioskować, że metabolity pazopanibu GSK1268992 i GSK1268997 mogą przyczyniać się do jego wypadkowego działania hamującego na BCRP. Ponadto nie można wykluczyć hamującego działania pazopanibu na BCRP

i P-gp w przewodzie pokarmowym. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania pazopanibu z innymi podawanymi doustnie substratami BCRP i P-gp.

W badaniach in vitro pazopanib hamował ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1). Nie można wykluczyć, że pazopanib zmienia farmakokinetykę substratów OATP1B1 (np. statyn, patrz poniżej - „Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny”).

In vitro pazopanib jest inhibitorem transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1). Czynny metabolit irynotekanu, SN-38, jest substratem OATP1B1 i UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 400 mg raz na dobę z cetuksymabem w dawce 250 mg/m2 pc. i irynotekanem w dawce 150 mg/m2 spowodowało około 20% zwiększenie ekspozycji na SN-38. Pazopanib może mieć większy wpływ na dyspozycję SN-38 u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38 w odniesieniu do pacjentów z allelem typu dzikiego. Jednakże genotyp UGT1A1 nie zawsze pozwalał przewidzieć wpływ pazopanibu na dyspozycję SN-38. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami UGT1A1.

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny

Podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu i symwastatyny zwiększa się częstość występowania podwyższonej aktywności AlAT. W wynikach metaanalizy wykorzystującej zbiorcze dane z badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano aktywność AlAT > 3 x GGN (górna granica normy) u 126 z 895 (14%) pacjentów nieprzyjmujących statyn w porównaniu do 11 z 41 (27%) pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038). Jeśli u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę wystąpi zwiększenie aktywności AlAT, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny (patrz punkt 4.4). Ponadto, jednoczesne stosowanie pazopanibu i innych statyn powinno być podejmowane z ostrożnością, ponieważ dane umożliwiające ocenę ich wpływu na aktywność AlAT są niewystarczające. Nie można wykluczyć wpływu pazopanibu na farmakokinetykę innych statyn (np. atorwastatyny, fluwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny).

Wpływ pokarmu na pazopanib

Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo tłuszczu lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmax. Dlatego pazopanib należy podawać co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.

Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i Cmax) i należy unikać skojarzonego stosowania pazopanibu z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego. Jeśli jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton-pump inhibitor, PPI) jest konieczne ze względów medycznych, zaleca się przyjmowanie dawki pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej. Jeśli jednoczesne zastosowanie antagonisty receptora H2 jest konieczne ze względów medycznych, pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H2. Pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku zobojętniającego. Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego z PPI i antagonistami receptora H2 oparte są na przesłankach fizjologicznych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pazopanibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane.

Pazopanibu nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pazopanibu. W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce, na czym polegają potencjalne zagrożenia dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o tym, że powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz co najmniej przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem.

Mężczyźni (w tym pacjenci po wazektomii) powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w okresie przyjmowania pazopanibu i przez co najmniej 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć potencjalnego narażenia na produkt leczniczy partnerek w ciąży oraz partnerek w wieku rozrodczym.

Karmienie piersią

Bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo czy pazopanib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak danych dotyczących przenikania pazopanibu do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia pazopanibem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Badania na zwierzętach wskazują na to, że leczenie pazopanibem może wpływać na płodność osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pazopanib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Właściwości farmakologiczne pazopanibu nie dają podstaw do przewidywania negatywnego wpływu na tego typu aktywności. W przypadku rozpatrywania zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających umiejętności oceny sytuacji oraz zdolności motorycznych i poznawczych, należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych pazopanibu. W przypadku wystąpienia zawrotów głowy, zmęczenia lub osłabienia pacjenci powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (całkowita liczba pacjentów n=1149) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z rakiem nerki (VEG105192, n=290), w badaniu będącym przedłużeniem poprzedniego badania (VEG107769, n=71), w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG102616, n=225) oraz w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844, n=557) (patrz punkt 5.1).

Ogólną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z STS (całkowita liczba pacjentów n=382) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z STS (VEG110727, n=369) oraz w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG20002, n=142) (patrz punkt 5.1).

Najważniejsze ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych u pacjentów z RCC i STS obejmowały: przemijający napad niedokrwienny, udar niedokrwienny mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego i mózgowy, zaburzenia czynności serca, perforacje i przetoki w przewodzie pokarmowym, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca

typu torsade de pointes oraz krwotok płucny, z przewodu pokarmowego i do mózgu, przy czym wszystkie te działania niepożądane obserwowano u < 1% leczonych pacjentów. Inne istotne ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach u pacjentów z STS obejmowały żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, zaburzenia czynności lewej komory i odmę opłucnową.

Do zdarzeń prowadzących do zgonu, które uznano za potencjalnie związane ze stosowaniem pazopanibu, należały: krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok płucny /krwioplucie, zaburzenia czynności wątroby, perforacja przewodu pokarmowego i udar niedokrwienny mózgu.

Do najczęstszych działań niepożądanych (występujących u co najmniej 10% pacjentów) dowolnego stopnia, obserwowanych w badaniach u pacjentów z RCC i STS, należały: biegunka, zmiana koloru włosów, hipopigmentacja skóry, złuszczająca wysypka, nadciśnienie tętnicze, nudności, ból głowy, uczucie zmęczenia, jadłowstręt, wymioty, zaburzenia smaku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie masy ciała, ból, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej.

Poniżej wymieniono działania niepożądane wszystkich stopni, które obserwowano u pacjentów z RCC lub STS w okresie po wprowadzeniu pazopanibu do obrotu, uporządkowane zgodnie z terminologią MedDRA według grup układowo-narządowych, częstości występowania i stopnia ciężkości. Przyjęto następującą konwencję klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Kategorie zostały przypisane na podstawie danych dotyczących bezwzględnych częstości określonych zdarzeń w badaniach klinicznych. Ocenie poddano również dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. W obrębie każdej grupy układowo-narządowej objawy niepożądane o określonej częstości występowania są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 2 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z RCC (n=1149) lub w okresie po wprowadzeniu pazopanibu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania (wszystkie stopnie)

Działania niepożądane Wszystkich stopni n (%)

Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często Zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii)†

wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana

Niezbyt często Zakażenia dziąseł 1 (< 1%) 0 0 Zakaźne zapalenie okrężnicy 1 (< 1%) 0 0

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Niezbyt często Ból związany z guzem 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często Małopłytkowość 80 (7%) 10 (< 1%) 5 (< 1%) Neutropenia 79 (7%) 20 (2%) 4 (< 1%) Leukopenia 63 (5%) 5 (< 1%) 0 Niezbyt często Policytemia 6 (0,03%) 1 0

Rzadko Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolitycznomocznicowy) †

wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana

Zaburzenia endokrynologiczne Często Niedoczynność tarczycy 83 (7%) 1 (< 1%) 0

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często Zmniejszenie łaknieniae 317 (28%) 14 (1%) 0

Często Hipofosfatemia 21 (2%) 7 (< 1%) 0 Odwodnienie 16 (1%) 5 (< 1%) 0 Niezbyt często Hipomagnezemia 10 (< 1%) 0 0 Częstość nieznana Zespół rozpadu guza* wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność 30 (3%) 0 0

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Zaburzenia smaku 254 (22%) 1 (< 1%) 0 Ból głowy 122 (11%) 11 (< 1%) 0 Często Zawroty głowy 55 (5%) 3 (< 1%) 1 (< 1%) Letarg 30 (3%) 3 (< 1%) 0 Parestezje 20 (2%) 2 (< 1%) 0 Obwodowa neuropatia czuciowa

17 (1%) 0 0

Niezbyt często Niedoczulica 8 (< 1%) 0 0 Przemijający atak niedokrwienny 7 (< 1%) 4 (< 1%) 0

Senność 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Incydent naczyniowomózgowy

2 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%)

Udar niedokrwienny 2 (< 1%) 0 1 (< 1%) Rzadko Odwracalna tylna encefalopatia / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii †

wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana

Zaburzenia oka Często Niewyraźne widzenie 19 (2%) 1 (< 1%) 0

Niezbyt często Odklejenie siatkówki † 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0

Przedarcie siatkówki † 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0

Odbarwienie rzęs 4 (< 1%) 0 0

Zaburzenia serca Niezbyt często Bradykardia 6 (< 1%) 0 0 Zawał mięśnia sercowego 5 (< 1%) 1 (< 1%) 4 (< 1%)

Zaburzenia czynności sercaf 4 (< 1%) 1 (< 1%) 0

Niedokrwienie mięśnia sercowego 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często Nadciśnienie tętnicze 473 (41%) 115 (10%) 1 (< 1%) Często Uderzenia gorąca 16 (1%) 0 0 Żylne powikłania zakrzepowozatoroweg

13 (1%) 6 (< 1%) 7 (< 1%)

Nagłe zaczerwienienie skóry (głównie twarzy)

12 (1%) 0 0

Niezbyt często Przełom nadciśnieniowy 6 (< 1%) 0 2 (< 1%)

Krwotok 1 (< 1%) 0 0 Rzadko Tętniak i rozwarstwienie tętnicy†

wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często Krwawienie z nosa 50 (4%) 1 (< 1%) 0 Dysfonia 48 (4%) 0 0 Duszność 42 (4%) 8 (< 1%) 1 (< 1%) Krwioplucie 15 (1%) 1 (< 1%) 0 Niezbyt często Wyciek z nosa 8 (< 1%) 0 0 Krwotok płucny 2 (< 1%) 0 0 Odma opłucnowa 1 (< 1%) 0 0 Rzadko Śródmiąższowa choroba płuc/ zapalenie płuc†

wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Biegunka 614 (53%) 65 (6%) 2 (< 1%) Nudności 386 (34%) 14 (1%) 0 Wymioty 225 (20%) 18 (2%) 1 (< 1%) Ból brzuchaa 139 (12%) 15 (1%) 0 Często Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej 96 (8%) 4 (< 1%) 0

Dyspepsja 83 (7%) 2 (< 1%) 0 Wzdęcia 43 (4%) 0 0 Rozdęcie jamy brzusznej 36 (3%) 2 (< 1%) 0

Owrzodzenie jamy ustnej 28 (2%) 3 (< 1%) 0

Suchość w jamie ustnej 27 (2%) 0 0

Niezbyt często Zapalenie trzustki 8 (< 1%) 4 (< 1%) 0 Krwotok z odbytnicy 8 (< 1%) 2 (< 1%) 0

Obecność świeżej krwi w kale 6 (< 1%) 0 0

Krwotok z przewodu pokarmowego 4 (< 1%) 2 (< 1%) 0

Smoliste stolce 4 (< 1%) 1(< 1%) 0 Częste wypróżnienia 3 (< 1%) 0 0 Krwotok z odbytu 2 (< 1%) 0 0 Perforacja jelita grubego 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0

Krwotok z jamy ustnej 2 (< 1%) 0 0

Krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego

2 (< 1%) 1 (< 1%) 0

Przetoka jelitowoskórna 1 (< 1%) 0 0

Krwawe wymioty 1 (< 1%) 0 0 Krwotok z hemoroidów 1 (< 1%) 0 0

Perforacja jelita krętego 1 (< 1%) 0 1 (<1%)

Krwotok z przełyku 1 (< 1%) 0 0 Krwotok zaotrzewnowy 1 (< 1%) 0 0

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często Hiperbilirubinemia 38 (3%) 2 (< 1%) 1 (< 1%) Zaburzenia czynności wątroby 29 (3%) 13 (1%) 2 (< 1%)

Hepatotoksyczność 18 (2%) 11 (< 1%) 2 (< 1%) Niezbyt często Żółtaczka 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Polekowe uszkodzenie wątroby 2 (< 1%) 2 (< 1%) 0

Niewydolność wątroby† 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często Zmiana koloru włosów 404 (35%) 1 (< 1%) 0

Zespół erytrodyzestezji dłoniowopodeszwowej

206 (18%) 39 (3%) 0

Łysienie 130 (11%) 0 0 Wysypka 129 (11%) 7 (< 1%) 0 Często Hipopigmentacja skóry 52 (5%) 0 0

Suchość skóry 50 (4%) 0 0 Świąd 29 (3%) 0 0 Rumień 25 (2%) 0 0 Depigmentacja skóry 20 (2%) 0 0

Nadmierna potliwość 17 (1%) 0 0

Niezbyt często Zaburzenia paznokci 11 (< 1%) 0 0 Złuszczanie skóry 10 (< 1%) 0 0 Reakcje nadwrażliwości na światło

7 (< 1%) 0 0

Wysypka rumieniowa 6 (< 1%) 0 0

Choroba skóry 5 (< 1%) 0 0 Plamista wysypka 4 (< 1%) 0 0 Swędząca wysypka 3 (< 1%) 0 0 Wysypka pęcherzykowa 3 (< 1%) 0 0

Świąd uogólniony 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Wysypka uogólniona 2 (< 1%) 0 0

Wysypka grudkowa 2 (< 1%) 0 0 Rumień podeszwowy 1 (< 1%) 0 0

Owrzodzenie skóry† wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Często Bóle stawów 48 (4%) 8 (< 1%) 0 Bóle mięśniowe 35 (3%) 2 (< 1%) 0 Kurcze mięśniowe 25 (2%) 0 0 Niezbyt często Ból mięśniowoszkieletowy 9 (< 1%) 1 (< 1%) 0

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Białkomocz 135 (12%) 32 (3%) 0 Niezbyt często Krwawienie z dróg moczowych 1 (< 1%) 0 0

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Krwotoczna miesiączka 3 (< 1%) 0 0

Krwotok z pochwy 3 (< 1%) 0 0 Krwawienia między miesiączkami 1 (< 1%) 0 0

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często Uczucie zmęczenia 415 (36%) 65 (6%) 1 (< 1%) Często Zapalenie błon śluzowych 86 (7%) 5 (< 1%) 0

Osłabienie 82 (7%) 20 (2%) 1 (< 1%) Obrzękb 72 (6%) 1 (< 1%) 0 Ból w klatce piersiowej 18 (2%) 2 (< 1%) 0

Niezbyt często Dreszcze 4 (< 1%) 0 0 Zaburzenia błon śluzowych 1 (< 1%) 0 0

Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej

246 (21%) 84 (7%) 14 (1%)

Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej

211 (18%) 51 (4%) 10 (< 1%)

Często Zmniejszenie masy ciała 96 (8%) 7 (< 1%) 0

Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

61 (5%) 6 (< 1%) 1 (< 1%)

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

55 (5%) 3 (< 1%) 0

Zwiększenie aktywności lipazy 51 (4%) 21 (2%) 7 (< 1%)

Zmniejszenie liczby krwinek białych we krwid

51 (4%) 3 (< 1%) 0

Zwiększenie stężenia tyreotropiny we krwi

36 (3%) 0 0

Zwiększenie aktywności amylazy we krwi

35 (3%) 7 (< 1%) 0

Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy

31 (3%) 9 (< 1%) 4 (< 1%)

Zwiększenie ciśnienia tętniczego

15 (1%) 2 (< 1%) 0

Zwiększenie stężenia mocznika we krwi

12 (1%) 1 (< 1%) 0

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby

12 (1%) 6 (< 1%) 1 (< 1%)

Niezbyt często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

11 (< 1%) 4 (< 1%) 3 (< 1%)

Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi

7 (< 1%) 0 1 (< 1%)

Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie

7 (< 1%) 2 (< 1%) 0

Zwiększenie aktywności aminotransferaz

7 (< 1%) 1 (< 1%) 0

Nieprawidłowe wyniki badań czynności tarczycy

3 (< 1%) 0 0

Zwiększenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego

2 (< 1%) 0 0

Zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego

1 (< 1%) 0 0

†Działania niepożądane związane z leczeniem uzyskane po wprowadzeniu pazopanibu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu). *Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane wyłącznie w okresie po wprowadzeniu pazopanibu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych. Połączono następujące pojęcia: a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzucha b Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki oczu, obrzęki miejscowe i obrzęk twarzy c Zaburzenia smaku, zanik smaku i osłabienie smaku d Zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i zmniejszenie liczby leukocytów e Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt f Zaburzenia czynności serca, zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczająca

g Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i inne postaci zakrzepicy

Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego.

Tabela 3 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z STS (n=382) lub w okresie po wprowadzeniu pazopanibu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania (wszystkie stopnie)

Działania niepożądane Wszystkich stopni n (%)

Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często Zakażenia dziąseł 4 (1%) 0 0

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Bardzo często Ból nowotworowy 121 (32%) 32 (8%) 0

Zaburzenia krwi i układu chłonnegof

Bardzo często Leukopenia 106 (44%) 3 (1%) 0 Małopłytkowość 86 (36%) 7 (3%) 2 (< 1%) Neutropenia 79 (33%) 10 (4%) 0 Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolitycznomocznicowy) †

1 (< 1%) 1 (< 1%) 0

Zaburzenia endokrynologiczne Często Niedoczynność tarczycy 18 (5%) 0 0

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często Zmniejszony apetyt 108 (28%) 12 (3%) 0 Hipoalbuminemiaf 81 (34%) 2 (< 1%) 0 Często Odwodnienie 4 (1%) 2 (1%) 0 Niezbyt często Hipomagnezemia 1 (< 1%) 0 0 Częstość nieznana Zespół rozpadu guza* wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność 5 (1%) 1 (< 1%) 0

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Zaburzenia smaku 79 (21%) 0 0 Bóle głowy 54 (14%) 2 (< 1%) 0 Często Obwodowa neuropatia czuciowa

30 (8%) 1 (< 1%) 0

Zawroty głowy 15 (4%) 0 0 Niezbyt często Senność 3 (< 1%) 0 0 Parestezje 1 (< 1%) 0 0 Zawał mózgowy 1 (< 1%) 0 1 (< 1%) Zaburzenia oka Często Niewyraźne widzenie 15 (4%) 0 0

Zaburzenia serca Często Zaburzenia czynności sercag 21 (5%) 3 (< 1%) 1 (< 1%)

Zaburzenia czynności lewej komory

13 (3%) 3 (< 1%) 0

Bradykardia 4 (1%) 0 0 Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego 1 (< 1%) 0 0

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często Nadciśnienie tętnicze 152 (40%) 26 (7%) 0

Często Żylne powikłania zakrzepowozatorowed

13 (3%) 4 (1%) 5 (1%)

Uderzenia gorąca 12 (3%) 0 0 Nagłe zaczerwienienie skóry (głównie twarzy)

4 (1%) 0 0

Niezbyt często Krwotok 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Rzadko Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często Krwawienie z nosa 22 (6%) 0 0 Dysfonia 20 (5%) 0 0 Duszność 14 (4%) 3 (< 1%) 0 Kaszel 12 (3%) 0 0 Odma opłucnowa 7 (2%) 2 (< 1%) 1 (< 1%) Czkawka 4 (1%) 0 0 Krwotok z płuc 4 (1%) 1 (< 1%) 0 Niezbyt często Ból jamy ustnej i gardła 3 (< 1%) 0 0

Krwotok z oskrzeli 2 (< 1%) 0 0 Wyciek z nosa 1 (< 1%) 0 0 Krwioplucie 1 (< 1%) 0 0 Rzadko Śródmiąższowa choroba płuc / zapalenie płuc†

wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Biegunka 174 (46%) 17 (4%) 0 Nudności 167 (44%) 8 (2%) 0 Wymioty 96 (25%) 7 (2%) 0 Ból brzuchaa 55 (14%) 4 (1%) 0 Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

41 (11%) 1 (< 1%) 0

Często Rozdęcie jamy brzusznej 16 (4%) 2 (1%) 0

Suchość w jamie ustnej 14 (4%) 0 0

Dyspepsja 12 (3%) 0 0 Krwotok z jamy ustnej 5 (1%) 0 0

Wzdęcia 5 (1%) 0 0 Krwotok z odbytu 4 (1%) 0 0 Niezbyt często Krwotok z przewodu pokarmowego 2 (< 1%) 0 0

Krwotok z odbytnicy 2 (< 1%) 0 0

Przetoka jelitowoskórna 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0

Krwotok z żołądka 1 (< 1%) 0 0 Smoliste stolce 2 (< 1%) 0 0 Krwotok z przełyku 1 (< 1%) 0 1 (< 1%) Zapalenie otrzewnej 1 (< 1%) 0 0 Krwotok zaotrzewnowy 1 (< 1%) 0 0

Krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego

1 (< 1%) 1 (< 1%) 0

Perforacja jelita krętego 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zaburzenia czynności wątroby 2 (< 1%) 0 1 (< 1%)

Częstość nieznana Niewydolność wątroby* wartość nieznana wartość nieznana wartość nieznana

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często Zmiana koloru włosów 93 (24%) 0 0

Hipopigmentacja skóry 80 (21%) 0 0

Złuszczająca wysypka 52 (14%) 2 (< 1%) 0 Często Łysienie 30 (8%) 0 0 Choroba skóryc 26 (7%) 4 (1%) 0 Suchość skóry 21 (5%) 0 0 Nadmierna potliwość 18 (5%) 0 0

Zaburzenia paznokci 13 (3%) 0 0 Świąd 11 (3%) 0 0 Rumień 4 (1%) 0 0 Niezbyt często Owrzodzenie skóry 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Wysypka 1 (< 1%) 0 0 Wysypka grudkowa 1 (< 1%) 0 0 Reakcje nadwrażliwości na światło

1 (< 1%) 0 0

Zespół erytrodyzestezji dłoniowopodeszwowej

2 (<1%) 0 0

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Często Ból mięśniowoszkieletowy 35 (9%) 2 (< 1%) 0

Bóle mięśniowe 28 (7%) 2 (< 1%) 0 Kurcze mięśniowe 8 (2%) 0 0 Niezbyt często Bóle stawów 2 (< 1%) 0 0 Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Białkomocz 2 (<1%) 0 0

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często Krwotok z pochwy 3 (< 1%) 0 0 Krwotoczna miesiączka 1 (< 1%) 0 0

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często Uczucie zmęczenia 178 (47%) 34 (9%) 1 (< 1%) Często Obrzękib 18 (5%) 1 (< 1%) 0 Ból w klatce piersiowej 12 (3%) 4 (1%) 0

Dreszcze 10 (3%) 0 0 Niezbyt często Zapalenie błon śluzowyche 1 (<1%) 0 0

Osłabienie 1 (< 1%) 0 0

Badania diagnostyczneh

Bardzo często Zmniejszenie masy 86 (23%) 5 (1%) 0 ciała Często Nieprawidłowe 29 (8%) 4 (1%) 0 wyniki badania ucha, oka, gardłae Zwiększenie 8 (2%) 4 (1%) 2 (< 1%) aktywności aminotransferazy alaninowej Nieprawidłowe 6 (2%) 0 0 stężenie cholesterolu we krwi Zwiększenie 5 (1%) 2 (< 1%) 2 (< 1%) aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności 4 (1%) 0 3 (< 1%)

gammaglutamylotransferazy Niezbyt często Zwiększenie 2 (< 1%) 0 0 stężenia bilirubiny we krwi Aminotransferaza 2 (< 1%) 0 2 (< 1%) asparaginianowa Aminotransferaza 1 (< 1%) 0 1 (< 1%) alaninowa Zmniejszenie liczby płytek krwi 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)

Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie

2 (< 1%) 1 (< 1%) 0

†Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszane po wprowadzeniu pazopanibu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i ciężkie działania niepożądane zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu).

• Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane wyłącznie w okresie po wprowadzeniu pazopanibu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych. Połączono następujące pojęcia: a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzucha b Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki powiek c Większość przypadków stanowiło zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej d Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe – w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i inne postacie zakrzepicy e Większość przypadków stanowiły zapalenia błony śluzowej jamy ustnej f Częstość oparta na tablicach wartości laboratoryjnych uzyskanych z VEG110727 (N=240). Objawy te były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych. g Zaburzenia czynności serca – w tym zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczająca h Częstość oparta jest na działaniach niepożądanych zgłoszonych przez badaczy. Nieprawidłowości stwierdzone w badaniach laboratoryjnych były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych.

Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego.

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był podobny do profilu bezpieczeństwa zgłaszanego dla pazopanibu u osób dorosłych w zatwierdzonych wskazaniach, na podstawie danych pochodzących od 44 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu I fazy ADVL0815 oraz 57 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu II fazy PZP034X2203 (patrz punkt 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W badaniach klinicznych oceniano dawki do 2000 mg pazopanibu. Zmęczenie 3. stopnia (toksyczność ograniczająca wielkość dawki) i nadciśnienie 3. stopnia obserwowano u 1 na 3 pacjentów przyjmujących odpowiednio 2000 mg i 1000 mg na dobę. Nie istnieje swoiste antidotum, którą można by zastosować w przypadku przedawkowania pazopanibu. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, pozostałe inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX03

Mechanizm działania

Pazopanib jest podawanym doustnie silnym, inhibitorem kinazy tyrozynowej, o wielokierunkowym działaniu skierowanym przeciw receptorom czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR)-1, -2, i -3, płytkowego czynnika wzrostu (ang. platelet-derived growth factor, PDGFR)-α i –β oraz receptorowi czynnika wzrostu komórek pnia (ang. stem cell factor receptor) (c-KIT), z wartościami IC50 wynoszącymi odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM. W doświadczeniach nieklinicznych pazopanib hamował w sposób zależny od dawki indukowaną przez ligandy autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-β w komórkach. W warunkach in vivo pazopanib hamował indukowaną VEGF fosforylację VEGFR-2 w płucach myszy, angiogenezę w badaniach na różnych modelach zwierzęcych i wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów człowieka u myszy.

Farmakogenomika W farmakogenetycznej meta-analizie danych z 31 badań klinicznych z pazopanibem podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami aktywność AlAT > 5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133 na 2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B57:01 (patrz punkt 4.4).

Badania kliniczne

Rak nerkowokomórkowy (RCC) Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu wieloośrodkowym. Pacjentów (N= 435) z rakiem nerkowokomórkowym zaawansowanym miejscowo i (lub) z przerzutami zrandomizowano do grupy otrzymującej pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo. Podstawowym celem badania była ocena i porównanie dwóch grup terapeutycznych pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression-free Survival, PFS ), a głównym drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). Inne cele obejmowały ocenę ogólnego wskaźnika odpowiedzi na lek i czas trwania tej odpowiedzi.

Z ogólnej liczby 435 uczestników badania, 233 pacjentów nie było wcześniej leczonych, a u 202 pacjentów zastosowane w badaniu leczenie było leczeniem drugiego rzutu, po uprzednio zastosowanej terapii z wykorzystaniem IL-2 lub INFα. Stan sprawności ogólnej pacjentów wg skali ECOG (skala sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group) był podobny w grupach pazopanibu i placebo (ECOG 0: 42% wobec 41%, ECOG 1: 58% wobec 59%). U większości pacjentów istniały albo korzystne (39%), albo pośrednie (54%) czynniki rokownicze wg MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzera. U wszystkich pacjentów w badaniu histopatologicznym stwierdzono jasnokomórkowy lub przede wszystkim jasnokomórkowy typ nowotworu. U około połowy wszystkich pacjentów choroba zajmowała 3 lub więcej narządów, przy czym miejscem przerzutów choroby na początku badania u większości jego uczestników były płuca (74%) i (lub) węzły chłonne (54%).

W obu grupach podobne były odsetki pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu i otrzymujących wcześniej cytokiny (53% i 47% w grupie pazopanibu, 54% i 46% w grupie placebo). W podgrupie pacjentów leczonych wcześniej cytokinami u większości osób (75%) stosowano schemat leczenia oparty o interferon.

W obu grupach podobny był odsetek pacjentów, u których wykonano uprzednio resekcję nerki (89% i 88% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo) i (lub) zastosowano wcześniej radioterapię (22% i 15% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo).

Pierwotna analiza pierwszorzędowego punktu końcowego – PFS - została przeprowadzona na podstawie oceny choroby w ramach niezależnego przeglądu wyników badań radiologicznych obejmującego całą badaną populację (osoby wcześniej nieleczone oraz osoby poddane wcześniej leczeniu cytokinami).

Tabela 4 Ogólne wyniki oceny skuteczności w RCC według niezależnej oceny (VEG105192)

Punkty końcowe/badana populacja Pazopanib Placebo HR (95% CI) Wartość P (jednostronna) PFS Ogólna* ITT N = 290 N = 145 Mediana (miesiące) 9,2 4,2 0,46 (0,34, 0,62) <0,0000001 Wskaźnik odpowiedzi N = 290 N = 145 % (95% CI) 30 (25,1; 35,6) 3 (0,5; 6,4) – <0,001 HR = współczynnik ryzyka; ITT = populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem; PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby; * - populacja osób wcześniej nieleczonych oraz poddanych wcześniej leczeniu cytokinami.

Rycina 1 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny całej populacji (osób wcześniej nieleczonych oraz osób poddanych wcześniej leczeniu cytokinami) (VEG105192)

oś x; miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib —―— (N = 290) Mediana 9,2 miesiąca; Placebo -------- (N = 145) Mediana 4,2 miesiąca; Współczynnik ryzyka = 0,46; 95% CI (0,34; 0,62), P < 0,0000001

Rycina 2 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny populacji osób wcześniej nieleczonych (VEG105192)

oś x; miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib —―— (N = 155) Mediana 11,1 miesiąca; Placebo -------- (N = 78) Mediana 2,8 miesiąca; Współczynnik ryzyka = 0,40; 95% CI (0,27; 0,60), P < 0,0000001

Rycina 3 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny populacji osób poddanych wcześniej leczeniu cytokinami (VEG105192)

oś x; miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib —―— (N = 135) Mediana 7,4 miesiąca; Placebo -------- (N = 67) Mediana 4,2 miesiąca; Współczynnik ryzyka = 0,54; 95% CI (0,35; 0,84), P < 0,001

Według niezależnego przeglądu danych (VEG105192), w grupie pacjentów, którzy zareagowali na leczenie, mediana czasu do uzyskania odpowiedzi terapeutycznej wynosiła 11,9 tygodnia, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 58,7 tygodni.

Mediana przeżycia całkowitego (OS) w końcowej analizie przeżycia przeprowadzonej zgodnie z protokołem wyniosła 22,9 miesiąca i 20,5 miesiąca [HR = 0,91 (95% CI: 0,71, 1,16; p = 0,224)] odpowiednio dla pacjentów przydzielonych losowo do grup pazopanibu i placebo. Wyniki OS

podlegały potencjalnym zakłóceniom, ponieważ 54% pacjentów z ramienia placebo otrzymywało pazopanib w części uzupełniającej badania, po stwierdzeniu progresji choroby. Sześćdziesiąt sześć procent pacjentów z grupy placebo otrzymało leczenie po zakończeniu badania w porównaniu do 30% pacjentów przyjmujących pazopanib.

Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi pod względem ogólnej jakości życia mierzonej według kwestionariuszy EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D.

Według niezależnego przeglądu danych, w badaniu fazy 2 obejmującym 225 pacjentów z miejscowym nawrotem raka jasnokomórkowego nerki lub z przerzutową postacią tego nowotworu, wskaźnik obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych wynosił 35%, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 68 tygodni. Mediana PFS wynosiła 11,9 miesiąca.

Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność leczenia i jakość życia w trakcie leczenia pazopanibem porównywano do sunitynibu w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844).

W badaniu VEG108844 pacjentów (N=1110) z lokalnie zaawansowanym i (lub) rozsianym RCC, którzy wcześniej nie otrzymali leczenia systemowego, zrandomizowano do grupy otrzymującej nieprzerwanie pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub sunitynib w dawce 50 mg raz na dobę w cyklach 6-tygodniowych obejmujących 4 tygodnie leczenia, po których następowała 2 tygodniowa przerwa.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena i porównanie PFS u pacjentów leczonych pazopanibem i u pacjentów leczonych sunitynibem. Charakterystyka demograficzna była podobna w obydwu ramionach badania. Charakterystyka choroby w momencie diagnozy i na etapie kwalifikacji była zrównoważona w obydwu ramionach badania, przy czym większość pacjentów miała histologicznie rozpoznanego raka jasnokomórkowego i chorobę w IV stopniu zaawansowania.

W badaniu VEG108844 osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy PFS oraz wykazano, że pazopanib był nie jest gorszy(non-inferior) od sunitynibu, ponieważ górna granica 95% przedziału ufności współczynnika ryzyka była poniżej określonego w protokole badania marginesu non-inferiority wynoszącego 1,25. Ogólne wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5 Ogólne wyniki oceny skuteczności (VEG108844)

Punkt końcowy Pazopanib N = 557 Sunitynib N = 553 HR (95% CI)

PFS Ogólny Mediana (miesiące) 8,4 9,5 1,047 (95% CI) (8,3; 10,9) (8,3; 11,0) (0,898; 1,220)

Przeżycie całkowite

Mediana (miesiące) 28,3 29,1 0,915a (95% CI) (26,0; 35,5) (25,4; 33,1) (0,786; 1,065) HR = Współczynnik ryzyka; PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby; a wartość P = 0,245 (2-stronna)

Rycina 4 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny całej populacji (VEG108844)

Analizę PFS w podgrupach przeprowadzono dla 20 czynników demograficznych i prognostycznych. 95% przedziały ufności dla wszystkich podgrup zawierają współczynnik ryzyka równy 1. W trzech najmniejszych z 20 podgrup estymacja punktowa współczynnika ryzyka przekroczyła 1,25, tj. u pacjentów nie poddanych nefrektomii (n=186, HR=1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), wyjściowym LDH > 1,5 x GGN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943; 3,139)) i niekorzystnym rokowaniem według kryteriów MSKCC (n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937; 2,313)).

Mięsaki tkanek miękkich (STS) Bezpieczeństwo i skuteczność pazopanibu w STS oceniano w głównym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu III fazy (VEG110727). W sumie 369 pacjentów z zaawansowanym STS randomizowano albo do grupy otrzymujących 800 mg pazopanibu raz na dobę albo do grupy placebo. Co istotne, tylko pacjenci z określonymi podtypami histologicznymi STS mogli wziąć udział w badaniu, dlatego skuteczność i bezpieczeństwo pazopanibu można uznać za udwowodnione tylko dla tych podgrup STS, a leczenie pazopanibem powinno być ograniczone do tych podtypów STS.

Następujące typy nowotworów spełniały kryteria włączenia: Fibroblastyczne [włókniakomięsaki dorosłych (ang. adult fibrosarcoma), śluzakowłókniakomięsak ang. myxofibrosarcoma), stwardniający włókniakomięsak nabłonkowaty (ang. sclerosing epithelioid fibrosarcoma), złośliwy guz włóknisty pojedynczy (ang. malignant solitary fibrous tumours)], tak zwane włóknistohistiocytarne (wielopostaciowy złośliwy mięsak histiocytarny włóknisty (ang. pleomorphic malignant fibrous histiocytoma, MFH), olbrzymiokomórkowy MFH, zapalny MFH, mięśniakomięsak gładkokomórkowy, złośliwe kłębczaki (ang. malignant glomus tumours), wywodzące się z mięśni szkieletowych (pleomorficzny i pęcherzykowy mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy), naczyniowe (epitelioidalny śródbłoniak naczyń krwionośnych ((ang. epithelioid hemangioendothelioma), naczyniakomięsak), guzy o niepewnej histogenezie (mięsak maziówkowy (ang. synovial sarcoma), mięsak nabłonkowaty (ang. epithelioid sarcoma), mięsak pęcherzykowy tkanek miękkich (ang. alveolar soft part sarcoma), mięsak jasnokomórkowy (ang. clear cell sarcoma), desmoplastyczny guz drobnookrągłokomórkowy (ang. desmoplastic small round cell tumor), pozanerkowe guzy rabdoidalne (ang.extrarenal rhabdoid tumour), nowotwory mezenchymalne (ang. malignant mesenchymoma) nowotwór z okołonaczyniowych komórek epitelioidalnych (PEComa), mięsaki błony wewnętrznej (ang. intimal sarcoma), złośliwe guzy osłonek

nerwów obwodowych (ang. malignant peripheral nerve sheath tumours), niezróżnicowane mięsaki niedające się sklasyfikować (ang. not otherwise specified, NOS) oraz inne typy mięsaków (niewymienione jako niespełniające kryteriów włączenia).

Następujące typu nowotworów nie spełniały kryteriów włączenia: Tłuszczakomięsaki (wszystkie podtypy), wszystkie mięśniakomięsaki prążkowanokomórkowe inne niż pleomorficzne i pęcherzykowe, chrzęstniakomięsaki, kostniakomięsaki, guz Ewinga/prymitywne guzy neuroektodermalne (ang. primitive neuroectodermal tumour, PNET), GIST, włókniakomięsaki guzowate skóry (ang. dermatofibromatosis sarcoma protuberans), zapalne guzy miofibroblastyczne (ang. inflammatory myofibroblastic sarcoma), złośliwe międzybłoniaki (ang. malignant mesothelioma), mieszane guzy mezodermalne trzonu macicy (ang. mixed mesodermal tumours of the uterus). Pacjenci z tłuszczakomięsakami zostali wyłączeni z głównego badania III fazy, ponieważ we wstępnym badaniu II fazy (VEG20002), skuteczność pazopanibu (PFS w 12 tygodniu) nie osiągnęła wskaźnika wymaganego do kontynuowania badań. Innymi kluczowymi kryteriami włączenia do badania VEG110727 były: histologicznie udokumentowany złośliwy mięsak tkanek miękkich w stopniu złośliwości średnim lub wysokim i progresja choroby w ciągu 6 miesięcy po zastosowaniu leczenia w chorobie przerzutowej lub nawrót choroby w ciągu 12 miesięcy po zastosowaniu leczenia (neo)adjuwantowego.

Dziewięćdziesiąt osiem procent (98%) pacjentów otrzymało wcześniej doksorubicynę, 70% ifosfamid, a 65% pacjentów otrzymało co najmniej trzy lub więcej chemioterapeutyków przed włączeniem do badania.

Pacjenci zostali pogrupowani według wyjściowych wskaźników skali sprawności WHO (ang. WHO performance status, WHO PS) (0 lub 1) oraz liczby otrzymanych linii chemioterapii ogólnoustrojowej w chorobie zaawansowanej (0 lub 1 vs 2+). W każdej grupie badanej był nieznacznie większy odsetek pacjentów którzy otrzymywali wcześniej 2+ linii chemioterapii w chorobie zaawansowanej (odpowiednio 58% i 55% dla grup placebo i pazopanibu) w porównaniu do 0 lub 1 linii otrzymanej uprzednio terapii ogólnoustrojowej (odpowiednio 42% i 45% dla grup placebo i pazopanibu). Mediana trwania obserwacji pacjentów (definiowana jako okres od randomizacji do ostatniego kontaktu lub śmierci) była podobna w obu ramionach badania (9,36 miesiąca dla placebo [zakres 0,69 do 23,0 miesięcy] oraz 10,04 miesiąca dla pazopanibu [zakres 0,2 do 24,3 miesiąca].

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS oceniany przez niezależną analizę radiologiczną), a do drugorzędowych punktów końcowych należały przeżycie całkowite (OS), ogólny wskaźnik odpowiedzi na i czas trwania odpowiedzi.

Tabela 6 Ogólne wyniki oceny skuteczności w STS według niezależnej oceny (VEG110727)

Punkty końcowe / populacja badana Pazopanib Placebo HR (95% CI) Wartość P (dwustronna) PFS Ogólna ITT N = 246 N = 123 Mediana (tygodnie) 20,0 7,0 0,35 (0,26, 0,48) < 0,001

Mięśniakomięsak N = 109 N = 49 gładkokomórkowy Mediana (tygodnie) 20,1 8,1 0,37 (0,23, 0,60) < 0,001

Podgrupa mięsaków N = 25 N = 13 maziówkowych Mediana (tygodnie) 17,9 4,1 0,43 (0,19, 0,98) 0,005

Podgrupa „Inne STS” N = 112 N = 61

Mediana (tygodnie) 20,1 4,3 0,39 (0,25, 0,60) < 0,001

OS Ogólna ITT N = 246 N = 123 Mediana (miesiące) 12,6 10,7 0,87 (0,67,1,12) 0,256

Mięśniakomięsak N = 109 N = 49 gładkokomórkowy* Mediana (miesiące) 16,7 14,1 0,84 (0,56, 1,26 0,363

Podgrupa mięsaków N = 25 N = 13 maziówkowych* Mediana (miesiące) 8,7 21,6 1,62 (0,79, 3,33) 0,115

*Podgrupa „Inne STS” N = 112 N = 61 Mediana (miesiące) 10,3 9,5 0,84 (0,59, 1,21) 0,325

Wskaźnik odpowiedzi (CR+PR) % (95% CI) 4 (2,3, 7,9) 0 (0,0, 3,0) Czas trwania odpowiedzi Mediana (tygodnie) (95% 38,9 (16,7, 40,0) CI)

HR = Współczynnik ryzyka; ITT = populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem; PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; OS = przeżycie całkowite

• Przeżycie całkowite w poszczególnych podgrupach histologicznych STS (mięśniakomięsak gładkokomórkowy, mięsak maziówkowy i „inne” STS) należy interpretować ostrożnie z uwagi na małą liczbę pacjentów i szerokimi przedziałami ufności.

W ocenie badaczy stwierdzono podobne wydłużenie PFS w ramieniu pazopanibu w porównaniu do placebo (w całej populacji zgodnej z zamiarem leczenia HR: 0,39; 95% CI, 0,30 to 0,52, p < 0,001).

Rycina 5 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby w STS według niezależnej oceny dla populacji całkowitej (VEG110727)

Nie zaobserwowano znaczącej różnicy w OS pomiędzy dwoma ramionami badania w końcowej analizie OS wykonanej po wystąpieniu 76% zdarzeń (280/369) (HR 0,87, 95% CI 0,67, 1,12 p=0,256).

Dzieci i młodzież

Badanie I fazy (ADVL0815) z pazopanibem przeprowadzono u 44 dzieci i młodzieży z różnymi nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi. Głównym celem było określenie maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD), profilu bezpieczeństwa i właściwości farmakokinetycznych pazopanibu. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek w tym badaniu wyniosła 3 miesiące (1-23 miesiące).

Badanie II fazy (PZP034X2203) z pazopanibem przeprowadzono z udziałem 57 dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi, w tym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym (N=12), mięsakiem tkanek miękkich innym niż mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy (N=11), mięsakiem Ewinga/pPNET (N=10), kostniakomięsakiem (N=10), nerwiakiem zarodkowym (N=8) i wątrobiakiem zarodkowym (N=6). Było to otwarte badanie z zastosowaniem jednego leku, bez grupy kontrolnej w celu określenia terapeutycznego działania pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do <18 lat. Pazopanib podawano codziennie w postaci tabletek w dawce 450 mg/m2 pc. na dawkę lub w postaci zawiesiny doustnej w dawce 225 mg/m2 pc. na dawkę. Maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 800 mg w przypadku tabletek i 400 mg w przypadku zawiesiny doustnej. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek wyniosła 1,8 miesiąca (1 dzień-29 miesięcy).

Wyniki tego badania nie wykazały żadnej znaczącej aktywności przeciwnowotworowej w badanej populacji dzieci i młodzieży. Z tego względu pazopanib nie jest zalecany do leczenia tych guzów w populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań pazopanibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki i raka miedniczki nerkowej (z wyłączeniem nefroblastomy, nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerek) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 800 mg pazopanibu pacjentom z guzami litymi maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) wynoszące około 19 ± 13 mikrogramów/mL uzyskano po medianie czasu wynoszącej 3,5 godziny (zakres: 1,0-11,9 godzin) a wartości AUC0-∞ wynosiły około 650 ± 500 mikrogramów x godzina/mL. Codzienne stosowanie leku prowadzi do zwiększenia AUC0-T o 1,23 do 4 razy.

Nie stwierdzono stałego zwiększania wartości AUC lub Cmax po podawaniu pazopanibu w dawkach większych niż 800 mg.

Ekspozycja na pazopanib zwiększa się po podaniu go z pokarmem. Podawanie pazopanibu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu lub małej zawartości tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmax. Dlatego należy go podawać co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 4.2).

Podanie pazopanibu w postaci rozkruszonej tabletki 400 mg spowodowało zwiększenie AUC(0-72) o 46% i Cmax około dwukrotnie, a także skrócenie tmax o około 2 godziny w porównaniu z podaniem całej tabletki. Wyniki te wskazują na to, że dostępność biologiczna i szybkość wchłaniania pazopanibu po podaniu doustnym ulegają zwiększeniu po podaniu rozkruszonej tabletki w porównaniu do podania całej tabletki (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Stopień wiązania pazopanibu z ludzkimi białkami osocza w warunkach in vivo przekraczał 99%, przy czym nie stwierdzano jego zależności od stężenia w zakresie od 10 do 100 mikrogramów/mL. Z badań in vitro wynika, że pazopanib jest substratem P-gp i BCRP.

Metabolizm

Z badań in vitro wynika , że metabolizm pazopanibu zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Cztery podstawowe metabolity leku odpowiadają jedynie za 6% ekspozycji w osoczu. Jeden z tych metabolitów hamuje proliferację stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej z siłą działania podobną do pazopanibu, inne są od 10 do 20 razy mniej aktywne. Dlatego aktywność pazopanibu zależy przede wszystkim od ekspozycji na pazopanib w postaci niezmienionej.

Eliminacja

Pazopanib jest eliminowany powoli, a jego średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim z kałem. Przez nerki zostaje wydalone jedynie < 4% podanej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Wyniki badań wskazują na to, że mniej niż 4% dawki pazopanibu podanego doustnie jest wydalane z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów. Wyniki badań z użyciem populacyjnego modelowania farmakokinetycznego (dane dotyczące osób z początkowymi wartościami CLCR w zakresie od 30,8 mL/min do 150 mL/min) wskazują na to, że jest mało prawdopodobne aby zaburzenia czynności nerek wywierały istotny klinicznie wpływ na farmakokinetykę pazopanibu. Należy zachować ostrożność w przypadku osób z klirensem kreatyniny poniżej 30 mL/min, ponieważ nie ma doświadczenia ze stosowaniem pazopanibu w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby Łagodne Mediany Cmax i AUC(0-24) pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby (określanymi jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę są podobne do median u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

Umiarkowane U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD, ang. maximally tolerated dose) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości Cmax i AUC(0-24) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7).

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia jego dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Ciężkie Mediany wartości Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 18% i 15% median wartości Cmax i AUC(0-24) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Opierając się na zmniejszonej ekspozycji oraz ograniczonej rezerwie czynnościowej wątroby stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2).

Tabela 7 Mediany parametrów farmakokinetycznych pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Grupa pacjentów Badana dawka Cmax (mikrogramów/mL) AUC (0-24) (mikrogramów × h/mL) Zalecana dawka

Prawidłowa czynność wątroby

800 mg raz na dobę

52,0 (17,1–85,7) 888,2 (345,5–1482) 800 mg raz na dobę

Łagodne zaburzenia czynności wątroby

800 mg raz na dobę

33,5 (11,3–104,2) 774,2 (214,7–2034,4) 800 mg raz na dobę

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby

200 mg raz na dobę

22,2 (4,2–32,9) 256,8 (65,7–487,7) 200 mg raz na dobę

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

200 mg raz na dobę

9,4 (2,4–24,3) 130,6 (46,9–473,2) Nie zalecana

Dzieci i młodzież Po podaniu pazopanibu w dawce 225 mg/m2 pc. (w postaci zawiesiny doustnej) dzieciom i młodzieży parametry farmakokinetyczne (Cmax, Tmax i AUC) były podobne do parametrów farmakokinetycznych zgłaszanych wcześniej u dorosłych pacjentów leczonych 800 mg pazopanibu. Wyniki wskazywały na brak znacznej różnicy w klirensie pazopanibu między dziećmi a osobami dorosłymi, po dokonaniu normalizacji uwzględniającej powierzchnię ciała pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niekliniczne parametry bezpieczeństwa pazopanibu oceniano w badaniach na myszach, szczurach, królikach i małpach. W prowadzonych na gryzoniach badaniach obejmujących podawanie wielokrotnych dawek pazopanibu, działania na różne tkanki (kości, zęby, łożyska pazurów, narządy rozrodcze, tkanki hematologiczne, nerki i trzustkę) okazały się farmakologicznie związane z hamowaniem VEGFR i (lub) zakłócaniem szlaków sygnalizacji za pośrednictwem VEGF, przy czym większość działań wystąpiła po uzyskaniu stężeń w osoczu zapewniających ekspozycję mniejszą od uzyskiwanej w warunkach klinicznych. Do innych zaobserwowanych skutków podania leku należą: zmniejszenie masy ciała, biegunki i (lub) objawy chorobowe, które były albo konsekwencją miejscowych zaburzeń w obrębie przewodu pokarmowego spowodowanych znaczną miejscową ekspozycją na produkt leczniczy w obrębie błony śluzowej (małpy), albo działaniem farmakologicznym (gryzonie). Proliferacyjne zmiany w wątrobie (ogniska eozynofilii i gruczolaki) obserwowano u samic myszy po podaniu im dawek skutkujących 2,5 razy większą ekspozycją niż ekspozycja u ludzi, ocenianą na podstawie wartości AUC.

W badaniach toksyczności u młodych osobników, w których lek podawano karmionym mlekiem matki szczurom w okresie od 9 do 14 dnia po narodzinach, pazopanib spowodował zgony i nieprawidłowy wzrost lub rozwój nerek, płuc, wątroby i serca, po stosowaniu dawek skutkujących ekspozycją stanowiącą 0,1 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC. Gdy szczurom nie karmionym mlekiem matki podawano lek w okresie od 21. do 62. dnia po narodzinach, wyniki badań toksykologicznych były podobne do tych uzyskanych u dorosłych szczurów przy porównywalnej ekspozycji. W porównaniu do dorosłych pacjentów, u dzieci i młodzieży występuje zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów, ponieważ zmiany obejmujące zahamowanie wzrostu (skrócenie kończyn), łamliwość kości i przebudowa zębów zaobserwowano u młodych szczurów po stosowaniu dawek ≥ 10 mg/kg mc. Na dobę (co jest równe około 0,1-0,2 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC (patrz punkt 4.4).

Wpływ na reprodukcję i płodność oraz działania teratogenne

Wykazano, że pazopanib jest embriotoksyczny i teratogenny, gdy podaje się go szczurom i królikom w dawkach powodujących ekspozycję ponad 300 razy mniejszą nią ekspozycja u ludzi (w oparciu o wartości AUC). Do stwierdzanych działań należały: zmniejszenie płodności u samic, zwiększenie liczby przed- i poimplantacyjnych strat ciąży, wczesne resorpcje, obumieranie zarodków, zmniejszenie masy ciała płodu i wady rozwojowe układu krążenia. U gryzoni odnotowywano również zmniejszenie liczby ciałek żółtych, zwiększenie liczby torbieli i zanik jajników. W badaniu dotyczącym wpływu leku na płodność samców szczura nie stwierdzono, aby wywierał on działanie na krycie lub płodność, jednak stwierdzono zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników, ruchomości plemników oraz stężenia plemników w najądrzach i jądrach po podaniu dawek powodujących ekspozycję stanowiącą 0,3 ekspozycji u człowieka w oparciu o wartości AUC.

Genotoksyczność

Pazopanib nie powodował uszkodzeń materiału genetycznego w testach genotoksyczności (w teście Amesa, w teście aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych i w teście mikrojądrowym in vivo u szczura). Syntetyczny produkt pośredni w produkcji pazopanibu, który

występuje również w małych ilościach w ostatecznej substancji czynnej, nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, jednak okazał się genotoksyczny w badaniu na komórkach chłoniaka myszy i w teście mikrojądrowym in vivo u myszy.

Rakotwórczość

W dwuletnich badaniach nad rakotwórczym wpływem pazopanibu odnotowano zwiększenie liczby gruczolaków wątroby u myszy i gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów. Z uwagi na właściwą dla gryzoni patogenezę i mechanizm powstawania tych zmian, uważa się, że nie przedstawiają one zwiększonego ryzyka rakotwórczości dla pacjentów przyjmujących pazopanib.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Pazopanib Sandoz, 200 mg, tabletki powlekane

Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Glikolan sodowy skrobi (typ A) Powidon (K30) Magnezu stearynian

Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Żelaza tlenek czerwony (E 172) Polisorbat 80

Pazopanib Sandoz, 400 mg, tabletki powlekane

Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Glikolan sodowy skrobi (typ A) Powidon (K30) Magnezu stearynian

Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Polisorbat 80

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pazopanib Sandoz, 200 mg, tabletki powlekane

Blister PVC/PE/PVDC-Aluminium.

• Wielkości opakowań: 30, 60 lub 90 tabletek powlekanych.
• Blistry jednodawkowe zawierające 30 × 1, 60 × 1 lub 90 × 1 tabletek powlekanych.
• Opakowania zbiorcze zawierające 60 (2 opakowania po 30 lub 2 opakowania z blistrami jednodawkowymi po 30× 1) lub 90 (3 opakowania po 30 lub 3 opakowania z blistrami jednodawkowymi po 30× 1) tabletek powlekanych.

Butelka z HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi.

• Wielkości opakowań: 30 lub 90 tabletek powlekanych.
• Opakowania zbiorcze zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych.

Pazopanib Sandoz, 400 mg, tabletki powlekane

Blister PVC/PE/PVDC-Aluminium.

• Wielkości opakowań: 30, 60 lub 90 tabletek powlekanych.
• Blistry jednodawkowe zawierające 30 × 1, 60 × 1 lub 90 × 1 tabletek powlekanych.
• Opakowania zbiorcze zawierające 60 (2 opakowania po 30 lub 2 opakowania z blistrami jednodawkowymi po 30× 1) lub 90 (3 opakowania po 30 lub 3 opakowania z blistrami jednodawkowymi po 30× 1) tabletek powlekanych.

Butelka z HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi.

• Wielkości opakowań: 30 lub 60 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50C 02-672 Warszawa

200 mg 400 mg

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO