Riluzole SUN, 50 mg, Tabletki powlekane

Riluzole SUN, 50 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg ryluzolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Białe lub białawe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym „538’” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

4.1 Wskazania do stosowania

Riluzole SUN wskazany jest w celu przedłużenia życia lub opóźnienia konieczności mechanicznej wentylacji u pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ang. Sclerosis Lateralis Amyotrophica, SLA).

W badaniach klinicznych wykazano, że ryluzol przedłuża czas przeżycia u pacjentów z SLA (patrz punkt 5.1). Jako przeżycie zdefiniowano stan, w którym pacjent żył bez intubacji w celu wentylacji mechanicznej i bez tracheotomii.

Nie ma dowodów, by Riluzole SUN wywierał działanie lecznicze na czynności motoryczne, czynność płuc, drżenia włókienkowe, siłę mięśniową oraz objawy motoryczne. Nie wykazano skuteczności Riluzole SUN w późnych stadiach SLA.

Badania skuteczności i bezpieczeństwa Riluzole SUN przeprowadzono tylko w przypadku SLA. Dlatego też nie należy stosować Riluzole SUN u pacjentów z jakimikolwiek innymi chorobami neuronu ruchowego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Riluzole SUN może być rozpoczęte jedynie przez lekarza specjalistę posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób neuronu ruchowego.

Dawkowanie

Zalecana dobowa dawka u dorosłych i osób w podeszłym wieku wynosi 100 mg (50 mg co 12 godzin).

Nie należy oczekiwać zwiększenia skuteczności po zastosowaniu większych dawek.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania Riluzole SUN u dzieci, ze względu na brak danych dotyczących

bezpieczeństwa i skuteczności ryluzolu u dzieci i młodzieży ze zwyrodnieniowymi chorobami układu nerwowego.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się stosowania Riluzole SUN u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ nie prowadzono badań z dawkowaniem wielokrotnym w tej populacji (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne wskazują, że nie ma specjalnych zaleceń odnośnie stosowania Riluzole SUN w tej populacji.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Patrz punkt 4.3, punkt 4.4 i punkt 5.2.

Sposób podawania Podanie doustne

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Choroba wątroby lub zwiększenie aktywności aminotransferaz trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości prawidłowych.

Stosowanie u kobiet w ciąży lub karmiących piersią.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność przepisując ryluzol pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie lub pacjentom z nieznacznym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy (aktywność AlAT; AspAT - do trzykrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych), stężenia bilirubiny i (lub) aktywności gammaglutamylotransferazy (GGT). Przekroczenie prawidłowych wartości wykazane w kilku próbach czynności wątroby (szczególnie zwiększone stężenie bilirubiny) powinno wykluczyć zastosowanie ryluzolu (patrz punkt 4.8).

Ze względu na ryzyko wystąpienia zapalenia wątroby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia ryluzolem należy oznaczać aktywność aminotransferaz w surowicy, łącznie z aktywnością AlAT. Aktywność AlAT należy oznaczać co miesiąc w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, co 3 miesiące przez pozostałą część pierwszego roku leczenia i okresowo – później. U pacjentów, u których aktywność AlAT uległa zwiększeniu, należy oznaczać ją częściej.

Leczenie ryluzolem należy przerwać, jeśli aktywność AlAT pięciokrotnie przekroczy górną granicę wartości prawidłowych. Brak doświadczenia ze zmniejszeniem dawki ryluzolu lub ponownym jego podaniem pacjentom, u których aktywność AlAT zwiększyła się do pięciokrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych. W tej sytuacji nie zaleca się ponownego podawania ryluzolu pacjentom.

Neutropenia Pacjentów należy uprzedzić, by zgłaszali lekarzowi wszelkie choroby przebiegające z gorączką. Zgłoszenie choroby z gorączką powinno być wskazówką dla lekarza do zlecenia oznaczenia ilości krwinek białych i odstawienia ryluzolu w przypadku wystąpienia neutropenii (patrz punkt 4.8).

Choroby śródmiąższowe płuc U chorych otrzymujących ryluzol opisywano przypadki chorób śródmiąższowych płuc, które niekiedy miały ciężki przebieg (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpią objawy ze strony układu oddechowego takie jak suchy kaszel i (lub) duszności, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W

przypadku wyników wykazujących na śródmiąższową chorobę płuc (np. obustronne rozlane zacienienia miąższu płuc), należy natychmiast zaprzestać podawania ryluzolu. U większości opisanych przypadków objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania i leczeniu objawowym.

Zaburzenia czynności nerek: Nie prowadzono badań z dawkami wielokrotnymi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Nie prowadzono badań klinicznych mających na celu ustalenie interakcji ryluzolu z innymi produktami leczniczymi.

Badania in vitro z zastosowaniem frakcji mikrosomalnych wątroby ludzkiej wskazują, że cytochrom CYP 1A2 jest głównym izoenzymem biorącym udział w początkowej fazie przemian oksydacyjnych ryluzolu. Inhibitory CYP 1A2 (jak kofeina, diklofenak, diazepam, nicergolina, klomipramina, imipramina, fluwoksamina, fenacetyna, teofilina, amitryptylina i chinolony) mogą zwalniać szybkość eliminacji ryluzolu, podczas gdy induktory CYP 1A2 (np. dym papierosowy, żywność pieczona na węglu, ryfampicyna i omeprazol) mogą przyspieszać eliminację ryluzolu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Riluzole SUN jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 5.3). Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania ryluzolu u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią Riluzole SUN jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią (patrz punkty 4.3 oraz 5.3). Nie wiadomo, czy ryluzol przenika do mleka ludzkiego.

Płodność W badaniach płodności u szczurów wykazano niewielkie zaburzenia zdolności rozrodczych i płodności po dawce 15 mg/kg mc./dobę (czyli większej niż zalecana dawka lecznicza), co wiązało się prawdopodobnie z działaniem uspokajającym i nasennym.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i uczucia wirowania oraz doradzić im, by nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli te objawy wystąpią.

Brak badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach III fazy przeprowadzonych u pacjentów z SLA leczonych ryluzolem najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: osłabienie, nudności i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione poniżej uszeregowane są według częstości występowania przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10)

niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Ostra neutropenia (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja anafilaktoidalna, obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy, zawroty głowy, parestezje w obrębie jamy ustnej, senność Zaburzenia serca Tachykardia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Choroba śródmiąższowa płuc (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Biegunka, ból brzucha, wymioty

Zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby

Zapalenie wątroby

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Osłabienie Ból

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej występowało zwykle w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia ryluzolem; zazwyczaj miało przejściowy charakter, a w trakcie leczenia, po 2 do 6 miesiącach, aktywność zmniejszała się do poziomu poniżej dwukrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych. Ta zwiększona aktywność mogła być związana z żółtaczką. U pacjentów (n=20) z badań klinicznych, ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej do poziomu powyżej pięciokrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych, leczenie przerwano i w większości przypadków aktywność wracała do poziomu poniżej dwukrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych w ciągu 2 do 4 miesięcy (patrz punkt 4.4). Wyniki badania wskazują, że u pacjentów pochodzący z Azji częściej występują nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby – u 3,2% (194/5995) pacjentów pochodzących z Azji i 1,8% (100/5641) pacjentów rasy kaukaskiej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Obserwowano w pojedynczych przypadkach objawy neurologiczne i psychiczne, ostrą, toksyczną encefalopatię z osłupieniem, śpiączką oraz methemoglobinemię.

W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe i podtrzymujące.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC N07XX02.

Mechanizm działania Chociaż patogeneza stwardnienia zanikowego bocznego nie została całkowicie wyjaśniona, uważa się, że za śmierć komórki w tej chorobie odpowiedzialny jest glutaminian (podstawowy neuroprzekaźnik pobudzający w ośrodkowym układzie nerwowym).

Przypuszcza się, że ryluzol działa przez hamowanie procesów przebiegających z udziałem glutaminianu. Mechanizm działania nie jest jasny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniu klinicznym 155 pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup, otrzymujących ryluzol w dawce 100 mg/dobę (50 mg dwa razy na dobę) lub placebo i obserwowano ich przez 12 do 21 miesięcy. Czas przeżycia, zdefiniowany w punkcie 4.1, ulegał znacznemu wydłużeniu u pacjentów, którym podawano ryluzol w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo. Mediana czasu przeżycia wyniosła odpowiednio 17,7 miesięcy w porównaniu z 14,9 miesiącami w grupie placebo.

W badaniu mającym na celu ustalanie optymalnego dawkowania, 959 pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym przydzielono losowo do jednej z czterech grup: ryluzol 50, 100, 200 mg/dobę lub placebo i obserwowano przez 18 miesięcy. W grupie otrzymującej ryluzol w dawce 100 mg/dobę przeżycie było znacząco dłuższe w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo. Wpływ dawki 50 mg/dobę nie był statystycznie istotny w porównaniu z placebo, a działanie dawki 200 mg/dobę było porównywalne do działania dawki 100 mg/dobę. Mediana czasu przeżycia wyniosła 16,5 wobec 13,5 miesiąca odpowiednio dla dawki 100 mg/dobę i placebo.

W badaniu z zastosowaniem grup równoległych, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo ryluzolu u pacjentów w późnych stadiach choroby, czas przeżycia i czynności motoryczne nie różniły się istotnie od placebo. W badaniu tym u większości pacjentów pojemność życiowa płuc była mniejsza niż 60%.

W badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo ryluzolu u pacjentów pochodzenia japońskiego, 204 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących ryluzol w dawce 100 mg/dobę (50 mg 2 razy na dobę) albo placebo i obserwowano przez 18 miesięcy. W badaniu tym skuteczność oceniano na podstawie niezdolności do samodzielnego chodzenia, utraty czynności kończyn górnych, tracheostomii, konieczności zastosowania sztucznej wentylacji, odżywiania za pomocą zgłębnika dożołądkowego lub śmierci. Czas przeżycia bez konieczności tracheostomii u pacjentów otrzymujących ryluzol nie różnił się istotnie od placebo. Jednakże znaczenie tego badania w odniesieniu do wykrycia różnic w grupach badanych było małe. Metaanaliza obejmująca to badanie i badania opisane wyżej wykazały mniej wyraźny wpływ ryluzolu na czas przeżycia w porównaniu z placebo, choć różnice nadal były istotne statystycznie.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę ryluzolu oceniano u zdrowych ochotników płci męskiej, po jednorazowym doustnym

podaniu dawek 25 do 300 mg i po podaniu wielokrotnym dawek 25 do 100 mg dwa razy na dobę. Stężenia w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do dawki i profil farmakokinetyczny jest niezależny od dawki. Po podaniu wielokrotnym (podawanie przez 10 dni dawki 50 mg dwa razy na dobę) stężenie niezmienionego ryluzolu w osoczu jest około 2-krotnie większe niż po podaniu jednorazowym, a stan stacjonarny osiągany jest w czasie krótszym niż 5 dni.

Wchłanianie Po podaniu doustnym ryluzol jest szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne osiągane jest w ciągu 60 do 90 minut (Cmax = 173 ± 72 (SD) ng/mL). Wchłonięciu ulega około 90% dawki, a bezwzględna biodostępność leku wynosi 60 ± 18%.

Szybkość i stopień wchłaniania ulega zmniejszeniu, jeśli ryluzol podawany jest z posiłkiem bogatym w tłuszcze (zmniejszenie Cmax o 44%, zmniejszenie AUC o 17%).

Dystrybucja Ryluzol ulega intensywnej dystrybucji w całym organizmie i przenika przez barierę krew – mózg. Objętość dystrybucji wynosi około 245 ± 69 L (3,4 L/kg mc.). Ryluzol wiąże się z białkami w około 97%, głównie z albuminą osocza i lipoproteinami.

Metabolizm Głównym związkiem w osoczu jest niezmieniony ryluzol. Jest on szybko metabolizowany przez cytochrom P450, a następnie sprzęgany z kwasem glukuronowym. Badania in vitro z zastosowaniem preparatów wątroby ludzkiej wykazały, że cytochrom P450 1A2 jest głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie ryluzolu. Metabolity zidentyfikowane w moczu to trzy pochodne fenolowe, jedna ureidopochodna i niezmieniony ryluzol.

