Lisinopril Grindeks, 10 mg, Tabletki

Lisinopril Grindeks, 5 mg, tabletki Lisinopril Grindeks, 10 mg, tabletki Lisinopril Grindeks, 20 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 5 mg, 10 mg lub 20 mg lizynoprylu (w postaci dwuwodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka. Lisinopril Grindeks, 5 mg, tabletki: białe, okrągłe, gładkie, niepowlekane tabletki o ściętych krawędziach. Wymiary tabletki: średnica 6 mm. Lisinopril Grindeks, 10 mg, tabletki: białe, okrągłe, gładkie, niepowlekane tabletki o ściętych krawędziach i podwójną linią podziału na jednej stronie. Wymiary tabletki: średnica 8 mm. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. Lisinopril Grindeks, 10 mg, tabletki: białe, okrągłe, gładkie, niepowlekane tabletki o ściętych krawędziach i linią podziału na jednej stronie. Wymiary tabletki: średnica 10 mm. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze Leczenie nadciśnienia tętniczego u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych.

Niewydolność serca Leczenie objawowej niewydolności serca u dorosłych.

Ostry zawał mięśnia sercowego Krótkoterminowe (6 tygodni) leczenie stabilnych hemodynamicznie pacjentów dorosłych, rozpoczęte w ciągu 24 godzin od wystąpienia ostrego zawału mięśnia sercowego.

Nerkowe powikłania cukrzycy Leczenie choroby nerek u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2, z rozpoczynającą się nefropatią (patrz punkt 5.1)

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkę należy określić indywidualnie w zależności od profilu pacjenta i uzyskanych wartości ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze

Lizynopryl może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi z innych grup (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Dawka początkowa U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zazwyczaj zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg. U pacjentów ze znacznym pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron (zwłaszcza w przypadku nadciśnienia naczyniowo- nerkowego, niedoboru soli i (lub) zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej, niewyrównanej niewydolności serca lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego) może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po podaniu dawki początkowej. U tych pacjentów zalecana jest dawka początkowa 2,5 mg do 5 mg, a leczenie należy rozpoczynać pod ścisłą kontrolą lekarską. W przypadku występowania zaburzeń czynności nerek konieczne jest zastosowanie mniejszej dawki początkowej (patrz Tabela 1 poniżej).

Dawka podtrzymująca Zazwyczaj stosowana skuteczna dawka podtrzymująca to 20 mg, podawana w pojedynczej dawce dobowej. Na ogół, jeśli pożądany skutek terapeutyczny nie został osiągnięty w okresie 2 do 4 tygodni, dawkę można zwiększyć. Maksymalna dawka stosowana w długotrwałych, kontrolowanych badaniach klinicznych wynosiła 80 mg na dobę.

Pacjenci otrzymujący leki moczopędne Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Lisinopril Grindeks może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Jest to bardziej prawdopodobne u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi. Dlatego też należy zachować ostrożność, ponieważ u tych pacjentów może występować zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa i (lub) niedobór soli. Jeżeli jest to możliwe, należy odstawić lek moczopędny 2 do 3 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lisinopril Grindeks. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie można przerwać podawania leku moczopędnego, leczenie produktem leczniczym Lisinopril Grindeks należy rozpocząć od dawki 5 mg. Należy monitorować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy. Kolejne dawki produktu leczniczego Lisinopril Grindeks należy określić na podstawie uzyskanych wartości ciśnienia tętniczego. W razie potrzeby można wznowić podawanie leku moczopędnego (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dostosowanie dawki w zaburzeniach czynności nerek Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy określić na podstawie klirensu kreatyniny, tak jak przedstawiono w Tabeli 1, poniżej.

Tabela 1 Dostosowanie dawki w zaburzeniach czynności nerek Klirens kreatyniny (mL/min) Dawka początkowa (mg/dobę) Mniej niż 10 mL/min (w tym pacjenci poddawani dializoterapii) 10-30 mL/min 31-80 mL/min

2.5 mg*

2.5-5 mg 5-10 mg

• Dawkę i (lub) częstość podawania należy dostosować w zależności od uzyskanych wartości ciśnienia tętniczego. Dawkę można stopniowo zwiększać, aż do uzyskania kontroli ciśnienia tętniczego lub do maksymalnej dawki wynoszącej 40 mg na dobę.

Dzieci i młodzież w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała od 20 do < 50 kg oraz 5 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg. Dawkę należy dostosować indywidualnie, do dawki maksymalnej wynoszącej 20 mg na dobę u pacjentów o masie ciała od 20 do < 50 kg oraz 40 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg. U dzieci i młodzieży nie badano dawek większych niż 0,61 mg/kg (lub powyżej 40 mg) (patrz punkt 5.1). U dzieci z zaburzoną czynnością nerek należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej lub wydłużenie odstępu pomiędzy dawkami.

Niewydolność serca U pacjentów z objawową niewydolnością serca produkt leczniczy Lisinopril Grindeks należy stosować jako leczenie dodatkowe z lekami moczopędnymi oraz, jeżeli to konieczne, z preparatami

naparstnicy lub beta-adrenolitykami. Leczenie produktem leczniczym Lisinopril Grindeks można rozpoczynać od dawki początkowej wynoszącej 2,5 mg raz na dobę, którą należy podawać pod kontrolą lekarską w celu ustalenia początkowego wpływu na wartość ciśnienia tętniczego. Dawkę produktu leczniczego Lisinopril Grindeks u należy zwiększać: • nie więcej niż o 10 mg, • nie częściej niż co 2 tygodnie, • do największej dawki tolerowanej przez pacjenta, maksymalnie do 35 mg raz na dobę. Dawkę należy dostosować na podstawie indywidualnej reakcji klinicznej pacjenta.

U pacjentów z grupy dużego ryzyka wystąpienia niedociśnienia objawowego, np. pacjentów z niedoborem soli z hiponatremią lub bez, pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej lub pacjentów stosujących duże dawki leków moczopędnych, należy wyrównać istniejące zaburzenia, jeżeli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lisinopril Grindeks. Należy monitorować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie w ostrym zawale mięśnia sercowego Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednie standardowe leczenie, czyli leki trombolityczne, kwas acetylosalicylowy i leki beta-adrenolityczne. Można podać dożylnie lub przezskórnie triazotan glicerolu, jednocześnie z produktem leczniczym Lisinopril Grindeks.

Dawka początkowa (w ciągu pierwszych 3 dni od wystąpienia zawału) Leczenie produktem leczniczym Lisinopril Grindeks można rozpocząć w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli ciśnienie skurczowe jest mniejsze niż 100 mmHg. Pierwsza dawka produktu leczniczego Lisinopril Grindeks wynosi 5 mg, podana doustnie, kolejne dawki to 5 mg po 24 godzinach, 10 mg po 48 godzinach, a następnie 10 mg raz na dobę. U pacjentów z niskim ciśnieniem skurczowym krwi (120 mmHg lub niższym) na początku leczenia lub w okresie pierwszych 3 dni po zawale, należy stosować mniejszą dawkę – 2,5 mg doustnie (patrz punkt 4.4). W przypadku zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 mL/min), dawkę początkową produktu leczniczego Lisinopril Grindeks należy dostosować na podstawie klirensu kreatyniny u pacjenta (patrz Tabela 1).

Dawka podtrzymująca Dawka podtrzymująca wynosi 10 mg raz na dobę. Jeśli wystąpi niedociśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe mniejsze bądź równe 100 mmHg), można zastosować dawkę podtrzymującą wynoszącą 5 mg, którą można czasowo zmniejszyć do 2,5 mg w razie konieczności. W przypadku utrzymywania się niedociśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe krwi poniżej 90 mmHg utrzymujące się dłużej niż godzinę) produkt leczniczy Lisinopril Grindeks należy odstawić. Leczenie należy kontynuować przez 6 tygodni, a następnie ponownie ocenić stan pacjenta. U pacjentów, u których wystąpią objawy niewydolności serca należy kontynuować stosowanie produktu leczniczego Lisinopril Grindeks (patrz punkt 4.2).

Nerkowe powikłania cukrzycy U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z rozpoczynającą się nefropatią, dawka produktu leczniczego Lisinopril Grindeks wynosi 10 mg raz na dobę, można ją zwiększyć do 20 mg raz na dobę, jeżeli jest to konieczne, w celu osiągnięcia wartości ciśnienia rozkurczowego w pozycji siedzącej poniżej 90 mmHg. W przypadku zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 mL/min), dawkę początkową produktu leczniczego Lisinopril Grindeks należy dostosować na podstawie klirensu kreatyniny u pacjenta (patrz Tabela 1).

Dzieci i młodzież Doświadczenie dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku > 6 lat z nadciśnieniem tętniczym jest ograniczone, brak natomiast danych dotyczących stosowania w innych wskazaniach (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lisinopril Grindeks u dzieci we wskazaniach innych niż nadciśnienie tętnicze.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lisinopril Grindeks u dzieci w wieku poniżej 6 lat lub z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/min/1,73 m2) (patrz punkt 5.2).

Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zmian dotyczących skuteczności lub profilu bezpieczeństwa leku, związanych z wiekiem pacjenta. Jednakże, jeżeli u pacjentów w podeszłym wieku występuje pogorszenie czynności nerek, należy dostosować się do wskazówek podanych w Tabeli 1, w celu ustalenia dawki początkowej produktu leczniczego Lisinopril Grindeks. Później dawkę modyfikuje się w zależności od uzyskanych wartości ciśnienia tętniczego.

Stosowanie u pacjentów po przeszczepieniu nerki Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu leczniczego Lisinopril Grindeks u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Dlatego nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Lisinopril Grindeks.

Sposób podawania Produkt leczniczy Lisinopril Grindeks należy przyjmować doustnie, w pojedynczej dawce dobowej. Podobnie jak w przypadku wszystkich innych leków stosowanych raz na dobę, produkt leczniczy Lisinopril Grindeks należy przyjmować o zbliżonej porze każdego dnia. Pokarm nie wpływa na wchłanianie tabletek produktu leczniczego Lisinopril Grindeks.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na produkt leczniczy Lisinopril Grindeks, którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na jakikolwiek inny inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE). • Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie w związku z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE. • Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. • Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lisinopril Grindeks z leczeniem sakubitrylem/walsartanem. Przyjmowanie produktu leczniczego Lisinopril Grindeks nie może być rozpoczęte wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.4 i 4.5). • Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). • Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lisinopril Grindeks z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 mL/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Niedociśnienie tętnicze objawowe U pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym, objawowe niedociśnienie tętnicze występuje rzadko. U pacjentów z nadciśnieniem, otrzymujących produkt leczniczy Lisinopril Grindeks, prawdopodobieństwo wystąpienia niedociśnienia tętniczego jest większe w przypadku zmniejszonej objętości wewnątrznaczyniowej, np. w wyniku leczenia moczopędnego, diety z ograniczeniem soli, dializoterapii, biegunki lub wymiotów albo w przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego reninozależnego (patrz punkty 4.5 i 4.8). Obserwowano objawowe niedociśnienie tętnicze u pacjentów z niewydolnością serca, z współistniejącą niewydolnością nerek lub bez niej. Największe ryzyko niedociśnienia występuje u pacjentów z bardziej nasiloną niewydolnością serca, co odzwierciedla stosowanie dużych dawek diuretyków pętlowych, hiponatremia lub zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia niedociśnienia objawowego należy ściśle monitorować rozpoczęcie leczenia i dostosowanie dawki. Podobne zalecenia odnoszą się także do pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowo-mózgowymi, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy. W razie wystąpienia niedociśnienia tętniczego, pacjenta należy położyć na plecach i, w razie konieczności, podać sól fizjologiczną we wlewie dożylnym. Przemijające niedociśnienie tętnicze nie stanowi przeciwwskazania do stosowania kolejnych dawek, które zazwyczaj można podawać bez trudności po zwiększeniu ciśnienia tętniczego na skutek uzupełnienia objętości wewnątrznaczyniowej.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca, z prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym, może wystąpić dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego po podaniu produktu leczniczego Lisinopril Grindeks. Działanie to jest spodziewane i zazwyczaj nie stanowi powodu przerwania leczenia. Jeżeli niedociśnienie stanie się objawowe, konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Lisinopril Grindeks.

Niedociśnienie tętnicze w przebiegu ostrego zawału mięśnia sercowego Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Lisinopril Grindeks u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, jeżeli istnieje niebezpieczeństwo dalszego, ciężkiego pogorszenia stanu hemodynamicznego po zastosowaniu leku rozszerzającego naczynia. Do tej grupy zalicza się pacjentów z ciśnieniem skurczowym wynoszącym 100 mmHg lub mniej, lub pacjentów we wstrząsie kardiogennym. W czasie pierwszych 3 dób od wystąpienia zawału dawkę należy zmniejszyć, jeśli ciśnienie skurczowe wynosi 120 mmHg lub mniej. Jeżeli ciśnienie skurczowe wynosi 100 mmHg lub mniej dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć do 5 mg lub czasowo do 2,5 mg. Jeżeli niedociśnienie tętnicze się utrzymuje (ciśnienie skurczowe krwi poniżej 90 mmHg przez dłużej niż godzinę) należy odstawić produkt leczniczy Lisinopril Grindeks.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki mitralnej/ kardiomiopatia przerostowa Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Lisinopril Grindeks pacjentom ze zwężeniem zastawki mitralnej i zwężeniem drogi odpływu krwi z lewej komory serca, tak jak ma to miejsce w przypadku zwężenia zastawki aorty lub kardiomiopatii przerostowej.

Zaburzenia czynności nerek W przypadku zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 mL/min), dawkowanie początkowe produktu leczniczego Lisinopril Grindeks należy dostosować na podstawie klirensu kreatyniny (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2;), a następnie w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Rutynowe kontrolowanie stężenia potasu i kreatyniny jest częścią standardowej praktyki medycznej u tych pacjentów.

U pacjentów z niewydolnością serca, niedociśnienie tętnicze występujące po rozpoczęciu leczenia inhibitorami ACE może powodować dalsze pogorszenie czynności nerek. W takim przypadku opisywano występowanie ostrej niewydolności nerek, zazwyczaj odwracalnej.

U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki, którzy byli leczeni inhibitorami konwertazy angiotensyny, odnotowano zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, zazwyczaj ustępujące po przerwaniu leczenia. Jest to najbardziej prawdopodobne u pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku współistnienia nadciśnienia naczyniowo-nerkowego, występuje zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek. U tych pacjentów leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza od małej dawki i ostrożnie zwiększać dawkę. Ponieważ leki moczopędne mogą być czynnikiem ryzyka powyższych zaburzeń, należy je odstawić i kontrolować czynność nerek w ciągu pierwszych tygodni leczenia produktem leczniczym Lisinopril Grindeks.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez istniejącej wcześniej choroby naczyniowej nerek występowało zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, zazwyczaj niewielkie i przemijające, zwłaszcza, jeżeli produkt leczniczy Lisinopril Grindeks był stosowany jednocześnie z lekiem moczopędnym. Jest to bardziej prawdopodobne u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek. Konieczne może być zmniejszenie dawki i (lub) odstawienie leku moczopędnego i (lub) produktu leczniczego Lisinopril Grindeks.

W ostrym zawale mięśnia sercowego nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Lisinopril Grindeks u pacjentów z objawami zaburzeń czynności nerek, określonymi jako stężenie kreatyniny w surowicy większe niż 177 μmol/L i (lub) białkomocz powyżej 500 mg/24 h. Jeżeli zaburzenia czynności nerek rozwiną się w trakcie leczenia produktem leczniczym Lisinopril Grindeks (stężenie kreatyniny w surowicy większe niż 265 μmol/L lub podwojenie wartości sprzed leczenia), lekarz powinien rozważyć odstawienie produktu leczniczego Lisinopril Grindeks.

Nadwrażliwość/ Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny, w tym produkem leczniczym Lisinopril Grindeks, w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani. Powyższe objawy mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W takich przypadkach produkt leczniczy Lisinopril Grindeks należy natychmiast odstawić, wdrożyć odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta, aż do całkowitego ustąpienia objawów przed wypisaniem. Nawet w przypadkach, kiedy występuje tylko obrzęk języka, bez zaburzeń oddychania, pacjenci mogą wymagać przedłużonej obserwacji, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może nie być wystarczające.

Bardzo rzadko obrzęk naczynioruchowy krtani lub języka może zakończyć się zgonem. U pacjentów z obrzękiem języka, głośni lub krtani istnieje prawdopodobieństwo niedrożności dróg oddechowych, szczególnie u osób po przebytym zabiegu na drogach oddechowych. W takich przypadkach należy natychmiast zastosować leczenie ratunkowe, które może obejmować podanie adrenaliny i (lub) utrzymanie drożności dróg oddechowych. Pacjent powinien pozostać pod ścisłą kontrolą lekarza, aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów.

Inhibitory konwertazy angiotensyny częściej wywołują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras.

U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, nie związanym ze stosowaniem inhibitorów ACE, może występować zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas leczenia inhibitorem ACE (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Leczenia sakubitrylem/walsartanem nie wolno rozpoczynać wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Lisinopril Grindeks. Leczenia produktu leczniczego Lisinopril Grindeks nie wolno rozpoczynać wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, ewerolimus, temsirolimus) i wildagliptyną może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania stosowania racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, ewerolimusu, temsirolimusu) i wilagliptyny u pacjenta przyjmującego już inhibitor ACE.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne u pacjentów poddawanych dializoterapii U pacjentów dializowanych z użyciem błon dializacyjnych o dużej przepuszczalności (np. AN 69) i jednocześnie stosujących inhibitor ACE opisywano reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego typu lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) z zastosowaniem siarczanu dekstranu rzadko występowały zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. Reakcjom tym można zapobiec odstawiając czasowo inhibitor ACE przed każdą aferezą.

Leczenie odczulające U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego (np. jadem owadów błonkoskrzydłych) występowały reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych pacjentów unikano wystąpienia opisywanych reakcji, czasowo odstawiając inhibitory ACE, ale nawracały one, gdy przypadkowo ponownie zastosowano produkt leczniczy.

Niewydolność wątroby Bardzo rzadko przyjmowanie inhibitorów ACE było związane z zespołem rozpoczynającym się żółtaczką zastoinową, postępującym do piorunującej martwicy wątroby i prowadzącym (czasem) do zgonu. Mechanizm powstawania tego zespołu nie został poznany. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Lisinopril Grindeks, u których wystąpiła żółtaczka lub znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Lisinopril Grindeks i zastosować odpowiednie leczenie.

Neutropenia/ Agranulocytoza U pacjentów leczonych inhibitorami ACE obserwowano przypadki neutropenii/ agranulocytozy, małopłytkowości i niedokrwistości. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez innych czynników ryzyka, neutropenia występuje rzadko. Neutropenia i agranulocytoza ustępują po przerwaniu stosowania inhibitora ACE. Produkt leczniczy Lisinopril Grindeks należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów z kolagenozami naczyń, przyjmujących leki immunosupresyjne, allopurynol lub prokainamid oraz u pacjentów, u których współistnieją te czynniki, zwłaszcza w przypadku istniejących wcześniej zaburzeń czynności nerek. U niektórych pacjentów rozwinęły się ciężkie zakażenia, w kilku przypadkach nie odpowiadające na intensywną antybiotykoterapię. Jeśli produkt leczniczy Lisinopril Grindeks jest stosowany u takich pacjentów, zaleca się okresowe kontrolowanie ilości krwinek białych, a pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali wszelkie objawy zakażenia.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się podwójnej blokady układu RAA poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, należy ją stosować wyłącznie pod nadzorem specjalisty ze ścisłym monitorowaniem czynności nerek, stężenia elektrolitów oraz ciśnienia tętniczego. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Rasa Leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny powoduje częstsze występowanie obrzęku naczynioruchowego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, produkt leczniczy Lisinopril Grindeks może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie wskutek większej częstości występowania małej aktywności reninowej osocza u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel W trakcie leczenia inhibitorami ACE zgłaszano występowanie kaszlu. Charakterystyczny jest suchy, uporczywy kaszel, który ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel związany z przyjmowaniem inhibitorów ACE należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne/ Znieczulenie U pacjentów poddanych dużym zabiegom chirurgicznym lub w trakcie znieczulenia środkami o właściwościach hipotensyjnych, produkt leczniczy Lisinopril Grindeks może hamować powstawanie angiotensyny II, wtórne do kompensacyjnego uwalniania reniny. Jeżeli wystąpi niedociśnienie, które jest przypuszczalnie wynikiem takiego działania, można je wyrównać zwiększając objętość wewnątrznaczyniową.

Hiperkaliemia Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zwykle nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednakże u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, cukrzycą i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym

substytuty soli kuchennej), leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), inne leki związane ze zwiększeniem stężenia potasu w surowicy (np. heparyna, trimetoprim lub kotrimoksazol znany również jako trimetoprim/sulfametoksazol), oraz w szczególności antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas i antagonistów receptora angiotensyny należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, a także należy monitorować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą, leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną, należy ściśle monitorować stężenie glukozy we krwi podczas pierwszego miesiąca stosowania inhibitora ACE (patrz punkt 4.5).

Lit Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i produktu leczniczego Lisinopril Grindeks (patrz punkt 4.5).

Ciąża Nie należy rozpoczynać podawania inhibitorów ACE w okresie ciąży. Jeżeli nie jest konieczna kontynuacja leczenia inhibitorami ACE, u pacjentek planujących ciążę należy rozpocząć alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, podając leki, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitorów ACE oraz, w razie koniecznosci, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki przeciwnadciśnieniowe Podczas stosowania produktu leczniczego produktem leczniczym Lisinopril Grindeks z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (np. triazotan glicerolu i inne azotany lub inne leki rozszerzające naczynia krwionośne) może wystąpić dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego. Dane uzyskane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania objawów niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem pojedynczego leku blokującego układ RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3 i 4.4). Jednoczesne leczenie inhibitorami ACE z inhibitorami ssaczego celu rapamycyny (mTOR) (np. temsirolimus, sirolimus, ewerolimus) lub inhibitorami obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP) (np. racekadotryl), wildagliptyną lub tkankowym aktywatorem plazminogenu może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Leki moczopędne Jeżeli u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Lisinopril Grindeks zastosuje się dodatkowo lek moczopędny, działanie przeciwnadciśnieniowe jest zazwyczaj addytywne. U pacjentów otrzymujących leki moczopędne, zwłaszcza niedawno zalecone, może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego w trakcie dodatkowego zastosowania produktu leczniczego Lisinopril Grindeks. Prawdopodobieństwo wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego spowodowanego przez produkt leczniczy Lisinopril Grindeks można zmniejszyć odstawiając lek moczopędny przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lisinopril Grindeks (patrz punkty

4.2 i 4.4).

Suplementy potasu, leki moczopędne oszczędzające potas lub substytuty soli kuchennej zawierające potas oraz inne leki, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy

Chociaż w badaniach klinicznych stężenie potasu w surowicy zazwyczaj pozostawało w zakresie wartości prawidłowych, u niektórych pacjentów leczonych produktem leczniczym Lisinopril Grindeks może wystąpić hiperkaliemia. Stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (na przykład spironolaktonu, triamterenu, amilorydu), suplementów potasu lub substytutów soli kuchennej zawierających potas, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi. Należy również zachować ostrożność, gdy produkt leczniczy Lisinopril Grindeks jest przyjmowany jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, podobnie jak amiloryd. Dlatego nie zaleca się łączenia produktu leczniczego Lisinopril Grindeks z wyżej wymienionymi lekami. Jeśli jednoczesne stosowanie jest wskazane, należy je stosować ostrożnie i przy częstym monitorowaniu stężenia potasu w surowicy.

Jeżeli produkt leczniczy Lisinopril Grindeks jest stosowany jednocześnie z lekiem moczopędnym powodującym utratę potasu, hipokaliemia spowodowana lekiem moczopędnym może ulec złagodzeniu.

Cyklosporyna Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z cyklosporyną może wystąpić hiperkaliemia. Zalecane jest monitorowanie stężenia potasu w surowicy.

Heparyna Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z heparyną może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy.

Lit Opisywano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy krwi i objawy jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami ACE. Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych może zwiększać ryzyko toksyczności litu oraz nasilać już zwiększoną toksyczność litu spowodowaną przez inhibitory ACE. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Lisinopril Grindeks z litem, ale jeżeli jest to konieczne należy starannie monitorować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g/dobę Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (tj. kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory COX-2 oraz niewybiórcze NLPZ) może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów, u których występowały wcześniej zaburzenia czynności nerek. Te działania są zazwyczaj odwracalne. Leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Należy odpowiednio nawodnić pacjentów oraz rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, a następnie okresowo.

Złoto U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE częściej zgłaszano występowanie reakcji jak po podaniu azotanów (objawy rozszerzenia naczyń krwionośnych, w tym nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy, nudności, zawroty głowy i niedociśnienie, które może być bardzo nasilone) po podaniu złota we wstrzyknięciu (na przykład sodu aurotiojabłczan).

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/ Leki przeciwpsychotyczne/ Leki znieczulające Jednoczesne stosowanie niektórych leków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może powodować dalsze obniżenie ciśnienia krwi (patrz punkt 4.4).

Sympatykomimetyki Sympatykomimetyki mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE.

Leki przeciwcukrzycowe Badania epidemiologiczne wykazały, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi i zwiększać ryzyko hipoglikemii. Występowanie tego zjawiska wydaje się to bardziej prawdopodobne podczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Kwas acetylosalicylowy, leki trombolityczne, beta-adrenolityki, azotany Produkt leczniczy Lisinopril Grindeks może być stosowany w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), lekami trombolitycznymi, beta-adrenolitykami i (lub) azotanami.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty

4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające; jednakże nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Jeżeli nie jest konieczna kontynuacja leczenia inhibitorem ACE, u pacjentek planujących ciążę należy rozpocząć alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, podając leki, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitorów ACE oraz, w razie potrzeby, rozpocząć alternatywne leczenie.

Stwierdzono, że narażenie na inhibitor ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży u ludzi powoduje toksyczne działanie na płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). Jeżeli narażenie na inhibitor ACE miało miejsce od drugiego trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czynności nerek i czaszki. Należy uważnie obserwować noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią Ze względu na brak dostępnych informacji na temat produktu leczniczego Lisinopril Grindeks podczas karmienia piersią, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lisinopril Grindeks i rekomenduje się zastosowanie alternatywnego leczenia o lepiej zbadanym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, szczególnie gdy karmione dziecko jest noworodkiem lub wcześniakiem.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, iż czasami mogą wystąpić zawroty głowy lub zmęczenie.

4.8 Działania niepożądane

Podczas leczenia produktem leczniczym Lisinopril Grindeks i innymi inhibitorami ACE obserwowano i zgłoszono następujące działania niepożądane, z podaną częstością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/ 10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego rzadko: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu

bardzo rzadko: zahamowanie czynności szpiku kostnego, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, neutropenia, agranulocytoza (patrz punkt 4.4), niedokrwistość hemolityczna, limfadenopatia, choroba autoimmunologiczna.

Zaburzenia układu immunologicznego częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna/ anafilaktoidalna.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania bardzo rzadko: hipoglikemia.

Zaburzenia układu nerwowego często: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy niezbyt często: zmiany nastroju, parestezja, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, zaburzenia smaku, zaburzenia snu, omamy rzadko: splątanie psychiczne, zaburzenia węchu częstość nieznana: objawy depresji, omdlenie.

Zaburzenia serca i zaburzenia naczyniowe często: objawy ortostatyczne (w tym niedociśnienie tętnicze) niezbyt często: zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy, prawdopodobnie wtórne do nasilonego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4), kołatanie serca, tachykardia, objaw Raynauda.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często: kaszel niezbyt często: zapalenie błony śluzowej nosa bardzo rzadko: skurcz oskrzeli, zapalenie zatok, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych/ eozynofilowe zapalenie płuc.

Zaburzenia żołądka i jelit często: wymioty,biegunka niezbyt często: nudności, ból brzucha i niestrawność rzadko: suchość błony śluzowej jamy ustnej bardzo rzadko: zapalenie trzustki, obrzęk naczynioruchowy jelit, zapalenie wątroby - wątrobowokomórkowe lub cholestatyczne, żółtaczka i niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej niezbyt często: wysypka, świąd rzadko: pokrzywka, łysienie, łuszczyca, nadwrażliwość/ obrzęk naczynioruchowy: obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani (patrz punkt 4.4) bardzo rzadko: pocenie się, pęcherzyca, toksyczne martwicze, oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, chłoniak rzekomy skóry.

Zgłaszano wystąpienie zespołu, który może obejmować jeden lub więcej następujących objawów: gorączka, zapalenie naczyń krwionośnych, ból mięśni, ból stawów/ zapalenie stawów, dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), przyspieszone opadanie krwinek czerwonych (OB), eozynofilia i leukocytoza, wysypka, nadwrażliwość na światło lub inne objawy skórne.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych niezbyt często: zaburzenia czynności nerek rzadko: mocznica, ostra niewydolność nerek bardzo rzadko: skąpomocz/ bezmocz.

Zaburzenia endokrynologiczne rzadko: zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

niezbyt często: impotencja rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania niezbyt często: zmęczenie, osłabienie.

Badania diagnostyczne niezbyt często: zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperkaliemia rzadko: zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, hiponatremia.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące z badań klinicznych wskazują, że lizynopryl jest ogólnie dobrze tolerowany u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym oraz jego profil bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej jest porównywalny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania lizynoprylu u ludzi są nieliczne. Objawami spowodowanymi przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być: niedociśnienie tętnicze, wstrząs krążeniowy, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, hiperwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, niepokój i kaszel. Zalecanym postępowaniem w przypadku przedawkowania jest podanie soli fizjologicznej we wlewie dożylnym. Jeżeli wystąpi niedociśnienie tętnicze, pacjenta należy położyć w pozycji przeciwwstrząsowej. Można również rozważyć podanie angiotensyny II we wlewie i (lub) dożylne podanie amin katecholowych, jeżeli leki te są dostępne. Jeżeli przyjęcie leku nastąpiło niedawno, należy dążyć do usunięcia produktu leczniczego Lisinopril Grindeks (np. wywołanie wymiotów, płukanie żołądka, podanie środków absorbujących i siarczanu sodu). Produkt leczniczy Lisinopril Grindeks można usunąć z krążenia za pomocą hemodializy (patrz punkt 4.4). W przypadku bradykardii opornej na leczenie wskazane jest zastosowanie rozrusznika serca. Należy monitorować parametry życiowe oraz stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), proste, kod ATC: C09AA03

Mechanizm działania

Lizynopryl jest inhibitorem peptydylo-dipeptydazy. Hamuje aktywność enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który katalizuje przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II, peptydu zwężającego naczynia krwionośne. Angiotensyna II pobudza także wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Hamowanie ACE skutkuje zmniejszeniem stężenia angiotensyny II, co powoduje zmniejszenie działania naczynioskurczowego i zmniejszenie wydzielania aldosteronu. To ostatnie działanie może wywoływać zwiększenie stężenia potasu w surowicy.

Działanie farmakodynamiczne Uważa się, że mechanizm, za pomocą którego lizynopryl obniża ciśnienie krwi polega głównie na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, jednak lizynopryl ma działanie przeciwnadciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem niskoreninowym. ACE jest identyczny z kininazą II, enzymem powodującym rozpad bradykininy. Kwestią do wyjaśnienia pozostaje, czy zwiększenie stężenia bradykininy, silnie działającego peptydu rozszerzającego naczynia, ma wpływ na działanie lecznicze lizynoprylu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wpływ lizynoprylu na śmiertelność i chorobowość w niewydolności serca został zbadany poprzez porównanie stosowania dużej dawki (32,5 mg lub 35 mg raz na dobę) i małej dawki (2,5 mg lub 5 mg raz na dobę). W badaniu z udziałem 3164 pacjentów, ze średnim okresem obserwacji wynoszącym 46 miesięcy dla pacjentów, którzy przeżyli, stosowanie dużej dawki lizynoprylu spowodowało, w porównaniu do stosowania małej dawki, zmniejszenie ryzyka osiągnięcia złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z dowolnej przyczyny i hospitalizację z dowolnej przyczyny o 12% (p = 0,002) oraz zmniejszenie ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny i hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych o 8% (p = 0,036). Zaobserwowano zmniejszenie ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny (8%; p=0,128) oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (10%; p = 0,073). W analizie post-hoc, liczba hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów leczonych dużą dawką była zmniejszona o 24% (p = 0,002) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi małą dawkę. Korzyści dotyczące objawów były podobne u pacjentów przyjmujących dużą i małą dawkę lizynoprylu.

Wyniki badania wykazały, że ogólne profile zdarzeń niepożądanych dla pacjentów leczonych dużą lub małą dawką lizynoprylu były podobne, zarówno pod względem rodzaju, jak i częstości. Zdarzenia możliwe do przewidzenia, wynikające z blokowania ACE, takie jak niedociśnienie tętnicze lub zaburzenia czynności nerek, były łatwe do opanowania i rzadko prowadziły do zaprzestania leczenia. U pacjentów stosujących dużą dawkę lizynoprylu kaszel występował z mniejszą częstością niż u pacjentów przyjmujących małą dawkę.

W badaniu GISSI-3, z wykorzystaniem układu czynnikowego 2 x 2, mającym na celu porównanie działania lizynoprylu oraz triazotanu glicerolu podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu przez 6 tygodni do grupy kontrolnej, z udziałem 19 394 pacjentów, którzy otrzymywali lek w ciągu 24 godzin od ostrego zawału mięśnia sercowego, lizynopryl powodował statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmiertelności, wynoszące 11% względem grupy kontrolnej (2p = 0,03). W przypadku triazotanu glicerolu zmniejszenie ryzyka nie było znaczące, ale leczenie skojarzone lizynoprylem i triazotanem glicerolu powodowało znaczne zmniejszenie ryzyka śmiertelności, wynoszące 17% względem grupy kontrolnej (2p = 0,02). W podgrupach osób w podeszłym wieku (wiek >70 lat) oraz kobiet, zdefiniowanych uprzednio jako pacjenci narażeni na duże ryzyko śmiertelności, obserwowano znaczną korzyść w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, który stanowiły śmiertelność ogółem i zaburzenia czynności serca. Po 6 miesiącach także obserwowano znaczne korzyści w odniesieniu do złożonego punktu końcowego dla wszystkich pacjentów, jak również podgrup dużego ryzyka u osób leczonych lizynoprylem lub lizynoprylem i triazotanem glicerolu przez 6 tygodni, co wskazuje na profilaktyczne działanie lizynoprylu. Jak w przypadku każdego leku rozszerzającego naczynia, leczenie lizynoprylem powodowało zwiększenie częstości występowania niedociśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek, jednak nie wiązało się to z proporcjonalnym zwiększeniem śmiertelności.

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano lizynopryl z antagonistą wapnia u 335 pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą typu 2 z początkową nefropatią, określaną przez mikroalbuminurię, lizynopryl podawany w dawce 10 mg do 20 mg na

dobę, przez 12 miesięcy powodował zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 13/10 mmHg oraz wydalania albumin z moczem o 40%. W porównaniu z antagonistą wapnia, który wywoływał podobne obniżenie ciśnienia tętniczego, u osób leczonych lizynoprylem stwierdzono znaczne zmniejszenie wydalania albumin z moczem, co dowodzi, że hamowanie ACE przez lizynopryl powoduje zmniejszenie mikroalbuminurii w wyniku bezpośredniego działania na tkankę nerek, oprócz działania obniżającego ciśnienie tętnicze.

Leczenie lizynoprylem nie wpływa na kontrolę glikemii, co udowodniono poprzez brak znaczącego wpływu na stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c).

Leki działające na układ renina-angiotensyna (RAS) W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (ONTARGET (ang. Ongoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes)) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonym uszkodzeniem narządów docelowych w wywiadzie. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) sercowonaczyniowe oraz śmiertelność, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w działaniu farmakodynamicznym, przytoczone wyniki dotyczą również innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie objawów niepożądanych, w tym ciężkich objawów niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w porównaniu do grupy placebo.

Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym z udziałem 115 dzieci w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym, pacjenci o masie ciała mniejszej niż 50 kg otrzymywali 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg lizynoprylu raz na dobę, a pacjenci o masie ciała 50 kg lub większej otrzymywali 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg lizynoprylu raz na dobę. Pod koniec 2. tygodnia lizynopryl podawany raz na dobę obniżał ciśnienie tętnicze podczas najmniejszego stężenia w osoczu w sposób zależny od dawki, z utrzymującym się działaniem przeciwnadciśnieniowym po podaniu dawek większych niż 1,25 mg.

Działanie to potwierdzono w fazie odstawienia, gdzie wartość ciśnienia rozkurczowego była o około 9 mmHg większa u pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy placebo niż u pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do kontynuacji leczenia średnimi i dużymi dawkami lizynoprylu. Zależne od dawki przeciwnadciśnieniowe działanie lizynoprylu było zgodne wśród kilku podgrup demograficznych: wiek, skala Tannera, płeć i rasa.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Lizynopryl jest doustnie czynnym, nie zawierającym grupy sulfhydrylowej inhibitorem ACE.

Wchłanianie Po podaniu doustnym lizynoprylu, maksymalne stężenie w surowicy jest osiągane w ciągu około 7 godzin, chociaż obserwowano tendencję do niewielkiego wydłużenia czasu do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Średnie wchłanianie lizynoprylu na podstawie zawartości w moczu wynosi około 25%, przy zmienności dla poszczególnych pacjentów wynoszącej 6-60% dla badanego zakresu dawek (5-80 mg). U pacjentów z niewydolnością serca całkowita dostępność biologiczna ulega zmniejszeniu o około 16%. Pokarm nie ma wpływu na wchłanianie lizynoprylu.

Dystrybucja Lizynopryl nie wiąże się z białkami osocza innymi niż krążący enzym konwertujący angiotensynę (ACE). W badaniach na szczurach wykazano, że lizynopryl słabo przenika przez barierę krew-mózg.

Eliminacja Lizynopryl nie ulega metabolizmowi i jest wydalany całkowicie w postaci niezmienionej z moczem. W przypadku wielokrotnego dawkowania efektywny okres półtrwania w fazie kumulacji wynosi 12,6 godziny. Klirens lizynoprylu u osób zdrowych wynosi około 50 mL/min. Zmniejszanie się stężenia w osoczu cechuje się przedłużoną fazą końcową, która nie przyczynia się do kumulacji leku. Faza końcowa prawdopodobnie odzwierciedla ulegające wysyceniu wiązanie z ACE i nie jest proporcjonalna do dawki.

Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby u pacjentów z marskością wątroby powodowały zmniejszenie wchłaniania lizynoprylu (około 30% na podstawie zawartości w moczu), ale zwiększały narażenia (około 50%) w porównaniu z osobami zdrowymi, na skutek zmniejszenia klirensu.

Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek powodują zmniejszenie wydalania lizynoprylu, który jest usuwany przez nerki, ale zmniejszenie to jest istotne klinicznie tylko w przypadku, gdy współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) jest mniejszy niż 30 mL/min. W łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 mL/min) średnia wartość AUC była zwiększona tylko o 13%, natomiast w ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 5-30 mL/min) obserwowano 4,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC.

Lizynopryl może być usuwany w wyniku dializy. Podczas 4-godzinnej hemodializy stężenie lizynoprylu w osoczu zmniejszało się średnio o 60%, a klirens dializacyjny wynosił 40-55 mL/min.

Niewydolność serca Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na lizynopryl niż osoby zdrowe (zwiększenie AUC średnio o 125%), ale na podstawie zawartości lizynoprylu w moczu stwierdzono, że wchłanianie ulega zmniejszeniu o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi.

Dzieci i młodzież Profil farmakokinetyczny lizynoprylu był badany u 29 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, z GFR większym niż 30 mL/min/1,73 m2. Po podaniu dawek od 0,1 do 0,2 mg/kg, maksymalne stężenie lizynoprylu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej wystąpiło w ciągu 6 godzin, a stopień wchłaniania ustalony na podstawie odzysku substancji czynnej z moczu wyniósł około 28%. Wartości te są podobne do uzyskanych u dorosłych. Wartości AUC i Cmax u dzieci, oznaczone w tym badaniu, były podobne do uzyskanych u dorosłych.

Osoby w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mają zwiększone stężenie leku we krwi oraz większe wartości pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (zwiększenie o około 60%) w porównaniu z osobami młodszymi.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych z zakresu farmakologii ogólnej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wykazano, że inhibitory konwertazy angiotensyny, jako grupa, wywierają szkodliwy wpływ na późną fazę rozwoju płodu, powodując obumarcie płodu oraz wady wrodzone, w szczególności dotyczące czaszki. Obserwowano także toksyczny wpływ na płód, wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu i przetrwały przewód tętniczy. Uznaje się, że zaburzenia rozwojowe są częściowo spowodowane bezpośrednim wpływem inhibitorów ACE na układ renina-angiotensyna płodu, a częściowo niedokrwieniem na skutek niedociśnienia tętniczego u matki, co skutkuje zmniejszeniem przepływu krwi pomiędzy łożyskiem a płodem oraz zmniejszeniem zaopatrzenia płodu w tlen/ składniki odżywcze.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Wapnia wodorofosforan (E341) Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Krospowidon (E1202) Krzemionka, koloidalna bezwodna (E551) Magnezu stearynian (E572)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Lisinopril Grindeks, 5 mg, tabletki: 18 miesięcy Lisinopril Grindeks, 10 mg i Lisinopril Grindeks, 20 mg, tabletki: 2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Lisinopril Grindeks, 5 mg, tabletki: Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Lisinopril Grindeks, 10 mg i Lisinopril Grindeks, 20 mg, tabletki: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/PVC/PVDC. Każdy blister zawiera 10 lub 14 tabletek. Każde pudełko tekturowe zawiera 14, 28, 30, 56, 60, 84 lub 98 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

AS GRINDEKS. Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Łotwa tel: +371 67083205 faks: +371 67083505 e-mail: grindeks@grindeks.lv

Lisinopril Grindeks, 5 mg: Pozwolenie nr: Lisinopril Grindeks, 10 mg: Pozwolenie nr: Lisinopril Grindeks, 20 mg: Pozwolenie nr:

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO