Runrapiq, 300 mg, Proszek do sporządzania roztworu do infuzji

Runrapiq, 300 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji

Fiolka zawiera 300 mg landiololu chlorowodorku, co odpowiada 280 mg landiololu. Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6) każdy ml roztworu zawiera 6 mg landiololu chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały lub białawy proszek.

4.1 Wskazania do stosowania

Landiolol jest wskazany do stosowania u dorosłych w następujących przypadkach: • Częstoskurcz nadkomorowy i szybka kontrola czynności skurczowej komór u pacjentów z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków w okresie okołooperacyjnym, pooperacyjnym lub w innych przypadkach, gdy konieczna jest krótkotrwała kontrola czynności skurczowej komór za pomocą środka o krótkim działaniu. • Niewyrównany częstoskurcz zatokowy, jeśli w ocenie lekarza szybka akcja serca wymaga swoistej interwencji. Landiolol nie jest wskazany do stosowania w chorobach przewlekłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Landiolol jest przeznaczony do stosowania dożylnego w kontrolowanych warunkach. Landiolol powinien być podawany tylko przez wykwalifikowany personel medyczny. Dawkowanie landiololu należy dostosować indywidualnie. Infuzję rozpoczyna się zazwyczaj z szybkością 10-40 mikrogramów/kg mc./min, co pozwala na spowolnienie akcji serca w ciągu 10-20 minut. Jeśli wymagane jest szybkie zwolnienie czynności serca (w ciągu 2 do 4 minut), należy rozważyć podanie opcjonalnej dawki nasycającej 100 mikrogramów/kg mc./min przez 1 minutę, a następnie podawać ciągłą infuzję dożylną w dawce 10-40 mikrogramów/kg mc./min. U pacjentów z zaburzeniami serca i wstrząsem septycznym należy stosować mniejsze dawki początkowe. Instrukcje dotyczące dawkowania podane są w punkcie „Szczególne grupy pacjentów” oraz w zintegrowanym schemacie dawkowania. Maksymalna dawka: Dawka podtrzymująca może być zwiększona do 80 mikrogramów/kg mc./min przez ograniczony okres (patrz punkt 5.2), jeśli stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta wymaga zwiększenia dawki i umożliwia takie zwiększenie i jeśli maksymalna dawka dobowa nie jest przekroczona.

Maksymalna zalecana dawka dobowa landiololu chlorowodorku wynosi 57,6 mg/kg mc./dobę (np. infuzja w dawce 40 mikrogramów/kg mc./min. podawana przez 24 godziny). Doświadczenie dotyczące stosowania infuzji landiololu w dawkach > 10 mikrogramów/kg mc./min trwającej dłużej niż 24 godziny jest ograniczone. Wzór przeliczeniowy dla ciągłej infuzji dożylnej: mikrogramy/kg mc./min na ml/godz. (Runrapiq 300 mg/50 ml = 6 mg/ml): Dawka docelowa (mikrogramy/kg mc./min) x masa ciała (kg mc.)/100 = szybkość infuzji (ml/godz.)

Tabela przeliczeniowa (przykład):

Opcjonalne podanie bolusa pacjentom stabilnym hemodynamicznie: Wzór przeliczeniowy ze 100 mikrogramów/kg mc./min na ml/godz. (Runrapiq 300 mg/50 ml = 6 mg/ml): Szybkość infuzji dawki nasycającej (ml/godz.) przez 1 minutę = masa ciała (kg mc.) (Przykład: szybkość infuzji dawki nasycającej 70 ml/godz. przez 1 minutę dla pacjenta o masie ciała 70 kg) W przypadku wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.8) dawkę landiololu należy zmniejszyć lub przerwać infuzję, a pacjent powinien w razie konieczności otrzymać odpowiednią opiekę medyczną. W przypadku wystąpienia niedociśnienia lub bradykardii podawanie landiololu może zostać wznowione w mniejszej dawce, po powrocie ciśnienia krwi lub akcji serca do akceptowalnej wartości. U pacjentów z niskim ciśnieniem skurczowym wymagane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas dostosowywania dawki i podczas infuzji podtrzymującej. Zamiana na lek alternatywny: Po uzyskaniu odpowiedniej kontroli akcji serca oraz stabilizacji stanu klinicznego można przejść na leki alternatywne (takie jak doustne leki przeciwarytmiczne). Gdy landiolol ma zostać zastąpiony lekami alternatywnymi, lekarz powinien starannie zapoznać się z informacjami o leku alternatywnym i jego dawkowaniu. W przypadku zastąpienia landiololu alternatywnym produktem leczniczym dawkę landiololu można zmniejszyć w następujący sposób: • W ciągu pierwszej godziny po podaniu pierwszej dawki leku alternatywnego należy zmniejszyć szybkość infuzji landiololu o połowę (50%). • Po podaniu drugiej dawki leku alternatywnego należy monitorować reakcję pacjenta i w przypadku utrzymania zadowalającej kontroli przez co najmniej jedną godzinę można przerwać infuzję landiololu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

kg masy ciała

μg/kg mc. /min

μg/kg mc. /min

μg/kg mc. /min

μg/kg mc. /min

μg/kg mc. /min

μg/kg mc. /min

μg/kg mc. /min 40 0,4 0,8 2 4 8 12 16 ml/godz. 50 0,5 1 2,5 5 10 15 20 ml/godz. 60 0,6 1,2 3 6 12 18 24 ml/godz. 70 0,7 1,4 3,5 7 14 21 28 ml/godz. 80 0,8 1,6 4 8 16 24 32 ml/godz. 90 0,9 1,8 4,5 9 18 27 36 ml/godz. 100 1 2 5 10 20 30 40 ml/godz.

Dane dotyczące leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby każdego stopnia zaleca się ostrożne dawkowanie, zaczynając od najmniejszej dawki. Zaburzenia czynności serca W celu uzyskania kontroli częstości akcji serca u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca (LVEF <40%, CI <2,5 l/min/m2, klasa 3-4 wg NYHA), np. po operacji kardiologicznej, w czasie niedokrwienia lub w stanach septycznych, stosowano mniejsze dawki początkowe od 1 mikrograma/kg mc./min i zwiększano je stopniowo pod ścisłą kontrolą ciśnienia tętniczego do 10 mikrogramów/kg mc./min. Można rozważyć dalsze zwiększanie dawki pod ścisłą kontrolą parametrów hemodynamicznych, jeżeli jest to konieczne i dobrze tolerowane przez pacjenta, biorąc pod uwagę stan układu sercowo-naczyniowego. Wstrząs septyczny U pacjentów we wstrząsie septycznym do kontroli częstości akcji serca stosowano mniejsze dawki, od 1 mikrograma/kg mc./min do maksymalnie 40 mikrogramów/kg mc./min. Dawkę zwiększano w przyrostach wynoszących 1 mikrogram/kg mc./min przy minimalnym odstępie 20 minut między kolejnymi dawkami pod ścisłą kontrolą ciśnienia tętniczego. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności landiololu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt leczniczy Runrapiq należy przed podaniem poddać rekonstytucji (szczegółowe instrukcje, patrz punkt 6.6) i zużyć natychmiast po otwarciu (patrz punkty 4.4 i 6.3). Produktu leczniczego Runrapiq nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, oprócz tych wymienionych w punkcie 6.6. Landiolol powinien być podawany dożylnie przy użyciu wkłucia centralnego lub obwodowego i nie powinien być podawany przez to samo wkłucie dożylne co inne leki (patrz punkt 6.6). W przeciwieństwie do innych beta-adrenolityków landiolol nie powoduje częstoskurczu z odstawienia wskutek nagłego przerwania podawania po trwającej 24 godziny ciągłej infuzji. Niemniej pacjentów należy ściśle monitorować, kiedy podawanie landiololu ma zostać przerwane.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciężka bradykardia (poniżej 50 skurczów na minutę)
• Choroba węzła zatokowego
• Ciężkie zaburzenia przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym (bez stymulatora): blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia
• Wstrząs kardiogenny
• Ciężkie niedociśnienie tętnicze
• Zdekompensowana niewydolność serca, jeśli nie jest związana z zaburzeniami rytmu serca
• Nadciśnienie płucne
• Nieleczony guz chromochłonny (phaeochromocytoma)
• Ostry napad astmy oskrzelowej
• Ciężka, niemożliwa do wyrównania kwasica metaboliczna.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Runrapiq należy przed podaniem poddać rekonstytucji i zużyć natychmiast po otwarciu (patrz punkt 6).

Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym jest niedociśnienie tętnicze, które szybko ustępuje po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Monitorowanie U wszystkich pacjentów leczonych landiololem zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia krwi i EKG. Zespół preekscytacji Należy unikać podawania beta-adrenolityków u pacjentów z zespołem preekscytacji w połączeniu z migotaniem przedsionków. U tych pacjentów beta-blokada węzła przedsionkowo-komorowego może zwiększać przewodzenie przez drogę dodatkową i wyzwalać migotanie komór. Blok serca pierwszego stopnia Z uwagi na negatywny wpływ na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego należy zachować ostrożność podczas stosowania beta-adrenolityków u pacjentów z blokiem serca pierwszego stopnia (patrz także punkt 4.3). Dławica typu Prinzmetala Beta-adrenolityki mogą zwiększać liczbę i czas trwania napadów dławicowych u pacjentów z dławicą typu Prinzmetala (dławicą naczynioskurczową) z powodu niehamowanego działania zwężającego tętnice wieńcowe zależnego od receptorów alfa-adrenergicznych. U takich pacjentów nie należy stosować nieselektywnych beta-adrenolityków, a selektywne beta1-adrenolityki powinny być stosowane wyłącznie z zachowaniem najwyższej ostrożności. Niewydolność serca i zaburzenia hemodynamiczne Należy zachować ostrożność podczas stosowania landiololu w celu kontroli czynności komór u pacjentów z nadkomorowymi zaburzeniami rytmu serca, jeśli pacjent ma (już wcześniej) niewydolność serca, zaburzenia hemodynamiczne lub przyjmuje inne leki zmniejszające którekolwiek lub wszystkie z następujących parametrów: opór obwodowy, napełnianie mięśnia sercowego, kurczliwość mięśnia sercowego lub rozchodzenie się impulsów elektrycznych w mięśniu sercowym. Należy rozważyć korzyści wynikające z potencjalnej kontroli akcji serca i ryzyko dalszego osłabienia kurczliwości mięśnia sercowego. W przypadku pojawienia się pierwszych objawów dalszego pogorszenia nie należy zwiększać dawki, a w razie konieczności należy przerwać podawanie landiololu i zapewnić pacjentom odpowiednią opiekę medyczną. Jednoczesne podawanie Nie zaleca się jednoczesnego podawania landiololu z werapamilem lub diltiazemem u pacjentów z zaburzeniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego (patrz punkt 4.5). Cukrzyca Należy zachować ostrożność podczas stosowania landiololu u pacjentów z cukrzycą lub w przypadku hipoglikemii. Hipoglikemia jest bardziej nasilona w przypadku stosowania mniej kardioselektywnych beta-adrenolityków. Beta-adrenolityki mogą maskować objawy zwiastujące hipoglikemię, takie jak częstoskurcz. Jednak może to nie dotyczyć zawrotów głowy i potliwości. Niewydolność nerek Główny metabolit landiololu (M1) jest wydalany przez nerki i może kumulować się u pacjentów z niewydolnością nerek. Mimo że metabolit landiololu (M1) nie wykazuje aktywności blokującej receptory beta-adrenergiczne nawet w dawkach 200 razy większych niż dawka leku macierzystego, należy zachować ostrożność podczas stosowania landiololu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Wyniki badania klinicznego wskazują, że nie ma konieczności stosowania specjalnych środków ostrożności podczas podawania landiololu pacjentom w trakcie terapii nerkozastępczej. Guz chromochłonny U pacjentów z guzem chromochłonnym landiolol należy stosować z ostrożnością i dopiero po leczeniu wstępnym lekiem blokującym receptory alfa-adrenergiczne (patrz także punkt 4.3).

Spastyczne choroby oskrzeli Pacjenci ze spastycznymi chorobami oskrzeli na ogół nie powinni przyjmować beta-adrenolityków. Ze względu na dużą względną selektywność wobec receptorów beta1-adrenergicznych i możliwość stopniowego zwiększania dawki landiolol powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u tych pacjentów. Należy ostrożnie zwiększać dawkę landiololu w celu uzyskania możliwie najmniejszej skutecznej dawki. W przypadku wystąpienia skurczu oskrzeli należy natychmiast przerwać infuzję, a w razie potrzeby podać agonistę receptorów beta2-adrenergicznych. Jeżeli pacjent już przyjmuje leki pobudzające receptory beta2-adrenergiczne, konieczne może być ponowne dostosowanie dawki tych leków. Zaburzenia krążenia obwodowego U pacjentów z zaburzeniami krążenia obwodowego (zespół lub choroba Raynauda, chromanie przestankowe) beta-adrenolityki należy stosować z dużą ostrożnością, ponieważ może wystąpić nasilenie tych zaburzeń. Beta-adrenolityki mogą zwiększać zarówno wrażliwość na alergeny, jak i ciężkość reakcji anafilaktycznych. Pacjenci stosujący beta-adrenolityki mogą nie reagować na zwykle stosowane dawki adrenaliny podawanej w leczeniu reakcji anafilaktycznych (patrz także punkt 4.5). Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za wolny od sodu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Antagoniści wapnia Antagoniści wapnia, na przykład pochodne dihydropirydyny (np. nifedypina), mogą zwiększać ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego. U pacjentów z zaburzeniem czynności serca jednoczesne stosowanie beta-adrenolityków może prowadzić do niewydolności serca. Zalecane jest ostrożne zwiększanie dawki landiololu oraz odpowiednie monitorowanie parametrów hemodynamicznych. Leki przeciwarytmiczne Należy zachować ostrożność w przypadku zwiększania dawki landiololu podczas jednoczesnego stosowania werapamilu, diltiazemu, leków przeciwarytmicznych klasy I, amiodaronu lub glikozydów naparstnicy, ponieważ jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do nadmiernego zahamowania czynności serca i (lub) wystąpienia przedsionkowo-komorowych zaburzeń przewodzenia. Landiolol nie powinien być stosowany jednocześnie z werapamilem ani diltiazemem u pacjentów z zaburzeniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego (patrz punkt 4.4). Leki przeciwcukrzycowe Jednoczesne stosowanie landiololu z insuliną lub doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi może mieć wpływ na działanie hipoglikemizujące. Należy zwrócić uwagę na stężenie glukozy we krwi, gdy leki te podawane są jednocześnie, ponieważ blokada beta-adrenergiczna może maskować objawy hipoglikemii, takie jak częstoskurcz. Leki stosowane w czasie znieczulenia Dalsze podawanie beta-adrenolityków podczas indukcji znieczulenia, intubacji i zakończenia znieczulenia zmniejsza ryzyko wystąpienia arytmii. W przypadku gdy status objętości wewnątrznaczyniowej pacjenta jest niepewny lub jednocześnie z landiololem stosowane są inne przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze (w tym inne beta-adrenolityki), może wystąpić osłabienie częstoskurczu odruchowego oraz zwiększenie ryzyka niedociśnienia tętniczego. Hipotensyjne działanie wziewnych środków znieczulających może być nasilone przez landiolol. W celu utrzymania pożądanych parametrów hemodynamicznych można w razie konieczności zmodyfikować dawkowanie tych środków. Dawkę landiololu należy zwiększać ostrożnie w przypadku jednoczesnego stosowania ze środkami znieczulającymi powodującymi zwolnienie czynności serca, substratami esterazy (np. chlorek suksametonium) lub inhibitorami cholinesterazy (np. neostygmina), ponieważ jednoczesne podawanie może nasilać zwolnienie czynności serca lub wydłużać czas działania landiololu.

Badania in vitro z zastosowaniem ludzkiego osocza wykazały, że jednoczesne podawanie suksametonium może zwiększyć maksymalne stężenie chlorowodorku landiololu we krwi o około 20%. Antagonistyczne hamowanie może również powodować wydłużenie czasu trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez chlorek suksametonium. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) NLPZ mogą zmniejszać hipotensyjne działanie beta-adrenolityków. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania floktafeniny z betaadrenolitykami. Leki o działaniu hipotensyjnym (w tym leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne itp.) Jednoczesne podawanie landiololu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, barbituranów, pochodnych fenotiazyny i innych leków hipotensyjnych może nasilać efekt obniżenia ciśnienia krwi. W celu uniknięcia nieoczekiwanego niedociśnienia tętniczego należy starannie dostosować dawkowanie landiololu. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania amisulprydu. Skojarzenie landiololu ze środkami blokującymi zwoje nerwowe może nasilać działanie hipotensyjne. Leki sympatykomimetyczne Jednoczesne podawanie z lekami sympatykomimetycznymi o działaniu agonistycznym wobec receptorów beta-adrenergicznych może przeciwdziałać efektom landiololu. Może być konieczne dostosowanie dawki któregoś leku w zależności od reakcji pacjenta, lub zastosowanie alternatywnych środków terapeutycznych. Leki wypłukujące aminy katecholowe Jednoczesne podawanie landiololu z lekami wypłukującymi aminy katecholowe lub sympatolitykami (np. rezerpina, klonidyna, deksmedetomidyna) może powodować działanie addytywne. Pacjenci leczeni jednocześnie tymi lekami powinni być ściśle obserwowani pod kątem objawów niedociśnienia tętniczego lub znacznej bradykardii. Jednoczesne stosowanie klonidyny i beta-adrenolityków zwiększa ryzyko „nadciśnienia z odbicia”. Mimo że efektu „nadciśnienia z odbicia” nie obserwowano po podawaniu landiololu przez 24 godziny, nie można go wykluczyć w przypadku, gdy landiolol jest stosowany w połączeniu z klonidyną. Heparyna Po dożylnym podaniu heparyny w czasie infuzji landiololu u pacjentów poddawanych zabiegom sercowonaczyniowym nastąpiło 50-procentowe zmniejszenie stężenia landiololu w osoczu, któremu towarzyszyły indukowany przez heparynę spadek ciśnienia tętniczego oraz wydłużenie czasu cyrkulacji landiololu. Częstość akcji serca nie uległa zmianie w tym przypadku. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Reakcje anafilaktyczne wywołane przez inne leki mogą być poważniejsze u pacjentów przyjmujących beta-adrenolityki. Tacy pacjenci mogą być oporni na leczenie adrenaliną w zwykłych dawkach, ale dożylne podanie glukagonu jest skuteczne (patrz także punkt 4.4). Potencjalne interakcje metabolitów landiololu M1 i M2 z jednocześnie stosowanymi lekami nie są znane. Działanie farmakodynamiczne metabolitów jest uważane za nieistotne klinicznie (patrz punkt 5.2).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Dane na temat stosowania landiololu u kobiet w ciąży są ograniczone. W jedynym badaniu klinicznym z kontrolą placebo u 32 pacjentek oczekujących na poród przez cesarskie cięcie 200 mikrogramów/kg mc. landiololu podanego w momencie indukcji znieczulenia zmniejszyło hemodynamiczną odpowiedź na intubację dotchawiczą. Nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych. Nie zaobserwowano różnic w wynikach noworodków w skali Apgar po 1 minucie i 5 minutach pomiędzy grupami landiololu i placebo. Ze względu na wysoką selektywność względem receptorów beta1-adrenergicznych landiolol nie wpływał na skurcze macicy. Badania na zwierzętach nie wykazały istotnego klinicznie szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania landiololu podczas ciąży. Mając na uwadze działanie farmakologiczne beta-adrenolityków, w późniejszym okresie ciąży należy uwzględnić działania niepożądane u płodu i noworodka (zwłaszcza hipoglikemię, niedociśnienie tętnicze i bradykardię). Jeśli leczenie landiololem uważa się za niezbędne, należy monitorować maciczno-łożyskowy przepływ krwi oraz rozwój płodu. Noworodek musi pozostawać pod ścisłą obserwacją. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy landiolol lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie landiololu do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie landiololu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano, aby landiolol powodował zmiany płodności (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie dotyczy.

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi leku (ang. adverse drug reaction - ADR) zgłaszanymi podczas badań klinicznych (2382 pacjentów) oraz w badaniach wyników leczenia/ankietach na temat stosowania prowadzonych po wprowadzeniu landiololu do obrotu (1257 pacjentów) były niedociśnienie tętnicze i bradykardia (≥1 do <10%). Działania niepożądane zestawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: zapalenie płuc* Rzadko: zapalenie śródpiersia*

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: małopłytkowość*

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: hiponatremia* Rzadko: hiperglikemia

Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: niedokrwienie mózgu*, bóle głowy Rzadko: zawał mózgu, udar mózgu, drgawki

Zaburzenia serca Często: bradykardia Niezbyt często: migotane przedsionków, nagłe zatrzymanie krążenia*, zahamowanie zatokowe, częstoskurcz* Rzadko: zawał mięśnia sercowego*, częstoskurcz komorowy*, zespół małego rzutu serca*, blok przedsionkowo-komorowy*, blok prawej odnogi

pęczka Hisa*, pobudzenia dodatkowe komorowe i nadkomorowe

Zaburzenia naczyniowe Często: niedociśnienie tętnicze Niezbyt często: nadciśnienie tętnicze* Rzadko: wstrząs*, uderzenia gorąca*

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często: obrzęk płuc Rzadko: astma*, niewydolność oddechowa*, zaburzenia oddychania*, skurcz oskrzeli, duszność*, niedotlenienie*

Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: nudności, wymioty Rzadko: dyskomfort w jamie brzusznej, wydzielina z jamy ustnej, nieświeży oddech

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zaburzenia wątroby*, hiperbilirubinemia*

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: rumień, zimne poty*

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko: skurcze mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: niewydolność nerek*, ostre uszkodzenie nerek, skąpomocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: gorączka*, dreszcze*, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej*, ból w miejscu podania Częstość nieznana: ból w miejscu podania, odczyn w miejscu wstrzyknięcia, uczucie ucisku

Badania diagnostyczne Często: obniżenie ciśnienia krwi Niezbyt często: nieprawidłowa aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT/GPT), nieprawidłowa aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT/GOT), zwiększona aktywność transferazy, nieprawidłowa liczba czerwonych krwinek*, nieprawidłowe stężenie hemoglobiny*, nieprawidłowy hematokryt*, nieprawidłowa liczba płytek krwi, nieprawidłowa aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, nieprawidłowe stężenie mocznika we krwi*, nieprawidłowe stężenie kreatyniny we krwi*, nieprawidłowa aktywność kinazy kreatynowej we krwi*, nieprawidłowe stężenie białka całkowitego*, nieprawidłowe stężenie albumin we krwi*, nieprawidłowe stężenie potasu we krwi*, nieprawidłowe stężenie cholesterolu we krwi*, nieprawidłowa liczba białych krwinek* Rzadko: obniżenie odcinka ST w EKG, inwersja załamka T w EKG*, wydłużenie zespołu QRS w EKG, wzrost ciśnienia tętniczego w płucach*, zmniejszenie PO2*, wzrost stężenia mocznika w moczu*, nieprawidłowa liczba neutrofilów, nieprawidłowa aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi*, nieprawidłowa aktywność fosfatazy zasadowej leukocytów, nieprawidłowe stężenie wolnych kwasów tłuszczowych, nieprawidłowe stężenie chlorków we krwi, obecność glukozy w moczu*, nieprawidłowe stężenie triglicerydów we krwi*, obecność białka w moczu*

• Częstość na podstawie łącznej analizy danych z 42 badań (z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo, aktywny lek porównawczy lub nieotrzymującymi żadnego leczenia, a także badań bez grupy kontrolnej), w których landiolol podano 2264 pacjentom.

c. Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach wyników leczenia/ankietach na temat stosowania prowadzonych po wprowadzeniu landiololu do obrotu częstość występowania niedociśnienia tętniczego i bradykardii wynosiła odpowiednio 0,8% i 0,7% (1257 pacjentów). We wszystkich przypadkach niedociśnienia i bradykardii związanych z leczeniem landiololem w opisanych badaniach objawy ustępowały lub zmniejszały się samoistnie lub w ciągu kilku minut od zakończenia podawania landiololu i (lub) dodatkowego leczenia. Ciężkie działania niepożądane na podstawie badań klinicznych i ankiet na temat stosowania po wprowadzeniu leku do obrotu: wstrząs z powodu nadmiernego niedociśnienia odnotowano w jednym okołooperacyjnym przypadku w badaniu klinicznym u pacjenta z silnym krwawieniem (zdarzenie ustąpiło po 10 minutach od zakończenia podawania landiololu, prostaglandyny i izofluranu). Nagłe zatrzymanie krążenia, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, zahamowanie zatokowe i ciężka bradykardia zgłaszane podczas stosowania landiololu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu występowały przede wszystkim u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z powikłaniami w postaci nadciśnienia tętniczego lub choroby serca. Środki, jakie należy podjąć w przypadku wystąpienia tych działań niepożądanych, opisane zostały w punkcie

4.2. d. Inne szczególne grupy pacjentów

W badaniu LANDI-SEP u pacjentów z posocznicą zdarzeniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem landiololu były: niedociśnienie tętnicze (5 zdarzeń u 5/98 [5,1%] pacjentów), bradykardię (3 zdarzenia u 2/98 [2,0%] pacjentów) lub obniżenie częstości akcji serca (1 zdarzenie u 1/98 [1,0%] pacjentów), zaburzeniami czynności serca (1 zdarzenie u 1/98 [1,0%] pacjentów), zespół małego rzutu serca (1 zdarzenie u 1/98 [1,0%] pacjentów), wzrost aktywności enzymów wątrobowych (1 zdarzenie u 1/98 [1,0%] pacjentów), wzrost stężenia kwasu mlekowego we krwi (1 zdarzenie u 1/98 [1,0%] pacjentów) i wielomocz (1 zdarzenie u 1/98 [1,0%] pacjentów). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania landiololu u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Należy mieć na uwadze niejasności dotyczące profilu bezpieczeństwa landiololu, ponieważ działania niepożądane mogą również powstawać w wyniku zastosowania leczenia skojarzonego lub znieczulenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić następujące objawy: ciężkie niedociśnienie tętnicze, ciężka bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, nagłe zatrzymanie

krążenia, skurcz oskrzeli, niewydolność oddechowa, utrata przytomności włącznie ze śpiączką, drgawki, nudności, wymioty, hipoglikemia i hiperkaliemia. W przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać podawanie landiololu. Czas potrzebny do ustąpienia objawów po przedawkowaniu zależy od dawki podanego landiololu. Chociaż efekt zmniejszenia częstości akcji serca słabnie szybko po zakończeniu podawania, może to zająć dłużej niż 30 minut, jak obserwowano po przerwaniu podawania przy terapeutycznych poziomach dawek. Może być konieczne zastosowanie oddechu wspomaganego. Na podstawie obserwowanych objawów klinicznych należy rozważyć następujące środki:

• Bradykardia: należy podać dożylnie atropinę lub inny lek przeciwcholinergiczny, a następnie lek pobudzający receptory beta1-adrenergiczne (np. dobutamina). Jeśli niemożliwe jest skuteczne leczenie bradykardii, może być konieczne zastosowanie stymulatora serca.
• Skurcz oskrzeli: należy podać wziewne beta2-sympatykomimetyki. Jeśli to leczenie nie jest wystarczające, można rozważyć dożylne podanie beta2-sympatykomimetyków lub aminofiliny.
• Objawowe niedociśnienie tętnicze: należy podawać dożylnie płyny i (lub) środki presyjne.
• Niewydolność układu sercowo-naczyniowego lub wstrząs kardiogenny: można podawać diuretyki (w przypadku obrzęku płuc) lub leki sympatykomimetyczne. Dawka sympatykomimetyków (w zależności od objawów, np. dobutamina, dopamina, noradrenalina, adrenalina) zależy od oczekiwanego efektu terapeutycznego. Jeśli konieczne jest dalsze leczenie, można podawać dożylnie następujące leki: atropinę, leki o działaniu inotropowym dodatnim i jony wapnia.

5 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: wybiórcze beta-adrenolityki Kod ATC: C07AB14 Mechanizm działania/Działanie farmakodynamiczne Landiolol jest wysoce wybiórczym antagonistą receptorów beta1-adrenergicznych (selektywność dla blokady receptorów beta1 jest 255 razy większa niż dla blokady receptorów beta2), który hamuje dodatnie działanie chronotropowe amin katecholowych: adrenaliny i noradrenaliny w sercu, gdzie są głównie zlokalizowane receptory beta1-adrenergiczne. Uważa się, że podobnie jak inne beta-adrenolityki, landiolol zmniejsza aktywność układu współczulnego, powodując zmniejszenie częstości akcji serca, zmniejszenie spontanicznej aktywności ognisk ektopowych, spowalnia przewodzenie i wydłuża okres refrakcji węzła przedsionkowokomorowego. W badaniach klinicznych landiolol bardzo krótkotrwale kontrolował częstoskurcz, wykazując szybki początek i koniec działania, a także wykazywał działanie przeciwniedokrwienne i kardioprotekcyjne. Skuteczność kliniczna Na podstawie danych zawartych w 21 opublikowanych badaniach klinicznych 1369 pacjentów z okołooperacyjnymi lub napadowymi tachyarytmiami nadkomorowymi (SVT) leczonych było landiololem. Punkt końcowy skuteczności zdefiniowano jako zmniejszenie częstości akcji serca i (lub) konwersję do rytmu zatokowego w leczeniu częstoskurczu zatokowego lub SVT. W ramach profilaktyki okołooperacyjnego migotania przedsionków oraz w leczeniu lub profilaktyce niekorzystnych efektów hemodynamicznych i innych reakcji na swoiste bodźce związane z procedurami inwazyjnymi leczenie landiololem zastosowano u 3039 pacjentów. Kontrola częstości akcji serca i ciśnienia tętniczego były głównymi parametrami skuteczności w tych badaniach. U pacjentów leczonych landiololem obserwowano znaczące zmniejszenie częstości akcji serca lub zapobieganie nagłemu wzrostowi częstości akcji serca. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Runrapiq w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu lub profilaktyce arytmii nadkomorowych. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

Dane na temat leczenia tachyarytmii nadkomorowych przy użyciu landiololu u dzieci są ograniczone i opierają się na opublikowanej literaturze. Ciągła infuzja landiololu w dawce 4 mikrogramów/kg mc./min zmniejszyła częstość akcji serca i przywróciła prawidłowy rytm zatokowy u 3-miesięcznego niemowlęcia z pooperacyjnym ektopowym częstoskurczem węzłowym. Czworo dzieci w wieku od 14 dni do 2 lat, u których wystąpił okołooperacyjny ektopowy częstoskurcz węzłowy, leczonych było landiololem. U wszystkich pacjentów landiolol w dawce od 1,0 do 10,0 mikrogramów/kg mc./min spowodował pomyślną kontrolę częstości akcji serca. Nie obserwowano działań niepożądanych, takich jak bradykardia, niedociśnienie tętnicze i hipoglikemia. W analizie retrospektywnej 12 pacjentów w wieku od 4 dni i 9 lat z rozpoznaniem tachyarytmii pooperacyjnych leczono landiololem (średnia dawka podtrzymująca wynosiła 6,8 ± 0,9 mikrogramów/kg mc./min), uzyskując zwolnienie akcji serca lub konwersję do rytmu zatokowego. Tachyarytmia uległa konwersji do rytmu zatokowego w 70,0% przypadków, a średni czas potrzebny do osiągnięcia zwolnienia akcji serca wynosił 2,3 ± 0,5 godziny. U jednego pacjenta leczonego landiololem w dawce 10 mikrogramów/kg mc./min wystąpiła bradykardia.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Podczas podawania w ciągłej infuzji dożylnej stężenie landiololu we krwi osiągnęło stan stacjonarny po około 15 minutach od rozpoczęcia podawania. Stan stacjonarny można również osiągnąć szybciej (do 2–5 minut) za pomocą schematów, które wykorzystują większą dawkę nasycającą podawaną w infuzji przez 1 minutę, a następnie podawanie mniejszych dawek w ciągłej infuzji. Wchłanianie U zdrowych ochotników średnie maksymalne stężenie landiololu w osoczu wynosiło 0,294 mikrograma/ml po podaniu pojedynczego bolusa landiololu w dawce 100 mikrogramów/kg mc. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu 2-godzinnej infuzji w dawkach 10, 20 i 40 mikrogramów/kg/min wynosiły odpowiednio: 0,2, 0,4 i 0,8 mikrogramów/ml. W badaniu z udziałem pacjentów z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków jedna grupa otrzymywała 40 mikrogramów/kg mc./min przez okres do 190 minut bez zwiększania dawki, co prowadziło do maksymalnego stężenia w osoczu, które wahało się od 0,52 do 1,77 mikrogramów/ml. W badanej grupie otrzymującej dawki zwiększane do 80 mikrogramów/kg mc./min przez 14–174 minut obserwowano maksymalne stężenie w osoczu od 1,51 do 3,33 mikrogramów/ml. Ze względu na właściwości molekularne landiololu (małą masę cząsteczkową wynoszącą ok. 0,5 kDa i małą zdolność wiązania z białkami) nie oczekuje się istotnej reabsorpcji wskutek aktywnego transportu poprzez transportery nerkowe OAT1, OAT3 lub OCT2. Dystrybucja Objętość dystrybucji landiololu wynosiła 0,3 l/kg–0,4 l/kg po podaniu pojedynczego bolusa w dawce 100– 300 mikrogramów/kg mc. lub w stanie stacjonarnym podczas infuzji landiololu w dawce 20–80 mikrogramów/kg mc./min. Wiązanie landiololu z białkami jest niewielkie (<10%) i zależy od dawki. Metabolizm Landiolol jest metabolizowany przez hydrolizę grupy estrowej. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że landiolol jest metabolizowany głównie w osoczu przez pseudocholinesterazy i karboksyloesterazy. Hydroliza powoduje uwolnienie ketalu (składnik alkoholowy), który jest dalej rozszczepiany z wytworzeniem glicerolu i acetonu, oraz składnika kwasu karboksylowego (metabolit M1), który następnie ulega beta-oksydacji z wytworzeniem metabolitu M2 (podstawiony kwas benzoesowy). Działanie metabolitów landiololu M1 i M2 blokujące receptory beta1-adrenergiczne stanowi 1/200 lub mniej działania macierzystego związku, co wskazuje na niewielki wpływ na farmakodynamikę, uwzględniając maksymalną zalecaną dawkę i czas trwania infuzji landiololu. Landiolol ani jego metabolity M1 i M2 nie wykazywały hamującego wpływu na aktywność metaboliczną różnych enzymów cytochromu P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4) w warunkach in vitro. Zawartość cytochromu P450 nie ulegała zmianie u szczurów po wielokrotnym podaniu dożylnym landiololu. Nie ma

dostępnych danych na temat potencjalnego wpływu landiololu lub jego metabolitów na indukcję lub zależne od czasu hamowanie CYP P450. Eliminacja Główną drogą eliminacji landiololu u ludzi jest mocz. Po podaniu dożylnym około 75% podanej dawki (54,4% w postaci metabolitu M1 i 11,5% w postaci metabolitu M2) jest wydalane w ciągu 4 godzin. Podstawową drogą wydalania/eliminacji landiololu jest mocz, a wskaźnik wydalania landiololu i jego głównych metabolitów M1 i M2 z moczem wynosi > 99% w ciągu 24 godzin. Całkowity klirens landiololu wynosił 66,1 ml/kg mc./min po podaniu landiololu w dawce 100 mikrogramów/kg w pojedynczym bolusie oraz 57 ml/kg mc./min w stanie stacjonarnym po podaniu landiololu w dawce 40 mikrogramów/kg mc./min w 20-godzinnej ciągłej infuzji. Okres półtrwania landiololu w fazie eliminacji wynosił 3,2 minuty po podaniu landiololu w dawce 100 mikrogramów/kg mc. w pojedynczym bolusie i 4,52 minuty po podaniu landiololu w dawce 40 mikrogramów/kg mc./min w 20-godzinnej ciągłej infuzji. Liniowość lub nieliniowość Landiolol wykazywał liniową zależność farmakokinetczno-farmakodynamiczną (stężenie-skutek) w całym zakresie zalecanych dawek. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Wpływ czynności wątroby na farmakokinetykę landiololu badano u sześciu pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (5 pacjentów z klasą A w skali Childa-Pugha, jeden pacjent z klasą B w skali Childa-Pugha, średni poziom cholinesterazy w osoczu -62%) i sześciu zdrowych ochotników. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wykazują zmniejszenie objętości dystrybucji landiololu oraz wzrost stężenia landiololu w osoczu o 40%. Okres półtrwania i eliminacja leku nie różnią się od tych obserwowanych u zdrowych osób dorosłych. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie badano farmakokinetyki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Właściwości farmakokinetyczne landiololu badano u pacjentów (n=7) we wstrząsie septycznym otrzymujących terapię nerkozastępczą. Udział klirensu dializacyjnego w całkowitym klirensie landiololu wyniósł około 2%, co uznaje się za wartość zaniedbywalną. Jeśli chodzi o metabolit M1 landiololu, udział klirensu dializacyjnego w klirensie całkowitym wyniósł około 30%. Nie zaobserwowano kumulacji landiololu ani jego metabolitu M1 w 8-godzinnym okresie badania. Wyniki tego badania klinicznego wskazują na brak konieczności stosowania szczególnych środków ostrożności podczas podawania landiololu pacjentom w trakcie terapii nerkozastępczej. Populacja kaukaska i azjatycka Nie obserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce landiololu między populacją kaukaską i japońską.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym oraz genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas stosowania landiololu z szybkością infuzji stosowaną w warunkach klinicznych i przy ekspozycji osiąganej w warunkach klinicznych nie wykazuje on toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój potomstwa. Najmniejsza zidentyfikowana wartość NOAEL wynosiła 25 mg/kg mc./min w badaniach zarodka i płodu u szczurów, co stanowi 100-krotność maksymalnej dawki stosowanej w warunkach klinicznych. Przenikanie landiololu do mleka szczurów zaobserwowano po podaniu dożylnym landiololu w bolusie w dawce 1 mg/kg mc., przy czym stężenie w mleku było większe niż w osoczu matki.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E 421) Sodu wodorotlenek (E524) (do dostosowania pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie

6.6. 6.3 Okres ważności

3 lata Chemiczną i fizyczną stabilność użytkową produktu po rekonstytucji wykazano przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać zużyty natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik. Nie zamrażać.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z bezbarwnego szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej, z uszczelnieniem typu „flip off”. Wielkość opakowania: 1 fiolka zawierająca proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawierający 300 mg landiololu chlorowodorku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania Leku Runrapiq nie wolno podawać bez wcześniejszej rekonstytucji.

Sposób użycia Rozpuścić 1 fiolkę w 50 ml jednego z następujących roztworów: • roztwór 0,9% NaCl (9 mg/ml) • roztwór 5% glukozy (50 mg/ml) • roztwór Ringera • mleczanowy roztwór Ringera. Biały lub białawy proszek rozpuszcza się całkowicie po rekonstytucji. Delikatnie wymieszać, aż do uzyskania klarownego roztworu. Po rekonstytucji roztwór należy obejrzeć pod kątem widocznych cząstek i przebarwień. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

OBROTU Amomed Pharma GmbH Leopold-Ungar-Platz 2 1190 Wiedeń Austria

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28.03.2017 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 30.07.2021

PRODUKTU LECZNICZEGO 2026-02-27