Lisinoratio 20, 20 mg, Tabletki

Lisinoratio 5, 5 mg, tabletki Lisinoratio 10, 10 mg, tabletki Lisinoratio 20, 20 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 5 mg, 10 mg lub 20 mg lizynoprylu (Lisinoprilum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka

Lisinoratio 5: Białe, okrągłe tabletki, obustronnie wypukłe, z rowkiem dzielącym po jednej stronie. Lisinoratio 10: Jasnoróżowe, okrągłe tabletki, obustronnie wypukłe, z rowkiem dzielącym po jednej stronie. Lisinoratio 20: Różowe, okrągłe tabletki, obustronnie wypukłe, z rowkiem dzielącym po jednej stronie.

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie nadciśnienia tętniczego samoistnego i naczyniowo-nerkowego w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Leczenie niewydolności serca w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami moczopędnymi i w określonych przypadkach z preparatami naparstnicy.

Leczenie hemodynamicznie stabilnych pacjentów we wczesnej (24 h) fazie zawału serca w celu zapobiegania rozwojowi dysfunkcji lewej komory i niewydolności serca.

Leczenie pacjentów z cukrzycą z nadciśnieniem i cukrzycą typu 2 oraz współistniejącymi powikłaniami ze strony nerek z mikroalbuminurią.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Ze względu na to, że pokarm nie wpływa na wchłanianie lizynoprylu z tabletek, lek można przyjmować niezależnie od posiłków. Lizynopryl należy podawać raz na dobę, codziennie o tej samej porze.

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze

Stosowanie u dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała od 20 do < 50 kg i 5 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg. Dawkę należy dostosować indywidualnie, do maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 20 mg u pacjentów o masie ciała od 20 do < 50 kg i 40 mg

u pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg. Nie przeprowadzono badań u dzieci z zastosowaniem dawek większych niż 0,61 mg/kg mc. (lub powyżej 40 mg) (patrz punkt 5.1). U dzieci z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej lub wydłużenie odstępu pomiędzy dawkami.

Nadciśnienie samoistne u pacjentów nieprzyjmujących leków moczopędnych Zalecana dawka początkowa u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym wynosi 10 mg. Zazwyczaj skuteczna dawka podtrzymująca wynosi od 20 mg do 40 mg podawane raz na dobę o tej samej porze. Wielkość dawki podtrzymującej należy dostosowywać do wartości ciśnienia tętniczego krwi mierzonego tuż przed podaniem kolejnej dawki. Działanie hipotensyjne leku może się zmniejszać w miarę zbliżania się do momentu przyjęcia następnej dawki, niezależnie od jej wielkości, ale jest to najczęściej obserwowane w przypadku dawki 10 mg. U niektórych pacjentów oczekiwane zmniejszenie ciśnienia tętniczego występuje po dwóch do czterech tygodni leczenia dawkami podtrzymującymi.

Maksymalna dawka stosowana w długotrwałych kontrolowanych badaniach klinicznych wynosiła 80 mg na dobę, ale jej stosowanie nie powodowało zwiększenia skuteczności leczenia.

Leczenie należy rozpocząć od podawania mniejszej dawki u pacjentów:

• z niewydolnością nerek (patrz tabela: Dawkowanie w niewydolności nerek),
• u których nie można przerwać stosowania leków moczopędnych,
• z zaburzeniami równowagi wodno-elektrolitowej, bez względu na przyczynę ich wystąpienia. Przed zastosowaniem leku należy uzupełnić niedobory płynów ustrojowych i wyrównać zaburzenia składu elektrolitów w surowicy (patrz punkt: 4.4. Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania),
• z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym.

Nadciśnienie samoistne u pacjentów przyjmujących leki moczopędne Na początku leczenia lizynoprylem może wystąpić objawowe niedociśnienie, które częściej występuje u pacjentów przyjmujących leki moczopędne. Preparat Lisinoratio należy wówczas stosować ostrożnie, gdyż istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej lub czynności nerek. Na 2-3 dni przed rozpoczęciem leczenia lizynoprylem należy przerwać stosowanie leku moczopędnego (patrz punkt: 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Jeśli leczenie lizynoprylem w monoterapii jest nieskuteczne, można rozpocząć podawanie leku moczopędnego (najczęściej hydrochlorotiazydu w jednorazowej dawce dobowej wynoszącej 12,5 mg). U pacjentów z nadciśnieniem, u których przed rozpoczęciem leczenia lizynoprylem nie można odstawić leku moczopędnego, podawanie lizynoprylu należy rozpocząć pod ścisłą kontrolą lekarza od podania mniejszej jednorazowej dobowej dawki początkowej wynoszącej 5 mg. W takim przypadku należy kontrolować ciśnienie tętnicze krwi do czasu wystąpienia oczekiwanego obniżenia ciśnienia i dodatkowo przez jedną godzinę. Wielkość dawki podtrzymującej należy dostosować do wartości ciśnienia tętniczego krwi.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe U niektórych pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym, zwłaszcza z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę, może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia krwi po podaniu lizynoprylu. Może wystąpić zaburzenie czynności, a także niewydolność nerek. Dlatego zaleca się podanie mniejszej jednorazowej dawki początkowej wynoszącej 2,5 mg lub 5 mg. Później dawkę dobową można stopniowo zwiększać dostosowując ją do wartości ciśnienia tętniczego.

Niewydolność serca U pacjentów z niewydolnością serca początkowa jednorazowa dawka dobowa podawana rano wynosi 2,5 mg. Dobowe dawki podtrzymujące zwykle wynoszą od 5 mg do 20 mg podawane jednorazowo. W badaniach klinicznych pacjentów u których konieczne było silniejsze działanie leku, dawki zwiększano co 4 tygodnie. Nie należy zwiększać kolejnych dawek lizynoprylu o więcej niż 10 mg.

Wielkość dawki należy dostosowywać do skuteczności działania leku oceniając nasilenie objawów niewydolności serca. Lizynopryl można stosować w skojarzeniu z lekami moczopędnymi i preparatami naparstnicy.

U pacjentów, u których ryzyko wystąpienia hipotonii objawowej jest zwiększone, np. u pacjentów z hiponatremią, hipowolemią lub leczonych dużymi dawkami leków moczopędnych, konieczne jest wyrównanie zaburzeń przed rozpoczęciem podawania lizynoprylu i - jeśli to możliwe - zmniejszenie dawki leku moczopędnego. Należy kontrolować wpływ pierwszej dawki lizynoprylu na ciśnienie tętnicze. U pacjentów z niskim skurczowym ciśnieniem tętniczym (< 100 mmHg), dawkę początkową należy podać pod ścisłą kontrolą lekarską. Największe obniżenie ciśnienia krwi występuje w przybliżeniu po 6–8 godzinach od podania dawki początkowej. Kontrolę czynności układu krążenia, szczególnie ciśnienia tętniczego, należy kontynuować do czasu stabilizacji wartości ciśnienia krwi.

Dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością serca, zaburzeniami czynności nerek lub hiponatriemią U pacjentów z niewydolnością serca i z hiponatriemią (stężenie sodu w surowicy mniejsze niż 130 mEq/l) lub umiarkowanym czy też ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy > 3 mg/dl) należy zastosować małe dawki początkowe wynoszące 2,5 mg dobę podawane pod ścisłym nadzorem lekarskim. (Patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania i 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji).

Wczesna faza zawału serca U wydolnych hemodynamicznie pacjentów leczenie lizynoprylem należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od wystąpienia zawału serca. Pierwsza, jednorazowa, dobowa dawka lizynoprylu wynosi 5 mg podawane doustnie. Po kolejnych 24 godzinach od pierwszej dawki należy podać 5 mg, a po 48 godzinach dawkę 10 mg. Następnie należy kontynuować podawanie lizynoprylu w dawce 10 mg raz na dobę przez 6 tygodni. W skojarzeniu z lizynoprylem należy podawać (jeśli nie ma przeciwwskazań do ich stosowania u danego pacjenta) leki zwykle stosowane w zawale serca: przeciwzakrzepowe, zapobiegające agregacji płytek, beta - adrenolityczne. Pacjenci z niskim ciśnieniem skurczowym krwi (≤ 120 mmHg) powinni na początku leczenia lub przez 3 pierwsze dni od wystąpienia zawału otrzymywać mniejszą dawkę dobową lizynoprylu, wynoszącą 2,5 mg (patrz punkt: 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

W przypadku, gdy w czasie 6 tygodni podawania lizynoprylu wystąpi hipotonia (ciśnienie skurczowe mniejsze niż lub równe 100 mmHg), jednorazową dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć do 5 mg lub 2,5 mg na dobę.

Jeśli wystąpi długotrwała i nasilona hipotonia (ciśnienie skurczowe mniejsze niż 90 mmHg występujące dłużej niż 1 godzinę) preparat Lisinoratio należy odstawić.

Leczenie dawkami podtrzymującymi trwa 6 tygodni. U pacjentów, u których wystąpią objawy niewydolności serca, należy kontynuować leczenie preparatem Lisinoratio stosując dawkowanie jak w niewydolności serca (patrz punkt: 4.2 Dawkowanie i sposób podawania, Niewydolność serca). Lisinoratio można stosować w skojarzeniu z nitrogliceryną podawaną dożylnie lub przezskórnie.

Dostosowanie dawki u pacjentów z ostrym zawałem serca i zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ostrym zawałem serca i zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy krwi większe niż 2 mg/dl) leczenie lizynoprylem należy rozpoczynać z dużą ostrożnością.

Nie ustalono zasad dawkowania lizynoprylu u pacjentów z ostrym zawałem serca i współwystępującą ciężką niewydolnością nerek.

Nefropatia cukrzycowa U pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą insulinoniezależną (typu 2) oraz z początkową nefropatią dawka początkowa wynosi 10 mg raz na dobę i jeżeli to konieczne może być zwiększona do 20 mg/dobę w celu uzyskania ciśnienia rozkurczowego mniejszego niż 90 mmHg mierzonego na siedząco. W przypadku

zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min) początkowa dawka Lisinoratio powinna być dostosowana do wartości klirensu kreatyniny (patrz tabela 1).

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek Ponieważ lizynopryl jest wydalany z moczem, u pacjentów z niewydolnością nerek wielkość dawki dobowej należy dostosować do wartości klirensu kreatyniny (tabela poniżej). Wielkość dawki podtrzymującej i (lub) przerwy między dawkami należy dostosować do wartości ciśnienia tętniczego.

Tabela 1. Dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek Dawki początkowe preparatu Lisinoratio u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek Klirens kreatyniny [ml/min] Początkowa dawka dobowa [mg] ≤ 70 > 30 5 – 10 ≤ 30 ≥ 10 2,5 – 5 < 10 (także pacjenci poddawani dializie)* 2,5

• Patrz punkt: 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Pacjenci poddawani hemodializie.

Maksymalna dobowa dawka podtrzymująca lizynoprylu u pacjentów z niewydolnością nerek wynosi 40 mg.

Lizynopryl jest eliminowany z osocza krwi w czasie hemodializy. Pacjentom poddawanym dializie należy podać odpowiednią dawkę dobową lizynoprylu po zabiegu dializy (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Stosowanie u dzieci Doświadczenie dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lizynoprylu w leczeniu nadciśnienia u dzieci w wieku powyżej 6 lat jest ograniczone, nie ma doświadczenia ze stosowaniem lizynoprylu w innych wskazaniach niż nadciśnienie (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania lizynoprylu u dzieci w innych wskazaniach niż nadciśnienie tętnicze.

Nie zaleca się stosowania lizynoprylu u dzieci w wieku poniżej 6 lat lub u dzieci z ciężką niewydolnością nerek (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 5.2).

Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Siła działania lizynoprylu podawanego w takich samych dawkach pacjentom w podeszłym wieku i młodszym jest bardzo podobna, ale wykazano, że u pacjentów w podeszłym wieku maksymalne stężenie lizynoprylu w surowicy krwi było około dwukrotnie większe niż u pacjentów młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku dawki lizynoprylu należy zwiększać bardzo ostrożnie.

4.3 Przeciwwskazania

• nadwrażliwość na lizynopryl lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1 - obrzęk naczynioruchowy spowodowany w przeszłości leczeniem inhibitorem konwertazy

angiotensyny,

• wrodzony (idiopatyczny) obrzęk naczynioruchowy,
• ciąża, karmienie piersią,
• jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lisinoratio z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
• stosowanie produktu leczniczego Lisinoratio w skojarzeniu z inhibitorem neprylizyny (np.sakubitryl). Nie należy podawać produktu leczniczego Lisinoratio w ciągu 36 godzin przed zastosowaniem lub po zastosowaniu produktu sakubitryl + walsartan, zawierającego inhibitor neprylizyny (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Objawowe niedociśnienie Objawowe niedociśnienie występuje rzadko u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmujących lizynopryl prawdopodobieństwo wystąpienia hipotonii objawowej jest większe w przypadku zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej spowodowanych np.: stosowaniem leków moczopędnych, diety z małą zawartością sodu, dializoterapią, biegunką lub wymiotami albo gdy u pacjenta występuje ciężkie nadciśnienie tętnicze renino-zależne (patrz także punkt 4.5 i 4.8). Objawową hipotonię obserwowano u pacjentów z niewydolnością serca, ze współistniejącą niewydolnością nerek lub bez niewydolności nerek. Hipotonia występowała najczęściej u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, przyjmujących duże dawki leków moczopędnych (np. 80 mg lub więcej furosemidu na dobę), hiponatriemią lub czynnościowymi zaburzeniami nerek. W takich przypadkach należy często kontrolować wartości ciśnienia tętniczego krwi na początku stosowania leku i po każdej zmianie dawki lizynoprylu i (lub) leku moczopędnego.

Podobne środki ostrożności należy zastosować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub ze zwężeniem tętnic zaopatrujących mózg, gdyż nadmierne obniżenie ciśnienia krwi może wywołać zawał mięśnia sercowego lub niedokrwienie mózgu.

Jeśli wystąpi niedociśnienie, pacjenta należy ułożyć poziomo, z uniesionymi nogami i w razie konieczności podać w infuzji dożylnej 0,9% roztwór chlorku sodu. Hipotonia przemijająca po zwiększeniu objętości krwi krążącej nie wymaga odstawienia lizynoprylu.

Po podaniu lizynoprylu pacjentom z zastoinową niewydolnością serca i prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi może wystąpić obniżenie ciśnienia tętniczego.

W przypadku wystąpienia objawowego niedociśnienia należy zmniejszyć dawkę lub odstawić lizynopryl.

Zwężenie zastawki aortalnej i (lub) kardiomiopatia przerostowa Inhibitory konwertazy angiotensyny, podobnie jak inne leki rozszerzające naczynia, należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu krwi z lewej komory.

Niedociśnienie tętnicze u pacjentów we wczesnej fazie zawału serca Nie należy rozpoczynać leczenia lizynoprylem pacjentów we wczesnym okresie zawału serca, u których występuje zwiększone ryzyko ostrych zaburzeń hemodynamicznych wywołanych stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne. Dotyczy to pacjentów z objawami wstrząsu kardiogennego oraz tych, u których skurczowe ciśnienie tętnicze nie jest większe niż 100 mmHg. Pacjentom, u których w pierwszych trzech dniach od wystąpienia zawału serca ciśnienie skurczowe krwi nie jest większe niż 120 mmHg dawka lizynoprylu należy podawać mniejszą jednorazową dawkę lizynoprylu, wynoszącą 2,5 mg na dobę.

Dobowe dawki podtrzymujące u tych pacjentów należy zmniejszyć do 5 mg, a w przypadku, gdy ciśnienie skurczowe krwi nie jest większe niż 100 mmHg, należy podawać 2,5 mg lizynoprylu na dobę. W przypadku nasilonej i długotrwałej hipotonii - skurczowe ciśnienie tętnicze mniejsze niż 90 mmHg występujące dłużej niż 1 godzinę - lizynopryl należy odstawić.

Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i ciężką niewydolnością serca, zahamowanie aktywności układu regulacyjnego renina-angiotensyna-aldosteron spowodowane podawaniem inhibitorów konwertazy angiotensyny może nasilić te zaburzenia. W takich przypadkach występowała zmniejszona diureza i narastające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, które zwykle przemijały bez leczenia po odstawieniu lizynoprylu. Występowała również, zwykle przemijająca, ostra niewydolność nerek.

U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy doprowadzającej krew do jedynej nerki, leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny, obserwowano

zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, przemijające po odstawieniu lizynoprylu. Zwiększenie stężeń mocznika i kreatyniny zwykle występuje u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem samoistnym następowało umiarkowane zwiększenie stężeń mocznika i kreatyniny w surowicy, które najczęściej przemijało bez leczenia po odstawieniu lizynoprylu. Opisane zaburzenia występowały częściej u pacjentów, którym jednocześnie podawano lek moczopędny, lub u których przed leczeniem lizynoprylem występowały zaburzenia czynności nerek. W takim przypadku należy zmniejszyć dawkę lub odstawić lek moczopędny i (lub) lizynopryl.

Neutropenia, agranulocytoza U pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny opisywano neutropenię lub agranulocytozę, które częściej występowały u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub chorobami naczyń z grupy kolagenoz.

Wystąpienie gorączki, bólu gardła, lub powiększenie węzłów chłonnych u pacjentów leczonych lizynoprylem może być spowodowane leukopenią. Należy odpowiednio często oceniać obraz morfologii krwi.

Reakcje nadwrażliwości, obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny, obserwowano rzadko obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni, i (lub) krtani. Obrzęk może wystąpić w każdym okresie leczenia. Należy wówczas natychmiast odstawić lizynopryl i zastosować leczenie w szpitalu do czasu całkowitego ustąpienia objawów, ale nie krócej niż przez 12–24 godziny.

Nawet w przypadkach, gdy stwierdza się jedynie obrzęk języka bez objawów niewydolności oddechowej, może być konieczna dłuższa obserwacja pacjenta, ponieważ zastosowanie leków przeciwhistaminowych i glikokortykosteroidów może nie wystarczyć. Zgłaszano bardzo rzadko przypadki zgonów z powodu obrzęku naczynioruchowego z towarzyszącym obrzękiem krtani lub języka. U pacjentów z obrzękiem języka, głośni lub krtani istnieje prawdopodobieństwo niedrożności dróg oddechowych, zwłaszcza jeśli przebyli w przeszłości operację dróg oddechowych. Należy niezwłocznie zastosować leczenie polegające na podskórnym podaniu od 0,3 ml do 0,5 ml adrenaliny w stężeniu 1:1000 w celu zapewnienia drożności dróg oddechowych. Stwierdzono, że u pacjentów rasy czarnej leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny obrzęk naczynioruchowy występuje częściej.

U pacjentów, u których kiedykolwiek w przeszłości wystąpił obrzęk naczynioruchowy niezwiązany ze stosowaniem inhibitorów konwertazy angiotensyny, występuje zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny (patrz także punkt 4.3).

U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone inhibitorem konwertazy angiotensyny i inhibitorem mTOR (ang. mTOR, mammalian target of rapamycin) (np. temsyrolimus, syrolimus, ewerolimus) może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone inhibitorem konwertazy angiotensyny i inhibitorem neprylizyny może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.5).

U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone inhibitorem konwertazy angiotensyny i wildagliptyną może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.5).

U pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny i poddawanych zabiegowi aferezy lipoprotein o małej gęstości z zastosowaniem siarczanu dekstranu, rzadko występowały zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. Po tymczasowym odstawieniu inhibitora konwertazy angiotensyny przed każdym zabiegiem aferezy reakcje rzekomoanafilaktyczne nie występowały.

Żółtaczka cholestatyczna, piorunujące zapalenie wątroby U pacjentów przyjmujących inhibitory konwertazy angiotensyny może sporadycznie wystąpić zespół zaburzeń rozpoczynających się żółtaczką cholestatyczną, po której występuje zagrażające życiu

piorunujące zapalenie wątroby. Patomechanizm zespołu jest nieznany. W przypadku wystąpienia żółtaczki lub zwiększonej aktywności aminotranferaz wątroby należy odstawić lizynopryl i kontrolować czynność wątroby do czasu ustąpienia zaburzeń.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas odczulania jadem owadów błonkoskrzydłych Sporadycznie u pacjentów otrzymujących inhibitory konwertazy angiotensyny i jednocześnie odczulanych jadem owadów błonkoskrzydłych mogą wystąpić zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. Opisano dwa przypadki, w których po tymczasowym odstawieniu inhibitora konwertazy angiotensyny reakcje rzekomoanafilaktyczne nie wystąpiły, ale pojawiły się ponownie po nieumyślnym podaniu leku z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny.

Pacjenci poddawani hemodializoterapii Występowanie reakcji rzekomoanafilaktycznych opisywano u pacjentów leczonych inhibitorem konwertazy angiotensyny poddawanych jednocześnie hemodializom z zastosowaniem błon o dużej przepuszczalności (np. AN69). U pacjentów tych należy zastosować inny typ błon dializacyjnych lub odpowiednio wcześnie odstawić inhibitor konwertazy angiotensyny i zastosować inne leczenie.

Hiperkaliemia Do czynników ryzyka rozwoju hiperkaliemii zalicza się niewydolność nerek, cukrzycę i jednoczesne przyjmowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu czy amilorydu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych leków, które mogą zwiększyć stężenie potasu w surowicy (np. produktów zawierających trimetoprym).

Przyjmowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas, substytutów soli zawierających potas lub innych leków, które mogą zwiększyć stężenie potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może być przyczyną poważnych, czasami zagrażających życiu, zaburzeń rytmu serca.

W przypadku, gdy zastosowanie lizynoprylu jednocześnie z którymkolwiek z wymienionych wyżej produktów uznane zostanie za właściwe, należy zachować ostrożność i często kontrolować stężenie potasu w surowicy.

Hipoglikemia Pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę, którzy rozpoczęli leczenie inhibitorem ACE, należy poinformować o konieczności ścisłej kontroli pod kątem występowania hipoglikemii, zwłaszcza w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu stosowania skojarzonego leczenia.

Kaszel Podczas stosowania inhibitorów ACE może wystąpić suchy, nasilający się w nocy przewlekły kaszel, który ustępuje po odstawieniu leku. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy brać pod uwagę kaszel wywołany stosowaniem inhibitora konwertazy angiotensyny (patrz także punkt 4.8).

Zabiegi chirurgiczne i znieczulenie ogólne U pacjentów poddawanych ciężkim zabiegom chirurgicznym lub w trakcie znieczulenia przy użyciu środków wywołujących niedociśnienie tętnicze, lizynopryl może hamować wytwarzanie angiotensyny II w odpowiedzi na kompensacyjne wydzielanie reniny. Niedociśnienie tętnicze spowodowane tym mechanizmem można skorygować przez zwiększenie objętości krwi krążącej.

Stężenie potasu w surowicy W badaniach klinicznych stężenie potasu zwykle było prawidłowe, jednak w niektórych przypadkach

wystąpiła hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy większe niż 5,7 mEq/L).

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych z powodu nadciśnienia i niewydolności serca hiperkaliemia była przyczyną odstawienia lizynoprylu u 0,1% pacjentów z nadciśnieniem oraz u 0,6% leczonych z powodu zastoinowej niewydolności serca. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą: niewydolność nerek, cukrzyca, jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amilorydu), podawanie suplementów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależności między wiekiem, skutecznością działania i bezpieczeństwem stosowania lizynoprylu. Jeżeli u pacjentów w podeszłym wieku występują zaburzenia czynności nerek, należy dostosować dawkę początkową produktu Lisinoratio do klirensu kreatyniny (patrz tabela w punkcie 4.2).

Dawki podtrzymujące należy dostosować do wartości ciśnienia tętniczego krwi.

Informacje o substancjach pomocniczych Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pokarm: obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność lizynoprylu.

Leki moczopędne: jednoczesne stosowanie lizynoprylu i leków moczopędnych powoduje nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego (patrz także punkt 4.4 oraz 4.2).

Sól kuchenna: nadmierne spożycie soli może osłabić przeciwnadciśnieniowe działanie lizynoprylu.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy–2: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym także selektywne inhibitory cyklooksygenazy–2 (inhibitory COX-2), mogą spowodować osłabienie działania leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Z tego względu NLPZ, w tym selektywne inhibitory COX-2, mogą osłabiać działanie hipotensyjne antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku lub osób, u których stwierdza się zmniejszenie objętości płynów ustrojowych, w tym leczonych lekami moczopędnymi) przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym również selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2, jednoczesne podawanie antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów konwertazy angiotensyny może powodować nasilenie zaburzeń czynności nerek, w tym

prawdopodobną ostrą niewydolność nerek. Wpływ ten jest zwykle odwracalny. Dlatego też, należy zachować ostrożność, stosując leczenie skojarzone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna–aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem pojedynczego leku działającego na układ RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Inne produkty lecznicze

Sole litu: lizynopryl może spowalniać wydalanie litu. Dlatego jeśli konieczne jest podawanie soli litu, należy regularnie kontrolować stężenie litu w surowicy i w razie konieczności zmniejszyć jego dawkę.

Leki zawierające potas i leki moczopędne oszczędzające potas: (Patrz także punkt 4.4) Stosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych leków, które mogą zwiększyć stężenie potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek może powodować zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Jeżeli jednoczesne stosowanie lizynoprylu i któregokolwiek z wymienionych powyżej leków jest konieczne, należy zachować ostrożność, i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Podawanie lizynoprylu jednocześnie z lekiem moczopędnym powodującym utratę potasu może zapobiegać hipokaliemii wywołanej stosowaniem leku moczopędnego.

Leki immunosupresyjne: (leki cytotoksyczne, glikokortykosteroidy działające ogólnoustrojowo) zwiększają ryzyko wystąpienia leukopenii.

Środki stosowane w znieczuleniu ogólnym: środki do znieczulenia ogólnego nasilają działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu. Może wystąpić niedociśnienie.

Stosując lizynopryl jednocześnie z azotanami, nie stwierdzono istotnych niekorzystnych objawów interakcji klinicznych. Podczas stosowania lizynoprylu jednocześnie z propranololem, digoksyną lub hydrochlorotiazydem nie występowały istotne interakcje farmakokinetyczne.

Leki przeciwcukrzycowe Wyniki badań epidemiologicznych wskazują na to, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulin, doustnych leków przeciwcukrzycowych) może spowodować nasilenie działania hipoglikemizującego i wiązać się z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Wydaje się, że prawdopodobieństwo wystąpienia tego zjawiska jest większe w okresie pierwszych kilku tygodni leczenia skojarzonego, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. W przypadku pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę należy ściśle monitorować kontrolę glikemii pod kątem występowania hipoglikemii, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia inhibitorem ACE.

Sole złota Rzadko zgłaszano występowanie reakcji z objawami jak po podaniu azotanów (zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie) u pacjentów leczonych solami złota w iniekcjach (sodu aurotiojabłczan) jednocześnie z inhibitorem ACE, w tym także lizynoprylem.

Inhibitory mTOR (ang. mTOR, mammalian target of rapamycin) U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor mTOR (np. temsyrolimus, syrolimus, ewerolimus) może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Inhibitory neprylizyny U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor neprylizyny (np. sakubitryl) może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Wildagliptyna U pacjentów przyjmujących jednocześnie wildagliptynę może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Produktu leczniczego Lisinoratio nie należy podawać kobietom w okresie ciąży, zaś u kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badanie w kierunku ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące produkt leczniczy Lisinoratio powinny stosować skuteczną antykoncepcję. Jeżeli w czasie leczenia okaże się, że pacjentka jest w ciąży, należy odstawić leki zmienić sposób leczenia. Nie zaleca się stosowania lizynoprylu w okresie ciąży. W przypadku jej stwierdzenia należy natychmiast przerwać stosowanie lizynoprylu. Na podstawie wyników opublikowanego retrospektywnego badania epidemiologicznego stwierdzono że u niemowląt, których matki przyjmowały inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży, ryzyko wystąpienia poważnych wrodzonych wad rozwojowych jest większe niż u dzieci, których matki w pierwszym trymestrze ciąży nie stosowały inhibitorów ACE. Liczba przypadków wad wrodzonych jest niewielka, a wyniki tego badania jak dotąd nie zostały powtórzone.

Inhibitory ACE stosowane w drugim i trzecim trymestrze ciąży mogą powodować zaburzenia rozwoju i śmierć płodów lub noworodków. Stosowanie leków z tej grupy było związane z występowaniem u płodów lub u noworodków hipotonii, niewydolności nerek, hiperkaliemii i (lub) hipoplazji kości czaszki u noworodków. Występujące u matki małowodzie, będące prawdopodobnie objawem zaburzenia czynności nerek u płodu, może powodować przykurcze kończyn, deformacje twarzoczaszki i niedorozwój płuc.

Narażenie na inhibitor ACE w pierwszym trymestru ciąży nie powodowało wyżej wymienionych zaburzeń, jednak może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych.

W rzadkich przypadkach, w których istnieje konieczność leczenia inhibitorem konwertazy angiotensyny w okresie ciąży, należy wykonywać seryjne badania ultrasonograficzne w celu oceny ilości płynu owodniowego. W przypadku wykrycia małowodzia, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Lisinoratio, chyba że leczenie ratuje życie matce. Pacjentki i lekarze powinni być świadomi, że małowodzie może nastąpić już po wystąpieniu nieodwracalnych uszkodzeń płodu.

Noworodki, których matki przyjmowały lizynopryl, należy uważnie obserwować z powodu ryzyka wystąpienia niedociśnienia, skąpomoczu i hiperkaliemii. Lizynopryl, który przenika przez łożysko, jest usuwany z krążenia noworodka podczas dializy otrzewnowej, co daje pewne korzyści kliniczne. Teoretycznie, może też być usunięty z organizmu podczas transfuzji wymiennej.

Karmienie piersią Nie wiadomo czy lizynopryl przenika do mleka ludzkiego. Produktu leczniczego Lisinoratio nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Jeżeli leczenie takie jest konieczne, kobieta powinna zrezygnować z karmienia dziecka piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Przyjmowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny, podobnie jak innych leków przeciwnadciśnieniowych, może wywołać niedociśnienie objawiające się, np.: zawrotami głowy, zaburzeniami widzenia, omdleniami, które zaburzają sprawność psychofizyczną. Działanie takie zwykle jest nasilone na początku leczenia i po spożyciu alkoholu.

4.8 Działania niepożądane

Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane i zgłoszone podczas leczenia produktem leczniczym Lisinoratio oraz innymi inhibitorami ACE, które występowały z następującą częstością: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu. Bardzo rzadko: zahamowanie czynności szpiku kostnego, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, neutropenia, agranulocytoza (patrz pkt 4.4), niedokrwistość hemolityczna, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, choroby autoimmunologiczne

Zaburzenia endokrynologiczne Częstość nieznana: Zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko: hipoglikemia. Częstość nieznana: dna

Zaburzenia układu nerwowego Często: zawroty głowy, ból głowy. Niezbyt często: zaburzenia nastroju, parestezja, zawroty głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia snu. Rzadko: dezorientacja. Częstość nieznana: objawy libido, depresja, senność, udar.

Zaburzenia serca i zaburzenia naczyniowe Często: objawy ortostatyczne (w tym niedociśnienie) Niezbyt często: zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy prawdopodobnie wtórny do nadmiernego obniżenia ciśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4) kołatanie serca, tachykardia, objaw Raynauda Częstość nieznana: dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: kaszel. Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej nosa Bardzo rzadko: skurcz oskrzeli, zapalenie zatok Częstość nieznana: uczucie duszności, nacieki w płucach, zapalenie krtani, zapalenie oskrzeli, przekrwienie błony śluzowej nosa, ból gardła

Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, wymioty. Niezbyt często: nudności, ból brzucha i niestrawność. Rzadko: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki, obrzęk naczynioruchowy jelit, zapalenie wątroby (wątrobowokomórkowe lub cholestatyczne), żółtaczka i niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). Częstość nieznana: anoreksja, zaparcie, wzdęcie.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: wysypka, świąd. Rzadko: pokrzywka, łysienie, nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy: obrzęk twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani (patrz punkt 4.4), pokrzywka, łysienie.

Bardzo rzadko: wzmożona potliwość, pęcherzyca, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy. Częstość nieznana: nadwrażliwość na światło, chłoniak rzekomy skóry

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: zaburzenia czynności nerek. Rzadko: mocznica, ostra niewydolność nerek. Bardzo rzadko: skąpomocz lub bezmocz. Częstość nieznana: zakażenie dróg moczowych.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: impotencja. Rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: zmęczenie, osłabienie. Bardzo rzadko: ciężki ból brzucha Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, zaczerwienienie, omdlenie.

Zaburzenia endokrynologiczne Częstość nieznana: zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego

Zaburzenia oka Częstość nieznana: niewyraźne widzenie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana: ból pleców, ból stawów, kurcze mięśni, ból barku

Badania diagnostyczne Niezbyt często: zwiększenie stężenia mocznika, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperkaliemia Rzadko: zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, hiponatremia

Zgłaszano zespół obejmujący jedno lub więcej z następujących objawów: gorączkę, zapalenie naczyń, ból mięśni, ból lub zapalenie stawów, dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), zwiększenie szybkości opadania krwinek czerwonych (OB), eozynofilię i leukocytozę, wysypkę, nadwrażliwość na światło lub inne objawy skórne.

Dane z badań klinicznych dotyczące bezpieczeństwa stosowania wskazują, że u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym lizynopryl jest na ogół dobrze tolerowany, a profil bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej jest porównywalny do obserwowanego u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi i spowodowane tym zaburzenia. W przypadku wystąpienia należy podać we wlewie dożylnym 0,9% roztwór chlorku sodu. Korzystne może być zastosowanie angiotensyny II. Lizynopryl można usunąć z krwi za pomocą hemodializy (patrz także punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania, Pacjenci poddawani hemodializie).

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory konwertazy angiotensyny, kod ATC: C 09AA03

Lizynopryl jest syntetycznym związkiem peptydowym stosowanym doustnie, który hamuje aktywność konwertazy angiotensyny u ludzi i zwierząt. Konwertaza angiotensyny jest enzymem przekształcającym angiotensynę I w angiotensynę II, która działa silnie naczynioskurczowo i zwiększa ciśnienie tętnicze krwi. Angiotensyna II zwiększa także wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Hamowanie aktywności konwertazy angiotensyny powoduje zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu krwi i zmniejszenie wydzielania aldosteronu, co może być przyczyną niewielkiego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek leczonych wyłącznie lizynoprylem przez 24 tygodnie, średnie zwiększenie stężenia potasu w surowicy było mniejsze niż 0,1 mEq/l. Jednak u około 10% pacjentów stwierdzono zwiększenie stężenia potasu w surowicy o ponad 0,5 mEq/l, zaś u prawie 6%

• zmniejszenie o ponad 0,5 mEq/l, w porównaniu z wartościami prawidłowymi (normokaliemią). U pacjentów leczonych lizynoprylem w skojarzeniu z lekiem moczopędnym z grupy tiazydów nie stwierdzano istotnych zmian stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Podawanie lizynoprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powodowało zmniejszenie ciśnienia tętniczego mierzonego w pozycji leżącej i stojącej, bez odruchowej tachykardii. Zazwyczaj nie występowało niedociśnienie ortostatyczne, ale może ono częściej występować u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i (lub) hiponatremią (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

U większości pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczynało się po 1-2 godzinach od doustnego podania pojedynczej dawki lizynoprylu; maksymalne zmniejszenie ciśnienia krwi występowało po sześciu godzinach.

U niektórych pacjentów oczekiwane obniżenie ciśnienia tętniczego krwi może wystąpić po dwóch tygodniach leczenia. Lek podawany w zalecanych dawkach raz na dobę działa przeciwnadciśnieniowo przez 24 godziny. Preparat Lisinoratio jest także skuteczny w czasie długotrwałego leczenia. Nagłe odstawienie lizynoprylu nie powodowało gwałtownego zwiększenia ciśnienia krwi i istotnego zwiększenia ciśnienia powyżej wartości występujących przed leczeniem. Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym wykazały, że zmniejszenie ciśnienia krwi było spowodowane zmniejszeniem oporu przepływu krwi przez tętnice obwodowe, któremu niekiedy towarzyszyły niewielkie zmiany objętości wyrzutowej serca lub częstości rytmu serca. W badaniu klinicznym pacjentów z nadciśnieniem, których leczono lizynoprylem, wystąpiło zwiększenie przepływu krwi przez nerki bez zmian wartości przesączania kłębuszkowego.

W badaniu klinicznym z udziałem 115 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, pacjenci o mc. mniejszej niż 50 kg otrzymywali 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg lizynoprylu raz na dobę, a pacjenci o mc. 50 kg lub większej otrzymywali 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg lizynoprylu raz na dobę. Pod koniec 2. tygodnia lizynopryl podawany raz na dobę obniżał

ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki z trwałą skutecznością przeciwnadciśnieniową po podaniu dawek większych niż 1,25 mg. Działanie to potwierdzono w fazie odstawienia, gdzie wartość ciśnienia rozkurczowego była o około 9 mm Hg większa u pacjentów przyjmujących placebo niż u pacjentów przyjmujących średnie lub duże dawki lizynoprylu. Zależne od dawki przeciwnadciśnieniowe działanie lizynoprylu było zgodne wśród kilku podgrup demograficznych (wiek, skala Tannera, płeć oraz rasa).

Lizynopryl podawany w zwykle stosowanych jednorazowych dawkach dobowych wynoszących od 20 mg do 80 mg działał równie skutecznie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) oraz u młodszych pacjentów. W badaniach klinicznych wiek pacjentów nie wpływał na bezpieczeństwo stosowania lizynoprylu.

Wykazano, że lizynopryl był dobrze tolerowany i zmniejszał ciśnienie krwi u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

U pacjentów z niewydolnością serca leczonych preparatami naparstnicy i lekami moczopędnymi stosowanie lizynoprylu powodowało zmniejszenie oporu przepływu przez tętnice obwodowe i obniżenie ciśnienia krwi. Stwierdzono zwiększenie frakcji wyrzutowej i rzutu serca bez odruchowej tachykardii, zmniejszenie ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych, zwiększenie tolerancji wysiłkowej oraz zmniejszenie nasilenia niewydolności serca według kryteriów New York Heart Association. Wymienione działania lizynoprylu występowały w czasie długotrwałego stosowania. Lizynopryl podawany pacjentom z niewydolnością serca w jednorazowej dawce dobowej wynoszącej od 5 mg do 20 mg był skuteczny i dobrze tolerowany przez pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów młodszych.

Badanie Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI-3) było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniem klinicznym, w którym brało udział 19 394 pacjentów z zawałem serca w fazie ostrej, leczonych w oddziałach kardiologicznych. Celem badania było określenie skutków krótkotrwałego (6 tygodni) leczenia lizynoprylem, azotanami, ich mieszaniną, lub brakiem takiego leczenia, na przeżywalność w ciągu 6 tygodni oraz na przeżywalność i występowanie znacznego upośledzenia czynności serca w okresie 6 miesięcy od wystąpienia zawału serca. Pacjenci z ostrym zawałem serca i wydolni hemodynamicznie (bez cech wstrząsu kardiogennego) byli w pierwszych 24 godzinach od wystąpienia zawału przydzielani losowo wg schematu czynnikowego 2 x 2 do jednej z czterech grup, które różniły się sposobem leczenia. Leczenie pacjentów w wszystkich grupach pacjentów trwało 6 tygodni, ale pacjenci z grupy 1. otrzymywali tylko lizynopryl (n = 4811), z grupy 2. otrzymywali tylko azotany (n = 4869), z grupy 3. otrzymywali lizynopryl i azotany (n = 4841).

Grupa 4. była grupą kontrolną, do której należało 4843 pacjentów leczonych w sposób zwykle stosowany w zawale serca (stosowano leki fibrynolityczne u 72%, przeciwagregacyjne u 84%, betaadrenolityczne u 32% pacjentów).

Protokół badania wykluczał udział w badaniu pacjentów z hipotonią (ciśnienie skurczowe ≤ 100 mmHg), ciężką niewydolnością serca, wstrząsem kardiogennym oraz z zaburzeniem czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl i (lub) białkomocz > 500 mg/24 godz.). Podawane dawki lizynoprylu były dostosowywane do wartości ciśnienia tętniczego pacjenta (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania, Wczesna faza zawału serca).

Leczenie trwało 6 tygodni, z wyjątkiem sytuacji, gdy istniały wskazania do jego kontynuacji. Najważniejszymi celami badania były: określenie śmiertelności całkowitej w ciągu 6 tygodni leczenia oraz podsumowanie wyników leczenia w okresie 6 miesięcy: liczby zgonów, liczby pacjentów z późną (w 4. dobie) niewydolnością serca lub znacznym uszkodzeniem lewej komory zdefiniowanym jako frakcja wyrzutowa ≤ 35% lub wskaźnik akineza/dyskineza ≥ 45%. U pacjentów otrzymujący przez 6 tygodni tylko lizynopryl (grupa 1.) lub lizynopryl w połączeniu z azotanami (grupa 3.) (n obu

grup = 9646) występowało o 11% mniejsze ryzyko zgonu [2p (dwustronne) = 0,04] niż u pacjentów nieleczonych lizynoprylem (należących do grupy 2. i 4., n obu grup = 9672), odpowiednio 6,4% i 7,2%.

Liczne odstępstwa od protokołu wykluczają możliwość formułowania wniosków dotyczących drugiego z pierwszoplanowych celów badania.

U pacjentów z ostrym zawałem serca leczonych lizynoprylem częściej niż w grupie kontrolnej (odpowiednio o 9% i 3,7%) występowała długotrwała hipotonia (ciśnienie skurczowe < 90 mmHg trwające dłużej niż 1 godzinę) i zaburzenia czynności nerek (odpowiednioo 2,4% i 1,1%) w okresie pobytu w szpitalu i po 6 tygodniach (wzrost stężenia kreatyniny powyżej 3 mg/dl lub podwojenie albo więcej niż podwojenie wartości stężeń kreatyniny w porównaniu do występujących przed leczeniem).

Konwertaza angiotensyny występuje także w śródbłonku naczyń. Stwierdzona zwiększona aktywność tego enzymu u pacjentów z cukrzycą powoduje zwiększenie wytwarzania angiotensyny II i nasilenie rozkładu rozszerzającej naczynia krwionośne bradykininy, co zwiększa zaburzenia czynności śródbłonka wywołane przez hiperglikemię. Inhibitory konwertazy angiotensyny (także lizynopryl) hamują wytwarzanie angiotensyny II i rozkład bradykininy, zapobiegając nasileniu zaburzeń czynności śródbłonka. Wpływ lizynoprylu na zmniejszenie wydalania albumin w moczu i spowolnienie rozwoju retinopatii u pacjentów z cukrzycą typu 1 bez nadciśnienia oraz wpływ na zmniejszenie wydalania albumin w moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem jest związany z działaniem przeciwnadciśnieniowym i bezpośrednim działaniem na śródbłonki naczyń nerek oraz siatkówki. Leczenie lizynoprylem pacjentów z cukrzycą nie powoduje zwiększenia częstości występowania stanów hipoglikemicznych i nie wpływa na działanie leków przeciwcukrzycowych, czego dowodem jest brak wpływu na stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c).

Podwójna blokada układu RAA Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków , przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów

z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych maksymalne stężenie lizynoprylu w surowicy występowało w przybliżeniu po 6-8 godzinach od podania doustnego. Zmniejszanie stężenia leku w surowicy było wolniejsze w końcowej fazie, jednak nie stwierdzono kumulacji leku. Wydłużenie końcowej fazy eliminacji jest niezależne od dawki i prawdopodobnie jest spowodowane wysyceniem wiązań lizynoprylu z konwertazą angiotensyny. Lizynopryl nie wiąże się z innymi białkami osocza krwi.

Lizynopryl nie jest metabolizowany w organizmie i jest wydalany w postaci niezmienionej głównie przez nerki. W badaniach klinicznych stwierdzono, że około 25% przyjętej doustnie dawki lizynoprylu wchłania się z przewodu pokarmowego, przy czym na wchłanianie leku nie ma wpływu obecność pokarmu.

Efektywny okres półtrwania lizynoprylu w fazie kumulacji, po podaniu wielu dawek, wynosi 12 godzin.

W badaniach z udziałem zdrowych osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), którym podano pojedynczą dawkę lizynopryl wynoszącą 20 mg stwierdzono większe stężenia leku w surowicy niż u młodszych zdrowych osób dorosłych, którym podano lizynopryl w tej samej dawce. W innym badaniu podawano przez 7 dni pojedynczą dawkę dobową lizynoprylu wynoszącą 5 mg młodym, zdrowym ochotnikom, zdrowym ochotnikom w podeszłym wieku oraz pacjentom w podeszłym wieku z niewydolnością serca. Maksymalne stężenia lizynoprylu w surowicy oznaczane w 7. dniu badania były większe u zdrowych ochotników w podeszłym wieku niż u młodych, zdrowych ochotników, a także większe niż stężenia występujące u pacjentów w podeszłym wieku z niewydolnością serca.

Rozmieszczenie lizynoprylu w tkankach pacjentów z niewydolnością nerek było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, jeśli wskaźnik przesączania kłębuszkowego nie przekraczał wartości 30 ml/min. Jeśli wskaźnik przesączania kłębuszkowego był mniejszy, stwierdzano zwiększenie maksymalnego i średniego stężenia lizynoprylu, spowolnienie wystąpienia maksymalnego stężenia i niekiedy wydłużenie czasu, po którym w surowicy występowały stężenia stacjonarne leku (patrz punkt 4.2).

Dzieci Profil farmakokinetyczny lizynoprylu był badany u 29 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego większym niż 30 ml/min/1,73m2. Po podaniu dawek od 0,1 do 0,2 mg/kg maksymalne stężenie w osoczu w stanie równowagi dynamicznej wystąpiło w ciągu 6 godzin; stopień wchłaniania ustalony na podstawie odzysku substancji czynnej z moczu wyniósł 28%. Wartości te są podobne do uzyskanych u osób dorosłych. W tym badaniu wartość pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) u dzieci były podobne do uzyskanych u osób dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na szczurach wykazały, że lizynopryl w niewielkich ilościach przenika przez barierę krew − mózg. Podawanie szczurom wielokrotnych dawek lizynoprylu nie powodowało kumulacji leku w tkankach organizmu.

W badaniach na myszach i szczurach wartość LD50 po podaniu doustnym lizynoprylu była większa niż 20 g/kg mc. Po podaniu lizynoprylu znakowanego 14C stwierdzono występowanie aktywności promieniotwórczej w mleku karmiących samic szczura. Po podaniu znakowanego leku ciężarnym samicom szczura stwierdzono występowanie aktywności promieniotwórczej w łożysku, ale nie stwierdzono jej w płodach. Stwierdzono dużą rozpiętość pomiędzy dawkami leczniczymi dla pacjentów i dawkami toksycznymi dla zwierząt. Stosunek nietoksycznej dawki dla psów (5 mg/kg mc. na dobę) do jednorazowej dawki dobowej zalecanej dla ludzi wynoszącej 40 mg na dobę był większy od 6 (pies jest gatunkiem wrażliwym na działanie inhibitorów konwertazy). Główne objawy działania toksycznego na psy były spowodowane zaburzeniem czynności nerek (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny w surowicy), któremu niekiedy towarzyszyła degeneracja kanalików nerkowych. Degeneracja kanalików nerkowych nie występowała u szczurów, mimo zwiększenia w surowicy stężeń azotu mocznikowego. Zaburzenia czynności nerek prawdopodobnie były spowodowane azotemią przednerkową zależną od działania farmakologicznego lizynoprylu na nerkę. Podawanie wlewów dożylnych 0,9% roztworu soli osłabiało lub zapobiegało wystąpieniu opisanych powyżej działań toksycznych lizynoprylu u szczurów oraz psów, co także potwierdza, że toksyczność jest związana z mechanizmem działania leku.

Nie ma dowodów dotyczących rakotwórczego działania lizynoprylu podawanego przez 105 tygodni szczurom płci męskiej i żeńskiej w dawkach do 90 mg/kg mc. na dobę (dawki około 110 razy większe od zalecanych dawek dobowych u ludzi).

Nie stwierdzono działania mutagennego lizynoprylu na drobnoustroje w teście Amesa z pobudzeniem metabolicznym lub bez.

Lizynopryl nie wykazywał działania teratogennego u myszy, którym podawano lek od 6. do 15. dnia ciąży w dawkach do 1000 mg/kg mc. na dobę (dawki 1200 razy większe od zalecanych u ludzi). Nie stwierdzono działania fetotoksycznego ani teratogennego u szczurów, którym podawano lizynopryl w dawkach do 300 mg/kg mc. na dobę (dawki 375 razy większe od zalecanych u ludzi) od 6. do 17. dnia ciąży.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol Wapnia wodorofosforan dwuwodny Skrobia kukurydziana Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Lisinoratio 10: Barwnik PB-24823 Pink [skrobia kukurydziana, żelaza(III) tlenek, żelaza(II, III) tlenek, żelaza(III) wodorotlenek] Lisinoratio 20: Barwnik PB-24824 Pink [skrobia kukurydziana, żelaza(III) tlenek, żelaza(II, III) tlenek, żelaza(III) wodorotlenek]

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Lisinoratio 5: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. Lisinoratio 10, Lisinoratio 20: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Al/ PVC w tekturowym pudełku. 30 tabletek (3 blistry po 10 szt.)

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, 89079 Ulm, Niemcy

Lisinoratio 5: 9397 Lisinoratio 10: 9398 Lisinoratio 20: 9399

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 czerwca 2002 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 06 czerwca 2013 r.

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO