Nesyrgy, 5 mg + 10 mg, Tabletki powlekane

Nesyrgy, 5 mg + 5 mg, tabletki powlekane Nesyrgy, 5 mg + 10 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana produktu leczniczego Nesyrgy 5 mg + 5 mg zawiera 5 mg nebiwololu (w postaci 5,45 mg nebiwololu chlorowodorku) oraz 5 mg amlodypiny (w postaci 6,94 mg amlodypiny bezylanu).

Każda tabletka powlekana produktu leczniczego Nesyrgy 5 mg + 10 mg zawiera 5 mg nebiwololu (w postaci 5,45 mg nebiwololu chlorowodorku) oraz 10 mg amlodypiny (w postaci 13,9 mg amlodypiny bezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana

Nesyrgy, 5 mg + 5 mg, tabletki powlekane Żółte, owalne tabletki powlekane (długość około 12 mm, szerokość około 6 mm).

Nesyrgy, 5 mg + 10 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie (długość około 12 mm, szerokość około 6 mm).

Linia podziału na tabletce ułatwia tylko rozkruszenie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podział na równe dawki.

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego jako terapia substytucyjna u osób dorosłych, u których ciśnienie krwi jest właściwie kontrolowane za pomocą jednocześnie podawanych nebiwololu i amlodypiny w tych samych dawkach jak w skojarzeniu, ale w postaci oddzielnych tabletek.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka to jedna tabletka na dobę w postaci jednorazowej dawki, najlepiej przyjmowana codziennie o tej samej porze. Produkt złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Jeśli wymagana jest zmiana dawkowania, należy dostosować dawkę poszczególnych substancji.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Z powodu ograniczonego doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, należy zachować ostrożność i ściśle kontrolować takich pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek W przypadku łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek przed zmianą na lek złożony należy dostosować dawkę poszczególnych substancji. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie są związane ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypina nie jest usuwana podczas dializy (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Nesyrgy jest przeciwwskazany u pacjentów z niewydolnością wątroby lub zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Nesyrgy u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane na ten temat nie są dostępne. Dlatego nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Niewydolność wątroby lub zaburzenia czynności wątroby
• Ostra niewydolność serca
• Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny)
• Epizody dekompensacji niewydolności serca (również po ostrym zawale mięśnia sercowego) wymagające leczenia dożylnego lekami inotropowymi
• Zespół chorego węzła zatokowego, w tym blok zatokowo-przedsionkowy
• Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia (bez wszczepionego stymulatora)
• Stany skurczowe oskrzeli lub astma oskrzelowa w wywiadzie
• Nie leczony guz chromochłonny nadnerczy
• Kwasica metaboliczna
• Bradykardia (częstość akcji serca < 60 uderzeń / minutę przed rozpoczęciem leczenia)
• Niskie ciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe < 90 mm Hg)
• Ciężkie zaburzenia krążenia obwodowego
• Zwężenie drogi odpływu z lewej komory serca (np. zwężenie zastawki aorty dużego stopnia)

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Specjalne ostrzeżenia dotyczące każdej z substancji czynnych produktu leczniczego, wymienione poniżej, mają zastosowanie także do produktu leczniczego złożonego Nesyrgy.

Nebiwolol

Znieczulenie ogólne Utrzymanie blokady receptorów beta-adrenergicznych zmniejsza ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu w czasie wprowadzenia do znieczulenia oraz intubacji. W razie konieczności przerwania blokady receptorów beta-adrenergicznych w celu przygotowania pacjenta do zabiegu chirurgicznego, należy przerwać podawanie leków beta-adrenolitycznych co najmniej 24 godziny przed zabiegiem.

Zalecana jest ostrożność w przypadku stosowania niektórych środków znieczulających mających depresyjny wpływ na mięsień sercowy (patrz punkt 4.5). W celu przeciwdziałania wystąpieniu reakcji z nerwu błędnego można podać dożylnie atropinę.

Układ sercowo-naczyniowy Zasadniczo, nie należy stosować leków beta-adrenolitycznych u pacjentów z nie leczoną zastoinową niewydolnością serca, dopóki ich stan nie zostanie ustabilizowany. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca leczenie lekiem beta-adrenolitycznym należy przerywać stopniowo, zmniejszając dawkę w okresie np. 1-2 tygodni. W razie konieczności, zaleca się w tym czasie wprowadzenie odpowiedniego leczenia zapobiegającego zaostrzeniu objawów dławicy piersiowej. Leki beta-adrenolityczne mogą wywoływać bradykardię: w przypadku, gdy tętno spoczynkowe pacjenta wynosi poniżej 50-55 uderzeń na minutę i (lub) wystąpią objawy wskazujące na bradykardię, dawkę należy zmniejszyć.

Zalecana jest ostrożność w przypadku stosowania leków beta-adrenolitycznych u pacjentów:

• z zaburzeniami krążenia obwodowego (choroba lub zespół Raynaud’a, chromanie przestankowe) z uwagi na możliwość zaostrzenia objawów chorobowych;
• z blokiem serca pierwszego stopnia z powodu ujemnego wpływu leków beta-adrenolitycznych na czas przewodzenia;
• z dławicą piersiową typu Prinzmetala z uwagi na możliwość wystąpienia skurczu tętnic wieńcowych spowodowanego pobudzeniem receptorów alfa: leki beta-adrenolityczne mogą zwiększać liczbę napadów dławicy piersiowej i wydłużać czas ich trwania. Zasadniczo nie zaleca się jednoczesnego stosowania nebiwololu z antagonistami kanału wapniowego typu werapamilu i diltiazemu, jak również z lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi ośrodkowo. Szczegółowe informacje, patrz punkt

4.5. Metabolizm i układ hormonalny

Nebiwolol nie wpływa na stężenie glukozy u chorych na cukrzycę. Należy jednak zachować ostrożność u chorych na cukrzycę, ponieważ nebiwolol może maskować niektóre objawy hipoglikemii (tachykardia, kołatania serca). Beta-blokery mogą dodatkowo zwiększać ryzyko ciężkiej hipoglikemii, jeśli stosuje się je jednocześnie z pochodnymi sulfonylomocznika. Pacjentom chorym na cukrzycę należy zalecić dokładne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.5). Leki beta-adrenolityczne mogą maskować objawy tachykardii w nadczynności tarczycy. Nagłe przerwanie stosowania nebiwololu może nasilić te objawy.

Układ oddechowy Zaleca się ostrożne stosowanie leków beta-adrenolitycznych u pacjentów z przewlekłymi obturacyjnymi chorobami układu oddechowego, ponieważ leki te mogą prowadzić do nasilenia skurczu dróg oddechowych.

Inne Pacjenci z łuszczycą w wywiadzie mogą być leczeni lekami beta-adrenolitycznymi jedynie po dokładnym rozważeniu. Leki beta-adrenolityczne mogą zwiększać wrażliwość na alergeny oraz nasilenie reakcje anafilaktycznych.

Amlodypina

Zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej; kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu Ze względu na zawartość amlodypiny w produkcie leczniczym Nesyrgy, podobnie jak w przypadku wszystkich leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest szczególna ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej albo z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu.

Niewydolność serca

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo, dotyczącym podawania amlodypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III i IV wg skali NYHA) zanotowano większą częstość wystąpienia obrzęku płuc u pacjentów stosujących amlodypinę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Należy zachować ostrożność podczas stosowania antagonistów wapnia, w tym amlodypiny, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu w przyszłości.

Inne Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami krążenia mózgowego może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar.

Niewydolność nerek U tych pacjentów amlodypina może być stosowana w normalnych dawkach. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie są związane ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypina nie jest usuwana w czasie dializy.

Substancje pomocnicze Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających interakcje leków z produktem leczniczym Nesyrgy. Podczas stosowania produktu leczniczego Nesyrgy mogą wystąpić interakcje zidentyfikowane w badaniach z poszczególnymi substancjami produktu leczniczego Nesyrgy (nebiwololem lub amlodypiną). Na podstawie znanych właściwości nebiwololu i amlodypiny nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy poszczególnymi substancjami leku Nesyrgy.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na Nesyrgy Ze względu na to, że nebiwolol metabolizowany jest z udziałem izoenzymu CYP2D6, jednoczesne podawanie nebiwololu z substancjami hamującymi aktywność tego enzymu, a w szczególności paroksetyną, fluoksetyną, tiorydazyną i chinidyną, może prowadzić do zwiększenia stężenia nebiwololu w osoczu, co wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia ciężkiej bradykardii i działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie nebiwololu z cymetydyną powoduje zwiększenie stężenia nebiwololu w osoczu, bez wpływu na działanie kliniczne. Jednoczesne zastosowanie z ranitydyną nie miało wpływu na farmakokinetykę nebiwololu. Możliwe jest zalecenie jednoczesnego stosowania nebiwololu i leków zobojętniających pod warunkiem, że produkt leczniczy Nesyrgy jest przyjmowany z posiłkiem, a lek zobojętniający pomiędzy posiłkami. Jednoczesne zastosowanie nebiwololu z nikardypiną powodowało niewielkie zwiększenie stężenia obu leków w osoczu, bez wpływu na ich działanie kliniczne. Jednoczesne podanie alkoholu, furosemidu lub hydrochlorotiazydu nie miało wpływu na farmakokinetykę nebiwololu.

Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) mogło powodować zwiększenie, nawet znaczne, stężenia amlodypiny w osoczu. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym

wieku. Istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia. Zaleca się ścisłą obserwację pacjentów oraz może być konieczne dostosowanie dawki.

Leki indukujące CYP3A4: Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie tętnicze i rozważyć konieczność modyfikacji dawki.

Stosowanie amlodypiny z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym nie jest wskazane ze względu na możliwość zwiększenia biodostępności, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego.

Wpływ Nesyrgy na inne produkty lecznicze Nebiwolol nie ma wpływu na farmakokinetykę warfaryny.

W badaniach klinicznych interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

Symwastatyna: jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 10 mg amlodypiny z 80 mg symwastatyny powodowało 77% zwiększenie narażenia na symwastatynę, w porównaniu z symwastatyną podawaną w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę.

Takrolimus: w przypadku jednoczesnego podawania amlodypiny istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podawanie amlodypiny pacjentom leczonym takrolimusem wymaga kontrolowania stężenia takrolimusu we krwi i w razie konieczności, dostosowania dawki takrolimusu.

Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny): inhibitory kinazy mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów kinazy mTOR, amlodypina może zwiększać narażenie na te inhibitory.

Cyklosporyna: w prospektywnym badaniu z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki zaobserwowano średnio 40 % zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny w przypadku jednoczesnego podawania z amlodypiną. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Nesyrgy i cyklosporyny może spowodować zwiększenie narażenia na cyklosporynę. Konieczne może być kontrolowanie stężenia cyklosporyny podczas jednoczesnego podawania amlodypiny oraz, w razie konieczności, zmniejszenie dawki cyklosporyny.

Interakcje farmakodynamiczne Działanie obniżające ciśnienie tętnicze amlodypiny sumuje się z działaniem hipotensyjnym innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Niżej wymienione interakcje odnoszą się do wszystkich leków beta-adrenolitycznych.

• Jednoczesne stosowanie niezalecane:

Leki przeciwarytmiczne klasy I (chinidyna, hydrochinidyna, cybenzolina, flekainid, dyzopiramid, lidokaina, meksyletyna, propafenon): możliwe nasilenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz nasilenie działania inotropowego ujemnego (patrz punkt 4.4).

Grupa antagonistów wapnia typu werapamilu/diltiazemu: negatywny wpływ na kurczliwość i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Dożylne podanie werapamilu pacjentom stosującym leki beta-adrenolityczne może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego i bloku przedsionkowokomorowego (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwnadciśnieniowe o działaniu ośrodkowym (klonidyna, guanfacyna, moksonidyna, metylodopa, rylmenidyna): jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych o działaniu ośrodkowym może nasilać objawy niewydolności serca poprzez zmniejszenie ośrodkowego napięcia współczulnego (zwolnienie czynności serca i pojemności minutowej serca, rozszerzenie naczyń krwionośnych) (patrz punkt 4.4). Nagłe przerwanie stosowania leku, szczególnie przed odstawieniem leku beta-adrenolitycznego, może zwiększać ryzyko “nadciśnienia z odbicia”.

• Leczenie skojarzone, które należy stosować z zachowaniem ostrożności:

Leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron): możliwe nasilenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Leki znieczulające - wziewne pochodne halogenowe: jednoczesne stosowanie leków betaadrenolitycznych i leków znieczulających może łagodzić odruchową tachykardię i zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Jako zasadę ogólną trzeba przyjąć, że należy unikać nagłego przerwania stosowania leku beta-adrenolitycznego. Należy poinformować lekarza anestezjologa, że pacjent przyjmuje nebiwolol.

Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: mimo że nebiwolol nie wpływa na stężenie glukozy, jego jednoczesne stosowanie może maskować niektóre objawy hipoglikemii (kołatanie serca, tachykardia). Jednoczesne stosowanie beta-blokerów z pochodnymi sulfonylomocznika może zwiększać ryzyko ciężkiej hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

Baklofen (lek zmniejszający napięcie mięśni), amifostyna (lek wspomagający podczas leczenia przeciwnowotworowego): jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi prawdopodobnie nasila obniżenie ciśnienia tętniczego, dlatego należy odpowiednio dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego.

• Leczenie skojarzone, które należy rozważyć: Glikozydy naparstnicy: jednoczesne stosowanie może wydłużać czas przewodzenia przedsionkowokomorowego. Badania kliniczne z zastosowaniem nebiwololu nie wykazały interakcji z glikozydami naparstnicy. Nebiwolol nie wpływa na kinetykę digoksyny.

Antagoniści wapnia z grupy dihydropirydyny (amlodypina, felodypina, lacydypina, nifedypina, nikardypina, nimodypina, nitrendypina): jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego. U pacjentów z niewydolnością serca nie można również wykluczyć zwiększenia ryzyka dalszego pogorszenia czynności skurczowej komór.

Leki przeciwpsychotyczne (pochodne fenotiazyny), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne oraz barbiturany: jednoczesne stosowanie może nasilać hipotensyjne działanie leków betaadrenolitycznych (działanie addytywne).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): brak wpływu na hipotensyjne działanie nebiwololu.

Leki sympatykomimetyczne jednoczesne stosowanie może osłabiać działanie beta-adrenolityków. Leki beta-adrenolityczne mogą prowadzić do niehamowanej aktywności alfa-adrenergicznej leków sympatykomimetycznych, zarówno o działaniu na receptory alfa- jak i beta-adrenergiczne (ryzyko nadciśnienia tętniczego, ciężkiej bradykardii i bloku serca).

Nebiwolol nie ma wpływu na farmakodynamikę warfaryny.

Dantrolen (wlew): u zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią. Ze względu

na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Nesyrgy u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie są wystarczające aby ocenić toksyczny wpływ produktu leczniczego Nesyrgy na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Nesyrgy w ciąży.

Nebiwolol

Leki beta-adrenolityczne wykazują działanie farmakologiczne, które może mieć szkodliwy wpływ na ciążę i (lub) płód/noworodka. Zasadniczo leki beta–adrenolityczne zmniejszają przepływ krwi przez łożysko, co może spowodować opóźnienie wzrostu, wewnątrzmaciczne obumarcie płodu, poronienie lub poród przedwczesny. Działania niepożądane (np.: hipoglikemia i bradykardia) mogą wystąpić u płodu i noworodka. Jeśli leczenie lekami beta-adrenolitycznymi jest konieczne, zalecane są leki wybiórczo blokujące receptory beta1-adrenergiczne, takie jak nebiwolol. Nie należy stosować nebiwololu podczas ciąży, chyba że jest to zdecydowanie konieczne. Jeśli uznano, że leczenie nebiwololem jest konieczne, należy monitorować maciczno-łożyskowy przepływ krwi i rozwój płodu. W przypadku szkodliwych działań na ciążę lub płód, należy rozważyć leczenie alternatywne. Noworodek powinien być dokładnie obserwowany. Objawy hipoglikemii i bradykardii przeważnie występują w ciągu pierwszych 3 dni.

Amlodypina

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania amlodypiny w ciąży u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach toksyczny wpływ na rozrodczość obserwowano podczas stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Zaleca się stosowanie w ciąży tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy i gdy sama choroba niesie ze sobą większe ryzyko dla matki i płodu.

Karmienie piersią Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Nesyrgy podczas laktacji.

Nebiwolol Badania na zwierzętach wykazały przenikanie nebiwololu do mleka samic. Nie wiadomo, czy nebiwolol przenika do mleka kobiecego. Większość leków beta-adrenolitycznych, zwłaszcza związki lipofilne, takie jak nebiwolol i jego czynne metabolity, przenikają w zmiennych ilościach do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/ niemowlęcia. Dlatego matki otrzymujące nebiwolol nie powinny karmić piersią.

Amlodypina

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany.

Płodność Brak danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu leczniczego Nesyrgy.

Nebiwolol

Nebiwolol nie miał wpływu na płodność szczurów, z wyjątkiem kilkukrotnie większych dawek niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi, gdy obserwowano niekorzystny wpływ na męskie i żeńskie narządy rozrodcze u szczurów i myszy (patrz punkt 5.3). Wpływ nebiwololu na płodność u ludzi nie jest znany.

Amlodypina U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność nie są wystarczające. W jednym badaniu na szczurach zaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono dotychczas badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Nesyrgy na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Amlodypina może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli pacjent ma zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności, zdolność do reagowania może być utrudniona.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pojedynczych substancji: nebiwololu i amlodypiny zaobserwowane podczas badań klinicznych, badań bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu do obrotu i pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych.

Tabularyczna lista działań niepożądanych Do określenia częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Przegląd działań niepożądanych poszczególnych substancji produktu leczniczego Nesyrgy

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość występowania Nebiwolol Amlodypina

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia - Bardzo rzadko Małopłytkowość - Bardzo rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne/ Nadwrażliwość na lek Bardzo rzadko

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia - Bardzo rzadko

Zaburzenia psychiczne Dezorientacja - Rzadko Depresja Niezbyt często Niezbyt często Bezsenność - Niezbyt często Zmiany nastroju (w tym niepokój)

• Niezbyt często

Koszmary senne Niezbyt często - Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Często Często Zaburzenia smaku - Niezbyt często Ból głowy Często Często (w szczególności na początku leczenia) Zwiększenie napięcia - Bardzo rzadko

Niedoczulica - Niezbyt często Parestezja Często Niezbyt często Neuropatia obwodowa - Bardzo rzadko Senność - Często Omdlenie Bardzo rzadko Niezbyt często Drżenie - Niezbyt często Zaburzenia pozapiramidowe

• Częstość nieznana

Zaburzenia oka Pogorszenie ostrości widzenia Niezbyt często -

Zaburzenia widzenia (w tym widzenie podwójne)

• Często

Zaburzenia ucha i błędnika Szum uszny - Niezbyt często

Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków)

• Niezbyt często

Bradykardia Niezbyt często - Niewydolność serca Niezbyt często - Zawał mięśnia sercowego - Bardzo rzadko Kołatanie serca - Często Zwolnienie przewodzenia przedsionkowokomorowego i (lub) blok przedsionkowokomorowy

Niezbyt często -

Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze Niezbyt często Niezbyt często Nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy)

• Często

Chromanie przestankowe (nasilenie) Niezbyt często -

Zapalenie naczyń krwionośnych

• Bardzo rzadko

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Skurcz oskrzeli Niezbyt często - Kaszel - Niezbyt często Duszność Często Często Nieżyt błony śluzowej nosa

• Niezbyt często

Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha - Często Zmiana rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie)

• Często

Zaparcie Często - Biegunka Często - Suchość błony śluzowej jamy ustnej

• Niezbyt często

Niestrawność Niezbyt często Często Wzdęcia Niezbyt często - Zapalenie żołądka - Bardzo rzadko

Przerost dziąseł - Bardzo rzadko Nudności Często Często Zapalenie trzustki - Bardzo rzadko Wymioty Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

• Bardzo rzadko (często współistniejące z cholestazą) Zapalenie wątroby - Bardzo rzadko Żółtaczka - Bardzo rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie - Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Bardzo rzadko Rumień wielopostaciowy - Bardzo rzadko Osutka - Niezbyt często Złuszczające zapalenie skóry
• Bardzo rzadko

Zwiększona potliwość - Niezbyt często Nadwrażliwość na światło - Bardzo rzadko Świąd Niezbyt często Niezbyt często Nasilenie objawów łuszczycy Bardzo rzadko -

Plamica - Niezbyt często Obrzęk Quinckego Bardzo rzadko Wysypka Niezbyt często Niezbyt często Przebarwienie skóry - Niezbyt często Zespół Stevensa-Johnsona - Bardzo rzadko Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka

• Częstość nieznana

Pokrzywka Częstość nieznana Niezbyt często Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Obrzęk okolicy kostek - Często Ból stawów - Niezbyt często Ból pleców - Niezbyt często Kurcze mięśni - Często Ból mięśni - Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia oddawania moczu

• Niezbyt często

Konieczność oddawania moczu w nocy

• Niezbyt często

Częstsze oddawanie moczu

• Niezbyt często

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji Niezbyt często Niezbyt często Ginekomastia - Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie - Często Ból w klatce piersiowej - Niezbyt często Uczucie zmęczenia Często Często Złe samopoczucie - Niezbyt często Obrzęk Często Bardzo często

Ból - Niezbyt często Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała - Niezbyt często Zwiększenie masy ciała - Niezbyt często

Ponadto, podczas stosowania niektórych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, obserwowano następujące działania niepożądane: omamy, psychozy, splątanie, oziębienie i (lub) zasinienie kończyn, zespół Raynaud’a, suchość spojówek oraz zespół oczno-śluzówkowo-skórny typowy dla praktololu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Brak jest informacji dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Nesyrgy u ludzi.

Nebiwolol

Objawy Objawy przedawkowania leków beta-adrenolitycznych są następujące: bradykardia, niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli oraz ostra niewydolność serca.

Leczenie W przypadku przedawkowania lub reakcji nadwrażliwości, pacjent powinien znajdować się pod ścisłą obserwacją na oddziale intensywnej opieki medycznej. Należy kontrolować stężenie glukozy we krwi. Wchłanianiu produktu pozostającego w przewodzie pokarmowym można zapobiec stosując płukanie żołądka oraz podawanie węgla aktywnego i leków przeczyszczających. Może okazać się konieczne zastosowanie sztucznego oddychania. Zalecane jest podawanie atropiny lub metyloatropiny w celu leczenia bradykardii lub nasilonej reakcji z nerwu błędnego. Spadek ciśnienia i wstrząs należy leczyć przetaczaniem osocza lub podawaniem produktów krwiozastępczych oraz, w razie konieczności, podawaniem amin katecholowych. Blokowaniu receptorów beta-adrenergicznych można przeciwdziałać, podając w powolnym wlewie dożylnym chlorowodorek izoprenaliny, rozpoczynając od dawki około 5 μg/min, lub dobutaminy, rozpoczynając od dawki około 2,5 μg/min, aż do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego. W przypadku braku odpowiedzi na leczenie można podać izoprenalinę jednocześnie z dopaminą. W przypadku, gdy powyższe sposoby okażą się nieskuteczne, należy rozważyć dożylne podanie glukagonu w dawce 50-100 μg/kg mc. W razie konieczności dawkę można powtórzyć po upływie jednej godziny lub później oraz, jeśli okaże się to niezbędne, podać glukagon we wlewie dożylnym w dawce 70 μg/kg mc./godz. W skrajnych przypadkach bradykardii opornej na leczenie farmakologiczne może okazać się konieczne wszczepienie stymulatora serca.

Amlodypina

Objawy

Można spodziewać się, że przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nadmiernego rozszerzenia naczyń obwodowych, ze znacznym niedociśnieniem tętniczym i możliwą odruchową tachykardią. Odnotowano znaczne i potencjalnie długotrwałe niedociśnienie tętnicze, powodujące wstrząs, również wstrząs zakończony zgonem.

Rzadko notowano niekardiogenny obrzęk płuc w następstwie przedawkowania amlodypiny, mogący wystąpić z opóźnieniem (do 24-48 godzin po przyjęciu) i powodujący konieczność wspomagania oddychania. Czynnikami predysponującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) mające na celu utrzymanie perfuzji i pojemności minutowej serca.

Leczenie Jeśli przyjęcie produktu leczniczego nastąpiło niedawno, można rozważać płukanie żołądka. Wykazano, że podanie węgla aktywnego zdrowym ochotnikom bezpośrednio lub nie dłużej niż w ciągu 2 godzin od przyjęcia amlodypiny, istotnie zmniejsza wchłanianie amlodypiny.

Klinicznie znaczące niedociśnienie tętnicze spowodowane przedawkowaniem wymaga aktywnego podtrzymywania układu sercowo-naczyniowego, w tym ścisłego monitorowania czynności serca i płuc, ułożenia pacjenta w pozycji leżącej z uniesionymi kończynami oraz kontrolowania objętości wewnątrznaczyniowej i ilości oddawanego moczu. W przywróceniu napięcia naczyń i ciśnienia krwi przydatny może być lek zwężający naczynia, pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. Aby odwrócić skutki blokady kanałów wapniowych korzystne może być podanie dożylne glukonianu wapnia.

Ponieważ amlodypina wiąże się w dużym stopniu z białkami, dializa najprawdopodobniej nie będzie skuteczna.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki beta-adrenolityczne i antagoniści wapnia, kod ATC: C07FB12

Nesyrgy to produkt leczniczy złożony, zawierający nebiwolol (w postaci nebiwololu chlorowodorku), selektywny antagonista receptora beta-adrenergicznego, oraz amlodypinę (w postaci amlodypiny bezylanu), antagonista wapnia. Połączenie tych substancji czynnych wywiera addycyjne działanie przeciwnadciśnieniowe, prowadząc do większego obniżenia ciśnienia krwi niż występujące po oddzielnym podaniu każdej z substancji czynnych produktu leczniczego.

Nebiwolol/Amlodypina

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W otwartym, interwencyjnym badaniu fazy IV (MEIN/21/AmNe-Hyp/001; badanie BOTTICELLI) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo doraźnego leczenia skojarzonego nebiwololu w dawce 5 mg i amlodypiny w dawce 5 mg lub 10 mg u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których ciśnienie krwi nie było kontrolowane podczas monoterapii lekiem beta-adrenolitycznym lub antagonistą wapnia. Po 8 tygodniach leczenia doraźne skojarzenie zapewniło statystycznie istotne średnie obniżenie odpowiednio rozkurczowego i skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej o -15,2 mmHg (± 8,32) i -24,2 mmHg (± 11,75) w porównaniu z wartością wyjściową (tj. wartościami zmierzonymi po 4 tygodniach monoterapii nebiwololem w dawce 5 mg lub amlodypiną w dawce 5 mg). Doraźne skojarzenie nebiwololu w dawce 5 mg i amlodypiny w dawce 5 mg lub 10 mg raz na dobę było bezpieczne i dobrze tolerowane oraz było zgodne z dobrze znanym profilem bezpieczeństwa obu monoterapii.

Nebiwolol

Nebiwolol jest mieszaniną racemiczną dwóch enancjomerów o nazwie SRRR nebiwolol (lub

d-nebiwolol) i RSSS nebiwolol (lub l-nebiwolol). Produkt wykazuje dwa działania farmakologiczne: Nebiwolol jest kompetycyjnym i wysoce wybiórczym lekiem beta-adrenolitycznym: działanie to jest przypisywane enancjomerowi SRRR (d-enancjomer). Wykazuje działanie rozszerzające naczynia, które wynika z oddziaływania na szlak przemian metabolicznych L-arginina/tlenek azotu. Pojedyncze dawki oraz wielokrotne podawanie dawek nebiwololu powoduje zwolnienie czynności serca i obniżenie ciśnienia krwi zarówno w spoczynku jak i podczas wysiłku u osób z prawidłowym ciśnieniem krwi, jak i z nadciśnieniem tętniczym. Działanie hipotensyjne utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. W dawkach leczniczych nebiwolol nie blokuje receptorów alfa-adrenergicznych. Zarówno w czasie doraźnego jak i długotrwałego nebiwololem, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dochodzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego. Pomimo zwolnienia czynności serca, zmniejszenie pojemności minutowej serca w spoczynku i w czasie wysiłku może być ograniczone przez zwiększenie objętości wyrzutowej. Kliniczne znaczenie tych różnic hemodynamicznych, w porównaniu z innymi antagonistami receptorów beta1, nie jest w pełni poznane.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nebiwolol nasila, zależną od tlenku azotu reakcję naczyń, na acetylocholinę (ACh), która jest zmniejszona u pacjentów z dysfunkcją śródbłonka.

Badania in vitro i in vivo na zwierzętach dowiodły, że nebiwolol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatomimetycznej. Badania in vitro i in vivo na zwierzętach wykazały również, że nebiwolol stosowany w dawkach farmakologicznych nie wykazuje działania stabilizującego błonę komórkową. W badaniach u zdrowych ochotników, nebiwolol nie wykazywał znaczącego wpływu na maksymalną wydolność wysiłkową i wytrzymałość. Dostępne dane przedkliniczne i kliniczne u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazały, że nebiwolol nie ma szkodliwego wpływu na erekcję.

Amlodypina

Substancja czynna produktu leczniczego Nesyrgy – amlodypina jest antagonistą wapnia, hamującym przezbłonowy napływ jonów wapnia i ich przenikanie poprzez kanały typu L zależne od potencjału do serca i mięśni gładkich. Dane eksperymentalne wykazują, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami wiązania dihydropirydynowymi i poza-dihydropirydynowymi. Amlodypina jest stosunkowo naczyniowybiórcza i oddziałuje silniej na komórki mięśni gładkich naczyń niż na komórki mięśnia sercowego. Przeciwnadciśnieniowe działanie amlodypiny polega na bezpośrednim działaniu rozkurczającym na mięśnie gładkie tętnic, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego, a tym samym – obniżenia ciśnienia krwi.

U pacjentów z nadciśnieniem amlodypina powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Brak danych, aby po podaniu pierwszej dawki wystąpiło niedociśnienie, tachyfilaksja podczas długotrwałego leczenia lub powrót nadciśnienia w przypadku nagłego przerwania leczenia.

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem amlodypina powoduje skuteczne obniżenie ciśnienia krwi w pozycji leżącej, siedzącej i stojącej. Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie wiąże się z istotnymi zmianami częstości akcji serca lub stężenia amin katecholowych w osoczu krwi. U pacjentów z nadciśnieniem, z zachowaną prawidłową czynnością nerek, amlodypina w dawkach terapeutycznych zmniejsza opór naczyniowy w nerkach, zwiększa współczynnik przesączania kłębuszkowego i efektywny przepływ osocza przez nerki, bez wpływu na przesączoną frakcję i białkomocz.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono jedno badanie biorównoważności z udziałem zdrowych ochotników w celu porównania tabletek powlekanych produktu leczniczego Nesyrgy w dawce 5 mg + 5 mg i 5 mg + 10 mg z dwoma pojedynczymi substancjami czynnymi podawanymi doraźnie w skojarzeniu, wykazując biorównoważność pod względem parametrów AUC i Cmax.

Wchłanianie Oba enancjomery nebiwololu są szybko wchłaniane po podaniu doustnym. Pokarm nie ma wpływu na wchłanianie nebiwololu; substancja może być przyjmowana w czasie lub między posiłkami. Dostępność biologiczna nebiwololu po podaniu doustnym wynosi około 12% u osób z szybkim metabolizmem i jest niemal całkowita u osób z wolnym metabolizmem. W stanie stacjonarnym i po zastosowaniu takich samych dawek, maksymalne stężenie niezmienionego nebiwololu w osoczu jest około 23 razy większe u osób wolno metabolizujących w porównaniu z osobami o szybkim metabolizmie. Jeżeli uwzględni się produkt w postaci niezmienionej oraz jego czynne metabolity, różnica stężeń maksymalnych w osoczu jest 1,3 do 1,4-krotna. Z powodu różnej szybkości metabolizmu, dawki nebiwololu należy ustalać indywidualnie, w zależności od potrzeb pacjenta: osoby z wolnym metabolizmem mogą wymagać stosowania mniejszych dawek. Po doustnym podaniu dawki terapeutycznej amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w surowicy występuje po 6-12 godzinach po podaniu dawki. Całkowitą biodostępność amlodypiny ocenia się na 64-80%. Wchłanianie amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem spożywania pokarmu.

Dystrybucja Oba enancjomery nebiwololu w osoczu wiążą się głównie z albuminami. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 98,1% dla SRRR nebiwololu i 97,9% dla RSSS nebiwololu. Objętość dystrybucji dla amlodypiny wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że amlodypina jest w około 97,5% związana z białkami osocza.

Metabolizm Nebiwolol jest intensywnie metabolizowany, częściowo do czynnych pochodnych hydroksylowych. Nebiwolol jest metabolizowany w procesach alicyklicznej i aromatycznej hydroksylacji, poprzez N- dealkilację oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym; ponadto, z pochodnych hydroksylowych powstają glukuronidy. Metabolizm nebiwololu przez aromatyczną hydroksylację jest zależny od polimorfizmu genetycznego enzymu CYP2D6. Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów; 10% substancji macierzystej i 60% metabolitów jest wydalane z moczem.

Eliminacja U osób z szybkim metabolizmem okres półtrwania w fazie eliminacji enancjomerów nebiwololu wynosi średnio 10 godzin. U osób z wolnym metabolizmem jest od 3 do 5 razy dłuższy. U osób z szybkim metabolizmem stężenie enancjomeru RSSS w osoczu jest nieco większe od stężenia enancjomeru SRRR. Różnica ta jest większa u osób wolno metabolizujących. U osób z szybkim metabolizmem okres półtrwania w fazie eliminacji hydroksylowych metabolitów obu enancjomerów wynosi średnio 24 godziny. Jest on około dwa razy dłuższy u osób z wolnym metabolizmem. U większości pacjentów (szybko metabolizujących) stężenie w stanie stacjonarnym nebiwololu w osoczu jest osiągane w ciągu 24 godzin, a hydroksylowych metabolitów w ciągu kilku dni. Tydzień po podaniu produktu, 38% podanej dawki wydala się z moczem, a 48% z kałem. Wydalanie z moczem niezmienionego nebiwololu wynosi poniżej 0,5% podanej dawki. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi 35-50 godzin i umożliwia dawkowanie raz na dobę.

Liniowość Stężenie nebiwololu w osoczu jest proporcjonalne do dawek w zakresie 1-30 mg. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę nebiwololu. Amlodypina wykazuje liniową charakterystykę farmakokinetyczną zależną od dawki, a w stanie stacjonarnym występują stosunkowo niewielkie wahania stężenia w osoczu w przedziale dawkowania.

Szczególne grupy pacjentów

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest porównywalny w przypadku pacjentów młodych i starszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się, co powoduje zwiększanie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji.

Farmakokinetyka u osób z zaburzeniami czynności nerek: Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie wykazują korelacji ze stopniem zaburzenia czynności nerek. U takich pacjentów amlodypinę można podawać w zwykłej dawce. Amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy.

Farmakokinetyka u osób z zaburzeniami czynności wątroby: Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby zmniejsza się klirens amlodypiny i wydłuża okres półtrwania, co powoduje zwiększenie AUC o około 40% – 60%.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących skojarzenia nebiwololu i amlodypiny.

Nebiwolol

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Niekorzystny wpływ na czynności rozrodcze odnotowano jedynie po podaniu dużych dawek, kilkakrotnie większych niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (patrz punkt 4.6).

Amlodypina

Toksyczny wpływ na rozmnażanie Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach mniej więcej 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.

Zaburzenia płodności Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie* większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak również zmniejszenie gęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Rakotwórczość, mutageneza Nie ma dowodów na genotoksyczne i rakotwórcze działanie amlodypiny.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

• Celuloza mikrokrystaliczna typ 101 • Kroskarmeloza sodowa • Skrobia kukurydziana • Hypromeloza typ 2910 • Polisorbat 80 • Krzemionka koloidalna bezwodna • Magnezu stearynian

Otoczka: OPADRY 02B220019 Yellow, dla Nesyrgy 5 mg + 5 mg, składająca się z: • Hypromeloza • Tytanu dwutlenek (E 171) • Makrogol 400 • Żelaza tlenek żółty (E 172)

OPADRY Y-1-7000 White, dla Nesyrgy 5 mg + 10 mg, składająca się z: • Hypromeloza • Tytanu dwutlenek • Makrogol 400

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki znajdują się w blistrach (z folii PVC/PVDC/Aluminium lub OPA/Aluminium /PVC/ Aluminium, w skrócie blistry Al/Al).

Wielkości opakowań: 14, 28, 30, 56, 84, 90 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

DO OBROTU

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1 Avenue de la Gare L-1611 Luksemburg Luksemburg

Nesyrgy, 5 mg + 5 mg: 28820 Nesyrgy, 5 mg + 10 mg: 28821

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21.01.2025 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19.06.2025 r.