Głównym szlakiem metabolicznym ryluzolu jest początkowe utlenianie przy udziale cytochromu P450 1A2 do N-hydroksyryluzolu (RPR 112512), głównego metabolitu ryluzolu. Jest on następnie szybko sprzęgany z kwasem glukuronowym do O- i N-glukuronidów.

Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 9 do 15 godzin. Ryluzol wydala się głównie z moczem. W moczu wydala się około 90% dawki, w tym ponad 85% w postaci glukuronidów. Jedynie 2% ryluzolu wydala się z moczem w postaci niezmienionej.

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Po jednorazowej dawce doustnej wynoszącej 50 mg ryluzolu nie obserwuje się istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim, przewlekłym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynosi od 10 do 50 mL /min) i zdrowych ochotników.

Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat) parametry farmakokinetyczne ryluzolu po podaniu wielokrotnym (podawanie dawki 50 mg 2 razy na dobę przez 4,5 dnia) nie ulegają zmianie.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z łagodnym, przewlekłym zaburzeniem czynności wątroby wartość AUC ryluzolu po doustnym podaniu pojedynczej dawki 50 mg zwiększa się około 1,7-krotnie oraz 3-krotnie u pacjentów z umiarkowanym, przewlekłym zaburzeniem czynności wątroby.

Rasa Badanie kliniczne przeprowadzone w celu oceny farmakokinetyki ryluzolu i jego metabolitu N-hydroksyryluzolu po wielokrotnym podaniu doustnym dwa razy na dobę przez 8 dni u 16 zdrowych Japończyków i 16 dorosłych mężczyzn rasy kaukaskiej wykazało w grupie Japończyków mniejszą ekspozycję na ryluzol (Cmax 0,85 [90% CI 0,68-1,08] i AUCinf 0,88 [90% CI 0,69-1,13]) i podobną

ekspozycję na metabolit. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U myszy i szczurów ryluzol nie wykazał potencjału rakotwórczego.

Standardowe testy nie wykazały genotoksyczności ryluzolu. W badaniach głównego czynnego metabolitu otrzymano wyniki pozytywne w dwóch testach in vitro. Szerokie badania z zastosowaniem siedmiu innych testów in vitro lub in vivo nie wykazały działania genotoksycznego metabolitu. Na podstawie otrzymanych danych oraz po uwzględnieniu negatywnych wyników badań rakotwórczości ryluzolu u myszy i szczurów uznano, że genotoksyczne działanie tego metabolitu nie ma istotnego znaczenia dla człowieka.

W badaniach toksyczności podostrej i przewlekłej u szczurów i małp stwierdzono niejednorodne zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i (lub) zmianę parametrów czynnościowych wątroby. U psów obserwowano niedokrwistość hemolityczną. W badaniach toksyczności po podaniu pojedynczym, w jajnikach samic szczurów obserwowano częstszy brak ciałka żółtego niż u samic z grup kontrolnych. Tej odosobnionej obserwacji nie odnotowano w żadnym innym badaniu, ani u żadnego innego gatunku zwierząt.

Wszystkie wymienione zmiany występowały po dawkach 2–10-krotnie większych niż dawka lecznicza stosowana u ludzi, wynosząca 100 mg/dobę.

U ciężarnych szczurów stwierdzono przenikanie ryluzolu znakowanego 14C przez łożysko do płodu. Ryluzol zmniejszał współczynnik ciąż i liczbę implantacji u szczurów po zastosowaniu dawek co najmniej dwukrotnie większych niż dawki lecznicze stosowane u ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję u zwierząt nie obserwowano wad rozwojowych.

W mleku karmiących samic szczura wykryto ryluzol znakowany 14C.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Wapnia wodorofosforan bezwodny (E341) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Powidon K30 (E1201) Kroskarmeloza sodowa (E468) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Talk Magnezu stearynian (E572)

Otoczka tabletki: Opadry white 03B68903 w skład którego wchodzi: Hypromeloza 6cP Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Makrogol 400

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki pakowane są w blistry z folii PCV/Aluminium.

Każde opakowanie zawiera 56 lub 98 tabletek (4 lub 7 blistrów po 14 tabletek każdy).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Holandia

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO